Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäure-aminomethylamiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäure-aminomethyl-amiden der Formel 35
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worin Rt und R2 Alkyl- oder Aralkylgruppen oder zusammen den Rest
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darstellen, worin R5 und R4 Alkylenreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Z eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine niedrige Alkyl- oder Hydroxyalkyliminogruppe bedeuten, und R5 und R6 Alkylenreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Formaldehyd oder eines seiner Polymeren und ein sekundäres Amin der Formel
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auf Nicotinsäureamid einwirken lässt.
Dabei kann die Synthese direkt oder stufenweise erfolgen, indem man Formaldehyd und das sekundäre Amin gleichzeitig oder nacheinander auf Nicotinsäureamid einwirken lässt. Bevorzugte Verfahrensprodukte sind diejenigen, bei deren Herstellung als sekundäres Amin Morpholin oder Piperazin eingesetzt wurde.
Es wurde überraschend gefunden, dass die neuen Verfahrensprodukte ganz ungewöhnlich starke antibakterielle Aktivitäten aufweisen.
Sie übertreffen die Aktivität des Nicotinsäure N(hydroxymethyl)-amides - der nächstliegenden vorbekannten Verbindung - gegenüber verschiedensten pathologisch wirkenden Mikroorganismen.
Diese Beobachtung ist um so überraschender, da in der Regel der Ersatz einer Hydroxy-Funktion bei einer chemotherapeutisch aktiven Verbindung durch eine Amino-Funktion mit einer Verminderung oder dem Verlust der antibakteriellen Wirkung einhergeht.
Die ungewöhnliche Aktivität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen lässt daher auf einen andersgearteten Wirkungsmechanismus schliessen.
Die neuen Verbindungen sind ausserdem durch ihre im allgemeinen vorzügliche Löslichkeit in Wasser gekennzeichnet, ferner durch die Möglichkeit der Bildung von stabilen, praktisch neutral reagierenden Säureadditionssalzen. Dies sind Eigenschaften und Möglichkeiten, die dem vorbekannten Nicotinsäure N-(hydroxymethyl)-amid abgehen.
Unter den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben sich das Nicotinsäure-N-(morpholino4-methyl)-amid und ganz besonders das 1,4-Bis- (nicotinoylamino-methyl)-piperazin als äusserst wertvoll und aktiv erwiesen. Diese Verbindungen zeigen gegenüber dem Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid eine 5- bis 10maul stärkere antibakterielle Aktivität.
Nach oraler Verabreichung von 500 bis 1000 mg/kg der oben erwähnten Verbindungen zeigt der ausgeschiedene Urin eine starke bakteriostatische Wirkung.
Diese Wirkung tritt nach Verabreichung von Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid nicht auf. Die folgende Tabelle zeigt die Resultate von Vergleichsprüfungen zwischen erfindungsgemäss erhältlichen Stoffen mit der nächstliegenden, vergleichbaren, analog verwendeten, vorbekannten Verbindung.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sollen, entsprechend ihren organspezifischen Eigenschaften als Nicotinsäure-amid-Derivate, vorzugsweise als Leber-Gallen-Desinfiziens, Verwendung finden.
Tabelle
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<tb> <SEP> Zu <SEP> Aktivitäten <SEP> Toxizität <SEP> g/kg
<tb> <SEP> LD50
<tb> <SEP> Formel <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> Minimale <SEP> hemmend <SEP> wirkende <SEP> Konzentrationen <SEP> in <SEP> /ml1 <SEP> intra
<tb> <SEP> m <SEP> aureus <SEP> E. <SEP> coli <SEP> Prot. <SEP> vuig. <SEP> per <SEP> os <SEP> peritoneal
<tb> <SEP> 1) <SEP> CONHCH2-NO <SEP> (Beispiel <SEP> 1) <SEP> 156 <SEP> 312 <SEP> 312 <SEP> 625 <SEP> 156 <SEP> 312 <SEP> > 4 <SEP> 2
<tb> <SEP> 2) <SEP> \coNHcH2N'-N5yNcH2NHcoM)\ <SEP> (Beispiel <SEP> 2) <SEP> 50 <SEP> 156 <SEP> 150 <SEP> 312 <SEP> 50 <SEP> 156 <SEP> 6,8 <SEP> > 2,2
<tb> CH5
<tb> 3) <SEP> CONHCH2N\CH2CH2 <SEP> (Beispiel <SEP> 3) <SEP> 156 <SEP> 156 <SEP> 312 <SEP> 156
<tb> <SEP> 4) <SEP> -coNHcH-N" <SEP> (Beispiel <SEP> 5) <SEP> 600 <SEP> 700 <SEP> 1000 <SEP> 750 <SEP> 900 <SEP> ca.
<SEP> 7,3 <SEP> ca. <SEP> 3,15
<tb> <SEP> 2 <SEP> zu <SEP> v, <SEP> vr <SEP> r- <SEP> c1 <SEP> 1 <SEP> (H) <SEP> N-CH3
<tb> <SEP> 5) <SEP> $1-CONHCH2-N <SEP> (Beispiel <SEP> 6) <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 300 <SEP> 150 <SEP> 300 <SEP> ca. <SEP> 1,1 <SEP> ca. <SEP> 0,5
<tb> <SEP> 6) <SEP> ;
1CONHCH2N¸\H <SEP> (Beispiel <SEP> 7) <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 300 <SEP> 400 <SEP> 150 <SEP> 300 <SEP> 1,23 <SEP> 0,765
<tb> <SEP> 7) <SEP> 625 <SEP> 1250 <SEP> 2500 <SEP> 5000 <SEP> 625 <SEP> 1250 <SEP> ca. <SEP> 4 <SEP> 2,5
<tb> <SEP> -CONHCH2-OH <SEP> (Nächstliegende <SEP> vorbekannte <SEP> Ver- <SEP> Staph. <SEP> aureus <SEP> = <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus.
<tb> <SEP> bindung, <SEP> welche <SEP> für <SEP> dieselbe <SEP> In- <SEP> E. <SEP> coli <SEP> = <SEP> Eschericbia <SEP> coli.
<tb> <SEP> dikation <SEP> Verwendung <SEP> findet) <SEP> Prot. <SEP> vuig. <SEP> = <SEP> Proteus <SEP> vulgaris.
<tb>
<SEP> (Med. <SEP> Monatsschrift <SEP> 9, <SEP> 606 <SEP> [1955J <SEP> 1 <SEP> > <SEP> = <SEP> Minimal- <SEP> und <SEP> Maximalziffern, <SEP> bezeichnen <SEP> den <SEP> Bereich <SEP> der
<tb> <SEP> Chemical <SEP> Abstracts <SEP> 49, <SEP> 15 <SEP> 072e <SEP> [1955J) <SEP> minimalen <SEP> Konzentrationen.
<tb>
Beispiel 1 Nicotinsäure-N-[morpholino-(4)-methyl] -amid
Nicotinsäureamid wird mit etwas mehr als der äquivalenten Menge vorsichtig neutralisiertem wässrigem Formaldehyd verrührt, wobei sich alsbald Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid bildet, welches auskristallisiert.
30,4 Gew.-Teile davon und 17 Gew.-Teile Morpholin werden innig vermischt und in einem offenen Glaskolben im Öl- oder Glycerinbad vorsichtig erwärmt (Badtemperatur 120-130 C). Die Reaktionsmasse verflüssigt sich dabei mehr und mehr. Bei grösseren Ansätzen kann die Mischung gerührt werden. Nachdem das Reaktionsgut eine Temperatur von etwa 100 bis 1050 C erreicht hat, ist völlige Auflösung, das heisst ist eine klare Schmelze entstanden.
Es setzt eine leichte Gasentwicklung (leichtes Schäumen) ein. Die Schmelze wird etwa 1 h bei 100 bis 1050 C (Innentemperatur) gehalten und hierauf abgekühlt.
Beim Impfen oder beim längeren Stehen tritt Kristallisation ein. Das so erhaltene Nicotinsäure-N [morpholino-(4)-methyl}-amid schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus relativ wenig Athyl- acetat bei 102-105 C. Nach zweimaligem Umkristallisieren steigt der Schmelzpunkt auf 108-110 C.
Ausbeute (rein): 30-36 Gew.-Teile, das sind 67-82% der Theorie.
Nicotinsäure-N-[morpholino-(4)-methyl]-amid ist spielend leicht löslich in Wasser, leicht löslich in Äthanol, Aceton, warmem Äthylacetat und heissem Benzol, löslich in kaltem Äthylacetat, wenig löslich in Diäthyläther, Petroläther und Benzinen.
Wenn man diese neue Verbindung mit anorganischen und organischen Säuren umsetzt, bildet sie in Wasser schwach sauer reagierende Säureadditionssalze.
Mikroanalyse berechnet für C11H15O2N3
Molgewicht 221,25
C: ber. 59,71% gef. 59,51%
H: ber. 6,83 % gef. 6,99%
N: ber. 19,00% gef. 18,98%
Beispiel 2
1 ,4-Bis-(nicotinoylaminomethyl)-piperazin a) 30,4 Gew.-Teile Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid (Beispiel 1) und 19,4 Gew.-Teile Piperazin. 6 H2O werden im Mörser gut vermischt und in einem offenen Kolben im Öl- oder Glycerin- bad vorsichtig unter ständiger Temperaturkontrolle erhitzt (Badtemperatur 110-120 C).
Die Reaktionsmasse verflüssigt sich beim Erhitzen mehr und mehr und bildet, vorwiegend bei kleineren Ansätzen, nach Erreichen einer Temperatur von etwa 90 bis 1000 C eine homogene Schmelze. Es setzt eine mässige Gasentwicklung ein (H2O). Beim weiteren Erwärmen bildet sich ein immer zäher werdender Kristallbrei. Die Temperatur des Reaktionsgutes wird während etwa 30-45 min. auf 100-105 C gehalten.
Nach dem Abkühlen wird das kristallinisch erstarrte Reaktionsgut fein pulverisiert, in Äthylacetat aufgeschlämmt, genutscht, mit wenig Petroläther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 32,7 Gew.-Teile (92 % der Theorie) an 1,4-Bis-(nicotinoylaminomethyl)-piperazin vom Schmelzpunkt 204-206 C.
Mikroanalyse berechnet für CisH22O2N6
Molgewicht 354,40
C: ber. 61,00% gef. 61,22%
H: ber. 6,26 SÓ gef. 6,43 %
N: ber. 23,72% gef. 23,90%
Diese neue Verbindung ist leicht löslich in Eisessig und Benzylalkohol, löslich in Wasser (etwa 1,3 %) und warmem Äthanol, dagegen kaum löslich in Aceton, Äthylacetat, Chloroform und Benzinen.
Sie kann aus Äthanol umkristallisiert werden, wobei der Schmelzpunkt auf etwa 215-220 C ansteigt.
Die Verbindung besitzt keinen exakt definierten Schmelzpunkt. Wird bei der Schmelzpunktsbestimmung nach Eintritt der Verflüssigung weiter erhitzt, so beobachtet man bei etwa 2500 C die Zersetzung der Substanz.
Das Hydrochlorid des 1 ,4-Bis-(nicotinoylaminomethyl)-piperazins ist spielend leicht löslich in Wasser. Es reagiert nahezu neutral (pH 6).
Das 1,4-Bis-(nicotinoylaminomethyl)-piperazin kann aber auch durch Umsetzung von Nicotinsäure-N (hydroxymethyl)-amid mit Piperazin in einem Lösungsmittel erhalten werden: b) 15,2 Gew.-Teile Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid in 80 Vol.-Teilen Äthanol werden unter Rühren mit einer Lösung von 9,7 Gew.-Teilen Piperazinhexahydrat in 30 Vol.-Teilen Äthanol versetzt und anschliessend sofort während 4-7 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Die entstandene trübe Lösung wird klarfiltriert und danach im Vakuum zur Trockene verdampft. Der feste Eindampfrückstand wird in wenig Äthylacetat aufgeschlämmt, abgenutscht, mit Athylacetat gut gewaschen und hierauf im Exsiccator getrocknet.
Das so in recht guter Ausbeute erhaltene 1,4-Bis (nicotinoyl-aminomethyl)-piperazin schmilzt bei etwa 2000 C und zersetzt sich beim weiteren Erhitzen bei etwa 250 C.
Mikro analyse berechnet für C18H22O2N6
Molgewicht 354,40
C: ber. 61,00% gef. 61,16%
H: ber. 6,26 % gef. 6,45 %
N: ber. 23,72% gef. 23,49%
Beispiel 3
Nicotinsäure-N-(N'-ss-phenyläthyl-N'-methyl aminomethyl)-amid
7,6 Gew.-Teile Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)amid (Beispiel 1) und 6,88 Gew.-Teile N-ss-Phenyl äthyl-N-methyl-amin werden gut vermischt und in einem offenen Kolben im Glycerinbad vorsichtig auf 128-132oC (Badtemperatur) erwärmt. Die Reaktionsmasse bildet bald eine klare Schmelze, die zeitweise vorsichtig gerührt wird. Man hält die Schmelze während etwa 65-75 min. im ungefähr 1300 C warmen Heizbad. Es tritt vorübergehend eine geringe Gasentwicklung auf.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgut mit klarem Di-i-propyläther angerieben - wobei vollständige Kristallisation eintritt - und hierauf genutscht. Zur Reinigung wird das Produkt noch 1 - oder 2mal aus einer Mischung von viel Di-i-propyläther und etwas Äthylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 10-11,85 Gew.-Teile, das sind 72 bis 85 % der Theorie. Schmelzpunkt: 115-1170C.
Diese neue Verbindung ist löslich in warmem Wasser, sehr leicht löslich in Äthanol, Aceton und Äthylacetat, dagegen wenig löslich in kaltem Di-ipropyläther, in Petroläther und Benzinen. Ihre Säureadditionssalze sind sehr leicht wasserlöslich.
Mikroanalyse berechnet für CIGHjgONs
Molgewicht 269,33
C: ber. 71,34% gef. 71,58%
H: ber. 7,11% gef. 6,91%
N: ber. 15, 60 S gef. 15,75
Beispiel 4
Nicotinsäure-N-(N'- 1 ,2-diphenyläthyl-N'-methyl- aminomethyl)-amid
In analoger Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, gewinnt man durch Erhitzen äquimolarer Mengen von Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid und N (1 ,2-diphenyläthyl)-N-methylamin - gewonnen durch Umsetzung von Benzalmethylamin mit Benzylmagnesiumchlorid und darauffolgende Hydrolyse (Siedepunkt:
166-1670 C/16 mm) - während 25-30 min. auf 130-1400C das bei 105-1070C schmelzende und in den meisten polaren Lösungsmitteln leicht lösliche Nicotinsäure-N-(N'-1,2-diphenyläthyl-N'methylaminomethyl)-amid. Das Hydrochlorid und das saure Tartrat dieser Verbindung sind leicht löslich in Wasser.
Beispiel 5
N-Methyl-N'-nicotinoylaminomethyl-piperazin
30,4 Gew.-Teile Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl) amid (Beispiel 1) und 20 Gew.-Teile N-Methylpiperazin werden gut vermischt und während 45 min. auf 100-1080 C erhitzt. Unter Wasseraustritt bildet sich eine homogene Schmelze von N-Methyl-N'nicotinoylamino-methyl-piperazin, welches nach dem Abkühlen und Impfen kristallisiert.
Ausbeute praktisch quantitativ.
N-Methyl-N'-nicotinoylaminomethyl-piperazin ist leicht löslich in Wasser, Äthanol, i-Propanol, löslich in Äthylacetat, dagegen nur wenig löslich in Diäthyl äther und praktisch unlöslich in Petroläther und Benzinen.
Es lässt sich aus sehr wenig Methylacetat umkri stallisieren, worauf es bei 112-1140C schmilzt.
Beispiel 6 Nicotinsäure-N-[piperidino-( l)-methyl]-amid
30, 4 Gew.-Teile Nicotins äure-N-(hydroxymethyl)- amid und 17 Gew.-Teile Piperidin werden während 50 min. auf 103-1080C erhitzt. Unter Wasseraustritt bildet sich das Nicotinsäure-N-[piperidino (l)-methyl]-amid, welches nach längerem Stehenlassen und Kratzen mit dem Glasstab kristallisiert.
Das so erhaltene Produkt lässt sich aus sehr wenig Äthylacetat oder aus Methylacetat umkristallisieren, worauf es bei 94-96 C schmilzt.
Es ist sehr leicht löslich in Wasser, Athanol, i-Propanol, löslich in Methyl- und Äthylacetat, wenig löslich in Diäthyläther, sehr wenig löslich in Petrol äther und Benzinen. Wenn man es mit 1 äquivalent einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt, bildet es in Wasser nur ganz schwach sauer reagierende Säureadditionssalze.
Das verwendete Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)amid wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, aus Nicotinsäureamid und Formaldehyd bereitet.
Beispiel 7 Nicotinsäure-N- [pyrrolidino-(l )-methyl]-amid
In analoger Weise, wie in den obigen Beispielen 5 und 6 beschrieben, erhält man beim Zusammenschmelzen von 30,4 Gew.-Teilen Nicotinsäure-N (hydroymethyl)-amid und 14,2 Gew.-Teilen Pyrrolidin während 30 min. auf 88-92 C und danach während 45 min. auf 95-1020 C ansteigend das Nicotinsäure N-[pyrrolidino-(l)-methyl]-amid, welches sich in Wasser, Methanol, Athanol und i-Propanol leicht, in Diäthyläther, Petroläther und Benzinen dagegen kaum löst.
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Methylacetat: 860 C.
Beispiel 8
Nicotins äure-N-(diäthylamino-methyl)-amid
40,7 Gew.-Teile Nicotinsäureamid, 30 Gew.-Teile Formaldehyd (35 %ig, wässrig) und 150 Vol.-Teile Diäthylamin werden während 4 Std auf dem Wasserbad erhitzt. Die entstandene Lösung wird nun im Vakuum bei 40-500C vollständig eingedampft. Der Eindampfrückstand besteht aus Nicotinsäure-N-(di äthylamino-methyl)-amid. Er ist leicht löslich in Wasser.