KR20230097021A

KR20230097021A - 약학 조성물

Info

Publication number: KR20230097021A
Application number: KR1020237014087A
Authority: KR
Inventors: 제런 왕; 슌 첸; 첸; 지치안 펭; 롱웨이 선; 얀신 자오
Original assignee: 선전 파마신 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2020-09-29
Filing date: 2021-09-29
Publication date: 2023-06-30
Also published as: WO2022068876A1; EP4221690A1; AU2021353684A1; CA3193829A1; US20230414613A1; MX2023003556A; JP2023543815A; CN116635015A

Abstract

친유성 활성 약학 성분, 예컨대 닐로티닙, 친수성 중합체, 하나 이상의 계면활성제 및 선택적으로 흡착제의 혼합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 이러한 약학 조성물을 제조하고 사용하는 방법이 또한 기재되어 있다. 일 양태에서, 활성 약학 성분을 포함하는 비정질 고체 분산물이 본원에 개시되어 있다.

Description

약학 조성물

닐로티닙 유리 염기의 화학명은 4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) -5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}벤자미드이다. 닐로티닙 하이드로클로라이드는 상표명 TASIGNA 하에 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myelogenous leukemia)의 치료에 허가되었다. 닐로티닙 유리 염기의 구조는 하기에 도시되어 있다.

닐로티닙은 cLog P = 5.8로 친유성 화합물이어서, 그 화합물이 물 중에 실제적으로 불용성이게 한다. TASIGNA는 식사와 투여될 때 증가되고 고도로 가변적인 노출을 발생시킬 가능성을 갖는 것으로 알려져 있다. 닐로티닙을 식품 및/또는 QT를 연장하는 알려진 가능성을 갖는 강한 CYP3A4 억제제 및/또는 의학 제품과 부적절하게 취할 때 QT 간격의 상당한 연장이 발생할 수 있다. 따라서, 식품과의 공동투여는 피해져야 하고, QT를 연장하는 알려진 가능성을 갖는 강한 CYP3A4 억제제 및/또는 의학 제품과의 동반 사용은 피해져야 한다. 5,661명의 환자의 임상 연구에서 TASIGNA로 치료된 CML을 갖는 환자의 0.3%에서 급사가 보고되었다. TASIGNA의 개시와 관련된 이 사망 중 일부의 비교적 이른 발생은 심실 재분극 비정상이 이 발생에 기여할 수 있다는 가능성을 제시한다.

개선된 경구 생체이용률을 갖고, 식품 섭취에 의해 야기된 흡수 변동을 감소시키고, 생체내 개체간 흡수 변동을 감소시키는 더 낮은 용량의 투여를 허용하는 닐로티닙 조성물에 대한 수요가 있다. 더 일반적으로는, 개선된 경구 생체이용률을 제공하고, 식품 섭취에 의해 야기된 흡수 변동을 감소시키고, 생체내 개체간 흡수 변동을 감소시키는 더 낮은 용량의 투여를 허용하는 고도로 친유성인 활성 약학 성분의 개선된 제형(제제)에 대한 수요가 있다.

참고에 의한 포함

본 명세서에 언급된 모든 공보 및 특허 출원은 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 참조로 포함된 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.

약학 조성물이 본원에 개시되고, 여기서 약학 조성물은 a) i. 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(여기서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염임); ii. 하나 이상의 계면활성제(여기서, 하나 이상의 계면활성제는 하나 이상의 폴리머 비이온성 계면활성제 및 하나 이상의 인지질 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택됨); iii. 비이온성 친수성 중합체; 및 iv. 선택적으로 흡착제를 포함하는 비정질 고체 분산물, 및 b) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태이다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 닐로티닙의 염이다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙의 염은 닐로티닙 하이드로클로라이드, 닐로티닙 설페이트, 닐로티닙 푸마레이트, 닐로티닙 2-클로로만델레이트, 닐로티닙 숙시네이트, 닐로티닙 아디페이트, 닐로티닙 l-타르트레이트, 닐로티닙 글루타레이트, 닐로티닙 p-톨루엔설포네이트, 닐로티닙 캄퍼설포네이트, 닐로티닙 글루타메이트, 닐로티닙 팔미테이트, 닐로티닙 퀴네이트, 닐로티닙 시트레이트, 닐로티닙 말레에이트, 닐로티닙 아세테이트, 닐로티닙 l-말레이트, 닐로티닙 l-아스파르테이트, 닐로티닙 포르메이트, 닐로티닙 하이드로브로마이드, 닐로티닙 옥살레이트 및 닐로티닙 말로네이트로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙의 염은 닐로티닙 하이드로클로라이드이다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 염기 약 50 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 양으로 또는 약학적으로 닐로티닙 허용 가능한 염의 등가 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 10 중량% 내지 30 중량%의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 계면활성제는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 계면활성제는 약 25 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 계면활성제는 약 10 중량% 내지 40 중량%의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 계면활성제는 레시틴이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD), 하이드로프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜(PCL-PVAc-PEG) 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 약 1 중량% 내지 80 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 약 10 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 이산화규소 분말을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 유기 산이 없다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는 외부 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 비정질 고체 분산물에 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 산 입자 및 중성 염 층을 포함하는 표면 개질된 산이다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염기와 분말화되거나 과립화된 산 사이의 반응에 의해 중성 염 층이 형성된다. 일부 실시형태에서, 표면 개질된 산은 분말화되거나 과립화된다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 표면 개질된 유기 산이다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말산, 말레산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택된 표면 개질된 산이다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말산 및 말레산으로부터 선택된 표면 개질된 산이다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 타르타르산 및 숙신산으로부터 선택된 표면 개질된 산이다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼륨, 리신, 아르기닌 및 히스티딘으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염기는 탄산나트륨이다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염기 대 산 입자의 중량비는 약 2% 내지 약 20%이다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 약 50 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 약 5 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 a) i. 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl; ii. ii. 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양의 하나 이상의 계면활성제(여기서, 하나 이상의 계면활성제는 레시틴 또는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS 또는 비타민 E TPGS) 또는 이들의 조합을 포함함); iii. 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양의 비이온성 친수성 중합체(여기서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함함); 및 iv. 선택적으로 약 10 ㎎ 내지 300 ㎎의 양의 이산화규소를 포함하는 비정질 고체 분산물, 및 b) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 a) i. 약 50 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl; ii. 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양의 하나 이상의 계면활성제(여기서, 하나 이상의 계면활성제는 레시틴을 포함함); iii. 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 양의 비이온성 친수성 중합체(여기서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함함); 및 iv. 선택적으로 약 50 ㎎ 내지 150 ㎎의 양의 이산화규소를 포함하는 비정질 고체 분산물, 및 b) 약 50 ㎎ 내지 300 ㎎의 양의 외부 산(여기서, 외부 산은 표면 개질된 산임)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 a) i. ASD의 약 5 중량% 내지 약 35 중량%의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl; ii. ASD의 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 양의 하나 이상의 계면활성제(여기서, 하나 이상의 계면활성제는 하나 이상의 인지질, 하나 이상의 비이온성 계면활성제 또는 이들의 임의의 조합을 포함함); iii. ASD의 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 양의 비이온성 친수성 중합체(여기서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함함); 및 iv. 선택적으로 ASD의 약 10 중량% 내지 40 중량%의 양의 이산화규소를 포함하는 비정질 고체 분산물(ASD), 및 b) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 a) i. ASD의 약 5 중량% 내지 약 35 중량%의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl; ii. ASD의 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 양의 하나 이상의 계면활성제(여기서, 하나 이상의 계면활성제는 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, TPGS 또는 이들의 조합을 포함함); iii. ASD의 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 양의 비이온성 친수성 중합체(여기서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함함); 및 iv. 선택적으로 ASD의 약 10 중량% 내지 40 중량%의 양의 이산화규소를 포함하는 비정질 고체 분산물(ASD), 및 b) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 a) i. ASD의 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl; ii. ASD의 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 양의 하나 이상의 계면활성제(여기서, 하나 이상의 계면활성제는 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, TPGS 또는 이들의 조합을 포함함); iii. ASD의 약 15 중량% 내지 약 60 중량%의 양의 비이온성 친수성 중합체(여기서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함함); 및 iv. 선택적으로 ASD의 약 15 중량% 내지 35 중량%의 양의 이산화규소를 포함하는 비정질 고체 분산물, 및 b) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 a) i. ASD의 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl; ii. ASD의 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 양의 하나 이상의 계면활성제(여기서, 하나 이상의 계면활성제는 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, TPGS 또는 이들의 조합을 포함함); iii. ASD의 약 15 중량% 내지 약 60 중량%의 양의 비이온성 친수성 중합체(여기서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함함); 및 iv. 선택적으로 ASD의 약 15 중량% 내지 35 중량%의 양의 이산화규소를 포함하는 비정질 고체 분산물, 및 약학 조성물의 약 5 중량% 내지 35 중량%의 양의 외부 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 75℃/75% RH에서 적어도 2주 동안 저장 안정하고, 저장 안정한 약학 조성물은 저장 기간의 종료 시 100 ppm 미만의 불순물 A를 갖는다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 40℃/75% RH에서 적어도 6개월 동안 저장 안정하고, 저장 안정한 약학 조성물은 저장 기간의 종료 시 100 ppm 미만의 불순물 A를 갖는다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 40℃/75% RH에서 적어도 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 저장 안정하고, 저장 안정한 약학 조성물은 저장 기간의 종료 시 100 ppm 미만의 불순물 A를 갖는다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 결정질 형태의 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 상응하는 제형의 생체이용률보다 적어도 2배 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 닐로티닙 HCl을 포함하는 기준 약학 조성물의 생체이용률보다 적어도 2배 더 높은 생체이용률을 나타내고, 기준 약학 조성물은 비정질 고체 분산물을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 생체이용률은 공복 상태(fasted state) 또는 섭식 상태(fed state)의 개 모델에서 측정된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물의 생체이용률은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 공복 상태에서 투여된 생체이용률과 비교하여 섭식 상태에서 경구로 투여될 때 50%를 초과하여 변하지 않는다.

약학 조성물이 본원에 개시되고, 여기서 약학 조성물은 a) i. 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(여기서, 활성 약학 성분은 옥탄올-물 중에 2.0 이상의 log P를 가짐); ii. 하나 이상의 계면활성제(여기서, 하나 이상의 계면활성제는 폴리머 비이온성 계면활성제 및 인지질 또는 이들의 조합으로부터 선택됨); iii. 비이온성 친수성 중합체; 및 iv. 선택적으로 흡착제를 포함하는 비정질 고체 분산물, b) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태이다. 일부 실시형태에서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 닐로티닙, 아비라테론 아세테이트, 셀레콕시브, 플루라제팜, 아토르바스타틴, 인도메타신, 노르트립틸린, 로라타딘, 플루옥세틴, 디클로페낙, 클로피도그렐, 둘록세틴, 마프로틸린, 이미프라민, 아미트립틸린, 사이프로헵타딘, 세르트랄린, 플루페남산, 클로르프로마진, 미코나졸, 리모나반트, 클로파지민, 엔잘루타미드, 라파티닙, 파조파닙, 에를로티닙, 다사티닙, 게피티닙, 소라페닙, 악시티닙, 크리조티닙, 베무라페닙, 텔로트리스타트 에틸, 이바카프토, 닌테다닙, 이브루티닙, 알렉티닙, 보수티닙, 렌바티닙, 미도스타우린, 아바프리티닙, 펙시다르티닙, 알렉티닙, 네라티닙, 엔잘루타미드, 이의 상응하는 유리 염기 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 활성 약학 성분은 옥탄올-물 중에 3.0 이상의 log P를 갖는다. 일부 실시형태에서, 활성 약학 성분은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:

상기 식 중,

R¹은 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 할로겐이고;

R^A는 수소, C₁-C₆ 알킬, C₁-₆ 알콕시-C₁-₆ 알킬, 아실옥시-C₁-₆ 알킬, 카복시-C₁-₆ 알킬, C₁-₆ 알콕시카보닐-C₁-₆ 알킬 또는 페닐- C₁-₆ 알킬이고,

R^B는 수소, 하나 이상의 R¹⁰에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 사이클로알킬, 벤즈사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 기, 또는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0개 또는 1개의 산소 원자 및 0개 또는 1개의 황 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 기이고, 기는 각각의 경우에 비치환되거나 일치환되거나 다치환되고,

R¹⁰은 하이드록시, C₁-C₆ 알콕시, 아실옥시, 카복시, C₁-₆ 알콕시카보닐, 카바모일, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카바모일, 아미노, 일치환된 또는 이치환된 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 기, 또는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0개 또는 1개의 산소 원자 및 0개 또는 1개의 황 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 기를 나타내고, 기는 각각의 경우에 비치환되거나 일치환되거나 다치환되거나;

R^A와 R^B는 함께 취해져 C₁-C₆ 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 하이드록시, C₁-C₆ 알콕시, 아미노, 일치환된 또는 이치환된 아미노, 옥소, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐에 의해 선택적으로 일치환된 또는 이치환된 C₄-C₆ 알킬렌; 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 및 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌을 형성하고, 질소는 비치환되거나 C₁-C₆ 알킬, 페닐-C₁-C₆ 알킬, C₁-₆ 알콕시카보닐-C₁-₆ 알킬, 카복시-C₁-₆ 알킬, 카바모일-C₁-₆ 알킬, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카바모일-C₁-₆ 알킬, 사이클로알킬, C₁-₆ 알콕시카보닐, 카복시, 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐에 의해 치환된다.

일부 실시형태에서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 단위 투여 형태의 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 계면활성제는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 단위 투여 형태의 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 계면활성제는 폴록사머(Poloxamer) 188, 레시틴, TPGS 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD), 하이드로프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜(PCL-PVAc-PEG) 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 흡착제를 포함하고, 흡착제는 이산화규소, 활성탄, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 규조토, 마이크로크리스탈린 셀룰로스(MCC), 규화된 마이크로크리스탈린 셀룰로스(SMCC), 탈크, 가교된 포비돈, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 전분, 및 또한 당 또는 당 알코올, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 락토스, 사이클로덱스트린 및 말토덱스트린으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 이산화규소이다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 약 10 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는 외부 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 산 입자 및 중성 염 층을 포함하는 표면 개질된 산이다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염기와 분말화되거나 과립화된 산 사이의 반응에 의해 중성 염 층이 형성된다. 일부 실시형태에서, 표면 개질된 산은 분말화되거나 과립화된다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 표면 개질된 유기 산이다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말산, 말레산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택된 표면 개질된 산이다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 타르타르산 및 숙신산으로부터 선택된 표면 개질된 산이다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼륨, 리신, 아르기닌 및 히스티딘으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염기는 탄산나트륨이다. 일부 실시형태에서, 외부 산의 중량 퍼센트는 약 2% 내지 약 35%이다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 약 50 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 결정질 형태의 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 상응하는 제형의 생체이용률보다 적어도 2배 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 기준 약학 조성물의 생체이용률보다 적어도 2배 더 높은 생체이용률을 나타내고, 기준 약학 조성물은 비정질 고체 분산물을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 생체이용률은 공복 상태 또는 섭식 상태의 개 모델에서 측정된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물의 생체이용률은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 공복 상태에서 투여된 생체이용률과 비교하여 섭식 상태에서 경구로 투여될 때 50%를 초과하여 변하지 않는다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 무기 산 또는 유기 산을 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 이세티온산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 염산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 40℃/75% RH에서 적어도 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 저장 안정하고, 저장 안정한 약학 조성물은 100 ppm 미만의 활성 약학 성분의 분해 생성물을 갖는다.

비정질 고체 분산물이 본원에 개시되고, 여기서 비정질 고체 분산물은 a) 친유성 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(여기서, 활성 약학 성분은 옥탄올-물 중에 2.0 이상의 log P를 가짐); b) 하나 이상의 계면활성제(여기서, 하나 이상의 계면활성제는 폴리머 비이온성 계면활성제 및 인지질, TPGS 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택됨); c) 비이온성 친수성 중합체; 및 d) 선택적으로 흡착제를 포함한다. 비정질 고체 분산물이 본원에 개시되고, 여기서 비정질 고체 분산물은 a) 친유성 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(여기서, 활성 약학 성분은 옥탄올-물 중에 2.0 이상의 log P를 가짐); b) 하나 이상의 계면활성제(여기서, 하나 이상의 계면활성제는 하나 이상의 비이온성 계면활성제, 하나 이상의 인지질 또는 이들의 임의의 조합을 포함함); c) 비이온성 친수성 중합체; 및 d) 선택적으로 흡착제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 닐로티닙, 아비라테론 아세테이트, 셀레콕시브, 플루라제팜, 아토르바스타틴, 인도메타신, 노르트립틸린, 로라타딘, 플루옥세틴, 디클로페낙, 클로피도그렐, 둘록세틴, 마프로틸린, 이미프라민, 아미트립틸린, 사이프로헵타딘, 세르트랄린, 플루페남산, 클로르프로마진, 미코나졸, 리모나반트, 클로파지민, 엔잘루타미드, 라파티닙, 파조파닙, 에를로티닙, 다사티닙, 게피티닙, 소라페닙, 악시티닙, 크리조티닙, 베무라페닙, 텔로트리스타트 에틸, 이바카프토, 닌테다닙, 이브루티닙, 알렉티닙, 보수티닙, 렌바티닙, 미도스타우린, 아바프리티닙, 펙시다르티닙, 알렉티닙, 네라티닙, 엔잘루타미드, 이의 상응하는 유리 염기 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 활성 약학 성분은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:

상기 식 중,

R¹은 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 할로겐이고;

일부 실시형태에서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 닐로티닙 하이드로클로라이드이다. 일부 실시형태에서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 고체를 기준으로 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 계면활성제는 폴리머 비이온성 계면활성제이다. 일부 실시형태에서, 폴리머 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리머 비이온성 계면활성제는 폴록사머 188이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 계면활성제는 하나 이상의 인지질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 레시틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 고체를 기준으로 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 하나 이상의 계면활성제의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD), 하이드로프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜(PCL-PVAc-PEG) 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 HPMC, PVP, HP-β-CD, PVA, HPMCAS 또는 PCL-PVAc-PEG이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 고체를 기준으로 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 비이온성 친수성 중합체의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10이다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 이산화규소, 활성탄, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 규조토, 마이크로크리스탈린 셀룰로스(MCC), 규화된 마이크로크리스탈린 셀룰로스(SMCC), 탈크, 가교된 포비돈, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 전분, 및 또한 당 또는 당 알코올, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 락토스, 사이클로덱스트린 및 말토덱스트린으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 이산화규소이다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 약 10 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물의 평균 입자 직경은 1 ㎛ 내지 1000 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물의 평균 입자 크기는 입자 직경의 면에서 약 10 ㎛ 내지 약 150 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 무기 산 또는 유기 산을 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 이세티온산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 염산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 a) 약 5 중량% 내지 약 35 중량%의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl; b) 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 양의 하나 이상의 계면활성제(여기서, 하나 이상의 계면활성제는 레시틴, 하나 이상의 비이온성 계면활성제 또는 이들의 조합을 포함함); c) 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 양의 비이온성 친수성 중합체(여기서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함함); 및 d) 선택적으로 약 10 중량% 내지 40 중량%의 양의 흡착제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 a) 약 5 중량% 내지 약 35 중량%의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl; b) 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 양의 하나 이상의 계면활성제(여기서, 하나 이상의 계면활성제는 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, TPGS 또는 이들의 조합을 포함함); c) 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 양의 비이온성 친수성 중합체(여기서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함함); 및 d) 선택적으로 약 10 중량% 내지 40 중량%의 양의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 a) 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl; b) 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 양의 하나 이상의 계면활성제(여기서, 하나 이상의 계면활성제는 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, TPGS 또는 이들의 조합을 포함함); c) 약 15 중량% 내지 약 60 중량%의 양의 비이온성 친수성 중합체(여기서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함함); 및 d) 선택적으로 약 15 중량% 내지 35 중량%의 양의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 a) 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl; b) 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 양의 하나 이상의 계면활성제(여기서, 하나 이상의 계면활성제는 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, TPGS 또는 이들의 조합을 포함함); c) 약 15 중량% 내지 약 60 중량%의 양의 비이온성 친수성 중합체(여기서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함함); 및 d) 선택적으로 약 15 중량% 내지 35 중량%의 양의 이산화규소를 포함한다.

비정질 고체 분산물을 제조하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 a) (i) 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (ii) 하나 이상의 계면활성제(여기서, 하나 이상의 계면활성제는 하나 이상의 인지질, 하나 이상의 비이온성 계면활성제 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), (iii) 비이온성 친수성 중합체, (iv) 선택적으로 흡착제와 같은 첨가제 및 (v) 용매를 배합하고, 이로써 액체 혼합물 또는 용액을 제조하는 단계 및 b) 상기 혼합물로부터 용매를 제거하고, 이로써 비정질 고체 분산물을 제조하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매는 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 계면활성제는 비이온성 계면활성제, TPGS, 인지질 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 용매는 알코올이거나 알코올을 함유한다. 일부 실시형태에서, 배합은 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 하나 이상의 계면활성제 및 비이온성 친수성 중합체를 용매에 용해시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제거는 분무 건조 또는 회전자(rotor) 증발을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제거는 흡착제로의 용액의 분무 및 유동 층 설비에서의 건조를 포함한다.

질환 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 본원에 개시된 약학 조성물 또는 비정질 고체 분산물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

암을 치료하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 본원에 개시된 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 혈액암이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 만성 골수성 백혈병(CML)이다. 일부 실시형태에서, 암은 고형 종양이다.

BCR-ABL 티로신-키나제를 억제하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 본원에 개시된 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이마티닙에 내성(resistant)이거나 불내성(intolerant)이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 조혈 성장 인자, 예컨대 에리쓰로포이에틴 또는 G-CSF를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

본 발명의 신규의 특징은 첨부된 청구항에 특히 기재되어 있다. 본 발명의 특징 및 이점의 더 양호한 이해는 본 발명의 원칙이 사용된 예시적인 실시형태를 기재한 하기 상세한 설명 및 하기의 첨부 도면을 참조하여 얻어질 것이다:
도 1a 및 도 1b는 제형 1, 제형 2a, 제형 2b, 제형 3a, 제형 3b, 제형 4, 제형 5, 제형 6, 제형 7, 제형 8, 제형 9, 및 결정질 닐로티닙 하이드로클로라이드의 비정질 고체 분산물에 대한 X선 분말 회절 연구를 보여준다.

본 발명은 일반적으로, 본원에 추가로 기재된 것과 같이, 이를 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 병태를 완화하거나 약화시키거나 제거하는 치료제로서 유용한 약학 활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 특히, 약학 조성물, 이의 합성 및 용도가 본원에 기재되어 있고, 약학 조성물은 API가 API 단독과 비교하여 개선된 생체이용률을 갖도록 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 조합으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제는 비정질 고체 분산물에 있다.

정의

문맥으로부터 구체적으로 기술되거나 명확하지 않는 한, 본원에 사용된 것과 같이, 숫자 또는 숫자 범위의 언급에서 용어 "약"은 이의 기술된 숫자 및 숫자들 ± 10%, 또는 범위에 대해 열거된 값에 대해 열거된 하한보다 10% 낮음 및 열거된 상한보다 10% 높음을 의미하는 것으로 이해된다.

단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥이 명확히 달리 기술하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "계면활성제"의 언급은 하나 이상의 특정 계면활성제의 언급을 포함하고, "항산화제"의 언급은 이러한 첨가제 중 하나 이상의 언급을 포함한다.

본원에 사용된 것과 같이 용어 "대상체"는 포유류(예를 들면, 인간, 마우스, 래트, 기니아 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 또는 비인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 또는 개코원숭이)를 지칭한다.

본원에 사용된 것과 같이 "AUC"는 0시간에서 무한으로 외삽된 혈장 약물 농도 대 시간 곡선 하의 면적을 지칭한다. 본원에 사용된 것과 같이 "C_max"는 약물의 혈관외 용량 후 혈장에서 관찰된 가장 높은 약물 농도를 지칭한다. 본원에 사용된 것과 같이 "T_max"는 최대 혈장 농도가 도달될 때 약물의 투여 후 시간을 지칭한다.

"유효량" 및 "충분한 양"은 상호교환 가능하게 사용될 수 있고, 의도된 목적 또는 목표를 달성하기에 충분한 물질의 양을 지칭한다.

본원에 기재된 약학 조성물과 연결되어 사용될 때 "치료학적 유효량"은 이를 필요로 하는 대상체에서 치료학적 결과를 생성하기에 충분한 하나 이상의 약학 활성제(들)의 양이다.

본원에 기재된 약학 조성물과 연결되어 사용될 때 "치료학적 당량"은 약학 활성제의 유리 염기 또는 알코올의 치료학적 유효량에 동등한 약학 활성제의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 양 또는 분량을 지칭한다.

비정질 고체 분산물

본 개시내용은 약학 조성물 및 이를 투여하는 방법에 관한 것이고, 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 흡착제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 다른 첨가제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 유기 산 및 무기 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 분산물은 고체 상태 용액이고, API(또는 API 염) 및 친수성 중합체는 각각 용질 및 용매로서 작용한다. 고체 분산물은 조성물 및 샘플 가공 이력에 따라 다수의 구조를 형성할 수 있다. API 로딩이 친수성 중합체에서의 API의 평형 용해도보다 낮을 때, 약물은 중합체 매트릭스 내에 분자로 분산되고 열역학적으로 안정한 균질한 용액을 형성한다. 균질한 용액은 대개 매우 낮은 API 로딩 및/또는 고온에서만 획득 가능한다. 더 높은 로딩에 대해, 혼합물은 과포화된 용액이 되고, 약물은 침전한다. 이는 친수성 중합체 매트릭스에서 결정질 API 입자를 분산시킬 수 있고, 약물 농도는 그 온도에서의 이의 평형 용해도에 상응한다. 대안적으로, API 결정화가 느린 공정일 수 있으면서, 중간 준안정 구조가 형성될 수 있고, 비정질 API 응집체는 비결정질 비정질 상태의 API를 함유하는 친수성 중합체 매트릭스에 분산된다. 이러한 비정질 고체 분산물은 결정질 API와 비교하여 우수한 용해 특성을 제공할 수 있다.

본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 흡착제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 다른 첨가제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 유기 산 및 무기 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 항산화제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 균질한 비정질 고체 분산물이다. 일부 실시형태에서, 비정질 분산물의 성분은 용매 중에 혼합되고 가열되고, 용매는 비정질 고체 분산물을 형성하도록 제거된다. 일부 실시형태에서, 용매는 물이다. 일부 실시형태에서, 용매는 극성 유기 용매이다. 일부 실시형태에서, 용매는 비극성 유기 용매이다. 일부 실시형태에서, 용매는 물, n-부탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 포름산, 니트로메탄, 에탄올, 메탄올, 아세트산, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 디클로로메탄(DCM), 아세톤, 테트라하이드로푸란(THF) 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 용매는 물, n-부탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 포름산, 니트로메탄, 에탄올, 메탄올, 아세트산 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 용매는 물, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 용매는 디클로로메탄, 메탄올, THF 및 아세톤으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 용매는 이들 용매의 혼합물로부터 선택된다.

본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 API, 친수성 중합체, 계면활성제 및 선택적으로 흡착제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 비정질 분산물의 성분, 예컨대 API, 친수성 중합체 및 계면활성제는 용액을 형성하도록 가열과 함께 또는 가열 없이 용매 중에 혼합되고 가용화된다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 균질한 현탁액을 형성하도록 용액에 추가로 첨가되고, 용매는 비정질 고체 분산물을 형성하도록 제거된다. 일부 실시형태에서, 용액은 흡착제에 분무되고, 용매는 비정질 고체 분산물을 형성하도록 제거된다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 이산화규소(실리카라고도 칭함), 마그네슘 알루미노메타실리케이트(노이실린(Neusilin)), 마이크로크리스탈린 셀룰로스(MCC), 규화된 마이크로크리스탈린 셀룰로스(SMCC), 탈크, 가교된 포비돈, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸전분, 당 및 당 알코올로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 당 및 당 알코올은 소르비톨, 만니톨, 락토스, 사이클로덱스트린 및 말토덱스트린을 포함한다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 이산화규소이다.

활성 약학 성분(API)

본원에 기재된 다양한 실시형태는 유효량의 활성 약학 제제(API: active pharmaceutical agent)를 포함하는 조성물에 관한 것이다. "활성 약학 제제", "API", "약물", "약학 활성제", "생물활성제", "치료제" 및 "활성제" 및 기타는 상호교환 가능하게 사용될 수 있고, 유효량으로 투여될 때 질환 또는 장애의 치료에서 신체에서 측정 가능한 유리한 생리학적 효과, 예컨대 치료학적 효과를 갖는 물질, 예컨대 화학 화합물 또는 복합체를 지칭한다. 추가로, 이들 용어가 사용될 때 또는 특정한 활성제가 명칭 또는 카테고리에 의해 구체적으로 확인될 때, 이러한 열거가 특히 활성제뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용 가능한 약물학적 활성 유도체, 또는 제한 없이 염, 약학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 프로드럭, 활성 대사물질, 이성질체, 단편, 유사체, 용매화물, 수화물, 방사성 동위원소 등을 포함하는 이것과 상당히 관련된 화합물을 포함하도록 의도되는 것으로 이해된다.

본원에 언급된 것과 같은 분배 계수(P)는 평형 시 2개의 비혼화성 용매상 사이의 화합물의 농도의 비이다. 가장 흔하게는, 용매 중 하나는 물이고, 다른 것은 소수성이고, 통상적으로 1-옥탄올이다. 그 비의 로그는 하기에 기재된 것과 같은 log P이다(관습적으로 친유성 상은 분자이고, 친수성 상은 분모이다).

log P는 친유화도 또는 소수화도의 측정치이다. 소수화도는 약물 흡수, 생체이용률, 소수성 약물-수용체 상호작용, 분자 대사 및 독성에 영향을 미친다. 친수성 화합물은 물에 가용성("물 친화성")이고 극성 용매에 가용성이다. 친유성 화합물은 물에 덜 가용성("물 혐오성" 또는 소수성)이고 극성 용매에 덜 가용성이지만, 유기 용매에 더 가용성이다. 따라서:

낮은 친수화도 = 높은 친유화도 = 높은 log P = 불량한 수성 용해도 = 불량한 흡수.

높은 친수화도 = 낮은 친유화도 = 낮은 log P = 양호한 수성 용해도 = 양호한 흡수.

분배 계수는 실험적으로 측정되거나 계산을 통해 추정될 수 있다. log P를 계산하기(또는 예측하기) 위한 다양한 방법은 통상적으로 계산된 log P 값을 수천개의 분자, 대부분 약물-유사의 훈련 세트에 대해 실험적으로 측정된 log P 값과 일치시킴으로써 개발되었다. Log P 계산은 매우 강력한 것으로 여겨지고, 많은 유기 분자를 정확하게 처리한다. 예를 들면, 50%가 넘는 분자 log P는 0.25 미만의 오류로 예측되는 반면, 80%가 넘는 분자 log P는 0.5 미만의 오류로 예측된다. 3.5% 미만의 구조가 1.0 초과의 오류로 예측된다. 계산된 log P를 측정된 log P와 구별하기 위해 때때로 clog P로 쓴다. 달리 표시되지 않는 한, 본원에 사용된 것과 같이 "log P"는 실험적 log P 값을 지칭한다.

일부 실시형태에서, API는 친유성이다. API는 이의 log P 또는 계산된 log P가 2.0 또는 초과이면 친유성으로 여겨진다. 2.0 또는 초과의 log P는 API의 용해도가 물에서보다 친유성 용매에서 100배 또는 초과라는 것을 나타낸다. 일부 실시형태에서, API는 극성 용매에 불용성이다. 일부 실시형태에서, API는 수성 매질에 불용성이다. 일부 실시형태에서, API는 물에 불용성이다.

일부 실시형태에서, 친유성 API는 적어도 2.0, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 또는 7.0의 log P를 갖는다. 예시적인 소분자 친유성 API는 제한 없이 표 1에 열거된 것을 포함한다.

산 해리 상수, Ka(또는 산도 상수)는 용액, 통상적으로 물 중의 산 또는 염기의 농도의 측정치이다. 이것은 산 및 염기의 화학 해리에 대한 평형 상수이다. 수용액에서, 산 해리의 평형은 하기로 쓰여진다:

여기서, HA는 A^-(산의 공액 염기) 및 수소 이온(하이드로늄 이온, H₃O⁺를 만들기 위해 물 분자와 조합됨)으로 해리하는 산이다. 해리 상수는 또한 제거된 H₂O로 쓰여질 수 있다:

염기의 공액 산의 해리의 평형은 하기로 쓰여진다:

여기서, BH⁺(염기의 공액 산)는 B(유리 염기) 및 하이드로늄 이온, H₃O⁺를 형성하기 위해 물 분자와 조합하는 수소 이온으로 해리한다.

해리 상수는 또한 제거된 H₂O로 쓰여질 수 있다:

K_a의 로그 값인 pK_a는 더욱 대개는 산 또는 염기의 공액 산의 산 강함/약함을 표현하도록 사용된다:

pK_a의 값이 더 양수일수록, 해리 정도가 더 적고 산이 더 약하다. 일반적으로, 산에 대해서는:

pK_a = -2 내지 12 → 약산(물에 아주 적은 해리 또는 오직 부분 해리)

pKa < -2 → 강산(물에 완전히 해리되거나 대부분 해리됨)

반면 염기에 대해서는:

pK_a < 12 → 약염기(물에 아주 적은 해리 또는 오직 부분 해리)

pKa ≥ 12 → 강염기(물에 완전히 해리되거나 대부분 해리됨)

일부 실시형태에서, API는 약염기이다.

일부 실시형태에서, API는 약염기 작용기를 포함한다.

일부 실시형태에서, API는 3.0 이상의 pKa를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 3.5 이상의 pKa를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 4.0 이상의 pKa를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 4.5 이상의 pKa를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 5.0 이상의 pKa를 갖는다.

일부 실시형태에서, API는 유리 염기의 형태로 존재한다. 일부 실시형태에서, API는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재한다. 본원에 사용된 것과 같이, 약학적으로 허용 가능한 염은 금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 및 리튬염; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘염, 마그네슘염 및 기타; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 및 기타; 무기 산 염, 예컨대 하이드로클로라이드 염, 하이드로브로마이드 염, 설페이트 염, 포스페이트 염 및 기타; 유기 산 염, 예컨대 포르메이트 염, 아세테이트 염, 트리플루오로아세테이트 염, 말레에이트 염, 타르트레이트 염 및 기타; 설포네이트 염, 예컨대 메탄설포네이트 염, 벤젠설포네이트 염, p-톨루엔설포네이트 염 및 기타; 및 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트 염, 아르파르기네이트 염, 글루타메이트 염 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제는 비정질 고체 분산물로서 제형화된다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 흡착제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 다른 첨가제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 유기 산 및 무기 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 항산화제를 포함한다.

약학적으로 허용 가능한 염은 바이타르트레이트, 바이타르트레이트 수화물, 하이드로클로라이드, p-톨루엔설포네이트, 포스페이트, 설페이트, 트리플루오로아세테이트, 바이타르트레이트 반오수화물, 펜타플루오로프로피오네이트, 하이드로브로마이드, 뮤케이트, 올레에이트, 포스페이트 이염기성, 포스페이트 일염기성, 아세테이트 삼수화물, 비스(헵타플루오로부티레이트), 비스(펜타플루오로프로피오네이트), 비스(피리딘 카복실레이트), 비스(트리플루오로아세테이트), 클로르하이드레이트 및 설페이트 오수화물을 포함한다. 다른 대표적인 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들면 수용성 염 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트(4,4-디아미노스틸벤-2,2-디설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조네이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 부티레이트, 에데트산칼슘, 캄퍼설포네이트, 캄실레이트, 카보네이트, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 수산화인회석, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메탄-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트(einbonate)), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발러레이트 염을 포함한다. 수화물은 약학적으로 허용 가능한 염의 또 다른 예이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 log P 2.0 또는 초과를 갖는다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 흡착제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 다른 첨가제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 유기 산 및 무기 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 항산화제를 포함한다.

일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 8의 pH에서 낮은 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 8의 pH로 용액 중에 10 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 8의 pH로 용액 중에 1.0 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 8의 pH로 용액 중에 0.5 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 8의 pH로 용액 중에 0.1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 8의 pH로 용액 중에 0.05 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 8의 pH로 용액 중에 0.04 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 8의 pH로 용액 중에 0.03 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 8의 pH로 용액 중에 0.02 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 8의 pH로 용액 중에 0.01 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 8의 pH로 용액 중에 0.001 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 4 내지 8의 pH에서 낮은 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 4 내지 8의 pH로 용액 중에 10 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 4 내지 8의 pH로 용액 중에 1.0 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 4 내지 8의 pH로 용액 중에 0.5 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 4 내지 8의 pH로 용액 중에 0.1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 4 내지 8의 pH로 용액 중에 0.05 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 4 내지 8의 pH로 용액 중에 0.04 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 4 내지 8의 pH로 용액 중에 0.03 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 4 내지 8의 pH로 용액 중에 0.02 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 4 내지 8의 pH로 용액 중에 0.01 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 4 내지 8의 pH로 용액 중에 0.001 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 10의 pH에서 낮은 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 10의 pH로 용액 중에 10 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 10의 pH로 용액 중에 1.0 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 10의 pH로 용액 중에 0.5 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 10의 pH로 용액 중에 0.1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 10의 pH로 용액 중에 0.05 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 10의 pH로 용액 중에 0.04 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 10의 pH로 용액 중에 0.03 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 10의 pH로 용액 중에 0.02 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 10의 pH로 용액 중에 0.01 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 약 6 내지 10의 pH로 용액 중에 0.001 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 log P 2.0 또는 초과를 갖는다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 흡착제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 다른 첨가제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 유기 산 및 무기 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 항산화제를 포함한다.

API를 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, API는 적어도 10 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 90 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎, 120 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 150 ㎎, 160 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 190 ㎎ 또는 200 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, API는 약 10 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 90 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎, 120 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 150 ㎎, 160 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 190 ㎎ 또는 200 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, API는 1000 ㎎, 750 ㎎, 500 ㎎, 400 ㎎, 300 ㎎, 250 ㎎, 225 ㎎, 200 ㎎, 175 ㎎, 150 ㎎, 125 ㎎, 100 ㎎, 90 ㎎, 80 ㎎, 75 ㎎, 60 ㎎, 55 ㎎ 또는 50 ㎎ 이하의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 log P 2.0 또는 초과를 갖는다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 흡착제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 다른 첨가제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 유기 산 및 무기 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 항산화제를 포함한다.

API를 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, API는 10 ㎎ 내지 1000 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, API는 20 ㎎ 내지 500 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, API는 20 ㎎ 내지 400 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, API는 20 ㎎ 내지 300 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, API는 25 ㎎ 내지 250 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, API는 30 ㎎ 내지 200 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, API는 약 50 ㎎, 약 100 ㎎ 또는 약 150 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, API는 50 ㎎, 100 ㎎ 또는 150 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 log P 2.0 또는 초과를 갖는다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 흡착제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 다른 첨가제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 유기 산 및 무기 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 항산화제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 비제한적인 예로서 약 1.0 ㎎, 1.5 ㎎, 2.5 ㎎, 3.0 ㎎, 4.0 ㎎, 5.0 ㎎, 6.0 ㎎, 6.5 ㎎, 7.0 ㎎, 7.5 ㎎, 8.0 ㎎, 8.5 ㎎, 9.0 ㎎, 9.5 ㎎, 10.0, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13.0 ㎎, 13.5mg, 14.0 ㎎, 14.5 ㎎, 15.0 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎, 20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎, 25 ㎎, 25.5 ㎎, 26 ㎎, 26.5 ㎎, 27 ㎎, 27.5 ㎎, 28 ㎎, 28.5 ㎎, 29 ㎎, 29.5 ㎎, 30 ㎎, 30.5 ㎎, 31 ㎎, 31.5 ㎎, 32 ㎎, 32.5 ㎎, 33 ㎎, 33.5 ㎎, 36 ㎎, 36.5 ㎎, 37 ㎎, 37.5 ㎎, 38 ㎎, 38.5 ㎎, 39 ㎎, 39.5 ㎎, 40 ㎎, 40.5 ㎎, 41 ㎎, 41.5 ㎎, 42 ㎎, 42.5 ㎎, 43 ㎎, 43.5 ㎎, 44 ㎎, 44.5 ㎎, 45 ㎎, 45.5 ㎎, 46 ㎎, 46.5 ㎎, 47 ㎎, 47.5 ㎎, 48 ㎎, 48.5 ㎎, 49 ㎎, 49.5 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100 ㎎, 105 ㎎, 110 ㎎, 115 ㎎, 120 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 135 ㎎, 140 ㎎, 145 ㎎, 150 ㎎, 155 ㎎, 160 ㎎, 165 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 185 ㎎, 190 ㎎, 200 ㎎, 205 ㎎, 210 ㎎, 215 ㎎, 220 ㎎, 225 ㎎, 230 ㎎, 235 ㎎, 240 ㎎, 245 ㎎, 250 ㎎, 255 ㎎, 260 ㎎, 265 ㎎, 270 ㎎, 275 ㎎, 280 ㎎, 285 ㎎, 290 ㎎, 295 ㎎, 300 ㎎, 305 ㎎, 310 ㎎, 315 ㎎, 320 ㎎, 325 ㎎, 326 ㎎, 326.5 ㎎, 327 ㎎, 327.5 ㎎, 328 ㎎, 328.5 ㎎, 329 ㎎, 329.5 ㎎, 330 ㎎, 330.5 ㎎, 331 ㎎, 331.5 ㎎, 332 ㎎, 332.5 ㎎, 333 ㎎, 333.5 ㎎, 334 ㎎, 334.5 ㎎, 335 ㎎, 335.5 ㎎, 336 ㎎, 336.5 ㎎, 337 ㎎, 337.5 ㎎, 338 ㎎, 338.5 ㎎, 339 ㎎, 339.5 ㎎, 340 ㎎, 340.5 ㎎, 341 ㎎, 341.5 ㎎, 342 ㎎, 342.5 ㎎, 343 ㎎, 343.5 ㎎, 344 ㎎, 344.5 ㎎, 345 ㎎, 345.5 ㎎, 346 ㎎, 346.5 ㎎, 347 ㎎, 347.5 ㎎, 348 ㎎, 348.5 ㎎, 349 ㎎, 349.5 ㎎, 350 ㎎, 350.5 ㎎, 351 ㎎, 351.5 ㎎, 352 ㎎, 352.5 ㎎, 353 ㎎, 353.5 ㎎, 354 ㎎, 354.5 ㎎, 355 ㎎, 355.5 ㎎, 356 ㎎, 356.5 ㎎, 357 ㎎, 357.5 ㎎, 358 ㎎, 358.5 ㎎, 359 ㎎, 359.5 ㎎, 360 ㎎, 360.5 ㎎, 361 ㎎, 361.5 ㎎, 362 ㎎, 362.5 ㎎, 363 ㎎, 363.5 ㎎, 364 ㎎, 364.5 ㎎, 365 ㎎, 365.5 ㎎, 366 ㎎, 366.5 ㎎, 367 ㎎, 367.5 ㎎, 368 ㎎, 369.5 ㎎, 370 ㎎, 370.5 ㎎, 371 ㎎, 371.5 ㎎, 372 ㎎, 372.5 ㎎, 373 ㎎, 373.5 ㎎, 374 ㎎, 374.5 ㎎, 375 ㎎, 375.5 ㎎, 376 ㎎, 376.5 ㎎, 377 ㎎, 377.5 ㎎, 378 ㎎, 378.5 ㎎, 379 ㎎, 379.5 ㎎, 380 ㎎, 380.5 ㎎, 381 ㎎, 381.5 ㎎, 382 ㎎, 382.5 ㎎, 383 ㎎, 383.5 ㎎, 384 ㎎, 384.5 ㎎, 385 ㎎, 385.5 ㎎, 386 ㎎, 386.5 ㎎, 387 ㎎, 387.5 ㎎, 388 ㎎, 388.5 ㎎, 389 ㎎, 389.5 ㎎, 390 ㎎, 390.5 ㎎, 391 ㎎, 391.5 ㎎, 392 ㎎, 392.5 ㎎, 393 ㎎, 393.5 ㎎, 394 ㎎, 394.5 ㎎, 395 ㎎, 395.5 ㎎, 396 ㎎, 396.5 ㎎, 397 ㎎, 397.5 ㎎, 398 ㎎, 398.5 ㎎, 399 ㎎, 399.5 ㎎, 400 ㎎, 405 ㎎, 410 ㎎, 415 ㎎, 420 ㎎, 425 ㎎, 430 ㎎, 435 ㎎, 440 ㎎, 445 ㎎, 450 ㎎, 455 ㎎, 460 ㎎, 465 ㎎, 470 ㎎, 475 ㎎, 480 ㎎, 485 ㎎, 490 ㎎, 495 ㎎, 500 ㎎, 505 ㎎, 510 ㎎, 515 ㎎, 520 ㎎, 525 ㎎, 530 ㎎, 535 ㎎, 540 ㎎, 545 ㎎, 550 ㎎, 555 ㎎, 560 ㎎, 565 ㎎, 570 ㎎, 575 ㎎, 580 ㎎, 585 ㎎, 590 ㎎, 595 ㎎, 600 ㎎, 605 ㎎, 610 ㎎, 615 ㎎, 620 ㎎, 625 ㎎, 630 ㎎, 635 ㎎, 640 ㎎, 645 ㎎, 650 ㎎, 655 ㎎, 660 ㎎, 665 ㎎, 675 ㎎, 680 ㎎, 685 ㎎, 690 ㎎, 695 ㎎, 700 ㎎, 705 ㎎, 710 ㎎, 715 ㎎, 720 ㎎, 725 ㎎, 730 ㎎, 735 ㎎, 740 ㎎, 745 ㎎, 750 ㎎, 755 ㎎, 760 ㎎, 765 ㎎, 770 ㎎, 775 ㎎, 780 ㎎, 785 ㎎, 790 ㎎, 795 ㎎, 800 ㎎, 805 ㎎, 810 ㎎, 815 ㎎, 820 ㎎, 825 ㎎, 830 ㎎, 835 ㎎, 840 ㎎, 845 ㎎, 850 ㎎, 855 ㎎, 860 ㎎, 865 ㎎, 870 ㎎, 875 ㎎, 880 ㎎, 885 ㎎, 890 ㎎, 895 ㎎, 900 ㎎, 905 ㎎, 910 ㎎, 915 ㎎, 920 ㎎, 925 ㎎, 930 ㎎, 935 ㎎, 940 ㎎, 945 ㎎, 950 ㎎, 955 ㎎, 960 ㎎, 965 ㎎, 970 ㎎, 975 ㎎, 980 ㎎, 985 ㎎, 990 ㎎, 995 ㎎ 또는 1000 ㎎을 포함하는, 약 1.0 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 용량으로 존재하는 활성 약학 성분을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 log P 2.0 또는 초과를 갖는다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 흡착제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 다른 첨가제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 유기 산 및 무기 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 항산화제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 비제한적인 예로서 약 1.0 ㎎, 1.5 ㎎, 2.5 ㎎, 3.0 ㎎, 4.0 ㎎, 5.0 ㎎, 6.0 ㎎, 6.5 ㎎, 7.0 ㎎, 7.5 ㎎, 8.0 ㎎, 8.5 ㎎, 9.0 ㎎, 9.5 ㎎, 10.0, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13.0 ㎎, 13.5mg, 14.0 ㎎, 14.5 ㎎, 15.0 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎, 20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎, 25 ㎎, 25.5 ㎎, 26 ㎎, 26.5 ㎎, 27 ㎎, 27.5 ㎎, 28 ㎎, 28.5 ㎎, 29 ㎎, 29.5 ㎎, 30 ㎎, 30.5 ㎎, 31 ㎎, 31.5 ㎎, 32 ㎎, 32.5 ㎎, 33 ㎎, 33.5 ㎎, 36 ㎎, 36.5 ㎎, 37 ㎎, 37.5 ㎎, 38 ㎎, 38.5 ㎎, 39 ㎎, 39.5 ㎎, 40 ㎎, 40.5 ㎎, 41 ㎎, 41.5 ㎎, 42 ㎎, 42.5 ㎎, 43 ㎎, 43.5 ㎎, 44 ㎎, 44.5 ㎎, 45 ㎎, 45.5 ㎎, 46 ㎎, 46.5 ㎎, 47 ㎎, 47.5 ㎎, 48 ㎎, 48.5 ㎎, 49 ㎎, 49.5 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100 ㎎, 105 ㎎, 110 ㎎, 115 ㎎, 120 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 135 ㎎, 140 ㎎, 145 ㎎, 150 ㎎, 155 ㎎, 160 ㎎, 165 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 185 ㎎, 190 ㎎, 200 ㎎, 205 ㎎, 210 ㎎, 215 ㎎, 220 ㎎, 225 ㎎, 230 ㎎, 235 ㎎, 240 ㎎, 245 ㎎, 250 ㎎, 255 ㎎, 260 ㎎, 265 ㎎, 270 ㎎, 275 ㎎, 280 ㎎, 285 ㎎, 290 ㎎, 295 ㎎, 300 ㎎, 305 ㎎, 310 ㎎, 315 ㎎, 320 ㎎, 325 ㎎, 326 ㎎, 326.5 ㎎, 327 ㎎, 327.5 ㎎, 328 ㎎, 328.5 ㎎, 329 ㎎, 329.5 ㎎, 330 ㎎, 330.5 ㎎, 331 ㎎, 331.5 ㎎, 332 ㎎, 332.5 ㎎, 333 ㎎, 333.5 ㎎, 334 ㎎, 334.5 ㎎, 335 ㎎, 335.5 ㎎, 336 ㎎, 336.5 ㎎, 337 ㎎, 337.5 ㎎, 338 ㎎, 338.5 ㎎, 339 ㎎, 339.5 ㎎, 340 ㎎, 340.5 ㎎, 341 ㎎, 341.5 ㎎, 342 ㎎, 342.5 ㎎, 343 ㎎, 343.5 ㎎, 344 ㎎, 344.5 ㎎, 345 ㎎, 345.5 ㎎, 346 ㎎, 346.5 ㎎, 347 ㎎, 347.5 ㎎, 348 ㎎, 348.5 ㎎, 349 ㎎, 349.5 ㎎, 350 ㎎, 350.5 ㎎, 351 ㎎, 351.5 ㎎, 352 ㎎, 352.5 ㎎, 353 ㎎, 353.5 ㎎, 354 ㎎, 354.5 ㎎, 355 ㎎, 355.5 ㎎, 356 ㎎, 356.5 ㎎, 357 ㎎, 357.5 ㎎, 358 ㎎, 358.5 ㎎, 359 ㎎, 359.5 ㎎, 360 ㎎, 360.5 ㎎, 361 ㎎, 361.5 ㎎, 362 ㎎, 362.5 ㎎, 363 ㎎, 363.5 ㎎, 364 ㎎, 364.5 ㎎, 365 ㎎, 365.5 ㎎, 366 ㎎, 366.5 ㎎, 367 ㎎, 367.5 ㎎, 368 ㎎, 369.5 ㎎, 370 ㎎, 370.5 ㎎, 371 ㎎, 371.5 ㎎, 372 ㎎, 372.5 ㎎, 373 ㎎, 373.5 ㎎, 374 ㎎, 374.5 ㎎, 375 ㎎, 375.5 ㎎, 376 ㎎, 376.5 ㎎, 377 ㎎, 377.5 ㎎, 378 ㎎, 378.5 ㎎, 379 ㎎, 379.5 ㎎, 380 ㎎, 380.5 ㎎, 381 ㎎, 381.5 ㎎, 382 ㎎, 382.5 ㎎, 383 ㎎, 383.5 ㎎, 384 ㎎, 384.5 ㎎, 385 ㎎, 385.5 ㎎, 386 ㎎, 386.5 ㎎, 387 ㎎, 387.5 ㎎, 388 ㎎, 388.5 ㎎, 389 ㎎, 389.5 ㎎, 390 ㎎, 390.5 ㎎, 391 ㎎, 391.5 ㎎, 392 ㎎, 392.5 ㎎, 393 ㎎, 393.5 ㎎, 394 ㎎, 394.5 ㎎, 395 ㎎, 395.5 ㎎, 396 ㎎, 396.5 ㎎, 397 ㎎, 397.5 ㎎, 398 ㎎, 398.5 ㎎, 399 ㎎, 399.5 ㎎, 400 ㎎, 405 ㎎, 410 ㎎, 415 ㎎, 420 ㎎, 425 ㎎, 430 ㎎, 435 ㎎, 440 ㎎, 445 ㎎, 450 ㎎, 455 ㎎, 460 ㎎, 465 ㎎, 470 ㎎, 475 ㎎, 480 ㎎, 485 ㎎, 490 ㎎, 495 ㎎, 500 ㎎, 505 ㎎, 510 ㎎, 515 ㎎, 520 ㎎, 525 ㎎, 530 ㎎, 535 ㎎, 540 ㎎, 545 ㎎, 550 ㎎, 555 ㎎, 560 ㎎, 565 ㎎, 570 ㎎, 575 ㎎, 580 ㎎, 585 ㎎, 590 ㎎, 595 ㎎, 600 ㎎, 605 ㎎, 610 ㎎, 615 ㎎, 620 ㎎, 625 ㎎, 630 ㎎, 635 ㎎, 640 ㎎, 645 ㎎, 650 ㎎, 655 ㎎, 660 ㎎, 665 ㎎, 675 ㎎, 680 ㎎, 685 ㎎, 690 ㎎, 695 ㎎, 700 ㎎, 705 ㎎, 710 ㎎, 715 ㎎, 720 ㎎, 725 ㎎, 730 ㎎, 735 ㎎, 740 ㎎, 745 ㎎, 750 ㎎, 755 ㎎, 760 ㎎, 765 ㎎, 770 ㎎, 775 ㎎, 780 ㎎, 785 ㎎, 790 ㎎, 795 ㎎, 800 ㎎, 805 ㎎, 810 ㎎, 815 ㎎, 820 ㎎, 825 ㎎, 830 ㎎, 835 ㎎, 840 ㎎, 845 ㎎, 850 ㎎, 855 ㎎, 860 ㎎, 865 ㎎, 870 ㎎, 875 ㎎, 880 ㎎, 885 ㎎, 890 ㎎, 895 ㎎, 900 ㎎, 905 ㎎, 910 ㎎, 915 ㎎, 920 ㎎, 925 ㎎, 930 ㎎, 935 ㎎, 940 ㎎, 945 ㎎, 950 ㎎, 955 ㎎, 960 ㎎, 965 ㎎, 970 ㎎, 975 ㎎, 980 ㎎, 985 ㎎, 990 ㎎, 995 ㎎ 또는 1000 ㎎을 포함하는, 약 1.0 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 용량으로 존재하는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 흡착제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 다른 첨가제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 유기 산 및 무기 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 항산화제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 10 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 25 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 75 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 75 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 100 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서 API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 log P 2.0 또는 초과를 갖는다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 흡착제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 다른 첨가제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 유기 산 및 무기 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 항산화제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 55 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 60 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 65 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 70 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 75 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 80 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 85 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 90 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 95 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 105 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 110 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 115 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 120 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 125 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 130 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 135 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 140 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 145 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 1 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 5 ㎎ 내지 약 40 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 10 ㎎ 내지 약 30 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 5 ㎎ 내지 약 25 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 25 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 20 ㎎ 내지 약 40 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 10 ㎎ 내지 약 25 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 5 ㎎ 내지 약 20 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 1 ㎎ 내지 약 10 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 1 ㎎ 내지 약 20 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서 API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 log P 2.0 또는 초과를 갖는다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 흡착제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 다른 첨가제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 유기 산 및 무기 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 항산화제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 145 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 140 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 135 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 130 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 120 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 115 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 110 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 105 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 95 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 90 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 85 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 80 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 75 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 70 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 65 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 60 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 55 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 25 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 40 ㎎ 내지 약 80 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 75 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 25 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 양으로 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서 API는 닐로티닙 HCl이다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 log P 2.0 또는 초과를 갖는다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 흡착제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 다른 첨가제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 유기 산 및 무기 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 항산화제를 포함한다.

일부 실시형태에서, API는 상기 조성물의 총 중량의 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40% 또는 50%를 차지한다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 log P 2.0 또는 초과를 갖는다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 흡착제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 다른 첨가제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 유기 산 및 무기 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 항산화제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 99 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 80 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 60 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 40 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 20 중량% 내지 약 99 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 30 중량% 내지 약 99 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 30 중량% 내지 약 80 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 30 중량% 내지 약 60 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 30 중량% 내지 약 40 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 40 중량% 내지 약 99 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 5% 내지 약 35%의 중량 퍼센트로 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 18%, 약 5% 내지 약 19%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 21%, 약 5% 내지 약 22%, 약 5% 내지 약 24%, 약 5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 35%, 약 10% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 18%, 약 10% 내지 약 19%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 21%, 약 10% 내지 약 22%, 약 10% 내지 약 24%, 약 10% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 35%, 약 15% 내지 약 18%, 약 15% 내지 약 19%, 약 15% 내지 약 20%, 약 15% 내지 약 21%, 약 15% 내지 약 22%, 약 15% 내지 약 24%, 약 15% 내지 약 25%, 약 15% 내지 약 30%, 약 15% 내지 약 35%, 약 18% 내지 약 19%, 약 18% 내지 약 20%, 약 18% 내지 약 21%, 약 18% 내지 약 22%, 약 18% 내지 약 24%, 약 18% 내지 약 25%, 약 18% 내지 약 30%, 약 18% 내지 약 35%, 약 19% 내지 약 20%, 약 19% 내지 약 21%, 약 19% 내지 약 22%, 약 19% 내지 약 24%, 약 19% 내지 약 25%, 약 19% 내지 약 30%, 약 19% 내지 약 35%, 약 20% 내지 약 21%, 약 20% 내지 약 22%, 약 20% 내지 약 24%, 약 20% 내지 약 25%, 약 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 35%, 약 21% 내지 약 22%, 약 21% 내지 약 24%, 약 21% 내지 약 25%, 약 21% 내지 약 30%, 약 21% 내지 약 35%, 약 22% 내지 약 24%, 약 22% 내지 약 25%, 약 22% 내지 약 30%, 약 22% 내지 약 35%, 약 24% 내지 약 25%, 약 24% 내지 약 30%, 약 24% 내지 약 35%, 약 25% 내지 약 30%, 약 25% 내지 약 35%, 또는 약 30% 내지 약 35%의 중량 퍼센트로 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 24%, 약 25%, 약 30% 또는 약 35%의 중량 퍼센트로 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 24%, 약 25% 또는 약 30%의 중량 퍼센트로 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 최대 약 10%, 약 15%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 24%, 약 25%, 약 30% 또는 약 35%의 중량 퍼센트로 API를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 log P 2.0 또는 초과를 갖는다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 흡착제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 다른 첨가제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 유기 산 및 무기 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 항산화제를 포함한다.

비정질 고체 분산물의 형성은 API의 규정된 입자 크기를 요할 수 있다. 일부 실시형태에서, API의 입자 크기는 약 1 ㎚ 내지 1 ㎜이다. 일부 실시형태에서, API의 입자 크기는 약 0.01 내지 1000 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, API의 입자 크기는 약 0.01 마이크로미터 내지 약 1,000 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, API의 입자 크기는 적어도 약 0.01 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, API의 입자 크기는 최대 약 1,000 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, API의 입자 크기는 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, API의 입자 크기는 적어도 약 1 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, API의 입자 크기는 최대 약 50 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, API의 입자 크기는 약 1 마이크로미터 내지 약 3 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 7 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 13 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 17 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 20 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 23 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 27 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 40 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 약 10 마이크로미터 내지 약 13 마이크로미터, 약 10 마이크로미터 내지 약 17 마이크로미터, 약 10 마이크로미터 내지 약 20 마이크로미터, 약 10 마이크로미터 내지 약 23 마이크로미터, 약 10 마이크로미터 내지 약 27 마이크로미터, 약 10 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터, 약 10 마이크로미터 내지 약 40 마이크로미터, 약 10 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 약 20 마이크로미터 내지 약 27 마이크로미터, 약 20 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터, 약 20 마이크로미터 내지 약 40 마이크로미터, 약 20 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 약 30 마이크로미터 내지 약 40 마이크로미터, 약 30 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 또는 약 40 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, API의 입자 크기는 약 1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, API의 입자 크기는 적어도 약 1 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, API의 입자 크기는 약 0.1, 1, 3, 5, 7, 10, 13, 17, 20, 23, 25, 27, 30, 33, 35, 37, 40, 43, 45, 47, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 마이크로미터 또는 미만이다. 일부 실시형태에서, API의 입자 크기는 약 20 마이크로미터 또는 미만이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 log P 2.0 또는 초과를 갖는다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 흡착제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 다른 첨가제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 유기 산 및 무기 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 항산화제를 포함한다.

일부 실시형태에서, API, 예컨대 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 비정질 고체 분산물이 본원에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 비정질 분말 X선 회절 패턴을 제공함으로써 규명된다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 고체를 기준으로 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 고체를 기준으로 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 고체를 기준으로 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 고체를 기준으로 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 폴리머 비이온성 계면활성제 및 인지질로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 폴리머 비이온성 계면활성제이다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리머 비이온성 계면활성제는 약 7,000 Da 내지 약 10,000 Da의 수 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 계면활성제 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 인지질을 포함하는 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 플라스말로겐, 스핑고미엘린 및 포스파티드산 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 인지질은 중량 기준으로 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 초과의 포스파티딜콜린을 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 레시틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 고체를 기준으로 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 고체를 기준으로 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 고체를 기준으로 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 계면활성제의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10 또는 이들 사이의 임의의 범위이다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 계면활성제의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:4이다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 계면활성제의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 계면활성제의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:2이다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 계면활성제의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:1.5이다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 계면활성제의 중량비는 약 0.5:1 내지 약 1:3이다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 계면활성제의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:3이다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 활성 약학 성분 또는 이의 염, 예컨대 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 계면활성제 및 비이온성 친수성 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 20 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎ 약 150 ㎎ 또는 약 200 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 약 20 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 약 20 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 비이온성 친수성 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드로프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG) 또는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜(Soluplus^®라고도 칭하는 PCL-PVAc-PEG), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD) 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 HPMC, PVP, HP-β-CD 또는 PVA이다.

일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 약 5% 내지 약 70%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 35%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 45%, 약 5% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 55%, 약 5% 내지 약 60%, 약 5% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 35%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 45%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 55%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 25%, 약 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 35%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 45%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 55%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 30%, 약 25% 내지 약 35%, 약 25% 내지 약 40%, 약 25% 내지 약 45%, 약 25% 내지 약 50%, 약 25% 내지 약 55%, 약 25% 내지 약 60%, 약 25% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 35%, 약 30% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 45%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 55%, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 70%, 약 35% 내지 약 40%, 약 35% 내지 약 45%, 약 35% 내지 약 50%, 약 35% 내지 약 55%, 약 35% 내지 약 60%, 약 35% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 45%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 55%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 70%, 약 45% 내지 약 50%, 약 45% 내지 약 55%, 약 45% 내지 약 60%, 약 45% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 55%, 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 55% 내지 약 60%, 약 55% 내지 약 70%, 또는 약 60% 내지 약 70%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60% 또는 약 70%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 적어도 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55% 또는 약 60%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 최대 약 10%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60% 또는 약 70%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다.

일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 비이온성 친수성 중합체의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:10이다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 비이온성 친수성 중합체의 중량비는 약 10:1 내지 약 8:1, 약 10:1 내지 약 6:1, 약 10:1 내지 약 4:1, 약 10:1 내지 약 2:1, 약 10:1 내지 약 1:1, 약 10:1 내지 약 1:2, 약 10:1 내지 약 1:4, 약 10:1 내지 약 1:6, 약 10:1 내지 약 1:8, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 8:1 내지 약 6:1, 약 8:1 내지 약 4:1, 약 8:1 내지 약 2:1, 약 8:1 내지 약 1:1, 약 8:1 내지 약 1:2, 약 8:1 내지 약 1:4, 약 8:1 내지 약 1:6, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 8:1 내지 약 1:10, 약 6:1 내지 약 4:1, 약 6:1 내지 약 2:1, 약 6:1 내지 약 1:1, 약 6:1 내지 약 1:2, 약 6:1 내지 약 1:4, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 6:1 내지 약 1:8, 약 6:1 내지 약 1:10, 약 4:1 내지 약 2:1, 약 4:1 내지 약 1:1, 약 4:1 내지 약 1:2, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 4:1 내지 약 1:6, 약 4:1 내지 약 1:8, 약 4:1 내지 약 1:10, 약 2:1 내지 약 1:1, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 2:1 내지 약 1:4, 약 2:1 내지 약 1:6, 약 2:1 내지 약 1:8, 약 2:1 내지 약 1:10, 약 1:1 내지 약 1:2, 약 1:1 내지 약 1:4, 약 1:1 내지 약 1:6, 약 1:1 내지 약 1:8, 약 1:1 내지 약 1:10, 약 1:2 내지 약 1:4, 약 1:2 내지 약 1:6, 약 1:2 내지 약 1:8, 약 1:2 내지 약 1:10, 약 1:4 내지 약 1:6, 약 1:4 내지 약 1:8, 약 1:4 내지 약 1:10, 약 1:6 내지 약 1:8, 약 1:6 내지 약 1:10, 또는 약 1:8 내지 약 1:10이다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 비이온성 친수성 중합체의 중량비는 약 10:1, 약 8:1, 약 6:1, 약 4:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:4, 약 1:6, 약 1:8 또는 약 1:10이다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 비이온성 친수성 중합체의 중량비는 적어도 약 10:1, 약 8:1, 약 6:1, 약 4:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:4, 약 1:6 또는 약 1:8이다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 비이온성 친수성 중합체의 중량비는 최대 약 8:1, 약 6:1, 약 4:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:4, 약 1:6, 약 1:8 또는 약 1:10이다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물 및/또는 약학 조성물은 유기 산이 없다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물 및/또는 약학 조성물은 임의의 산이 없다.

본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 입자 크기 분포를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물의 평균 입자 크기는 입자 직경의 면에서 약 1 ㎛ 내지 약 500 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물의 평균 입자 크기는 입자 직경의 면에서 약 1 ㎛ 내지 약 300 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물의 평균 입자 크기는 입자 직경의 면에서 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물의 평균 입자 크기는 입자 직경의 면에서 약 5 ㎛ 내지 약 15 ㎛이다.

일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물 입자 크기의 분포가 얻어진다. 일부 실시형태에서, 용어 D10, D50 및 D90은 입자 크기 분포를 기재하도록 사용된다. D10 직경은 더 작은 입자의 10% 및 더 큰 입자의 90%를 갖는다. D50은 입자의 총 질량의 50%가 더 크고 50%가 더 작은 중앙 직경이다. D90은 분포의 90%가 더 작은 입자 직경을 갖고, 10%가 더 큰 입자 직경을 갖는 직경을 정의한다.

일부 실시형태에서, 오류 밴드가 포함된다. 용어 "총 오류 밴드"는 95% 신뢰 수준에서 계산된 샘플링 및 샘플 조제물을 포함하는 모든 소스를 규정하도록 본원에 사용된다. 예는 크기에서 ± 5%의 총 오류 밴드로 D50 100 ㎛이다. 다른 통계는 때때로 입자 크기 분포를 기재하도록 사용된다. 가장 흔한 계산은 표준 편차 및 변량이다. 표준 편차(St Dev.) 규정은 전체 집단의 대략 68.27%가 ± 1 St Dev 내이고, 95.45%가 ± 2 St Dev 내인 직경을 정의한다.

일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물 입자 크기의 분포가 얻어진다. 일부 실시형태에서, 용어 D10, D50 및 D90은 입자 크기 분포를 기재하도록 사용된다. 일부 실시형태에서, D90 입자 크기는 약 1,000 ㎛, 950 ㎛, 900 ㎛, 800 ㎛, 700 ㎛, 600 ㎛, 500 ㎛, 400 ㎛, 300 ㎛, 200 ㎛, 100 ㎛, 75 ㎛, 65 ㎛, 50 ㎛, 25 ㎛, 20 ㎛, 15 ㎛ 또는 10 ㎛ 동등 또는 미만이다. 일부 실시형태에서, D50 입자 크기는 약 500 ㎛, 400 ㎛, 300 ㎛, 200 ㎛, 100 ㎛, 50 ㎛, 35 ㎛, 25 ㎛, 20 ㎛, 15 ㎛, 10 ㎛ 또는 5 ㎛ 동등 또는 미만이다. 일부 실시형태에서, D10 입자 크기는 약 200 ㎛, 100 ㎛, 50 ㎛, 45 ㎛, 40 ㎛, 35 ㎛, 30 ㎛, 25 ㎛, 20 ㎛, 15 ㎛, 10 ㎛, 9 ㎛, 8 ㎛, 7 ㎛, 6 ㎛, 5 ㎛, 4 ㎛, 3 ㎛, 2 ㎛ 또는 1 ㎛ 동등 또는 미만이다.

일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물 입자 크기의 분포가 얻어진다. 일부 실시형태에서, 용어 D10, D50 및 D90은 입자 크기 분포를 기재하도록 사용된다. 일부 실시형태에서, D90 입자 크기는 약 10 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛이다. 일부 실시형태에서, D90 입자 크기는 약 10 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 150 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 300 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 400 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 750 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 150 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 300 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 400 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 750 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 150 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 300 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 400 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 750 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 150 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 300 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 400 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 750 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛, 약 100 ㎛ 내지 약 150 ㎛, 약 100 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 약 100 ㎛ 내지 약 300 ㎛, 약 100 ㎛ 내지 약 400 ㎛, 약 100 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 약 100 ㎛ 내지 약 750 ㎛, 약 100 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛, 약 150 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 약 150 ㎛ 내지 약 300 ㎛, 약 150 ㎛ 내지 약 400 ㎛, 약 150 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 약 150 ㎛ 내지 약 750 ㎛, 약 150 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛, 약 200 ㎛ 내지 약 300 ㎛, 약 200 ㎛ 내지 약 400 ㎛, 약 200 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 약 200 ㎛ 내지 약 750 ㎛, 약 200 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛, 약 300 ㎛ 내지 약 400 ㎛, 약 300 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 약 300 ㎛ 내지 약 750 ㎛, 약 300 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛, 약 400 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 약 400 ㎛ 내지 약 750 ㎛, 약 400 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛, 약 500 ㎛ 내지 약 750 ㎛, 약 500 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛, 또는 약 750 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛이다. 일부 실시형태에서, D90 입자 크기는 약 10 ㎛, 약 20 ㎛, 약 30 ㎛, 약 50 ㎛, 약 100 ㎛, 약 150 ㎛, 약 200 ㎛, 약 300 ㎛, 약 400 ㎛, 약 500 ㎛, 약 750 ㎛ 또는 약 1,000 ㎛이다. 일부 실시형태에서, D90 입자 크기는 적어도 약 10 ㎛, 약 20 ㎛, 약 30 ㎛, 약 50 ㎛, 약 100 ㎛, 약 150 ㎛, 약 200 ㎛, 약 300 ㎛, 약 400 ㎛, 약 500 ㎛ 또는 약 750 ㎛이다. 일부 실시형태에서, D90 입자 크기는 최대 약 20 ㎛, 약 30 ㎛, 약 50 ㎛, 약 100 ㎛, 약 150 ㎛, 약 200 ㎛, 약 300 ㎛, 약 400 ㎛, 약 500 ㎛, 약 750 ㎛ 또는 약 1,000 ㎛이다.

일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물 입자 크기의 분포가 얻어진다. 일부 실시형태에서, 용어 D10, D50 및 D90은 입자 크기 분포를 기재하도록 사용된다. 일부 실시형태에서, D50 입자 크기는 약 5 ㎛ 내지 약 100 ㎛이다. 일부 실시형태에서, D50 입자 크기는 약 5 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 15 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 25 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 60 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 75 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 15 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 25 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 60 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 75 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 약 15 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 약 15 ㎛ 내지 약 25 ㎛, 약 15 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 15 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 15 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 15 ㎛ 내지 약 60 ㎛, 약 15 ㎛ 내지 약 75 ㎛, 약 15 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 25 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 60 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 75 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 약 25 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 25 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 25 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 25 ㎛ 내지 약 60 ㎛, 약 25 ㎛ 내지 약 75 ㎛, 약 25 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 60 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 75 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 약 40 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 40 ㎛ 내지 약 60 ㎛, 약 40 ㎛ 내지 약 75 ㎛, 약 40 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 60 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 75 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 약 60 ㎛ 내지 약 75 ㎛, 약 60 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 또는 약 75 ㎛ 내지 약 100 ㎛이다. 일부 실시형태에서, D50 입자 크기는 약 5 ㎛, 약 10 ㎛, 약 15 ㎛, 약 20 ㎛, 약 25 ㎛, 약 30 ㎛, 약 40 ㎛, 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 약 75 ㎛ 또는 약 100 ㎛이다. 일부 실시형태에서, D50 입자 크기는 적어도 약 5 ㎛, 약 10 ㎛, 약 15 ㎛, 약 20 ㎛, 약 25 ㎛, 약 30 ㎛, 약 40 ㎛, 약 50 ㎛, 약 60 ㎛ 또는 약 75 ㎛이다. 일부 실시형태에서, D50 입자 크기는 최대 약 10 ㎛, 약 15 ㎛, 약 20 ㎛, 약 25 ㎛, 약 30 ㎛, 약 40 ㎛, 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 약 75 ㎛ 또는 약 100 ㎛이다.

일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물 입자 크기의 분포가 얻어진다. 일부 실시형태에서, 용어 D10, D50 및 D90은 입자 크기 분포를 기재하도록 사용된다. 일부 실시형태에서, D10 입자 크기는 약 0.1 ㎛ 내지 약 50 ㎛이다. 일부 실시형태에서, D10 입자 크기는 약 0.1 ㎛ 내지 약 1 ㎛, 약 0.1 ㎛ 내지 약 2 ㎛, 약 0.1 ㎛ 내지 약 3 ㎛, 약 0.1 ㎛ 내지 약 4 ㎛, 약 0.1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 약 0.1 ㎛ 내지 약 7 ㎛, 약 0.1 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 약 0.1 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 약 0.1 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 0.1 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 0.1 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 2 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 4 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 7 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 2 ㎛ 내지 약 3 ㎛, 약 2 ㎛ 내지 약 4 ㎛, 약 2 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 약 2 ㎛ 내지 약 7 ㎛, 약 2 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 약 2 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 약 2 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 2 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 2 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 3 ㎛ 내지 약 4 ㎛, 약 3 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 약 3 ㎛ 내지 약 7 ㎛, 약 3 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 약 3 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 약 3 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 3 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 3 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 4 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 약 4 ㎛ 내지 약 7 ㎛, 약 4 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 약 4 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 약 4 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 4 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 4 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 7 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 7 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 약 7 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 약 7 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 7 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 7 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 또는 약 40 ㎛ 내지 약 50 ㎛이다. 일부 실시형태에서, D10 입자 크기는 약 0.1 ㎛, 약 1 ㎛, 약 2 ㎛, 약 3 ㎛, 약 4 ㎛, 약 5 ㎛, 약 7 ㎛, 약 10 ㎛, 약 20 ㎛, 약 30 ㎛, 약 40 ㎛ 또는 약 50 ㎛이다. 일부 실시형태에서, D10 입자 크기는 적어도 약 0.1 ㎛, 약 1 ㎛, 약 2 ㎛, 약 3 ㎛, 약 4 ㎛, 약 5 ㎛, 약 7 ㎛, 약 10 ㎛, 약 20 ㎛, 약 30 ㎛ 또는 약 40 ㎛이다. 일부 실시형태에서, D10 입자 크기는 최대 약 1 ㎛, 약 2 ㎛, 약 3 ㎛, 약 4 ㎛, 약 5 ㎛, 약 7 ㎛, 약 10 ㎛, 약 20 ㎛, 약 30 ㎛, 약 40 ㎛ 또는 약 50 ㎛이다.

일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물 입자 크기의 분포가 얻어진다. 일부 실시형태에서, 용어 D10, D50 및 D90은 입자 크기 분포를 기재하도록 사용된다. 일부 실시형태에서, D10은 약 0.1 내지 약 50 ㎛의 입자 크기 범위를 갖고, D50은 약 5 내지 약 100 ㎛의 입자 크기 범위를 갖고, D90은 약 10 내지 약 600 ㎛의 입자 크기 범위를 갖는다. 일부 실시형태에서, D10은 약 2 내지 약 10 ㎛의 입자 크기 범위를 갖고, D50은 약 5 내지 약 60 ㎛의 입자 크기 범위를 갖고, D90은 약 20 내지 약 250 ㎛의 입자 크기 범위를 갖는다. 일부 실시형태에서, D10은 약 2 내지 약 4 ㎛의 입자 크기 범위를 갖고, D50은 약 5 내지 약 20 ㎛의 입자 크기 범위를 갖고, D90은 약 100 내지 약 300 ㎛의 입자 크기 범위를 갖는다. 일부 실시형태에서, D10은 약 2 내지 약 4 ㎛의 입자 크기 범위를 갖고, D50은 약 5 내지 약 20 ㎛의 입자 크기 범위를 갖고, D90은 약 20 내지 약 50 ㎛의 입자 크기 범위를 갖는다. 일부 실시형태에서, D10은 약 0.1 내지 약 5 ㎛의 입자 크기 범위를 갖고, D50은 약 2 내지 약 10 ㎛의 입자 크기 범위를 갖고, D90은 약 10 내지 약 35 ㎛의 입자 크기 범위를 갖는다.

닐로티닙

일부 실시형태에서, API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙 하이드로클로라이드이다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 허용 가능한 저장 안정성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 75℃/75% RH에서 적어도 2주 동안 저장 안정하고, 저장 안정한 약학 조성물은 저장 기간의 종료 시 100 ppm 미만의 불순물 A를 갖는다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 40℃/75% RH에서 적어도 6개월 동안 저장 안정하고, 저장 안정한 약학 조성물은 저장 기간의 종료 시 100 ppm 미만의 불순물 A를 갖는다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 40℃/75% RH에서 적어도 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 저장 안정하고, 저장 안정한 약학 조성물은 저장 기간의 종료 시 100 ppm 미만의 불순물 A를 갖는다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 우수한 생체이용률을 갖는다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 결정질 닐로티닙을 포함하는 상응하는 제형의 생체이용률보다 적어도 1.1배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 5.5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 결정질 닐로티닙을 포함하는 상응하는 제형의 생체이용률보다 적어도 1.1배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 5.5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 닐로티닙 HCl을 포함하는 TASIGNA 캡슐의 생체이용률보다 적어도 1.1배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 5.5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 닐로티닙 HCl을 포함하는 TASIGNA 캡슐의 생체이용률보다 적어도 1.1배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 5.5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 약 1.1배 내지 약 10배만큼 TASIGNA의 생체이용률보다 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 약 1.1배 내지 약 2배, 약 1.1배 내지 약 3배, 약 1.1배 내지 약 4배, 약 1.1배 내지 약 5배, 약 1.1배 내지 약 6배, 약 1.1배 내지 약 7배, 약 1.1배 내지 약 8배, 약 1.1배 내지 약 10배, 약 1.5배 내지 약 2배, 약 1.5배 내지 약 3배, 약 1.5배 내지 약 4배, 약 1.5배 내지 약 5배, 약 1.5배 내지 약 6배, 약 1.5배 내지 약 7배, 약 1.5배 내지 약 8배, 약 1.5배 내지 약 10배, 약 2배 내지 약 4배, 약 2배 내지 약 5배, 약 2배 내지 약 6배, 약 2배 내지 약 7배, 약 2배 내지 약 8배, 약 2배 내지 약 10배, 약 3배 내지 약 4배, 약 3배 내지 약 5배, 약 3배 내지 약 6배, 약 3배 내지 약 7배, 약 3배 내지 약 8배, 약 3배 내지 약 10배, 약 4배 내지 약 5배, 약 4배 내지 약 6배, 약 4배 내지 약 7배, 약 4배 내지 약 8배, 약 4배 내지 약 10배, 약 5배 내지 약 6배, 약 5배 내지 약 7배, 약 5배 내지 약 8배, 약 5배 내지 약 10배, 약 6배 내지 약 7배, 약 6배 내지 약 8배, 약 6배 내지 약 10배, 약 7배 내지 약 8배, 약 7배 내지 약 10배, 또는 약 8배 내지 약 10배만큼 TASIGNA의 생체이용률보다 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 적어도 약 1.1배, 약 1.3배, 약 1.5배, 약 1.8배, 약 2배, 약 3배, 약 4배, 약 5배, 약 6배, 약 7배 또는 약 8배만큼 TASIGNA의 생체이용률보다 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 적어도 약 2배만큼 TASIGNA의 생체이용률보다 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 적어도 약 4배만큼 TASIGNA의 생체이용률보다 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 최대 약 1.3배, 약 1.5배, 약 1.8배, 약 2배, 약 3배, 약 4배, 약 5배, 약 6배, 약 7배, 약 8배 또는 약 10배만큼 TASIGNA의 생체이용률보다 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 생체이용률은 공복 상태의 개 모델에서 측정된다. 일부 실시형태에서, 생체이용률은 섭식 상태의 개 모델에서 측정된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물의 생체이용률은 경구 투여 후 총 곡선 하 면적(AUC)으로서 측정될 때 공복 상태에서 투여되는 것과 비교하여 섭식 상태에서 경구로 투여될 때 50%, 40%, 30%, 20%, 15% 또는 10%를 초과하여 변하지 않는다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물의 생체이용률은 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 공복 상태에서 투여되는 것과 비교하여 섭식 상태에서 경구로 투여될 때 50%, 40%, 30%, 20%, 15% 또는 10%를 초과하여 변하지 않는다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물의 생체이용률은 공복 상태에서 투여되는 것과 비교하여 섭식 상태에서 경구로 투여될 때 50%를 초과하여 변하지 않는다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물의 생체이용률은 공복 상태에서 투여되는 것과 비교하여 섭식 상태에서 경구로 투여될 때 40%를 초과하여 변하지 않는다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물의 생체이용률은 공복 상태에서 투여되는 것과 비교하여 섭식 상태에서 경구로 투여될 때 20%를 초과하여 변하지 않는다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 비정질 고체 분산물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 API를 포함한다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙 하이드로클로라이드이다. 일부 실시형태에서, API는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:

상기 식 중,

R¹은 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 할로겐이고;

일부 실시형태에서, API는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서

R¹은 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 할로겐이고;

R^A는 수소, C₁-C₆ 알킬, C₁-₆ 알콕시-C₁-₆ 알킬 또는 벤질이고;

R^B는 C₁-C₆ 알킬, 트리플루오로-C₁-₆ 알킬, 하이드록시-C₁-₆ 알킬, 아미노-C₁-₆ 알킬, C₁-₆ 알킬아미노-C₁-₆ 알킬, 디-C₁-₆ 알킬아미노-C₁-₆ 알킬, N-사이클로헥실-N-₁-₆ 알킬아미노-C₁-₆ 알킬, C₁-₆ 알콕시카보닐피페리디노-C₁-₆ 알킬, N-C₁-₆ 알킬피페라지노-C₁-₆ 알킬, C₁-₆ 알콕시카보닐-C₁-₆ 알킬, 하이드록시, C₁-C₆ 알콕시, 트리플루오로-C₁-₆ 알콕시, 1H-이미다졸릴-C₁-₆ 알콕시, C₁-₆ 알카노일옥시, 벤조일옥시, 카복시, C₁-₆ 알콕시카보닐, 카바모일, C₁-₆ 알킬카바모일, 아미노, C₁-₆ 알카노일아미노, 벤조일아미노, C₁-C₆ 알킬에 의해, 하이드록시-C₁-₆ 알킬에 의해 또는 C₁-₆ 알콕시-C₁-₆ 알킬에 의해 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노, 1H-이미다졸릴, C₁-₆ 알킬-1H-이미다졸릴, 카복시-1H-이미다졸릴, C₁-₆ 알킬-에스테르카복시-1H-이미다졸릴, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-C₁-₆ 알킬피페라지노, 모르폴리노, 설파모일, C₁-₆ 알킬설포닐, 페닐, 피리딜, 할로게닐 또는 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다.

일부 실시형태에서, API는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서

R¹은 메틸이고;

R^A는 수소이고;

R^B는 트리플루오레메틸 및 선택적으로 하이드록시-C₁-₆ 알킬, C₁-₆ 알킬아미노, 하이드록시- C₁-₆ 알킬아미노, 디-C₁-₆ 알킬아미노, 1H-이미다졸릴, C₁-₆ 알킬-1H-이미다졸릴, 카바모일, C₁-₆ 알킬카바모일, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, C₁-₆ 알킬피페라지노, 모르폴리노, C₁-C₆ 알콕시, 트리플루오로-C₁-₆ 알콕시, 페닐, 피리딜 및 할로게닐로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치환기에 의해 치환된 페닐이다.

R¹은 메틸이고;

R^A는 수소이고;

R^B는 5-트리플루오로메틸 및 선택적으로 2-메틸-1H-이미다졸릴, 4-메틸-1H-이미다졸릴, 2,4-디메틸-1H-이미다졸릴, 5-메틸-1H 이미다졸릴, 2-메톡시메틸아미노, 프로폭시, 에톡시, 메틸아미노카보닐, 벤조일, 4-메톡시-2-메틸, 아세틸아미노 2,4-디메틸-1H-이미다졸릴, 아세트산 에틸 에스테르, 피페리딘 카복실산 에틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치환기에 의해 치환된 페닐이다.

상기 및 하기에 사용된 일반 용어는 달리 표시되지 않는 한 바람직하게는 본 개시내용의 맥락 내에 하기 의미를 갖는다:

접두어 "저급"은 최대 7개의 탄소 원자까지를 갖고 이를 포함하는, 특히 최대 4개의 탄소 원자까지를 갖고 이를 포함하는 라디칼을 나타내고, 해당 라디칼은 선형이거나 단일 분지 또는 다중 분지로 분지된다.

화합물, 염 및 기타에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이것은 또한 단일 화합물, 염 또는 기타를 의미하도록 취해진다.

임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-구성, (S)-구성 또는 (R,S)-구성, 바람직하게는 (R)-구성 또는 (S)-구성으로 존재할 수 있다. 화합물은 따라서 이성질체의 혼합물로서 또는 순수한 이성질체로서, 바람직하게는 거울상이성질체 순수한 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다.

본 개시내용은 또한 화학식 (I)의 화합물의 가능한 호변이체에 관한 것이다.

저급 알킬은 바람직하게는 1(포함) 내지 6(포함), 바람직하게는 1(포함) 내지 4(포함)를 갖는 알킬이고, 선형 또는 분지형이고; 바람직하게는, 저급 알킬은 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 메틸이다. 바람직하게는 저급 알킬은 메틸, 프로필 또는 tert-부틸이다.

저급 아실은 바람직하게는 포밀 또는 저급 알킬카보닐, 특히 아세틸이다.

아릴 기는 라디칼의 방향족 고리 탄소 원자에 위치한 결합을 통해 분자에 결합된 방향족 라디칼이다. 바람직한 실시형태에서, 아릴은 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 특히 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오레닐 또는 페난트레닐이고, 비치환되거나 특히 아미노, 일치환된 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 하이드록시, 에테르화된 또는 에스테르화된 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복시, 에스테르화된 카복시, 알카노일, 벤조일, 카바모일, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머캅토, 설포, 저급 알킬티오, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 저급 알킬페닐티오, 저급 알킬설피닐, 페닐설피닐, 페닐-저급 알킬설피닐, 저급 알킬페닐설피닐, 저급 알킬설포닐, 페닐설포닐, 페닐-저급 알킬설포닐, 저급 알킬페닐설포닐, 할로겐-저급 알킬머캅토, 할로겐-저급 알킬설포닐, 예컨대 특히 트리플루오로메탄설포닐, 디하이드록시보라(-B(OH)2), 헤테로사이클릴, 일환식 또는 이환식 헤테로아릴 기 및 고리의 인접한 C 원자에서 결합된 저급 알킬렌 디옥시, 예컨대 메틸렌 디옥시로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 특히 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다. 아릴은 더 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸이고, 이것은 각각의 경우에 비치환되거나 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬; 하이드록시; 저급 알킬, 예를 들면 메틸, 할로겐-저급 알킬, 예를 들면 트리플루오로메틸 또는 페닐에 의해 에테르화된 하이드록시; 2개의 인접한 C 원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시, 예를 들면 메틸렌디옥시, 저급 알킬, 예를 들면 메틸 또는 프로필; 할로겐-저급 알킬, 예를 들면 트리플루오로메틸; 하이드록시-저급 알킬, 예를 들면 하이드록시메틸 또는 2-하이드록시-2-프로필; 저급 알콕시-저급 알킬; 예를 들면 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸; 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 예를 들면 메톡시-카보닐메틸; 저급 알키닐, 예컨대 1-프로피닐; 에스테르화된 카복시, 특히 저급 알콕시카보닐, 예를 들면 메톡시카보닐, n-프로폭시 카보닐 또는 이소-프로폭시 카보닐; N-일치환된 카바모일, 특히 저급 알킬, 예를 들면 메틸, n-프로필 또는 이소-프로필에 의해 일치환된 카바모일; 아미노; 저급 알킬아미노, 예를 들면 메틸아미노; 디-저급 알킬아미노, 예를 들면 디메틸아미노 또는 디에틸아미노; 저급 알킬렌-아미노, 예를 들면 피롤리디노 또는 피페리디노; 저급 옥사알킬렌-아미노, 예를 들면 모르폴리노, 저급 아자알킬렌-아미노, 예를 들면 피페라지노, 아실아미노, 예를 들면 아세틸아미노 또는 벤조일아미노; 저급 알킬설포닐, 예를 들면 메틸설포닐; 설파모일; 또는 페닐설포닐을 포함하는 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 독립적으로 치환된다.

사이클로알킬 기는 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이고, 비치환되거나 아릴에 대한 치환기로서 상기에 정의된 군으로부터 선택된 1개 이상, 특히 1개 또는 2개의 치환기, 가장 바람직하게는 저급 알킬, 예컨대 메틸, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 또는 하이드록시 및 추가로 옥소에 의해 치환되거나, 벤즈사이클로펜틸 또는 벤즈사이클로헥실에서와 같이 벤조 고리에 융합될 수 있다.

치환된 알킬은 마지막에 정의된 것과 같은 알킬, 특히 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이고; 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기는 주로 할로겐, 특히 불소, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 저급 알콕시카보닐 및 페닐-저급 알콕시카보닐로부터 선택된 군으로부터 존재할 수 있다. 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.

일치환된 또는 이치환된 아미노는 특히 서로 독립적으로 저급 알킬, 예컨대 메틸; 하이드록시-저급 알킬, 예컨대 2-하이드록시에틸; 저급 알콕시 저급 알킬, 예컨대 메톡시 에틸; 페닐-저급 알킬, 예컨대 벤질 또는 2-페닐에틸; 저급 알카노일, 예컨대 아세틸; 벤조일; 치환된 벤조일(여기서, 페닐 라디칼은 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일 및 카바모일로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환됨); 및 페닐-저급 알콕시카보닐(여기서, 페닐 라디칼은 비치환되거나 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일 및 카바모일로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환됨)로부터 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 아미노이고; 바람직하게는 N-저급 알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, 하이드록시-저급 알킬아미노, 예컨대 2-하이드록시에틸아미노 또는 2-하이드록시프로필, 저급 알콕시 저급 알킬, 예컨대 메톡시 에틸, 페닐-저급 알킬아미노, 예컨대 벤질아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬페닐아미노, 저급 알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노, 또는 벤조일아미노 및 페닐-저급 알콕시카보닐아미노(여기서, 페닐 라디칼은 각각의 경우에 비치환되거나 특히 니트로 또는 아미노에 의해 또는 또한 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 카바모일 또는 아미노카보닐아미노에 의해 치환됨)를 포함하는 군으로부터 선택된 치환기이다.

이치환된 아미노는 또한 저급 알킬렌-아미노, 예를 들면 피롤리디노, 2-옥소피롤리디노 또는 피페리디노; 저급 옥사알킬렌-아미노, 예를 들면 모르폴리노 또는 저급 아자알킬렌-아미노, 예를 들면 피페라지노 또는 N-치환된 피페라지노, 예컨대 N-메틸피페라지노 또는 N-메톡시카보닐피페라지노이다.

할로겐은 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.

에테르화된 하이드록시는 특히 C8-C20 알킬옥시, 예컨대 n-데실옥시, 저급 알콕시(바람직함), 예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시 또는 tert-부틸옥시, 페닐-저급 알콕시, 예컨대 벤질옥시, 페닐옥시, 할로겐-저급 알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴에 의해 치환된 저급 알콕시, 바람직하게는 이미다졸릴, 예컨대 1H-이미다졸-1-일, 피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 예컨대 1-벤즈이미다졸릴, 피리딜, 특히 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 특히 2-피리미디닐, 피라지닐, 이소퀴놀리닐, 특히 3-이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 인돌릴 또는 티아졸릴에 의해 치환된 저급 알콕시이다.

에스테르화된 하이드록시는 특히 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 저급 알콕시카보닐옥시, 예컨대 tert-부톡시카보닐옥시 또는 페닐-저급 알콕시카보닐옥시, 예컨대 벤질옥시카보닐옥시이다.

에스테르화된 카복시는 특히 저급 알콕시카보닐, 예컨대 tert-부톡시카보닐, 이소-프로폭시카보닐, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐, 페닐-저급 알콕시카보닐 또는 페닐옥시카보닐이다.

알카노일은 주로 알킬카보닐, 특히 저급 알카노일, 예를 들면 아세틸이다.

N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카바모일은 특히 말단 질소 원자에서 선택적으로 치환된 저급 알킬, 페닐-저급 알킬 및 하이드록시-저급 알킬 또는 저급 알킬렌, 옥사-저급 알킬렌 또는 아자-저급 알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.

0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0개 또는 1개의 산소 원자 및 0개 또는 1개의 황 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 기(기는 각각의 경우에 비치환되거나 일치환되거나 다치환됨)는 헤테로아릴 라디칼을 화학식 I에서의 분자의 나머지에 결합시키는 고리에서 불포화된 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭하고, 바람직하게는 결합 고리에서, 그러나 선택적으로 또한 임의의 어닐링된 고리에서, 적어도 1개의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종원자에 의해 대체된 고리; 결합 고리가 바람직하게는 5개 내지 12개, 더 바람직하게는 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는 고리; 및 비치환되거나 아릴에 대한 치환기로서 상기에 정의된 군으로부터 선택된 1개 이상, 특히 1개 또는 2개의 치환기, 가장 바람직하게는 저급 알킬, 예컨대 메틸, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 고리이다. 바람직하게는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 기는 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 푸리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀸놀리닐, 프테리디닐, 인돌리지닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라자닐, 벤조[d]피라졸릴, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된다. 더 바람직하게는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 기는 피롤릴, 이미다졸릴, 예컨대 1H-이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸릴, 예컨대 1-벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 특히 5-인다졸릴, 피리딜, 특히 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 특히 2-피리미디닐, 피라지닐, 이소퀴놀리닐, 특히 3-이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 특히 4-퀴놀리닐 또는 8-퀴놀리닐, 인돌릴, 특히 3-인돌릴, 티아졸릴, 벤조[d]피라졸릴, 티에닐 및 푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 피리딜 라디칼은 질소 원자에 대한 오르토 위치에서 하이드록시에 의해 치환되고, 그러므로 적어도 부분적으로 피리딘-(1H)2-온인 상응하는 호변이체의 형태로 존재한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 피리미디닐 라디칼은 2번 위치 및 4번 위치 둘 다에서 하이드록시에 의해 치환되고, 그러므로 몇몇 호변이체 형태로, 예를 들면 피리미딘-(1H, 3H)2,4-디온으로서 존재한다.

헤테로사이클릴은 특히 불포화되거나 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있고, 비치환되거나 특히 저급 알킬, 예컨대 메틸, 페닐-저급 알킬, 예컨대 벤질, 옥소 또는 헤테로아릴, 예컨대 2-피페라지닐에 의해 치환된, 질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 갖는, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릭 시스템이고; 헤테로사이클릴은 특히 2-피롤리디닐 또는 3-피롤리디닐, 2-옥소-5-피롤리디닐, 피페리디닐, N-벤질-4-피페리디닐, N-저급 알킬-4-피페리디닐, N-저급 알킬-피페라지닐, 모르폴리닐, 예를 들면 2-모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐, 2-옥소-1H-아제핀-3-일, 2-테트라하이드로푸라닐 또는 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일이다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 염은 예를 들면 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터의 (예를 들면, 유기 산 또는 무기 산과의) 산 부가염, 예를 들면 약학적으로 허용 가능한 염으로서 형성된다. 적합한 무기 산은 예를 들면 할로겐 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은 예를 들면 카복실산, 포스폰산, 설폰산 또는 설팜산, 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 하이드록시말레산, 메틸말레산, 사이클로헥산카복실산, 아다만탄카복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄-설폰산 또는 에탄-설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 1,5-나프탈렌-디설폰산, 2-메틸벤젠설폰산, 3-메틸벤젠설폰산 또는 4-메틸벤젠설폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-사이클로헥실설팜산, N-메틸-설팜산, N-에틸-설팜산 또는 N-프로필-설팜산, 또는 다른 유기 양성자 산, 예컨대 아스코르브산이다.

음으로 하전된 라디칼, 예컨대 카복시 또는 설포의 존재 하에, 염은 염기, 예를 들면 금속염 또는 암모늄염, 예컨대 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 tert 모노아민, 예를 들면 트리에틸아민 또는 트리(2-하이드록시에틸)아민과의 암모늄염, 또는 헤테로사이클릭 염기, 예를 들면 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진에 의해 또한 형성될 수 있다.

동일한 분자에 염기성 기 및 산 기가 존재할 때, 화학식 I의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.

단리 또는 정제 목적을 위해, 약학적으로 허용 불가능한 염, 예를 들면 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것이 또한 가능하다. 치료 용도를 위해, (적용 가능한 경우 약학적 조제물의 형태의) 오직 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유리 화합물이 사용되고, 이들이 따라서 바람직하다.

계면활성제

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함한다. 일부 실시형태에서, API는 표 1의 API 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 소수성 기(보통 탄화수소 사슬) 및 친수성 기를 포함하는 화합물 또는 화합물의 혼합물이다. 이것은 용해도 인핸서, 생체이용률 인핸서, 안정성 인핸서, 항산화제 및 유화 제제를 포함하는 하나 이상의 역할을 수행할 수 있다. 계면활성제에 대한 당해 분야에서의 다른 용어는 유화제, 유화 제제, 표면 활성제, 습윤제, 현탁제 및 기타를 포함한다. 계면활성제의 예는 인지질, 지방산의 수크로스 에스테르, 폴리옥실 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 캐스터유, 폴리옥실 40 수소화 캐스터, 마크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트 오일, PEG-40 캐스터유, Kolliphor RH40, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 트리올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 황산 라우릴 나트륨, 황산 도데실 나트륨, 라우로마크로골 아라솔브(Arlasolve), 폴록사머, 라브라필(Labrafil), 라브라솔(Labrasol), Tween 80, 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(단순히 TPGS 또는 비타민 E TPGS) 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 적어도 2.0의 계산된 log P 또는 log P를 갖는다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제는 비정질 고체 분산물로서 제형화된다. 본 개시내용에 사용된 계면활성제는 하나 이상의 비이온성 계면활성제, 하나 이상의 이온성 계면활성제 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 비이온성 계면활성제는 이의 헤드에서 하전된 기를 갖지 않는다. 예시적인 비이온성 계면활성제는 제한 없이 지방 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 세토스테아릴 알코올 및 올레일 알코올을 포함한다. 예시적인 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르(예컨대, 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르), 폴리프로필렌 글리콜 알킬 에테르, 글루코사이드 알킬 에테르(예컨대, 데실 글루코사이드, 라우릴 글루코사이드, 옥틸 글루코사이드), 폴리에틸렌 글리콜 옥틸페닐 에테르(예컨대, Triton X-100), 폴리에틸렌 글리콜 알킬페닐 에테르(예컨대, 논옥시놀-9), 글리세롤 알킬 에스테르(예컨대, 글리세릴 라우레이트), 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 알킬 에스테르(예컨대, 폴리소르베이트), 소르비탄 알킬 에스테르(예컨대, Spans), 코카미드 MEA, 코카미드 DEA, 도데실디메틸아민 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체(예컨대, 폴록사머), 폴리에톡실화 텔로우 아민(POEA) 및 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(단순히 TPGS 또는 비타민 E TPGS)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 비이온성 계면활성제는 지방 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 세토스테아릴 알코올 및 올레일 알코올 중 하나 이상을 포함한다. 예시적인 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르(예컨대, 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르), 폴리프로필렌 글리콜 알킬 에테르, 글루코사이드 알킬 에테르(예컨대, 데실 글루코사이드, 라우릴 글루코사이드, 옥틸 글루코사이드), 폴리에틸렌 글리콜 옥틸페닐 에테르(예컨대, Triton X-100), 폴리에틸렌 글리콜 알킬페닐 에테르(예컨대, 논옥시놀-9), 글리세롤 알킬 에스테르(예컨대, 글리세릴 라우레이트), 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 알킬 에스테르(예컨대, 폴리소르베이트), 소르비탄 알킬 에스테르(예컨대, Spans), 코카미드 MEA, 코카미드 DEA, 도데실디메틸아민 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체(예컨대, 폴록사머), 폴리에톡실화 텔로우 아민(POEA) 및 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(단순히 TPGS 또는 비타민 E TPGS)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 비이온성 계면활성제는 비타민 E, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 2개 초과의 반복 단위, 예컨대 폴리옥시알킬렌 단위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 비이온성 계면활성제이다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체이다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물 또는 비정질 고체 분산물은 폴리소르베이트(예를 들면, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물 또는 비정질 고체 분산물은 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물 또는 비정질 고체 분산물은 폴리에틸렌 글리콜 캐스터유, 예컨대 PEG-40 캐스터유를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물 또는 비정질 고체 분산물은 소르비탄 올레이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물 또는 비정질 고체 분산물은 2종의 계면활성제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 이온성 계면활성제는 이의 헤드에서 하전된 기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이온성 계면활성제는 음이온성 헤드 기 또는 양이온성 헤드 기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 예시적인 이온성 계면활성제는 황산 라우릴 나트륨, 황산 도데실 나트륨, 올레산칼슘, 트리에탄올아민 올레에이트, 도쿠세이트 나트륨, 벤잘코늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 하나 이상의 비이온성 계면활성제와 하나 이상의 이온성 계면활성제의 혼합물이다.

일부 실시형태에서, 비이온성 계면활성제는 약 약 1000 내지 약 100,000 Da, 2000 내지 약 20,000 Da, 약 4000 내지 약 15,000 Da, 약 6000 내지 약 12,000 Da, 또는 약 7000 내지 약 10,000 Da의 수 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 비이온성 계면활성제는 약 7000 내지 약 10,000 Da의 수 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 비이온성 계면활성제는 약 30 중량% 내지 약 99 중량%, 약 50 중량% 내지 약 95 중량%, 약 60 중량% 내지 약 95중량%, 약 75 중량% 내지 약 90 중량%, 또는 약 80 중량% 내지 약 85 중량%의 에틸렌 글리콜 함량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 비이온성 계면활성제는 약 80 중량% 내지 약 85 중량%의 에틸렌 글리콜 함량을 갖는다.

일부 실시형태에서, 계면활성제는 지방산, 인지질, 스핑고지질, 사카로지질, 폴리케타이드, 스테롤 지질, 프레놀 지질 및 기타로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 인지질은 포스페이트 기가 부착된 글리세롤 및 2개의 지방산으로 이루어진다. 인지질에 대한 당해 분야에서의 다른 용어는 글리세로인지질, 포스포글리세라이드, 디아실글리세라이드 및 기타를 포함한다. 포스페이트 기는 변형되지 않거나(즉, R=H 하의 구조에서), 단순한 유기 분자, 예컨대 비제한적인 예로서 콜린, 에탄올아민 또는 세린에 대한 부착에 의해 변형될 수 있다(즉, R

H 하의 구조에서). 인지질은 탄화수소 사슬에 대해 하나 이상에 대한 치환에 의해 추가로 변형될 수 있다.

본원에 기재된 약학 조성물 및 비정질 고체 분산물은 인지질을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 인지질은 글리세로인지질, 스핑고지질 및/또는 인지질 유도체로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 글리세로인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 세린, 포스파티딜 글리세롤, 디포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명에 따른 인지질 유도체는 디올레오일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디펜타데아노일포스파티딜콜린, 디라우로일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디아라키도닐포스파티딜콜린(DAPC), 디올레오일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜에탄올아민(DPPE) 및 디스테아로일포스파티딜에탄올아민(DSPE), 디스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG), 포스파티딜이노시톨, 디팔미토일포스파티드산(DPPA), 디스테아로일포스파티드산(DSPA) 및 기타, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 인지질은 중량 기준으로 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%의 포스파티딜콜린을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인지질은 80% 초과의 포스파티딜콜린을 포함한다.

일부 실시형태에서, 인지질은 약 25 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 인지질은 약 50 ㎎ 내지 150 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 인지질은 약학 조성물의 총 중량의 2.5% 내지 20%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 인지질은 약학 조성물의 총 중량의 5% 내지 17%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 인지질은 80% 초과의 포스파티딜콜린을 포함한다.

일부 실시형태에서, 포스파티딜콜린은 콜린 기(Me₃N⁺-CH₂-CH₂-O-)가 포스페이트 기에 부착된 인지질이다.

본원에 기재된 약학 조성물 및 비정질 고체 분산물은 포스파티딜콜린을 포함할 수 있다. 포스파티딜콜린의 비제한적인 예는 하기에 도시된 것과 같은 1-올레오일-2-팔미토일-포스파티딜 콜린이다:

일부 실시형태에서, 계면활성제는 레시틴이다. 레시틴의 USP 40 정의는 "미정제 식물성 오일 원천으로부터 분리된 것으로서, 다양한 양의 다른 물질, 예컨대 트리글리세라이드, 지방산 및 탄수화물과 함께 존재하는, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파틸이노시톨 및 포스파티드산으로 주로 이루어진 아세톤 불용성 포스파타이드의 복잡한 혼합물"이다. 일부 실시형태에서, 레시틴은 인지질의 혼합물이다. 레시틴은 비제한적인 예로서 난, 대두, 우유, 해양 원천, 유채씨, 목화씨 및 해바라기를 포함하는 다양한 원천으로부터 단리될 수 있다. 일부 실시형태에서, 개시된 비정질 고체 분산물 및/또는 약학 조성물에 사용된 레시틴은 난황으로부터 단리된다.

일부 실시형태에서, 계면활성제는 인지질이다. 일부 실시형태에서, 인지질은 포스파티딜콜린이다. 일부 실시형태에서, 인지질은 포스파티딜콜린을 포함하는 혼합물이다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 레시틴이다. 일부 실시형태에서, 레시틴은 인지질의 혼합물이다. 일부 실시형태에서, 레시틴은 포스파티딜콜린으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 레시틴은 25% 초과의 포스파티딜콜린을 함유한다. 일부 실시형태에서, 레시틴은 80% 초과의 포스파티딜콜린을 함유한다. 일부 실시형태에서, 포스파티딜콜린은 난 기원이다. 일부 실시형태에서, 포스파티딜콜린은 대두 기원이다.

일부 실시형태에서, 계면활성제는 약 25 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 양으로 본원에 개시된 비정질 고체 분산물 또는 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 양으로 본원에 개시된 비정질 고체 분산물 또는 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 60 ㎎, 약 70 ㎎, 약 75 ㎎, 약 80 ㎎, 약 90 ㎎, 약 100 ㎎, 약 110 ㎎, 약 120 ㎎ 또는 약 125 ㎎의 양으로 본원에 개시된 비정질 고체 분산물 또는 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 적어도 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 60 ㎎, 약 70 ㎎, 약 75 ㎎, 약 80 ㎎, 약 90 ㎎, 약 100 ㎎, 약 110 ㎎ 또는 약 120 ㎎의 양으로 본원에 개시된 비정질 고체 분산물 또는 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 최대 약 50 ㎎, 약 60 ㎎, 약 70 ㎎, 약 75 ㎎, 약 80 ㎎, 약 90 ㎎, 약 100 ㎎, 약 110 ㎎, 약 120 ㎎ 또는 약 125 ㎎의 양으로 본원에 개시된 비정질 고체 분산물 또는 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 레시틴은 50 ㎎ 내지 500 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 레시틴은 75 ㎎ 내지 300 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 레시틴은 100 ㎎ 내지 200 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 레시틴은 125 ㎎ 내지 175 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 레시틴은 약 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 인지질이거나 인지질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인지질은 레시틴이거나 레시틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 폴록사머이거나 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 TPGS이거나 TPGS를 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트(예를 들면, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80), 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS), 폴리에틸렌 글리콜 캐스터유(예를 들면, PEG-40 캐스터유) 및/또는 소르비탄 올레에이트이거나 이들을 포함한다.

일부 실시형태에서, API 대 계면활성제의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:10이다. 일부 실시형태에서, API 대 계면활성제의 중량비는 약 1:0.5 내지 약 1:6이다. 일부 실시형태에서, API 대 계면활성제의 중량비는 약 1:0.8 내지 약 1:5이다. 일부 실시형태에서, API 대 계면활성제의 중량비는 약 1:0.8 내지 약 1:3이다. 일부 실시형태에서, API 대 계면활성제의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:3이다. 일부 실시형태에서, API 대 계면활성제의 중량비는 약 1:0.8 내지 약 1:2.8이다. 일부 실시형태에서, API 대 계면활성제의 중량비는 약 1:0.8 내지 약 1:2.5이다. 일부 실시형태에서, API 대 계면활성제의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:2.5이다. 일부 실시형태에서, API 대 계면활성제의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:2이다. 일부 실시형태에서, API 대 계면활성제의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:1.5이다. 일부 실시형태에서, API 대 계면활성제의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:4이다. 일부 실시형태에서, API 대 계면활성제의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:3.5이다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 인지질이다. 일부 실시형태에서, 인지질은 레시틴이다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 폴록사머이다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 TPGS이다.

일부 실시형태에서, 계면활성제는 약 10% 내지 약 40%의 중량 퍼센트로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 약 15% 내지 약 30%의 중량 퍼센트로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 약 10%, 약 13%, 약 14 m%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 25%, 약 30% 또는 약 40%의 중량 퍼센트로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 적어도 약 10%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 25%, 약 30% 또는 약 40%의 중량 퍼센트로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 최대 약 10%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 25%, 약 30% 또는 약 40%의 중량 퍼센트로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 인지질이다. 일부 실시형태에서, 인지질은 레시틴이다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 폴록사머이다.

일부 실시형태에서, 레시틴은 5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 90 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎, 120 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 150 ㎎, 160 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 190 ㎎, 200 ㎎, 225 ㎎ 또는 250 ㎎ 이상의 양으로 본원에 개시된 비정질 고체 분산물 또는 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 레시틴은 약 5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 90 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎, 120 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 150 ㎎, 160 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 190 ㎎, 200 ㎎, 225 ㎎ 또는 250 ㎎의 양으로 본원에 개시된 비정질 고체 분산물 또는 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 log P 2.0 또는 초과를 갖는다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 흡착제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 다른 첨가제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 유기 산 및 무기 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 항산화제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 인지질은 50 ㎎ 내지 500 ㎎의 양으로 본원에 개시된 비정질 고체 분산물 또는 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 인지질은 75 ㎎ 내지 300 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 인지질은 100 ㎎ 내지 200 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 인지질은 125 ㎎ 내지 175 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 인지질은 약 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 인지질은 25 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 90 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎, 120 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 150 ㎎, 160 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 190 ㎎, 200 ㎎, 225 ㎎, 250 ㎎, 300 ㎎ 또는 500 ㎎ 이하의 양으로 본원에 개시된 비정질 고체 분산물 또는 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 인지질은 5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 90 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎, 120 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 150 ㎎, 160 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 190 ㎎, 200 ㎎, 225 ㎎, 250 ㎎ 이상의 양으로 본원에 개시된 비정질 고체 분산물 또는 약학 조성물에 존재한다.

일부 실시형태에서, 인지질은 본원에 기재된 조성물의 총 중량의 0.1% 내지 50%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 비정질 고체 분산물이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 약학 조성물이다. 일부 실시형태에서, 인지질은 상기 조성물의 총 중량의 1% 내지 30%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 약학 조성물이다. 일부 실시형태에서, 인지질은 상기 조성물의 총 중량의 5% 내지 20%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 인지질은 상기 조성물의 총 중량의 10% 내지 17%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 인지질은 상기 조성물의 총 중량의 약 15%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 인지질은 상기 조성물의 총 중량의 약 16%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 인지질은 상기 조성물의 총 중량의 약 17%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체 대 레시틴의 중량비는 0.75 초과이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체 대 레시틴의 중량비는 1.0 초과이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체 대 레시틴의 중량비는 1.1 초과이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체 대 레시틴의 중량비는 1.2 초과이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체 대 레시틴의 중량비는 1.3 초과이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체 대 레시틴의 중량비는 1.4 초과이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체 대 레시틴의 중량비는 1.5 초과이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체, 및 인지질 또는 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 레시틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 비이온성 친수성 중합체 및 레시틴을 포함한다. 일부 실시형태에서 API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 log P 2.0 또는 초과를 갖는다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 흡착제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물은 하나 이상의 다른 첨가제를 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 유기 산 및 무기 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 첨가제는 항산화제를 포함한다.

친수성 중합체

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체, 계면활성제 및 선택적으로 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, API는 표 1의 API 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친수성 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 포비돈, HPMC, PVP, 폴리비닐폴리피롤리돈(PVPP), Kollidon VA64 HP-b-CD, 및 PVA, 하이드로프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG) 또는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜(Soluplus^®라고도 칭하는 PCL-PVAc-PEG) 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, PVP는 PVP K30을 포함한다. 일부 실시형태에서, HMPC는 HPMC E5 및 HMPC E50을 포함한다.

일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 적어도 10 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 90 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎, 120 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 150 ㎎, 160 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 190 ㎎ 또는 200 ㎎의 양으로 본원에 기재된 비정질 고체 분산물 또는 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 K30이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 약 10 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 90 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎, 120 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 150 ㎎, 160 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 190 ㎎, 200 ㎎, 225 ㎎ 또는 250 ㎎의 양으로 본원에 기재된 비정질 고체 분산물 또는 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 1000 ㎎, 750 ㎎, 500 ㎎, 400 ㎎, 300 ㎎, 250 ㎎, 225 ㎎, 200 ㎎, 175 ㎎, 150 ㎎, 125 ㎎, 100 ㎎, 90 ㎎, 80 ㎎, 75 ㎎, 60 ㎎, 55 ㎎ 또는 50 ㎎ 이하의 양으로 본원에 기재된 비정질 고체 분산물 또는 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 HMPC이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 K30이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 VA64이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 HPMC이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 HPMC E5이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 HPMC E50이다.

일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 10 ㎎ 내지 1000 ㎎의 양으로 본원에 기재된 비정질 고체 분산물 또는 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 20 ㎎ 내지 500 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 20 ㎎ 내지 400 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 20 ㎎ 내지 300 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 25 ㎎ 내지 250 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 30 ㎎ 내지 200 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 약 50 ㎎, 약 100 ㎎ 또는 약 150 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 50 ㎎, 100 ㎎ 또는 150 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 약 25 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 약 10 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 HMPC이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 K30이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 VA64이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 HPMC이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 HPMC E5이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 HPMC E50이다.

일부 실시형태에서, 비제한적인 예로서 약 1.0 ㎎, 1.5 ㎎, 2.5 ㎎, 3.0 ㎎, 4.0 ㎎, 5.0 ㎎, 6.0 ㎎, 6.5 ㎎, 7.0 ㎎, 7.5 ㎎, 8.0 ㎎, 8.5 ㎎, 9.0 ㎎, 9.5 ㎎, 10.0, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13.0 ㎎, 13.5mg, 14.0 ㎎, 14.5 ㎎, 15.0 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎, 20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎, 25 ㎎, 25.5 ㎎, 26 ㎎, 26.5 ㎎, 27 ㎎, 27.5 ㎎, 28 ㎎, 28.5 ㎎, 29 ㎎, 29.5 ㎎, 30 ㎎, 30.5 ㎎, 31 ㎎, 31.5 ㎎, 32 ㎎, 32.5 ㎎, 33 ㎎, 33.5 ㎎, 36 ㎎, 36.5 ㎎, 37 ㎎, 37.5 ㎎, 38 ㎎, 38.5 ㎎, 39 ㎎, 39.5 ㎎, 40 ㎎, 40.5 ㎎, 41 ㎎, 41.5 ㎎, 42 ㎎, 42.5 ㎎, 43 ㎎, 43.5 ㎎, 44 ㎎, 44.5 ㎎, 45 ㎎, 45.5 ㎎, 46 ㎎, 46.5 ㎎, 47 ㎎, 47.5 ㎎, 48 ㎎, 48.5 ㎎, 49 ㎎, 49.5 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100 ㎎, 105 ㎎, 110 ㎎, 115 ㎎, 120 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 135 ㎎, 140 ㎎, 145 ㎎, 150 ㎎, 155 ㎎, 160 ㎎, 165 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 185 ㎎, 190 ㎎, 200 ㎎, 205 ㎎, 210 ㎎, 215 ㎎, 220 ㎎, 225 ㎎, 230 ㎎, 235 ㎎, 240 ㎎, 245 ㎎, 250 ㎎, 255 ㎎, 260 ㎎, 265 ㎎, 270 ㎎, 275 ㎎, 280 ㎎, 285 ㎎, 290 ㎎, 295 ㎎, 300 ㎎, 305 ㎎, 310 ㎎, 315 ㎎, 320 ㎎, 325 ㎎, 326 ㎎, 326.5 ㎎, 327 ㎎, 327.5 ㎎, 328 ㎎, 328.5 ㎎, 329 ㎎, 329.5 ㎎, 330 ㎎, 330.5 ㎎, 331 ㎎, 331.5 ㎎, 332 ㎎, 332.5 ㎎, 333 ㎎, 333.5 ㎎, 334 ㎎, 334.5 ㎎, 335 ㎎, 335.5 ㎎, 336 ㎎, 336.5 ㎎, 337 ㎎, 337.5 ㎎, 338 ㎎, 338.5 ㎎, 339 ㎎, 339.5 ㎎, 340 ㎎, 340.5 ㎎, 341 ㎎, 341.5 ㎎, 342 ㎎, 342.5 ㎎, 343 ㎎, 343.5 ㎎, 344 ㎎, 344.5 ㎎, 345 ㎎, 345.5 ㎎, 346 ㎎, 346.5 ㎎, 347 ㎎, 347.5 ㎎, 348 ㎎, 348.5 ㎎, 349 ㎎, 349.5 ㎎, 350 ㎎, 350.5 ㎎, 351 ㎎, 351.5 ㎎, 352 ㎎, 352.5 ㎎, 353 ㎎, 353.5 ㎎, 354 ㎎, 354.5 ㎎, 355 ㎎, 355.5 ㎎, 356 ㎎, 356.5 ㎎, 357 ㎎, 357.5 ㎎, 358 ㎎, 358.5 ㎎, 359 ㎎, 359.5 ㎎, 360 ㎎, 360.5 ㎎, 361 ㎎, 361.5 ㎎, 362 ㎎, 362.5 ㎎, 363 ㎎, 363.5 ㎎, 364 ㎎, 364.5 ㎎, 365 ㎎, 365.5 ㎎, 366 ㎎, 366.5 ㎎, 367 ㎎, 367.5 ㎎, 368 ㎎, 369.5 ㎎, 370 ㎎, 370.5 ㎎, 371 ㎎, 371.5 ㎎, 372 ㎎, 372.5 ㎎, 373 ㎎, 373.5 ㎎, 374 ㎎, 374.5 ㎎, 375 ㎎, 375.5 ㎎, 376 ㎎, 376.5 ㎎, 377 ㎎, 377.5 ㎎, 378 ㎎, 378.5 ㎎, 379 ㎎, 379.5 ㎎, 380 ㎎, 380.5 ㎎, 381 ㎎, 381.5 ㎎, 382 ㎎, 382.5 ㎎, 383 ㎎, 383.5 ㎎, 384 ㎎, 384.5 ㎎, 385 ㎎, 385.5 ㎎, 386 ㎎, 386.5 ㎎, 387 ㎎, 387.5 ㎎, 388 ㎎, 388.5 ㎎, 389 ㎎, 389.5 ㎎, 390 ㎎, 390.5 ㎎, 391 ㎎, 391.5 ㎎, 392 ㎎, 392.5 ㎎, 393 ㎎, 393.5 ㎎, 394 ㎎, 394.5 ㎎, 395 ㎎, 395.5 ㎎, 396 ㎎, 396.5 ㎎, 397 ㎎, 397.5 ㎎, 398 ㎎, 398.5 ㎎, 399 ㎎, 399.5 ㎎, 400 ㎎, 405 ㎎, 410 ㎎, 415 ㎎, 420 ㎎, 425 ㎎, 430 ㎎, 435 ㎎, 440 ㎎, 445 ㎎, 450 ㎎, 455 ㎎, 460 ㎎, 465 ㎎, 470 ㎎, 475 ㎎, 480 ㎎, 485 ㎎, 490 ㎎, 495 ㎎, 500 ㎎, 505 ㎎, 510 ㎎, 515 ㎎, 520 ㎎, 525 ㎎, 530 ㎎, 535 ㎎, 540 ㎎, 545 ㎎, 550 ㎎, 555 ㎎, 560 ㎎, 565 ㎎, 570 ㎎, 575 ㎎, 580 ㎎, 585 ㎎, 590 ㎎, 595 ㎎, 600 ㎎, 605 ㎎, 610 ㎎, 615 ㎎, 620 ㎎, 625 ㎎, 630 ㎎, 635 ㎎, 640 ㎎, 645 ㎎, 650 ㎎, 655 ㎎, 660 ㎎, 665 ㎎, 675 ㎎, 680 ㎎, 685 ㎎, 690 ㎎, 695 ㎎, 700 ㎎, 705 ㎎, 710 ㎎, 715 ㎎, 720 ㎎, 725 ㎎, 730 ㎎, 735 ㎎, 740 ㎎, 745 ㎎, 750 ㎎, 755 ㎎, 760 ㎎, 765 ㎎, 770 ㎎, 775 ㎎, 780 ㎎, 785 ㎎, 790 ㎎, 795 ㎎, 800 ㎎, 805 ㎎, 810 ㎎, 815 ㎎, 820 ㎎, 825 ㎎, 830 ㎎, 835 ㎎, 840 ㎎, 845 ㎎, 850 ㎎, 855 ㎎, 860 ㎎, 865 ㎎, 870 ㎎, 875 ㎎, 880 ㎎, 885 ㎎, 890 ㎎, 895 ㎎, 900 ㎎, 905 ㎎, 910 ㎎, 915 ㎎, 920 ㎎, 925 ㎎, 930 ㎎, 935 ㎎, 940 ㎎, 945 ㎎, 950 ㎎, 955 ㎎, 960 ㎎, 965 ㎎, 970 ㎎, 975 ㎎, 980 ㎎, 985 ㎎, 990 ㎎, 995 ㎎ 또는 1000 ㎎을 포함하는, 약 1.0 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 양으로 존재하는 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 비정질 고체 분산물이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 또는 HPMC이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 PVP K30, PVP VA64, HMPC E5 또는 HMC E50이다.

일부 실시형태에서, 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 10 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 25 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 75 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 75 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 100 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 HMPC이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 K30이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 VA64이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 HPMC이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 HPMC E5이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 HPMC E50이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 비정질 고체 분산물이다.

일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 55 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 60 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 65 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 70 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 75 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 80 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 85 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 90 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 95 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 105 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 110 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 115 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 120 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 125 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 130 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 135 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 140 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 145 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 HMPC이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 K30이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 VA64이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 HPMC이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 HPMC E5이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 HPMC E50이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 비정질 고체 분산물이다.

일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 상기 조성물의 총 중량의 약 5%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 상기 조성물의 총 중량의 약 10%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 상기 조성물의 총 중량의 약 15%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 상기 조성물의 총 중량의 약 20%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 상기 조성물의 총 중량의 약 25%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 상기 조성물의 총 중량의 약 30%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 상기 조성물의 총 중량의 약 40%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 상기 조성물의 총 중량의 약 50%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 HMPC이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 K30이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 VA64이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 HPMC이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 HPMC E5이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 HPMC E50이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 비정질 고체 분산물이다.

일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 99 중량%의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 80 중량%의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 60 중량%의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 40 중량%의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 20 중량% 내지 약 99 중량%의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 30 중량% 내지 약 99 중량%의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 30 중량% 내지 약 80 중량%의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 30 중량% 내지 약 60 중량%의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 30 중량% 내지 약 40 중량%의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 40 중량% 내지 약 99 중량%의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 친수성 중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 본원에 기재된 비정질 고체 분산물이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 본원에 기재된 약학 조성물이다.

비정질 고체 분산물의 형성은 친수성 중합체의 규정된 입자 크기를 요할 수 있다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체의 입자 크기는 약 1 ㎚ 내지 1 ㎜이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체의 입자 크기는 약 0.01 내지 1000 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체의 입자 크기는 약 0.01 마이크로미터 내지 약 1,000 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체의 입자 크기는 적어도 약 0.01 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체의 입자 크기는 최대 약 1,000 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체의 입자 크기는 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체의 입자 크기는 적어도 약 1 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체의 입자 크기는 최대 약 50 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체의 입자 크기는 약 1 마이크로미터 내지 약 3 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 7 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 13 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 17 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 20 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 23 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 27 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 40 마이크로미터, 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 약 10 마이크로미터 내지 약 13 마이크로미터, 약 10 마이크로미터 내지 약 17 마이크로미터, 약 10 마이크로미터 내지 약 20 마이크로미터, 약 10 마이크로미터 내지 약 23 마이크로미터, 약 10 마이크로미터 내지 약 27 마이크로미터, 약 10 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터, 약 10 마이크로미터 내지 약 40 마이크로미터, 약 10 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 약 20 마이크로미터 내지 약 27 마이크로미터, 약 20 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터, 약 20 마이크로미터 내지 약 40 마이크로미터, 약 20 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 약 30 마이크로미터 내지 약 40 마이크로미터, 약 30 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 또는 약 40 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체의 입자 크기는 약 1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체의 입자 크기는 적어도 약 1 마이크로미터이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체의 입자 크기는 약 0.1, 1, 3, 5, 7, 10, 13, 17, 20, 23, 25, 27, 30, 33, 35, 37, 40, 43, 45, 47, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 마이크로미터 또는 미만이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체의 입자 크기는 약 20 마이크로미터 또는 미만이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 HMPC이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 K30이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 VA64이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 HPMC이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 HPMC E5이다. 일부 실시형태에서, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 HPMC E50이다.

일부 실시형태에서, 약학 조성물은 비정질 고체 분산물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 약 1% 내지 약 90%의 중량 퍼센트로 친수성 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 약 1% 내지 약 80%의 중량 퍼센트로 친수성 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 약 10% 내지 약 60%의 중량 퍼센트로 친수성 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 약 20% 내지 약 50%의 중량 퍼센트로 친수성 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 약 1%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 80% 또는 약 90%의 중량 퍼센트로 친수성 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 적어도 약 1%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60% 또는 약 80%의 중량 퍼센트로 친수성 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 최대 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 80% 또는 약 90%의 중량 퍼센트로 친수성 중합체를 포함한다.

흡착제

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체, 계면활성제 및 선택적으로 흡착제를 포함한다. 일부 실시형태에서, API는 표 1의 API 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 많은 흡착제는 꽉 차 있거나, 다공성이거나, 초다공성인 흡착 재료이다. 이것은 이의 구조 내에 많은 마이크로기공 또는 나노기공을 포함하여서 매우 넓은 표면적, 예를 들면 500 ㎡/g 초과를 생성시킨다. 예시적인 흡착제는 제한없이 이산화규소, 활성탄,　규산 알루미늄　마그네슘, 규조토, 마이크로크리스탈린 셀룰로스(MCC), 규화된 마이크로크리스탈린 셀룰로스(SMCC), 탈크, 가교된 포비돈, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 전분, 및 또한 당 또는 당 알코올, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 락토스, 사이클로덱스트린 및 말토덱스트린을 포함한다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 이산화규소이다.

일부 실시형태에서, 흡착제, 예컨대 이산화규소는 적어도 10 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 90 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎, 120 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 150 ㎎, 160 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 190 ㎎ 또는 200 ㎎의 양으로 본원에 기재된 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 약 10 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 90 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎, 120 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 150 ㎎, 160 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 190 ㎎, 200 ㎎, 225 ㎎ 또는 250 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 1000 ㎎, 750 ㎎, 500 ㎎, 400 ㎎, 300 ㎎, 250 ㎎, 225 ㎎, 200 ㎎, 175 ㎎, 150 ㎎, 125 ㎎, 100 ㎎, 90 ㎎, 80 ㎎, 75 ㎎, 60 ㎎, 55 ㎎, 50 ㎎ 또는 25 ㎎ 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 비정질 고체 분산물에 존재한다.

일부 실시형태에서, 흡착제, 예컨대 이산화규소는 비제한적인 예로서 약 1.0 ㎎, 1.5 ㎎, 2.5 ㎎, 3.0 ㎎, 4.0 ㎎, 5.0 ㎎, 6.0 ㎎, 6.5 ㎎, 7.0 ㎎, 7.5 ㎎, 8.0 ㎎, 8.5 ㎎, 9.0 ㎎, 9.5 ㎎, 10.0, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13.0 ㎎, 13.5mg, 14.0 ㎎, 14.5 ㎎, 15.0 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎, 20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎, 25 ㎎, 25.5 ㎎, 26 ㎎, 26.5 ㎎, 27 ㎎, 27.5 ㎎, 28 ㎎, 28.5 ㎎, 29 ㎎, 29.5 ㎎, 30 ㎎, 30.5 ㎎, 31 ㎎, 31.5 ㎎, 32 ㎎, 32.5 ㎎, 33 ㎎, 33.5 ㎎, 36 ㎎, 36.5 ㎎, 37 ㎎, 37.5 ㎎, 38 ㎎, 38.5 ㎎, 39 ㎎, 39.5 ㎎, 40 ㎎, 40.5 ㎎, 41 ㎎, 41.5 ㎎, 42 ㎎, 42.5 ㎎, 43 ㎎, 43.5 ㎎, 44 ㎎, 44.5 ㎎, 45 ㎎, 45.5 ㎎, 46 ㎎, 46.5 ㎎, 47 ㎎, 47.5 ㎎, 48 ㎎, 48.5 ㎎, 49 ㎎, 49.5 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100 ㎎, 105 ㎎, 110 ㎎, 115 ㎎, 120 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 135 ㎎, 140 ㎎, 145 ㎎, 150 ㎎, 155 ㎎, 160 ㎎, 165 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 185 ㎎, 190 ㎎, 200 ㎎, 205 ㎎, 210 ㎎, 215 ㎎, 220 ㎎, 225 ㎎, 230 ㎎, 235 ㎎, 240 ㎎, 245 ㎎, 250 ㎎, 255 ㎎, 260 ㎎, 265 ㎎, 270 ㎎, 275 ㎎, 280 ㎎, 285 ㎎, 290 ㎎, 295 ㎎ 또는 300 ㎎을 포함하는, 약 1.0 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 양으로 본원에 기재된 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 비정질 고체 분산물에 존재한다.

일부 실시형태에서, 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 흡착제, 예컨대 이산화규소를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 10 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 25 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 75 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 75 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 100 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 1 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 25 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 75 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 75 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 100 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 55 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 60 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 65 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 70 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 75 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 80 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 85 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 90 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 95 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 105 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 110 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 115 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 120 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 125 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 130 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 135 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 140 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 145 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 145 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 140 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 135 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 130 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 120 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 115 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 110 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 105 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 95 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 90 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 85 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 80 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 75 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 70 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 65 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 60 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 55 ㎎의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 상기 조성물의 총 중량의 약 5%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 상기 조성물의 총 중량의 약 10%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 상기 조성물의 총 중량의 약 15%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 상기 조성물의 총 중량의 약 20%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 상기 조성물의 총 중량의 약 25%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 상기 조성물의 총 중량의 약 30%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 상기 조성물의 총 중량의 약 40%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 상기 조성물의 총 중량의 약 50%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 상기 조성물의 총 중량의 약 5%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 상기 조성물의 총 중량의 약 10%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 상기 조성물의 총 중량의 약 15%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 상기 조성물의 총 중량의 약 20%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 상기 조성물의 총 중량의 약 25%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 상기 조성물의 총 중량의 약 30%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 상기 조성물의 총 중량의 약 40%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 상기 조성물의 총 중량의 약 50%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 비정질 고체 분산물에 존재한다.

일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 99 중량%의 흡착제, 예컨대 이산화규소를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 80 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 60 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 40 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 20 중량% 내지 약 99 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 30 중량% 내지 약 99 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 30 중량% 내지 약 80 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 30 중량% 내지 약 60 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 30 중량% 내지 약 40 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 40 중량% 내지 약 99 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 15 중량% 내지 약 45 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 25 중량% 내지 약 40 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 20 중량% 내지 약 35 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 25 중량% 내지 약 40 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 15 중량% 내지 약 50 중량%의 흡착제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 비정질 고체 분산물에 존재한다.

일부 실시형태에서, 흡착제는 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 흡착제 분말은 1 내지 1000 ㎚의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 흡착제의 입자 크기는 약 0.01 내지 1000 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 흡착제의 입자 크기는 약 0.01 나노미터 내지 약 1,000 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 흡착제의 입자 크기는 적어도 약 0.01 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 흡착제의 입자 크기는 최대 약 1,000 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 흡착제의 입자 크기는 약 1 나노미터 내지 약 500 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 흡착제의 입자 크기는 적어도 약 1 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 흡착제의 입자 크기는 최대 약 500 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 흡착제의 입자 크기는 약 1 나노미터 내지 약 300 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 700 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 100 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 130 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 170 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 200 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 230 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 270 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 30 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 400 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 500 나노미터, 약 10 나노미터 내지 약 130 나노미터, 약 10 나노미터 내지 약 170 나노미터, 약 100 나노미터 내지 약 200 나노미터, 약 100 나노미터 내지 약 230 나노미터, 약 100 나노미터 내지 약 270 나노미터, 약 100 나노미터 내지 약 300 나노미터, 약 100 나노미터 내지 약 400 나노미터, 약 100 나노미터 내지 약 500 나노미터, 약 200 나노미터 내지 약 270 나노미터, 약 200 나노미터 내지 약 300 나노미터, 약 200 나노미터 내지 약 400 나노미터, 약 200 나노미터 내지 약 500 나노미터, 약 300 나노미터 내지 약 400 나노미터, 약 300 나노미터 내지 약 500 나노미터, 또는 약 400 나노미터 내지 약 500 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 흡착제의 입자 크기는 약 1 나노미터 내지 약 100 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 흡착제의 입자 크기는 적어도 약 1 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 흡착제의 입자 크기는 약 0.1, 1, 30, 50, 70, 100, 130, 170, 200, 230, 250, 270, 300, 330, 350, 370, 400, 430, 450, 470, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 나노미터 또는 미만이다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 1 내지 1000 ㎚의 평균 직경을 갖는 이산화규소 분말이다. 일부 실시형태에서, 이산화규소의 입자 크기는 약 0.01 내지 1000 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 이산화규소의 입자 크기는 약 0.01 나노미터 내지 약 1,000 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 이산화규소의 입자 크기는 적어도 약 0.01 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 이산화규소의 입자 크기는 최대 약 1,000 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 이산화규소의 입자 크기는 약 1 나노미터 내지 약 500 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 이산화규소의 입자 크기는 적어도 약 1 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 이산화규소의 입자 크기는 최대 약 500 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 이산화규소의 입자 크기는 약 1 나노미터 내지 약 300 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 700 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 100 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 130 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 170 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 200 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 230 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 270 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 30 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 400 나노미터, 약 1 나노미터 내지 약 500 나노미터, 약 10 나노미터 내지 약 130 나노미터, 약 10 나노미터 내지 약 170 나노미터, 약 100 나노미터 내지 약 200 나노미터, 약 100 나노미터 내지 약 230 나노미터, 약 100 나노미터 내지 약 270 나노미터, 약 100 나노미터 내지 약 300 나노미터, 약 100 나노미터 내지 약 400 나노미터, 약 100 나노미터 내지 약 500 나노미터, 약 200 나노미터 내지 약 270 나노미터, 약 200 나노미터 내지 약 300 나노미터, 약 200 나노미터 내지 약 400 나노미터, 약 200 나노미터 내지 약 500 나노미터, 약 300 나노미터 내지 약 400 나노미터, 약 300 나노미터 내지 약 500 나노미터, 또는 약 400 나노미터 내지 약 500 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 이산화규소의 입자 크기는 약 1 나노미터 내지 약 100 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 이산화규소의 입자 크기는 적어도 약 1 나노미터이다. 일부 실시형태에서, 이산화규소의 입자 크기는 약 0.1, 1, 30, 50, 70, 100, 130, 170, 200, 230, 250, 270, 300, 330, 350, 370, 400, 430, 450, 470, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 나노미터 또는 미만이다.

일부 실시형태에서, 이산화규소는 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 추가 과립 첨가제와 약학 조성물로 과립화되고 혼입된다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 추가 과립 첨가제로서 비정질 고체 분산물의 외부에 존재한다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 비정질 고체 분산물뿐만 아니라, 추가 과립 첨가제에 존재한다.

다른 첨가제

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체, 계면활성제, 선택적으로 흡착제 및 선택적으로 추가 첨가제 또는 첨가제들을 포함한다. 일부 실시형태에서, API는 표 1의 API 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 산 또는 산은 내부 첨가제로서 포함되고 이에 따라 고체 분산물의 일부로서 포함된다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 산 또는 산들은 고체 분산물의 일부가 아닌 외부 첨가제로서 포함된다. 약학적으로 허용 가능한 유기 산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말산, 지방족 설폰산(예를 들면, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 이세티온산 등) 및 방향족 설폰산(예를 들면, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 약학적으로 허용 가능한 무기 산은 염산, 황산, 인산 및 기타로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 유기 산 또는 무기 산은 적어도 10 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 90 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎, 120 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 150 ㎎, 160 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 190 ㎎ 또는 200 ㎎의 양으로 본원에 기재된 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 유기 산 또는 무기 산은 약 10 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 90 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎, 120 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 150 ㎎, 160 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 190 ㎎, 200 ㎎, 225 ㎎ 또는 250 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 유기 산 또는 무기 산은 1000 ㎎, 750 ㎎, 500 ㎎, 400 ㎎, 300 ㎎, 250 ㎎, 225 ㎎, 200 ㎎, 175 ㎎, 150 ㎎, 125 ㎎, 100 ㎎, 90 ㎎, 80 ㎎, 75 ㎎, 60 ㎎, 55 ㎎, 50 ㎎ 또는 25 ㎎ 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 유기 산 또는 무기 산은 비정질 고체 분산물에 존재한다.

일부 실시형태에서, 유기 산 또는 무기 산은 비제한적인 예로서 약 1.0 ㎎, 1.5 ㎎, 2.5 ㎎, 3.0 ㎎, 4.0 ㎎, 5.0 ㎎, 6.0 ㎎, 6.5 ㎎, 7.0 ㎎, 7.5 ㎎, 8.0 ㎎, 8.5 ㎎, 9.0 ㎎, 9.5 ㎎, 10.0, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13.0 ㎎, 13.5mg, 14.0 ㎎, 14.5 ㎎, 15.0 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎, 20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎, 25 ㎎, 25.5 ㎎, 26 ㎎, 26.5 ㎎, 27 ㎎, 27.5 ㎎, 28 ㎎, 28.5 ㎎, 29 ㎎, 29.5 ㎎, 30 ㎎, 30.5 ㎎, 31 ㎎, 31.5 ㎎, 32 ㎎, 32.5 ㎎, 33 ㎎, 33.5 ㎎, 36 ㎎, 36.5 ㎎, 37 ㎎, 37.5 ㎎, 38 ㎎, 38.5 ㎎, 39 ㎎, 39.5 ㎎, 40 ㎎, 40.5 ㎎, 41 ㎎, 41.5 ㎎, 42 ㎎, 42.5 ㎎, 43 ㎎, 43.5 ㎎, 44 ㎎, 44.5 ㎎, 45 ㎎, 45.5 ㎎, 46 ㎎, 46.5 ㎎, 47 ㎎, 47.5 ㎎, 48 ㎎, 48.5 ㎎, 49 ㎎, 49.5 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100 ㎎, 105 ㎎, 110 ㎎, 115 ㎎, 120 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 135 ㎎, 140 ㎎, 145 ㎎, 150 ㎎, 155 ㎎, 160 ㎎, 165 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 185 ㎎, 190 ㎎, 200 ㎎, 205 ㎎, 210 ㎎, 215 ㎎, 220 ㎎, 225 ㎎, 230 ㎎, 235 ㎎, 240 ㎎, 245 ㎎, 250 ㎎, 255 ㎎, 260 ㎎, 265 ㎎, 270 ㎎, 275 ㎎, 280 ㎎, 285 ㎎, 290 ㎎, 295 ㎎ 또는 300 ㎎을 포함하는, 약 1.0 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 양으로 본원에 기재된 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 유기 산 또는 무기 산은 비정질 고체 분산물에 존재한다.

일부 실시형태에서, 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 10 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 25 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 75 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 75 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 100 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 1 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 25 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 75 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 75 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 100 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 55 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 60 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 65 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 70 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 75 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 80 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 85 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 90 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 95 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 105 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 110 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 115 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 120 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 125 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 130 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 135 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 140 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 145 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 145 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 140 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 135 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 130 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 120 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 115 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 110 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 105 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 95 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 90 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 85 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 80 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 75 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 70 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 65 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 60 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 50 ㎎ 내지 약 55 ㎎의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 유기 산 또는 무기 산은 상기 조성물의 총 중량의 약 5%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 유기 산 또는 무기 산은 상기 조성물의 총 중량의 약 10%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 유기 산 또는 무기 산은 상기 조성물의 총 중량의 약 15%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 유기 산 또는 무기 산은 상기 조성물의 총 중량의 약 20%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 유기 산 또는 무기 산은 상기 조성물의 총 중량의 약 25%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 유기 산 또는 무기 산은 상기 조성물의 총 중량의 약 30%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 유기 산 또는 무기 산은 상기 조성물의 총 중량의 약 40%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 유기 산 또는 무기 산은 상기 조성물의 총 중량의 약 50%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 유기 산 또는 무기 산은 비정질 고체 분산물에 존재한다.

일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 99 중량%의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 80 중량%의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 60 중량%의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 40 중량%의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 20 중량% 내지 약 99 중량%의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 30 중량% 내지 약 99 중량%의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 30 중량% 내지 약 80 중량%의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 30 중량% 내지 약 60 중량%의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 30 중량% 내지 약 40 중량%의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 40 중량% 내지 약 99 중량%의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 유기 산 또는 무기 산을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본원에 기재된 비정질 고체 분산물 조성물 또는 약학 조성물은 하나 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 보존제는 항미생물제, 항산화제 및 멸균성을 향상시키는 제제를 포함할 수 있다. 예시적인 보존제는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 프로필 갈레이트, 시트르산, EDTA 및 이의 염, 에리쏘르브산, 푸마르산, 말산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 파라벤(예컨대, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤 및 이의 염), 벤조산, 벤조산나트륨, 소르브산칼륨, 바닐린 및 기타를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 비정질 고체 분산물 조성물 또는 약학 조성물은 항산화제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 a-토코페롤 아세테이트, 중아황산 나트륨 아세톤, 아세틸시스테인, 아스코르브산, 비타민 E, 아스코르빌 팔미테이트, BHA, BHT, 시스테인, 시스테인 하이드로클로라이드, d-a-토코페롤(천연 또는 합성), 디티오트레이톨, 모노티오글리세롤, 노르디하이드로구아이아레트산, 프로필 갈레이트, 중아황산나트륨, 나트륨 포름알데하이드 설폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 티오황산나트륨, 티오우레아 또는 토코페롤을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체, 계면활성제, 선택적으로 흡착제 및 선택적으로 추가 첨가제 또는 첨가제들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항산화제 또는 항산화제의 혼합물은 내부 첨가제로서, 이에 따라 고체 분산물의 일부로서 포함된다. 일부 실시형태에서, 항산화제 또는 항산화제의 혼합물은 외부 첨가제로서 포함된다. 예시적인 항산화제는 BHT, BHA, 갈산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 4하이드록시메틸-2,6-디-tert-부틸 페놀 및 토코페롤을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

일부 실시형태에서, 항산화제는 적어도 1 ㎎, 2 ㎎, 2.5 ㎎, 3 ㎎, 4 ㎎, 5 ㎎, 6 ㎎, 7 ㎎, 7.5 ㎎, 8 ㎎, 9 ㎎, 10 ㎎, 11 ㎎, 12 ㎎, 12.5 ㎎, 13 ㎎, 14 ㎎, 1.5 ㎎, 16 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 19 ㎎ 또는 20 ㎎의 양으로 본원에 기재된 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 약 1 ㎎, 2 ㎎, 2.5 ㎎, 3 ㎎, 4 ㎎, 5 ㎎, 6 ㎎, 7 ㎎, 7.5 ㎎, 8 ㎎, 9 ㎎, 10 ㎎, 11 ㎎, 12 ㎎, 12.5 ㎎, 13 ㎎, 14 ㎎, 1.5 ㎎, 16 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 19 ㎎, 20 ㎎, 22.5 ㎎ 또는 2.5 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 100 ㎎, 7.5 ㎎, 50 ㎎, 40 ㎎, 30 ㎎, 2.5 ㎎, 22.5 ㎎, 20 ㎎, 17.5 ㎎, 1.5 ㎎, 12.5 ㎎, 10 ㎎, 9 ㎎, 8 ㎎, 7.5 ㎎, 6 ㎎, 5.5 ㎎, 5 ㎎ 또는 2.5 ㎎ 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 비정질 고체 분산물에 존재한다.

일부 실시형태에서, 항산화제는 비제한적인 예로서 약 1.0 ㎎, 1.5 ㎎, 2.5 ㎎, 3.0 ㎎, 4.0 ㎎, 5.0 ㎎, 6.0 ㎎, 6.5 ㎎, 7.0 ㎎, 7.5 ㎎, 8.0 ㎎, 8.5 ㎎, 9.0 ㎎, 9.5 ㎎, 10.0, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13.0 ㎎, 13.5mg, 14.0 ㎎, 14.5 ㎎, 15.0 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎, 20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎, 25 ㎎, 25.5 ㎎, 26 ㎎, 26.5 ㎎, 27 ㎎, 27.5 ㎎, 28 ㎎, 28.5 ㎎, 29 ㎎, 29.5 ㎎, 30 ㎎, 30.5 ㎎, 31 ㎎, 31.5 ㎎, 32 ㎎, 32.5 ㎎, 33 ㎎, 33.5 ㎎, 36 ㎎, 36.5 ㎎, 37 ㎎, 37.5 ㎎, 38 ㎎, 38.5 ㎎, 39 ㎎, 39.5 ㎎, 40 ㎎, 40.5 ㎎, 41 ㎎, 41.5 ㎎, 42 ㎎, 42.5 ㎎, 43 ㎎, 43.5 ㎎, 44 ㎎, 44.5 ㎎, 45 ㎎, 45.5 ㎎, 46 ㎎, 46.5 ㎎, 47 ㎎, 47.5 ㎎, 48 ㎎, 48.5 ㎎, 49 ㎎, 49.5 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎ 또는 100 ㎎을 포함하는, 약 1.0 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 양으로 본원에 기재된 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 비정질 고체 분산물에 존재한다.

일부 실시형태에서, 약 0.01 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 항산화제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 항산화제의 양은 약 0.01 ㎎ 내지 약 100 ㎎이다. 일부 실시형태에서, 항산화제의 양은 약 0.01 ㎎ 내지 약 0.1 ㎎, 약 0.01 ㎎ 내지 약 1 ㎎, 약 0.01 ㎎ 내지 약 3 ㎎, 약 0.01 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 약 0.01 ㎎ 내지 약 7 ㎎, 약 0.01 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 0.01 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 0.01 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 0.01 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 0.01 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 0.01 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 1 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 3 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 7 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 3 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 7 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 3 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 약 3 ㎎ 내지 약 7 ㎎, 약 3 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 3 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 3 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 3 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 3 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 3 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 5 ㎎ 내지 약 7 ㎎, 약 5 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 5 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 5 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 5 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 5 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 5 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 7 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 7 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 7 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 7 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 7 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 7 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 15 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 15 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 15 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 15 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 20 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 20 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 25 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 25 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 또는 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎이다. 일부 실시형태에서, 항산화제의 양은 약 0.01 ㎎, 약 0.1 ㎎, 약 1 ㎎, 약 3 ㎎, 약 5 ㎎, 약 7 ㎎, 약 10 ㎎, 약 15 ㎎, 약 20 ㎎, 약 25 ㎎, 약 50 ㎎ 또는 약 100 ㎎이다. 일부 실시형태에서, 항산화제의 양은 적어도 약 0.01 ㎎, 약 0.1 ㎎, 약 1 ㎎, 약 3 ㎎, 약 5 ㎎, 약 7 ㎎, 약 10 ㎎, 약 15 ㎎, 약 20 ㎎, 약 25 ㎎ 또는 약 50 ㎎이다. 일부 실시형태에서, 항산화제의 양은 최대 약 0.1 ㎎, 약 1 ㎎, 약 3 ㎎, 약 5 ㎎, 약 7 ㎎, 약 10 ㎎, 약 15 ㎎, 약 20 ㎎, 약 25 ㎎, 약 50 ㎎ 또는 약 100 ㎎이다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 상기 조성물의 총 중량의 약 0.001%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 상기 조성물의 총 중량의 약 0.01%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 상기 조성물의 총 중량의 약 0.1%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 상기 조성물의 총 중량의 약 1%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 상기 조성물의 총 중량의 약 2%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 상기 조성물의 총 중량의 약 3%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 상기 조성물의 총 중량의 약 4%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 상기 조성물의 총 중량의 약 5%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 상기 조성물의 총 중량의 약 6%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 상기 조성물의 총 중량의 약 7%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 상기 조성물의 총 중량의 약 8%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 상기 조성물의 총 중량의 약 9%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 상기 조성물의 총 중량의 약 10%를 차지한다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 비정질 고체 분산물에 존재한다.

일부 실시형태에서, 약 0.001 중량% 내지 약 10 중량%의 항산화제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 항산화제의 퍼센트 중량은 약 0.001% 내지 약 0.01%, 약 0.001% 내지 약 0.1%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 2%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 4%, 약 0.001% 내지 약 5%, 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.001% 내지 약 7%, 약 0.001% 내지 약 8%, 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.01% 내지 약 2%, 약 0.01% 내지 약 3%, 약 0.01% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 6%, 약 0.01% 내지 약 7%, 약 0.01% 내지 약 8%, 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 4%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 6%, 약 0.1% 내지 약 7%, 약 0.1% 내지 약 8%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 2%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 3%, 약 2% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 7%, 약 2% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 4%, 약 3% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 6%, 약 3% 내지 약 7%, 약 3% 내지 약 8%, 약 3% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 5%, 약 4% 내지 약 6%, 약 4% 내지 약 7%, 약 4% 내지 약 8%, 약 4% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 6%, 약 5% 내지 약 7%, 약 5% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 10%, 약 6% 내지 약 7%, 약 6% 내지 약 8%, 약 6% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 8%, 약 7% 내지 약 10%, 또는 약 8% 내지 약 10%이다. 일부 실시형태에서, 항산화제의 퍼센트 중량은 약 0.001%, 약 0.01%, 약 0.1%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8% 또는 약 10%이다. 일부 실시형태에서, 항산화제의 퍼센트 중량은 적어도 약 0.001%, 약 0.01%, 약 0.1%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7% 또는 약 8%이다. 일부 실시형태에서, 항산화제의 퍼센트 중량은 최대 약 0.01%, 약 0.1%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8% 또는 약 10%이다.

상기 상이한 내부 첨가제는 단독으로 또는 함께 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 유동화제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유동화제는 이산화규소 분말이다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 비정질 고체 분산물에 존재하지 않고, 약학 제형에 포함된다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 비정질 고체 분산물에 존재할 뿐만 아니라, 비정질 고체 분산물의 밖에서 약학 조성물의 성분이다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체, 계면활성제, 선택적으로 흡착제, 선택적으로 내부 첨가제 및 선택적으로 외부 첨가제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 적어도 2.0의 계산된 log P 또는 log P를 갖는다. 일부 실시형태에서 API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물과 관습대로 혼합된 다른 외부 첨가제는 포함될 수 있고, 이들 첨가제는 당해 분야에 잘 알려져 있다. 이러한 첨가제는 항부착제(항점착제, 유동화제, 흐름 프로모터, 활택제)(예를 들면, 탈크, 스테아르산마그네슘, 퓸드 실리카(Carbosil, Aerosil), 미분화된 실리카(Syloid No. FP 244, Grace U.S.A.), 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제, 왁스, 스테아르산, 스테아르산 염, 스테아르산 유도체, 전분, 수소화 식물성 오일, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 이산화규소, 류신, PEG-4000 및 황산 라우릴 마그네슘), 항응고제(예를 들면, 아세틸화 모노글리세라이드), 소포제(예를 들면, 장쇄 알코올 및 실리콘 유도체), 항산화제(예를 들면, BHT, BHA, 갈산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 4하이드록시메틸-2,6-디-tert-부틸 페놀, 토코페롤 등), 결합제(접착제), 즉 입자-입자 결합을 통해 분말화된 재료에 응집 특성을 부여하는 제제(예를 들면, 매트릭스 결합제(건조 전분, 건조 당), 필름 결합제(전분 페이스트, 셀룰로스, 벤토나이트, 수크로스)), 화학 결합제(예를 들면, 폴리머 셀룰로스 유도체, 예컨대 카복시 메틸 셀룰로스 등, 당 시럽, 옥수수 시럽, 수용성 폴리사카라이드(예를 들면, 아카시아, 트라가칸트, 구아, 알기네이트 등)), 젤라틴, 젤라틴 가수분해물, 한천, 수크로스, 덱스트로스, 비셀룰로스성 결합제(예를 들면, PEG, 전호화 전분, 소르비톨, 글루코스 등), 완충제(여기서, 산은 약학적으로 허용 가능한 산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산, 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산 등)이고, 염기는 약학적으로 허용 가능한 염기(예를 들면, 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 합성 규산알루미늄, 합성 하이드로탈사이트, 수산화 알루미늄 마그네슘, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리이소프로판올아민, 또는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산 및 요산의 약학적으로 허용 가능한 염)임), 킬레이트화제(예를 들면, EDTA 및 EDTA 염), 항응고제(예를 들면, 알기네이트), 착색제 또는 불투명화제(예를 들면, 이산화티탄, 식품 염료, 레이크스, 천연 식물성 착색제, 철 옥사이드, 실리케이트, 설페이트, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 착색제(예를 들면, 할로겐화 탄화수소(예를 들면, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 디클로로메탄, 플루오로트리클로로메탄), 디에틸에테르 및 액체 질소), 동결보호제(예를 들면, 트레할로스, 포스페이트, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 덱스트란, 만니톨 등), 희석제 또는 충전제(예를 들면, 락토스, 만니톨, 탈크, 스테아르산마그네슘, 염화나트륨, 염화칼륨, 시트르산, 분무 건조된 락토스, 가수분해된 전분, 직접 압축 가능한 전분, 마이크로크리스탈린 셀룰로스, 셀룰로오식, 소르비톨, 수크로스, 수크로스계 재료, 황화칼슘, 이염기성 인산칼슘) 및 덱스트로스 붕괴제 또는 초붕괴제(예를 들면, 크로스카르멜로스 나트륨, 전분, 전분 유도체, 클레이, 검, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 전분글리콜산나트륨 및 마이크로크리스탈린 셀룰로스), 수소 결합제(예를 들면, 산화마그네슘), 향료 또는 감감제(desensitizer)(예를 들면, 분무 건조된 향, 에센셜 오일 및 에틸 바닐린), 이온 교환 수지(예를 들면, 스티렌/디비닐 벤젠 공중합체 및 4급 암모늄 화합물), 가소화제(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 시트레이트 에스테르(예를 들면, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트), 아세틸화 모노글리세라이드, 글리세린, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 프탈레이트 에스테르(예를 들면, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트), 캐스터유, 소르비톨 및 디부틸 세케이트), 보존제(예를 들면, 아스코르브산, 붕산, 소르브산, 벤조산 및 이의 염, 파라벤, 페놀, 벤질 알코올 및 4급 암모늄 화합물), 용매(예를 들면, 알코올, 케톤, 에스테르, 클로르화 탄화수소 및 물), 천연 감미료(예를 들면, 말토스, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 글리세린 및 덱스트린) 및 인공 감미료(예를 들면, 아스파탐, 사카린 및 사카린 염)를 포함하는 감미료 및 점도증진제(점도 변형제, 증점제)(예를 들면, 당, 셀룰로오식, 중합체 및 알기네이트)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

첨가제는 또한 단백질(예를 들면, 콜라겐, 젤라틴, 제인, 글루텐, 뮤셀 단백질, 지단백), 탄수화물(예를 들면, 알기네이트, 카라기난, 셀룰로스 유도체, 펙틴, 전분, 키토산), 검(예를 들면, 잔탄 검, 아라비아 검), 경랍(spermaceti), 천연 또는 합성 왁스, 카나우바 왁스, 지방산(예를 들면, 스테아르산, 하이드록시스테아르산), 지방 알코올, 당, 쉘락, 예컨대 당(예를 들면, 락토스, 수크로스, 덱스트로스) 또는 전분에 기초한 것, 폴리사카라이드계 중합체(예를 들면, 말토덱스트린 및 말토덱스트린 유도체, 덱스트레이트, 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체), 셀룰로스계 중합체(예를 들면, 마이크로크리스탈린 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트, 트리멜리테이트, 카복시메틸에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트), 무기물(예를 들면, 인산이칼슘, 수산화인회석, 인산삼칼슘, 탈크 및 티타니아), 폴리올(예를 들면, 만니톨, 자일리톨 및 소르비톨 폴리에틸렌 글리콜 에스테르) 및 중합체(예를 들면, 알기네이트, 폴리(락타이드 코글리콜라이드), 젤라틴, 가교결합된 젤라틴 및 한천-한천)와 같은 재료일 수 있다.

표면 개질된 산

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체, 계면활성제, 선택적으로 흡착제, 선택적으로 내부 첨가제 및 선택적으로 외부 첨가제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 친유성 API, 친수성 중합체, 계면활성제, 선택적으로 흡착제 및 선택적으로 내부 첨가제는 비정질 고체 분산물을 구성한다. 일부 실시형태에서, API는 표 1의 API 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 외부 첨가제는 외부 첨가제가 비정질 고체 분산물로 혼입되지 않는다는 점에서 내부 첨가제와 다르다. 일부 실시형태에서, 외부 첨가제는 비정질 고체 분산물에 포함되지 않은 외부 산이다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 유기 산 또는 아미노산이다. 일부 실시형태에서, 유기 산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말산, 말레산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산이다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 글루탐산, 아스파르트산, 또는 글리신, 알라닌 또는 세린의 산성 염이다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 표면 개질된 산이다. 일부 실시형태에서, 표면 개질된 산은 분말화되거나 과립화된 산을 포함하고, 중성 염 층은 분말화되거나 과립화된 산의 외부를 적어도 부분적으로 코팅한다. 일부 실시형태에서, 표면 개질된 산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말산, 말레산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 글루탐산, 아스파르트산, 및 글리신, 알라닌 또는 세린의 산성 염으로부터 선택된 분말화되거나 과립화된 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표면 개질된 산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산 및 말산으로부터 선택된 분말화되거나 과립화된 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표면 개질된 산은 타르타르산으로부터 선택된 분말화되거나 과립화된 산을 포함한다.

일부 실시형태에서, 중성 염 층은 제형의 다른 성분, 예컨대 활성 성분과의 산의 반응성을 감소시킨다. 많은 활성 성분, 예컨대 닐로티닙은 산의 존재 하에 개선된 용해도를 보여주지만(표 39 및 표 40 참조), 시간에 걸쳐 분해하여 독성 불순물을 형성한다(실시예 5 참조). 일부 실시형태에서, 표면 개질된 산을 갖는 제형은 활성 성분의 안정성을 보존하면서 증가된 용해도를 제공한다.

일부 실시형태에서, 표면 개질된 산은 산의 표면에 중성 염 층을 형성하도록 염기성 용액을 산 입자(예를 들면, 분말화되거나 과립화된 산)와 반응시킴으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 중성 염 층은 산으로부터의 음이온 및 염기로부터의 양이온을 포함한다. 일부 실시형태에서, 염기성 용액은 약학적으로 허용 가능한 염기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼륨, 리신, 아르기닌 및 히스티딘으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염기는 카보네이트 염기이다.

일부 실시형태에서, 표면 개질된 산은 산의 표면에 중성 염 층을 형성하도록 염기성 용액을 분말화되거나 과립화된 산과 반응시킴으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 중량에 의한 염기성 용액의 농도는 약 1% 내지 약 30%이다. 일부 실시형태에서, 중량에 의한 염기성 용액의 농도는 약 5% 내지 약 15%이다. 일부 실시형태에서, 중량에 의한 염기성 용액의 농도는 약 1% 내지 약 2.5%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 7.5%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 12.5%, 약 1% 내지 약 15%, 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 25%, 약 1% 내지 약 30%, 약 2.5% 내지 약 5%, 약 2.5% 내지 약 7.5%, 약 2.5% 내지 약 10%, 약 2.5% 내지 약 12.5%, 약 2.5% 내지 약 15%, 약 2.5% 내지 약 20%, 약 2.5% 내지 약 25%, 약 2.5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 7.5%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 12.5%, 약 5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 30%, 약 7.5% 내지 약 10%, 약 7.5% 내지 약 12.5%, 약 7.5% 내지 약 15%, 약 7.5% 내지 약 20%, 약 7.5% 내지 약 25%, 약 7.5% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 12.5%, 약 10% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 30%, 약 12.5% 내지 약 15%, 약 12.5% 내지 약 20%, 약 12.5% 내지 약 25%, 약 12.5% 내지 약 30%, 약 15% 내지 약 20%, 약 15% 내지 약 25%, 약 15% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 25%, 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 25% 내지 약 30%이다. 일부 실시형태에서, 중량에 의한 염기성 용액의 농도는 약 1%, 약 2.5%, 약 5%, 약 7.5%, 약 10%, 약 12.5%, 약 15%, 약 20%, 약 25% 또는 약 30%이다. 일부 실시형태에서, 중량에 의한 염기성 용액의 농도는 적어도 약 1%, 약 2.5%, 약 5%, 약 7.5%, 약 10%, 약 12.5%, 약 15%, 약 20% 또는 약 25%이다. 일부 실시형태에서, 중량에 의한 염기성 용액의 농도는 최대 약 2.5%, 약 5%, 약 7.5%, 약 10%, 약 12.5%, 약 15%, 약 20%, 약 25% 또는 약 30%이다. 일부 실시형태에서, 염기 대 산의 중량비는 약 1% 내지 약 20%이다. 일부 실시형태에서, 염기 대 산의 중량비는 약 1% 내지 약 2%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 9%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 15%, 약 1% 내지 약 20%, 약 2% 내지 약 3%, 약 2% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 7%, 약 2% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 9%, 약 2% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 15%, 약 2% 내지 약 20%, 약 3% 내지 약 4%, 약 3% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 6%, 약 3% 내지 약 7%, 약 3% 내지 약 8%, 약 3% 내지 약 9%, 약 3% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 15%, 약 3% 내지 약 20%, 약 4% 내지 약 5%, 약 4% 내지 약 6%, 약 4% 내지 약 7%, 약 4% 내지 약 8%, 약 4% 내지 약 9%, 약 4% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 15%, 약 4% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 6%, 약 5% 내지 약 7%, 약 5% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 9%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 20%, 약 6% 내지 약 7%, 약 6% 내지 약 8%, 약 6% 내지 약 9%, 약 6% 내지 약 10%, 약 6% 내지 약 15%, 약 6% 내지 약 20%, 약 7% 내지 약 8%, 약 7% 내지 약 9%, 약 7% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 15%, 약 7% 내지 약 20%, 약 8% 내지 약 9%, 약 8% 내지 약 10%, 약 8% 내지 약 15%, 약 8% 내지 약 20%, 약 9% 내지 약 10%, 약 9% 내지 약 15%, 약 9% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 15% 내지 약 20%이다. 일부 실시형태에서, 염기 대 산의 중량비는 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15% 또는 약 20%이다. 일부 실시형태에서, 염기 대 산의 중량비는 적어도 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10% 또는 약 15%이다. 일부 실시형태에서, 염기 대 산의 중량비는 최대 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15% 또는 약 20%이다.

일부 실시형태에서, 외부 산은 약 25 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 약 50mg 내지 약 400 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 약 100 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 약 200 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 약 50 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 약 50 ㎎ 내지 약 75 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 125 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 275 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 350 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 75 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 75 ㎎ 내지 약 125 ㎎, 약 75 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 75 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 75 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 75 ㎎ 내지 약 275 ㎎, 약 75 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 75 ㎎ 내지 약 350 ㎎, 약 75 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 약 75 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 125 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 275 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 350 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 125 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 125 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 125 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 125 ㎎ 내지 약 275 ㎎, 약 125 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 125 ㎎ 내지 약 350 ㎎, 약 125 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 약 125 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 150 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 150 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 150 ㎎ 내지 약 275 ㎎, 약 150 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 150 ㎎ 내지 약 350 ㎎, 약 150 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 약 150 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 275 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 350 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 250 ㎎ 내지 약 275 ㎎, 약 250 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 250 ㎎ 내지 약 350 ㎎, 약 250 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 약 250 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 275 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 275 ㎎ 내지 약 350 ㎎, 약 275 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 약 275 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 350 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 350 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 약 350 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 또는 약 400 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 약 50 ㎎, 약 75 ㎎, 약 100 ㎎, 약 125 ㎎, 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 250 ㎎, 약 275 ㎎, 약 300 ㎎, 약 350 ㎎, 약 400 ㎎ 또는 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 적어도 약 50 ㎎, 약 75 ㎎, 약 100 ㎎, 약 125 ㎎, 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 250 ㎎, 약 275 ㎎, 약 300 ㎎, 약 350 ㎎ 또는 약 400 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 최대 약 75 ㎎, 약 100 ㎎, 약 125 ㎎, 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 250 ㎎, 약 275 ㎎, 약 300 ㎎, 약 350 ㎎, 약 400 ㎎ 또는 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다.

일부 실시형태에서, 외부 산은 약 1% 내지 약 50%의 중량 퍼센트로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 약 5% 내지 약 30%의 중량 퍼센트로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 약 10% 내지 약 30%의 중량 퍼센트로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 약 5% 내지 약 15%의 중량 퍼센트로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 약 20% 내지 약 40%의 중량 퍼센트로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 약 10% 내지 약 60%의 중량 퍼센트로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 15%, 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 25%, 약 1% 내지 약 30%, 약 1% 내지 약 35%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 45%, 약 1% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 35%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 45%, 약 5% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 35%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 45%, 약 10% 내지 약 50%, 약 15% 내지 약 20%, 약 15% 내지 약 25%, 약 15% 내지 약 30%, 약 15% 내지 약 35%, 약 15% 내지 약 40%, 약 15% 내지 약 45%, 약 15% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 25%, 약 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 35%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 45%, 약 20% 내지 약 50%, 약 25% 내지 약 30%, 약 25% 내지 약 35%, 약 25% 내지 약 40%, 약 25% 내지 약 45%, 약 25% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 35%, 약 30% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 45%, 약 30% 내지 약 50%, 약 35% 내지 약 40%, 약 35% 내지 약 45%, 약 35% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 45%, 약 40% 내지 약 50%, 또는 약 45% 내지 약 50%의 중량 퍼센트로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45% 또는 약 50%의 중량 퍼센트로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 적어도 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40% 또는 약 45%의 중량 퍼센트로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 외부 산은 최대 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45% 또는 약 50%의 중량 퍼센트로 약학 조성물에 존재한다.

예시적인 실시형태에서, 표면 개질된 타르타르산은 타르타르산에 중성 염 층을 형성하도록 탄산나트륨의 염기성 용액을 분말화된 타르타르산과 반응시킴으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 탄산나트륨 수용액은 약 5% 내지 30%의 농도로 제형화된다. 탄산나트륨의 양은 타르타르산에 대한 중량 기준 비가 약 1% 내지 10%이다. 둘째로, 제형화된 탄산나트륨 수용액은 약 40 내지 60 메쉬의 입자 크기를 갖는 타르타르산 분말 입자에 첨가된다. 타르타르산 분말 입자를 교반한 후 건조 오븐 또는 유동 층에서 건조시켜 개질된 타르타르산 분말 입자를 생성시킨다.

경구 투여 형태

본 약학 조성물은 용액, 현탁액, 에멀션, 정제, 환제, 펠릿, 캡슐, 액체를 함유하는 캡슐, 산제, 좌제, 에멀션, 현탁액의 형태 또는 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 바람직한 약학 조성물은 경구 전달을 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 비히클은 캡슐이다. 캡슐은 경질 캡슐 또는 연질 캡슐, 젤라틴으로 제조된 푸시-피트 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소화제(예컨대, 글리세롤 또는 소르비탈)로 제조된 연질 밀봉 캡슐일 수 있다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 약 1000 ㎎의 약학 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 1000 ㎎ 미만의 약학 조성물을 함유한다. 캡슐은 임의의 크기일 수 있다. 표준 크기의 예는 표 2에 열거된 것(000호, 00호, 0호, 1호, 2호, 3호, 4호 및 5호)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경질 캡슐로 충전된 액체의 투여 형태이다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 연질 캡슐로 충전된 액체의 투여 형태이다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 정제의 투여 형태이다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 비정질 고체 분산물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 정제의 투여 형태의 비정질 고체 분산물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 다층 캡슐의 투여 형태이다. 일부 실시형태에서, 정제는 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 초과의 층을 갖는다. 일부 실시형태에서, 정제는 내부 코어 및 외부 코어를 갖는다.

예를 들면, 참고로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, page 1658-1659 (Alfonso Gennaro ed., Mack Publishing Company, Easton Pa., 18^th ed., 1990)]을 참조한다. 일부 실시형태에서, 본원에 사용된 캡슐은 크기 00호 또는 0호이다.

투여 방법

본원에 기재된 약학 조성물은 질환의 치료 또는 예방을 위해 투여될 수 있다. 약학 조성물은 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위해 투여될 때 단독으로 또는 다른 제제와 조합되어 투여되거나 적용될 수 있다. 약학 조성물은 또한 단독으로, 다른 약학 활성제와 조합되어 투여되거나 적용될 수 있다. 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 대한 치료학적 유효량의 본 발명의 약학 조성물의 투여에 의한 치료 및 예방의 방법이 본원에 제공된다. 대상체는 동물, 예를 들면 포유류, 예컨대 인간일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체, 및 인지질 또는 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 레시틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 비이온성 친수성 중합체 및 레시틴을 포함한다. 일부 실시형태에서 API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제는 비정질 고체 분산물로서 제형화된다.

일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 액체, 반액체 또는 반고체 투여 형태로 투여된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 고체 경구 투여 형태로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 액체 경구 투여 형태로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 환제, 정제, 츄잉형 정제, 특수 정제, 협측 정제, 설하 정제, 경구 붕괴 정제, 캡슐, 겔 캡슐, 연질 겔 캡슐, 경질 겔 캡슐, 특수 캡슐, 협측 캡슐, 설하 캡슐, 경구 붕괴 캡슐, 산제, 과립제, 결정 또는 경구 분산 가능한 필름으로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 액체 또는 캡슐로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 연질 겔 캡슐로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경질 겔 캡슐로서 투여된다.

일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 1일 1회 투약을 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 1일 2회 투약을 위해 제형화된다.

병태

일부 실시형태에서, 약학 조성물은 Bcr-Abl 티로신 키나제의 억제를 필요로 하는 대상체에서 Bcr-Abl 티로신 키나제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 티로신 키나제와 연관된 질환 또는 병태를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서 API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제는 비정질 고체 분산물로서 제형화된다.

일 양태에서, 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 질환 또는 병태는 암일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 암을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 신장암, 간암, 침샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 용종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 척추 연수 근위축증 또는 연령 관련 황반 변성을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 전립선암을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 백혈병, 필라델피아 염색체(Ph+)-양성 만성 골수성 백혈병, 위장 기질 종양, 파킨슨병, 거세 저항 전립선암, 전이성 거세 저항 전립선암, 거세 재발 전립선암, 고위험 거세 민감 전립선암, 전이성 고위험 거세 민감 전립선암, 호르몬 내성 전립선암, 호르몬 불응성 전립선암, 안드로겐 독립적 전립선암, 안드로겐 박탈 저항성 전립선암, 안드로겐 절제 저항성 전립선암, 안드로겐 고갈 독립적 전립선암, 항안드로겐 재발 전립선암, 도세탁셀을 함유하는 과거의 화학치료를 이미 받은 환자에서의 전이성 거세 저항 전립선암, 새로 진단된 고위험 전이성 호르몬 민감 전립선암(mHSPC: metastatic hormone sensitive prostate cancer), 화학치료가 아직 임상적으로 적응증이 아닌 안드로겐 박탈 치료의 실패 후에 무증상, 약하게 증상성인 환자에서의 전이성 거세 저항 전립선암, 도세탁셀 기반 화학치료 요법 도중에 또는 후에 질환이 진행된 환자에서의 전이성 거세 저항 전립선암 중 하나 이상을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 만성 단계에서 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML: Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia)을 갖는 새로 진단된 성인 환자를 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 만성 단계(CP)에서 새로 진단된 필라델피아 염색체 양성(Ph+) 만성 골수성 백혈병(CML)을 갖는 어린이를 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 이마티닙을 포함하는 과거의 치료에 내성 또는 불내성인 성인 환자에서 만성 단계(CP: chronic phase) 및 가속 단계(AP: accelerated phase) Ph+ CML을 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체, 및 인지질 또는 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 레시틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 비이온성 친수성 중합체 및 레시틴을 포함한다. 일부 실시형태에서 API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제는 비정질 고체 분산물로서 제형화된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 어린이이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 1살이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1살 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1살 내지 12살이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1살 내지 18살이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 12살 내지 18살이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 18살이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 24살이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1살 내지 90살이다. 일 양태에서, BCR-ABL을 표적화하는 티로신 키나제를 억제하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 닐로티닙 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물 또는 비정질 고체 분산물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약학 조성물은 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하기 위해 사용되고, 암은 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 항문암, 충수암, 성상세포종, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌종양, 예컨대 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 신경교종, 상의세포종, 수모세포종, 천막상부 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 기관지 선종, 버킷 림프종, 미지 원발성 기원의 암종, 중추 신경계 림프종, 소뇌 성상세포종, 자궁경부암, 소아암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장암, 피부 T 세포 림프종, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 유잉 육종, 배아 세포 종양, 쓸개암, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양, 신경교종, 모발 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포(간)암, 호지킨 림프종, 하인두암, 눈내 흑색종, 췌도 세포 암종, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 입술 및 구강암, 지방육종, 간암, 폐암, 예컨대 비소세포 폐암 및 소세포 폐암, 림프종, 백혈병, 마크로글로블린혈증, 골의 악성 섬유성 조직구증/골육종, 수모세포종, 흑색종, 중피종, 잠복 원발 전이성 편평 목암, 구강암, 다발성 내분비 종양형성 증후군, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병, 비강 및 부비동암, 비인두 암종, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강암, 구인두암, 골육종/골의 악성 섬유성 조직구증, 난소암, 난소 상피 암, 난소 배아 세포 종양, 췌장암, 췌장암 췌도 세포, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화성세포종, 송과체 성상세포종, 송과체 배아세포종, 뇌하수체 선종, 가슴막폐모세포종, 혈장 세포 종양형성, 원발성 중추 신경계 림프종, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 신우 및 요관 이행 세포 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 피부암, 피부 암종 메르켈 세포, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 위암, T 세포 림프종, 목암, 흉선종, 흉선 암종, 갑상선암, 영양막 종양(임신성), 미지 원발 부위의 암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 음문암, 발데스트롬 마크로글로불린혈증 및 윌름스 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 티로신 키나제와 연관된다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 적어도 하나의 다른 치료제와의 병용 치료에 사용될 수 있다. 약학 조성물 및 치료제는 상가적으로 또는 더 바람직하게는 상승적으로 작용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 또 다른 치료제의 투여와 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 또 다른 치료제의 투여 전에 또는 이에 후속하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 오마세탁신, 이마티닙, 셀루메티닙, 룩소리티닙, 아스시미닙, 페길화 인터페론 알파-2B, 세툭시맙, 파클리탁셀 또는 다사티닙과 조합되어 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체, 및 인지질 또는 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 친수성 중합체 및 레시틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 친유성 API, 비이온성 친수성 중합체 및 레시틴을 포함한다. 일부 실시형태에서 API는 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙이다. 일부 실시형태에서, API는 닐로티닙의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, API는 친유성 API이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API는 표 1에 열거된 것, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 친유성 API, 친수성 중합체 및 계면활성제는 비정질 고체 분산물로서 제형화된다.

제조 방법

비정질 고체 분산물을 제조하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 (a) (i) 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (ii) 하나 이상의 계면활성제(예를 들면, 폴리머 비이온성 계면활성제 및 인지질), (iii) 친수성 중합체(예를 들면, 비이온성 친수성 중합체), (iv) 선택적으로 흡착제 또는 흡착제들, (v) 선택적으로 다른 추가 첨가제 및 (vi) 용매 또는 용매 혼합물을 배합하고, 이로써 액체 혼합물(용액 또는 현탁액)을 제조하는 단계 및 (b) 상기 혼합물로부터 용매의 전부 또는 일부를 제거하고, 이로써 비정질 고체 분산물을 제조하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매는 유기 용매 및 물로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 메탄올, n-부탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 포름산, 니트로메탄, 에탄올, 아세트산, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란(THF), 메틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 디클로로메탄(DCM), 아세톤 및 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시형태에서, 용매는 알코올이다. 일부 실시형태에서, 알코올은 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 아세톤으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 용매는 이들 용매의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 배합은 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 계면활성제, 비이온성 친수성 중합체 및 선택적으로 흡착제 및/또는 추가 첨가제를 용매에 용해시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 용매에 현탁된다. 일부 실시형태에서, 용매의 제거는 분무 건조 또는 회전자 증발을 포함한다. 일부 실시형태에서, API는 표 1의 API 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물을 제조하는 방법은 (a) (i) 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (ii) 하나 이상의 계면활성제(예를 들면, 폴리머 비이온성 계면활성제 및 인지질), (iii) 친수성 중합체(예를 들면, 비이온성 친수성 중합체), (iv) 선택적으로 다른 추가 첨가제 및 (v) 용매 또는 용매 혼합물을 배합하여 액체 혼합물 또는 용액을 제조하는 단계; (b) 액체 혼합물 또는 용액을 흡착제 또는 흡착제들에 분무하는 단계; 및 (c) 액체 혼합물 또는 용액으로부터 용매의 전부 또는 일부를 제거하여 비정질 고체 분산물을 제조하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매는 유기 용매 및 물로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 메탄올, n-부탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 포름산, 니트로메탄, 에탄올, 아세트산, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 메틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 디클로로메탄(DCM), 아세톤 및 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시형태에서, 용매는 알코올이다. 일부 실시형태에서, 알코올은 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 메탄올 및 아세톤으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 용매는 이들 용매의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 배합은 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 계면활성제, 비이온성 친수성 중합체 및 선택적으로 추가 첨가제를 용매에 용해시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 유동 층 분무 및 건조 공정에 의해 제조된다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 회전자 증발에 의해 제조된다.

예시적인 제조 작업흐름에서, 비정질 고체 분산물은 처음에 실온에서 용매 또는 물 중의 API, 친수성 중합체, 계면활성제 및 선택적으로 첨가제 또는 첨가제들에 의해 형성되거나 가열되어 투명한 용액을 형성한다. 이후, 투명한 용액은 분무되어 비정질 고체 분산물을 형성한다. 추가적으로, 비정질 고체 분산물은 처음에 실온에서 용매 또는 물 중의 API, 친수성 중합체, 계면활성제 및 선택적으로 첨가제 또는 첨가제들에 의해 형성되거나 가열되어 투명한 용액을 형성한다. 흡착제 또는 흡착제의 혼합물은 실온에서 추가로 첨가되거나 가열되어 균질한 현탁액을 형성한다. 이후, 균질한 현탁액은 분무 건조되어 비정질 고체 분산물을 형성한다. 비정질 고체 분산물의 형성 후, 비정질 고체 분산물은 제형에 사용된 다른 첨가제 및 부형제와 혼합된다. 이후, 혼합물은 정제로 압축되거나 캡슐에 로딩된다.

통상적인 분무 건조기는 건조 챔버, 사이클론 챔버 및 샘플 수집 챔버의 3개 챔버를 포함한다. 분무 건조 공정 동안, 분무 건조된 분산물 고체는 샘플 수집 챔버에 수집된다. 그러나, 고체는 또한 건조 챔버 및 사이클론 챔버의 표면에 남을 수 있어서, 낮은 제조 수율(샘플 수집 챔버에서의 적은 양의 고체)을 야기한다. 일부 실시형태에서, API, 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함하는 비정질 고체 분산물은 낮은 제조 수율을 갖는다. 흡착제가 이 비정질 고체 분산물에 혼입될 때, 제조 수율은 유의미하게 증가할 수 있다. 일부 실시형태에서, 흡착제를 갖는 비정질 고체 분산물의 제조 수율은 흡착제를 갖지 않는 고체 분산물과 비교하여 적어도 10%만큼 증가한다. 명확함을 위해, 백분율의 용어는 수율의 절대 차이이도록 의도된다. 예를 들면, 흡착제를 갖지 않는 비정질 고체 분산물의 제조 수율이 10%이고 흡착제를 갖는 비정질 고체 분산물의 제조 수율이 20%이면, 수율의 증가는 이들 둘의 수율의 차이, 즉 10%이다. 일부 실시형태에서, 흡착제를 갖는 비정질 고체 분산물의 제조 수율은 흡착제를 갖지 않는 고체 분산물과 비교하여 적어도 20%만큼 증가한다. 일부 실시형태에서, 흡착제를 갖는 비정질 고체 분산물의 제조 수율은 흡착제를 갖지 않는 고체 분산물과 비교하여 적어도 30%만큼 증가한다. 일부 실시형태에서, 흡착제를 갖는 비정질 고체 분산물의 제조 수율은 흡착제를 갖지 않는 고체 분산물과 비교하여 적어도 40%만큼 증가한다. 일부 실시형태에서, 흡착제를 갖는 비정질 고체 분산물의 제조 수율은 흡착제를 갖지 않는 고체 분산물과 비교하여 적어도 50%만큼 증가한다. 일부 실시형태에서, 흡착제를 갖는 비정질 고체 분산물의 제조 수율은 흡착제를 갖지 않는 고체 분산물과 비교하여 적어도 60%만큼 증가한다. 일부 실시형태에서, 흡착제를 갖는 비정질 고체 분산물의 제조 수율은 흡착제를 갖지 않는 고체 분산물과 비교하여 적어도 70%만큼 증가한다. 일부 실시형태에서, 흡착제를 갖는 비정질 고체 분산물의 제조 수율은 흡착제를 갖지 않는 고체 분산물과 비교하여 적어도 80%만큼 증가한다. 일부 실시형태에서, 흡착제를 갖는 비정질 고체 분산물의 제조 수율은 흡착제를 갖지 않는 고체 분산물과 비교하여 적어도 90%만큼 증가한다.

실시예

실시예 1: 분무 건조에 의해 제조된 친유성 API의 비정질 고체 분산물 제형의 조성 및 제조 절차

친유성 API의 분무 건조된 비정질 고체 분산물의 조성

표에 따라, 표 3 내지 표 13은 분무 건조에 의해 제조된 비정질 고체 분산물의 일부의 조성을 열거한다.

분무 건조에 의한 비정질 고체 분산물에 대한 일반 제법

활성 약학 성분, 중합체 및 선택적으로 임의의 계면활성제 및/또는 첨가제를 실온에서 및 80℃까지 용매 또는 용매 혼합물에 용해시켜 투명한 용액을 형성하였다. 용액에 첨가된 고체의 총 양은 약 5% 내지 15%이다. 일부 경우에 흡착제가 첨가될 때, 균질한 현탁액이 형성되었다. 정상 상태가 달성될 때까지 벤치 탑 분무 건조기를 예열하였다. 이후, 용액을 약 3 내지 5 rpm의 공급 속도에서, 약 50 내지 150℃의 입구 건조 가스 온도 및 약 40 내지 45℃의 출구 온도 및 약 2 내지 3 bar의 압력에서 플래시 무화기를 통해 분무 건조기로 도입하였다. 입자를 수집 후 30℃ 이상에서 작동된 대류 트레이 건조기에 배치하였다.

구체적으로는, 표 3 내지 표 8로부터의 표에서의 제형에 대한 분무 건조 공정의 가공 매개변수는 표 16 및 표 17에 열거되어 있다.

이들 비정질 고체 분산물의 입자 크기 분포는 2 bar의 분산 압력으로 건조 분말 방법을 사용하여 Malvern Particle Size Analyzer 3000에 의해 측정되었고, 그 결과는 표 18 및 표 19에 기재되어 있다.

XRPD는 검출 가능한 결정화도 없이 이들 제형이 비정질인 것을 보여주었다(도 1a 및 도 1b).

실시예 2: 흡착제를 갖는 비정질 고체 분산물 및 흡착제를 갖지 않는 비정질 고체 분산물의 제조 수율의 차이

(흡착제로서의) 이산화규소를 갖는 비정질 고체 분산물 및 이산화규소를 갖지 않는 비정질 고체 분산물에 대해, 이들 ASD의 제조 수율은 하기 표, 표 20에 열거되어 있다.

표 20에서의 결과는 흡착제를 갖는 일부 비정질 고체 분산물에 대해 분무 건조 공정의 제조 수율이 유의미하게 개선될 수 있다는 것을 보여준다.

실시예 3: 친유성 API의 비정질 고체 분산물 제형의 정제 또는 캡슐의 조성 및 제조 절차

캡슐 제형

제형 1 내지 제형 3b에 대해, 단일 용량 비정질 고체 분산물 분말을 표 21에 기재된 것과 같은 추가의 연구에 사용되는 크기 0 또는 크기 00 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

제형 4, 제형 5 및 제형 6을 표 22에 기초하여 제조하고, 캡슐에 충전하였다.

건조 과립화를 위해 비정질 고체 분산물의 상대 양을 다른 부형제와 혼합함으로써 제형을 제조하였다. 건조 과립을 형성하기 위해 슬래깅, 밀링 및 스크리닝에 의해 건조 과립화를 수행하였다. 추가 부형제를 건조 과립과 혼합하고, 이후 크기 0 캡슐에 충전하였다.

정제 제형

제형 8a 및 제형 8b를 하기 표에 기초하여 제조하고, 정제로 압축하였다.

건조 과립화를 위해 비정질 고체 분산물의 상대 양을 다른 부형제와 혼합함으로써 제형을 제조하였다. 건조 과립을 형성하기 위해 슬래깅, 밀링 및 스크리닝에 의해 건조 과립화를 수행하였다. 추가 부형제를 건조 과립과 혼합하고, 이후 정제로 압축하였다.

제형 8b에 대해, 표면 개질된 타르타르산을 분말 층에서 300 g의 10% 탄산나트륨 수용액(270 g의 수용액 중의 30 g의 Na₂CO₃)을 500 g의 타르타르산에 분무함으로써 제조하고, 이후 유체 층 설비에서 건조시켰다. 타르타르산에 기초한 약 6 중량%의 탄산나트륨을 타르타르산 표면에 분무하였다. 탄산나트륨 용액은 타르타르산 분말과 반응하여 중성 염 층을 형성하고 표면 개질된 산을 생성한다. 표면 개질된 산은 산을 적어도 부분적으로 절연시키고 제형에서의 다른 화합물, 예컨대 활성 성분과의 상호작용을 감소시키는 보호성 중성 층이 있다는 점에서 비개질된 산과 다르다.

(표 8에 기재된) 제형 10에 대한 ASD를 추가 부형제와 혼합함으로써 제형 10을 제조하고, 이후 표 24에 기초하여 정제로 압축하였다.

(표 9 내지 표 15에 기재된) 제형 11 내지 제형 23에 대한 ASD 조성물을 추가 부형제와 혼합함으로써 표 25 내지 표 31에 기재된 정제 제형을 제조하고, 이후 정제로 압축하였다.

표 26 및 표 27에서, 제형 12b, 제형 13 및 제형 14에서의 2% 표면 개질된 타르타르산을 400 g의 10% 탄산나트륨 수용액(360 g의 수용액 중의 40 g의 Na₂CO₃)을 2000 g의 타르타르 산 분말 층에 분무함으로써 제조하고, 이후 유체 층 설비에서 건조시켰다. 약 2 중량%의 탄산나트륨을 타르타르산 표면에 분무하였다. 표 26에서, 제형 12c에서의 6% 표면 개질된 타르타르산을 표 23에 기재된 제형 8b에 기초하여 제조하였다.

표 26 및 표 27에 기재된 제형 12b, 제형 13 및 제형 14와 유사하게, 약 2 중량%의 탄산나트륨을 타르타르산 표면에 분무함으로써 표 31 및 표 32에 기재된 제형 20a, 제형 20b, 제형 21, 제형 22 및 제형 23에 사용된 2% 표면 개질된 타르타르산을 제조하였다.

본원에 기재된 특정한 실시형태가 본원에 도시되고 기재되어 있지만, 이러한 실시형태가 오직 예의 방식에 의해 제공된다. 많은 변형, 변화 및 치환은 이제 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 당업자에게 발생할 것이다. 본 발명을 실행하는 데 있어서 본원에 기재된 실시형태에 대한 다양한 대안이 사용될 수 있다고 이해되어야 한다. 하기 청구항이 범위를 정의하고, 이 청구항 및 이의 등가물의 범위 내의 방법 및 구조가 이로써 다뤄지도록 의도된다.

실시예 4: 개에서의 ASD 제형의 경구 생체이용률

하기에 기재된 것과 같이 비글 개에게 이러한 조성물을 투여함으로써 닐로티닙 조성물의 생체내 약동학적 특성(T_max, C_max, AUC)을 조사하였다.

개에서의 ASD 제형의 생체이용률과 TASIGNA의 생체이용률의 비교

비글 개(3마리의 수컷 및 3마리의 암컷)를 투여 전 12시간 동안 공복시켰다. 시험 제형을 투여 시간에 50 ㎖의 물과 함께 각각의 개에게 경구로 투여하였다. 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 8시간, 12시간, 24시간에 혈액 샘플을 수집하고, 혈장에서의 닐로티닙의 농도를 결정하였다. 이들 측정으로부터, C_max, T_max 및 AUC는 계산되고, 하기 표 33 내지 표 35에 제시되어 있다.

표 33은 다양한 물리적 상태를 갖는 약학 제형을 비교한다. 제형 1은 계면활성제를 갖지 않고 산을 갖는 비정질 고체 분산물(ASD) 제형이다. 닐로티닙 HCl이 55 ㎎ 용량(50 ㎎의 닐로티닙에 동등, 닐로티닙 HCl과 닐로티닙 사이의 1.1의 비)으로 제시되지만, 생체이용률은 수록된 완제 의약품 TASIGNA에서 220 ㎎ 용량(200 ㎎의 닐로티닙에 동등, 닐로티닙 HCl과 닐로티닙 사이의 1.1의 비)에 필적하다. 표 33에 열거된 제형에 대해 크로스오버 설계에 의해 개 연구를 수행하였다. 완제 의약품 TASIGNA는 50 ㎎, 150 ㎎ 및 200 ㎎의 닐로티닙 유리 염기의 등가 용량에서의 닐로티닙 하이드로클로라이드의 3개의 투여 형태로 판매된다. 투여 형태는 경질 캡슐로서 제형화되고, 락토스 1수화물, 크로스포비돈, 폴록사머, 콜로이드성 실리카, 무수/콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘의 부형제를 포함한다. TASIGNA 제형에서의 닐로티닙 하이드로클로라이드는 비정질 고체 분산물로 혼입되는 것으로 알려져 있지 않다. TASIGNA 제형에서의 API는 이의 결정질 상태이지만, 제형 1에서의 API는 비정질 고체 분산물(ASD)의 부분이다.

표 33은 API를 보유하도록 비정질 고체 분산물을 사용하는 것의 이점을 보여준다. 제형 1에 대한 C_max 및 AUC_∞은 API의 양의 4배를 갖는 TASIGNA에도 불구하고 TASIGNA의 것과 유사하다.

표 34는 55 ㎎의 닐로티닙 HCl(50 ㎎의 닐로티닙 유리 염기에 동등) 및 다양한 중합체, 계면활성제 및 산을 포함하는 비정질 고체 분산물을 갖는 제형(제형 2a 및 제형 2b)을 수록된 완제 의약품 TASIGNA에서의 220 ㎎ 용량(200 ㎎의 닐로티닙에 동등)과 비교한다. 크로스오버 설계에서 개 연구를 수행하였다. 표 34는 레시틴 또는 Polaxamer 188을 닐로티닙 HCl 및 중합체를 갖는 비정질 고체 분산물에 혼입하는 것의 예상치 못한 이점을 강조한다. 닐로티닙 HCl의 불과 ¼를 사용함에도 불구하고, API의 생체이용률은 상업 완제 의약품의 생체이용률의 2배이다. 생체이용률을 유지하면서 API 로딩을 감소시키는 것은 원치 않는 부작용의 감소로 이어질 수 있다.

표 35는 55 ㎎의 닐로티닙 HCl(50 ㎎의 닐로티닙에 동등) 및 다양한 중합체, 계면활성제 및 산을 포함하는 산 유리 비정질 고체 분산물(제형 3a 및 제형 3b)을 수록된 완제 의약품 TASIGNA에서의 220 ㎎ 용량(200 ㎎의 닐로티닙에 동등)과 비교한다.

크로스오버 설계 개 연구에서, 제형 3a 및 제형 3b는 2가지 이유로 특히 가치가 있다. 처음에, 제형 3a 및 제형 3b의 용량은 수록된 완제 의약품 TASIGNA의 용량의 거의 ¼이지만, 생체이용률 결과는 필적하다. 둘째로, 비개질된 유기 산은 제형 3a 또는 제형 3b에 사용되지 않고, 이에 따라 저장 동안 형성되는 독성 불순물이 형성되지 못하게 한다(하기 실시예 5 참조). 게다가, 제형 3a에 대한 C_max 및 AUC 결과는 제형 3b에 대한 결과보다 약간 우수한 것으로 관찰된다.

섭식 개 및 공복 개에서의 ASD 제형의 생체이용률의 비교

비글 개(3마리의 수컷 및 3마리의 암컷)를 3개의 그룹으로 무작위로 나눴다. 3-기간 크로스오버 실험 설계를 채택하였다. 실험 전에 12시간 동안 개를 공복시켰다. 공복 조건에서 제형 3a를 그룹 1에 투여하였다. 섭식 조건에서 제형 3a를 그룹 2에 투여하였다. 섭식 조건에 대해, 개에게 500 칼로리로 100 g : 16.4 g의 비율로 버터(Anchor, 뉴질랜드)와 혼합된 개 사료(Shoobree, 중국)를 공급하였다. 공복 조건 하에 TASIGNA를 그룹 3에 투여하였다. 시험 제형을 투여 시간에 50 ㎖의 물과 함께 각각의 개에게 경구로 투여하였다. 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 8시간, 12시간, 24시간에 혈액 샘플을 수집하고, 혈장에서의 닐로티닙의 농도를 결정하였다. 이들 측정으로부터, C_max, T_max 및 AUC의 매개변수는 계산되고, 하기 표 36에 제시되어 있다.

상업 완제 의약품 TASIGNA의 하나의 제한은 공복 조건 하에 투여되는 요건이다. 그룹 1 및 그룹 2는 섭식 상태 및 공복 상태 둘 다에서 유사한 C_max 및 AUC를 보여준다. 제형 3a는 오직 공복 상태에서의 투여의 요건을 제거함으로써 현재의 기술에 대한 개선을 보여준다. 생체이용률은 상업 완제 의약품의 ¼인 제형 3a의 용량에도 불구하고 그룹 3에 투여된 상업 제품보다 더 높다.

개에서의 제형 4의 경구 흡수를 공복 조건/섭식 조건에서 조사하였다. 비글 개(3마리의 수컷 및 3마리의 암컷)를 3개의 그룹으로 무작위로 나눴다. 상기 제형 3a에 수행된 연구와 동일하게 3-기간 크로스오버 실험 설계가 채택되었다. C_max, T_max 및 AUC의 동역학적 매개변수는 계산되고, 하기 표 37에 제시되어 있다.

제형 4는 상기 표 37에서 섭식 상태 및 공복 상태 둘 다에서 효과적인 것으로 나타난다. 이는 오직 공복 상태에서의 투여의 요건을 제거함으로써 현재의 기술에 대한 개선을 구성한다. 그룹 1 및 그룹 2는 섭식 상태 및 공복 상태 둘 다에서 유사한 C_max 및 AUC를 보여준다. 생체이용률은 제형 4의 더 낮은 용량에도 불구하고 그룹 3에 투여된 상업 제품보다 더 높다. 개에서의 ASD의 정제 제형의 경구 흡수는 또한 표 36 및 표 37에 대해 기재된 것과 유사한 연구 설계로 평가되었고, 상이한 사료인 유일한 차이는 섭식 조건에 대해 사용되었다. 이 연구에 대해, 개는 25 그램의 개 사료, 150 ㎖의 전유 및 60 그램의 베이컨으로 이루어진 사료의 경구 위관영양에 의해 공급되었다.

표 38은 3개의 상이한 투여 조건 하에 TASIGNA 정제의 개에서의 생체내 노출을 보여준다. 이 실험에서, 공복 조건 하에 투여된 개는 또한 펜타가스트린의 6 ㎍/㎏ IM 주사가 주어진다. 제품이 고지방 사료 후 투여될 때 노출은 C_max의 3배 증가 및 AUC의 4배 증가를 갖는다. 게다가, 제산 약제(IM 주사에 의해 개마다 50 ㎎의 라니티딘)와의 공동투여는 노출을 유의미하게 감소시킬 것이다.

표 39 및 표 40은 제형 11a 및 제형 11b의 정제 제형의 개에서의 생체내 노출을 보여준다(조성에 대해 표 25 참조). 제형 11a 및 제형 11b는 제형 11b가 외부 과립 재료에서 100 ㎎의 타르타르산을 추가적으로 포함한다는 점에서 다르다. 표 39 및 표 40에서의 결과는 2개의 결과를 보여준다. 처음에, 그 결과는 사료 효과가 유의미하게 감소되고, 용량이 4배만큼 감소될 수 있고, 즉 제형 11a 및 제형 11b의 50 ㎎ 용량의 생체내 노출이 TASIGNA의 200 ㎎ 용량에 거의 동등하다는 것을 제시한다. 둘째로, 그 결과는 외부 과립화 재료에서의 추가 산의 포함이 C_max 및 AUC를 증가시킨다는 것을 보여준다.

표 41 내지 표 43은 사료와 함께 및 사료 없이 투여된 제형 12 내지 제형 14의 정제 제형의 개에서의 생체내 노출을 보여준다. 사료 효과는 API 및 계면활성제 성분의 비가 증가하면서 다소 증가하지만, TASIGNA의 사료 효과보다 여전히 유의미하게 더 낮고, 이는 비정질 고체 분산물 제형이 일련의 투여량에 걸쳐 사료 효과를 감소시킨다는 것을 나타낸다.

개에서의 ASD의 정제 제형의 경구 흡수는 표 36 및 표 37에 대해 기재된 것과 유사한 연구 설계로 또한 평가되었고, 유일한 차이는 상이한 사료가 섭식 조건에 대해 사용된다는 것이다. 이 연구에 대해, 개는 25 그램의 개 사료, 150 ㎖의 전유 및 60 그램의 베이컨으로 이루어진 사료의 경구 위관영양에 의해 공급되었다.

공복 개에서의 ASD 제형의 생체이용률과 조절된 위 pH와의 비교

비글 개(3마리의 수컷 및 3마리의 암컷)를 3개의 그룹으로 무작위로 나눴다. 3-기간 크로스오버 실험 설계를 채택하였다. 실험 전에 12시간 동안 개를 공복시켰다. 공복 조건에서 제형 3a를 모든 3개의 그룹에 투여하였다. 시험 제형을 투여의 시간에 50 ㎖의 물로 각각의 개에게 경구로 투여하였다. 그룹 1에게 경구 투여 전 45분에 각각의 개의 근육에 6 ㎍/㎏의 펜타펩타이드 가스트린을 주사하였다. 그룹 2에게 경구 투여 전 1시간에 50 ㎎의 라니티딘을 정맥내로 주사하였다. 그룹 3은 대조군 그룹이였다. 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 8시간, 12시간, 24시간에 혈액 샘플을 수집하고, 혈장에서의 닐로티닙의 농도를 결정하였다. 이 측정으로부터, C_max, T_max 및 AUC의 동역학적 매개변수는 계산되고, 하기 표 44에 제시되어 있다.

연구는 높은 위 pH 및 낮은 위 pH로 개에서의 제형 3a의 효능을 측정한다. 펜타펩타이드 가스트린은 위에서 산 방출을 자극할 수 있고, 라니티딘은 위에서 산 방출을 억제할 수 있었다. 그 모델은 산 감소 약물의 효과 하에 환자의 위를 모의한다. 상업 제품 TASIGNA는 제산 약제, 예컨대 양성자 펌프 억제제(PPI: proton pump inhibitor)를 섭취하는 환자에 대해 감소된 생체내 흡수를 갖는 것으로 알려져 있다.

표 44에서 볼 수 있는 것처럼, 그룹 1과 그룹 2 사이의 C_max 및 AUC의 약동학적 매개변수는 불과 약 30% 차이이고, 그 매개변수는 그룹 2와 그룹 3 사이에 최소 차이를 갖는 반면, TASIGNA는 표 38에 기재된 것과 같이 제산 약제(IM 주사에 의해 개마다 50 ㎎의 라니티딘)의 공동투여 후 생체내 노출의 유의미한 감소를 갖는다. 이 데이터는 본원에 기재된 제형이 제산 약제를 섭취하는 환자에게 투여될 수 있다는 것을 제시한다.

실시예 5: 닐로티닙 및 산의 비정질 고체 분산물에서의 유전독성 불순물의 형성

실시예 4에서의 제형 2a 및 제형 2b는 닐로티닙 및 산성 부형제의 비정질 고체 분산물이 매우 우수한 생체이용률을 생성시킬 수 있다는 것을 보여준다(표 39 및 표 40 참조). 그러나, 닐로티닙 HCl은 대개 산성 부형제를 갖는 비정질 고체 분산물에서 유전독성 불순물을 생성시킨다. 산성 조건 하에, 닐로티닙은 가수분해하여 하기에 기재된 것과 같은 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) -5-(트리플루오로메틸)아닐린(본원에서 "불순물 A"라 칭함)을 형성한다.

분해 연구는 상이한 조성물의 안정성을 비교하기 위해 제형 A, 제형 B 및 제형 C인 비정질 고체 분산물 제형에 의해 수행되었다. 55 ㎎의 닐로티닙 HCl, 100 ㎎의 시트르산, 100 ㎎의 레시틴 및 100 ㎎의 PVP K30의 비정질 고체 분산물로서 제형 A를 제형화하였다. 55 ㎎의 닐로티닙 HCl, 100 ㎎의 레시틴 및 100 ㎎의 PVP K30의 비정질 고체 분산물로서 제형 B를 제형화하였다. 55 ㎎의 닐로티닙 HCl, 75 ㎎의 시트르산 및 100 ㎎의 PVP K30의 비정질 고체 분산물로서 제형 C를 제형화하였다. 제형 분말을 2주 동안 40℃/RH 75% 및 75℃/RH 75% 조건에 두었다. 55 ㎎의 닐로티닙 HCl, 75 ㎎의 시트르산 및 100 ㎎의 PVP K30의 비정질 고체 분산물로서 제형 C를 제형화하였다. 제형 분말을 2주 동안 40℃/RH 75% 및 75℃/RH 75% 조건에 두었다. 유전독성 불순물 A는 HPLC-MS 방법에 의해 측정되고, 그 결과는 하기 표 45에 기재되어 있다. 유전독성 불순물 A의 농도는 제형 A 및 제형 C에 대해서는 높은 것으로 발견되었지만, 제형 B에 대해서는 낮은 것으로 발견되었다. 분해 연구의 매개변수는 유럽 약전 9.8; 07/2019:2993에 따르고, 이는 닐로티닙 하이드로클로라이드 1수화물의 샘플의 순도를 평가하기 위한 자세한 매개변수를 제공한다.

게다가, 제형 12a 및 제형 12c의 정제는 2 그램의 건조제를 갖는 HDPE 병에서 포장되고, 이후 6개월 이하 동안 40℃/75% RH에서 저장되었다. (표 9에 기재된) 제형 12의 ASD 분말은 알루미늄 파우치에 포장되고 밀봉되고, 이후 또한 동일한 저장 조건(40℃/75% RH)에서 저장되었다.

불순물 A의 수준은 HPLC-MS 방법에 의해 측정되고, 그 결과는 하기 표 46에 기재되어 있다. 제형 12의 ASD가 산 성분을 갖지 않고 불순물 A의 최저 수준을 갖는다는 것에 주목한다. 제형 12의 ASD 및 6% 표면 개질된 타르타르산을 갖는 제형 12c는 불순물 A의 유사한 수준을 갖는다. 그러나, 제형 12의 ASD의 성분 및 표면 개질 없이 타르타르산을 갖는 제형 12a는 불순물 A의 유의미하게 증가된 수준을 갖는다. 이 결과는 표면 개질이 불순물의 형성을 감소시키고 저장 동안 API의 안정성을 개선할 수 있다는 것을 제시한다.

실시예 6: 인간에서의 ASD 정제 제형의 생체내 노출

인간에서의 생체내 노출에 대해 정제 제형(제형 11a)을 시험하였다. 3-방향 크로스오버 설계에 의해 18명의 건강한 지원자로 이 연구를 수행하였다. 밤샘 공복 조건 하에 및 고지방, 고칼로리 사료(각각 단백질, 탄수화물 및 지방으로부터의 150, 250, 및 500 내지 600 칼로리로 대략 800 내지 1000 칼로리)의 소모 후 30분 내에 제형 11a를 투여하였다. 게다가, 밤샘 공복 조건 하에 투여된 TASIGNA 정제 제형을 또한 비교를 위해 시험하였다. 혈액 샘플을 투여 후 0시간, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 24시간에 수집하고, 혈장에서의 닐로티닙의 농도를 HPLC 방법에 의해 결정하였다. 이들 측정으로부터, C_max, T_max 및 AUC의 매개변수는 Winnonlin 8.3.1에 의해 계산되었고, 하기 표 47에 제시되어 있다.

결과는 이 정제 제형에 적용된 비정질 고체 분산물 기술이 표 39에서의 결과와 비교하여 사료 효과를 유의미하게 감소시킨다는 것을 제시한다. 50 ㎎ 농도에서의 제형의 생체내 노출은 (200 ㎎ 농도에서의) TASIGNA의 생체내 노출보다 약간 더 낮다. 그러나, 동물 연구로부터의 결과를 고려하여, 제형 11a는 동일한 용량 농도(200 ㎎)에서 비교되면 TASIGNA보다 더 높은 것으로 예상된다. 인간에서의 생체내 노출은 또한 외부 과립 재료에서의 산의 첨가 시 증가하는 것으로 예상된다.

외부 과립 재료에서 산을 갖는 정제 제형(예컨대, 예를 들면 제형 11b, 제형 12a, 제형 12b, 제형 12c, 제형 13, 제형 14, 제형 20a, 제형 20b, 제형 21, 제형 22 및 제형 23)은 개 및 인간에서의 생체내 노출에 대해 시험될 것이다. 3-방향 크로스오버 설계에 의해 건강한 지원자로 이 연구가 수행될 것이다. 밤샘 공복 조건 하에 및 고지방, 고칼로리 식품(각각 단백질, 탄수화물 및 지방으로부터의 150, 250, 및 500 내지 600 칼로리로 대략 800 내지 1000 칼로리)의 소모 후 30분 내에 제형이 투여될 것이다. 게다가, TASIGNA 정제 제형은 비교를 위해 밤샘 공복 조건 하에 투여될 것이다. 투여 후 0시간, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 24시간에 혈액 샘플이 수집될 것이고, 혈장에서의 닐로티닙의 농도는 HPLC 방법에 의해 결정될 것이다. 이들 측정으로부터, C_max, T_max 및 AUC의 매개변수는 Winnonlin 8.3.1에 의해 계산될 것이다.

실시예 7: 추가 조성물

표 1에 개시된 API를 갖는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 클로르디아제폭사이드를 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 나린게닌을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 클리브산을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 헤스페레틴을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 신코니딘을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 퀴닌을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 트라마돌을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 로르메타제팜을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 트라조돈을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 딜티아젬을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 브롬페니라민을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 알프레놀롤을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 프로프라놀롤을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 디아제팜을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 아피게닌을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 벤라팍신을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 로시글리타존을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 피릴라민을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 쿠에티아핀을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 케토프렌을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 클로르페나민을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 펜부펜을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 나프록센을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 와파린을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 디펜히드라민을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 부피바카인을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 클로티아제팜을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 크리신을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 발사르탄을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 할로페리돌을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 플루르비프렌을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 프로게스테론을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 셀레콕시브를 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 플루라제팜을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 글리메피라이드를 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 이부프렌을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 아토르바스타틴을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 인도메타신을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 노르트립틸린을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 로라타딘을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 플루옥세틴을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 디클레낙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 클로피도그렐을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 둘록세틴을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 펜부톨롤을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 마프로틸린을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 이미프라민을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 아미트립틸린을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 사이프로헵타딘을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 세르트랄린을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 플루페남산을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 클로르프로마진을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 미코나졸을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 리모나반트를 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 클로파지민을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 엔잘루타미드를 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 라파티닙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 파조파닙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 에를로티닙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 다사티닙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 게피티닙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 소라페닙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 악시티닙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 크리조티닙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 베무라페닙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 텔로트리스타트를 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 이바카프토를 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 닌테다닙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 이브루티닙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 알렉티닙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 보수티닙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 렌바티닙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 미도스타우린을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 리보식립을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 아바프리티닙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 펙시다르티닙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 네라티닙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 엔잘루타미드를 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 루라시돈을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 빌라조돈을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다. 엔트렉티닙을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 실시예 1 내지 실시예 6에 사용된 API를 치환함으로써 실시예 1 내지 실시예 6에서의 절차에 따라 제조하고 평가한다.

소정의 성분이 대개 당해 분야에서의 상이한 실행자에 의해 다르게 분류되거나, 임의의 몇몇 상이한 기능에 대해 흔히 사용되거나, 조성물에서의 수준에 따라 다른 기능을 가질 수 있으므로, 흔한 용법에서 상기 열거된 성분 사이에 상당한 중첩이 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 상기 열거된 성분은 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 성분의 유형의 제한이 아니라 단지 예시로서 취해져야 한다.

추가 실시형태

비정질 고체 분산물이 본원에 개시되고, 여기서 비정질 고체 분산물은 a) 친유성 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(여기서, 활성 약학 성분은 옥탄올-물 중에 2.0 이상의 log P를 가짐); b) 계면활성제(여기서, 계면활성제는 폴리머 비이온성 계면활성제 및 인지질로부터 선택됨); c) 비이온성 친수성 중합체; 및 d) 선택적으로 흡착제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 닐로티닙, 아비라테론 아세테이트, 셀레콕시브, 플루라제팜, 아토르바스타틴, 인도메타신, 노르트립틸린, 로라타딘, 플루옥세틴, 디클로페낙, 클로피도그렐, 둘록세틴, 마프로틸린, 이미프라민, 아미트립틸린, 사이프로헵타딘, 세르트랄린, 플루페남산, 클로르프로마진, 미코나졸, 리모나반트, 클로파지민, 엔잘루타미드, 라파티닙, 파조파닙, 에를로티닙, 다사티닙, 게피티닙, 소라페닙, 악시티닙, 크리조티닙, 베무라페닙, 텔로트리스타트 에틸, 이바카프토, 닌테다닙, 이브루티닙, 알렉티닙, 보수티닙, 렌바티닙, 미도스타우린, 아바프리티닙, 펙시다르티닙, 알렉티닙, 네라티닙, 엔잘루타미드, 이의 상응하는 유리 염기 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 고체를 기준으로 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 폴리머 비이온성 계면활성제이다. 일부 실시형태에서, 폴리머 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리머 비이온성 계면활성제는 폴록사머 188이다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 하나 이상의 인지질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 플라스말로겐, 스핑고미엘린 및 포스파티드산 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 레시틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 고체를 기준으로 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 계면활성제의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD), 하이드로프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜(PCL-PVAc-PEG) 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 HPMC, PVP, HP-β-CD, PVA, HPMCAS 또는 PCL-PVAc-PEG이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 고체를 기준으로 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 비이온성 친수성 중합체의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10이다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 이산화규소, 활성탄, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 규조토, 마이크로크리스탈린 셀룰로스(MCC), 규화된 마이크로크리스탈린 셀룰로스(SMCC), 탈크, 가교된 포비돈, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 전분, 및 또한 당 또는 당 알코올, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 락토스, 사이클로덱스트린 및 말토덱스트린으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 이산화규소이다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 약 10 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물의 평균 입자 직경은 1 ㎛ 내지 1000 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물의 평균 입자 크기는 입자 직경의 면에서 약 10 ㎛ 내지 약 150 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 무기 산 또는 유기 산을 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 이세티온산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 무기 산은 염산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, API는 표 1의 API 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

약학 조성물이 본원에 개시되고, 여기서 약학 조성물은 a) i. 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(여기서, 활성 약학 성분은 옥탄올-물 중에 2.0 이상의 log P를 가짐); ii. 계면활성제(여기서, 계면활성제는 폴리머 비이온성 계면활성제 및 인지질로부터 선택됨); iii. 비이온성 친수성 중합체; 및 iv. 선택적으로 흡착제를 포함하는 비정질 고체 분산물, b) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태이다. 일부 실시형태에서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 닐로티닙, 아비라테론 아세테이트, 셀레콕시브, 플루라제팜, 아토르바스타틴, 인도메타신, 노르트립틸린, 로라타딘, 플루옥세틴, 디클로페낙, 클로피도그렐, 둘록세틴, 마프로틸린, 이미프라민, 아미트립틸린, 사이프로헵타딘, 세르트랄린, 플루페남산, 클로르프로마진, 미코나졸, 리모나반트, 클로파지민, 엔잘루타미드, 라파티닙, 파조파닙, 에를로티닙, 다사티닙, 게피티닙, 소라페닙, 악시티닙, 크리조티닙, 베무라페닙, 텔로트리스타트 에틸, 이바카프토, 닌테다닙, 이브루티닙, 알렉티닙, 보수티닙, 렌바티닙, 미도스타우린, 아바프리티닙, 펙시다르티닙, 알렉티닙, 네라티닙, 엔잘루타미드, 이의 상응하는 유리 염기 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 활성 약학 성분은 옥탄올-물 중에 3.0 이상의 log P를 갖는다. 일부 실시형태에서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 단위 투여 형태의 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 단위 투여 형태의 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD), 하이드로프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜(PCL-PVAc-PEG) 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 약 10 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물의 평균 직경은 1 ㎛ 내지 1000 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 결정질 형태의 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 상응하는 제형의 생체이용률보다 적어도 2배 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 기준 약학 조성물의 생체이용률보다 적어도 2배 더 높은 생체이용률을 나타내고, 기준 약학 조성물은 비정질 고체 분산물을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 생체이용률은 공복 상태 또는 섭식 상태의 개 모델에서 측정된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물의 생체이용률은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 공복 상태에서 투여된 생체이용률과 비교하여 섭식 상태에서 경구로 투여될 때 50%를 초과하여 변하지 않는다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 무기 산 또는 유기 산을 추가적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 이세티온산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 무기 산은 염산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 이산화규소, 활성탄, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 규조토, 마이크로크리스탈린 셀룰로스(MCC), 규화된 마이크로크리스탈린 셀룰로스(SMCC), 탈크, 가교된 포비돈, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 전분, 및 또한 당 또는 당 알코올, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 락토스, 사이클로덱스트린 및 말토덱스트린으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 흡착제는 이산화규소이다.

비정질 고체 분산물이 본원에 개시되고, 비정질 고체 분산물은

i. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염,

(상기 식 중,

R¹은 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 할로겐이고;

R^A와 R^B는 함께 취해져 C₁-C₆ 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 하이드록시, C₁-C₆ 알콕시, 아미노, 일치환된 또는 이치환된 아미노, 옥소, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐에 의해 선택적으로 일치환된 또는 이치환된 C₄-C₆ 알킬렌; 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 및 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌을 형성하고, 질소는 비치환되거나 C₁-C₆ 알킬, 페닐-C₁-C₆ 알킬, C₁-₆ 알콕시카보닐-C₁-₆ 알킬, 카복시-C₁-₆ 알킬, 카바모일-C₁-₆ 알킬, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카바모일-C₁-₆ 알킬, 사이클로알킬, C₁-₆ 알콕시카보닐, 카복시, 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐에 의해 치환됨);

ii. 계면활성제(여기서, 계면활성제는 폴리머 비이온성 계면활성제 및 인지질로부터 선택됨); 및

iii. 비이온성 친수성 중합체; 및

iv. 선택적으로 흡착제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은

R¹은 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 할로겐이고;

R^B는 C₁-C₆ 알킬, 트리플루오로-C₁-₆ 알킬, 하이드록시-C₁-₆ 알킬, 아미노-C₁-₆ 알킬, C₁-₆ 알킬아미노-C₁-₆ 알킬, 디-C₁-₆ 알킬아미노-C₁-₆ 알킬, N-사이클로헥실-N-₁-₆ 알킬아미노-C₁-₆ 알킬, C₁-₆ 알콕시카보닐피페리디노-C₁-₆ 알킬, N-C₁-₆ 알킬피페라지노-C₁-₆ 알킬, C₁-₆ 알콕시카보닐-C₁-₆ 알킬, 하이드록시, C₁-C₆ 알콕시, 트리플루오로-C₁-₆ 알콕시, 1H-이미다졸릴-C₁-₆ 알콕시, C₁-₆ 알카노일옥시, 벤조일옥시, 카복시, C₁-₆ 알콕시카보닐, 카바모일, C₁-₆ 알킬카바모일, 아미노, C₁-₆ 알카노일아미노, 벤조일아미노, C₁-C₆ 알킬에 의해, 하이드록시-C₁-₆ 알킬에 의해 또는 C₁-₆ 알콕시-C₁-₆ 알킬에 의해 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노, 1H-이미다졸릴, C₁-₆ 알킬-1H-이미다졸릴, 카복시-1H-이미다졸릴, C₁-₆ 알킬-에스테르카복시-1H-이미다졸릴, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-C₁-₆ 알킬피페라지노, 모르폴리노, 설파모일, C₁-₆ 알킬설포닐, 페닐, 피리딜, 할로게닐 또는 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은

R¹은 메틸이고;

R^A는 수소이고;

R^B는 트리플루오레메틸 및 선택적으로 하이드록시-C₁-₆ 알킬, C₁-₆ 알킬아미노, 하이드록시- C₁-₆ 알킬아미노, 디-C₁-₆ 알킬아미노, 1H-이미다졸릴, C₁-₆ 알킬-1H-이미다졸릴, 카바모일, C₁-₆ 알킬카바모일, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, C₁-₆ 알킬피페라지노, 모르폴리노, C₁-C₆ 알콕시, 트리플루오로-C₁-₆ 알콕시, 페닐, 피리딜 및 할로게닐로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치환기에 의해 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은

R¹은 메틸이고;

R^A는 수소이고;

R^B는 5-트리플루오로메틸 및 선택적으로 2-메틸-1H-이미다졸릴, 4-메틸-1H-이미다졸릴, 2,4-디메틸-1H-이미다졸릴, 5-메틸-1H 이미다졸릴, 2-메톡시메틸아미노, 프로폭시, 에톡시, 메틸아미노카보닐, 벤조일, 4-메톡시-2-메틸, 아세틸아미노 2,4-디메틸-1H-이미다졸릴, 아세트산 에틸 에스테르, 피페리딘 카복실산 에틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치환기에 의해 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 폴록사머 188 또는 레시틴이다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD), 하이드로프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜(PCL-PVAc-PEG) 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 약 10 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 이산화규소 분말을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 닐로티닙 하이드로클로라이드이다.

일부 실시형태에서, 약학 조성물은

b) 비정질 고체 분산물로서,

(상기 식 중,

R¹은 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 할로겐이고;

ii. 계면활성제(여기서, 계면활성제는 폴리머 비이온성 계면활성제 및 인지질로부터 선택됨);

iii. 비이온성 친수성 중합체; 및

iv. 선택적으로 흡착제를 포함하는 것인 비정질 고체 분산물, 및

c) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약학 조성물은 하기를 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함한다:

R¹은 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 할로겐이고;

R¹은 메틸이고;

R^A는 수소이고;

R¹은 메틸이고;

R^A는 수소이고;

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 폴록사머 188 또는 레시틴이다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD), 하이드로프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜(PCL-PVAc-PEG) 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 약 10 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 이산화규소 분말을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 닐로티닙 하이드로클로라이드이다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 결정질 닐로티닙 하이드로클로라이드를 포함하는 상응하는 제형의 생체이용률보다 적어도 2배 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 닐로티닙 하이드로클로라이드를 포함하는 기준 약학 조성물의 생체이용률보다 적어도 2배 더 높은 생체이용률을 나타내고, 기준 약학 조성물은 비정질 고체 분산물을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 생체이용률은 공복 상태 또는 섭식 상태의 개 모델에서 측정된다.

비정질 고체 분산물이 본원에 개시되고, 여기서 비정질 고체 분산물은 a) 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; b) 레시틴인 계면활성제; c) 비이온성 친수성 중합체; 및 d) 선택적으로 흡착제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 닐로티닙의 염이다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙의 염은 닐로티닙 하이드로클로라이드, 닐로티닙 설페이트, 닐로티닙 푸마레이트, 닐로티닙 2-클로로만델레이트, 닐로티닙 숙시네이트, 닐로티닙 아디페이트, 닐로티닙 l-타르트레이트, 닐로티닙 글루타레이트, 닐로티닙 p-톨루엔설포네이트, 닐로티닙 캄퍼설포네이트, 닐로티닙 글루타메이트, 닐로티닙 팔미테이트, 닐로티닙 퀴네이트, 닐로티닙 시트레이트, 닐로티닙 말레에이트, 닐로티닙 아세테이트, 닐로티닙 l-말레이트, 닐로티닙 l-아스파르테이트, 닐로티닙 포르메이트, 닐로티닙 하이드로브로마이드, 닐로티닙 옥살레이트 및 닐로티닙 말로네이트로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 고체를 기준으로 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 고체를 기준으로 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 계면활성제의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD), 하이드로프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜(PCL-PVAc-PEG) 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 HPMC, PVP, HP-β-CD 또는 PVA, PCL-PVAc-PEG 또는 PCL-PVAc-PEG이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 고체를 기준으로 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 비이온성 친수성 중합체의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10이다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물의 평균 입자 크기는 입자 직경의 면에서 약 1 ㎛ 내지 약 150 ㎛이다.

약학 조성물이 본원에 개시되고, 여기서 약학 조성물은 a) i. 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; ii. 레시틴인 계면활성제; iii. 비이온성 친수성 중합체; 및 iv. 선택적으로 이산화규소를 포함하는 비정질 고체 분산물, 및 b) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태이다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 닐로티닙의 염이다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙의 염은 닐로티닙 하이드로클로라이드, 닐로티닙 설페이트, 닐로티닙 푸마레이트, 닐로티닙 2-클로로만델레이트, 닐로티닙 숙시네이트, 닐로티닙 아디페이트, 닐로티닙 l-타르트레이트, 닐로티닙 글루타레이트, 닐로티닙 p-톨루엔설포네이트, 닐로티닙 캄퍼설포네이트, 닐로티닙 글루타메이트, 닐로티닙 팔미테이트, 닐로티닙 퀴네이트, 닐로티닙 시트레이트, 닐로티닙 말레에이트, 닐로티닙 아세테이트, 닐로티닙 l-말레이트, 닐로티닙 l-아스파르테이트, 닐로티닙 포르메이트, 닐로티닙 하이드로브로마이드, 닐로티닙 옥살레이트 및 닐로티닙 말로네이트로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD), 하이드로프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜(PCL-PVAc-PEG) 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 약 10 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 이산화규소 분말을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 유기 산이 없다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 75℃/75% RH에서 적어도 2주 동안 저장 안정하고, 저장 안정한 약학 조성물은 저장 기간의 종료 시 100 ppm 미만의 불순물 A를 갖는다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 결정질 형태의 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 상응하는 제형의 생체이용률보다 적어도 2배 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 닐로티닙 HCl을 포함하는 기준 약학 조성물의 생체이용률보다 적어도 2배 더 높은 생체이용률을 나타내고, 기준 약학 조성물은 비정질 고체 분산물을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 생체이용률은 공복 상태 또는 섭식 상태의 개 모델에서 측정된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물의 생체이용률은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 공복 상태에서 투여된 생체이용률과 비교하여 섭식 상태에서 경구로 투여될 때 50%를 초과하여 변하지 않는다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 a) i. 약 20 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl; ii. 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양의 계면활성제(여기서, 계면활성제는 레시틴 또는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체를 포함함); iii. 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양의 비이온성 친수성 중합체(여기서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함함); 및 iv. 선택적으로 약 10 ㎎ 내지 300 ㎎의 양의 이산화규소를 포함하는 비정질 고체 분산물, 및 b) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 a) 닐로티닙 유리 염기; b) 계면활성제(여기서, 계면활성제는 폴리머 비이온성 계면활성제 및 인지질로부터 선택됨); c) 비이온성 친수성 중합체; 및 d) 선택적으로 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기는 고체를 기준으로 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 폴리머 비이온성 계면활성제이다. 일부 실시형태에서, 폴리머 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리머 비이온성 계면활성제는 폴록사머 188이다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 하나 이상의 인지질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 플라스말로겐, 스핑고미엘린 및 포스파티드산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 레시틴 또는 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 고체를 기준으로 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 대 계면활성제의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD), 하이드로프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜(PCL-PVAc-PEG) 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 HPMC, PVP, HP-β-CD, PVA 또는 PCL-PVAc-PEG이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 고체를 기준으로 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기 대 비이온성 친수성 중합체의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10이다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물의 평균 입자 크기는 입자 직경의 면에서 약 1 ㎛ 내지 약 150 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물의 평균 입자 크기는 입자 직경의 면에서 약 1 ㎛ 내지 약 1000 ㎛이다.

약학 조성물이 본원에 개시되고, 여기서 약학 조성물은 a) i. 닐로티닙 유리 염기; ii. 계면활성제(여기서, 계면활성제는 폴리머 비이온성 계면활성제 및 인지질로부터 선택됨); iii. 비이온성 친수성 중합체; 및 iv. 선택적으로 이산화규소를 포함하는 비정질 고체 분산물, 및 b) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태이다. 일부 실시형태에서, 닐로티닙 유리 염기는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 폴록사머 188 또는 레시틴이다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD), 하이드로프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜(PCL-PVAc-PEG) 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 친수성 중합체는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 비정질 고체 분산물은 약 10 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 이산화규소 분말을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 유기 산이 없다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 75℃/75% RH에서 적어도 2주 동안 저장 안정하고, 저장 안정한 약학 조성물은 저장 기간의 종료 시 100 ppm 미만의 불순물 A를 갖는다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 결정질 닐로티닙을 포함하는 상응하는 제형의 생체이용률보다 적어도 2배 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 닐로티닙 HCl을 포함하는 기준 약학 조성물의 생체이용률보다 적어도 2배 더 높은 생체이용률을 나타내고, 기준 약학 조성물은 비정질 고체 분산물을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 생체이용률은 공복 상태 또는 섭식 상태의 개 모델에서 측정된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물의 생체이용률은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 공복 상태에서 투여된 생체이용률과 비교하여 섭식 상태에서 경구로 투여될 때 50%를 초과하여 변하지 않는다.

비정질 고체 분산물을 제조하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 a) (i) 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (ii) 계면활성제(여기서, 계면활성제는 폴리머 비이온성 계면활성제 및 인지질로부터 선택됨), (iii) 비이온성 친수성 중합체, (iv) 선택적으로 첨가제 및 (v) 용매를 배합하고, 이로써 액체 혼합물 또는 용액을 제조하는 단계 및 b) 상기 혼합물로부터 용매를 제거하고, 이로써 비정질 고체 분산물을 제조하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매는 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물이다. 일부 실시형태에서, 용매는 알코올이거나 알코올을 함유한다. 일부 실시형태에서, 배합은 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 계면활성제 및 비이온성 친수성 중합체를 용매에 용해시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제거는 분무 건조 또는 회전자 증발을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제거는 흡착제로의 용액의 분무 및 유동 층 설비에서의 건조를 포함한다.

암을 치료하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 본원에 개시된 실시형태 중 어느 하나의 비정질 고체 분산물 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 혈액암이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 만성 골수성 백혈병(CML)이다. 일부 실시형태에서, 암은 고형 종양이다.

BCR-ABL 티로신-키나제를 억제하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 본원에 개시된 실시형태 중 어느 하나의 비정질 고체 분산물 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이마티닙에 내성이거나 불내성이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 조혈 성장 인자, 예컨대 에리쓰로포이에틴 또는 G-CSF를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

Claims

약학 조성물로서,
a) i. 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
ii. 하나 이상의 계면활성제로서, 하나 이상의 비이온성 계면활성제, 하나 이상의 인지질 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 하나 이상의 계면활성제;
iii. 비이온성 친수성 중합체; 및
iv. 선택적으로 흡착제
를 포함하는 비정질 고체 분산물, 및
b) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제
를 포함하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 약학 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태인, 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 닐로티닙의 염인, 약학 조성물.
제3항에 있어서, 닐로티닙의 염은 닐로티닙 하이드로클로라이드, 닐로티닙 설페이트, 닐로티닙 푸마레이트, 닐로티닙 2-클로로만델레이트, 닐로티닙 숙시네이트, 닐로티닙 아디페이트, 닐로티닙 l-타르트레이트, 닐로티닙 글루타레이트, 닐로티닙 p-톨루엔설포네이트, 닐로티닙 캄퍼설포네이트, 닐로티닙 글루타메이트, 닐로티닙 팔미테이트, 닐로티닙 퀴네이트, 닐로티닙 시트레이트, 닐로티닙 말레에이트, 닐로티닙 아세테이트, 닐로티닙 l-말레이트, 닐로티닙 l-아스파르테이트, 닐로티닙 포르메이트, 닐로티닙 하이드로브로마이드, 닐로티닙 옥살레이트 및 닐로티닙 말로네이트로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
제3항에 있어서, 닐로티닙의 염은 닐로티닙 하이드로클로라이드인, 약학 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재하는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 염기 약 50 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 양으로 또는 약학적으로 닐로티닙 허용 가능한 염의 등가 양으로 약학 조성물에 존재하는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 10 중량% 내지 35 중량%의 양으로 약학 조성물에 존재하는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 계면활성제는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재하는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 계면활성제는 약 25 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재하는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 계면활성제는 약 10 중량% 내지 40 중량%의 양으로 약학 조성물에 존재하는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 계면활성제는 레시틴을 포함하는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체를 포함하는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 계면활성제는 폴리소르베이트, 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS), 폴리에틸렌 글리콜 캐스터유, 소르비탄 올레에이트 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD), 하이드로프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜(PCL-PVAc-PEG) 또는 이들의 조합인, 약학 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성 친수성 중합체는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재하는 것인, 약학 조성물.
제16항에 있어서, 비이온성 친수성 중합체는 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재하는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성 친수성 중합체는 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재하는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질 고체 분산물은 약 10 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 이산화규소 분말을 포함하는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 유기 산이 없는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는 외부 산을 포함하는 것인, 약학 조성물.
제21항에 있어서, 외부 산은 비정질 고체 분산물에 존재하지 않는 것인, 약학 조성물.
제21항 또는 제22항에 있어서, 외부 산은 산 입자 및 중성 염 층을 포함하는 표면 개질된 산인, 약학 조성물.
제23항에 있어서, 중성 염 층은 약학적으로 허용 가능한 염기와 분말화되거나 과립화된 산 사이의 반응에 의해 형성되는 것인, 약학 조성물.
제23항 또는 제24항에 있어서, 표면 개질된 산은 분말화되거나 과립화된 것인, 약학 조성물.
제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 산은 표면 개질된 유기 산인, 약학 조성물.
제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말산, 말레산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택된 표면 개질된 산인, 약학 조성물.
제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말산 및 말레산으로부터 선택된 표면 개질된 산인, 약학 조성물.
제28항에 있어서, 외부 산은 타르타르산 및 숙신산으로부터 선택된 표면 개질된 산인, 약학 조성물.
제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼륨, 리신, 아르기닌 및 히스티딘으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
제30항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염기는 탄산나트륨인, 약학 조성물.
제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염기 대 산 입자의 중량비가 약 2% 내지 약 20%인, 약학 조성물.
제21항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 산은 약 50 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재하는 것인, 약학 조성물.
제21항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 산은 약 5 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 약학 조성물에 존재하는 것인, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 약학 조성물은
a) i. 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl;
ii. 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양의 하나 이상의 계면활성제로서, 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, TPGS 또는 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 계면활성제;
iii. 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양의 비이온성 친수성 중합체로서, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함하는 비이온성 친수성 중합체; 및
iv. 선택적으로 약 10 ㎎ 내지 300 ㎎의 양의 이산화규소
를 포함하는 비정질 고체 분산물, 및
b) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제
를 포함하는 것인, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 약학 조성물은
a) i. 약 50 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl;
ii. 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양의 하나 이상의 계면활성제로서, 레시틴을 포함하는 하나 이상의 계면활성제;
iii. 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 양의 비이온성 친수성 중합체로서, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함하는 비이온성 친수성 중합체; 및
iv. 선택적으로 약 50 ㎎ 내지 150 ㎎의 양의 이산화규소
를 포함하는 비정질 고체 분산물, 및
b) 약 50 ㎎ 내지 300 ㎎의 양의 외부 산으로서, 표면 개질된 산인 외부 산
을 포함하는 것인, 약학 조성물.
약학 조성물로서,
a) 비정질 고체 분산물(ASD)로서,
i. ASD의 약 5 중량% 내지 약 35 중량%의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl;
ii. ASD의 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 양의 하나 이상의 계면활성제로서, 레시틴, 하나 이상의 비이온성 계면활성제 또는 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 계면활성제;
iii. ASD의 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 양의 비이온성 친수성 중합체로서, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함하는 비이온성 친수성 중합체; 및
iv. 선택적으로 ASD의 약 10 중량% 내지 40 중량%의 양의 이산화규소
를 포함하는 ASD, 및
b) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제
를 포함하는 약학 조성물.
약학 조성물로서,
a) 비정질 고체 분산물(ASD)로서,
i. ASD의 약 5 중량% 내지 약 35 중량%의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl;
ii. ASD의 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 양의 하나 이상의 계면활성제로서, 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, TPGS 또는 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 계면활성제;
iii. ASD의 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 양의 비이온성 친수성 중합체로서, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함하는 비이온성 친수성 중합체; 및
iv. 선택적으로 ASD의 약 10 중량% 내지 40 중량%의 양의 이산화규소
를 포함하는 ASD, 및
b) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제
를 포함하는 약학 조성물.
제37항 또는 제38항에 있어서, 약학 조성물은
a) i. ASD의 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl;
ii. ASD의 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 양의 하나 이상의 계면활성제로서, 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, TPGS 또는 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 계면활성제;
iii. ASD의 약 15 중량% 내지 약 60 중량%의 양의 비이온성 친수성 중합체로서, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함하는 비이온성 친수성 중합체; 및
iv. 선택적으로 ASD의 약 15 중량% 내지 35 중량%의 양의 이산화규소
를 포함하는 비정질 고체 분산물, 및
b) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제
를 포함하는 것인, 약학 조성물.
제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은
a) i. ASD의 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl;
ii. ASD의 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 양의 하나 이상의 계면활성제로서, 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, TPGS 또는 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 계면활성제;
iii. ASD의 약 15 중량% 내지 약 60 중량%의 양의 비이온성 친수성 중합체로서, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함하는 비이온성 친수성 중합체; 및
iv. 선택적으로 ASD의 약 15 중량% 내지 35 중량%의 양의 이산화규소
를 포함하는 비정질 고체 분산물, 및
b) 약학 조성물의 약 5 중량% 내지 35 중량%의 양의 외부 산
을 포함하는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 75℃/75% RH에서 적어도 2주 동안 저장 안정하고, 저장 안정한 약학 조성물은 저장 기간의 종료 시 100 ppm 미만의 불순물 A를 갖는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 40℃/75% RH에서 적어도 6개월 동안 저장 안정하고, 저장 안정한 약학 조성물은 저장 기간의 종료 시 100 ppm 미만의 불순물 A를 갖는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 40℃/75% RH에서 적어도 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 저장 안정하고, 저장 안정한 약학 조성물은 저장 기간의 종료 시 100 ppm 미만의 불순물 A를 갖는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 결정질 형태의 닐로티닙 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 상응하는 제형의 생체이용률보다 적어도 2배 더 높은 생체이용률을 나타내는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 닐로티닙 HCl을 포함하는 기준 약학 조성물의 생체이용률보다 적어도 2배 더 높은 생체이용률을 나타내고, 기준 약학 조성물은 비정질 고체 분산물을 포함하지 않는 것인, 약학 조성물.
제44항 또는 제45항에 있어서, 생체이용률은 공복 상태 또는 섭식 상태의 개 모델에서 측정되는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물의 생체이용률은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 Cmax로서 측정될 때 공복 상태에서 투여된 생체이용률과 비교하여 섭식 상태에서 경구로 투여될 때 50%를 초과하여 변하지 않는 것인, 약학 조성물.
약학 조성물로서,
a) i. 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 활성 약학 성분이 옥탄올-물 중에 2.0 이상의 log P를 갖는 것인 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
ii. 하나 이상의 계면활성제로서, 비이온성 계면활성제, 인지질 또는 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 계면활성제;
iii. 비이온성 친수성 중합체; 및
iv. 선택적으로 흡착제
를 포함하는 비정질 고체 분산물,
b) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제
를 포함하는 약학 조성물.
제48항에 있어서, 약학 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태인, 약학 조성물.
제48항 또는 제49항에 있어서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 닐로티닙, 아비라테론 아세테이트, 셀레콕시브, 플루라제팜, 아토르바스타틴, 인도메타신, 노르트립틸린, 로라타딘, 플루옥세틴, 디클로페낙, 클로피도그렐, 둘록세틴, 마프로틸린, 이미프라민, 아미트립틸린, 사이프로헵타딘, 세르트랄린, 플루페남산, 클로르프로마진, 미코나졸, 리모나반트, 클로파지민, 엔잘루타미드, 라파티닙, 파조파닙, 에를로티닙, 다사티닙, 게피티닙, 소라페닙, 악시티닙, 크리조티닙, 베무라페닙, 텔로트리스타트 에틸, 이바카프토, 닌테다닙, 이브루티닙, 알렉티닙, 보수티닙, 렌바티닙, 미도스타우린, 아바프리티닙, 펙시다르티닙, 알렉티닙, 네라티닙, 엔잘루타미드, 이의 상응하는 유리 염기 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 약학 성분은 옥탄올-물 중에 3.0 이상의 log P를 갖는 것인, 약학 조성물.
제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 약학 성분은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학 조성물:

상기 식 중,
R¹은 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 할로겐이고;
R^A는 수소, C₁-C₆ 알킬, C₁-₆ 알콕시-C₁-₆ 알킬, 아실옥시-C₁-₆ 알킬, 카복시-C₁-₆ 알킬, C₁-₆ 알콕시카보닐-C₁-₆ 알킬, 또는 페닐- C₁-₆ 알킬이고,
R^B는 수소, 하나 이상의 R¹⁰에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 사이클로알킬, 벤즈사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 기, 또는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0개 또는 1개의 산소 원자 및 0개 또는 1개의 황 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 기이고, 기는 각각의 경우에 비치환되거나 일치환되거나 다치환되고,
R¹⁰은 하이드록시, C₁-C₆ 알콕시, 아실옥시, 카복시, C₁-₆ 알콕시카보닐, 카바모일, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카바모일, 아미노, 일치환된 또는 이치환된 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 기, 또는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0개 또는 1개의 산소 원자 및 0개 또는 1개의 황 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 기를 나타내고, 기는 각각의 경우에 비치환되거나 일치환되거나 다치환되거나; 또는
R^A와 R^B는 함께 취해져 C₁-C₆ 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 하이드록시, C₁-C₆ 알콕시, 아미노, 일치환된 또는 이치환된 아미노, 옥소, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐에 의해 선택적으로 일치환된 또는 이치환된 C₄-C₆ 알킬렌; 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 및 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌을 형성하고, 질소는 비치환되거나 C₁-C₆ 알킬, 페닐-C₁-C₆ 알킬, C₁-₆ 알콕시카보닐-C₁-₆ 알킬, 카복시-C₁-₆ 알킬, 카바모일-C₁-₆ 알킬, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카바모일-C₁-₆ 알킬, 사이클로알킬, C₁-₆ 알콕시카보닐, 카복시, 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐에 의해 치환된다.
제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 단위 투여 형태의 약학 조성물에 존재하는 것인, 약학 조성물.
제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 계면활성제는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 단위 투여 형태의 약학 조성물에 존재하는 것인, 약학 조성물.
제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 계면활성제는 폴록사머 188, 레시틴, TPGS 또는 이들의 조합인, 약학 조성물.
제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD), 하이드로프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜(PCL-PVAc-PEG) 또는 이들의 조합인, 약학 조성물.
제48항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성 친수성 중합체는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재하는 것인, 약학 조성물.
제48항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착제를 포함하고, 흡착제는 이산화규소, 활성탄, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 규조토, 마이크로크리스탈린 셀룰로스(MCC), 규화된 마이크로크리스탈린 셀룰로스(SMCC), 탈크, 가교된 포비돈, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 전분, 및 또한 당 또는 당 알코올, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 락토스, 사이클로덱스트린 및 말토덱스트린으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
제58항에 있어서, 흡착제는 이산화규소인, 약학 조성물.
제58항 또는 제59항에 있어서, 흡착제는 약 10 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재하는 것인, 약학 조성물.
제48항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는 외부 산을 포함하는 것인, 약학 조성물.
제61항에 있어서, 외부 산은 산 입자 및 중성 염 층을 포함하는 표면 개질된 산인, 약학 조성물.
제62항에 있어서, 중성 염 층은 약학적으로 허용 가능한 염기와 분말화되거나 과립화된 산 사이의 반응에 의해 형성되는 것인, 약학 조성물.
제62항 또는 제63항에 있어서, 표면 개질된 산은 분말화되거나 과립화된 것인, 약학 조성물.
제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 산은 표면 개질된 유기 산인, 약학 조성물.
제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말산, 말레산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택된 표면 개질된 산인, 약학 조성물.
제66항에 있어서, 외부 산은 타르타르산 및 숙신산으로부터 선택된 표면 개질된 산인, 약학 조성물.
제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼륨, 리신, 아르기닌 및 히스티딘으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
제68항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염기는 탄산나트륨인, 약학 조성물.
제63항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 산의 중량 퍼센트는 약 2% 내지 약 35%인, 약학 조성물.
제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 산은 약 50 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 양으로 약학 조성물에 존재하는 것인, 약학 조성물.
제48항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 결정질 형태의 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 상응하는 제형의 생체이용률보다 적어도 2배 더 높은 생체이용률을 나타내는 것인, 약학 조성물.
제48항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 기준 약학 조성물의 생체이용률보다 적어도 2배 더 높은 생체이용률을 나타내고, 기준 약학 조성물은 비정질 고체 분산물을 포함하지 않는 것인, 약학 조성물.
제72항 또는 제73항에 있어서, 생체이용률은 공복 상태 또는 섭식 상태의 개 모델에서 측정되는 것인, 약학 조성물.
제48항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물의 생체이용률은 경구 투여 후 곡선하 총 면적(AUC)으로서 측정될 때 또는 경구 투여 후 C_max로서 측정될 때 공복 상태에서 투여된 생체이용률과 비교하여 섭식 상태에서 경구로 투여될 때 50%를 초과하여 변하지 않는 것인, 약학 조성물.
제48항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질 고체 분산물은 무기 산 또는 유기 산을 추가적으로 포함하는 것인, 약학 조성물.
제76항에 있어서, 산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 이세티온산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 염산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
제48항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 40℃/75% RH에서 적어도 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 저장 안정하고, 저장 안정한 약학 조성물은 100 ppm 미만의 활성 약학 성분의 분해 생성물을 갖는 것인, 약학 조성물.
제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질 고체 분산물은 항산화제를 추가로 포함하는 것인, 약학 조성물.
비정질 고체 분산물로서,
a) 친유성 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 활성 약학 성분이 옥탄올-물 중에 2.0 이상의 log P를 갖는 것인 친유성 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 계면활성제로서, 비이온성 계면활성제, 인지질 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 하나 이상의 계면활성제;
c) 비이온성 친수성 중합체; 및
d) 선택적으로 흡착제
를 포함하는 비정질 고체 분산물.
제80항에 있어서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 닐로티닙, 아비라테론 아세테이트, 셀레콕시브, 플루라제팜, 아토르바스타틴, 인도메타신, 노르트립틸린, 로라타딘, 플루옥세틴, 디클로페낙, 클로피도그렐, 둘록세틴, 마프로틸린, 이미프라민, 아미트립틸린, 사이프로헵타딘, 세르트랄린, 플루페남산, 클로르프로마진, 미코나졸, 리모나반트, 클로파지민, 엔잘루타미드, 라파티닙, 파조파닙, 에를로티닙, 다사티닙, 게피티닙, 소라페닙, 악시티닙, 크리조티닙, 베무라페닙, 텔로트리스타트 에틸, 이바카프토, 닌테다닙, 이브루티닙, 알렉티닙, 보수티닙, 렌바티닙, 미도스타우린, 아바프리티닙, 펙시다르티닙, 알렉티닙, 네라티닙, 엔잘루타미드, 이의 상응하는 유리 염기 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 것인, 비정질 고체 분산물.
제80항에 있어서, 활성 약학 성분은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염인, 비정질 고체 분산물.

상기 식 중,
R¹은 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 할로겐이고;
R^A는 수소, C₁-C₆ 알킬, C₁-₆ 알콕시-C₁-₆ 알킬, 아실옥시-C₁-₆ 알킬, 카복시-C₁-₆ 알킬, C₁-₆ 알콕시카보닐-C₁-₆ 알킬, 또는 페닐- C₁-₆ 알킬이고,
R^B는 수소, 하나 이상의 R¹⁰에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 사이클로알킬, 벤즈사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 기, 또는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0개 또는 1개의 산소 원자 및 0개 또는 1개의 황 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 기이고, 기는 각각의 경우에 비치환되거나 일치환되거나 다치환되고,
R¹⁰은 하이드록시, C₁-C₆ 알콕시, 아실옥시, 카복시, C₁-₆ 알콕시카보닐, 카바모일, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카바모일, 아미노, 일치환된 또는 이치환된 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 기, 또는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0개 또는 1개의 산소 원자 및 0개 또는 1개의 황 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 기를 나타내고, 기는 각각의 경우에 비치환되거나 일치환되거나 다치환되거나; 또는
R^A와 R^B는 함께 취해져 C₁-C₆ 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 하이드록시, C₁-C₆ 알콕시, 아미노, 일치환된 또는 이치환된 아미노, 옥소, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐에 의해 선택적으로 일치환된 또는 이치환된 C₄-C₆ 알킬렌; 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 및 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌을 형성하고, 질소는 비치환되거나 C₁-C₆ 알킬, 페닐-C₁-C₆ 알킬, C₁-₆ 알콕시카보닐-C₁-₆ 알킬, 카복시-C₁-₆ 알킬, 카바모일-C₁-₆ 알킬, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카바모일-C₁-₆ 알킬, 사이클로알킬, C₁-₆ 알콕시카보닐, 카복시, 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐에 의해 치환된다.
제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 닐로티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 비정질 고체 분산물.
제83항에 있어서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 닐로티닙 하이드로클로라이드인, 비정질 고체 분산물.
제80항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 고체를 기준으로 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재하는 것인, 비정질 고체 분산물.
제80항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 계면활성제는 폴리머 비이온성 계면활성제인, 비정질 고체 분산물.
제86항에 있어서, 폴리머 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체를 포함하는 것인, 비정질 고체 분산물.
제86항 또는 제87항에 있어서, 폴리머 비이온성 계면활성제는 폴록사머 188인, 비정질 고체 분산물.
제80항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 계면활성제는 하나 이상의 인지질을 포함하는 것인, 비정질 고체 분산물.
제89항에 있어서, 계면활성제는 레시틴을 포함하는 것인, 비정질 고체 분산물.
제80항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 고체를 기준으로 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재하는 것인, 비정질 고체 분산물.
제80항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 하나 이상의 계면활성제의 중량비가 약 10:1 내지 약 1:10인, 비정질 고체 분산물.
제80항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성 친수성 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA), 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD), 하이드로프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜(PCL-PVAc-PEG) 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 비정질 고체 분산물.
제93항에 있어서, 비이온성 친수성 중합체는 HPMC, PVP, HP-β-CD, PVA, HPMCAS 또는 PCL-PVAc-PEG인, 비정질 고체 분산물.
제80항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성 친수성 중합체는 고체를 기준으로 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재하는 것인, 비정질 고체 분산물.
제80항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대 비이온성 친수성 중합체의 중량비가 약 10:1 내지 약 1:10인, 비정질 고체 분산물.
제80항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착제는 이산화규소, 활성탄, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 규조토, 마이크로크리스탈린 셀룰로스(MCC), 규화된 마이크로크리스탈린 셀룰로스(SMCC), 탈크, 가교된 포비돈, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 전분, 및 또한 당 또는 당 알코올, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 락토스, 사이클로덱스트린 및 말토덱스트린으로부터 선택되는 것인, 비정질 고체 분산물.
제97항에 있어서, 흡착제는 이산화규소인, 비정질 고체 분산물.
제80항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착제는 약 10 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 비정질 고체 분산물에 존재하는 것인, 비정질 고체 분산물.
제80항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질 고체 분산물의 평균 입자 직경은 1 ㎛ 내지 1000 ㎛인, 비정질 고체 분산물.
제80항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질 고체 분산물의 평균 입자 크기는 입자 직경의 면에서 약 10 ㎛ 내지 약 150 ㎛인, 비정질 고체 분산물.
제80항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질 고체 분산물은 무기 산 또는 유기 산을 추가적으로 포함하는 것인, 비정질 고체 분산물.
제102항에 있어서, 산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 이세티온산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 염산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 비정질 고체 분산물.
비정질 고체 분산물로서,
a) 약 5 중량% 내지 약 35 중량%의 양의 친유성 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 활성 약학 성분이 옥탄올-물 중에 2.0 이상의 log P를 갖는 것인 친유성 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 양의 하나 이상의 계면활성제로서, 비이온성 계면활성제, 인지질 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 하나 이상의 계면활성제;
c) 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 양의 비이온성 친수성 중합체; 및
d) 선택적으로 약 10 중량% 내지 40 중량%의 양의 흡착제
를 포함하는 비정질 고체 분산물.
비정질 고체 분산물로서,
a) 약 5 중량% 내지 약 35 중량%의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl;
b) 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 양의 하나 이상의 계면활성제로서, 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, TPGS 또는 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 계면활성제;
c) 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 양의 비이온성 친수성 중합체로서, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함하는 비이온성 친수성 중합체; 및
d) 선택적으로 약 10 중량% 내지 40 중량%의 양의 이산화규소
를 포함하는 비정질 고체 분산물.
제105항에 있어서, 비정질 고체 분산물은
a) 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl;
b) 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 양의 하나 이상의 계면활성제로서, 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, TPGS 또는 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 계면활성제;
c) 약 15 중량% 내지 약 60 중량%의 양의 비이온성 친수성 중합체로서, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함하는 비이온성 친수성 중합체; 및
d) 선택적으로 약 15 중량% 내지 35 중량%의 양의 이산화규소
를 포함하는 것인, 비정질 고체 분산물.
제105항에 있어서, 비정질 고체 분산물은
a) 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 양의 닐로티닙 유리 염기 또는 닐로티닙 HCl;
b) 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 양의 하나 이상의 계면활성제로서, 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, TPGS 또는 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 계면활성제;
c) 약 15 중량% 내지 약 60 중량%의 양의 비이온성 친수성 중합체로서, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함하는 비이온성 친수성 중합체; 및
d) 선택적으로 약 15 중량% 내지 35 중량%의 양의 이산화규소
를 포함하는 것인, 비정질 고체 분산물.
비정질 고체 분산물을 제조하는 방법으로서,
a) (i) 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (ii) 하나 이상의 계면활성제로서, 비이온성 계면활성제, 인지질 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 하나 이상의 계면활성제, (iii) 비이온성 친수성 중합체, (iv) 선택적으로 흡착제와 같은 첨가제 및 (v) 용매를 배합하고, 이로써 액체 혼합물 또는 용액을 제조하는 단계, 및
b) 상기 혼합물로부터 용매를 제거하고, 이로써 비정질 고체 분산물을 제조하는 단계
를 포함하는, 비정질 고체 분산물을 제조하는 방법.
제108항에 있어서, 용매는 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물인, 방법.
제108항에 있어서, 용매는 알코올이거나 알코올을 함유하는 것인, 방법.
제108항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 배합은 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 하나 이상의 계면활성제 및 비이온성 친수성 중합체를 용매에 용해시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제108항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 제거는 분무 건조 또는 회전자 증발을 포함하는 것인, 방법.
제108항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 제거는 흡착제로의 용액의 분무 및 유동 층 설비에서의 건조를 포함하는 것인, 방법.
질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항의 약학 조성물 또는 비정질 고체 분산물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
제115항에 있어서, 암은 혈액암인, 방법.
제116항에 있어서, 혈액암은 만성 골수성 백혈병(CML)인, 방법.
제115항에 있어서, 암은 고형 종양인, 방법.
BCR-ABL 티로신-키나제를 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
제115항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 이마티닙에 내성 또는 불내성인, 방법.
제115항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 화학치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제115항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 에리쓰로포이에틴 또는 G-CSF와 같은 조혈 성장 인자를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.