KR20120039717A - 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드의 메탄술폰산 부가염의 안정화된 무정형 형태, 이러한 형태를 함유하는 제약 조성물 (예컨대, 캡슐 또는 정제), 온혈 동물, 특히 인간의 진단적 방법, 또는, 바람직하게는 요법적 치료에서의 상기 형태의 용도, 및 제약 조성물의 제조를 위한 중간체로서의 이마티닙 메실레이트의 무정형 형태를 안정화시키는 제제 성분의 용도에 관한 것이다.

Description

이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태 {STABILIZED AMORPHOUS FORMS OF IMATINIB MESYLATE}
본 발명은 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드의 메탄술폰산 부가염의 안정화된 무정형 형태, 이러한 형태를 함유하는 제약 조성물, 온혈 동물, 특히 인간의 진단적 방법, 또는, 바람직하게는 요법적 치료에서의 상기 형태의 용도, 및 제약 조성물의 제조를 위한 중간체로서의 이마티닙 (Imatinib) 메실레이트의 무정형 형태를 안정화시키는 제제 성분의 용도에 관한 것이다.
분자가 다양한 결정 다형체를 형성하여 배열될 수 있다는 것은 널리 공지되어 있다. 다형체는 동일한 조성을 갖지만, 상이한 고체-상 특성 (예컨대, 안정성 또는 용해도)을 나타낸다.
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노-)페닐]-벤즈아미드 (이마티닙으로도 공지되어 있음)의 제법 및 그의 용도 (특히, 항-종양제로서의 용도)가 US 5,521,184의 실시예 21에 기재되어 있다. 상기 화합물은 상기 공보에서 (염으로서가 아닌) 유리 형태로만 설명되어 있다.
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 메실레이트 (이마티닙 메실레이트 또는 STI571로도 공지되어 있음), 및 그의 알파 및 베타 결정 형태가 US 6,894,051에 기재되어 있다. 이마티닙 메실레이트는 만성 골수성 백혈병 (CML) 및 위장관 간질 종양 (GIST), 및 각종 희귀 증식성 장애의 치료용으로 승인된 의약인 약물 글리벡 (Gleevec (Glivec), 등록상표)의 활성 성분이다.
US 6,894,051에, 이마티닙 메실레이트의 베타 결정 변체가 140 ℃ 미만의 온도에서 알파 형태보다 열역학적으로 안정하다는 것이 보고되어 있다. 또한, 상기 두 형태가 이마티닙 메실레이트의 무정형 형태보다 열역학적으로 안정하다. 상이한 안정성은, 이마티닙 메실레이트의 준안정 무정형 형태가 보다 안정한 변체 (예컨대, 알파 또는 베타 결정 형태)로 전환되는 위험성을 보유한다는 효과를 갖는다.
본 발명에 이르러, 이마티닙 메실레이트의 무정형 형태가 다양한 제제 성분에 의해 안정화될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 이마티닙 메실레이트의 무정형 형태를 안정화시키는 제제 성분에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 고형 분산체, 시클로덱스트린 복합체, 및 부형제와의 공-분쇄물을 비롯한, 이마티닙 메실레이트의 무정형 형태를 안정화시킬 수 있는 다양한 제제 성분을 기재한다.
본원에 사용된 용어 "무정형 형태의 이마티닙 메실레이트를 안정화시키는"은, 특히 이마티닙 메실레이트가 40 ℃, 75 ％ 상대 습도에서의 보관 1달 후에 무정형 형태로 유지되는 것을 의미한다. 용어 "무정형 형태의 이마티닙 메실레이트"는 이마티닙 메실레이트의 결정질 변체, 특히 이마티닙 메실레이트의 알파 또는 베타 결정 형태에 대해 관측되는 반사선과 관련되는 X-선 도표의 어떠한 반사선도 나타내지 않는 이마티닙 메실레이트의 변체를 지칭한다.
이마티닙 메실레이트의 결정질 형태와 비교하여, 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태는 경제적 이점 및 더 높은 용해 속도를 비롯한 수많은 이점을 제공한다.
결정질 물질은 일반적으로 부가적인 제조 단계로 구성되는 결정화 방법을 통해 수득된다. 특히, 모액으로부터의 완전한 결정화는 대개 시간 소모적인 방법 단계이며, 따라서 생산 능력과 결부된다. 따라서, 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태는 경제적 측면에서 결정질 형태에 대한 흥미로운 대안이 된다.
일반적으로, 물질의 무정형 형태는 동일한 물질의 결정질 형태보다 높은 용해 속도를 나타낸다. 또한, 높은 용해 속도는 과포화 용액을 생성할 수 있다. 높은 용해 속도 뿐만 아니라, 잠재적으로 수득된 과포화 용액은 또한 물질의 결정질 형태에 비해 물질의 무정형 형태의 생체이용률을 보다 좋게 할 수 있다. 따라서, 더 적은 용량의 당해 약물을 투여한 환자에 의해 동일한 양의 약물이 흡수될 수 있다. 이는 환자에서 흡수되지 않은 물질에 의해 유발되는 국부적 부작용의 위험을 낮추고, 또한 비용 절감 효과를 갖는다.
본 발명은 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태, 이러한 형태를 함유하는 제약 조성물, 온혈 동물, 특히 인간의 진단적 방법, 또는, 바람직하게는 요법적 치료에서의 상기 형태의 용도, 및 제약 조성물의 제조를 위한 중간체로서의 이마티닙 메실레이트의 무정형 형태를 안정화시키는 제제 성분의 용도를 제공하는 것에 관한 것이다.
본 발명은, 특히 이마티닙 메실레이트의 무정형 형태를 안정화시키는 제제 성분에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제제 성분은, 특히 고형 분산체, 시클로덱스트린 복합체, 및 선택된 부형제와의 공-분쇄물로부터 선택된다.
본원에 기재된 제제 성분은 무정형 이마티닙 메실레이트를 포함하는 제약 조성물, 예컨대 정제, 현탁액, 분말, 사쉐, 캡슐 또는 좌제의 제조를 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다. 사용되는 특정 조성물에 따라, 이들 조성물은, 예를 들어 경구로, 직장내로, 질내로, 또는 흡입에 의해 적용될 수 있다.
1. 고형 분산체
본 발명의 고형 분산체는 무정형 이마티닙 메실레이트, 및 셀룰로스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌-/폴리프로필렌-/폴리에틸렌-옥시드 블록 공중합체 및 폴리메타크릴레이트로부터 선택된 1종 이상의 추가의 부형제를 포함한다. 셀룰로스 유도체의 대표적인 예에는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMC-P), 히드록실프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS), 카르복시메틸에틸셀룰로스 (CMEC)가 포함된다. 고형 분산체 제제 중의 다른 적합한 부형제에는 폴리비닐알콜 (PVA) 및, PVA의 PVP 또는 여타 중합체와의 공중합체, 폴리아크릴레이트, 우레아, 키토산 및 키토산 글루타메이트, 솔비톨 또는 여타 폴리올 (예컨대, 만니톨)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
임의로, 고형 분산체는 부가적으로 하나 이상의 계면활성제, 예컨대 나트륨 도데실 술페이트 (SDS), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 트윈 (Tween, 등록상표) 80, 담즙산염, 예컨대 나트륨 데옥시콜레이트, 포화 지방산의 폴리옥시에틸렌 모노 에스테르, 예컨대 솔루톨 (Solutol, 등록상표) HS 15, 수용성 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙신산 에스테르, 예컨대 비타민 E TPGS를 포함한다.
고형 분산체는 무정형 이마티닙 메실레이트를 조성물의 약 0.01 중량 ％ 내지 약 80 중량 ％의 양으로; 예를 들어, 약 0.01 중량 ％ 내지 약 80 중량 ％, 0.1 중량 ％ 내지 약 70 중량 ％, 예컨대 1 중량 ％ 내지 60 중량 ％, 예컨대 2 중량 ％, 5 중량 ％, 10 중량 ％, 20 중량 ％, 30 중량 ％, 40 중량 ％, 50 중량 ％ 또는 60 중량 ％의 양으로 함유할 수 있다. 중합체성 부형제는 조성물의 약 0.1 중량 ％ 내지 99.99 중량 ％의 양으로 존재할 수 있다. 계면활성제가 존재하는 경우, 계면활성제는 일반적으로 조성물의 약 0.01 중량 ％ 내지 약 30 중량 ％, 예를 들어 약 1 중량 ％ 내지 약 20 중량 ％, 예컨대 1 중량 ％ 내지 15 중량 ％, 예컨대 5 중량 ％ 내지 15 중량 ％의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 셀룰로스 유도체는 히드록시-프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 및 히드록시프로필-메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS)로부터 선택된다. 이러한 경우에 고형 분산체는, 바람직하게는 50 내지 90 중량 ％의 셀룰로스 유도체 및 10 내지 50 중량 ％의 무정형 이마티닙 메실레이트를 포함한다.
폴리비닐피롤리돈이 고형 분산체 중의 추가의 부형제로서 사용되는 경우, 고형 분산체는, 바람직하게는 50 내지 90 중량 ％의 폴리비닐리돈 및 10 내지 50 중량 ％의 무정형 이마티닙 메실레이트를 포함한다.
적합한 폴리에틸렌글리콜은, 특히 폴리에틸렌글리콜 (Polyethyleneglycol) 8000 및 폴리에틸렌글리콜 6000이다. 바람직하게는, 고형 분산체는 50 내지 90 중량 ％의 폴리에틸렌글리콜 및 10 내지 50　중량 ％의 무정형 이마티닙 메실레이트를 포함한다.
적합한 폴리에틸렌-/폴리프로필렌-/폴리에틸렌-옥시드 블록 공중합체는, 특히 플루로닉 (Pluronic) F68이다. 바람직하게는, 고형 분산체는 50 내지 90 중량 ％의 폴리에틸렌-/폴리프로필렌-/폴리에틸렌-옥시드 블록 공중합체 및 10 내지 50　중량 ％의 무정형 이마티닙 메실레이트를 포함한다.
유드라지트 (Eudragit, 등록상표)-100-55 및 유드라지트 (등록상표)-100은 본 발명에 적합한 폴리메타크릴레이트이다. 바람직하게는, 고형 분산체는 50 내지 90 중량 ％의 폴리메타크릴레이트 및 10 내지 50 중량 ％의 무정형 이마티닙 메실레이트를 포함한다.
임의로, 계면활성제를 고형 분산체에 첨가할 수 있다. 이러한 경우에, 전형적으로 1 내지 10 중량 ％, 바람직하게는 2 내지 4 중량 ％의 상기 언급한 부형제가 계면활성제로 대체된다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 고형 분산체 조성물은 용융 압출에 의해 제조된다.
2. 시클로덱스트린 복합체
본 발명에 따른 제제 성분으로서 유용한 시클로덱스트린 이마티닙 메실레이트 복합체는 무정형 이마티닙 메실레이트, 예컨대 β-시클로덱스트린 또는 α-시클로덱스트린과 같은 하나 이상의 시클로덱스트린, 및 임의로 하나 이상의 추가의 부형제를 포함한다. 적합한 β-시클로덱스트린의 예에는 메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 글리코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포-β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린의 술포-알킬에테르, 예컨대 술포-C[1-4]-알킬에테르가 포함된다. α-시클로덱스트린의 예에는 글루코실-α-시클로덱스트린 및 말토실-α-시클로덱스트린이 포함된다.
바람직하게는, 시클로덱스트린 이마티닙 메실레이트 복합체는 10 내지 30　중량 ％의 무정형 이마티닙 메실레이트를 포함한다.
추가의 부형제가 첨가되지 않는 경우에, 시클로덱스트린 이마티닙 메실레이트 복합체는, 바람직하게는 70 내지 90　중량 ％의 시클로덱스트린을 포함한다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 시클로덱스트린은 β-시클로덱스트린 및 히드록시프로필-β-시클로덱스트린으로부터 선택된다.
바람직하게는, 하나 이상의 추가의 부형제는 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 PVPK30, 셀룰로스 유도체, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS), 및 계면활성제, 예컨대 솔루톨 HS 15 또는 비타민 E TPGS로터 선택된다.
3. 부형제와의 공-분쇄물
본 발명의 한 실시양태에서, 무정형 이마티닙 메실레이트를 안정화시키기 위한 제제 성분은 선택된 부형제와의 공-분쇄물이다. 이러한 실시양태에서, 무정형 이마티닙 메실레이트는 첨가된 부형제와 건조 공-분쇄되거나, 또는 습윤 공-분쇄될 수 있다.
건조 공-분쇄물에 대해, 첨가되는 부형제는 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 PVPK30, 셀룰로스 유도체, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS), 히드록시프로필셀룰로스 프탈레이트 (HPMC-P), 메틸셀룰로스 (MC) (이에 제한되지는 않음), 폴리에틸렌글리콜, 및 알칼리 토금속 실리카 및 실리케이트, 예컨대 건식 실리카, 침전 실리카, 칼슘 실리케이트, 예컨대 제오팜 (Zeopharm, 등록상표) 600, 또는 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 예컨대 뉴실린 (Neusilin) US2로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 건조 공-분쇄에 의해 수득된 제제 성분은 10 내지 50　중량 ％, 보다 바람직하게는 30 내지 50 중량 ％의 무정형 이마티닙 메실레이트를 포함한다.
습윤 공-분쇄된 이마티닙 메실레이트 - 부형제 조성물은 무정형 이마티닙 메실레이트를 적합한 용매, 바람직하게는 중쇄 지방산 트리글리세라이드, 예컨대 공지되어 있으며, 상표명 아코메드 (Acomed, 등록상표), 미리톨 (Myritol, 등록상표), 캅텍스 (Captex, 등록상표), 네오비 (Neobee, 등록상표) M 5 F, 미글리올 (Miglyol, 등록상표) 812, 마졸 (Mazol, 등록상표), 세프솔 (Sefsol, 등록상표) 860로 상업적으로 입수가능한 것들 중에서 여타 부형제와 공-분쇄함으로써 수득된다. 특히, 분획화된 코코넛 오일인 미글리올 (등록상표) 812가 가장 바람직하다. 특히, 여타 부형제는 폴리에틸렌-/폴리프로필렌-/폴리에틸렌-옥시드 블록 공중합체, 특히 플루로닉 F68, 및 임의로 소량의 계면활성제, 예컨대 나트륨 도데실 술페이트 (SDS)일 수 있다.
습윤 공-분쇄된 이마티닙 메실레이트 - 부형제 조성물은 무정형 이마티닙 메실레이트를 적합한 용매 중에서 여타 부형제와 공-분쇄함으로써 수득된다. 대표적인 적합한 용매에는 제약상 허용되는 오일, 바람직하게는 식물성 오일과 같은 불포화 성분을 함유하는 제약상 허용되는 오일; 중쇄 지방산의 모노글리세라이드, 예컨대 임위토르 (Imwitor, 등록상표) 308 또는 카프멀 (Capmul) MCM C8; 중쇄 지방산 트리글리세라이드, 예컨대 공지되어 있고, 상표명 아코메드 (등록상표), 미리톨 (등록상표), 캅텍스 (등록상표), 네오비 (등록상표) M 5 F, 미글리올 (등록상표) 812, 마졸 (등록상표), 세프솔 (등록상표) 860로 상업적으로 입수가능한 것들; 혼합 모노-디-트리-글리세라이드, 예컨대 마이신 (Maisine, 등록상표); 트랜스에스테르화된 에톡실화 식물성 오일, 예컨대 라브라필 (Labrafil, 등록상표) M 2125 CS; 글리세롤 트리아세테이트; 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 예컨대 플루롤 올레이크 (Plurol Oleique) CC497이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 여타 부형제는 셀룰로스 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌-/폴리프로필렌-/폴리에틸렌-옥시드 블록 공중합체, 예컨대 플루로닉 F68, 폴리메타크릴레이트, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 트윈 (등록상표) 80, 담즙산염, 예컨대 나트륨 데옥시콜레이트, 포화 지방산의 폴리옥시에틸렌 모노 에스테르, 예컨대 솔루톨 (등록상표) HS 15, 수용성 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙신산 에스테르, 예컨대 비타민 E TPGS로부터 선택될 수 있다. 특히, 플루로닉 F68 및 임의로 소량의 계면활성제, 예컨대 나트륨 도데실 술페이트가 습윤 공-분쇄시 이마티닙 메실레이트의 무정형 형태를 안정화시키는 부형제의 예이다.
4. 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태를 사용하는 방법
이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태는 가치있는 약리학적 특성을 가지며, 항-종양제, 또는 재협착을 치료하기 위한 제제로서 사용될 수 있다.
특히, 본 발명은 상기 본원에 언급한 질환 중 하나의 치료에서의, 또는 그의 치료를 위한 약리학적 제제의 제조에서의 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 생체내 항증식성 활성, 특히 항-종양 활성은, 예를 들어 문헌 [Nature Med. 2, 561-6 (1996)]에 abl-의존성 종양의 치료에 대해 기재되어 있다.
또한, 본 발명은 상기 질환, 특히 백혈병을 앓고 있는 온혈동물의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 관련 질환에 대해 효과적인 양, 특히 항증식성 효능을 갖는 양의 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태가 상기 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여된다. 더욱이, 본 발명은 인간 또는 동물 신체의 치료, 특히 종양, 예컨대 신경교종 또는 전립선 종양의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태의 용도에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 기재된 장애 중 하나의 치료에서의 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태의 용도에 관한 것이다.
1. GIST
2. 진행성 만성 골수성 백혈병,
3. 신규 진단 만성 골수성 백혈병,
4. 소아 필라델피아 염색체-양성 만성 골수성 백혈병,
5. 필라델피아 염색체-양성 급성 림프구성 백혈병 (ALL),
6. 다형성 교모세포종 (바람직하게는 히드록시우레아와 조합)
7. 융기성 피부섬유육종 (DFSP),
8. 과호산구성 증후군 (HES),
9. 만성 골수단구성 백혈병 (CMML) 및
10. 특발성 폐 섬유증.
종, 연령, 개체의 상태, 투여 방식, 및 당해 임상 상태에 따라, 효과적인 투여량, 예를 들어 이마티닙 메실레이트 약 100 내지 2000 mg, 바람직하게는 200 내지 1000 mg, 특히 250 내지 800 mg에 상응하는 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태의 일일 투여량이 체중 약 70 kg의 온혈 동물에게 투여된다. 바람직하게는, 이마티닙 메실레이트 약 400 mg 또는 600 mg에 상응하는 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태의 일일 투여량이 경구로 1일 1회, 바람직하게는 식사 및 큰 잔 하나의 물 (약 200 mL)과 함께 투여된다. 바람직하게는, 이마티닙 메실레이트 약 800 mg에 상응하는 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태의 일일 투여량이 400 mg 투여량의 형태로 1일 2회, 식사와 함께 투여된다.
한 실시양태에서, 제제 성분은 건조 분말 블렌드를 함유하는 경질 젤라틴 캡슐인 캡슐 형태로 제공된다. 바람직하게는, 캡슐 외피는 젤라틴 및 이산화티타늄 뿐만 아니라 적색 산화철을 함유한다. 바람직하게는, 캡슐 충전물 대 캡슐 외피의 중량비는 약 100:25 내지 100:50, 보다 바람직하게는 100:30 내지 100:40이다.
또다른 실시양태에서, 제제성분은 무정형 이마티닙 메실레이트를 적합한 용매 중에서 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 공-분쇄함으로써 수득된 안정화된 무정형 이마티닙 메실레이트 제제를 포함하는 현탁액 형태로 제공된다.
따라서, 본 발명은
(a) 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태;
(b) 이마티닙 메실레이트의 무정형 형태를 안정화시키는 제제 성분 (특히, 고형 분산체, 시클로덱스트린 복합체, 및 선택된 부형제와의 공-분쇄물로부터 선택됨) 및 무정형 이마티닙 메실레이트를, 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물;
(c) 이마티닙 메실레이트의 무정형 형태를 안정화시키는 제제 성분 및 무정형 이마티닙 메실레이트를, 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하며, 이마티닙 메실레이트 50 mg 내지 200 mg에 상응하는 양의 안정화된 무정형 이마티닙 메실레이트를 함유하고, 임의로 외피에 젤라틴을 함유하고/거나, 외피에 이산화티타늄을 함유하고/거나, 외피에 적색 산화철을 함유하는 캡슐 (상기 캡슐에서, 캡슐 충전물:캡슐 외피의 중량비는 약 100:25 내지 100:50, 특히 100:30 내지 100:40임);
(d) 이마티닙 메실레이트의 무정형 형태를 안정화시키는 제제 성분 및 무정형 이마티닙 메실레이트를, 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하며, 특히 이마티닙 메실레이트 100 mg, 400 mg 또는 800 mg에 상응하는 양의 안정화된 무정형 이마티닙 메실레이트를 포함하는 정제;
(e) 적합한 용매 중의 이마티닙 메실레이트의 무정형 형태를 안정화시키는 습윤 공-분쇄된 제제 및 무정형 이마티닙 메실레이트를, 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하며, 특히 이마티닙 메실레이트 100 mg, 400 mg 또는 800 mg에 상응하는 양의 안정화된 무정형 이마티닙 메실레이트를 포함하는 현탁액;
(f) 전이성 수술불가능 GIST, 진행성 만성 골수성 백혈병, 신규 진단 만성 골수성 백혈병, 소아 필라델피아 염색체-양성 만성 골수성 백혈병, 필라델피아 염색체-양성 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 다형성 교모세포종, 융기성 피부섬유육종 (DFSP), 과호산구성 증후군 (HES) 및 만성 골수단구성 백혈병 (CMML)으로부터 선택된 질환 치료용 의약의 제조를 위한 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태의 용도;
(g) 전이성 수술불가능 GIST, 진행성 만성 골수성 백혈병, 신규 진단 만성 골수성 백혈병, 소아 필라델피아 염색체-양성 만성 골수성 백혈병, 필라델피아 염색체-양성 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 다형성 교모세포종, 융기성 피부섬유육종 (DFSP), 과호산구성 증후군 (HES) 및 만성 골수단구성 백혈병 (CMML)으로부터 선택된 질환의 치료가 필요한 온혈 동물에게 각각의 질환에 대한 치료적 유효량의 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법; 및
(h) 이마티닙 메실레이트의 무정형 형태를 포함하는 제약 조성물의 제조를 위한 중간체로서의 이마티닙 메실레이트의 무정형 형태를 안정화시키는 제제 성분의 용도
를 제공한다.
이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태는 가치있는 약리학적 특성을 가지며, 항-종양제, 또는 재협착을 치료하기 위한 제제로서 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 설명한다. 하기 기재된 실시예는 40 ℃, 75 ％ 상대습도에서의 보관 1달 후에 결정질 약물이 검출되지 않는 제제를 기재한다.
실시예 1
본 실시예에는 무정형 이마티닙 메실레이트의 대표적인 고형 분산체 조성물 (표 1)를 기재하였으며, 본 발명에 따른 고형 분산체의 제조를 기재하였다.
이마티닙 메실레이트 (베타 결정 형태)를 하기와 같이 고처리량 스크리닝 기술 (HTS)을 이용하여 고형 분산체로서 제제화하였다. 소정량의 이마티닙 메실레이트를 우선 적합한 용매 (95 ％ 에탄올 또는 아세톤:에탄올:물 (50:40:10)) 중에 용해시켜, 원액 (25 mg/mL)을 수득하였다. 이어서, 적절한 부피의 상기 용액 (40 내지 200 ㎕)을 96-웰 플레이트 HTS 크리시 플랫폼 (Crissy Platform)의 각 웰에 분주하여, 원하는 양의 이마티닙 메실레이트 (1 내지 5 mg)를 각 웰로 전달하였다. 이어서, 용매를 증발 건조시켰다. 소정량의 부형제를 각각 적합한 용매 (95 ％ 에탄올 또는 아세톤:에탄올:물 (50:40:10)) 중에 용해시키거나 현탁시켜, 원액 (25 mg/mL)을 수득하였다. 이어서, 적절한 부피의 부형제 원액 (40 내지 360 ㎕)을 소정량의 이마티닙 메실레이트를 함유하는 각 웰에 첨가하였다. 각 웰의 내용물을 혼합하고, 용매를 증발 건조시켰다. 96-웰 플레이트를 X-선 분말 회절 (XRPD)을 이용하여 스캔함으로써, 40 ℃, 75 ％ 상대습도에서의 보관 전 및 1달 후의 결정질 이마티닙 메실레이트의 존재를 모니터링하였다.
<표 1>
Figure pat00001
Figure pat00002
실시예 2
본 실시예에는 시클로덱스트린 - 이마티닙 메실레이트 복합체의 대표적인 조성물 (표 2)을 기재하였으며, 본 발명에 따른 조성물의 제조를 기재하였다.
시클로덱스트린 - 이마티닙 메실레이트 복합체를 하기와 같이 약간 변형된 실시예 1에 기재된 지시에 따라 HTS 기술을 이용하여 제조하였다. 소정량의 이마티닙 메실레이트, 소정량의 각각의 시클로덱스트린 및 소정량의 각각의 추가 부형제를 95 ％ 에탄올 중에 용해시켜, 각 성분의 개별적인 원액을 수득하였다. 이어서, 적절한 부피의 이마티닙 메실레이트의 원액을 각 웰에 첨가한 후, 증발 건조시켜, 각 웰에서 원하는 양의 이마티닙 메실레이트를 수득하였다. 적절한 부피의 시클로덱스트린 원액 (β-시클로덱스트린 또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린) 및 추가의 부형제 원액 (제제 중에 존재하는 경우)을 각 웰에 첨가한 후, 증발 건조시켰다. 96-웰 플레이트를 XRPD를 이용하여 스캔함으로써, 40 ℃, 75 ％ 상대습도에서의 보관 전 및 1달 후의 결정질 이마티닙 메실레이트의 존재를 모니터링하였다.
<표 2>
Figure pat00003
실시예 3
본 실시예에는 대표적인 건조 공-분쇄된 이마티닙 메실레이트 - 부형제 조성물 (표 3)을 기재하였으며, 본 발명에 따른 조성물의 제조를 설명하였다.
이마티닙 메실레이트 (무정형 형태)를 하기와 같이 건조 상태에서 부형제와 함께 공-분쇄하였다. 분쇄 실험을 시작하기 전에, 이마티닙 메실레이트와 부형제의 블렌드 (총량 2.5 g)를 지르코니아 비드 (5 g, 직경 3 mm)와 함께 벤치-탑 터뷸라 (bench-top turbula) 내에서 10분 동안 혼합하였다. 이어서, 적절한 양의 이마티닙 메실레이트/부형제/지르코니아 비드 블렌드 (3.75 g)를 진동 분쇄기의 분쇄 용기로 옮기고, 상온에서 2시간 동안 1000 rpm으로 분쇄하였다. 최종 분말을 40 ℃, 75 ％ 상대습도에서의 보관 전 및 1달 후에 XRPD에 의해 분석하였다.
<표 3>
Figure pat00004
실시예 4
본 실시예에서는 습윤 공-분쇄된 이마티닙 메실레이트 - 부형제 조성물을 설명하였으며, 본 발명에 따른 조성물의 제조를 설명하였다.
이마티닙 메실레이트 (무정형 형태)를 하기와 같이 부형제와 함께 분획화된 코코넛 오일 (미글리올 812 (등록상표)) 중에서 공-분쇄하였다. 하기 부형제를 미글리올 812 (등록상표) 80 g을 함유하는 유리 용기에 첨가하였다.
플루로닉 F-68 1.92 g
나트륨 도데실 술페이트 (SDS) 0.08 g
생성된 혼합물을 부형제의 균질 현탁액이 수득될 때까지 상온에서 통상적인 프로펠러 혼합기를 이용하여 교반하였다. 이어서, 이마티닙 메실레이트 2 g을 현탁액에 첨가한 후, 균질 분산체가 수득될 때까지 교반하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 다이노-분쇄기 (DYNO-MILL)의 유리 용기로 옮기고, 유리 비드 (0.75 내지 1 mm) 170 g을 첨가하였다. 하기 작동 조건하에 6시간 동안 분쇄 처리하였다: 교반 속도 3200 rpm, 물로 재킷 냉각시킴.
최종 공-분쇄된 생성물을 40 ℃, 75 ％ 상대습도에서의 보관 전 및 1달 후에 XRPD에 의해 분석하였다.
실시예 5
본 실시예에는 용융 압출에 의해 제조된 무정형 이마티닙 메실레이트의 대표적인 고형 분산체 조성물 (표 4)을 기재하였으며, 본 발명에 따른 조성물의 제조를 설명하였다.
이마티닙 메실레이트 (무정형 형태)를 하기와 같이 부형제와 함께 혼합하였다. 압출 실험을 시작하기 전에, 막자사발 및 막자로 50 중량 ％의 이마티닙 메실레이트 및 50 중량 ％의 부형제를 포함하는 블렌드 (표 4에 기재됨)를 제조하였다. 이어서, 블렌드를 하케 미니 랩 (Haake mini lab) 압출기의 압출 용기로 옮기고, 유드라지트 L100-55 및 PVPK30에 대해 각각 165 ℃ 및 170 ℃에서 x시간 동안 처리하였다. 최종 압출물을 막자사발 및 막자를 이용하여 분쇄하고, 40 ℃, 75 ％ 상대습도에서의 보관 전, 및 1달 후 및 4달 후에 XRPD 및 DSC로 분석하였다.
<표 4>
Figure pat00005

Claims (1)

  1. 무정형 이마티닙(Imatinib) 메실레이트의 시클로덱스트린 복합체 또는 공-분쇄물을 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하며, 상기 무정형 이마티닙 메실레이트가 안정화된 것인 제약 조성물.
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