Verfahren zur Herstellung von Phenäthylaminderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenäthylaminderivaten der Formel
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in der R1 und R2 Hydroxy oder niederes Alkoxy und R3 niederes Alkyl bedeuten.
Die vorstehend genannten Alkoxyreste können bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie z. B. der Methoxy- oder Athoxyrest. Auch die niederen Alkylreste enthalten bis zu 6 Kohlenstoffatome. Die Alkylreste können verzweigt oder unverzweigt sein. Als Beispiele für niedere Alkylreste können genannt werden der Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest.
Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I können unter anderem genannt werden: - 3 ,5-Dihydroxy-4-methoxy-a-methyl-phenäthylamin - 3 ,4-Dihydroxy-5-methoxy-a-methyl-phenäthylamin - 3,4,5-Trihydroxy-a-methyl-phenäthylamin - 4,5-Dimethoxy-3 -hydroxy-a-methyl-phenäthyiamin - 3 ,5-Dihydroxy-4-methoxy-a-äthyl-phenäthylamiin - 3,4,5-Trihydroxy-a-isopropyl-phenäthylamin - 4,5 -Dimethoxy-3 -hydroxy-a-butyl-phen äthylamin.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Phenäthylaminderivaten der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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in der R'1 und R'2 niederes Alkoxy oder Acyloxy und R 4 Acyloxy bedeuten, hydrolysiert.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die vorstehend genannten Acyloxyreste sind vor- nehmlich niedere Alkanoyioxyreste, wie z. B. der Acetyloxyrest, oder Aroyloxyreste, wie z.B. der Benzoyloxyrest.
Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können in an sich bekannter Weise z. B. dadurch hergestellt werden, dass man einen entsprechenden ringsubstituierten Benzaldehyd, in dem freie Hydroxylgruppen durch Acyloxygrup- pen ersetzt sind, durch Behandeln mit einem alkylsubstituierten Nitromethan in Gegenwart eines Amins, vornehmlich n-Butylamin oder Benzylamin oder eines Ammoniumsalzes, insbesondere Ammoniumacetat, in einem zwischen etwa 20 und 1200 C liegenden Temperaturbereich in das entsprechende ringsubstituierte ss-Nitro- ss-alkyl-styrol überführt und dieses mit Hilfe eines komplexen Metallhydrids, vorzugsweise mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.
B. Äther oder Tetrahydrofuran, in einem zwischen etwa der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegenden Temperaturbereich reduziert.
Die gleiche Ausgangsverbindung der Formel II kann ferner z. B. dadurch hergestellt werden, dass man in an sich bekannter Weise einen entsprechenden ringsubsti tuieften Benzoesäureester oder eine substituierte Benzoesäure, in denen freie Hydroxygruppen durch Acyloxygruppen ersetzt sind, durch Halogenieren in das entsprechende Benzoylhalogenid überführt, dieses mit Hilfe eines komplexen Metallhydrides, z.B. mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder auch mit Diboran in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan/Wasser oder Diäthylenglykoldimethyl äther in einem zwischen 0 und 400 C liegenden Tem peratufbereich reduziert,
den gebildeten Alkohol mit einem Halogeniefungsmittel, z.B. mit Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Methylenchlorid, oder ein A1- kalisalz dieses Alkohols mit einem Sulfonierungsmittel, z.B. mit Methansulfochlorid oder Toluolsulfochlorid in einem zwischen der Ranmtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich zu einem ringsubstituierten Benzylchlorid oder -mesylat oder -tosylat umsetzt.
Anschliessend wird das erhaltene Halogenid bzw.
Sulfonat in üblicher Weise mit einem Alkalisalz eines alkylsubstituierten Malons äureesters in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem Alkanol oder in Benzol, insbesondere in Dimethylformamid, in einem zwischen etwa 20 und 1000 C liegenden Temperaturbereich umgesetzt.
Der erhaltene Ester kann z. B. durch Behandeln mit alkoholischem wässerigem Alkali, vorteilhaft durch Einwirken von Kaliumhydroxyd in Methanol/Wasser bei Raumtemperatur verseift werden. Die gebildete Dioar- bonsäure kann z. B. durch Erhitzen, vorzugsweise durch Erhitzen in Gegenwart einer verdünnten Mineralsäure, z.B. in 2n Schwefelsäure, selektiv decarboxyliert werden.
Das entstandene a-alkyl-substituierte Phenylpropionsäurederivat kann z. B. durch Behandeln mit einem Chlorameisensäureester oder auch durch Behandeln mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid zu dem entsprechenden gemischten Anhydrid umgesetzt, danach durch Behandeln mit Nga- triumazid in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B.
Aceton zwischen 0 und 300 C in das Azid übergeführt und durch Erhitzen in das entsprechende Isocyanat umgewandelt werden, das wiederum durch Einwirkung von verdünnter wässeriger Mineralsäure die gewünschte Ausgangsverbindung der Formel II liefert.
Vorhandene Acylgruppen, z.B. Acetylgruppen, können durch saure oder alkalische Hydrolyse, vorzugsweise durch Einwirken von Mineralsäuren, z.B.
durch verdünnte Salzsäure in einem Alkanol, wie Methanol oder durch Behandeln mit Alkali, z.B. durch Natriumhydroxyd in einem wässerigen Alkanol, wie Methanol, in einem zwischen 20 und 1000 C liegenden Temperaturbereich abgespalten werden.
Die Amine der Formel I fallen als Racemate an.
Diese können nach bekannten Methoden, z.B. mit Hilfe von optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure, aufgetrennt werden.
Die Amine der Formel I bilden mit anorganischen oder organischen Säuren Additionssalze. Als Beispiele können genannt werden: Salze mit Halogenwasserstoff- säuren, insbesondere mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder Salze mit Schwefelsäure oder auch mit organischen Säuren, z.B. mit Benzoesäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Milchsäure.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Phenäthylamine sind hypotensiv wirksam. Verbindungen der Formel I, in der R1 und R eine Alkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe und R eine Alkylgruppe bedeuten, nehmen eine Vorzugsstellung ein. Als hypotensiv gut wirksam hat sich das 3 ,5-Dihydroxy-4-methoxy-a-methyl-phenäthyl- amin erwiesen. Die Toxizität dieser Verbindung ist sehr gering. Bei Mäusen liegt die letale Dosis [LD50] bei oraler Verabreichung bei mehr als 5000 mg/kg. Die blutdrucksenkende Wirkung tritt bei Mäusen bereits bei einer Dosis von 3 mg p. o./kg auf. Die Einzeldosis kann bis auf 200 mg/kg gesteigert werden.
Der blutdrucksenkende Effekt der Verfahrensprodukte ist mit der Wirksamkeit von a-Methyldopa vergleichbar. Die erfindungsgemäss herstellbaren Phen äthylamine können deshalb als hypotensiv wirksame Mittel zur Bekämpfung des krankhaften Bluthochdrucks, insbesondere als Mittel gegen die essentielle Hypertonie, verwendet werden.
Die Verfahrensprodukte sind weisse, kristalline Verbindungen. Sie haben basische und saure Eigenschaften und können als Base, wie auch in Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzt werden. Die Salze stellen charakteristische, kristalline Verbindungen dar, die in Wasser leicht löslich sind. In polaren Lösungsmitteln, z. B.
in Methanol, Äthanol und ähnlichen anderen Alkanolen, lösen sie sich weniger gut. In unpolaren Lösungsmitteln, z. B. in Benzol, Äther, Petroläther, sind die Salze praktisch unlöslich. Für die freien Amine ist Methanol ein gutes Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, die diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger enthalten. Die phar mazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Die Präparate können auch noch zusätzlich andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel
12 g 3 ,5-Dibenzoyioxy-4-methoxy-a-methyl-phen- äthylaminhydrochlorid werden zusammen mit 120 ml wässeriger 4n Salzsäure in einer Inertgasatmosphäre 14 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 0 abgekühlt. Die ausfallende Benzoesäure wird abfiltriert und mit 50 ml Wasser gewaschen. Das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Das zurückbleibende 3 ,5-Dihydroxy-4-methoxy-a-me thyl-phenäthylamin-hydrochlorid schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 221-2240 C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3,5 Dibenzoyloxy - 4 - methoxy-a-methyl-phenäthylamin-hy- drochlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
19,6 g 3,5-Dibenzoyloxy-p-anissäure, 20 ml frisch destilliertes Thionylchlorid und 50 ml abs. Chloroform werden in einer Inertgasatmosphäre 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend konzentriert. Das Konzentrat wird in 100 ml abs. Benzol aufgenommen und über Aluminiumoxyd filtriert. Das nach Eindampfen des Eluates zurückbleibende gelbe, halbfeste 3,5-Dibenzoyloxy-pJanissäure- chlorid kann unmittelbar wie folgt weiterverarbeitet werden.
40 g 3,5-Dibenzoyloxy-p-anissäurechlorid werden in Gegenwart von 11 g eines partiell mit Chinolin desaktivierten Palladium / Bariurnsulfat-Katalysators in 250 ml siedendem abs. Xylol hydriert. Die Reaktionslösung wird nach Beenden der Salzsäuregasentwicklung [etwa nach 2,5 Stenden] heiss filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der zurückblei beide ölige 3,5-Dibenzoyloxy-p-anisaldehyd wird durch Zugabe von Petroläther zur Kristallisation gebracht.
Der Aldehyd schmilzt nach Umkristallisieren aus Ather/ Petrolätherbei 101-102 C.
12 g 3,5-Dibenzoyloxy-p-anissäurealdehyd und 4 g Nitroäthan werden zusammen mit 0,6 g Eisessig und 0,23 g n-Butyiamin in 20 mi abs. Toluol 15 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das freiwerdende Wasser wird in einem Wasserabscheider aufgefangen.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende ölige 3,5 -Dibenzoyloxy-4-methoxy-(2'-nitro-propenyl)benzol kristallisiert aus Isopropanol/Diisopropyläther und schmilzt bei 1020 C.
In ein auf Siedetemperatur erhitztes Gemisch von 25 g Eisenpulver, 105 ml Wasser, 140 mi Methanol und 6,9 ml Eisessig werden unter Rühren innerhalb 10 Stunden 29 g 3,5-Dibenzoyloxy-4-methoxy-(2'-nitropro- penyl)-benzol eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend weitere 14 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt, dann unter Eiskühlung mit 71 mi wässeriger 3n Salzsäure und mit 23 ml konzentrierter wässeriger Salzsäure versetzt und zweimal mit je 500 ml Essigsäureäthylester extrahiert.
Die Essigesterauszüge werden nacheinander zweimal mit 200 mi 2n Salzsäure, zweimal mit 200 mi Wasser und zweimal mit 200 ml einer gesättigten wässerigen Natriumbioarbonatlösung gewaschen, dann vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende [3,5-Dibenzoyloxy-4-methoxy-phenyl]- aceton schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther bei 88-890 C.
10 g [3,5-Dibenzoyloxy-4-methoxy-phenyl]-aceton werden in 100 mi Dioxan gelöst und nach Zugabe von 20 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniaklösung mit Hilfe von Raney-Nickel unter Normalbedingungen hydriert. Der Katalysator wird nach beendeter Wasser stoffaufnahme abfiltriert. Das Filtrat wird bei 300 C unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml konzentriert, mit 50 ml Wasser verdünnt und anschliessend zweimal mit je 100 mi Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigesterauszüge werden mit 100 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser aufgenommen. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert.
Das Filtrat wird mit 50 mi ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausfallende ölige 3,5-Di benzoylexy-4-methoxy-a-methyl - phenäthylamin-hydro- chlorid kristallisiert nach Digerieren mit Acetonitril und schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Ace ton/Äther bei 127-1280 C.
In analoger Weise erhält man bei Einsatz von: - 3,4-Dibenzoyloxy-5-methoxy-a-methyl-phenäthyl- amin das 3,4-Dihydroxy-5-methoxy-a-methyl-phen- äthylamin, Fp. 2700 C.
- 3 ,5-Dibenzoyioxy-4-methoxy-a-äthyl-phenäthyiamin das 3,5-Dihydroxy-4-methoxy-a-äthylphenäthylamin, Fp. 161-1630 C.