<B>Verfahren</B> zur Herstellung <B>einer</B> Steroidverbindung. Es wurde gefunden, dass, wenn eine 417 20-Cyano-pregnenverbindung mit Osmium- tetroxyd behandelt und der erhaltene Osmium- sä.ureester mit einem Hydrolysierungsmittel in Reaktion gebracht wird, die entsprechende 17(a)-Oxy-20-keto-pregnanverbindung erhal ten wird.
Die gemäss diesem neuen Verfahren eingeführte 17-Oxygruppe wird, wie sich über raschenderweise zeigte, nur in einer einzigen isomeren Porm erhalten, nämlich der a- oder Knatürlichen Konfiguration. Die Produkte haben also dieselbe stereochemische Struktur wie die in der Natur vorkommenden Neben nierenhormone. Dies ist von besonderem Inter esse für die Synthese von 4 4-Pregnen-diol- 17(a),21-trion-(3,11,20) (KendallsVerbindimg E ) und dessen 21-Acylder iv ate.
Behandelt man eine 417-20-Cyano-pregnen- verbindung, welche kerngebundene Oxygrup- pen enthält, mit Osmiumtetroxyd und bringt den erhaltenen Osmiumsäureester in Reaktion mit. einem Hy droly siermittel, so erhält man das entsprechende oxy-substituierte 17(a)- Oxy=30-keto-pregnan. Bei der Darstellung von Nebennierenhormonen, z.
B. Kendalls Verbin dung E, ist es jedoch im allgemeinen vorteil haft, solche 17(a)-Oxy-20-keto-pregnane her zustellen, die im Polyhydrophenanthrenkern Ketogruppen aufweisen.
Es wurde gefunden, dass 417-20-Cyano- pregnenverbindungen mit mindestens einer kerngebundenen Oxygruppe in die entspre- chenden ketosubstituierten 17(a)-Oxy-20-keto- pregnanverbindungen übergeführt werden können, ohne dass eine unerwünschte Oxyda tion eines andern Teils des Steroidmoleküls erfolgt.
Dies ermöglicht die Herstellung der im Kern Ketogruppen aufweisenden 17(a)- Oxy-20-keto-pregnanverbindungen aus den entsprechenden kernhydroxylierten d 17-20 Cyano-pregnenverbindungen in guter Aus beute und verhältnismässig hoher Reinheit. Die Behandlung einer d 17-20-Cyano-pre- gnenv erbindung mit mindestens einer kern gebundenen Oxygruppe,
die auch eine mit dem 21-Kohlenstoffatom verbundene Acyl- oxygruppe aufweisen kann, mit Osmittm- tetroxyd liefert zunächst den entsprechenden 17,20-Osmiumsäure-ester, dessen freie Oxy- gruppe durch Behandlung mit einem Oxyda tionsmittel in eine Kernketogruppe verwan delt werden kann.
Durch Behandlung des so erhaltenen Produktes mit einem Hydrolysier- mittel kann sodann die gewünschte ketosub- stituierte 17(a)-Oxy-20-ketoverbindung er halten werden. Diese Umwandlung erfolgt praktisch, wie sich zeigte, ohne unerwünschte Oxydation von andern Teilen des Steroid- moleküls.
Es ist überrsachend, dass die Oxydation der kerngebundenen Oxygruppen im 17,20- Osmiumsäure-ester von 17,20-Dioxy-20-cyano- pregnanverbindungen ohne Beeinflussung der Osmiumsäure-esterverbindumgen durchgeführt werden kann, da die 17,20-Osmatgruppe ge wöhnlich gegen Oxydationsmittel, wie Chrom säure, äusserst- empfindlich ist.
Wird bei spielsweise der 17,20-Osmiumsäure-ester des 3 (a),1 7,20 - Trioxy -11 - keto - pregmans mit Chromsäure unter Bedingungen oxydiert, welche für die Oxydation des entsprechenden 20-Cyanoderivates wirksam sind, so wird kei nes der erwarteten 17,20-Osmate des 3,11-Di- keto-17,20-dioxypregnans gebildet.
Es hat sich jedoch gezeigt, dass, falls das 20-Kohlenstoff- atom des Osmiumsäure-esters einen Cyanrest aufweist, der Osmiumsäure-ester sehr bestän dig ist gegen Oxydationsmittel.
Es können also auf diese Weise in den 17,20-Osmium- säure-estern von 17,20-Dioxy-20-cyano-pre- gnanv erbindungen sekundäre, kerngebundene Hydroxylgruppen in Ketogruppen umgewan delt werden, ohne Beeinträchtigung der Aus beute durch unerwünschte Oxydation der 17,20-Osmatgruppierung. Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung einer Steroidverbindung, wel ches dadurch gekennzeichnet ist, dass der 17,20-Osmiumsäureester des äa,17a,
20-Trioxy- 11-keto-20-cyano-21-acetoxy-pregnans durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel in den 17,20-Osmiumsäure-ester des 3,11-Diketo- 17a,20 -dioxy- 20 -cyano -21- acetoxy-pregnans übergeführt und dieser anschliessend zum 3,11,20-Triketo-17a,21-dioxy-pregnan hydroly- siert wird.
Die Oxydation der freien Kernoxygruppen des Osmiumsäure-esters erfolgt vorteilhaft mit Chromsäure, Kaliumpermanganat, unter- bromiger Säure oder andern starken Oxyda tionsmitteln. Vorzugsweise wird mit Chrom säure in essigsaurer Lösung oxydiert, wobei die Reaktion bei Raumtemperatur in etwa 30 Minuten durchgeführt ist.
Der erhaltene Os- miumsäure-ester des 3,11-Diketo-17a,20-dioxy- 20-cyano-21-acetoxy-pregnans wird vorzugs weise mit wässerigen Natriumsulfit und Ka- liumbicarbonat hydrolysiert. Bei Raumtem peratur ist die Reaktion in etwa 15 Stunden beendet.
Man kann den genannten Osmium- säure-diketoester isolieren oder das bei der Oxydation erhaltene Reaktionsgemisch nach erfolgter Neutralisation direkt hydrolysieren. Das Hydrolysierungsprodukt wird zum Bei spiel filtriert, auf ein kleines Volumen einge engt und mit: Chloroform extrahiert. Das Ein dampfen der Chloroformlösung liefert kristal lines 3,1.1,20-Triketo-17a,21-dioxy-pregnan vom Smp. 233-g35 C.
<I>Beispiel:</I> Der Ausgangsstoff wurde folgendermassen gewonnen: Durch Erhitzen von 3a-Oxy-11,20-diketo- 21-a.cetoxy-pregnen mit -einem I'berschuss von Py ridin und Essigsä.ureanhydrid während etwa 10 Minuten auf dem Dampfbad, Verdün nen der entstandenen Lösung mit. Wasser und Extrahieren mit Äther wurde eine Äther lösung erhalten, welche mit. verdünnter Salz säure, dann mit verdünnter Natriumbiearbo- natlösung und zuletzt mit Wasser ausgewa schen wurde.
Die auf ein kleines Volumen ein geengte Ätherlösung wurde mit Petroläther versetzt, wobei kristallines 3a,21-Diaeetoxy- 11,20-diketo-pregnan vom Sm.p. 100-11.0 C ausfiel, welches 10 /o Kristallösungsmittel ent hielt. Durch Umkristallisieren des Rohproduk tes aus einem Gemisch von Benzol und Petrol- äther wurde ein gereinigtes Produkt erhalten, das sich bei 82-90 C zu zersetzen beginnt.
3,0 g des erhaltenen 3a,21-Diaeetoxy-11,20- diketo-pregnans wurden in 30 em3 Alkohol und 11,4 em3 Essigsäure aufgelöst, die Lösung auf 0 C abgekühlt und mit 10,6 g Kalium cyanid versetzt. Die Mischung wurde eine halbe Stunde gerührt und dann der Erwär mung auf Zimmertemperatur überlassen. Nach zwei Stunden wurde die Mischung mit Was ser verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und ausgewaschen.
Der feuchte Filterkuchen wurde in iithylaeetat aufgelöst, der I\ber- schuss an )Vasser entfernt und die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. lNTaeh Zusatz von Petroläther zur Lösung bil dete sieh ein Niederschlag von kristallinem 3a,21-Diaeetoxy-11-keto-20-oxy-20-eyano-pre- gnan vom Smp. 148-150 C (unter Zerset zung).
2,2 g des erhaltenen 3a,21-Diacetoxy-11- keto-20-ox,y=20-evano-pregnans wurden in etwa 8 em3 absolutem Pyridin aufgelöst und 1,2 cm3 Pliosphoroxyehlorid zugesetzt. Das Reaktions gemisch blieb 24 Stunden bei Zimmertempera tur stehen und wurde dann in verdünnte Salz säure gegossen. Das Gemisch wurde mit Ben zol extrahiert und die erhaltene Lösung ein gedampft, wobei etwa 2,0 g eines öls erhalten wurde.
Dieses Öl wurde ehromatographisch getrennt; die unter Verwendung von Mischun gen von Petroläther und Äther erhaltenen Fraktionen wurden vereinigt; es wurden dar aus 1,84 g rohes d 17-3a,21-Diacetoxy-11-keto- 20-eyano-pregnan als öl erhalten.
Das eben genannte Rohprodukt wurde durch Behandlung mit einer Mischung von 10 cn13 Benzol und 10 em3 1,1n methanolischer Balilauge verseift. Das Reaktionsgemisch wurde nach zehn Minuten mit Essigsäure an gesäuert und die Benzollösung im Vakuum eingedampft. Es wurden so als Rückstand 1,.1.5 g Rohprodukt vom Smp. 242-254 C er halten.
Durch Umkristallisieren aus Aceton und aus verdünntem Alkohol wurde ein an nähernd reines 417-3a,21-Dioxy-11-keto-20- eyano-pregnen vom Smp. 256-257 C gewon nen.
754 mg d 17-3a,21-Dioxy-11-keto-20-cyano- pregnen wurden in 2,75 cm3 Pyridin aufge löst und der Lösung 255 mg Essigsäureanhy- drid zugesetzt. Das Reaktionsprodukt blieb 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und wurde sodann mit Wasser verdünnt sowie mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit ver dünnter Salzsäure und dann mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dar auf auf ein kleines Volumen eingeengt.
Nach Abkühlen der konzentrierten Lösung fiel kri stallines 21-llonoacetat aus, welches durch L mkristallisieren aus Benzol praktisch reines A 17-3a-Oxv-11-keto-20-eyano-21-acetoxy-pre- gnen vom Smp. 153 C lieferte.
429 mg A17-3a-Oxy-11-keto-20-eyano-21- etoxy-pregnen wurden in 4 em3 Benzol auf- i ie gelöst und der Lösung 600 mg Osmium- tetroxy d und 0,30 cm3 Pyridin zugesetzt. Das Gemisch blieb 15 Stunden bei Zimmertem peratur stehen und wurde dann im Vakuum zur Trockne eingedampft; dabei wurde der 1.7,20-Osmiumsäure-ester des 3a,17a,20-Tri- oxy-11-keto-20-cyano-21-acetoxy-pregnans als amorphe Masse erhalten.
Zur Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wurde folgendermassen gearbeitet: Der genannte Osmiumsäure-ester wurde in 5 em3 90 /o iger Essigsäure aufgelöst, die Lö sung abgekühlt und mit 1,05 em3 Essigsäure versetzt, die 3,52 Milliäquivalente Schwefel säure enthielt.
Der Lösung des Osmiumsäure- esters wurde eine Lösung von 250 mg Chrom- säure in 4,4 eins 90%iger Essigsäure zuge- setzt und die Mischung 30 Minuten stehen gelassen bei Zimmertemperatur. Sodann wur den 2 en-L-' Methanol zugefügt und die Mi schung in eine Suspension von 5 g Kalium bicarbonat in 20 em3 Wasser gegossen.
Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch Methanol und Kohlen dioxyd entfernt wurden. Die erhaltene wäs serige Lösung kann zum Beispiel eingedampft werden zwecks Isolierung des rohen 17,20-Os- miumsäure-esters des 3,11-Diketo-17a,20-di- oxy-20-cyano-21-acetoxy-pregnans.
Die wässerige Lösung des Osmiumsäure- esters wird mit einer Lösung von 2,0g Na triumsulfit und 2,0 g Kaliumbicarbonat in 7.0 em3 Wasser unter Zusatz von 10 em3 Ben zol behandelt. Das Gemisch. kann 15 Stunden gerührt, dann filtriert und das Filtrat auf das halbe Volumen bei vermindertem Druck ein geengt werden.
Man kann dann die konzen trierte Lösung mit Chloroform extrahieren und die Chloroformlösung zur Trockene ein dampfen, wobei als Rückstand kristallines 3,11,20-Triketo-17a,21-dioxy-pregnan vom Smp. 233-235 C erhalten wird.