<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten 5-gliedrigen Heterocyclen und ihren Salzen
EMI1.1
Erfindung betrifft ein VerfahrenHeterocyclen der allgemeinen Formel
EMI1.2
sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
In der obigen allgemeinen Formel bedeuten R und R2, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierte Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylreste mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 6-8 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7-9 Kohlenstoffatomen oder Arylreste mit 6-8 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/oder durch niedere Alkylreste oder Hydroxylgruppen substituierten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring ;
reg ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen und/oder durch eine Dialkylaminogruppe substituierten Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest ;
R4 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit Rg und dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/oder durch niedere Alkylreste oder Hydroxylgruppen substituierten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring ; A einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten bivalenten acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind also Derivate des 1, 3, 4-Oxadiazols, des 1, 3, 4Thiadiazols und des 1, 2, 4-Triazols und seiner tautomeren Formen. Bei den erwähnten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ringen handelt es sich insbesondere um den Pyrrolidin-, den Piperidin-, den Morpholin-, den Piperazin- und den Azepinring, die bei der Definition von Rg angeführten Acylreste sind vorzugsweise Reste aliphatischer oder aromatischer Carbonsäuren und kernsubstituierter aromatischer Sulfonsäuren.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäss nach literaturbekannten Methoden hergestellt. Die besten Ausbeuten ergab das folgende Verfahren :
Umsetzung eines Iminoäthers der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der Ri, Rg und A die angeführten Bedeutungen aufweisen, Alk einen niederen Alkylrest und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
in der Rg, R4 und X die angeführten Bedeutungen aufweisen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise in Gegenwart von Äthanol oder Pyridin, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines üblichen halogenwasserstoffbindenden Mittels.
Die nach dem obigen Verfahren hergestellten Verbindungen können gegebenenfalls nachträglich nsch bekannten Methoden in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als physiologisch verträgliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure,
EMI2.2
Weinsäure, Bernsteinsäure,geeignet.
Falls nach dem erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen erhalten vierden, in denen R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, so können diese gegebenenfalls nachträglich nach bekannten Methoden acyliert werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenid oder einem Anhydrid der entsprechenden aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure. Soll R, den Rest einer kernsubstituierten aromatischen Sulfbnsäure bedeuten, so wird dieser vorzugsweise durch Umsetzung mit dem entsprechend substituierten Benzolsulfonsäurechlorid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, beispielsweise einer anorganischen oder tertiären organischen Base, eingeführt.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle therapeudsche Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie
EMI2.3
zelnen Substituenten die eine oder die andere Wirkung überwiegt. So wirken die Verbindungen, in denen X ein Schwefelatom oder die Iminogruppe bedeutet, insbesondere hustensti11endohnegleichzeitige analgetisch Wirksamkeit und antipyretisch.
Verbindungen, in denen X ein SauerstoffaLom bedeutet, wirken gut analgedsch ohne gleichzeitige Hustenstillung. Verbindungen, in denen X ein Schwefelatom und Ra den Rest einer kernsubstituierten aromatischen Sulfonsäure bedeutet, wirken blutzuckersenkend.
EMI2.4
;46, 2 g (0,2 Mol)ss-Diäthylamino-propionsäureiminomethylätherdihydrochlorid, erhalten aus ss-Diäthylamino-propionitril durch Methanolanlagerung in Dioxan bei gleichzeitigem Einleiten der stöchiometrischen Menge HCI, werden in 120 ml absolutem Äthanol mit 18, 2 g (0, 2 Mol) Thiosemicarbazid 2-3 h am Rückfluss erhitzt.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Abdampfrückstand in 100 ml Wasser aufgenommen, mit NaCOg alkalisch gestellt und mit Chloroform erschöpfend estrahiert. as aus dem getrockneten Chloroform erhaltene Rohprodukt wird aus Essigester bei gleichzeitiger Verwendung von Entfärbungskohle umkristallisiert.
Ausbeute ze F. = 158-1600 C.
Beispiel 2 : 2-Acetamido-5-dimethylaminomethyl-1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid.
16 g (0, 1 Mol) 2-Amino-5-dimethylaminomethyl-1, 3, 4-thiadiazol werden in 100 ml Eisessig mit 20 g (0, 2 Mol) Essigsäureanhydrid 2 h am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Essigsäure und Essigsäureanhydrid abdestilliert. Das rohe Reaktionsprodukt wird in Äthanol aufgenommen und mit der äquivalenten Menge äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt, das beim Erkalten der Lösung auskristallisiert. Nach Umkristallisation aus Methanol werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt F. = 238-240'C in einer Ausbeute von 71% erhalten.
Beis piel 3 : 2-Benzamido-5-dimethylaminomethy1-1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid.
3, 2 g (0, 02 Mol) 2-Amino-5-dimethylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol werden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 5, 6 g (0, 04 Mol) Benzoylchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird während einiger Stunden auf 45-50 C erwärmt. Das Reaktionsprodukt fällt während der Reaktion aus. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden farblose Kristalle in einer Ausbeute von 74% vom Zersetzungspunkt 260-261'C erhalten.
EMI2.5
5stündiger Reaktion zwischen 20-50 C wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert, zur Trockene eingedampft und der Trockenrückstand mit Äthanol heiss extrahiert. Nach Absaugen von NaCl kristallisiert beim Erkalten der Lösung das 2-(o-Methoxybenzolsulfonamido)-5-diäthylaminomethyl-1,3,4-thiadiazolhydrochlorid aus.
Nach Umkristallisieren aus Wasser werden 65% der Theorie Reinprodukt, Zersetzungspunkt 236-238 C, erhalten.
In den folgenden Tabellen ist die Herstellung weiterer Verbindungen gemäss der Erfindung beschrieben.
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
<Desc/Clms Page number 4>
: R3=R4=H ; X=OFormel I: X=O
EMI4.1
<Desc/Clms Page number 5>
Formel I: R3=R4=H, X=S
EMI5.1
<Desc/Clms Page number 6>
RFormel I : X-= S
EMI6.1
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
<Desc/Clms Page number 9>
Formel I: X=S; R3=Acyl; R4=H
EMI9.1
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
EMI11.2
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1