CH378339A

CH378339A - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Phenyl-7-aminoalkoxy-chromonen

Info

Publication number: CH378339A
Application number: CH7340459A
Authority: CH
Inventors: Erwin Dr Kohlstaedt; Karl-Heinz Dr Klingler
Original assignee: Chemiewerk Homburg Ag
Priority date: 1958-05-30
Filing date: 1959-05-20
Publication date: 1964-06-15
Also published as: BE579151A; NL103682C; DE1054091B; FR478M

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Phenyl-7-aminoalkoxy-chromonen
In der deutschen Patentschrift   Nur.1018874    wird die Herstellung von   N-substituierten    2-Methyl  7-aminoalkoxy-chromonen    beschrieben. Man erhält diese Produkte durch Umsetzung der Alkalisalze von 2-Methyl-7-oxychromon mit basisch substituierten Alkylhalogeniden. Pharmakologisch zeichnen sich diese   Verbindungen    durch khellinähnliche Eigenschaften aus, wobei als Vorteile gegenüber   Khellin    die grössere therapeutische Breite und die gute Wasserlöslichkeit anzusehen sind.



   Es wurde nun gefunden, dass die als Salze eben   falls gut t wasserlöslichen N- und gegebenenfalls im    Phenylrest substituierten   2- Phenyl - 7-aminoalkoxy-    chromone auf analogem Wege aus 2-Phenyl-7-oxy  chromon    und basisch substituierten Alkylhalogeniden herstellbar sind, jedoch in ihren pharmakologischen Eigenschaften den   Produkten    der oben erwähnten Patentschrift überlegen sind. Dies kommt besonders zum Ausdruck, wenn man die muskulotrop-spasmolytische Wirkung am   Meers chweinchend arm    prüft.



  Die   Phenylchromone    wirken in allen Fällen erheblich stärker und sind noch ungiftiger als die analogen Methylderivate. Zur Erläuterung diene folgende Tabelle: Pharmakologischer Vergleich von Verbindungen der Formel
EMI1.1     

EMI1.2     


<tb>  <SEP> Muskulotrop-spasmolyt. <SEP> LD <SEP> 50 <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p.
<tb>



  R <SEP> R' <SEP> Wirkung <SEP> im <SEP> Vergleich <SEP> weisse <SEP> Maus
<tb>  <SEP> zu <SEP> Papaverin <SEP> nach <SEP> Miller <SEP> und <SEP> Tainter
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> /NCH2CH2CH2-CHs <SEP> 0,017 <SEP> 155
<tb>  <SEP> CH3 <SEP>   <SEP> C6H5 <SEP> 0,63 <SEP> 312
<tb> N-CH2-CH2- <SEP> -CH, <SEP> 0,03 <SEP> 135
<tb>  <SEP> / <SEP>   <SEP> CsH5 <SEP> 0,56 <SEP> 225
<tb>   
EMI2.1     


<tb>  <SEP> Muskulotrop-spasmolyt. <SEP> LD <SEP> 50 <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p.
<tb>



  R <SEP> R' <SEP> Wirkung <SEP> im <SEP> Vergleich <SEP> weisse <SEP> Maus <SEP> nach
<tb>  <SEP> zu <SEP> Papaverin <SEP> Miller <SEP> und <SEP> Tainter
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> N-0112-0H2- <SEP> 0H <SEP> 0,04 <SEP> 382
<tb>  <SEP> CH3 <SEP>   <SEP> C6Hs <SEP> 0,47 <SEP> 403
<tb> 02115
<tb>  <SEP> .N-CH2-CH2 <SEP> -CH, <SEP> 0,037 <SEP> 207
<tb>  <SEP> 02H5 <SEP>   <SEP> com5 <SEP> 0,44 <SEP> 259
<tb> O <SEP> N-CH2-CH2- <SEP> -CH, <SEP> 0,04 <SEP> 820
<tb>  <SEP>   <SEP>   <SEP> 06115 <SEP> 0,26 <SEP>  >  <SEP> 1500
<tb> 
Am isolierten Meerschweinchenherz wirken alle untersuchten Substanzen ähnlich gut coronarerweiternd wie die Methylchromonen, doch zeigen sich in einigen Fällen auch hier Vorteile.

   So zeigt das 4'   Methoxy - 2-phenyl-7-(N-dimethylaminoäthoxy)-cllro-    mon-hydrochlorid eine besonders starke Coronarerweiterung, die etwa das 7fache der Theophyllin Wirkung erreicht, ohne dass dabei ein negativ inotroper Effekt auftritt, der bei den Methylchromonen immer zu beobachten ist.



   Zur Prüfung der peripheren   Gefässwirkung    wurden Versuche am isolierten durchströmten Kaninchenohr durchgeführt. In dieser Versuchsanordnung wirkten 100 7-Piperidino-äthoxy-2-phenyl-chromonhydrochlorid etwa 4mal so stark wie 100 7-Piperidino-äthoxy-2-methyl-chromon-hydrochlorid.



   Der 2-Phenylrest der erfindungsgemässen Verbindungen kann gegebenenfalls auch substituiert sein. Besonders bevorzugt sind als Substituenten Alkoxygruppen, insbesondere die Methoxygruppe. Die Alkoxygruppe steht vorzugsweise in der   p-Stellung    des 2-Phenylrestes.



   Beispiel 1
1,15 g Natrium werden in 65   cm3    absolutem Methylalkohol gelöst und 12 g 7-Oxy-2-phenylchromon zugegeben. Man destilliert das Lösungsmittel auf dem Wasserbad im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 95   cm3    absolutem Dioxan auf. Anschliessend gibt man eine Lösung von 6,7 g N-y-Dimethylaminopropylchlorid in 20   cm3    absolutem Dioxan dazu, rührt 4 Stunden bei   90-100     Innentemperatur und destilliert das Dioxan im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt, nach kurzem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Exsiccator getrocknet. Die so erhaltene Base wird in absolutem Äthylalkohol gelöst und mit alkoholischer   Salzsäure    schwach angesäuert.

   Nach dem Abkühlen wird das reine   2- Phenyl-7-(N-yimethylaminopropoxy)chro-    mon-hydrochlorid abgesaugt und in der Trockenpistole bei   1300    getrocknet. Man erhält 7,5 g vom Schmelzpunkt   219-220 .   



   Beispiel 2
Es wird analog wie im Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird an Stelle von   N-,-Dimethylamino-propyl-    chlorid   N-,R-Ohloräthyl-piperidin    verwendet. Ausgehend von 20 g 7-Oxy-2-phenylchromon erhält man 22 g   2- Phenyl - 7-y-piperidinoäthoxy)-chromon-    hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylalkohol bei   248-2490    schmilzt.



   Beispiel 3
Es wird analog wie im Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird an Stelle von   N-;}-Dimethylamino-propyl-    chlorid   N-, B-Dimethylamino-äthylchlorid    verwendet.



  Der Schmelzpunkt des erhaltenen   2-Phenyl-7-(N-fi-    dimethylaminoäthoxy)-chromon-hydrochlorid beträgt   216-220 .   



   Beispiel 4
Es wird analog wie im Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird an Stelle von   N-;-Dimethylamino-propyl-    chlorid   N-fl-Diäthylamino-äthylchlorid    verwendet.



  Der Schmelzpunkt des erhaltenen   2-Phenyl-7-(N-p-      diäthylaminoät,      hoxy)-chromon-hydrochlorid    beträgt   187-188 .   



   Beispiel 5
Es wird analog wie im Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird an Stelle von   N-;-Dimethylamino-propyl-    chlorid   N-4-Chloräthyl-morpholin    verwendet. Man erhält   2-Phenyl-7-{N-fi-morpholinoäthoxy)hromon    hydrochlorid vom Schmelzpunkt   253-2540.   



   Beispiel 6
Zu einer Lösung von 0,66 g Natrium in 100   cm3    absolutem Methanol werden 7,7 g 7-Oxy-4'-methoxy2-phenyl-chromon zugesetzt. Man rührt, bis alles gelöst ist und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in der Reibschale zerrieben, in 75 cm3 reinem Dioxan suspendiert und dazu 3,4 g   N-fl-Dimethylamino-äthylchlond    gegeben. Nun kocht man 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss, destilliert das Dioxan im Vakuum ab und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die nach dem Abdestillieren  des ethers erhaltene Base vom Schmelzpunkt 118 bis   119     wird durch Lösen in Äthylalkohol, Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure und Fällen mit absolutem Äther in das Hydrochlorid übergeführt.

   Man erhält so 8 g   4'-Methoxy-2-phenyl-7-(N-B-dimethylamino-    äthoxy)-chromon-hydrochlorid, das durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol gereinigt wird. Der Schmelzpunkt beträgt   220-2210.   



   Beispiel 7
Das aus 10 g 7-Oxy-4'-methoxy-flavon hergestellte Natriumsalz wird in 100   cms    Dioxan suspendiert, und bei 800 werden 5,45 g   Dimethylamino-    propylchlorid - in wenig Dioxan   gelöst - zugetropft.   



  Dann kocht man zwei Stunden am Rückfluss, filtriert, säuert mit alkoholischer Salzsäure an und saugt das Rohprodukt nach einigem Stehen ab. Nach Umkristallisieren aus Äthylalkohol erhält man 10,3 g 2-   (p-Methoxyphenyl)-7-dimethylaminopropoxy-ohro-    mon-hydrochlorid vom Schmelzpunkt   231-2330.   



   Analog wurden folgende Verbindungen gewonnen: 1.   2-(p-Methoxyphenyl)-7-piperidinoäthoxy-    chromon-hydrochlorid vom Schmelzpunkt
237-2380.



  2.   2-(p-Methoxyphenyl)-7-diäthylaminoäthoxy-    chromon-hydrochlorid vom Schmelzpunkt    231-233 .   



  3.   2-(p-MethoxyphenyD-7-pyrolidinoäthoxy-    chromon-hydrochlorid vom Schmelzpunkt    236-2380.   



  4.   2- (p-Methoxyphenyl) -7-pyrolidinopropoxy-       chromon-hydrochlorid    vom Schmelzpunkt    230-2320.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-substituierten, gegebenenfalls im Phenylrest substituierten 2-Phenyl 7- amino alkoxychromonen, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalisalze der entsprechenden 2-Phenyl-7 oxy-chromone in einem organischen Lösungsmittel mit entsprechenden basisch substituierten Alkylhlalo- geniden umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Alkoxyphenyl-7-oxychromone, insbesondere 2-Methoxyphenyl-7-oxy-chromone, verwendet werden.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Dioxan verwendet wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Un reransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen, insbesondere im Bereich von 90 bis 100 , durchgeführt wird.