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Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-17a-oxyprogesteronen Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Fluar-17a-oxyprogesteronen
und deren 17-Acylaten.
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Die neuen Verbindungen und das Verfahren zu ihrer Herstellung werden
durch nachstehende Formeln wiedergegeben:
In diesen Formeln ist R Wasserstoff oder wie R' der Acetylrest einer organischen
Carbonsäure, vorzugsweise
einer Kohlenwasserstoff - Carbonsäure
mit 1 bis einschließlich 12 I#,'-ohlenstoffatomen.
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Erfindungsgemäß wird ein 17a-Oxypregnenolon-3,17-diacylat (I) in einem
inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Methylendichlorid,
Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol, gelöst und in bekannter Weise mit einer organischen
Persäure, z. B. Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure, bei Temperaturen
zwischen -10 und + 10' C behandelt. Man kann auch unter Anwendung
höherer oder niedrigerer Temperaturen, z. B. bei - 30
bis +40' C, arbeiten.
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Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung arbeitet man
bei einer Temperatur zwischen 0 und + 5' C unter Verwendung eines
chlorierten Kohlenwasserstoffes, wie Chloroform oder Methylendichl,orid. Die Menge
der Persäure beträgt gewöhnlich 10 bis 20% mehr als die fünffache theoretisch erforderliche
Menge. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Gemisch neutralisiert, vorzugsweise
mit verdünnter Natronlauge, Natrium- oder Kaliumcarbonat-oder -bicarbonat und dann
mit Wasser gewaschen. Das so hergestellte Gemisch aus 5a,6a-Oxido-3fl,17a-dioxy-pre-nan-20-on-3.17-diacylat
(II) und dem entsprechenden 5ß,6ß-Epimeren wird durch Ab-
dampfen der Lösungsmittel
gewonnen. Wird zur Herstellung der 5,6-Oxidoverbindungen Peressigsäure verwendet,
so wird dem Reaktionsgetnisch zweckmäßig ein trockenes Alkalisalz einer organischen
Säure, z. B. Natriumacetat, zugesetzt. Durch Chromatographieren des Gemisches und
anschließendes Umkristallisieren aus organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol.
Hexan-Kohlenwasserstoffen, Heptanen, Benzol, Toluol oder Methvlenchlorid-Äther,
erhält man 5a,6a-Oxido-3ß,17a-dioxypregnan-20-on-3,17-diacylat (II) und sein Epimeres,
5fl,6ß-Oxido-3fl,17a-dioxypregnan-20-on3,17-diacylat (II).
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Das 5a,6a-Oxido-3#.,17a-dioxypre,-nan-20-on-3,17-diacylat wird in
einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst und mit Fluorwasserstoff zu 6ß-Fluor-3ß,5a,17a-trioxypre,-nan-20-on-3,17-diacylat
(III) umgesetzt. Der Fluorwasserstoff kann dabei als gasförmiger Fluorwasserstoff,
als Fluorwasserstoffsäure in wäßriger Lösung, z. B. in 48%iger Konzentration, oder
in Form eines Metallfluorids verwendet werden, das bei Behandlung mit Säure Fluchrwasserstoff
abgibt, z. B. Kalium- oder Natriumdifluorid und eine Säure, wie Essigsäure, Propionsäure
oder Mineralsäure, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure und ähnliche Säuren.
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Die Umsetzung erfolgt zwischen etwa - 70 und +50' C.
Wird wasserfreier Fluozwasserstoff verwendet, so werden vorzugsweise niedrige Temperaturen,
z. B. -70 bis + 101 C, angewendet. Der Fluorwasserstoff kann z. B.
aus einem Fluorwasserstoffgas enthaltenden Zylinder in ein gegen Fluorwasserstoff
beständiges Gefäß eingeleitet werden. Bei Verwendung von wäßrigem Fluorwasserstoff
wird die Umsetzung zwischen 0' C und Zimmertemperatur durchgeführt. Wird
der Fluorwasserstoff durch Umsetzung eines Metallfluorids, wie Kaliumbifluorid,
mit einer Säure in situ hergestellt, so können Temperaturen von 0' C bis
Zimmertemperatur und sogar bis 909 C an-,gewendet werden. Bei niedrigen Temperaturen
verwendet man Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid und insbesondere Tetrahydrofuran.
Für die Umsetzung des Epc>xyds mit Kaliumbifluorid und einer Säure werden vorzugsweise
organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Ameisensäure, verwendet. Doch
können auch andere Lösungsmittel, z. B. Neopentylalkohol, Isopropanol u. dgl., mit
Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure od. dgl., verwendet werden.
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Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 15 Minuten bis 4 Stunden.
Für wasserfreien Fluorwasserstoff genügt im allgemeinen eine Reaktionszeit von annähernd
2 bis 3 Stunden. Bei Verwendung von Kaliumbifluorid beträgt die Reaktionszeit
12 Stunden bis 5 Tage. Nach Beendigung der Umsetzung werden die Produkte
nach bekannten Verfahren isoliert. So kann der überschüssige Fluorwasserstoff mit
einer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxyd od. dgl., neutralisiert
und das Produkt mittels mit Wasser nicht mischbarer Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
Chloroform, Benvol, Äther, Hexanen, extrahiert werden. Durch Abdampfen der organischen
Lösungsmittel erhält man die Rohprodukte, die im allgemeinen durch Umkristallisieren
aus organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Hexan-Kohlenwasserstoffen,
Benzol, Methylenchlorid, gereinigt werden. Man erhält reines 6ß-Fluor-3ß,5a,17a-trioxypregnan-20-on-3,17-diacylat
(III)-Das rohe oder gereinigte 6ß-Fluor-3ß,5a, 1 7a-trioxypregnan-20-on-3,17-diacylat
wird in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise in einem sauren,
wäßrigen oder Acetonmedium, hydrolysiert. Als Lösungsmittel bevorzugte Alkohole
sind Methanol und Äthanol. Doch können auch andere geeignete, mit Wasser mischbare
Lösungsmittel, wie tertiärer Butylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, Dioxan,
Aceton oder Essigsäure, verwendet werden.
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Man erhält 6ß-Fluor-3ß,5a,17a-trioxypregnan-20-on-3,17-acylat (III).
Die Oxydation mit Natriumbichromat in Essigsäure nach bekannten Verfahren ergibt
6ß-Fluor-5a,17a-dioxypregnan-3,20-dion-17-acylat (IV). Das Rohprodukt wird nach
bekannten Verfahren, z. B. durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln,
wie Aceton, Äthylacetat, Ilexan-Kohlenwasserstoffen, Methanol, tertiärem ButvIalkohol,
Äther oder Gemischen dieser Lösungsmittel, gereinigt. Das 6ß-Fluor-5a,17a-dioxypregnan-3,20-dion-17-acylat
wird dann in bekannter Weise auf chemischem Wege in alkalischer oder saurer Lösung
dehydratisiert; vorzugsweise wird die Säuredehydratisierung angewendet. Die Verbindung
(IV) wird in Lösungsmitteln, die nicht mit der verwendeten Säure reagieren, z. B,
in Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetr ' achlorkohlenstoff u. dgl.,
gelöst oder suspendiert und die Säure zugefügt. Für diese Umsetzung sind starke
Säuren, wie gasföriniger Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, Schwefelsäure u.
ä., besonders geeignet. Vorzugsweise wird gasföriniger Chlorwasserstoff angewendet.
Zur Durchführung der Dehydratisierung in Alkali wird die Verbindung (IV) in Methanol,
Äthanol, Dioxan oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die sich nicht mit der Base
umsetzen, gelöst. Die Lösung wird sauerstofffrei gemacht, indem man Stickstoff durch
die Lösung leitet. Dann wird mit einer sauerstofffreien Lösung einer Alkalimetallbase
behandelt, z. B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Es können aber auch Alkalimetallalkoholate,
Bariumhydroxyd, Calciumhvdro-xyd od. dgl. angewendet werden. je nach der verwendeten
Menge Säure oder Base erhält mant das 6a- oder 6ß-Isomere. Bei der Dehydratisierung
entsteht zunächst das 6ß-Isomere, das in starken Säuren oder Basen weniger beständig
ist und sich in ihnen zum 6a-Isomeren umlagert. Ist das Medium zu Beginn der Dehydratisierung
stark sauer, so erhält man nur das 6a-Fluor-17a-oxyprogesteron-17-acylat. Ein schwach
saures oder basisches
Medium ergibt das 6fl-Fluor-17a-oxyprogesteron-17-acyla.t,
während mit einem stark basischen Medium der freie Alkohol in Form des a-Epimeren,
d. h. 6a-Fluor-17a-oxyprogesteron, erhalten wird. Das 6ß-Isomere kann anschließend
durch Behandlung mit einer starken Säure oder Base in das 6a-Isomere überge,führt
werden.
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Die so erhaltenen 6-Fluor-17a-oxy rogesteron-' p 17-acylate oder der
entsprechende freie Alkohol, den man erhält, wenn man zur Dehydratisierung eine
kong n Base verwendet, werzentrierte Lösung einer starke den nach üblichen Verfahren
aus dem Reaktionsgernisch isoliert und gereinigt, z. B. durch Verdünnen mit Wasser
und Filtrieren des Gemisches oder Extrahieren mittels eines mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform, Hexanen, Benzol oder Äther, worauf
das Lösungsmittel abgedampft wird. Die Produkte werden dann nach üblichen Verfahren,
z. B. durch Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol,
Äthanol, Hexan-Kohlenwasserstoffen, Äthylacetat oder Benzol, gereinigt, worauf man
reines 6-Fluor-17a-oxyprogesteron oder dessen 17-Acylat erhält.
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Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird 6-Fluor-17a-oxyprogesteron
(VI) aus 6-Fluor-17a-o-xvprogesteron-17-acylat durch Verseifung hergestellt. Zu
diesem Zweck setzt man das 6-Fluo-r-17a-oxvprogesteron-17-acylat mit einem Alkalimetallhydroxyd,
wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, oder mit einem Carbonat, wie Natrium-oder Kaliumearbonat,
-bicar ' bonat, oder mit einem Erdalkalimetallhydroxyd, wie Barium- oder
Calciumhydroxyd, um. Die Umsetzung erfolgt in 1 bis 24 Stunden in alkoholischer
Lösung bei Zimmertemperatur. Zur Isolierung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch
wird dieses zunächst mit einer wäßrigen Säure, z. B. mit wäßriger Essigsäure, wäßriger
Salz- oder Schwefelsäure, neutralisiert, dann mit Wasser verdünnt und mittels eines
mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform,
Benzol oder Äther, extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft, worauf
man die entsprechenden rohen Produkte erhält. Diese werden aus organischen Lösungsmitteln,
wie Methanol, Äthanol, Aceton, Hexan-Kohlenwasserstoff en, Äthylacetat oder Methylenchlorid,
umkristallisiert, worauf man reines 6-Fluor-17a-oxyprogesteron erhält.
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Aus dem so hergestellten 6-Fluor-17a-oxyprogesteron werden die entsprechenden
Ester hergestellt. Die Veresterung erfolgt nach bekannten Verfahren zur Veresterung
von tertiären, in 17ä-Stellung befind-1 ichen Hydroxylgruppen, z. B. nach H u a
n g - M i n 1 on und Mitarbeitern, J. Am. Chem. Soc.,
. 74, S. 5394 (1952). Huang-Minlon und Mitarbeiter beschreiben
sowohl ein »kaltes Verfahren« als auch ein »heißes Verfahren-«, die sich beide zur
Veresterung von 6a-Fluor-17a-oxyprogesterön eignen. Sollen bei der Veresterung des
6ß-Isomeren die ß-Isomeren erhalten werden, so ist die Anwendung milder Bedingungen
erforderlich (kaltes, Verfahren, geringe Menge Säurekatalysatot), da andernfalls
eine Umwandlung des 6ß-Isomeren in das 6a-Isomere erfolgt.
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Ein wahlweise anzuwendendes Verfahren besteht darin, daß man das 17a-Oxypregnenolon-17-acylat
(1)
in einem geeigneten Lösungsmittel -(z. B. Chloroform, Methylenchlotid..
Benzöl) -mit einer organischen Persäure, wie Peressigsäute, Perl)tnzoesäure, Perephthalsäure,
zu 3ß,17a#Dioxy-5a,6a-oxidopregnan-20-on-17-acylat (II) umsetzt, dieses mit Fluorwasserstoff
in 3ß,5a,17a-Trioxy-6ß-fluc,rpregnan-20-on-17-acylat (III) umwandelt, mit Natriumbichromat
in Essigsäure zum 5a,17a - Dioxy - 6ß - fluorpregnan - 3,20 -
dion -17-acylat (IV) oxydiert und dieses mit einer Base oder vorzugsweise mit einer
Säure zu 6a-Fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acylat (6a-Fluor-17a-oxyprogesteron-17-acylat)
(V) dehydratisiert. Die Verseifung von 6a-Fluor-17a-oxyprogesteron-17-acylat zu
6a-Fluor-17a-c>xyprogesteron (VI) erfolgt durch Umsetzung des 17-Axylates (V) mit
einer Base, z. B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder über längere Zeit mit wäßriger
Säure, wie verdünnter Salzsäure. Wird Peressigsäure zur Herstellung der 5,6-Oxido-Verbindung
(II) verwendet, dann wird dem Reaktionsgernisch vorzugsweise ein trockenes Alkalimetallacylat,
z. B. Natriumacetat, zugefügt.
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Die Ausgangsverbindungen des Verfahrens (I) erhält man durch Umsetzung
des bekannten 17a-Oxypregnenolons mit einem Anhydrid einer Kohlenwasserstoff-Carbonsäure
mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von pära-Toluolsulfonsäure.
Durch Erhitzen des 17a-Oxypregnenolon-3,17-diacylats mit einer konzentrierten starken
Mineralsäure (z. B. Salzsäure) in einem trockenen Alkohol (z. B. Äthanol oder Methanol)
am Rückfluß entsteht das 17a-Oxypregnenolon-17-acylat (1).
Beispiel a) 5,6-Oxido-3ß,17a-dioxypregnan-20-on-3,17-diacetat
(II) Eine Lösung von 20 - 17a-Oxypregnenolon-3,17-diacetat und
2,5 g Natriumacetat in 250 ccm Chloroform wurde auf 5' C gekühlt
und unter Rühren mit 25 ccm 40%iger Peressigsäure versetzt, Nach
3 Stunden wurde die Lösung mit Wasser, verdünnter Natronlauge und wieder
mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand kristallisierte
nicht. Er wurde über eine Säule aus 400 g synthetischem Magnesiumsilikat
(Flärisil) chrornatographiert. Das fl-Oxyd wurde mit 6 O/o Aceton in Hexan-Kohlenwasserstoffen
eluiert und aus Methanol urjakristallisiert, woraüf män 3,7 g 5fl,6ß-Oxido-3ß-17a-dioxypregnart-20-on-3,17-diacetat
mit einem-Schmelzpunkt von'168 bis 173' C und einer Drehung [al
D -45' in chloroform erhielt.
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Analvse für C-4"-1,60,: Berechnet . .- C-69,41, 118,39; gefunden
... C 69,721 1-18,35.
Das so erhaltene 5,ß16ß-Oxido-3ß,17a-dioxypregnan-20-on-3,17-diacetat
übt auf das Zentralnerv ensys'tem eine regulierende Wirkung aus. Das a-Oxyd- wurde
mit 6 bis 1.0 % Aceton in Hexan-:Kohlenwasserstoffen eluiert und aus
Methanol umkristallisiert, worauf man 8,Og 5a,6a-Oxido-3fl,17a-dioxypregnan-20-on-3,17-diacetat-mit
einem Schmelzpunkt von 219 bis - 223' C
und - einer Drehung
[al D 61 ' in Chloroform erhielt. Analyse für C2"H"06- Berechnet
C 69,41, H 8,39;
gefunden C 69,08, H 8,3 1.
b)
5,6-Oxido-3fl,17o#-dioxypregnan-20,17-a#.etat (II) Eine Lösung von 150 g
rohem 17a-Oxypregnenolon-17-aceto-t in etwa 61 Benzol wurde auf
150 C gekühlt. Unter Rühren wurden 17g wasserfreies Natriumacetat
und anschließend 170ccm 401/oige Essigsäure zugefügt. Die Temperatur der Reaktionsteilnehmer
wurde etwa 21/4 Stunden auf 15' C gehalten. Dann wurde die Lösung unter sehr
schwachem Durchwirbeln zweimal mit Wasser gewagchen. Heftiges -Schütteln während
des dritten Waschens mit Wasser ließ das
a-Oxyd (II) ausfallen.
Dieses wurde abgetrennt, mit Wasser und Benzol gewaschen. und geirocknet, worauf
man 95 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 249' C erhielt.
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton gewann man reines 5a,6a-Oxido-3ß,17a-dioxypregnan-20-on-17-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 251 bis 2521 C und einer Drehung fab
= -7" in Chloroform.
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Analyse für C.,H.40.: Berechnet C 70,74, H 8,77 -
gefunden
... C 70,43, H 8,97.
Aus dem Benzolfiltrat gewann man zusätzlich 24,7
g
5a,6a-Oxido-313,17a-dioxypregnan-20-on-17-acetat mit eineem Schmelzpunkt
von 238 bis 244' C.
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In der Mutterlauge der zweiten Ausbeute setzten sich nach einigen
Tagen zusammen mit kleineren Kristallen größere Kristallzusammenballungen ab. Letztere
wurden mit der Hand abgetrennt und zweimal aus Benzol umkristallisiert. Sie ergaben
0,6 g
5ß,6ß-Oxido-3ß,17a--dioxypregnan-20-on-17-acetat mit einem Schmelzpunkt
von 227 bis 229' C und einer Drehung [al D = - 19' in
Chloroform.
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Analyse für C"I-I"40,: Berechnet .. C 70,74, H 8,77 -
gefunden...
C71,10, 118,97.
Das Sß,6ß-Oxido-3ß,17a-dioxypregnan-20-on-17-acetat übt auf
das Zentralnervensystem eine regulierende Wirkung aus.
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e) 6ß-Fluor-3fl,5a,lia-trioxy regnan-20-on-3,17-diacetat (III)
10 ccm kaltes Methylenchlcrid wurden zu 1,5 g in einem Trockeneis-Aceton-Bad
gekühltem Fluorwasserstoff gefügt. Dem Fluorwasserstoff-Methylenchlorid-Gemisch
wurden 4,3 g 5a,6a-Oxido-3ß,17a-dioxypregnan-20-on-3,17-diacetat (II) in
20 cem gekühltem Methvlenchlorid zugesetzt. Die entstandene Lösung wurde 4 Stunden
bei Zimmertemperatur stehengelassen, wonach man 2 ccin Pyridin zufügte. Das Methylenchlorid
wurde entfernt und Wasser zugesetzt. Der abgeschiedene gummiartige, nichtlösliche
Stoff wurde abgetrennt und gründlich mit Äther gewaschen, worauf man saubere Kristalle
erhielt. Dieses Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 1,2
g 6ß-Fluor-3fl-,5a,17a-trioxypregnan-20-on-3,17,diacetat mit einem Schmelzpunkt
von 253' C und einer optischen Drehung [al D = - 33' in Chloroform.
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Analyse für C"5H"-1FO6: -
Berechnet .............. C 66,35,
H 8 25, F 4,20#; gefunden ............... C 66,14, H 8:25,
F 4,15. d) 6ß-Fluor-3ß,5a,17a-trioxypregnan-20-on-17-acetat (III)
39 ccm zuvor gekühltes Chloroform und 98 ccm zuvor gekühltes Tetrahydrofuran
wurden unter Durchwirbeln zu 53 g Fluorwasserstoff in einer in einem Trockeneis-Aceton-Bad
gekühlten Polyäthylenflasche gegeben. Die erhaltene Lösung wurde einer Lösung (gekühlt
in einem Trockeneis#Aceton-Bad) von 45 g
5a,6a-Oxido-3fl,17a-dio3c#ypre,-,nan-20-on-17-acetat(II)
in 200 ccm Chloroform zugefügt. Das Reaktionsgernisch wurde 21/4 Stunden bei
15" C stehengelassen und danach in 11 Eiswasser, das 100 cetn
Pyridin enthielt, gegossen. Die obere wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid
extrahiert. Die Extrakte wurden mit der unteren Chloroformphase vereinigt und mit
verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünntein Natriumcarbonat und wiederum mit Wasser
gewaschen. jede wäßrige Phase wurde dann noch mit der gleichen Menge Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und zur Trockne eingeengt. Als Rückstand erhielt man einen glasähnlichen festen
Stoff.
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In einem ähnlichen Versuch erhielt man das Produkt durchUmkristallisation
aus wäßrigem Methanol in Form eines kristallinen Monohydrates. Das 6ß-Fluor-3ß,5a,17a-trioxvpregnan-20-on-17-acetat
schmolz bei 224 bis 2i8' C; optische Drehung [al D =- +21'
in Chloroform.
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Analyse für C2,H3"FO,'H20: Berechnet .............. C 64,46,
H 8,70, F 4,41; gefunden ............... C 64,98, H 8,91, F
4,16. e) 6ß-Fluor-3ß,5a,17a-trio--zypregnan-20-on-17-acetat (III) Eine Lösung von
1,2g 6ß-Fluor-3ß,5a,17a-trioxypregnan-20-on-3,17-diacetat (III) in
50 ccm Methanol und 0-,5 ccm konzentrierter Salzsäure wurde 1 Stunde
unter Rückfluß erhitzt. Etwa die Hälfte des Methanols wurde unter Stickstoff abgedampft.
Das Produkt wurde mit Wasser ausgefällt, abgetrennt, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert.
Man erhielt 1,15 g
6ß-Fluo-r-3ß,5a,17a-trioxypregnan-20-on-17-acetat (III).
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f) 6ß-Fluor-Sa,17a-dioxypregnan-3,20-dion-17-acetat (IV) 40
g - 6ß-F - luor-3ß,5a,17a-trioxypregnan-20-on-17-acetat (III) wurden
in 500,ccm Essigsäure gelöst und sofort unter Durchwirbeln mit 45 g Natriumdichromatdihydrat
in 450 ccm Essigsäure versetzt, wobei etwa 5 Minuten in einem Wasserbad gekühlt
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 11/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Die 'Lösung wurde auf 15' C gekühlt, das entstandene Produkt abfiltriert
und zweimal mit kleinen Portionen Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhielt
man 34,7 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 250' C.
Die Umkristallisation aus siedendem Methanol ergab '6ß-Fluor-Sa,17a-dioxypregnan-3,20-dion-17-acetat
(IV) mit einem Schmelzpunkt von 265 bis 267,50 C. -
- g) 6a-Fluor-17a-o.xyprogesteron-17-acetat
(V) Eine Aufschlämmung aus 10 g 6ß-Fluc>r-5a,17a-dioxypregnan-3,20-dion -17-acetat
(IV) in 100ccm Chloroform und 1 ccm reinem Äthanol wurde in einem Eis-Salz-Bad
auf -51 C gekühlt und dann mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 4 Stunden
wurde Stickstoff durch das Reaktionsgemisch geleitet und anschließend zweimal m'it
Wasser, einmal mit Natriumbicarbonatlösung und wieder -mit Wasser gewaschen. Nach
de -in Trocknen und Filtrieren wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand
aiis einem Gemisch aus Äceton und Hexa'n-Kohlenwasserstoffen umkristallisiert. Als
Ausbeuti#erhielt man 6,1 g 6a-Fluor-17a-exyprogesteron-17-acetat mit einem
Schmelzpunkt von 252 bis 256' C (unter Zersetzung). Die Umkristallisation
einer zweiten Charge ergab 0,7 g Produkt mit eineem Schmelzpunkt von 248
bis 255' C.
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h) 6a-Fluor-17a-oxvprogesteron (VI) Durch eine Lösung von
1,9 g 6a-Fluor-17a-oxyprogesteron-17-acetat (Vj in 50,ccm eines
1 11/o Natriumhydroxyd enthaltenden 900/eigen Methanols und 20 ccm Methylenchlorid
wurde 'Stickstoff geleitet. Nachdem die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur gestanden
hatte, wurde sie mit Methylenchlorid
verdünnt und dreimal mit Wasser
gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden nochmals mit Methylenchlorid extrahiert. Diee
Extrakte wurden vereinigt, getrocknet, auf etwa 20ccm eingeengt und auf eine ehromatographische
Säule aus 150g synthetischem Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen Florisil)
gegossen. Nachdem die Säule mit steigenden Mengen Aceton in Hexan-Kohlenwasserstoffen
gewaschen worden war, wurde das Produkt mit 2 bis 8 % Aceton in Gemischen
aus 1 Teil Hexan-Kohlenwasserstoffen und 1 Teil Methylenchlorid eluiert.
Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan-Kohlenwasserstoffen
erhielt man 0,75g
6a-Fluar-17a-oxyprogesteroii (VI) mit einem Schmelzpunkt
von 234 bis 237' C; A' = 236 m[t (am 15 775);
optische Drehung
[al D = + 79' in Chloroform.
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Amalyse für C2IH.9F0.: Berechnet .............. C 72,38, H
8,39, F 5,45; gefunden ........... . ... C 72,18, H 8,59, F
5,17.