Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen von Tetrahydrofuranen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen von Tetrahydrofuranen der Formel
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in welchen R, 1 bis 4 gleiche oder verschiedene, aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische oder O-heterocyclische Reste, R, einen aliphatischen, araliphatischen oder aroma tischen Rest, z. B. einen niedermolekularen
Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Aralkyl- oder
Arylrest, R, einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, z.
B. einen niedermolekularen Alkyl- oder
Alkenylrest oder einen Aralkylrest oder Rt und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Alkyleniminorest mit 5 oder 6 Ringgliedern oder den Morpholinorest bedeuten, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung quaternärer Ammoniumverbindungen mit neurophysiologischen Eigenschaften darstellen. Teilweise üben sie auch selber neurophysiologische Wirkungen aus und können als solche oder insbesondere in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren als Arzneimittel Verwendung finden.
Die Reste Rn der Formel I können insbesondere Alkyl-, Halogenalkenyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylreste sowie Hydroxyalkylreste und in solche durch Hydrolyse überführbare Reste, wie z. B. Acyloxyalkylreste, Tetrahydropyranyloxyalkylreste und Alkylidendioxyalkylreste sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein 3-Amino-tetrahydrofuran der Formel
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worin R'i Wasserstoff oder den oben definierten Rest Rl bedeutet, je nach Bedeutung von R't, mindestens zwei bzw. mindestens ein Mol eines reaktionsfähigen Esters einer aliphatischen oder araliphatischen Hydroxylverbindung, oder mindestens zwei bzw. mindestens ein Mol einer aliphatischen oder araliphatischen Oxoverbindung in Gegenwart von Ameisensäure einwirken lässt.
Zu den als Ausgangsstoffen benötigten primären Aminen der Formel II gelangt man beispielsweise durch Curtiusschen Abbau von entsprechenden Tetrahydrofuran-3-carbonsäuren, das heisst durch Umwandlung solcher Säuren in ihre Azide und Umsetzung derselben insbesondere mit geeigneten Alkoholen, wie Benzylalkohol, und hydrolytische oder gegebenenfalls auch hydrogenolytische Spaltung der erhaltenen N-Tetrahydrofuryl-(3 )-carbaminsäureester.
Ferner kann man zu primären wie auch sekundären Aminen der Formel II durch Umsetzung von Halogentetrahydrofuranen der Formel
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mit Ammoniak oder primären Aminen gelangen.
An die erfindungsgemässe Herstellung der tertiären 3-Amino-tetrahydrofurane der Formel I kann sich gegebenenfalls eine Umwandlung in andere unter diese Formel fallende Verbindungen anschlie ssen. Verbindungen, welche einen oder mehrere in Hydroxyalkylreste überführbare Reste R enthalten, können mittels der den jeweiligen Resten R entsprechenden Reaktionen in Verbindungen mit hydroxyalkylsubstituiertem Tetrahydrofuranring übergeführt werden.
Acyloxyalkylsubstituierte Verbindungen werden insbesondere alkalisch, und durch Tetrahydro pyranyloxyalkyl-oder Alkylidendioxyalkylreste substituierte Verbindungen sauer hydrolysiert.
Im Tetrahydrofuranring nicht weiter substituierte tertiäre Amino-tetrahydrofurane der Formel I liegen naturgemäss in zwei enantiomorphen Formen vor; die Einführung eines Substituenten in den Tetrahydrofuranring hat das Auftreten zweier Stereoisomerenpaare mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften zur Folge. Wenn man von optisch aktiven Verbindungen wie z. B. Asparaginsäureestern ausgeht, kann man unter Umständen auch zu optisch aktiven Endstoffen gelangen. Anderseits können Racemate tertiärer Aminotetrahydrofurane in an sich bekannter Weise, z. B. durch Überführung in Salze optisch aktiver Säuren, in die optisch aktiven Stereoisomeren aufgelöst werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Centigraden angegeben.
Beispiel I
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden: a) 28,3 g 4,5-Dihydro-furan-3-carbonsäure-methylester (hergestellt nach Korte und Machleidt, B. 88, 1684) werden in 150 cm Methanol in Ge genwart von 1,5 g Palladium-Bariumsulfat-Katalysa- tor (50/6 Pd) bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme von einem Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und das Methanol sehr sorgfältig über eine Kolonne abdestilliert. Der Rückstand wird durch eine 10 cm hohe Vigreuxkolonne fraktioniert.
Unter 10-11 mm Druck geht der Tetrahydrofuran-3 -carbonsäure-methylester bei 61-65" über und stellt eine wasserhelle, leichtbewegliche Flüssigkeit von unangenehmem, schweissartigem Geruch dar. b) 18,5 Teile dieses Esters werden in 30 cm3 Äthanol gelöst, mit 7,11 g Hydrazinhydrat versetzt und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen zur Trockne kristallisiert der Rückstand.
Im Kugelrohr destilliert eine Probe bei 100-110" Badtemperatur unter 0,01 mm Druck. Der Schmelzpunkt des Tetrahydrofuran-3-carbonsäure-hydrazids liegt bei 85,587C. c) Das oben erhaltene, nicht weiter gereinigte Hydrazid wird in 150 cm3 ln Salzsäure gelöst, mit Eis gekühlt und unter Rühren mit einer eiskalten Lösung von 11 g Natriumnitrit in 30 cm Wasser versetzt. Hierauf extrahiert man dreimal mit je 150 cm Ather, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit wenig gesättigter Kochsalzlösung und trocknet sie über Magnesiumsulfat.
Nach dem Eindampfen im Vakuum auf 1/4 des ursprünglichen Volumens versetzt man mit 40 cm3 Benzol und engt im Vakuum erneut bis auf 1/3 des Volumens ein. Zu der so erhaltenen Azidlösung gibt man 17 g Benzylalkohol und erwärmt hierauf vorsichtig auf dem Wasserbad, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist.
Anschliessend kocht man noch 3 Stunden unter Rückfluss, dampft dann im Vakuum ein, löst den Rückstand in trockenem Äther und kühlt stark ab.
Ein Teil des N-Tetrahydrofuryl-(3)-carbaminsäure- benzylesters scheidet sich kristallin ab und wird abfiltriert. Der Rückstand der Mutterlauge wird im Kugelrohr destilliert; die unter 0,02 mm Druck bei 120-135" Badtemperatur erhaltene Fraktion stellt die restliche Menge des gewünschten Carbaminsäureesters dar und erstarrt kristallin. Nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther schmilzt die Verbindung bei 60-61". d) 20,92 g des obigen N-Tetrahydrofuryl-(3)carbaminsäure-benzylesters werden in 150 cm3 Methanol gelöst und mit 1 g Palladiummohr in Wasser stoffatmosphäre bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Die Gasvolumenabnahme fällt infolge der Freisetzung von Kohlendioxyd zu gering aus.
Hierauf filtriert man vom Katalysator ab und titriert das Filtrat mit Salzsäure gegen Methylrot.
Beim Eindampfen zur Trockne erhält man das Hydrochlorid des 3-Amino-furans. Dieses wird in ganz wenig Wasser gelöst, mit viel Äther überschichtet und dann mit so viel gepulvertem Kaliumhydroxyd versetzt, dass man eine ätherische Suspension eines trockenen Pulvers erhält. Diese wird 2 Stunden geschüttelt und hierauf die ätherische Lösung abgesaugt. Der Äther wird nun über eine Kolonne abgedampft und das zurückbleibende Amin durch eine kurze Vigreuxkolonne destilliert. Die Hauptfraktion des 3-Amino-tetrahydrofurans geht unter Q, 58 mm Druck bei 72-73" über.
Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet:
4,29 g des obigen Amins werden unter Kühlung mit 6,80 g Ameisensäure (39 lolig) versetzt und anschliessend 9,4 g einer 380/obigen wässrigen Formaldehydlösung zugefügt. Man erwärmt bis zum Beginn der Gasentwicklung vorsichtig im Wasserbad und nach Abklingen der Reaktion noch weitere 10 Stunden. Hierauf versetzt man mit 26 cm3 2n Salzsäure und verdampft das Ganze im Vakuum zur Trockne. Die Reinigung erfolgt am einfachsten durch Sublimation des Hydrochlorids, z. B. im Luftbad, bei 110-120" unter 0,01 mm Druck. Als Hauptverunreinigung enthält das Sublimat noch geringe Mengen Trimethylamin-hydrochlorid.
Durch Umkristallisation aus Methanol-Aceton erhält man das Hydrochlorid des 3 -Dimethylamino-tetrahydrofurans in langen, farblosen, sehr hygroskopischen Nadeln vom Smp. 138-140". Das freie Amin wird durch Lösen des Hydrochlorids in sehr wenig Wasser, Überschichten mit Äther, Versetzen mit überschüssigem, gepulvertem Kaliumhydroxyd, Schütteln, Filtrieren und vorsichtiges Abdestillieren des Äthers gewonnen.
Das zurückbleibende Amin wird bei mässig vermindertem Druck durch eine Vigreuxkolonne destilliert; unter 80 mm Druck geht es bei 77-78" über.
Beispiel 2
In 9,6 cm3 900/0 ige Ameisensäure werden unter Kühlung 5,5 g d,l-2,2,5 ,5-Tetra-methyl-3-amino- tetrahydrofuran (Sdp.15 = 62-64", erhalten nach S. Kanao und S. Inagawa, Journ. pharmac. Soc. Japan 48, 40-46, Chem. Zentralblatt 1928 II, 50) eingetropft und anschliessend 6,7 cm3 370/oige wässrige Formaldehydlösung zugegeben. Die Mischung wird 12 Stunden in einem Bad von etwa 950 erwärmt. Nach Abkühlen werden 3,3 cm3 konz. Salzsäure zugetropft und das Ganze im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das Hydrochlorid kristallisiert aus und kann aus Alkohol-Äther umkristallisiert werden (Smp. 195 ). Die Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit gemahlener fester Natronlauge übersättigt und erschöpfend ausgeäthert. Nach Trocknen über Natriumhydroxyd wird der Äther durch eine 30 cm hohe Vigreuxkolonne abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Das 2,2,5,5-Tetra- methyl-3-dimethylamino-tetrahydro-furan siedet unter 11 mm Druck bei 56-57'.
Beispiel 3
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden: a) In einem mit Rührer, Tropftrichter, Rückflusskühler und Thermometer versehenen Vierhalskolben wird eine Mischung von 51,9 g Furan-3carbonsäure-methylester und 45 cm3 Acetanhydrid auf 500 erwärmt. Hierauf werden auf einmal 5,5 g Bortrifluorid-Diäthylätherkomplex zugegeben und das Ganze auf 950 erhitzt. Nach Erreichen dieser Temperatur wird die Heizvorrichtung entfernt. Die Innentemperatur steigt langsam weiter und erreicht schliesslich etwa 105 , worauf sie langsam zu sinken beginnt. Wenn das Reaktionsgemisch von selbst auf Zimmertemperatur erkaltet ist, wird es mit Eis weitergekühlt und hierauf mit Eiswasser und Äther zersetzt.
Die ätherische Schicht wird abgehoben, - mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft.
Aus dem braunen, langsam durchkristallisierenden Rückstand kann der 5-Acetyl-furan-3-carbonsäuremethylester durch Vakuumdestillation, Chromatographie oder Lösungsmittelextraktion gewonnen werden.
Unter 11 mm Druck geht er bei 128-129" über und kristallisiert in der Vorlage. Der Schmelzpunkt des destillierten Produktes liegt bei 86-87,5", bei zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther steigt er auf 88,5-89'. b) 6 g eines Palladiumhydroxyd-Bariumsulfat Katalysators mit 50/0 Palladiumgehalt werden in 270 cm3 eines Sithanol-(Feinsprit)-Athylacetat-Ge- misches (1:1) aushydriert. Dann wird eine Lösung von 31,3 g 5-Acetyl-furan-3-carbonsäure-methyl- ester im gleichen Lösungsmittelgemisch zugegeben und mit geringem Überdruck bei Zimmertemperatur hydriert, bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme.
Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittelgemisch über eine Kolonne ab destilliert und der Rückstand im Vakuum durch eine 5 cm hohe Vigreuxkolonne fraktioniert. Die Hauptmenge geht unter 11-12 mm Druck bei 115-130" über und wird nochmals destilliert, wobei eine dickflüssige Hauptfraktion vom Siedepunkt 120-1260 erhalten wird, welche ein Gemisch stereoisomerer 5-(a-Hy- droxy- äthyl) - tetrahydrofuran-3carbonsäure-methyü ester darstellt.
Bei der Hydrierung tritt deutliche Erwärmung ein, die Wasserstoffaufnahme beträgt bei obigem Katalysator etwa 2,9 Mol. In den Vorläufen befinden sich Hydrogenolysenproduke des Furanrings und der Acetylgruppe, aber entsprechend dem hohen Methoxygehalt aller Fraktionen keine Lactone. c) 18,0 g 5-(a-Hydroxy-äthyl)-tetrahydrofuran-3 - carbonäure-methylester (Isomerengemisch) werden in 25 cm abs. Äthanol gelöst und hierauf mit 5,18 g Hydrazinhydrat versetzt. Bei der Zugabe tritt spontane Erwärmung ein, die Reaktion wird durch Kochen unter Rückfluss während einer Stund'e zu Ende geführt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das rohe, sehr hygroskopische 5-(a-Hydroxy-äthyl)-tetrahydrofuran-3 -car- bonsäure-hydrazid, das sich in kleinen Mengen im Hochvakuum destillieren lässt.
Siedepunkt bei 0,02 mm Druck etwa 130 (Luftbad).
Das rohe Hydrazid wird in 55 cm3 2n Salzsäure gelöst und mit 50 cms Äther überschichtet. Unter Eiskühlung und gutem Rühren wird nun eine konzentrierte wässrige Lösung von 7,8 g Natriumnitrit zugegeben. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und mit kleinen Stückchen festem Kohlendioxyd versetzt. Die wässrige Phase wird noch achtmal unter Rühren und Eiskühlung mit Äther extrahiert, dann die vereinigten Ätherextrakte mit wenig konzentrierter Natriumchloridlösung gewaschen und kurz über Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wird im Vakuum vorsichtig auf 1/4 des ursprünglichen Volumens eingedampft, dann mit 60 cm3 Benzol versetzt und erneut auf t eingeengt.
Zur noch etwas trüben Lösung wird nochmals Benzol gegeben und erneut im Vakuum eingeengt, bis eine völlig klare, wasserfreie Lösung vorliegt. Hierauf werden 20 g Benzylalkohol zugesetzt und das Ganze langsam auf dem Wasserbad erwärmt. Bei etwa 556 tritt kräftige Zersetzung ein. Diese Temperatur wird bis zum Abklingen der Stickstoffentwicklung beibehalten und hierauf drei Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel und der überschüssige Benzylalkohol werden im Vakuum entfernt und das zurückbleibende 3- Carbobenzyloxyamino -5- (a -hydrnxy- äthyl) -tetra- hydrofuran mit Salzsäure gespalten, indem der Rückstand mit 100 cm3 2n Salzsäure versetzt und auf dem Wasserbad während zwei Stunden erhitzt wird.
Nach dem Abkühlen werden die Neutralteile mit Äther extrahiert und einer erneuten Spaltung durch Kochen am Rückfluss mit 50 cm3 2n Salzsäure unterworfen.
Die Hydrolyse wird so oft wiederholt, als noch Neutralteile in Amin-Hydrochlorid umgewandelt werden können. Die vereinigten salzsauren Lösungen werden mit wenig Äther geschüttelt und hierauf im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe Hydrochlorid Gemisch von stereoisomeren 3-Amino-5-(a-hydroxy äthyl)-tetrahydrofuranen wird in das stereoisomere Basengemisch übergeführt, indem man das Hydrochloridgemisch in einigen cm3 Wasser löst und dann mit so viel Gemisch gepulvertem Kaliumhydroxyd versetzt, dass ein Pulver entsteht. Letzteres wird zunächst mit viel Äther unter Kochen am Rückfluss und schliesslich mit siedendem Tetrahydrofuran extrahiert.
Das beim Eindampfen dieser Extrakte zurückbleibende Öl wird unter 10 mm Druck bei 120D Luftbadtemperatur destilliert, wobei ein beträchtlicher Teil des Rohproduktes in verharzter Form zurückbleibt. Das Gemisch der freien Basen ist ein sehr hygroskopisches, stark basisch riechendes farbloses Öl.
Dieser Ausgangs stoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet:
2,50 g des obigen Basengemisches werden unter Eiskühlung mit einer Mischung von 3,6 g 35 350/obiger wässriger Formaldehydlösung und 4,4 g wasserfreier Ameisensäure versetzt und nach einigem Stehen bei Zimmertemperatur im Wasserbad erhitzt. Schliesslich wird noch zwei Stunden im Ölbad unter Rückfluss gekocht, bei 135 Badtemperatur, und hierauf die Formaldehydlösung und Ameisensäure abgedampft.
Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, mit überschüssiger 2n Natriumhydroxydlösung versetzt, zur Verseifung eventuell gebildeter Ameisensäureester leicht erwärmt und dann im Scheidentrichter fünfmal mit Chloroform extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Chloroformextrakte hinterlassen nach dem Eindampfen das rohe Gemisch der stereoisomeren 3 -Dimethylamino-5-(a-hydroxy- äthyl)-tetrahydrofurane als hellbraunes Ö1.