Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass neue Indolderivate der allgemeinen Formel I
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in welcher eines der Symbole R1 und R2 Wasserstoff, Chlor, die
Methyl oder Methoxygruppe und das andere Was serstoff, oder beide zusammen die Methylendioxy gruppe, und R: und R4 je eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlen stoffatomen oder zusammen mit dem anliegenden
Stickstoffatom als -NR3R4 die 1 -Pyrrolidinyl- oder
Piperidinogruppe bedeuten, R Wasserstoff, Chlor, die Methylgruppe oder eine Al koxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R.;
eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit je höchstens 3 Kohlenstoffatomen und gesättigter Bin dungsstelle bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, indem sie bei Warmblütern insbesondere analgetische, sowie tranquillisierende, antianaphylaktoide und antiödematöse Wirkungen ausüben. Zugleich haben sie eine relativ geringe Toxizität und eignen sich deshalb als Wirkstoffe von pharmazeutischen Präparaten zur Linderung und Behebung von Schmerzzuständen, zur Behandlung von Allergien und von gewissen geistigen Störungen, die der Behandlung mit Tranquilizers zugänglich sind.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R3 und R4 als Alkylgruppen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppen, R3 ist als niedere Alkoxygruppe z.B. die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxygruppe und RG ist z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Allyloder 2-Propinylgruppe.
Die analgetische Wirkung der neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I, z.B. des l-Äthyl-2-(p-äthoxy -benzoyl)-3-(2- diäthyl-amino)-äthoxy-5,6-methylendioxy -indols, des 1 -Methyl-2-(p-äthoxy-benzoyl)-3-(2-diäthyl- -amino-äthoxy-5,6-methylendioxy-indols, des l-Methyl- -2-(p-äthoxy-benzoyl) -3 - [2-(1 -pyrrolidinyl)-äthoxy] -5,6 -methylendioxy-indols und der Hydrochlorid-hydrate dieser Basen, bei peroraler Anwendung lässt sich z.B.
an der Maus der von E. Siegmund, R. Cadmus und G.
Lu, Proc. Soc Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, welche zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Weiter kann man die analgetische Wirksamkeit von Indolderivaten der allgemeinen Formel I z.B. durch Messung der durch ihre orale Verabreichung an Mäuse bewirkten Verlängerung der Reaktionszeit bei der Reizung des Schwanzes durch Wärmestrahlung gemäss der Versuchsanordnung von H.
Friebel und Cl. Reichle, Arch. exp. Path. und Pharmakol. 226, 551(1955) nachweisen.
Die antianaphylaktoide Wirksamkeit der obengegannten und weiterer Indolderivate der allgemeinen Formel I wird z.B. an der Dextran-Hyperergie der Ratte festgestellt. Gruppen von je 20 Ratten verabreicht man bestimmte Dosen der zu prüfenden Substanzen per os.
Nach 60 Minuten wird jedem Versuchstier sowie einer gleichgrossen oder grösseren Gruppe von Kontrolltieren 1 ml einer 6%igen wässrigen Dextranlösung intraperitoneal injiziert, wodurch Schwellungen der akralen Körperteile hervorgerufen werden. 120 Minuten nach der Dextraninjektion werden die Tiere getötet, alle Pfoten amputiert und die Gewichtsdifferenz gegenüber den Pfoten von völlig unbehandelten Tieren bestimmt. Durch Vergleich der Gewichtsdifferenzen der Pfoten der Ver suchsilergruppen und der Kontrolltiergruppe ermittelt man die durch die Verabreichung der verschiedenen Prüfsubstanzen bewirkte Schwellungsverminderung in %.
Die zentraldämpfende, insbesondere tranquillisierende Wirksamkeit der Indolderivate der allgemeinen Formel l, z.B. des 1-Methyl-2-benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)- -äthoxy]-indols und seines Hydrochlorid-hydrats, zeigt sich z.B. in den Resultaten von ausgewählten Standardversuchen. Entsprechende Versuchsanordnungen wurden z.B. von R. Domenjoz und W. Theobald, Arch.
Int. Pharmacodyn. 120, 450 (-959) beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man ein Indolderivat der allgemeinen Formel II
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in welcher A einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen ist und R1, R2, R5 und R6 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbin- dung der allgemeinen Formel III
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in welcher Rs und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Base umsetzt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen durchgeführt, bei denen das freigesetzte Alkanol, gegebenenfalls zusammen mit einem Teil des Reaktionsmediums, abdestilliert.
Als Reaktionsmedium dient beispielsweise ein Überschuss an Verbindung der allgemeinen Formel III allein oder in Mischung mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Toluol. Als starke Basen verwendet man beispielsweise Alkalimetalle oder Alkalimetallverbindungen wie Natrium oder Natriumhydrid, mit Hilfe derer man gegebenenfalls die äquimolare Menge der Verbindung der allgemeinen Formel III oder einen Bruchteil davon vor der Umsetzung mit dem Indolderivat der allgemeinen Formel II in das entsprechende Alkoholat umwandelt.
Um zu den als Ausgangsstoffe benötigten Indolderivaten der allgemeinen Formel II zu gelangen, führt man entsprechend substituierte 2-Benzoyl-3-hydroxy-indole in ihre Alkyläther, z.B. die Methyl- oder Isopropyläther, über, was durch Umsetzung der mono-Natriumverbindung etwa mit Dimethylsulfat oder Methyljodid bzw. mit Isopropyljodid zu erreichen ist.
Die hierfür erforderlichen entsprechend substituierten 2-Benzoyl-3-hydroxy-indole sind z.B. auf folgende Weise zugänglich:
Man geht beispielsweise von entsprechend der Definition von R1, R2 und RG N-substituierten Anthranilsäuremethylestern aus, die man mit entsprechend der Definition von R5 p-substituierten Phenacylhalogeniden zu N-Phenacyl-N-alkyl-anthranilsäure-methylestern kondensiert.
Durch Kochen dieser Ester mit Natrium äthylat in Äthanol bewirkt man den Ringschluss zum gegebenenfalls entsprechend der Definition für R1, Ro, R5 und RG substituierten 2-Benzoyl-3-hydroxy-indol der allgemeinen Formel IV
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in welcher R1, R2, R5 und R6 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben.
Die neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Embonsäure, übergeführt. Die Herstellung der genannten und weiterer Salze kann in üblicher Weise erfolgen.
Beispielsweise versetzt man eine gewünschtenfalls erwärmte Lösung eines Amins der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton oder Butanon, oder in Wasser, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Abkühlen, Einengen oder Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, z.B. Diäthyläther zu einem der genannten Alkanole, ausgefallene Salz ab.
Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert, soll aber dadurch in keiner Weise beschränkt werden. Darin sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
23 mg (0,001 Mol) Natrium werden in 8 g (0,070 Mol) 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthanol bei 800 gelöst und diese Lösung zu 1,42 g (0,004 Mol) 1 -Methyl-2-(p-isopropoxy- benzoyl)-3-isopropoxy-5,6-methylendioxy-indol gegeben.
Die erhaltene gelbe Lösung wird unter Rühren (Magnetrührer) 2 Stunden in einem Bad vom 1700 in einem schwachen Stickstoffstrom am absteigenden Kühler erhitzt. Das freigesetzte Isopropanol destilliert mit wenig Pyrrolidinyläthanol ab, und die Reaktionslösung färbt sich dunkel. Das überschüssige 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthanol wird darauf im Vakuum abdestilliert, und der dunkelbraune Rückstand in 100 ml Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird dreimal mit je 100 ml Wasser ausgewaschen und dann zweimal mit je 100 ml eiskalter 0,2-n Salzsäure extrahiert.
Die vereinigten sauren Extrakte werden mit Ammoniak alkalisch gestellt und die dabei als gelbes öl ausgefallene Base in 100 ml Benzol aufgenommen. Nach Trocknen mit Kaliumcarbonat und Abdampfen des Benzols bleiben 1,log gelbbraunes öl zurück, das in 50 mm Cyclohexan gelöst durch 15 g basisches Aluminiumoxid filtriert wird. Nach dem Nachspülen mit 50 ml Cyclohexan werden die vereinigten gelben Lösungen eingedampft. Das als hellgelbes, sehr dickflüssiges öl erhaltene rohe 1 -Methyl-2-(p-isopropoxybenzoyl)-3 -[2-(l -pyr- rolidinyl)-äthoxy-5,6-methylendioxy-indol wird in 10 mol Äthylacetat gelöst und mit 6-n isopropanolischer Chlorwasserstofflösung neutralisiert. Nach Zusatz von wenig Äther kristallisiert das Hydrochlorid, es wird abgesaugt und mit wenig Äthylacetat gewaschen.
Man erhält so 800 mg (44% d.Th.) 1 -Methyl-2-(p-isopropoxybenzoyl)-3- --(l -pyrrolidinyl)-äthoxy] -5,6- methylendioxy-indol-hydrochlorid-hydrat vom Smp. 142 - 1450.
Das als Ausgangsstoff benötigte Indolderivat wird wie folgt hergestellt: a) 5,85g (0,028Mol) N-Methyl-4,5-methylendioxy -anthranilsäure-methylester werden in 10 mol Diäthylenglykoldimethyläther warm gelöst und bei 300 unter Rühren (Magnetrührer) 4,3 g p-Hydroxyphenacylbromid zugegeben.
Die Suspension wird während 24 Stunden bei 300 gerührt, anschliessend auf 600 erhitzt und die dabei entstandene Lösung weitere 24 Stunden bei 600 gerührt.
Die nun kaum mehr rührbare Paste wird in 500 ml siedendem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 3,24 g (0,060 Mol) Natriummethylat in 100 ml Methanol versetzt. Die tiefrote Reaktionslösung wird weitere 10 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann mit einem Eisbad abgekühlt und mit 10 ml konz. wässriger Salzsäure angesäuert. Dann wird sie im Vakuum auf ca. 50ml eingeengt, mit 500 ml Eiswasser und dann mit 2-n Natronlauge bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt.
Zur Entfernung der ungelösten Bestandteile filtriert man mit Kohle durch Hyflo und säuert das klare rote Filtrat mit 2-n Salzsäure an.
Die braungelbe Ausfällung wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Nach Umkristallisation aus Äthanol-Wasser erhält man 2,8 g (45% d.Th.) 1-Methyl-2-(p-hydroxybenzoyl)-3- -hydroxy-5,6-methylendioxy-indol vom Smp. 193 - 1960 als gelbe Kristalle.
b) 720mg Natriumhydrid ,0,015Mol) (als 50%ige Suspension in Mineralöl) werden in 10 mol abs. Benzol unter Rühren (Magnetrührer) suspendiert und auf 50 bis 600 erhitzt.
Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 2,1 g (0,007 Mol) 1 - Methyl-2-(p-hydroxybenzoyl)-3-hydroxy-5,6-methylendioxy-indol in 100 mol Hexamethyl-phosphorsäuretriamid innerhalb 15 Minuten zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten Rühren bei 50 - 600 ist die Wasserstoffentwicklung beendet, nach Abkühlen mit einem Eisbad werden bei 5 - 100 3,4 g Isopropyljodid (0,020 Mol) in 5 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid innerhalb 10 Minuten zugetropft und das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei 30 - 350 weitergerührt.
Das Reaktionsgemisch wird dann auf 500 ml Eiswasser und 250 ml Äther gegossen, die organische Phase abgetrennt und dreimal mit je 250 ml Wasser gewaschen.
Darauf wird die gelbe Ätherlösung dreimal mit je 100 ml eiskalter 0,1-n Natronlauge und dann einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Äthers wird das zurückbleibende gelbe öl in 100 mol Cyclohexan gelöst und an 100 g basischem Aluminiumoxid chromatographiert. Zuerst wird das Mineralöl mit Cyclohexan ausgewaschen und anschliessend das Reaktionsprodukt mit Benzol Äther 3 1 eluiert.
Nach dem Eindampfen der Benzol-Äther-Lösung erhält man das 1-Methyl-2-(p-isopropoxybenzoyl)-3-iso- propoxy-5,6-methylendioxy-indol als gelbes, sehr zähflüssiges Öl (1,5 g, 56% d.Th.), das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.