Verfahren zur Herstellung von Pyrrolverbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren für die Herstellung von Pyrrolderivaten der Formel
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worin der Rest R eine geradkettige oder verzweigte niedrige Alkylgruppe, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl, und X und Y, welche gleiche oder verschiedene Bedeutungen haben können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl, Halogenatome, wie z.B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor, niedere Alkoxyreste, wie ziB. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy, oder N-Di-(nieder-alkyl)-aminogruppen, wie z.B. Dimethylamino und Diäthylamino, bedeuten mit der Bedingung, dass sowohl X als auch Y nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind.
Als durch Phenylgruppen substituierte Pyrrolderivate sind bisher 2,3-Diphenyl-5-methylpyrrol und 2,3-Bis -(p-methoxyphenyl)-pyrrol in aAustralian Journal of Chemistry , Bd. 19, S. 1871 (1966) und Journal of Medicinal Chemistry , Bd. 9, S. 527 (1966) beschrieben worden. Entzündungshemmende Wirkungen dieser Verbindungen sind aber bisher weder geoffenbart noch vorgeschlagen worden.
Aufgrund von Versuchen wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass die neuen phenylsubstituierten Pyrrolderivate der Formel (I) eine starke entzündungshemmende Wirkung bei ausserordentlich niedriger Toxizität ausüben, während die bisher bekannten Verbindungen keine solche Wirkung zeigen.
Erfindungsgemäss kann man die Pyrrolderivate der Formel (dadurch erhalten, dass man ein Alkylstyrylketon-derivat der Formel
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worin R und X die obigen Bedeutungen haben, mit einem a-Aminophenylacetonitrilderivat der Formel
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worin Y die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Bei der Durchführung des vorliegenden Verfahrens kann man die Umsetzung in Gegenwart oder in Abwesenheit eines basischen Kondensationsmittels und eines Lösungsmittels durchführen. Als basische Kondensationsmittel kann man basische Substanzen, wie z.B.
Alkalimetallhydroxyde, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallalkoholate, beispielsweise Natriumäthylat oder Kalium-tert. -butyrat, quaternäre Ammoniumsalze, wie z.B. Benzyltrimethylammoniumhydroxyd oder Benzyltrimethylammoniumbutoxyd, tertiäre Amine, wie z.B. Triäthylamin, Pyridin oder Mor pholin, sowie Ammoniak verwenden. Man wird vorzugsweise ein Alkalimetallhydroxyd oder ein Alkalimetallalkoholat verwenden. Als Lösungsmittel kann man beliebige inerte Lösungsmittel, welche die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen, anwenden. Bevorzugte Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie z.B. Methanol oder Äthanol, hochsiedende aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B.
Toluol, Xylol, p-Cymol, und Dowtherm (eine Mischung von Biphenyl- und Diphenyläther, hergestellt und vertrieben durch die Firma Dow Chemical Co.), Äther, wie z.B. Dioxan, Diäthyläther oder Tetrahydro furan, sowie wässrige Lösungsmittel, wie z.B. wässrige Alkohole oder wässriges Dioxan. Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung und kann von der Anwesenheit oder der Abwesenheit des Lösungsmittels und des basischen Kondensationsmittels und der Natur dieser Mittel ablängen. Verwendet man beispielsweise weder ein Lösungsmittel noch ein basisches Kondensationsmittel, so liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von 1000C bis 2000C, während man bei Verwendung eines hochsiedenden Lösungsmittels, wie z.B. Xylol oder aDowtherm , die Reaktion durch Erhitzen auf Rückflusstemperatur durchführen kann.
Verwendet man ein basisches Kondensationsmittel, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. eines niederen Alkanols, wie z.B. Methanol oder Äthanol, oder eines Äthers, wie z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, indem man auf die Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels erhitzt. Die Umsetzung verläuft aber auch bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsdauer kann auch weitgehend von der Reaktionstemperatur, der Gegenwart oder der Abwesenheit eines basischen Kondensationsmittels und vom Lösungsmittel und der Art der Ausgangsmaterialien abhängig sein.
Erfolgt beispielsweise die Reaktion in Abwesenheit eines basischen Kondensationsmittels und des Lösungsmittels durch Erhitzen auf eine hohe Temperatur, so kann die Reaktionsdauer zwischen mehreren Minuten bis 10 Minuten dauern. Erfolgt die Reaktion in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und eines Lösungsmittels, so liegt die Reaktionsdauer bei 1 Stunde bis mehreren Stunden unter Erhitzen unter Rückfluss, während beim Arbeiten bei Zimmertemperatur eine Reaktionsdauer von 1 Tag bis mehreren Tagen betragen kann. Bei dieser Reaktion ist es wünschenswert, das basische Kondensationsmittel und das Lösungsmittel so zu wählen, dass die Reaktion leicht verläuft und die Ausbeute an dem erstrebten Produkt ansteigt. Nach beendeter Umsetzung kann man das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise gewinnen.
So kann man beispielsweise das Reaktionsgemisch in Eiswasser giessen und die Mischung mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahieren. Der Extrakt wird hierauf gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird nötigenfalls durch Umkristallisieren, Destillieren oder Kolonnenchromatographie gereinigt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden im allgemeinen in Form von pharmazeutischen Prä- paraten zusammen mit einem inerten, nicht toxischen Trägermittel, Verdünnungsmittel oder mit einer Überzugsschicht verwendet.
Die neuen Präparate lassen sich im allgemeinen oral in Form von Einheitsdosierungen, wie z.B. Tabletten oder Kapseln, verabreichen. Die optimale Menge der zu verwendenden Verbindungen hängt von der zur Anwendung gelangenden besonderen Verbindung und von der besonderen Art der Erkankung ab. Tagesdosen für Erwachsene betragen im allgemeinen 50 bis 500 mg.
Vorzugsweise wird man die vorgenannten Mengen pro Tag aufteilen und sie in mehreren Dosen, z.B. dreimal oder viermal verabreichen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel I S-Methyl-2,3-bis-fp-methoxyphenyl)-pyrrol
In 200 cm3 Äthanol löst man 9 g Methyl-(p-methoxystyryl)-keton und 8 g x-Amino-(p-methoxyphenyl)-ace- tonitril, worauf man der Lösung eine äquimolare Menge Natriumäthylat zusetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Wasser gegossen und das dabei erhaltene öl mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit O,ln-Salzsäure, wässrigem Natriumbisulfit, wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der ölige Rückstand wird durch eine Aluminiumoxydkolonne chromatographiert und mit einer Mischung von Benzol und Cyclohexan (Mischungsverhältnis 1:1) eluiert.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert, worauf man 2,5 g einer kristallinen Substanz erhält, die man aus einer Mischung von Benzol und Petroläther umkristallisiert, um das gewünschte Produkt in Form von farblosen, platten Kristallen vom Schmelzpunkt 127,5 bis 128,50C zu erhalten.
Analyse für C1DH1902N:
Ber.: C 77,79 H 6,53 N 4,77
Gef.: C 77,51 H 6,76 N 4,48
Beispiel 2
5-Äthyl-2 ,3-bis-(p-methoxyphenyl)- pyrrol
In 100 cm3 Äthanol löst man 6,5 g Äthyl-(p-methoxystyryl)-keton und 5,7 g a-Amino-(p-methoxyphenyl)-ace- tonitril und versetzt die erhaltene Lösung mit einer äquimolaren Menge 10%iger wässriger Kaliumhydroxydlösung. Das erhaltene Gemisch wird hierauf während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 2g einer kristallinen Substanz erhält. Die Substanz wird aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 152 bis 1 53,50C erhält.
Analyse für C20H21O.2N:
Ber.: C 78,14 H 6,89 N 4,56
Gef.: C 77,85 H 6,95 N 4,61
Beispiel 3 S-lsopropyl-2,3-his-(p-mlethoxyphenyl)-pyrrol
In 150cm3 Äthanol löst man 15,6g Isopropyl-(p -methoxystyryl)-keton und 16,2g x-Amino-(p-methoxy- phenyl)-acetonitril und versetzt die Lösung mit einer äquimolaren Menge Natriumäthylat. Das erhaltene Gemisch wird hierauf während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 3 g einer kristallinen Substanz erhält, die man aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man das gewünschte Produkt in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 104,5 bis 105,50C.
Analyse für C21H25ON:
Ber.: C 78,47 H 7,21 N 4,36
Gef.: C 78,32 H 7,26 N 4,60
Beispiel 4 S-lsobutyl-2,3-( p-methoxyphenyl)- pyrrol
In 250 cm3 Äthanol löst man 21,8 g Isobutyl-(p-methoxystyryl)-keton und 16,2 g !-Amino-(p-methoxyphe- nyl)-acetonitril und versetzt die Lösung mit einer äquimolaren Menge Natriumäthylat. Das erhaltene Gemisch wird hierauf während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 5 g einer kristallinen Substanz erhält. Diese letztere wird aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 119 bis 120,50C erhält.
Analyse für Cz2H2502N:
Ber.: C 78,77 H 7,51 N 4,18
Gef.: C 78,64 H 7,53 N 4,12
Beispiel 5 5-tert.Butyl-2 ,3-bis-(p-methoxyphenyl)-pyrrol
In 250cm3 Äthanol löst man 21,8g tert.Butyl-(p- -methoxystyryl)-keton und 16,2g ,os-Amino-(p-methoxy- phenyl)-acetonitril, worauf man die Lösung mit einer äquimolaren Menge Natriumäthylat versetzt. Dann wird das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und hierauf wie in Beispiel 1 weiter behandelt. Dabei erhält man 5g einer kristallinen Substanz, die aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man das gewünschte Produkt in Form von blassgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 134,5 bis 136,50C.
Analyse für Cn^H6250,N:
Ber.: C 78,77 H 7,51 N 4,18
Gef.: C 78,41 H 7,30 N 4,34
Beispiel 6 5-Methyl-2-(p-methoxyphenyi)-3-(p-dimethyl aminophenyl)-pyrrol
In 200cm3 Äthanol löst man 12,9 g Methyl-(p-dimethylaminostyryl)-keton und 10,0 g ,o:-Amino-(p-methoxy- phenyl)-acetonitril und versetzt die Lösung mit einer äquimolaren Menge Natriumäthylat. Dann wird das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Dabei erhält man 5 g einer kristallinen Substanz, die man aus Benzol umkristalli siert, um das gewünschte Produkt in Form von blassgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 190,5 bis 191,50C erhalten.
Analyse für C0M23ON2:
Ber.: C 78,40 H 7,24 N 9,14
Gef.: C 78,59 H 7,35 N 8,83
Beispiel 7
5-Methyl-2-(p-methaxypheny0-3-(p-chlorphenyl)- pyrrol
In 200 cm3 Äthanol löst man 10,0 g Methyl-(p-chlor styryl)-keton und 10,0 g o -Amino-(p-methoxyphenyl)- -acetonitril, worauf man der Lösung eine äquimolare Menge einer 10 ,fOigen wässrigen Kaliumhydroxydlösung hinzugibt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stun den unter Rückfluss erhitzt und hierauf in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Dabei erhält man 3,5 g einer kristallinen Substanz, die man aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert, um das gewünschte Produkt in Form von blassgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 112,5 bis 1 13,50C zu erhalten.
Analyse für C18Hl6ONCl:
Ber.: C 72,61 H 5,38 N 4,71 C1 11,93
Gef.: C 72,33 H 5,51 N 4,76 C1 11,62
Beispiel 8 5-Methyl-2,3-óis-(p-methylpheneyl)-pyrral
In 200 cm3 Xylol löst man 8 g Methyl-(p-methylstyryl)-keton und 7,5 g oc-Amino-(p-methylphenyl)-aceto- nitril. Dann wird das Gemisch während 40 Minuten unter Rückfluss erhitzt und hierauf in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 2g einer kristallinen Substanz erhält, die man aus einer Mischung von Benzol und Petroläther umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu dem gewünschten Produkt, das in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 104,5 bis 1050C anfällt.
Analyse für C1gH1gN:
Ber.: C 87,31 H 7,33 N 5,36
Gef.: C 87,07 H 7,54 N 5,18