CH514584A - Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Pyrrolinverbindungen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolinverbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin R1 einen Phenylrest oder einen niederalkyl-, nie   deralkoxy-    oder halogensubstituierten Phenylrest, R2 einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niedern Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, und R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten, bzw. deren H-Tautomeren sowie der entsprechenden Säureadditionssalze.



   Die H-Tautomeren der Verbindungen der Formel I können durch folgende Formeln dargestellt werden:
EMI1.2     

Niedere Alkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und Hexyl. Niedere Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylgruppen enthalten vorzugsweise 5 oder 6 C-Atome, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl. Als Halogen  substituenten kommen alle vier Halogen (Fluor, Chlor, Brom und Jod) in Betracht.



   Beispiele für substituierte Phenylreste sind Toluol, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Chlorphenyl und Bromphenyl.



   Bevorzugte Verbindungen der Formel I (bzw. Ia oder Ib) sind diejenigen, in denen R1 und R2 je einen Phenylrest und R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl oder Äthyl bedeuten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I (bzw. deren H-Tautomeren) sowie von entsprechenden Säureadditionssalzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1     
 bzw. das H-Tautomere einer solchen Verbindung mit einem Halogencyan behandelt, und das erhaltene N2 Cyanoderivat mit Salzsäure behandelt. Gegebenenfalls wird ein als Base erhaltenes Produkt in ein Säureadditionssalz umgewandelt.



   Als H-Tautomeres zur   2-Amino-Ä, -pyrrolinverbin-    dung der Formel II kann die folgende 2-Iminopyrrolidinverbindung genannt werden:
EMI2.2     

Die Behandlung mit Halogencyan (z.B. Bromcyan) erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, z.B. eines Alkalihydroxids oder -carbonats. Hierauf wird das dabei erhaltene Cyanderivat zum Carbamoylderivat hydratisiert, z.B. mit einer Lösung von Salzsäure in einem Alkanol oder mit etwa 6n wässriger Salzsäure.



   Bei der Einwirkung von Bromcyan auf eine Lösung des Ausgangsstoffs der Formel II können 2 isomere Umsetzungsprodukte entstehen, je nachdem ob sich die Cyanogruppe an das Ring-N-Atom (N1) oder an die Aminogruppe in 2-Stellung (N2) anlagert. So entstehen z.B. bei der Umsetzung einer Lösung von 2-Amino-3,3 -diphenyl-5-methyl-A1-pyrrolin in Chloroform mit Bromcyan in Gegenwart von   K2CO3/Wasser    zwei isomere Cyanderivate, die sich aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeit in verdünnter Salzsäure trennen lassen. Das eine Isomere ist in der Säure unlöslich, das andere löslich.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel   1 (bzw.    deren H-Tautomere) und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wirken blutzukkersenkend und können demgemass als Antidiabetika in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, welche die Wirkstoffe oder ihre Salze in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.



   Beispiel
15 g   2-Amino-3,3-diphenyl-5-methyl-A1-pyrrolin,    gelöst in   130ml    Chloroform, werden mit einer Lösung von 9,5 g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser überschichtet und unter Rühren bei 15 bis 200 mit einer Lösung von 9,5 g Bromcyan in 60 ml Chloroform versetzt. Nach 3 Stunden entfernt man die wässrige Phase, wäscht sechsmal mit je 20 ml 6n Salzsäure, dann mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt man in   40ml    Äthanol auf und erhält nach Zugabe von 15 ml 2n Salzsäure kristallines 2-Cyanamido   -3,3-diphenyl-5-methyl-A1-pyrrolin.    Schmelzpunkt 193 bis 1950C.

 

     6 g    dieser Cyanamido-Verbindung werden in   40ml    Methanol gelöst, mit Salzsäuregas gesättigt und 2 Stunden bei 200 stehen gelassen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 2-Ureido-3,3-di   phenyl-5-methyl-A1-pyrrolin-hydrochlorid    vom Schmelzpunkt   185 - 1900    (aus Alkohol/Äther). Aus der wässrigen Lösung dieses Hydrochlorids erhält man mittels Natronlauge die freie Base vom Schmelzpunkt 156-1580. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI2.3 worin R1 einen Phenylrest oder einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, R2 einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niedern Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, und R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten, bzw. deren H-Tautomeren sowie der entsprechenden Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.1 bzw. das H-Tautomere einer solchen Verbindung mit einem Halogencyan behandelt, und das erhaltene N-- Cyanoderivat mit Salzsäure behandelt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der R1 und R2 je einen Phenylrest und R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino -3,3 -diphenyl-5-methyl-A1-pyrrolin als Ausgangsstoff verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein als Base isoliertes Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.