RU2489149C2 - Стабилизированные аморфные формы иматиниба мезилата - Google Patents

Стабилизированные аморфные формы иматиниба мезилата Download PDF

Info

Publication number
RU2489149C2
RU2489149C2 RU2009148985/15A RU2009148985A RU2489149C2 RU 2489149 C2 RU2489149 C2 RU 2489149C2 RU 2009148985/15 A RU2009148985/15 A RU 2009148985/15A RU 2009148985 A RU2009148985 A RU 2009148985A RU 2489149 C2 RU2489149 C2 RU 2489149C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
imatinib mesylate
amorphous
polyethylene
cellulose
polyvinylpyrrolidone
Prior art date
Application number
RU2009148985/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009148985A (ru
Inventor
Элизабете ГОНКАЛВЕШ
Оскар Кальб
Михаэль Мутц
Вольфганг ВИРТ
Джей Партибан Лакшман
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38229765&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2489149(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2009148985A publication Critical patent/RU2009148985A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2489149C2 publication Critical patent/RU2489149C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin

Abstract

Описана фармацевтическая композиция, содержащая активный агент, стабилизирующий аморфную форму иматиниба мезилата, и аморфный иматиниба мезилат. Активный агент выбран из твердых дисперсий и продуктов сухого совместного измельчения с эксципиентами. Твердая дисперсия содержит дополнительный эксципиент, выбранный из производных целлюлозы, поливинилпирролидона, полиэтиленгликолей различной молекулярной массы, полиэтилен/полипропилен/полиэтиленоксид-ных блок-сополимеров и полиметакрилатов. Эксципиенты для сухого совместного измельчения выбраны из поливинилпирролидона, производных целлюлозы, силикатов щелочно-земельных металлов и диоксидов кремния. Указанные активные агенты стабилизируют иматиниба мезилат в аморфной форме. 2 з.п. ф-лы, 4 табл., 5 пр.

Description

Изобретение относится к стабилизированной аморфной форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты и 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида, к фармацевтическим композициям, содержащим данную форму, к применению такой формы в способах диагностики или, предпочтительно, для терапевтического лечения теплокровных животных, особенно людей и к применению активных агентов, стабилизирующих аморфную форму иматиниба мезилата, в качестве интермедиатов для получения фармацевтических композиций.
Предпосылки создания изобретения
Хорошо известно, что молекулы могут комбинироваться с образованием различных кристаллических полиморфов. Полиморфы имеют один и тот же состав, но проявляют различные свойства твердого состояния, такие как, например, стабильность или растворимость.
Получение 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида, также известного, как иматиниб, и его применение, в частности, в качестве противоопухолевого средства, описаны в примере 21 US 5,521,184. Соединение представлено в данной публикации только в свободной форме (не как соль).
4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида мезилат, также известный, как иматиниба мезилат или STI571, также как и его кристаллические альфа- и бета-формы, описан в US 6,894,051. Иматиниба мезилат является активным ингредиентом лекарственного средства Gleevec® (Glivec®), которое является зарегистрированным медикаментом для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ) и гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), также как и ряда редких пролиферативных заболеваний.
В US 6,894,051 показано, что кристаллическая бета-модификация иматиниба мезилата является термодинамически более стабильной, чем альфа-форма, при температурах ниже 140°C. Кроме того, обе формы являются более термодинамически более стабильными, чем аморфная форма иматиниба мезилата. Разница в стабильности форм приводит к тому, что метастабильная аморфная форма иматиниба мезилата рискует превратиться в более стабильную модификацию, например, такую, как кристаллическая альфа- или бета-форма.
В настоящее время неожиданно обнаружено, что аморфная форма иматиниба мезилата может быть стабилизирована различными активными агентами. Таким образом, первый объект настоящего изобретения относится к активным агентам, стабилизирующим аморфную форму иматиниба мезилата. Более конкретно в настоящем изобретении описаны различные активные агенты, способные стабилизировать аморфную форму иматиниба мезилата, включающие твердые дисперсии, циклодекстриновые комплексы, а также продукты совместного измельчения с эксципиентами.
Термин «стабилизированный иматиниба мезилат в аморфной форме», при использовании в настоящей заявке, означает, в частности, что иматиниба мезилат поддерживается в аморфной форме в течение 1 месяца при хранении при 40°C и относительной влажности 75%. Термин «иматиниба мезилат в аморфной форме» обозначает модификацию иматиниба мезилата, которая не дает пиков на рентгенограмме, которые бы соответствовали рефлексам, наблюдаемым для кристаллической модификации иматиниба мезилата, особенно - кристаллической альфа- или бета-форме иматиниба мезилата.
По сравнению с кристаллическими формами иматиниба мезилата стабилизированная аморфная форма иматиниба мезилата имеет ряд преимуществ, включая экономические преимущества и высокую скорость растворения.
Кристаллическое вещество в основном получают посредством методов кристаллизации, которые являются дополнительной технологической стадией. В частности, полная кристаллизация из маточного раствора зачастую является трудоемкой технологической стадией, что ограничивает производственные мощности. Следовательно, стабилизированная аморфная форма иматиниба мезилата является привлекательной альтернативой кристаллическим формам по экономическим соображениям.
В общем случае, аморфные формы вещества показывают более высокие скорости растворения, чем его же кристаллические формы. Более того, высокая скорость растворения может приводить к пересыщенным растворам. Более высокая скорость растворения, также как и потенциально полученный пересыщенный раствор, может также приводить к лучшей биодоступности аморфной формы вещества по сравнению с кристаллической формой этого же вещества. Следовательно, такое же количество лекарственного средства может быть абсорбировано пациентом, принявшим меньшую дозу лекарства. Это уменьшает риск локальных побочных эффектов, вызываемых не поглощенным материалом, у пациентов, а также снижает затраты.
Подробное описание изобретения
Изобретение, в частности, относится к активным агентам, стабилизирующим аморфную форму иматиниба мезилата. Активные агенты в соответствии с настоящим изобретением, главным образом, выбраны из твердых дисперсий, циклодекстриновых комплексов и продуктов совместного измельчения с выбранными эксципиентами. Активные агенты, описанные в настоящей заявке, могут быть использованы в качестве исходных материалов для получения фармацевтических композиций, таких как таблетки, суспензии, порошки, саше, капсулы или суппозитории, содержащих аморфный иматиниба мезилат. В зависимости от конкретной применяемой композиции, данные композиции могут применяться, например, орально, ректально, вагинально или посредством ингаляции.
1. Твердые дисперсии
Твердые дисперсии настоящего изобретения содержат аморфный иматиниба мезилат и, по меньшей мере, один дополнительный эксципиент, выбранный из производных целлюлозы, поливинилпирролидона, полиэтиленгликолей различной молекулярной массы, полиэтилен/полипропилен/полиэтиленоксидных блок-сополимеров и полиметакрилатов. Типичные примеры производных целлюлозы включают гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), метилцеллюлозу (МЦ), ацетатфталат целлюлозы (АФЦ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ), ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ), карбоксиметилэтилцеллюлозу (КМЭЦ). Другие подходящие эксципиенты твердых дисперсионных составов включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт (ПВС) и его сополимеры с ПВП или с другими полимерами, полиакрилаты, мочевину, хитозан и хитозана глютамат, сорбит или другие полиолы, такие как маннит.
Необязательно, твердые дисперсии дополнительно содержат, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, такое как додецилсульфат натрия (ДСН), полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана и жирной кислоты, такие как Tween® 80, соли желчной кислоты, такие как деоксихолат натрия, полиоксиэтиленовый моноэфир насыщенной жирной кислоты, такой как Solutol® HS 15, водорастворимые эфиры токоферила полиэтиленголиколя и янтарной кислоты, такие как Vitamin E TPGS.
Твердые дисперсии могут содержать аморфный иматиниба мезилат в количестве от около 0,01% до около 80% от массы композиции; например, в количестве от около 0,01% до около 80%, от 0,1% до около 70%, таком как от 1% до 60%, например, 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% или 60% от массы композиции. Полимерный эксципиент может присутствовать в количестве от около 0,1% до 99,99% от массы композиции. В случае наличия поверхностно-активного вещества оно, в основном, присутствует в количестве от около 0,01% до около 30%, например, от около 1% до около 20%, например, от 1% до 15%, таком как от 5% до 15% от массы композиции.
В одном из воплощений изобретения производное целлюлозы выбирают из гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ). Твердая дисперсия в данном случае содержит предпочтительно от 50 до 90% по массе производного целлюлозы и от 10 до 50% по массе аморфного иматиниба мезилата.
Если в качестве дополнительного эксципиента в твердой дисперсии используют поливинилпирролидон, то твердая дисперсия содержит предпочтительно от 50 до 90% по массе поливинилпирролидона и от 10 до 50% по массе аморфного иматиниба мезилата.
Подходящими полиэтиленгликолями, главным образом, являются полиэтиленгликоль 8000 и полиэтиленгликоль 6000. Твердая дисперсия содержит предпочтительно от 50 до 90% по массе полиэтиленгликоля и от 10 до 50% по массе аморфного иматиниба мезилата.
Подходящим полиэтилен/полипропилен/полиэтиленоксидным блок-сополимером, в частности, является Pluronic F68. Твердая дисперсия содержит предпочтительно от 50 до 90% по массе полиэтилен/полипропилен/полиэтиленоксидного блок-сополимера и от 10 до 50% по массе аморфного иматиниба мезилата.
В настоящем изобретении подходящими полиметакрилатами являются Eudragit®L-100-55 и Eudragit®Е-100. Твердая дисперсия содержит предпочтительно от 50 до 90% по массе полиметакрилатов и от 10 до 50% по массе аморфного иматиниба мезилата.
К твердой дисперсии необязательно могут быть добавлены поверхностно-активные вещества. В данном случае обычно от 1 до 10% по массе, предпочтительно от 2 до 4% по массе, упомянутого выше эксципиента заменяют поверхностно-активным веществом.
В одном из предпочтительных воплощений изобретения композиции твердых дисперсий получают экструзией из расплава.
2. Циклодекстриновые комплексы
Комплексы циклодекстрина и иматиниба мезилата, пригодные в качестве активного агента в соответствии с настоящим изобретением, содержат иматиниба мезилат, по меньшей мере, один циклодекстрин, такой как, например, β-циклодекстрин или α-циклодекстрин, и необязательно, по меньшей мере, один дополнительный эксципиент.Примеры подходящих β-циклодекстринов включают метил-β-циклодекстрин, диметил-β-циклодекстрин, гидрокиспропил-β-циклодекстрин, гликозил-β-циклодекстрин, мальтозил-β-циклодекстрин, сульфо-β-циклодекстрин, сульфоалкиловые эфиры β-циклодекстрина, например, сульфо-С[1-4]алкиловые эфиры. Примеры α-циклодекстрина включают гликозил-α-циклодекстрин и мальтозил-α-циклодекстрин.
Комплексы циклодекстрина и иматиниба мезилата предпочтительно содержат от 10 до 30% по массе аморфного иматиниба мезилата.
В том случае, если не добавляют дополнительный эксципиент, комплексы циклодекстрина и иматиниба мезилата, предпочтительно, содержат от 70 до 90% по массе циклодекстрина.
В одном из предпочтительных воплощений изобретения циклодекстрин выбирают из β-циклодекстрина и гидроксипропил-β-циклодекстрина.
По меньшей мере, один дополнительный эксципиент предпочтительно выбирают из поливинилпирролидона, например, ПВП30, производных целлюлозы, например, гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ) и поверхностно-активных веществ, например, Solutol HS 15 или Vitamin E TPGS.
3. Продукты совместного измельчения с экципиентами
В одном из воплощений настоящего изобретения, для стабилизации аморфного иматиниба мезилата используют его совместное измельчение с выбранными эксципиентами. В данном воплощении аморфный иматиниба мезилат может быть совместно измельчен с добавленным эксципиентом посредством сухого или влажного измельчения.
Для сухого совместного измельчения добавленный эксципиент может быть выбран из поливинилпирролидона, например, ПВП30, производных целлюлозы, таких как, но не ограничиваясь ими, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ), метилцеллюлоза (МЦ), полиэтиленгликолей, а также диоксидов кремния и силикатов щелочноземельных металлов, например, коллоидного диоксида кремния, осажденного диоксида кремния, силикатов кальция, таких как Zeopharm®600, или алюмометасиликатов магния, таких как Neusilin US2.
Активные агенты, полученные сухим совместным измельчением, предпочтительно содержат от 10 до 50%, более предпочтительно от 30 до 50% по массе аморфного иматиниба мезилата.
Композицию иматиниба мезилат - эксципиент влажного совместного измельчения получают совместным измельчением аморфного иматиниба мезилата с другими эксципиентами в подходящем растворителе, предпочтительно, в триглицеридах жирных кислот со средней длиной цепи, известных и коммерчески доступных под торговыми названиями Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M 5 F, Miglyol®812, Mazol®, Sefsol®860. Miglyol®812 - фракционированное кокосовое масло, является наиболее предпочтительным. Другими эксципиентами, главным образом, могут быть полиэтилен/полипропилен/полиэтиленоксидные блок-сополимеры, в частности, Pluronic F68, и, необязательно, небольшое количество поверхностно-активного вещества, например, додецилсульфат натрия (ДСН).
Композицию иматиниба мезилат - эксципиент влажного совместного измельчения получают совместным измельчением аморфного иматиниба мезилата с другими эксципиентами в подходящем растворителе. Типичные подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые масла, предпочтительно, с ненасыщенной компонентой, такие как растительные масла; моноглицериды жирных кислот со средней длиной цепи, такие как Imwitor® 308 или Capmul MCM C8; триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи, известные и коммерчески доступные под торговыми названиями Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M 5 F, Miglyol®812, Mazol®, Sefsol®860; смешанные моно-ди-триглицериды, такие как Maisine®; трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла, такие как Labrafil® M 2125 CS; триацетат глицерина; полиглицериновые эфиры жирных кислот, такие как Plurol Oleique CC497. Другие эксципиенты могут быть выбраны из производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидона, полиэтиленгликолей, полиэтилен/полипропилен/полиэтиленоксидных блок-сополимеров, таких как Pluronic F68, полиметакрилатов, додецилсульфата натрия, полиоксиэтиленовых эфиров сорбитана и жирной кислоты, таких как Tween® 80, солей желчной кислоты, таких как деоксихолат натрия, полиоксиэтиленовых моноэфиров насыщенной жирной кислоты, таких как Solutol® HS 15, водорастворимых эфиров токоферила полиэтиленголиколя и янтарной кислоты, таких как Vitamin E TPGS. В частности, Pluronic F68 и необязательно небольшое количество поверхностно-активного вещества, например, додецилсульфата натрия, являются примерами эксципиентов, стабилизирующих аморфную форму иматиниба мезилата, при влажном совместном измельчении.
4. Способы применения стабилизированной аморфной формы иматиниба мезилата
Стабилизированные аморфные формы иматиниба мезилата проявляют ценные фармакологические свойства и могут быть использованы, например, в качестве противоопухолевых средств или в качестве средств для лечения рестеноза.
Настоящее изобретение, в частности, относится к стабилизированной аморфной форме иматиниба мезилата для лечения одного из упомянутых в настоящей заявке заболеваний или для получения фармакологического агента для их лечения.
Антипролиферативная, в частности, противоопухолевая, активность аддитивной соли метансульфоновой кислоты и соединения формулы I in vivo, например, описана для лечения abl-зависимых опухолей в Nature Med. 2, 561-6 (1996).
Изобретение относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих от упомянутых заболеваний, в частности, от лейкемии, в котором количество стабилизированной аморфной формы иматиниба мезилата, эффективное против соответствующего заболевания, в частности, количество с антипролиферативным эффектом, вводят теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении. Кроме того, изобретение относится к применению стабилизированной аморфной формы иматиниба мезилата для получения фармацевтических композиций для лечения человека или животного, в частности, для лечения опухолей, таких как глиома или опухоль простаты.
В предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к применению стабилизированной аморфной формы иматиниба мезилата для лечения одного из перечисленных ниже заболеваний:
1. ГИСО,
2. запущенный хронический миелолейкоз,
3. впервые диагностированный хронический миелолейкоз,
4. хронический миелолейкоз, положительный по филадельфийской хромосоме, у детей,
5. острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ), положительный по филадельфийской хромосоме, у детей,
6. мультиформная глиобластома, предпочтительно, в комбинации с гидроксимочевиной,
7. выбухающая дерматофибросаркома (ВДФС),
8. гиперэозинофильный синдром (ГЭС),
9. хроническая миеломоноцитарная лейкемия (ХММЛ) и
10. идиопатический фиброз легких.
В зависимости от вида, возраста, индивидуального состояния, типа введения и рассматриваемой клинической картины эффективные дозы, например, суточные дозы стабилизированной аморфной формы иматиниба мезилата, соответствующие приблизительно 100-2000 мг, предпочтительно, 100-1000 мг, особенно, 250-800 мг иматиниба мезилата, вводят теплокровным животным с массой тела около 70 кг. Предпочтительно суточные дозы стабилизированной аморфной формы иматиниба мезилата, соответствующие приблизительно 400 или 600 мг иматиниба мезилата, вводят орально один раз в день, предпочтительно, вместе с пищей и большим стаканом воды (около 200 мл). Суточные дозы стабилизированной аморфной формы иматиниба мезилата, соответствующие приблизительно 800 мг иматиниба мезилата, предпочтительно, вводят в форме доз по 400 мг дважды в день вместе с пищей.
В одном из воплощений изобретения активный агент предоставляется в форме капсулы, представляющей собой твердую желатиновую капсулу, содержащую сухую порошкообразную смесь. Предпочтительно, оболочка капсулы содержит желатин и диоксид титана, так же как и красный оксид железа. Соотношение массы содержимого капсулы к массе оболочки капсулы предпочтительно находится между 100:25 и 100:50, более предпочтительно, между 100:30 и 100:40.
В другом воплощении изобретения активный агент предоставляется в виде суспензии, содержащей состав стабилизированного аморфного иматиниба мезилата, полученный совместным измельчением аморфного иматиниба мезилата с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым эксципиентом в подходящем растворителе.
Таким образом, настоящее изобретение относится к:
(а) стабилизированной аморфной форме иматиниба мезилата;
(б) фармацевтической композиции, содержащей активный агент, стабилизирующий аморфную форму иматиниба мезилата, и аморфный иматиниба мезилат, необязательно, вместе с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, особенно, в которой активный агент выбран из твердых дисперсий, циклодекстриновых комплексов и продуктов совместного измельчения с выбранными эксципиентами;
(в) капсуле, содержащей активный агент, стабилизирующий аморфную форму иматиниба мезилата, и аморфный иматиниба мезилат, необязательно, вместе с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, которая содержит количество стабилизированного аморфного иматиниба мезилата, соответствующее 50 мг и 200 мг иматиниба мезилата и, необязательно, в которой оболочка содержит желатин и/или диоксид титана и/или красный оксид железа. В данной капсуле соотношение массы содержимого капсулы к массе оболочки капсулы будет составлять между 100:25 и 100:50, в частности, между 100:30 и 100:40;
(г) таблетке, содержащей активный агент, стабилизирующий аморфную форму иматиниба мезилата, и аморфный иматиниба мезилат, необязательно, вместе с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, в частности, содержащей количество стабилизированного аморфного иматиниба мезилата, соответствующее 100 мг, 400 мг или 800 мг иматиниба мезилата;
(д) суспензии, содержащей активный агент, стабилизирующий аморфную форму иматиниба мезилата, и аморфный иматиниба мезилат, необязательно, вместе с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, в подходящем растворителе, в частности, содержащей количество стабилизированного аморфного иматиниба мезилата, соответствующее 100 мг, 400 мг или 800 мг иматиниба мезилата;
(е) применению стабилизированной аморфной формы иматиниба мезилата для получения лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из неоперабельных ГИСО с метастазами, прогрессирующего хронического миелолейкоза, впервые диагностированного хронического миелолейкоза, хронического миелолейкоза, положительного по филадельфийской хромосоме, у детей, острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), положительного по филадельфийской хромосоме, у детей, мультиформной глиобластомы, выбухающей дерматофибросаркомы (ВДФС), гиперэозинофильного синдрома (ГЭС) и хронической миеломоноцитарной лейкемии (ХММЛ);
(ж) способу лечения заболевания, выбранного из неоперабельных ГИСО с метастазами, прогрессирующего хронического миелолейкоза, впервые диагностированного хронического миелолейкоза, хронического миелолейкоза, положительного по филадельфийской хромосоме, у детей, острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), положительного по филадельфийской хромосоме, у детей, мультиформной глиобластомы, выбухающей дерматофибросаркомы (ВДФС), гиперэозинофильного синдрома (ГЭС) и хронической миеломоноцитарной лейкемии (ХММЛ), у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающему введение животному стабилизированной аморфной формы иматиниба мезилата в количестве, терапевтически эффективном в отношении соответствующего заболевания; и
(з) применению активного агента, стабилизирующего аморфную форму иматиниба мезилата, для получения фармацевтической композиции, содержащей аморфную форму иматиниба мезилата.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объем. Нижеизложенные примеры описывают составы, в которых не зафиксировано кристаллической формы лекарственного средства после хранения в течение 1 месяца при 40°C и относительной влажности 75%.
ПРИМЕР 1
В данном примере перечислены типичные композиции твердой дисперсии аморфного иматиниба мезилата (Таблица 1) и описано получение твердой дисперсии в соответствии с изобретением. Твердую дисперсию на основе иматиниба мезилата (кристаллической бета-формы) получают с использованием методики высокопроизводительного скрининга (ВПС) следующим образом. В начале некоторое количество иматиниба мезилата растворяют в подходящем растворителе (95% этанол или смесь ацетона, этанола и воды (50:40:10)), получая базовый раствор (25 мг/мл). Затем необходимый объем данного раствора (40-200 мкл) дозируют в каждую ячейку 96-ячеечного планшета ВПС Crissy Platform, получая необходимое количество иматиниба мезилата (1-5 мг) в каждой ячейке. После этого, растворитель выпаривают досуха. Некоторое количество каждого эксципиента растворяют или суспендируют в подходящем растворителе (95% этанол или смесь ацетона, этанола и воды (50:40:10)), получая базовый раствор (25 мг/мл). Затем требуемый объем базового раствора эксципиента (40-360 мкл) добавляют в каждую ячейку, содержащую некоторое количество иматиниба мезилата. Содержимое каждой ячейки перемешивают, и растворитель выпаривают досуха. 96-ячеечный планшет сканируют посредством рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) для мониторинга наличия кристаллического иматиниба мезилата как до, так и после хранения в течение 1 месяца при 40°C и относительной влажности 75%.
Таблица 1
Типичные композиции твердой дисперсии аморфного иматиниба мезилата, полученные методом выпаривания растворителя
Иматиниба мезилат (масс.%) Тип эксципиента Эксципиент (масс.%) Композиция растворителя
Производные целлюлозы
10 гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) 90 95% этанол
50 ГПЦ 50 95% этанол
10 гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) 90 ацетон: этанол: вода (50:40:10)
50 ГПМЦ 50 ацетон: этанол: вода (50:40:10)
Иматиниба мезилат (масс.%) Тип эксципиента Эксципиент (масс.%) Композиция растворителя
10 ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ-АС) 90 95% этанол
50 ГПМЦ-АС 50 95% этанол
Поливинилпирролидон
10 Поливинилпирролидон (ПВПК30) 90 95% этанол
50 ПВПК30 50 95% этанол
Полиэтиленгликоли
10 Полиэтиленгликоль 6000 (ПЭГ 6000) 90 95% этанол
50 ПЭГ 6000 50 95% этанол
10 Полиэтиленгликоль 8000 (ПЭГ 8000) 90 ацетон: этанол: вода (50:40:10)
50 ПЭГ 8000 50 95% этанол
Полиэтилен/полипропилен/полиэтиленоксидные блок-сополимеры
10 Pluronic F68 90 95% этанол
30 Pluronic F68 70 95% этанол
50 Pluronic F68 50 ацетон: этанол: вода (50:40:10)
Полиметакрилаты
10 Eudragit®E-100 90 95% этанол
30 Eudragit®E-100 70 95% этанол
10 Eudragit®L-100-55 90 95% этанол
30 Eudragit®L-100-55 70 95% этанол
Композиции, содержащие полимеры каждого класса и одно поверхностно-активное вещество
10 ГПЦ/Vitamin E TPGS 48/2 95% этанол
10 ГПЦ/Solutol HS 15 48/2 95% этанол
10 ГПМЦ/Vitamin E TPGS 48/2 95% этанол
10 ГПМЦ/Solutol HS 15 48/2 95% этанол
10 ГПМЦ-AC/Vitamin E TPGS 48/2 95% этанол
10 ГПМЦ-AC/Solutol HS 15 48/2 95% этанол
10 ПВПК30/Vitamin E TPGS 48/2 95% этанол
10 ПВПК30/Solutol HS 15 48/2 95% этанол
10 ПЭГ 6000/Vitamin E TPGS 48/2 95% этанол
10 ПЭГ 8000/Vitamin E TPGS 48/2 95% этанол
10 Pluronic F68/Vitamin E TPGS 48/2 95% этанол
10 Pluronic F68/Solutol HS 15 48/2 95% этанол
10 Eudragit®E-100/Vitamin E TPGS 48/2 95% этанол
10 Eudragit®E-100/Solutol HS 15 48/2 95% этанол
10 Eudragit®L-100-55/Vitamin E TPGS 48/2 95% этанол
10 Eudragit®L-100-55/Solutol HS 15 48/2 95% этанол
ПРИМЕР 2
В данном примере перечислены типичные композиции комплексов циклодекстрин - иматиниба мезилат (Таблица 2) и описано получение композиции в соответствии с изобретением. Комплексы циклодекстрин-иматиниба мезилат получают с использованием технологии ВПС, следуя указаниям, описанным в примере 1, с небольшими модификациями следующим образом. Некоторое количество иматиниба мезилата, каждого циклодекстрина и каждого дополнительного эксципиента растворяют в 95% этаноле, получая индивидуальные базовые растворы каждого компонента. Затем требуемое количество базового раствора иматиниба мезилата добавляют в каждую ячейку, с последующим выпариванием растворителя досуха, получая желаемое количество иматиниба мезилата в каждой ячейке. Необходимое количество базового раствора циклодекстрина (β-циклодекстрина или гидроксипропил-β-циклодекстрина) и базового раствора дополнительного эксципиента (если присутствует в составе) добавляют в каждую ячейку, а затем выпаривают досуха растворитель. 96-ячеечный планшет сканируют посредством XRPD для мониторинга наличия кристаллического иматиниба мезилата как до, так и после хранения в течение 1 месяца при 40°C и относительной влажности 75%.
Таблица 2
Типичные композиции комплексов циклодекстрин - иматиниба мезилат
Иматиниба мезилат (масс.%) β-циклодекстрин (масс.%) Гидроксипропил-β-циклодекстрин (масс.%) Дополнительные эксципиенты Дополнительный эксципиент (масс.%)
10 90 0 - -
30 70 0 - -
10 45 0 ПВПК30 45
30 25 0 ПВПК30 25
10 45 0 ГПМЦ 45
30 25 0 ГПМЦ 25
10 0 90 - -
30 0 70 - -
10 0 45 ГПМЦ 45
30 0 25 ГПМЦ 25
10 0 80 Vitamin E TPGS 10
30 0 60 Vitamin E TPGS 10
ПРИМЕР 3
В данном примере перечислены типичные композиции иматиниба мезилата и эксципиента сухого совместного измельчения (Таблица 3) и проиллюстрировано получение композиции в соответствии с изобретением. Иматиниба мезилат (аморфная форма) совместно измельчают с эксципиентами в сухом состоянии следующим образом. Смесь (общее количество 2,5 г) иматиниба мезилата и эксципиента перемешивают с циркониевыми шариками (5 г, 3 мм в диаметре) в течение 10 мин в стендовом смесителе перед началом эксперимента по измельчению. Затем требуемое количество иматиниба мезилата, эксципиента и циркониевых шариков (3,75 г) помещают в сосуд для измельчения вибрационной мельницы и измельчают в течение 2-х ч при температуре окружающей среды и 1000 об/мин. Полученный порошок анализируют посредством XRPD как до, так и после хранения в течение 1 месяца при 40°C и относительной влажности 75%.
Таблица 3
Типичные композиции иматиниба мезилата и эксципиента сухого совместного измельчения
Иматиниба мезилат (масс.
%)		 Тип эксципиента Эксципиент (масс.%)
30 ГПМЦ 70
30 ПВПК30 70
50 ПВПК30 50
30 Осажденный силикат кальция (Zeopharm®600) 70
ПРИМЕР 4
Данный пример иллюстрирует композицию иматиниба мезилата и эксципиента влажного совместного измельчения, а также получение композиции в соответствии с изобретением.
Иматиниба мезилат (аморфная форма) совместно измельчают с эксципиентами во фракционированном кокосовом масле (Miglyoil 812®) следующим образом. Следующие эксципиенты помещают в стеклянный сосуд, содержащий 80 г Miglyoil 812®:
1,92 г Pluronic F-68
0,08 г додецилсульфата натрия (ДСН)
Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды обычной пропеллерной мешалкой до образования гомогенной суспензии эксципиентов. Затем к суспензии добавляют 2 г иматиниба мезилата, с последующим перемешиванием до образования гомогенной дисперсии. Полученную суспензию затем помещают в стеклянный сосуд DYNO-MILL и добавляют в него 170 г стеклянных шариков (0,75-1 мм). Измельчение протекает в течение 6 ч при следующих рабочих условиях: скорость перемешивания 3200 об/мин, рубашка охлаждается водой.
Полученный продукт совместного измельчения анализируют посредством XRPD как до, так и после хранения в течение 1 месяца при 40°C и относительной влажности 75%.
ПРИМЕР 5
В данном примере перечислены типичные композиции твердой дисперсии аморфного иматиниба мезилата (Таблица 4), полученные экструзией из расплава, а также проиллюстрировано получение композиции в соответствии с изобретением.
Иматиниба мезилат (аморфная форма) смешивают с эксципиентами следующим образом. Смесь, содержащая 50 масс.% иматиниба мезилата и 50 масс.% эксципиента (указанного в Таблице 4) получают в ступке, с использованием песта, перед началом эксперимента по экструзии. Затем смесь помещают в сосуд для экструзии лабораторного мини-экструдера Haake и экструдируют в течение x ч при 165°C и 170°C для Eudragit L100-55 и ПВПК30, соответственно. Полученный экструдат растирают в порошок с использованием ступки и песта, и анализируют посредством XRPD как до, так и после хранения в течение 1 месяца при 40°C и относительной влажности 75%.
Таблица 4
Типичные композиции твердой дисперсии иматиниба мезилата, полученные экструзией из расплава
Иматиниба мезилат (масс.%) Тип эксципиента Эксципиент (масс.%))
50 ПВПК30 50
50 Eudragit L100-55 50

Claims (3)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая активный агент, стабилизизирующий аморфную форму иматиниба мезилата, и аморфный иматиниба мезилат, необязательно, вместе с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым носителем, в которой активный агент выбран из (а) твердых дисперсий, где твердая дисперсия содержит, по меньшей мере, один дополнительный эксципиент, выбранный из производных целлюлозы, поливинилпирролидона, полиэтиленгликолей различной молекулярной массы, полиэтилен/полипропилен/полиэтиленоксидных блок-сополимеров и полиметакрилатов, и (б) продуктов сухого совместного измельчения с эксципиентами, выбранными из поливинилпирролидона, производных целлюлозы, силикатов щелочно-земельных металлов и диоксидов кремния.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой активный агент представляет собой твердую дисперсию, где твердая дисперсия содержит, по меньшей мере, один дополнительный эксципиент, выбранный из производных целлюлозы, поливинилпирролидона, полиэтиленгликолей различной молекулярной массы, полиэтилен/полипропилен/полиэтиленоксидных блок-сополимеров и полиметакрилатов.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой активный ингредиент представляет собой продукт сухого совместного измельчения с эксципиентами, выбранными из поливинилпирролидона, производных целлюлозы, таких как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ), или метилцеллюлоза (МЦ), и силикатов щелочноземельных металлов и диоксидов кремния.
RU2009148985/15A 2007-06-07 2008-06-05 Стабилизированные аморфные формы иматиниба мезилата RU2489149C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07109816.4 2007-06-07
EP07109816A EP2000139A1 (en) 2007-06-07 2007-06-07 Stabilized amorphous forms of imatinib mesylate
US97419707P 2007-09-21 2007-09-21
US60/974,197 2007-09-21
PCT/US2008/065838 WO2008154262A1 (en) 2007-06-07 2008-06-05 Stabilized amorphous forms of imatinib mesylate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009148985A RU2009148985A (ru) 2011-08-20
RU2489149C2 true RU2489149C2 (ru) 2013-08-10

Family

ID=38229765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009148985/15A RU2489149C2 (ru) 2007-06-07 2008-06-05 Стабилизированные аморфные формы иматиниба мезилата

Country Status (27)

Country Link
US (4) US20100178336A1 (ru)
EP (2) EP2305263B1 (ru)
JP (2) JP5380440B2 (ru)
KR (2) KR101454086B1 (ru)
CN (2) CN104910134A (ru)
AR (1) AR067328A1 (ru)
AU (1) AU2008262059B2 (ru)
BR (1) BRPI0812442A2 (ru)
CA (1) CA2687741A1 (ru)
CL (1) CL2008001658A1 (ru)
CO (1) CO6241118A2 (ru)
CY (1) CY1113178T1 (ru)
DK (1) DK2305263T3 (ru)
ES (1) ES2391625T3 (ru)
HK (1) HK1150764A1 (ru)
IL (2) IL202157A0 (ru)
MX (1) MX2009013272A (ru)
MY (1) MY148878A (ru)
NZ (3) NZ598427A (ru)
PL (1) PL2305263T3 (ru)
PT (1) PT2305263E (ru)
RU (1) RU2489149C2 (ru)
SG (1) SG182175A1 (ru)
SI (1) SI2305263T1 (ru)
UY (1) UY31125A1 (ru)
WO (1) WO2008154262A1 (ru)
ZA (2) ZA200907961B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0817946A2 (pt) * 2007-09-25 2015-05-05 Teva Pharma Composições de imatinibe estável
CZ20098A3 (cs) * 2009-01-13 2010-07-21 Zentiva, K.S. Lékové formy inhibitoru tyrosinových kináz
CZ2009570A3 (cs) 2009-08-26 2011-03-09 Zentiva, K. S. Príprava, stabilizace a využití polymorfu imatinib mesylátu pro vývoj lékových forem
WO2012080703A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising imatinib
CA2856692C (en) 2011-11-24 2016-06-28 Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Imatinib solid dosage forms reconstituted just before use
KR101386697B1 (ko) 2012-06-18 2014-04-18 아주대학교산학협력단 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 조성물
US9439903B2 (en) 2012-10-25 2016-09-13 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous imatinib mesylate
CN103784411B (zh) * 2012-11-01 2016-03-23 齐鲁制药(海南)有限公司 一种盐酸厄洛替尼药用组合物及其制备方法
WO2015110949A1 (en) 2014-01-22 2015-07-30 Novartis Ag Imatinib as cholesterol decreasing agent
EP3752132B1 (en) * 2018-02-13 2021-12-08 Sandoz AG Pharmaceutical composition of brigatinib
CN109044977A (zh) * 2018-10-26 2018-12-21 武汉工程大学 一种乐伐替尼固体分散体及其制备方法和制剂
US20220395505A1 (en) * 2019-11-01 2022-12-15 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pharmaceutical Composition Comprising Quinazoline Derivative or Salt Thereof
AU2022205940A1 (en) * 2021-01-06 2023-07-20 Inaya Therapeutics, Inc. Inhalable imatinib formulation

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2173172C2 (ru) * 1997-05-05 2001-09-10 Сайдекс Инк. Твердые фармацевтические препараты, содержащие физическую смесь сульфоалкилового эфира циклодекстрина и терапевтического агента
RU2005129100A (ru) * 2003-02-18 2006-06-10 Сипла Лтд. (In) Способ получения иматиниба, и иматиниб, полученный данным способом
RU2288921C2 (ru) * 2000-12-19 2006-12-10 Калифорниа Инститьют оф Текнолоджи Композиции, содержащие комплексы включения

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
ES2307482T3 (es) * 1999-02-10 2008-12-01 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas.
AU2002253642B2 (en) * 2001-04-26 2007-05-24 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Amorphous cefditoren pivoxil composition and process for producing the same
TW200810743A (en) * 2002-03-22 2008-03-01 Novartis Ag Combination of organic compounds
US7300938B2 (en) * 2003-06-02 2007-11-27 Hetero Drugs Limited Polymorphs of imatinib mesylate
RU2373923C2 (ru) * 2004-06-08 2009-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтические композиции
US7329495B2 (en) * 2004-06-09 2008-02-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Mutations in KIT confer imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors
FR2873693B1 (fr) * 2004-07-29 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-tropane, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5128948B2 (ja) * 2004-08-27 2013-01-23 ニッポネックス インコーポレイテッド 癌の治療のための新規な薬剤組成物
MY148074A (en) * 2005-05-10 2013-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant
EP1885338A1 (en) * 2005-05-19 2008-02-13 Pfizer, Inc. Pharmaceutical compostions comprising an amorphous form of a vegf-r inhibitor
CA2610448A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate imatinib mesylate formulations
US8067421B2 (en) * 2006-04-27 2011-11-29 Sicor Inc. Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α
MX2009002336A (es) * 2006-09-01 2009-03-20 Teva Pharma Composiciones de imatinib.
JP2010521477A (ja) * 2007-03-12 2010-06-24 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド イマチニブメシレート
US20080234286A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Chemagis Ltd. Stable amorphous imatinib mesylate and production process therefor

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2173172C2 (ru) * 1997-05-05 2001-09-10 Сайдекс Инк. Твердые фармацевтические препараты, содержащие физическую смесь сульфоалкилового эфира циклодекстрина и терапевтического агента
RU2288921C2 (ru) * 2000-12-19 2006-12-10 Калифорниа Инститьют оф Текнолоджи Композиции, содержащие комплексы включения
RU2005129100A (ru) * 2003-02-18 2006-06-10 Сипла Лтд. (In) Способ получения иматиниба, и иматиниб, полученный данным способом

Also Published As

Publication number Publication date
EP2000139A1 (en) 2008-12-10
CA2687741A1 (en) 2008-12-18
KR20100020955A (ko) 2010-02-23
AU2008262059B2 (en) 2012-04-05
NZ581176A (en) 2012-10-26
EP2305263B1 (en) 2012-09-19
CN101678023A (zh) 2010-03-24
ZA200900796B (en) 2010-07-28
SI2305263T1 (sl) 2012-10-30
EP2305263A1 (en) 2011-04-06
CL2008001658A1 (es) 2009-02-20
JP5380440B2 (ja) 2014-01-08
IL237160A0 (en) 2015-03-31
NZ598428A (en) 2013-06-28
MY148878A (en) 2013-06-14
US20100178336A1 (en) 2010-07-15
JP2013227324A (ja) 2013-11-07
US20130022672A1 (en) 2013-01-24
JP2010529964A (ja) 2010-09-02
UY31125A1 (es) 2009-01-30
SG182175A1 (en) 2012-07-30
MX2009013272A (es) 2010-01-25
KR101267782B1 (ko) 2013-06-04
AR067328A1 (es) 2009-10-07
US20130225598A1 (en) 2013-08-29
CO6241118A2 (es) 2011-01-20
HK1150764A1 (en) 2012-01-13
ES2391625T3 (es) 2012-11-28
KR101454086B1 (ko) 2014-10-27
RU2009148985A (ru) 2011-08-20
KR20120039717A (ko) 2012-04-25
CN104910134A (zh) 2015-09-16
WO2008154262A1 (en) 2008-12-18
AU2008262059A1 (en) 2008-12-18
BRPI0812442A2 (pt) 2013-02-26
IL202157A0 (en) 2010-06-16
US20140323495A1 (en) 2014-10-30
NZ598427A (en) 2013-06-28
PT2305263E (pt) 2012-10-22
DK2305263T3 (da) 2012-10-22
PL2305263T3 (pl) 2012-12-31
CY1113178T1 (el) 2016-04-13
ZA200907961B (en) 2014-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2489149C2 (ru) Стабилизированные аморфные формы иматиниба мезилата
KR101737250B1 (ko) 개선된 생체이용률을 갖는 약학 조성물
TWI389691B (zh) 可口服且具有活性成分快速釋出之固態醫藥劑型
KR102091295B1 (ko) 제약 제제
JP5288791B2 (ja) 難水溶性物質含有微細化組成物
JP5840684B2 (ja) ドロネダロン固形分散剤およびその製造法
IL260085A (en) Preparations containing a derivative of phenylaminopyrimidine
JP6641493B2 (ja) パクリタキセル医薬組成物、その医薬調製物、その調製方法及びその使用
JP5635491B2 (ja) 固形医薬組成物
KR20230097021A (ko) 약학 조성물
AU2017368232A1 (en) Pharmaceutical formulation containing Tadalafil
ES2663721T3 (es) Formulaciones de olmesartán
AU2012201613B2 (en) Stabilized amorphous forms of Imatinib mesylate
JP5448844B2 (ja) ネビボロールを含む固体の医薬組成物
WO2021006267A1 (ja) ピラゾール誘導体の塩及びピラゾール誘導体の製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160606