Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäure-aminomethylamiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäure-aminomethyl-amiden der Formel 35
EMI1.1
worin Rt und R2 Alkyl- oder Aralkylgruppen oder zusammen den Rest
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darstellen, worin R5 und R4 Alkylenreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Z eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine niedrige Alkyl- oder Hydroxyalkyliminogruppe bedeuten, und R5 und R6 Alkylenreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Formaldehyd oder eines seiner Polymeren und ein sekundäres Amin der Formel
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auf Nicotinsäureamid einwirken lässt.
Dabei kann die Synthese direkt oder stufenweise erfolgen, indem man Formaldehyd und das sekundäre Amin gleichzeitig oder nacheinander auf Nicotinsäureamid einwirken lässt. Bevorzugte Verfahrensprodukte sind diejenigen, bei deren Herstellung als sekundäres Amin Morpholin oder Piperazin eingesetzt wurde.
Es wurde überraschend gefunden, dass die neuen Verfahrensprodukte ganz ungewöhnlich starke antibakterielle Aktivitäten aufweisen.
Sie übertreffen die Aktivität des Nicotinsäure N(hydroxymethyl)-amides - der nächstliegenden vorbekannten Verbindung - gegenüber verschiedensten pathologisch wirkenden Mikroorganismen.
Diese Beobachtung ist um so überraschender, da in der Regel der Ersatz einer Hydroxy-Funktion bei einer chemotherapeutisch aktiven Verbindung durch eine Amino-Funktion mit einer Verminderung oder dem Verlust der antibakteriellen Wirkung einhergeht.
Die ungewöhnliche Aktivität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen lässt daher auf einen andersgearteten Wirkungsmechanismus schliessen.
Die neuen Verbindungen sind ausserdem durch ihre im allgemeinen vorzügliche Löslichkeit in Wasser gekennzeichnet, ferner durch die Möglichkeit der Bildung von stabilen, praktisch neutral reagierenden Säureadditionssalzen. Dies sind Eigenschaften und Möglichkeiten, die dem vorbekannten Nicotinsäure N-(hydroxymethyl)-amid abgehen.
Unter den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben sich das Nicotinsäure-N-(morpholino4-methyl)-amid und ganz besonders das 1,4-Bis- (nicotinoylamino-methyl)-piperazin als äusserst wertvoll und aktiv erwiesen. Diese Verbindungen zeigen gegenüber dem Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid eine 5- bis 10maul stärkere antibakterielle Aktivität.
Nach oraler Verabreichung von 500 bis 1000 mg/kg der oben erwähnten Verbindungen zeigt der ausgeschiedene Urin eine starke bakteriostatische Wirkung.
Diese Wirkung tritt nach Verabreichung von Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid nicht auf. Die folgende Tabelle zeigt die Resultate von Vergleichsprüfungen zwischen erfindungsgemäss erhältlichen Stoffen mit der nächstliegenden, vergleichbaren, analog verwendeten, vorbekannten Verbindung.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sollen, entsprechend ihren organspezifischen Eigenschaften als Nicotinsäure-amid-Derivate, vorzugsweise als Leber-Gallen-Desinfiziens, Verwendung finden.
Tabelle
EMI3.1
<tb> <SEP> Zu <SEP> Aktivitäten <SEP> Toxizität <SEP> g/kg
<tb> <SEP> LD50
<tb> <SEP> Formel <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> Minimale <SEP> hemmend <SEP> wirkende <SEP> Konzentrationen <SEP> in <SEP> /ml1 <SEP> intra
<tb> <SEP> m <SEP> aureus <SEP> E. <SEP> coli <SEP> Prot. <SEP> vuig. <SEP> per <SEP> os <SEP> peritoneal
<tb> <SEP> 1) <SEP> CONHCH2-NO <SEP> (Beispiel <SEP> 1) <SEP> 156 <SEP> 312 <SEP> 312 <SEP> 625 <SEP> 156 <SEP> 312 <SEP> > 4 <SEP> 2
<tb> <SEP> 2) <SEP> \coNHcH2N'-N5yNcH2NHcoM)\ <SEP> (Beispiel <SEP> 2) <SEP> 50 <SEP> 156 <SEP> 150 <SEP> 312 <SEP> 50 <SEP> 156 <SEP> 6,8 <SEP> > 2,2
<tb> CH5
<tb> 3) <SEP> CONHCH2N\CH2CH2 <SEP> (Beispiel <SEP> 3) <SEP> 156 <SEP> 156 <SEP> 312 <SEP> 156
<tb> <SEP> 4) <SEP> -coNHcH-N" <SEP> (Beispiel <SEP> 5) <SEP> 600 <SEP> 700 <SEP> 1000 <SEP> 750 <SEP> 900 <SEP> ca.
<SEP> 7,3 <SEP> ca. <SEP> 3,15
<tb> <SEP> 2 <SEP> zu <SEP> v, <SEP> vr <SEP> r- <SEP> c1 <SEP> 1 <SEP> (H) <SEP> N-CH3
<tb> <SEP> 5) <SEP> $1-CONHCH2-N <SEP> (Beispiel <SEP> 6) <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 300 <SEP> 150 <SEP> 300 <SEP> ca. <SEP> 1,1 <SEP> ca. <SEP> 0,5
<tb> <SEP> 6) <SEP> ;
1CONHCH2N¸\H <SEP> (Beispiel <SEP> 7) <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 300 <SEP> 400 <SEP> 150 <SEP> 300 <SEP> 1,23 <SEP> 0,765
<tb> <SEP> 7) <SEP> 625 <SEP> 1250 <SEP> 2500 <SEP> 5000 <SEP> 625 <SEP> 1250 <SEP> ca. <SEP> 4 <SEP> 2,5
<tb> <SEP> -CONHCH2-OH <SEP> (Nächstliegende <SEP> vorbekannte <SEP> Ver- <SEP> Staph. <SEP> aureus <SEP> = <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus.
<tb> <SEP> bindung, <SEP> welche <SEP> für <SEP> dieselbe <SEP> In- <SEP> E. <SEP> coli <SEP> = <SEP> Eschericbia <SEP> coli.
<tb> <SEP> dikation <SEP> Verwendung <SEP> findet) <SEP> Prot. <SEP> vuig. <SEP> = <SEP> Proteus <SEP> vulgaris.
<tb>
<SEP> (Med. <SEP> Monatsschrift <SEP> 9, <SEP> 606 <SEP> [1955J <SEP> 1 <SEP> > <SEP> = <SEP> Minimal- <SEP> und <SEP> Maximalziffern, <SEP> bezeichnen <SEP> den <SEP> Bereich <SEP> der
<tb> <SEP> Chemical <SEP> Abstracts <SEP> 49, <SEP> 15 <SEP> 072e <SEP> [1955J) <SEP> minimalen <SEP> Konzentrationen.
<tb>
Beispiel 1 Nicotinsäure-N-[morpholino-(4)-methyl] -amid
Nicotinsäureamid wird mit etwas mehr als der äquivalenten Menge vorsichtig neutralisiertem wässrigem Formaldehyd verrührt, wobei sich alsbald Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid bildet, welches auskristallisiert.
30,4 Gew.-Teile davon und 17 Gew.-Teile Morpholin werden innig vermischt und in einem offenen Glaskolben im Öl- oder Glycerinbad vorsichtig erwärmt (Badtemperatur 120-130 C). Die Reaktionsmasse verflüssigt sich dabei mehr und mehr. Bei grösseren Ansätzen kann die Mischung gerührt werden. Nachdem das Reaktionsgut eine Temperatur von etwa 100 bis 1050 C erreicht hat, ist völlige Auflösung, das heisst ist eine klare Schmelze entstanden.
Es setzt eine leichte Gasentwicklung (leichtes Schäumen) ein. Die Schmelze wird etwa 1 h bei 100 bis 1050 C (Innentemperatur) gehalten und hierauf abgekühlt.
Beim Impfen oder beim längeren Stehen tritt Kristallisation ein. Das so erhaltene Nicotinsäure-N [morpholino-(4)-methyl}-amid schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus relativ wenig Athyl- acetat bei 102-105 C. Nach zweimaligem Umkristallisieren steigt der Schmelzpunkt auf 108-110 C.
Ausbeute (rein): 30-36 Gew.-Teile, das sind 67-82% der Theorie.
Nicotinsäure-N-[morpholino-(4)-methyl]-amid ist spielend leicht löslich in Wasser, leicht löslich in Äthanol, Aceton, warmem Äthylacetat und heissem Benzol, löslich in kaltem Äthylacetat, wenig löslich in Diäthyläther, Petroläther und Benzinen.
Wenn man diese neue Verbindung mit anorganischen und organischen Säuren umsetzt, bildet sie in Wasser schwach sauer reagierende Säureadditionssalze.
Mikroanalyse berechnet für C11H15O2N3
Molgewicht 221,25
C: ber. 59,71% gef. 59,51%
H: ber. 6,83 % gef. 6,99%
N: ber. 19,00% gef. 18,98%
Beispiel 2
1 ,4-Bis-(nicotinoylaminomethyl)-piperazin a) 30,4 Gew.-Teile Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid (Beispiel 1) und 19,4 Gew.-Teile Piperazin. 6 H2O werden im Mörser gut vermischt und in einem offenen Kolben im Öl- oder Glycerin- bad vorsichtig unter ständiger Temperaturkontrolle erhitzt (Badtemperatur 110-120 C).
Die Reaktionsmasse verflüssigt sich beim Erhitzen mehr und mehr und bildet, vorwiegend bei kleineren Ansätzen, nach Erreichen einer Temperatur von etwa 90 bis 1000 C eine homogene Schmelze. Es setzt eine mässige Gasentwicklung ein (H2O). Beim weiteren Erwärmen bildet sich ein immer zäher werdender Kristallbrei. Die Temperatur des Reaktionsgutes wird während etwa 30-45 min. auf 100-105 C gehalten.
Nach dem Abkühlen wird das kristallinisch erstarrte Reaktionsgut fein pulverisiert, in Äthylacetat aufgeschlämmt, genutscht, mit wenig Petroläther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 32,7 Gew.-Teile (92 % der Theorie) an 1,4-Bis-(nicotinoylaminomethyl)-piperazin vom Schmelzpunkt 204-206 C.
Mikroanalyse berechnet für CisH22O2N6
Molgewicht 354,40
C: ber. 61,00% gef. 61,22%
H: ber. 6,26 SÓ gef. 6,43 %
N: ber. 23,72% gef. 23,90%
Diese neue Verbindung ist leicht löslich in Eisessig und Benzylalkohol, löslich in Wasser (etwa 1,3 %) und warmem Äthanol, dagegen kaum löslich in Aceton, Äthylacetat, Chloroform und Benzinen.
Sie kann aus Äthanol umkristallisiert werden, wobei der Schmelzpunkt auf etwa 215-220 C ansteigt.
Die Verbindung besitzt keinen exakt definierten Schmelzpunkt. Wird bei der Schmelzpunktsbestimmung nach Eintritt der Verflüssigung weiter erhitzt, so beobachtet man bei etwa 2500 C die Zersetzung der Substanz.
Das Hydrochlorid des 1 ,4-Bis-(nicotinoylaminomethyl)-piperazins ist spielend leicht löslich in Wasser. Es reagiert nahezu neutral (pH 6).
Das 1,4-Bis-(nicotinoylaminomethyl)-piperazin kann aber auch durch Umsetzung von Nicotinsäure-N (hydroxymethyl)-amid mit Piperazin in einem Lösungsmittel erhalten werden: b) 15,2 Gew.-Teile Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid in 80 Vol.-Teilen Äthanol werden unter Rühren mit einer Lösung von 9,7 Gew.-Teilen Piperazinhexahydrat in 30 Vol.-Teilen Äthanol versetzt und anschliessend sofort während 4-7 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Die entstandene trübe Lösung wird klarfiltriert und danach im Vakuum zur Trockene verdampft. Der feste Eindampfrückstand wird in wenig Äthylacetat aufgeschlämmt, abgenutscht, mit Athylacetat gut gewaschen und hierauf im Exsiccator getrocknet.
Das so in recht guter Ausbeute erhaltene 1,4-Bis (nicotinoyl-aminomethyl)-piperazin schmilzt bei etwa 2000 C und zersetzt sich beim weiteren Erhitzen bei etwa 250 C.
Mikro analyse berechnet für C18H22O2N6
Molgewicht 354,40
C: ber. 61,00% gef. 61,16%
H: ber. 6,26 % gef. 6,45 %
N: ber. 23,72% gef. 23,49%
Beispiel 3
Nicotinsäure-N-(N'-ss-phenyläthyl-N'-methyl aminomethyl)-amid
7,6 Gew.-Teile Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)amid (Beispiel 1) und 6,88 Gew.-Teile N-ss-Phenyl äthyl-N-methyl-amin werden gut vermischt und in einem offenen Kolben im Glycerinbad vorsichtig auf 128-132oC (Badtemperatur) erwärmt. Die Reaktionsmasse bildet bald eine klare Schmelze, die zeitweise vorsichtig gerührt wird. Man hält die Schmelze während etwa 65-75 min. im ungefähr 1300 C warmen Heizbad. Es tritt vorübergehend eine geringe Gasentwicklung auf.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgut mit klarem Di-i-propyläther angerieben - wobei vollständige Kristallisation eintritt - und hierauf genutscht. Zur Reinigung wird das Produkt noch 1 - oder 2mal aus einer Mischung von viel Di-i-propyläther und etwas Äthylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 10-11,85 Gew.-Teile, das sind 72 bis 85 % der Theorie. Schmelzpunkt: 115-1170C.
Diese neue Verbindung ist löslich in warmem Wasser, sehr leicht löslich in Äthanol, Aceton und Äthylacetat, dagegen wenig löslich in kaltem Di-ipropyläther, in Petroläther und Benzinen. Ihre Säureadditionssalze sind sehr leicht wasserlöslich.
Mikroanalyse berechnet für CIGHjgONs
Molgewicht 269,33
C: ber. 71,34% gef. 71,58%
H: ber. 7,11% gef. 6,91%
N: ber. 15, 60 S gef. 15,75
Beispiel 4
Nicotinsäure-N-(N'- 1 ,2-diphenyläthyl-N'-methyl- aminomethyl)-amid
In analoger Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, gewinnt man durch Erhitzen äquimolarer Mengen von Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid und N (1 ,2-diphenyläthyl)-N-methylamin - gewonnen durch Umsetzung von Benzalmethylamin mit Benzylmagnesiumchlorid und darauffolgende Hydrolyse (Siedepunkt:
166-1670 C/16 mm) - während 25-30 min. auf 130-1400C das bei 105-1070C schmelzende und in den meisten polaren Lösungsmitteln leicht lösliche Nicotinsäure-N-(N'-1,2-diphenyläthyl-N'methylaminomethyl)-amid. Das Hydrochlorid und das saure Tartrat dieser Verbindung sind leicht löslich in Wasser.
Beispiel 5
N-Methyl-N'-nicotinoylaminomethyl-piperazin
30,4 Gew.-Teile Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl) amid (Beispiel 1) und 20 Gew.-Teile N-Methylpiperazin werden gut vermischt und während 45 min. auf 100-1080 C erhitzt. Unter Wasseraustritt bildet sich eine homogene Schmelze von N-Methyl-N'nicotinoylamino-methyl-piperazin, welches nach dem Abkühlen und Impfen kristallisiert.
Ausbeute praktisch quantitativ.
N-Methyl-N'-nicotinoylaminomethyl-piperazin ist leicht löslich in Wasser, Äthanol, i-Propanol, löslich in Äthylacetat, dagegen nur wenig löslich in Diäthyl äther und praktisch unlöslich in Petroläther und Benzinen.
Es lässt sich aus sehr wenig Methylacetat umkri stallisieren, worauf es bei 112-1140C schmilzt.
Beispiel 6 Nicotinsäure-N-[piperidino-( l)-methyl]-amid
30, 4 Gew.-Teile Nicotins äure-N-(hydroxymethyl)- amid und 17 Gew.-Teile Piperidin werden während 50 min. auf 103-1080C erhitzt. Unter Wasseraustritt bildet sich das Nicotinsäure-N-[piperidino (l)-methyl]-amid, welches nach längerem Stehenlassen und Kratzen mit dem Glasstab kristallisiert.
Das so erhaltene Produkt lässt sich aus sehr wenig Äthylacetat oder aus Methylacetat umkristallisieren, worauf es bei 94-96 C schmilzt.
Es ist sehr leicht löslich in Wasser, Athanol, i-Propanol, löslich in Methyl- und Äthylacetat, wenig löslich in Diäthyläther, sehr wenig löslich in Petrol äther und Benzinen. Wenn man es mit 1 äquivalent einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt, bildet es in Wasser nur ganz schwach sauer reagierende Säureadditionssalze.
Das verwendete Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)amid wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, aus Nicotinsäureamid und Formaldehyd bereitet.
Beispiel 7 Nicotinsäure-N- [pyrrolidino-(l )-methyl]-amid
In analoger Weise, wie in den obigen Beispielen 5 und 6 beschrieben, erhält man beim Zusammenschmelzen von 30,4 Gew.-Teilen Nicotinsäure-N (hydroymethyl)-amid und 14,2 Gew.-Teilen Pyrrolidin während 30 min. auf 88-92 C und danach während 45 min. auf 95-1020 C ansteigend das Nicotinsäure N-[pyrrolidino-(l)-methyl]-amid, welches sich in Wasser, Methanol, Athanol und i-Propanol leicht, in Diäthyläther, Petroläther und Benzinen dagegen kaum löst.
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Methylacetat: 860 C.
Beispiel 8
Nicotins äure-N-(diäthylamino-methyl)-amid
40,7 Gew.-Teile Nicotinsäureamid, 30 Gew.-Teile Formaldehyd (35 %ig, wässrig) und 150 Vol.-Teile Diäthylamin werden während 4 Std auf dem Wasserbad erhitzt. Die entstandene Lösung wird nun im Vakuum bei 40-500C vollständig eingedampft. Der Eindampfrückstand besteht aus Nicotinsäure-N-(di äthylamino-methyl)-amid. Er ist leicht löslich in Wasser.
Process for the preparation of nicotinic acid aminomethylamides
The invention relates to a process for the preparation of new nicotinic acid aminomethyl amides of the formula 35
EMI1.1
wherein Rt and R2 are alkyl or aralkyl groups or together represent the remainder
EMI1.2
represent wherein R5 and R4 are alkylene radicals with 1 or 2 carbon atoms and Z is a methylene group, an oxygen or sulfur atom, a lower alkyl or hydroxyalkylimino group, and R5 and R6 are alkylene radicals with 1 or 2 carbon atoms, which is characterized in that one Formaldehyde or one of its polymers and a secondary amine of the formula
EMI1.3
lets act on nicotinic acid amide.
The synthesis can be carried out directly or in stages by allowing formaldehyde and the secondary amine to act on nicotinic acid amide simultaneously or one after the other. Preferred process products are those in whose preparation morpholine or piperazine was used as the secondary amine.
It was surprisingly found that the new process products have unusually strong antibacterial activities.
They exceed the activity of nicotinic acid N (hydroxymethyl) amide - the closest known compound - against a wide variety of pathologically acting microorganisms.
This observation is all the more surprising since the replacement of a hydroxyl function in a chemotherapeutically active compound by an amino function is generally associated with a reduction or loss of the antibacterial effect.
The unusual activity of the compounds prepared according to the invention therefore suggests a different mechanism of action.
The new compounds are also characterized by their generally excellent solubility in water and by the possibility of the formation of stable, practically neutrally reacting acid addition salts. These are properties and possibilities that the previously known nicotinic acid N- (hydroxymethyl) -amide lack.
Among the compounds prepared according to the invention, nicotinic acid-N- (morpholino4-methyl) -amide and especially 1,4-bis- (nicotinoylamino-methyl) -piperazine have proven to be extremely valuable and active. Compared to nicotinic acid-N- (hydroxymethyl) -amide, these compounds show an antibacterial activity which is 5 to 10 times stronger.
After oral administration of 500 to 1000 mg / kg of the above-mentioned compounds, the excreted urine shows a strong bacteriostatic effect.
This effect does not occur after administration of nicotinic acid-N- (hydroxymethyl) -amide. The following table shows the results of comparative tests between substances obtainable according to the invention with the closest, comparable, previously known compound used analogously.
The compounds which can be prepared according to the invention are intended to be used, in accordance with their organ-specific properties, as nicotinic acid amide derivatives, preferably as liver and gallbladder disinfectants.
table
EMI3.1
<tb> <SEP> On <SEP> activities <SEP> toxicity <SEP> g / kg
<tb> <SEP> LD50
<tb> <SEP> Formula <SEP> of the <SEP> compound <SEP> Minimum <SEP> inhibiting <SEP> acting <SEP> concentrations <SEP> in <SEP> / ml1 <SEP> intra
<tb> <SEP> m <SEP> aureus <SEP> E. <SEP> coli <SEP> Prot. <SEP> vuig. <SEP> per <SEP> os <SEP> peritoneal
<tb> <SEP> 1) <SEP> CONHCH2-NO <SEP> (example <SEP> 1) <SEP> 156 <SEP> 312 <SEP> 312 <SEP> 625 <SEP> 156 <SEP> 312 <SEP >> 4 <SEP> 2
<tb> <SEP> 2) <SEP> \ coNHcH2N'-N5yNcH2NHcoM) \ <SEP> (example <SEP> 2) <SEP> 50 <SEP> 156 <SEP> 150 <SEP> 312 <SEP> 50 <SEP > 156 <SEP> 6.8 <SEP>> 2.2
<tb> CH5
<tb> 3) <SEP> CONHCH2N \ CH2CH2 <SEP> (example <SEP> 3) <SEP> 156 <SEP> 156 <SEP> 312 <SEP> 156
<tb> <SEP> 4) <SEP> -coNHcH-N "<SEP> (example <SEP> 5) <SEP> 600 <SEP> 700 <SEP> 1000 <SEP> 750 <SEP> 900 <SEP> approx .
<SEP> 7.3 <SEP> approx. <SEP> 3.15
<tb> <SEP> 2 <SEP> to <SEP> v, <SEP> vr <SEP> r- <SEP> c1 <SEP> 1 <SEP> (H) <SEP> N-CH3
<tb> <SEP> 5) <SEP> $ 1-CONHCH2-N <SEP> (example <SEP> 6) <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 300 <SEP> 150 <SEP> 300 <SEP> approx. <SEP> 1.1 <SEP> approx. <SEP> 0.5
<tb> <SEP> 6) <SEP>;
1CONHCH2N¸ \ H <SEP> (example <SEP> 7) <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 300 <SEP> 400 <SEP> 150 <SEP> 300 <SEP> 1.23 <SEP> 0.765
<tb> <SEP> 7) <SEP> 625 <SEP> 1250 <SEP> 2500 <SEP> 5000 <SEP> 625 <SEP> 1250 <SEP> approx. <SEP> 4 <SEP> 2.5
<tb> <SEP> -CONHCH2-OH <SEP> (Closest <SEP> previously known <SEP> Ver <SEP> Staph. <SEP> aureus <SEP> = <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus.
<tb> <SEP> binding, <SEP> which <SEP> for <SEP> the same <SEP> In- <SEP> E. <SEP> coli <SEP> = <SEP> Eschericbia <SEP> coli.
<tb> <SEP> dication <SEP> is used <SEP> is used) <SEP> prot. <SEP> vuig. <SEP> = <SEP> Proteus <SEP> vulgaris.
<tb>
<SEP> (Med. <SEP> monthly <SEP> 9, <SEP> 606 <SEP> [1955J <SEP> 1 <SEP>> <SEP> = <SEP> minimum <SEP> and <SEP> maximum digits, <SEP> designate <SEP> the <SEP> area <SEP> of the
<tb> <SEP> Chemical <SEP> Abstracts <SEP> 49, <SEP> 15 <SEP> 072e <SEP> [1955J) <SEP> minimum <SEP> concentrations.
<tb>
Example 1 Nicotinic acid N- [morpholino- (4) -methyl] -amide
Nicotinic acid amide is stirred with a little more than the equivalent amount of carefully neutralized aqueous formaldehyde, and nicotinic acid-N- (hydroxymethyl) -amide is then formed, which crystallizes out.
30.4 parts by weight thereof and 17 parts by weight morpholine are intimately mixed and carefully heated in an open glass flask in an oil or glycerol bath (bath temperature 120-130 ° C.). The reaction mass liquefies more and more. For larger batches, the mixture can be stirred. After the reaction mixture has reached a temperature of about 100 to 1050 C, it has completely dissolved, i.e. a clear melt has formed.
There is a slight evolution of gas (slight foaming). The melt is kept at 100 to 1050 C (internal temperature) for about 1 hour and then cooled.
Crystallization occurs when inoculated or when standing for a long time. The nicotinic acid-N [morpholino- (4) -methyl} -amide obtained in this way melts after recrystallization once from relatively little ethyl acetate at 102-105 C. After recrystallization twice, the melting point rises to 108-110 C.
Yield (pure): 30-36 parts by weight, that is 67-82% of theory.
Nicotinic acid-N- [morpholino- (4) -methyl] -amide is easily soluble in water, easily soluble in ethanol, acetone, warm ethyl acetate and hot benzene, soluble in cold ethyl acetate, slightly soluble in diethyl ether, petroleum ether and benzene.
When this new compound is reacted with inorganic and organic acids, it forms acid addition salts with weak acidic reactions in water.
Microanalysis calculated for C11H15O2N3
Molecular weight 221.25
C: calc. 59.71% found. 59.51%
H: calculated 6.83% found. 6.99%
N: calc. 19.00% found 18.98%
Example 2
1,4-bis (nicotinoylaminomethyl) piperazine a) 30.4 parts by weight of nicotinic acid N- (hydroxymethyl) amide (Example 1) and 19.4 parts by weight of piperazine. 6 H2O are mixed well in a mortar and carefully heated in an open flask in an oil or glycerine bath with constant temperature control (bath temperature 110-120 C).
The reaction mass liquefies more and more when heated and forms, mainly in the case of smaller batches, a homogeneous melt after reaching a temperature of about 90 to 1000 C. There is moderate gas development (H2O). With further heating, an increasingly viscous crystal paste forms. The temperature of the reaction mixture is for about 30-45 min. kept at 100-105 ° C.
After cooling, the crystalline solidified reaction material is finely pulverized, slurried in ethyl acetate, suction filtered, washed with a little petroleum ether and dried.
Yield: 32.7 parts by weight (92% of theory) of 1,4-bis (nicotinoylaminomethyl) piperazine with a melting point of 204-206 C.
Microanalysis calculated for CisH22O2N6
Molecular weight 354.40
C: calc. 61.00% found. 61.22%
H: calc. 6.26 SÓ found. 6.43%
N: calc. 23.72% found. 23.90%
This new compound is easily soluble in glacial acetic acid and benzyl alcohol, soluble in water (about 1.3%) and warm ethanol, but hardly soluble in acetone, ethyl acetate, chloroform and gasoline.
It can be recrystallized from ethanol, the melting point rising to about 215-220 ° C.
The compound does not have an exactly defined melting point. If the melting point is determined and the temperature is continued after liquefaction, the decomposition of the substance is observed at around 2500 ° C.
The hydrochloride of 1,4-bis (nicotinoylaminomethyl) piperazine is easily soluble in water. It reacts almost neutrally (pH 6).
The 1,4-bis (nicotinoylaminomethyl) piperazine can also be obtained by reacting nicotinic acid N (hydroxymethyl) amide with piperazine in a solvent: b) 15.2 parts by weight of nicotinic acid N (hydroxymethyl) -amid in 80 parts by volume of ethanol are mixed with stirring with a solution of 9.7 parts by weight of piperazine hexahydrate in 30 parts by volume of ethanol and then immediately refluxed for 4-7 hours. The resulting cloudy solution is filtered clear and then evaporated to dryness in vacuo. The solid evaporation residue is suspended in a little ethyl acetate, suction filtered, washed well with ethyl acetate and then dried in a desiccator.
The 1,4-bis (nicotinoyl-aminomethyl) -piperazine obtained in this way in quite good yield melts at about 2000 ° C. and decomposes when heated further at about 250 ° C.
Micro analysis calculated for C18H22O2N6
Molecular weight 354.40
C: calc. 61.00% found. 61.16%
H: calc. 6.26% found. 6.45%
N: calc. 23.72% found. 23.49%
Example 3
Nicotinic acid N- (N'-ss-phenylethyl-N'-methyl aminomethyl) amide
7.6 parts by weight of nicotinic acid-N- (hydroxymethyl) amide (Example 1) and 6.88 parts by weight of N-ss-phenyl-N-methyl-amine are mixed well and carefully placed in an open flask in a glycerol bath heated to 128-132oC (bath temperature). The reaction mass soon forms a clear melt, which is carefully stirred at times. The melt is held for about 65-75 minutes. in a heating bath of around 1300 C. A slight evolution of gas occurs temporarily.
After cooling, the reaction mixture is rubbed with clear di-i-propyl ether - complete crystallization occurs - and then suction filtered. For purification, the product is recrystallized once or twice from a mixture of a large amount of di-i-propyl ether and a little ethyl acetate.
Yield: 10-11.85 parts by weight, that is 72 to 85% of theory. Melting point: 115-1170C.
This new compound is soluble in warm water, very easily soluble in ethanol, acetone and ethyl acetate, but not very soluble in cold dipropyl ether, petroleum ether and gasoline. Their acid addition salts are very easily soluble in water.
Microanalysis calculated for CIGHjgONs
Molecular weight 269.33
C: calc. 71.34% found. 71.58%
H: calc. 7.11% found. 6.91%
N: ber. 15, 60 S found. 15.75
Example 4
Nicotinic acid-N- (N'- 1, 2-diphenylethyl-N'-methyl-aminomethyl) -amide
In an analogous manner to that described in Example 3, equimolar amounts of nicotinic acid-N- (hydroxymethyl) -amide and N (1,2-diphenylethyl) -N-methylamine - obtained by reacting benzalmethylamine with benzylmagnesium chloride and subsequent hydrolysis, are obtained by heating (Boiling point:
166-1670 C / 16 mm) - for 25-30 min. at 130-1400C the nicotinic acid-N- (N'-1,2-diphenylethyl-N'methylaminomethyl) -amide, which melts at 105-1070C and is easily soluble in most polar solvents. The hydrochloride and acid tartrate of this compound are easily soluble in water.
Example 5
N-methyl-N'-nicotinoylaminomethyl-piperazine
30.4 parts by weight of nicotinic acid-N- (hydroxymethyl) amide (Example 1) and 20 parts by weight of N-methylpiperazine are mixed well and for 45 min. heated to 100-1080 C. When water escapes, a homogeneous melt of N-methyl-N'nicotinoylamino-methyl-piperazine is formed, which crystallizes after cooling and seeding.
Practically quantitative yield.
N-Methyl-N'-nicotinoylaminomethyl-piperazine is easily soluble in water, ethanol, i-propanol, soluble in ethyl acetate, but only slightly soluble in diethyl ether and practically insoluble in petroleum ether and gasoline.
It can be crystallized from very little methyl acetate, whereupon it melts at 112-1140C.
Example 6 Nicotinic acid N- [piperidino- (1) -methyl] -amide
30.4 parts by weight of nicotinic acid N- (hydroxymethyl) amide and 17 parts by weight of piperidine are added for 50 min. heated to 103-1080C. When the water escapes, the nicotinic acid-N- [piperidino (l) -methyl] -amide is formed, which crystallizes after standing for a long time and scratching with the glass rod.
The product obtained in this way can be recrystallized from very little ethyl acetate or from methyl acetate, whereupon it melts at 94-96 ° C.
It is very easily soluble in water, ethanol, i-propanol, soluble in methyl and ethyl acetate, little soluble in diethyl ether, very little soluble in petroleum ether and gasoline. If it is reacted with 1 equivalent of an inorganic or organic acid, it forms only very weakly acidic acid addition salts in water.
The nicotinic acid N- (hydroxymethyl) amide used was, as described in Example 1, prepared from nicotinic acid amide and formaldehyde.
Example 7 Nicotinic acid N- [pyrrolidino- (1) -methyl] -amide
In a manner analogous to that described in Examples 5 and 6 above, melting together 30.4 parts by weight of nicotinic acid-N (hydroymethyl) amide and 14.2 parts by weight of pyrrolidine is obtained for 30 minutes. to 88-92 C and then for 45 min. the nicotinic acid N- [pyrrolidino- (l) -methyl] -amide, which dissolves easily in water, methanol, ethanol and i-propanol, but hardly in diethyl ether, petroleum ether and gasoline, increases to 95-1020 C.
Melting point after recrystallization from methyl acetate: 860 C.
Example 8
Nicotinic acid-N- (diethylamino-methyl) -amide
40.7 parts by weight of nicotinic acid amide, 30 parts by weight of formaldehyde (35% strength, aqueous) and 150 parts by volume of diethylamine are heated on a water bath for 4 hours. The resulting solution is then completely evaporated in vacuo at 40-500C. The evaporation residue consists of nicotinic acid-N- (diethylamino-methyl) -amide. It is easily soluble in water.