DE1468894C3 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-Oxo-i 3beta-äthyl-17beta-hydroxy-17alpha-äthinyl-5(10)gonen bzw. 3-Oxo-i 3beta-äthyl-17betahydroxy-17alpha-äthinyl-4-gonen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem, in Dioxan rechtsdrehendem - Oxo - \3ß - äthyl - Π β - hydroxy - 17« - äthinyl-5(10)-gonen bzw. von optisch aktivem, in Chloroform linksdrehendem 3 - Oxo - 13// - äthyl - Π β - hydroxy-17α - äthinyl - 4 - gonen (17α - Äthinyl - 13/? - äthyl-18,19-dinor-testosteron) der Formel

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in der sich die durch Punkte symbolisierte Doppelbindung in 5(10)- bzw. 4(5)-Stellung befindet.

Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Steroiden (vgl. die belgischen Patentschriften 6 32 347 und 6 23 844) führten alle zu racemischen Produkten. So ist beispielsweise in der belgischen Patentschrift 23 844 ein Verfahren zur Herstellung von (±) - 18 - Homo - 17« - äthyl - 19 - nor - testosteron beschrieben. Aus einer Veröffentlichung von R. A. E d g r e n, Steroids, 2 (1963), S. 731 bis 736, ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von racemischen 13β -Äthyl - 18,19 - dinor - testosteron bekannt. Aus dieser zuletzt genannten Veröffentlichung ist es außerdem bekannt, daß die optische Spaltung der racemischen Verbindung auf mikrobiologischem Wege möglich ist. Aus einer Veröffentlichung von Greenspan in J. Org.Chem., 31, S. 2512 (1966), die de USA.-Patentschrift 31 89 528 entspricht, ist außerden bekannt, daß diese Spaltung unter stereoselektive Aromatisierung mit Corynebacterium simplex durch geführt werden kann, wobei das auf diese Weise gebildete Gonatrien anschließend beispielsweise nac, der Methode von Birch zum 13-Äthyl-18,19-dinor testosteron reduziert werden muß. Bei diesem Ver fahren handelt es sich um ein mehrstufiges, außer ordentlich langwieriges und kompliziertes Verfahren das nur zu unreinen Produkten führt, die in einer seh geringen Ausbeute (Gesamtausbeute in der Größen Ordnung von 2,5%) erhalten werden. Daß die dabe erhaltenen Produkte unrein sind, äußert sich darin, daß sich deren Schmelzpunkt über einen Bereich von 7°C erstreckt. Hinzu kommt, daß bei diesem Verfahren der mikrobiologischen Aufspaltung komplexe Mischungen entstehen, aus denen nur unter großen Schwierigkeiten Verbindungen mit aromatischem Charakter abgetrennt werden können, die ihrerseits anschließend nach dem Verfahren von Birch reduziert und dann in saurem Milieu hydrolysiert werden müssen.

Demgegenüber bietet das erfindungsgemäße Verfahren den überraschenden Vorteil, daß es direkt und in hohen Ausbeuten zu optisch aktiven Steroidverbindungen führt, deren pharmakologische Aktivität doppelt so hoch ist wie die der bereits bekannten entsprechenden racemischen Verbindungen. Außerdem entstehen dabei in einer beträchtlich geringeren Anzahl von Verfahrensstufen reinere Produkte, was sich darin äußert, daß sie einen scharfen Schmelzpunkt aufweisen.

Nach der vorliegenden Erfindung ist es demnach in überraschender Weise möglich, mit Hilfe eines direkten und einfachen Verfahrens Verbindungen in hoher Ausbeute mit hoher Reinheit herzustellen, die bisher nur nach einer langwierigen, komplexen und nur in geringen Ausbeuten zu bewerkstelligenden Methode, die zudem noch zu unreinen Produkten führte, der optischen Aufspaltung zugänglich waren.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen haben eine sterische Konfiguration, die mit derjenigen der natürlichen Steroide identisch ist, und ihre hormonale Wirkung ist demzufolge doppelt so stark wie diejenige der aus den belgischen Patentschriften 6 32 347 und 6 23 844 bekannten racemischen Produkte.

Dem erfindungsgemäßen 3 - Oxo - \Ίβ - hydroxy-1 Ία - äthinyl -13//- äthyl -5(10) -gonen, [α] $ = +95 ±2° (c=l%, Dioxan), und 3-Oxo-17//-hydroxy-17a-äthinyl-13//-äthyl-4-gonen (oder 17a-Äthinyl - \3ß - äthyl - 18,19 - dinor - testosteron), [α] ί" = -26 ± 1,5° (c = 0,5%, Chloroform), kommt im Hinblick auf ihre bemerkenswerten progestativen Eigenschaften ein besonderes Interesse zu.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem, in Dioxan rechtsdrehendem 3 - Oxo - 13/ί - äthyl - 17// - hydroxy - 17α - äthinyl-5(10)-gonen bzw. von optisch aktivem, in Chloroform linksdrehendem 3 - Oxo - 13// - äthyl - Π β - hydroxy-17α - äthinyl - 4 - gonen (17a - Äthinyl - 13/i - äthyl-18,19-dinor-testosteron) ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das in Methanol linksdrehende Enantiomere des 3-Oxo- n β - hydroxy - 13// - äthyl - gona - 4,9 - diens der Einwirkung eines Alkalimetalls oder von Calcium in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Protonen-

donators unterwirft, das erhaltene, in Dioxan rechtsdrehende Enantiomere des 3-Oxo-17/i-hydroxy-13p' - äthyl - gona - 5(10) - ens mit Chromsäureanhydrid oxydiert, auf das erhaltene, in Dioxan rechtsdrehende Enantiomere des 3,17-Dioxo-13/>-äthyl-gona-5(10)-ens ein Äthinylierungsmittel einwirken läßt und das erhaltene, in Dioxan rechtsdrehende Enantiomere des 3 - Oxo -17 β - hydroxy -17α - äthinyl -13 β - äthylgona-5(10)-ens gegebenenfalls durch Säurebehandlung zu dem in Chloroform linksdrehenden Enantiomercn des 3- Oxo-17/-» -hydroxy-17«-äthinyl- 13/j-äthylgona-4-ens isomerisiert.

Für die Ausführung der Reduktion des 3-Oxo-17/1 - hydroxy - 13 /ί - äthyl - 4,9 - gonadiens ist es vorteilhaft, einen kleinen Überschuß an Metall einzusetzen. Vorteilhaft arbeitet man mit einer Menge, die 3 Atome Metall pro Molekül Diensteroid der Formel I nicht überschreitet und die vorzugsweise zwischen 2,1 und 2,5 Atomen liegt.

Besonders vorteilhaft ist es, unter den obenerwähnten Metallen Lithium „zu wählen.

Als Protonendonatoren sind die niederen aliphatischen Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol, tert.-Butanol usw., sehr gut geeignet, die natürlich gleichzeitig die Rolle des Lösungsmittels spielen.

Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines dritten, gegenüber den verwendeten Metallen inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Das Lösungsmittel kann unter den aliphatischen und cyclischen Äthern gewählt werden. Als Beispiele hierfür können Äthyläther oder Isopropyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran angeführt werden.

Man arbeitet bei Temperaturen, die zwischen —30 und — 80° C, vorzugsweise zwischen — 60 und — 70° C liegen.

Die Herstellung des 17a-Äthinyl-13/i-äthyl-18,19-dinor-testosterons der allgemeinen Formel V erfolgt ausgehend von einem 3-Oxo-17/3-hydroxy- 13/¥-äthyl-5(10)-gonen (II), welches durch Reduktion der dienischen Verbindung I erhalten wird. Sodann oxydiert man die Alkoholgruppe in Stellung 17 dieser Verbindung mit Chromsäureanhydrid in Gegenwart von Schwefelsäure, unterwirft das so gebildete 3,17-Dioxo-13/^-äthyl-5(10)-gonen (III) der Einwirkung eines Äthinylierungsmittels, führt eine Isomerisierung 3- Oxo- 13^-äthyl- 17/J-hydroxy- 17«-äthinyl-5(10)-gonens (IV) durch, wobei man vorzugsweise in salzsaurem Medium in Tetrahydrofuran arbeitet, und erhält das 17fi-Äthinyl-13/S-äthyl-18,19-dinor-testosteron der Formel V.

Bei der in der vorstehend beschriebenen Synthese als Ausgangsprodukt verwendeten Verbindung handelt es sich um das in Methanol linksdrehende 3-Oxo- M β - hydroxy - 13/i - äthyl - 4,9 - gonadien (Formel I), das nach dem in der belgischen Patentschrift 6 57 260 beschriebenen Verfahren erhältlich ist.

eine Mischung von 100 ml tert.-Butanol und 150 ml Tetrahydrofuran, fügt danach 1,4 g Lithium und 5 Minuten später 25 g S-Oxo-n/f-hydroxy-Bp'-äthvl-4,9-gonadien (I) zu. Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten gerührt, dann werden 25 ml Essigsäure und 25 ml Tetrahydrofuran zugesetzt.

Man gießt auf eisgekühltes Wasser, startet die Kristallisation durch Kratzen und läßt 1 Stunde unter Rühren stehen.

ίο Dann nutscht man ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 22,6 g des Produktes, welches nach Reinigung durch Auflösen in 25 Volumen Methylenchlorid, Leiten über Aluminiumoxyd und anschließender Umkristallisation aus Isopropyläther 15 g 3-Oxo-17/i-hydroxy-13/i-äthyl-5(10)-gonen(II) von F. 110⁰C ergibt; [«]? = +151 ± 1,5° (c = 1% in Dioxan).

Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser unlöslich, in Äther und Benzol wenig löslich, in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich sind.

Analyse: C₁₉H₂₈O₂ = 288,41.

Berechnet ... C 79,12, H 9,78%;
gefunden ... C 78,9, H 9,5%.

Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe B

3,17-Dioxo-13 /,'-äthyl-5 (10)-gonen (III)

20 g des wie in der vorhergehenden Stufe beschrieben erhaltenen 3 - Oxo - 17/7 - hydroxy - 13/7 - äthyl-5(10)-gonens (II) werden in 400 ml Aceton gelöst, auf —25°C abgekühlt und tropfenweise mit 23 ml einer Lösung von 27 g Chromtrioxyd in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst, 23 ml Schwefelsäure und so viel Wasser, daß insgesamt 100 ml Lösung erhalten werden, versetzt.

Die Reaktionsmischung wird danach 1 Stunde bei — 10⁰C gerührt, worauf 20 ml Natriumbisulfitlösung und 60 ml Wasser zugegeben werden.

Dann destilliert man das Aceton im Vakuum ab, nutscht ab, spült mit Wasser, trocknet und erhält 17,9 g eines Produktes, welches nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon 8,157 g 3,17-Dioxo-13 /i-äthyl-5(10)-gonen (III) vom F. 138°C ergibt; [«] f = +214 ±2° (c= 1% in Dioxan).

Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser unlöslich, in Alkohol, Äthylacetat und Methyläthylketon wenig löslich und in Aceton, das 50% Wasser enthält, Benzol und Chloroform löslich sind.

Beispiel

Herstellung von 3 - Oxo - \3ß - äthyl -Πβ- hydroxy-

17«-äthinyl-4-gonen (oder 17«-Äthinyl-13^-äthyl-18,19-dinor-testosteron) (Verbindung V)

Stufe A
3-Oxo-17,S-hydroxy-13/S-äthyl-5(fO)-gonen (II)

Zu 175 ml flüssigem Ammoniak, der auf etwa —70° C abgekühlt wurde, gibt man langsam unter Rühren Stufe C

S-Oxo-lT/i-hydroxy-lTfi-äthinyl-n/i-äthyl-5(10)-gonen (IV)

2 g frisch von den Krusten befreites Kalium werden in 80 ml flüssigem Ammoniak, der auf —35° C abgekühlt wurde, eingebracht und 10 Minuten gerührt. Dann leitet man 1 Stunde lang einen Acetylenstrom ein.

Anschließend gibt man 20 ml Äther zu, führt 4 g 3,17 - Dioxo - 13//- äthyl- 5(10)- gonen (III) ein und leitet 4 Stunden lang einen Acctylenstrom ein. wobei man die Mischung bei etwa —35° C hält. Da das Ammoniak im Verlauf der Reaktion stark verdampft, ist es notwendig, das Volumen mehrere Male wieder aufzufüllen.

Anschließend gibt man Ammoniumchlorid zu, rührt nochmals 15 Minuten und beendet dann die Acetyleneinleitung.

Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne, wobei man 1,42 g 3-Oxo- 1Iff - hydroxy -17« - äthinyl -13 ff - äthyl - 5( ίο) - gonen (IV) erhält, das mit einem Viertel Molekül Methylenchlorid solvatisiert ist, F. 190° C; [«]?'= +89 ±2° (c = l% in Dioxan); dies entspricht einem [</]?' = + 95 ± 2°, berechnet auf das desolvatisierte Produkt.

Die Verbindung fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser unlöslich, in Alkohol, Aceton und Benzol wenig löslich urrd in Chloroform löslich sind.

Analyse: C₂₁H₂₈O₂ -V₄ CH₂Cl₂ = 333,69.

Berechnet ... C 76,49, H 8,61, Cl 5,31%;
gefunden ... C 76,7, H 8,6, Cl 5,2%.

Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe D

3-Oxo-17/»'-hydroxy-17 a-äthinyl-13 /<-äthy I-

4-gonen (oder 17«-Äthinyl-13/i-äthyl-18,19-dinor-

testosteron). Verbindung V

1 g 3-Oxo-17/1 -hydroxy- 17<i-äthinyl- 13/i-äthyl-5(10)-gonen (IV) wird in 10 ml reines Tetrahydrofuran eingebracht. 0,2 ml η-Salzsäure werden zugegeben. und danach wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur

ίο gerührt.

Dann gießt man auf eisgekühltes Wasser, läßt die Reaktionsmischung 10 Minuten sehen, nutscht ab, wäscht, trocknet und erhält 0,9 g 3-Oxo-l7/i-hydroxy-17«-äthinyl-13^-äthyl-4-gonen oder 17«-Äthinyl - 13// - äthyl - 18,19 - dinortestosteron vom F. 240°C; [«] J" = -26 ± 1,5° (c = 0,5% in Chloroform).

Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser unlöslich, in Äther und Benzol sehr wenig löslich, in Alkohol wenig löslich und in Chloroform ziemlich löslich sind.

Analyse: C₂₁H₂₈O₂ = 312,43. ¹^

Berechnet ... C 80,72, H 9,03%;
gefunden ... C 80,7 H 9,1%.

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem, in Dioxan rechtsdrehendem 3-Oxo-13/;-äthyl- Π β - hydroxy - 17α - äthinyl - 5(10) - gonen bzw. von optisch aktivem, in Chloroform linksdrehendem 3 - Oxo -13 β - äthyl -1Ίβ- hydroxy -1 7α - äthiny 1-4-gonen (17«-Äthinyl-13/i-äthyl-18,19-dinor-testosteron), dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das in Methanol linksdrehende Enantiomere des 3- Oxo- \Ίβ-hydroxy-13//-äthyl-gona-4,9-diens der Einwirkung eines Alkalimetalls oder von Calcium in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Protonendonators unterwirft, das erhaltene, in Dioxan rechtsdrehende Enantiomere des 3-Oxo-17//-hydroxy-13//-äthylgona-5(10)-ens mit Chromsäureanhydrid oxydiert, auf das erhaltene, in Dioxan rechtsdrehende Enantiomere des 3,17-Dioxo-13_JS-äthyl-gona-5(10)-ens ein Äthinylierungsmittel einwirken läßt und das erhaltene, in Dioxan rechtsdrehende Enantiomere des 3-Oxo- 17/i-hydroxy- 17«-äthinyl- 13//-äthyl-gona-5(10)-ens gegebenenfalls durch Säurebehandlung zu dem in Chloroform linksdrehenden Enantiomeren des 3 - Oxo -Π β- hydroxy -1 7α - äthinyl-13ß-äthyl-gona-4-ens isomerisiert.