FR2567883A2 - Nouveaux derives de l'acide trans 4-oxo 2-butenoique substitues en 4 par un radical furyle, eventuellement substitue a titre de medicaments, produits industriels nouveaux et procede de preparation - Google Patents
Nouveaux derives de l'acide trans 4-oxo 2-butenoique substitues en 4 par un radical furyle, eventuellement substitue a titre de medicaments, produits industriels nouveaux et procede de preparation Download PDFInfo
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Abstract
LA PRESENTE DEMANDE DE CERTIFICAT D'ADDITION A POUR OBJET D'ILLUSTRER PAR DE NOUVEAUX EXEMPLES LA FORMULE GENERALE DE LA DEMANDE DE BREVET PRINCIPAL, A SAVOIR:-L'ACIDE TRANS 4-5-METHYL 2-FURYL 4-OXO 2-BUTENOIQUE;-L'ACIDE TRANS 4-2,5-DIMETHYL 3-FURYL 4-OXO 2-BUTENOIQUE;-L'ACIDE TRANS 4-(3-FURYL) 4-OXO BUTENOIQUE, AINSI QUE LEURS SELS ALCALINS, ALCALINO-TERREUX ET D'AMINES. ELLE A EGALEMENT POUR OBJET L'APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS DES COMPOSES PREPARES DANS CES NOUVEAUX EXEMPLES ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT A TITRE DE PRINCIPE ACTIF.
Description
Dans sa demande de brevet principal déposée le 19 Janvier 1984 sous le numéro 84-00797, intitulee "Dérivés de l'acide acrylique comportant un hetérocycle renfermant de l'oxygène a titre de médicaments, produits industriels nouveaux et procédé de préparation11, la société demanderesse a décrit et revendiqué les composés répondant la formule (I)
dans laquelle R représente un radical hétérocyclique, mono ou polycyclique éventuellement substitué renfermant au moins un atome d'oxygène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire, ramifié ou cyclisé, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'a 18 atomes de carbone et, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxyle, ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone, à la condition que si A et B forment ensemble une double liaison carbonecarbone et si R' représente un atome d'hydrogene, R ne représente pas un radical benzofuran-2-yle ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines des composes de formule (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène.
dans laquelle R représente un radical hétérocyclique, mono ou polycyclique éventuellement substitué renfermant au moins un atome d'oxygène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire, ramifié ou cyclisé, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'a 18 atomes de carbone et, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxyle, ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone, à la condition que si A et B forment ensemble une double liaison carbonecarbone et si R' représente un atome d'hydrogene, R ne représente pas un radical benzofuran-2-yle ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines des composes de formule (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène.
Dans la demande de brevet principal, la société demanderesse a également décrit et revendiqué la preparation des composes de formule (I) selon un procédé caractérisé en ce que l'on soumet à l'action de l'acide glyoxylique ou de l'un de ses esters d'alcoyle de formule (II)
CHO-C02R' (Il) dans laquelle R' est défini comme précédemment, un composé de formule (III)
RCOCH3 (III) dans laquelle R conserve sa signification précédente, pour obtenir un produit de formule (IA) correspondant a un produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy ou un produit de formule (zig) correspondant a un produit de formule I dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison et, le cas échéant, on soumet a un agent de déshydratation le produit de formule (IA), pour obtenir le produit de formule (zig) correspondant et, si désiré, on salifie ou estérifie les produits de formule (I) obtenus selon les méthodes usuelles.
CHO-C02R' (Il) dans laquelle R' est défini comme précédemment, un composé de formule (III)
RCOCH3 (III) dans laquelle R conserve sa signification précédente, pour obtenir un produit de formule (IA) correspondant a un produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy ou un produit de formule (zig) correspondant a un produit de formule I dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison et, le cas échéant, on soumet a un agent de déshydratation le produit de formule (IA), pour obtenir le produit de formule (zig) correspondant et, si désiré, on salifie ou estérifie les produits de formule (I) obtenus selon les méthodes usuelles.
Dans la demande de brevet principal, la société demanderesse a également décrit et revendiqué l'application à titre de médicaments des composés (I) et les compositions pharmaceutiques les renfermant, à titre de principe actif.
La présente demande de certificat dladdition a pour objet d'illustrer par de nouveaux exemples la formule (I) de la demande de brevet principal.
La présente demande de certification d'addition a ainsi pour objet les composés répondant à la formule (I) telle que définie à la revendication 1 de la demande de brevet principal, dont les noms suivent - l'acide trans 4-/5méthyl 2-furyl/4-oxo 2-buténoique, - l'acide trans 4-/2,5-dimethyl 3-furyl/4-oxo 2-buténoique - l'acide trans 4-(3-furyl) 4-oxo 2-buténoque, ainsi que leurs sels
alcalins, alcalino-terreux et d'amines
Comme sels alcalins ou alcalino-terrew on peut citer les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.Les sels d'amines de l'invention sont les sels d'amines usuelles, notamment les sels de monoalcoylamines, telles que, par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propyl ami ne, de dialcoylamines, telles que par exemple la diméthylamine, la diethylamines la di-n-propylamine ou de trialcoylamines, telle que la triéthylamine. On peut citer également les sels de pipéridine, de morpholine, de pipérazine et de pyrrol idine.
alcalins, alcalino-terreux et d'amines
Comme sels alcalins ou alcalino-terrew on peut citer les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.Les sels d'amines de l'invention sont les sels d'amines usuelles, notamment les sels de monoalcoylamines, telles que, par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propyl ami ne, de dialcoylamines, telles que par exemple la diméthylamine, la diethylamines la di-n-propylamine ou de trialcoylamines, telle que la triéthylamine. On peut citer également les sels de pipéridine, de morpholine, de pipérazine et de pyrrol idine.
Les produits de la présente demande peuvent être prépares selon le procédé décrit dans la demande de brevet principal et rappelé ci- dessus.
Les produits de la présente demande présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils manifestent notamment une importante activité antiulcéreuse. De plus, mis en contact avec la muqueuse gastrique, ils manifestent une activité antiesecretoire gastrique et cytoprotectrice.
L'invention a donc pour objet les produits définis ci-dessus à titre de médicaments.
Parmi les médicaments préférés de l'invention, on peut citer l'acide trans 4 -/5-méthyl 2-furyl/-4 oxo 2-butenoique et l'acide trans 4-/2,5dimétyl 3-furyl/-4-oxo 2-buténWique, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables.
L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent selon l'invention, des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorydries, des ulcères gastriques et gastroduodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques et gastroduodénales s'accompagnant d'hyperacidite gastrique.
La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause peut s'échelonner, par exemple, entre 0,05 g et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale.
La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon a pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparees selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés a des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1 : Acide-trans 4-(5-méthyl 2-furyl) 4-oxo 2-buténoique.
On agite 10 g de 2-acétyl 5-méthyl furanne (JACS 72 3695 (1950))7,4 g d'acide glyoxylique monohydraté et 5 cm3 d'eau et chauffe à 120-130"C pendant 5 heures en éliminant l'eau formée au cours de la réaction. Après refroidissement, on ajoute 60 cm3 d'acétate d'éthyle et extrait avec une solution de carbonate de sodium. On acidifie la phase aqueuse, extrait a l'acétate d'éthyle, sèche et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice puis recristallise le produit dans l'acétate d'éthyle. On obtient 2,2 g de produit attendu. F = 159-1620C.
Analyse : CgH804 (180,16)
Calculé : C % 60,72 H % 4,70
Trouvé : 60,00 4,48.
Calculé : C % 60,72 H % 4,70
Trouvé : 60,00 4,48.
Exemple 2 : Acide trans 4-(2,5-diméthyl 3-furyl) 4-oxo 2-buténoTque.
On opère comme à l'exemple 1 à partir de 9 g de 3-acétyl 2,5 diméthylfuranne (JACS 70 739 (1948)), 6 g d'acide glyoxylique et 6 cm3 d'eau. Après chromatographie sur silice (eluant : éther de pétrole acétate d'ethyle (2-8) recristallisation dans l'acétate d'êthyle, on obtient 1,8 g de produit attendu. F = 144-147"C.
Analyse : C10H1004 (194,19)
Calculé : C < L 61,93 H % 5,28
Trouvé : 61,85 5,19
Exemple 3 : Acide trans 4-(3-furyl) 4-oxo 2-buténoSque.
Calculé : C < L 61,93 H % 5,28
Trouvé : 61,85 5,19
Exemple 3 : Acide trans 4-(3-furyl) 4-oxo 2-buténoSque.
On chauffe à 100"C pendant une heure trente minutes, 1,5 g de 3acétylfuranne (Nippon Kagaku Zasshi 77 759 (1956) (C.A. 1958 348)) 1,25 g d'acide glyoxylique monohydraté et 0,5 cm3 d'eau en éliminant l'eau formée. On verse le mélange dans une solution de bicarbonate de sodium et extrait a l'acétate d'éthyle le produit de départ n'ayant pas réagi. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique à 10 % extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et concentre a sec. On chromatographie le résidu obtenu sur silice puis recristallise dans un mélange acétate d'éthyle - éther de pétrole. On obtient 280 mg de produit cristallisé. F = 104-106 C.
On dissout ce dernier dans 6 cm3 d'acide acétique contenant 0D3 GW3 d'acide chlorhydrique concentré et chauffe à 60-70 C pendant une heure trente minutes. On évapore à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice, élue avec un mélange acétate d'éthyle éther de pétrole (2 - 8). On obtient 70 mg de produit qui cristallise dans l'acétate d'éthyle.
F = 188-191 C.
Analyse : C8H604 (166,14)
Calculé : C 5 57,84 H % 3,64
Trouvé : 57,58 3,68.
Analyse : C8H604 (166,14)
Calculé : C 5 57,84 H % 3,64
Trouvé : 57,58 3,68.
Exemple 4 : Comprimés
On a préparé des comprimés répondant a la formule suivante - Produit de l'exemple 1 v oo e .... 100 mg
- Excipient q.s. pour un comprimé termine a .... ..... 300 mg
(Détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon traité,
amido de riz, stéarate de magnésium, talc).
On a préparé des comprimés répondant a la formule suivante - Produit de l'exemple 1 v oo e .... 100 mg
- Excipient q.s. pour un comprimé termine a .... ..... 300 mg
(Détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon traité,
amido de riz, stéarate de magnésium, talc).
Exemple 5 : Gélules
On a préparé des gélules répondant a la formule suivante
- Produit de l'exemple 2 ............................ 100 mg
- Excipient q.s. pour une gélule terminée a o 300 mg
(Détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosol).
On a préparé des gélules répondant a la formule suivante
- Produit de l'exemple 2 ............................ 100 mg
- Excipient q.s. pour une gélule terminée a o 300 mg
(Détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosol).
Etude pharmacologique a) Toxicité
La dose létale 50 (DL 50) a été évaluée après administration des produits par voie orale chez la souris.
La dose létale 50 (DL 50) a été évaluée après administration des produits par voie orale chez la souris.
Les résultats obtenus ont été les suivants
Produit de l'exemple 1 DL 50 ~ 350 mg/kg
Produit de l'exemple 2 DL 50 ~ 350 mg/kg.
Produit de l'exemple 1 DL 50 ~ 350 mg/kg
Produit de l'exemple 2 DL 50 ~ 350 mg/kg.
b) Détermination de l'activité antisécrétoire gastrique
La technique utilisée est décrite par H.SHAY et al. dans Gastro.
La technique utilisée est décrite par H.SHAY et al. dans Gastro.
Enterology 5, 43, (1945).
On utilise des rats mâles pesant environ 200 g privés de nourriture depuis 48 heures mais disposant à volonté de soluté glucosé à 8 %. On ligature le pylore des rats légèrement anesthésiés à l'éther, puis dès la fin de l'opération, on administre le produit à tester à des doses diverses ou, pour les animaux témoins, une solution de carboxyméthyl cellulose a 0,5 % par voie intra-duodénale, puis on suture l'incision abdominale.
Trois heures plus tard, les animaux sont sacrifiés et leur estomac prélevé après ligature de l'oesophage. Le suc gastrique est prélevé et centrifugé. On relève alors le volume et sur 100 ml de suc gastrique, on détermine l'acidité totale par titrage à pH 7 à l'aide de soude N/100.
Les pourcentages de variation d'acidité totale des secrétions gastriques sont calculés par rapport aux résultats obtenus avec les animaux témoins.
Les résultats sont les suivants pour une dose de 10 mg/kg
Produit de l'exemple 1 : - 75 %
Produit de l'exemple 2 : - 45 %
Produit de l'exemple 1 : - 75 %
Produit de l'exemple 2 : - 45 %
Claims (5)
- REVENDICATIONS 1) Les composés répondant a la formule (I) telle que définie a la revendication 1 de la demande de brevet principale dont les noms suivent - l'acide trans 4-/5-méthyl 2-furyl/4-oxo 2-buténoïque - l'acide trans 4-/2,5-diméthyl 3-furyl/4-oxo 2-buténoïque - l'acide trans 4^(3-furyl) 4-oxo 2-buténoïques ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines
- 2) A titre de médicaments, les composés tels que définis å la revendication 1, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables.
- 3) A titre de médicaments, l'acide trans 4-/5-méthyl 2-furyl/-4-oxo 2 buténoïque, ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux OU diamines pharmaceuti quement acceptables.
- 4) A titre de médicaments, l'acide trans 4-(2,5-diméthyl 3-furyl) 4-oxo- 2-buténolque, ainsi que ses sels alcalins alcalino-terreux ou d amines pharmaceuti quement acceptables
- 5) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, l'un au moins des médicaments définis à l'une quelconque des revendications 2 a 4.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19249/83A IT1193615B (it) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | Derivati dell'acido acrilico che comprendono un eterociclo contenente ossigeno quali medicinali,prodotti industriali e procedimento di preparazione |
| IT22647/83A IT1169782B (it) | 1983-08-25 | 1983-08-25 | Derivati dell'acido acrilico che contengono un ciclo ossazolico oppure isossazolico, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaco |
| IT21988/84A IT1179503B (it) | 1984-07-20 | 1984-07-20 | Derivati dell'acido 4-osso 2-butenoico che contengono un nucleo furile, loro procedimento di preparazione e loro impiego come medicinali |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2567883A2 true FR2567883A2 (fr) | 1986-01-24 |
| FR2567883B2 FR2567883B2 (fr) | 1987-03-06 |
Family
ID=27272946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8511001A Expired FR2567883B2 (fr) | 1983-01-24 | 1985-07-18 | Nouveaux derives de l'acide trans 4-oxo 2-butenoique substitues en 4 par un radical furyle, eventuellement substitue a titre de medicaments, produits industriels nouveaux et procede de preparation |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE902944A (fr) |
| FR (1) | FR2567883B2 (fr) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2481118A1 (fr) * | 1980-04-24 | 1981-10-30 | Roussel Uclaf | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique |
-
1985
- 1985-07-18 FR FR8511001A patent/FR2567883B2/fr not_active Expired
- 1985-07-19 BE BE0/215386A patent/BE902944A/fr not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2481118A1 (fr) * | 1980-04-24 | 1981-10-30 | Roussel Uclaf | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 87, no. 13, 26 septembre 1977, page 571, no. 101785m, Columbus, Ohio, US; N.P.CHURKINA et al.: "Direction of the nucleophilic attack on the ethylene bond of beta-aroyl- and beta-hetaroylacrylic acids" & ARM. KHIM. ZH. 1977, 30(5), 370-3 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE902944A (fr) | 1986-01-20 |
| FR2567883B2 (fr) | 1987-03-06 |
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