JP2023500315A - キナゾリン誘導体またはその塩を含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、医薬技術分野に属し、キナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む固形医薬組成物およびその製造方法に関し、具体的には、式（Ｉ）で表されるＮ６－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシキナゾリン－４，６－ジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む固形医薬組成物、その製造方法およびその使用に関する。TIFF2023500315000021.tif48170
Description
（関連出願の相互参照）
本発明は２０１９年１１月０１日に中国国家知識産権局に提出された出願番号がＣＮ２０１９１１０５９４７６．１である中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該中国特許出願の内容の全てを援用により本明細書に組み込まれる。
本発明は医薬技術分野に属し、キナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物およびその製造方法に関し、具体的にはＮ６－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシキナゾリン－４，６－ジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、その製造方法およびその使用に関する。
本発明は２０１９年１１月０１日に中国国家知識産権局に提出された出願番号がＣＮ２０１９１１０５９４７６．１である中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該中国特許出願の内容の全てを援用により本明細書に組み込まれる。
本発明は医薬技術分野に属し、キナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物およびその製造方法に関し、具体的にはＮ６－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシキナゾリン－４，６－ジアミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、その製造方法およびその使用に関する。
ＥＧＦＲはチロシンキナーゼ受容体であって、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含むＨＥＲ／ＥｒｂＢファミリーのメンバーの一つであり、細胞外リガンド結合領域、単鎖からなる膜貫通領域および細胞内チロシンキナーゼ領域という３つの部分で構成される。ＥＧＦＲは哺乳類の上皮細胞、線維芽細胞、グリア細胞、ケラチノサイトなどの細胞表面に広く分布している。ＥＧＦＲシグナル伝達経路は細胞の成長、増殖および分化などの生理的プロセスに対して重要な役割を果たす。ＥＧＦＲなどタンパク質チロシンキナーゼ機能欠失またはその関連信号通路における重要な因子の異常活性または細胞局在異常は、いずれも腫瘍、糖尿病、免疫不全および心血管疾患の発生を引き起こす。
ＷＯ２０１５０４３５１５Ａに開示された式（Ｉ）の化合物は、選択的表皮成長因子受容体阻害剤であり、細胞内のチロシンキナーゼのリン酸化部位と競合的に結合することにより、それとＡＴＰとの相互作用を遮断し、チロシンのリン酸化と一連の下流シグナル伝達を抑制し、続いて腫瘍細胞の成長を抑制し、非小細胞肺癌および乳癌等の様々な悪性腫瘍を治療するために用いられる。式（Ｉ）の化合物の化学的名称はＮ６－（１－アクリロイルアザシクロヘキサン－４－イル）－Ｎ４－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシキナゾリン－４，６－ジアミンである。
本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、経口カプセル製剤の形態に調製する時、活性成分が保存（貯蔵）過程において反応して不純物を生成しやすく、該不純物の増加が制御しにくく、したがって製剤が長時間安定して保存することが困難である。薬剤中の不純物が合理的かつ効果的に制御できるか否かということが薬剤の品質管理性と安全性に直接関係するため、上記課題を解決する必要がある。
一態様によれば、本発明は以下の式（Ｉ）で表される化合物（以下、式（Ｉ）の化合物とも呼ばれる）またはその薬学的に許容される塩と、ポリメタクリル酸エステルとを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は固形医薬組成物である。
いくつかの実施形態において、前記薬学的に許容される塩はマレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、安息香酸塩、フェニル酢酸塩、桂皮酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびメチルベンゼンスルホン酸塩からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記薬学的に許容される塩はマレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、安息香酸塩、フェニル酢酸塩、桂皮酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびメチルベンゼンスルホン酸塩からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記薬学的に許容される塩はマレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、および酢酸塩からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記薬学的に許容される塩はマレイン酸塩から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩において、薬学的に許容される塩を形成する酸基イオンに対する式（Ｉ）の化合物のモル比は１：１であってもよい。
いくつかの実施形態において、前記薬学的に許容される塩はマレイン酸塩から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩において、薬学的に許容される塩を形成する酸基イオンに対する式（Ｉ）の化合物のモル比は１：１であってもよい。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物において、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は以下の式（ＩＩ）で表される化合物（以下、式（ＩＩ）の化合物とも呼ばれる）である。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は以下の式（ＩＩ）で表される化合物（以下、式（ＩＩ）の化合物とも呼ばれる）である。
本発明に記載の「式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩」は「式（ＩＩ）の化合物」であってもよい。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物は式（ＩＩ）の化合物、およびポリメタクリル酸エステルを含む。
いくつかの実施形態において、前記ポリメタクリル酸エステルはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）である。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物は式（ＩＩ）の化合物、およびポリメタクリル酸エステルを含む。
いくつかの実施形態において、前記ポリメタクリル酸エステルはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）である。
いくつかの実施形態において、前記ポリメタクリル酸エステルはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ１００、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記ポリメタクリル酸エステルはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記ポリメタクリル酸エステルはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に対するポリメタクリル酸エステルの重量比は、５０～０．５：１、または４５～１：１、または４０～１．５：１、または３５～２：１、または３０～３：１、または２５～４：１、または２０～５：１、または１８～５．５：１、または１６～５．７：１、または１４～５．９：１、または１２～６．１：１、または１０～６．３：１、または８．５～６．５：１、または８．５～７：１、または８．５～７．５：１である。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物における式（ＩＩ）の化合物に対するポリメタクリル酸エステルの重量比は８：１である。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物は酸をさらに含む。
いくつかの実施形態において、前記酸は、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リン酸、酢酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記酸はマレイン酸である。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物は酸をさらに含む。
いくつかの実施形態において、前記酸は、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リン酸、酢酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記酸はマレイン酸である。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が前記固形医薬組成物の全質量に対して０．１～５０重量％であり、または０．１～２０重量％であり、または０．１～１０重量％であり、または０．１～５重量％であり、または０．１～４重量％である。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物は表面安定剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、前記表面安定剤はヒドロキシプロピルセルロース、レシチン（リン脂質系）、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販されているＴｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）などのＴｗｅｅｎ）、ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ３５５０および９３４（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ））、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとを持つ４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－フェノール重合体（チロキサポール、Ｔｙｌｏｘａｐｏｌおよびｔｒｉｔｏｎとも呼ばれる）、またはポロキサマー（例えば、ＰｌｕｒｏｍｉｃｓＦ６８、およびＦ１０８、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体である）からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記表面安定剤はヒドロキシプロピルセルロース、レシチン（リン脂質系）、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販されているＴｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）などのＴｗｅｅｎ）、ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ３５５０および９３４（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ））、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとを持つ４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－フェノール重合体（チロキサポール、Ｔｙｌｏｘａｐｏｌおよびｔｒｉｔｏｎとも呼ばれる）、またはポロキサマー（例えば、ＰｌｕｒｏｍｉｃｓＦ６８、およびＦ１０８、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体である）からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記表面安定剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および非晶質セルロースからなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記表面安定剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ－ＳＬ型）から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記表面安定剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ－ＳＬ型）から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に対する表面安定剤の重量比は０．０６～１：１、または０．０７～０．９：１、または０．０８～０．８：１、または０．０９～０．７：１、または０．１０～０．６：１、または０．１１～０．５：１、または０．１２～０．７：１、または０．１３～０．６：１、または０．１４～０．５：１、または０．１５～０．４：１、または０．１５～０．３：１、または０．１５～０．２：１である。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物では、式（ＩＩ）の化合物に対する表面安定剤の重量比が０．１６：１である。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物では、式（ＩＩ）の化合物に対する表面安定剤の重量比が０．１６：１である。
これらの表面安定剤の多くは、既知の薬用賦形剤であり、かつＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（薬用賦形剤ハンドブック）、ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｊｏｉｎｔｌｙ ｂｙ ｔｈｅ Ｐｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ（米国薬学協会および英国薬学協会共同出版）（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、１９８６）に詳細に説明されている。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物は分散剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、前記分散剤はショ糖、乳糖、およびマンニトールからなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記分散剤はショ糖から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記分散剤はショ糖、乳糖、およびマンニトールからなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記分散剤はショ糖から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に対する分散剤の重量比は、０．５～５０：１、または０．８～４５：１、または１．１～４０：１、または１．４～３５：１、または１．７～３０：１、または２～２５：１、または２．３～２０：１、または２．８～１５：１、または３．１～１０：１、または３．４～９：１、または３．７～８：１、または４．０～７：１、または４．３～６：１、または４．５～５．５：１である。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物では、式（ＩＩ）の化合物に対する分散剤の重量比は５：１である。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物は担体をさらに含む。
いくつかの実施形態において、前記担体はセルロース球(cellulose sphere)、マンニトールペレットコア、酒石酸ペレットコア、乳糖／微結晶ペレットコア、ショ糖ペレットコア、デンプンペレットコア、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記担体はセルロース球およびショ糖ペレットコアからなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記担体はショ糖ペレットコア（例えば０．６～０．８ｍｍ）から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物は担体をさらに含む。
いくつかの実施形態において、前記担体はセルロース球(cellulose sphere)、マンニトールペレットコア、酒石酸ペレットコア、乳糖／微結晶ペレットコア、ショ糖ペレットコア、デンプンペレットコア、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記担体はセルロース球およびショ糖ペレットコアからなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記担体はショ糖ペレットコア（例えば０．６～０．８ｍｍ）から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記担体が固形医薬組成物に占める割合範囲は、０．１～９９重量％、０．５～９９重量％、１～９９重量％、５～９９重量％、１０～９９重量％、１５～９９重量％、２０～９９重量％、２５～９９重量％、３０～９９重量％、３５～９９重量％、４０～９９重量％、および４５～９９重量％からなる群から選ばれる。
他の一態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ポリメタクリル酸エステル、酸、表面安定剤、分散剤、および担体を含む固形医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩から選ばれ、ここでマレイン酸塩を形成する酸基イオンに対する式（Ｉ）の化合物のモル比は１：１である。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩から選ばれ、ここでマレイン酸塩を形成する酸基イオンに対する式（Ｉ）の化合物のモル比は１：１である。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物では、以下の式（ＩＩ）の化合物、ポリメタクリル酸エステル、酸、表面安定剤、分散剤、および担体を含む。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物における前記ポリメタクリル酸エステル、酸、表面安定剤、分散剤、および担体は、それぞれ前記定義の通りである。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物における前記ポリメタクリル酸エステル、酸、表面安定剤、分散剤、および担体の重量含有量の範囲または関連の割合（比率）は、それぞれ前記定義の通りである。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物における前記ポリメタクリル酸エステル、酸、表面安定剤、分散剤、および担体の重量含有量の範囲または関連の割合（比率）は、それぞれ前記定義の通りである。
さらなる一態様によれば、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ－ＳＬ型）、ショ糖、ポリメタクリル酸エステル（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００）、マレイン酸、ショ糖のペレットコア（例えば０．６～０．８ｍｍ）を含む固形医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物では、前記ヒドロキシプロピルセルロース、ショ糖、ポリメタクリル酸エステル（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００）、マレイン酸、ショ糖のペレットコアの重量含有量の範囲または関連の割合（比率）は、それぞれ前記定義の通りである。
前記固形医薬組成物は、以下の重量部の成分：
式（ＩＩ）化合物 ０．１～４０部
表面安定剤 ０．０１～１０部
分散剤 ０．５～３５０部
ポリメタクリル酸エステル（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００）０．５～５００部
酸
担体 １００～５００部
を含む。
式（ＩＩ）化合物 ０．１～４０部
表面安定剤 ０．０１～１０部
分散剤 ０．５～３５０部
ポリメタクリル酸エステル（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００）０．５～５００部
酸
担体 １００～５００部
を含む。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物では、前記ポリメタクリル酸エステル、酸、表面安定剤、分散剤、および担体は、それぞれ前記定義の通りである。
前記固形医薬組成物は、以下の重量部の成分：
式（ＩＩ）化合物 ０．１～４０部
ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ－ＳＬ型） ０．０１～１０部
ショ糖 ０．５～３５０部
ポリメタクリル酸エステル（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００） ０．５～５００部
マレイン酸
ショ糖ペレットコア（例えば０．６～０．８ｍｍ） １００～５００部
を含む。
式（ＩＩ）化合物 ０．１～４０部
ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ－ＳＬ型） ０．０１～１０部
ショ糖 ０．５～３５０部
ポリメタクリル酸エステル（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００） ０．５～５００部
マレイン酸
ショ糖ペレットコア（例えば０．６～０．８ｍｍ） １００～５００部
を含む。
前記固形医薬組成物は、以下の重量部の成分：
式（ＩＩ）化合物 ０．６２７部
ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ－ＳＬ型） ０．１部
ショ糖 ３．１３部
ポリメタクリル酸エステル（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００） ５部
マレイン酸
ショ糖ペレットコア（例えば０．６～０．８ｍｍ） ３３３部
を含む。
式（ＩＩ）化合物 ０．６２７部
ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ－ＳＬ型） ０．１部
ショ糖 ３．１３部
ポリメタクリル酸エステル（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００） ５部
マレイン酸
ショ糖ペレットコア（例えば０．６～０．８ｍｍ） ３３３部
を含む。
前記固形医薬組成物は、以下の重量部の成分：
式（ＩＩ）化合物 ２．５０８部
ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ－ＳＬ型） ０．４部
ショ糖 １２．５４部
ポリメタクリル酸エステル（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００） ２０部
マレイン酸
ショ糖ペレットコア（例えば０．６～０．８ｍｍ） ２５０部
を含む。
式（ＩＩ）化合物 ２．５０８部
ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ－ＳＬ型） ０．４部
ショ糖 １２．５４部
ポリメタクリル酸エステル（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００） ２０部
マレイン酸
ショ糖ペレットコア（例えば０．６～０．８ｍｍ） ２５０部
を含む。
前記固形医薬組成物は、以下の重量部の成分：
式（ＩＩ）化合物 ６．２７部
ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ－ＳＬ型） １部
ショ糖 ３１．３５部
ポリメタクリル酸エステル（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００） ５０部
マレイン酸
ショ糖ペレットコア（例えば０．６～０．８ｍｍ） ２５０部
を含む。
式（ＩＩ）化合物 ６．２７部
ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ－ＳＬ型） １部
ショ糖 ３１．３５部
ポリメタクリル酸エステル（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００） ５０部
マレイン酸
ショ糖ペレットコア（例えば０．６～０．８ｍｍ） ２５０部
を含む。
前記固形医薬組成物は、以下の重量部の成分：
式（ＩＩ）化合物 １２．５４部
ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ－ＳＬ型） ２部
ショ糖 ６２．７部
ポリメタクリル酸エステル（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００） １００部
マレイン酸
ショ糖ペレットコア（例えば０．６～０．８ｍｍ） ２５０部
を含む。
式（ＩＩ）化合物 １２．５４部
ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ－ＳＬ型） ２部
ショ糖 ６２．７部
ポリメタクリル酸エステル（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００） １００部
マレイン酸
ショ糖ペレットコア（例えば０．６～０．８ｍｍ） ２５０部
を含む。
本発明に係る各固形医薬組成物は、以下の化合物Ａ（不純物）をさらに含んでもよい。
いくつかの実施形態において、前記化合物ＡがＨＰＬＣ検出を行う場合に、化合物Ａの保持時間が２８～３０ｍｉｎであり、ここでＨＰＬＣの検出条件は、
移動相Ａ：０．０１ｍｏｌ／Ｌのギ酸アンモニウム緩衝液（ギ酸アンモニウム０．６３ｇを取って水１０００ｍＬを加えて溶解させ、ギ酸１ｍＬを加え、トリエチルアミンでｐＨ値を７．４に調整する）、
移動相Ｂ：アセトニトリル、
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２６０ｎｍ、カラム温度：４０℃である。
移動相Ａ：０．０１ｍｏｌ／Ｌのギ酸アンモニウム緩衝液（ギ酸アンモニウム０．６３ｇを取って水１０００ｍＬを加えて溶解させ、ギ酸１ｍＬを加え、トリエチルアミンでｐＨ値を７．４に調整する）、
移動相Ｂ：アセトニトリル、
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２６０ｎｍ、カラム温度：４０℃である。
以下の表Ｉに応じて線形勾配溶出を行う。
いくつかの実施形態において、前記化合物ＡがＨＰＬＣ検出を行う場合に、上記のようなＨＰＬＣの検出条件下で、式（Ｉ）の化合物を基準として、式（Ｉ）の化合物に対する化合物Ａの相対保持時間ＲＲＴ＝１．３である。
いくつかの実施形態において、前記化合物ＡがＨＰＬＣ検出を行う場合に、使用される分析機器はＳＨＩＭＡＤＡＺＵ ＬＣ－２０ ＡＤＨＰＬＣであり、クロマトグラフィーカラムはＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）である。
いくつかの実施形態において、前記化合物Ａの質量スペクトルは、ｍ／ｚ ４５６．１６００（［Ｍ＋２Ｈ］＋＋）である分子イオンピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物Ａが固形医薬組成物に占める割合範囲は１０重量％未満、または５重量％未満、または４重量％未満、または３重量％未満、または１重量％未満、または０．５重量％未満、または０．３重量％未満、または０．２重量％未満である。いくつかの実施形態において、前記化合物Ａの含有量が１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または１％未満、または０．５％未満、または０．３％未満、または０．２％未満である。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物は、温度４０℃±２℃で相対湿度７５％±５％の条件下で、前記化合物Ａの重量または含有量が６ヶ月の時の変化が０．８％未満、または０．６％未満、または０．５％未満、または０．４％未満、または０．３％未満、または０．２％未満、または０．１５％未満である。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物は、温度３０℃±２℃で相対湿度６５％±５％の条件下で、前記化合物Ａの重量または含有量が６ヶ月の時の変化が０．３％未満、または０．２％未満、または０．１５％未満、または０．１％未満である。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物は、温度２５℃±２℃で相対湿度６０％±５％の条件下で、前記化合物Ａの重量または含有量が６ヶ月の時の変化が０．１５％未満、または０．１％未満、または０．０８％未満、または０．０５％未満である。
いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物は、温度２０℃±２℃で相対湿度６０％±５％の条件下で、前記化合物Ａの重量または含有量が６ヶ月の時の変化が０．１％未満、または０．０９％未満、または０．０７％未満、または０．０５％未満である。
いくつかの実施形態において、前記化合物Ａの含有量はＨＰＬＣ検出により決定され（例えば主成分自己対照法で計算される）、例えば上記ＨＰＬＣの検出条件により検出して決定される。
本発明に係る各固形医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の粒径範囲がＤ５０＜１０μｍ、Ｄ９０＜２０μｍであり、またはＤ５０＜５μｍ、Ｄ９０＜１０μｍであり、またはＤ５０＜２μｍ、Ｄ９０＜４μｍである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の粒径範囲はＤ５０＜２μｍ、Ｄ９０＜４μｍである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の粒径範囲はＤ５０＜２μｍ、Ｄ９０＜４μｍである。
本発明に係る各固形医薬組成物は、前記酸を適量添加し、例えば固形医薬組成物を水中で酸性にする。
いくつかの実施形態において、前記各固形医薬組成物において、マレイン酸を適量添加する。
いくつかの実施形態において、前記各固形医薬組成物において、マレイン酸を適量添加する。
いくつかの実施形態において、前記各固形医薬組成物において、酸の配合量は固形医薬組成物の製造過程に必要なｐＨ範囲に依存し、このｐＨ範囲は例えば水溶液中で酸性であり、より具体的には、例えば水溶液のｐＨ値が２．０～３．５の間（例えば２．０≦ｐＨ＜３．０または３．０≦ｐＨ≦３．５）である。
いくつかの実施形態において、前記各固形医薬組成物では、前記酸がｐＨ調整剤とすることができ、例えば固形医薬組成物の製造過程におけるｐＨの調整範囲は、例えば水溶液中に酸性であり、より具体的には、例えば水溶液のｐＨ値が２．０～３．５の間（例えば２．０≦ｐＨ＜３．０または３．０≦ｐＨ≦３．５）である。
本発明に係る各固形医薬組成物は、経口投与から患者（例えばヒト）に適するための複数の製剤（例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤または顆粒剤などが挙げられる）形態に形成することができる。
いくつかの実施形態において、本発明に係る固形医薬組成物は経口投与する。
いくつかの実施形態において、本発明に係る固形医薬組成物の製剤形態はカプセル（剤）である。
いくつかの実施形態において、前記カプセルはペレット粒子で充填され、前記ペレットは上記のような固形医薬組成物を含む。
いくつかの実施形態において、前記カプセルはハードカプセルまたはソフトカプセルである。
いくつかの実施形態において、本発明に係る固形医薬組成物は経口投与する。
いくつかの実施形態において、本発明に係る固形医薬組成物の製剤形態はカプセル（剤）である。
いくつかの実施形態において、前記カプセルはペレット粒子で充填され、前記ペレットは上記のような固形医薬組成物を含む。
いくつかの実施形態において、前記カプセルはハードカプセルまたはソフトカプセルである。
カプセルは、既知の方法に基づいて、前述の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のペレット粒子をゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールなどからなるハードカプセルに入れ、またはゼラチンに基づくソフトカプセルに入れる。
別の一態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する懸濁液を調製するステップと、懸濁液に酸とポリメタクリル酸エステルを添加するステップと、得られた懸濁液を流動層で担体に担持させて薬物含有ペレットを得るステップとを含む固形医薬組成物の製造方法を提供する。
また、他の一態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する懸濁液を調製するステップと、懸濁液に酸とポリメタクリル酸エステルを添加するステップと、懸濁液を流動層造粒するステップとを含む固形医薬組成物の製造方法を提供する。
いくつかの実施形態において、前記流動層造粒は、前記の得られた懸濁液を流動層で担体に担持させて薬物含有ペレットを得ることを含む。いくつかの実施形態において、前記固形医薬組成物の製造方法には、
１）表面安定剤を分散媒に加え、溶解して清澄化させた後に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を加え、均一に分散した後、篩にかけ、高圧で均質化した後、分散剤を加え、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する懸濁液を得るステップと、
２）酸溶液を調製し、一部の酸溶液を取ってポリメタクリル酸エステルを加え、溶解して清澄化させた後に上記ステップ１）で得られた懸濁液を加え、残りの酸溶液を利用して懸濁液のｐＨ値を２．０～３．５の間（例えば２．０≦ｐＨ＜３．０または３．０≦ｐＨ≦３．５）に調整し、懸濁液を得るステップと、
３）上記ステップ２）で得られた懸濁液を担体に流動層造粒を行うステップとを含む。
１）表面安定剤を分散媒に加え、溶解して清澄化させた後に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を加え、均一に分散した後、篩にかけ、高圧で均質化した後、分散剤を加え、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する懸濁液を得るステップと、
２）酸溶液を調製し、一部の酸溶液を取ってポリメタクリル酸エステルを加え、溶解して清澄化させた後に上記ステップ１）で得られた懸濁液を加え、残りの酸溶液を利用して懸濁液のｐＨ値を２．０～３．５の間（例えば２．０≦ｐＨ＜３．０または３．０≦ｐＨ≦３．５）に調整し、懸濁液を得るステップと、
３）上記ステップ２）で得られた懸濁液を担体に流動層造粒を行うステップとを含む。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、ステップ１）が以下の通りであり、表面安定剤を分散媒に加え、溶解して清澄化させた後に式（ＩＩ）の化合物を加え、均一に分散した後、篩にかけ、高圧で均質化した後、分散剤を加え、式（ＩＩ）の化合物を含有する懸濁液を得る。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、ステップ２）が以下の通りであり、酸溶液を調製し、一部の酸溶液を取ってポリメタクリル酸エステルを加え、溶解して清澄化させた後にステップ１）で得られた懸濁液を加え、残りの酸溶液を利用して懸濁液のｐＨ値を２．０≦ｐＨ＜３．０に調整し、懸濁液を得る。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、ステップ２）は以下の通りであり、酸溶液を調製し、一部の酸溶液を取ってポリメタクリル酸エステルを加え、溶解して清澄化させた後にステップ１）で得られた懸濁液を加え、残りの酸溶液を利用して懸濁液のｐＨ値を３．０～３．５の間に調整し、懸濁液を得る。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、表面安定剤、分散剤、酸、ポリメタクリル酸エステルおよび担体は、それぞれ前記定義の通りである。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、得られた固形医薬組成物の全質量の０．１～５０重量％であり、または０．１～２０重量％であり、または０．１～１０重量％であり、または０．１～５重量％であり、または０．１～４重量％である。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、分散媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、および水からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、分散媒は水から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、表面安定剤に対する分散媒の質量比は、１０００～３００：１、または１０００～５００：１、または８００～５００：１、または７００～５５０：１、または７００～６００：１、または７００～６５０：１または６６６．７：１からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、分散媒は水から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、表面安定剤に対する分散媒の質量比は、１０００～３００：１、または１０００～５００：１、または８００～５００：１、または７００～５５０：１、または７００～６００：１、または７００～６５０：１または６６６．７：１からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に対する表面安定剤の重量比は、０．０６～１：１、または０．０７～０．９：１、または０．０８～０．８：１、または０．０９～０．７：１、または０．１０～０．６：１、または０．１１～０．５：１、または０．１２～０．７：１、または０．１３～０．６：１、または０．１４～０．５：１、または０．１５～０．４：１、または０．１５～０．３：１、または０．１５～０．２：１である。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、式（ＩＩ）の化合物に対する表面安定剤の重量比は０．１６：１である。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に対する添加の分散剤の重量比は、０．５～５０：１、または０．８～４５：１、または１．１～４０：１、または１．４～３５：１、または１．７～３０：１、または２～２５：１、または２．３～２０：１、または２．８～１５：１、または３．１～１０：１、または３．４～９：１、または３．７～８：１、または４．０～７：１、または４．３～６：１、または４．５～５．５：１である。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、式（ＩＩ）の化合物に対する分散剤の重量比は５：１である。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に対するポリメタクリル酸エステルの重量比は、５０～０．５：１、または４５～１：１、または４０～１．５：１、または３５～２：１、または３０～３：１、または２５～４：１、または２０～５：１、または１８～５．５：１、または１６～５．７：１、または１４～５．９：１、または１２～６．１：１、または１０～６．３：１、または８．５～６．５：１、または８．５～７：１、または８．５～７．５：１である。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、式（ＩＩ）の化合物に対するポリメタクリル酸エステルの重量比は８：１である。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、酸溶液はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、または水で調製される。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、酸溶液はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、または水で調製される。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、酸溶液は水を用いて調製される。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、酸溶液は水で調製された濃度は、０．１～２ｍｏｌ／Ｌ、または０．２～１ｍｏｌ／Ｌ、または０．３～０．８ｍｏｌ／Ｌ、または０．４～０．６ｍｏｌ／Ｌ、または０．５ｍｏｌ／Ｌである。いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、高圧均質化した後、薬物粒径をＤ５０＜１０μｍ、Ｄ９０＜２０μｍ、またはＤ５０＜５μｍ、Ｄ９０＜１０μｍ、またはＤ５０＜２μｍ、Ｄ９０＜４μｍに制御する。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、酸溶液は水で調製された濃度は、０．１～２ｍｏｌ／Ｌ、または０．２～１ｍｏｌ／Ｌ、または０．３～０．８ｍｏｌ／Ｌ、または０．４～０．６ｍｏｌ／Ｌ、または０．５ｍｏｌ／Ｌである。いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、高圧均質化した後、薬物粒径をＤ５０＜１０μｍ、Ｄ９０＜２０μｍ、またはＤ５０＜５μｍ、Ｄ９０＜１０μｍ、またはＤ５０＜２μｍ、Ｄ９０＜４μｍに制御する。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、担体が固形医薬組成物に占める範囲は、０．１～９９重量％、０．５～９９重量％、１～９９重量％、５～９９重量％、１０～９９重量％、１５～９９重量％、２０～９９重量％、２５～９９重量％、３０～９９重量％、３５～９９重量％、４０～９９重量％、および４５～９９重量％からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記製造方法中に、得られた固形医薬組成物はペレットの形態を形成する。前記製造方法には、任意選択的に、ホッパーミキサー内で均一に混合するステップを含む。
いくつかの実施形態において、前記製造方法には、カプセルを充填するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態において、前記製造方法には、カプセルを充填するステップをさらに含む。
他の態様によれば、本発明は、前記医薬組成物の、腫瘍を治療するための医薬の製造における使用を提供する。
他の態様によれば、本発明は、治療有効量の前記医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む腫瘍の治療方法を提供する。
他の態様によれば、本発明は、腫瘍を治療するための前記医薬組成物を提供する。
他の態様によれば、本発明は、腫瘍治療における前記医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、前記腫瘍は、非小細胞肺癌および乳癌からなる群から選ばれる。
他の態様によれば、本発明は、治療有効量の前記医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む腫瘍の治療方法を提供する。
他の態様によれば、本発明は、腫瘍を治療するための前記医薬組成物を提供する。
他の態様によれば、本発明は、腫瘍治療における前記医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、前記腫瘍は、非小細胞肺癌および乳癌からなる群から選ばれる。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む固形医薬組成物は、単一不純物の最大含有量が低く、総不純物の含有量が少なく、有効成分および各不純物の含有量が明らかに変化せず、特に化合物Ａ（不純物）の増加を効果的に制御することができ、安定性が良好で、生物学的利用度が高く、溶出速度が高く、産業化生産、貯蔵および臨床への使用に適する。
〔定義および説明〕
本願において特に断らない限り、この明細書全体および添付の特許請求の範囲において、用語「含む／含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、およびそれらの英語の変形（例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」や「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、いずれも開放式（オープンエンド式）の、包含式の意味、すなわち「…を含むが、これらに限定されない」として解釈されるべきである。
本願において特に断らない限り、この明細書全体および添付の特許請求の範囲において、用語「含む／含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、およびそれらの英語の変形（例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」や「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、いずれも開放式（オープンエンド式）の、包含式の意味、すなわち「…を含むが、これらに限定されない」として解釈されるべきである。
用語「任意選択的に」、「必要に応じて…」または「任意に…」などは、後述する事情や状況が発生する可能性も、発生していない可能性もあることを意味し、このような記載は、前記の事情や状況が発生した場合も、発生していない場合も含む。これは、選択の１つとして、「または／あるいは」と交換可能に使用され得ることを意味する。
本明細書にわたって記載された「一実施形態」または「実施形態」、あるいは「別の実施形態において」または「いくつかの実施形態において」とは、少なくとも１つの実施形態に、当該実施形態に記載の関連する具体的な参照要素、構造、または特徴を含むことを意味する。したがって、明細書の全体にわたって異なる位置に記載の「一実施形態において」、「実施形態において（実施形態では）」、「他の実施形態において」または「いくつかの実施形態において」という語句は、必ずしも同じ実施形態を指すことではない。また、具体的な要素、構造または特徴は、任意の適切な方式で１つ以上の実施形態の中に組み合せられる。
本発明の明細書および添付の特許請求の範囲に用いられた単数形の冠詞「一」、「１つ（の）」、「１個（の）」（英語の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などに相当する）は、特に断らない限り、複数の対象（個体）が含まれていると理解すべきである。したがって、例えば、前記「触媒」が含まれる反応には、１種の触媒、または２種以上の触媒が含まれている。また、用語「または／もしくは／あるいは」などは、特に断らない限り、通常「および／または」の意味を含んで用いられる。
用語「治療」とは、本発明に記載の化合物または製剤を投与して疾患または前記疾患関連の１つ以上の症状を緩和したり、解消したりすることを意味し、かつ
（ｉ）疾患または疾患状態を阻害し、すなわちその発生・進行を阻害することと、
（ｉｉ）疾患または疾患状態を緩和し、すなわち疾患または疾患状態を減退させることとを含む。
（ｉ）疾患または疾患状態を阻害し、すなわちその発生・進行を阻害することと、
（ｉｉ）疾患または疾患状態を緩和し、すなわち疾患または疾患状態を減退させることとを含む。
用語「予防」とは、本発明に記載の化合物または製剤を投与して疾患または前記疾患関連の１つ以上の症状を予防することを意味し、かつ、哺乳類において疾患または疾患状態の発生を予防し、特に、当該哺乳類が前記疾患状態に罹りやすいが、そのような疾患状態にすでに罹患していることがまだ診断されていない場合、予防することを含む。
用語「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療または予防し、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を軽減、改善、または解消し、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防しまたは遅らせる、本発明の化合物の投与量を意味する。「治療有効量」となる本発明に係る化合物の量は、化合物、疾患状況とその重症度、投与方式および治療しようとする哺乳類の年齢によって変わるが、当業者は、その自身の持つ知識および本発明に開示された内容により通常的に決めることができる。
一般に、粒子の粒度は、レーザー回折により、特徴的な等価球径（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｄｉａｍｅｔｅｒ、体積径と呼ばれる）を測定することにより、例えばレーザー粒度計により定量される。
本願では体積径（ｖｏｌｕｍｅ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＶＤ）で粒度分布（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を表している。
本願では体積径（ｖｏｌｕｍｅ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＶＤ）で粒度分布（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を表している。
用語「Ｄ５０」とは、体積累積分布の百分率が５０％に達する時に対応する粒径を指し、体積中位径（ｖｏｌｕｍｅ ｍｅｄｉａｎ ｄｉａｍｅｔｅｒ）と呼ばれ、その物理的意味は、それよりも小さい粒子が全体積の５０％を占めることである。
用語「Ｄ９０」とは、体積累積分布の百分率が９０％に達する時に対応する粒径を指し、その物理的意味は、それよりも小さい粒子が全体積の９０％を占めることである。
用語「Ｄ９０」とは、体積累積分布の百分率が９０％に達する時に対応する粒径を指し、その物理的意味は、それよりも小さい粒子が全体積の９０％を占めることである。
以下の具体的な実施例は、当業者に本発明をより明確に理解させて実施することを目的とするものである。それらは、本発明の範囲に対する限定と見なさず、本発明の例示的な説明および典型的な代表に過ぎない。
実施例１
１）処方量（所定配合量）のヒドロキシプロピルセルロースを水１に加え、溶解して清澄化させた後に撹拌条件で式（ＩＩ）の化合物を加え、均一に分散させ、篩にかけた。
２）前記式（ＩＩ）の化合物を含有する懸濁液を高圧均質化し、式（ＩＩ）の化合物の粒径をＤ５０＜２μｍ、Ｄ９０＜４μｍに制御した。
３）０．５ｍｏｌ／Ｌのマレイン酸水２溶液を調製し、調製されたマレイン酸溶液の半分を取って処方量のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００を溶解して清澄化させた後にステップ２）で得られた懸濁液を加え、次に残りのマレイン酸溶液で懸濁液のｐＨ値を３．０～３．５の間に調整し、懸濁液を得た。
４）流動層においてステップ３）で調製された懸濁液を用いてショ糖ブランクペレットコア（Ｓｕｃｒｏｓｅ ｂｌａｎｋ ｐｅｌｌｅｔ ｃｏｒｅｓ）をコーティングし、薬物含有ペレットを得た。
５）薬物含有ペレットをホッパーミキサーに入れて均一に混合した。
６）カプセルを充填した。
医薬カプセル製剤の具体的な組成は、以下の表１に示す。
１）処方量（所定配合量）のヒドロキシプロピルセルロースを水１に加え、溶解して清澄化させた後に撹拌条件で式（ＩＩ）の化合物を加え、均一に分散させ、篩にかけた。
２）前記式（ＩＩ）の化合物を含有する懸濁液を高圧均質化し、式（ＩＩ）の化合物の粒径をＤ５０＜２μｍ、Ｄ９０＜４μｍに制御した。
３）０．５ｍｏｌ／Ｌのマレイン酸水２溶液を調製し、調製されたマレイン酸溶液の半分を取って処方量のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００を溶解して清澄化させた後にステップ２）で得られた懸濁液を加え、次に残りのマレイン酸溶液で懸濁液のｐＨ値を３．０～３．５の間に調整し、懸濁液を得た。
４）流動層においてステップ３）で調製された懸濁液を用いてショ糖ブランクペレットコア（Ｓｕｃｒｏｓｅ ｂｌａｎｋ ｐｅｌｌｅｔ ｃｏｒｅｓ）をコーティングし、薬物含有ペレットを得た。
５）薬物含有ペレットをホッパーミキサーに入れて均一に混合した。
６）カプセルを充填した。
医薬カプセル製剤の具体的な組成は、以下の表１に示す。
実施例２～４
実施例１のプロセス（ステップ）を参照して調製し、医薬カプセル製剤の具体的な組成は、以下の表２に示す。
実施例１のプロセス（ステップ）を参照して調製し、医薬カプセル製剤の具体的な組成は、以下の表２に示す。
実施例５
実施例１のステップ３）における懸濁液のｐＨ値を２．０≦ｐＨ＜３．０に調整し、水１：２５ｍｇ、水２：５０ｍｇにした以外、実施例１のステップ１）～６）を参照して調製した。医薬カプセル製剤の具体的な構成は、以下の表３に示す。
実施例１のステップ３）における懸濁液のｐＨ値を２．０≦ｐＨ＜３．０に調整し、水１：２５ｍｇ、水２：５０ｍｇにした以外、実施例１のステップ１）～６）を参照して調製した。医薬カプセル製剤の具体的な構成は、以下の表３に示す。
実施例６
１）ヒドロキシプロピルセルロースを水に加え、溶解して清澄化させた後に撹拌条件で式（ＩＩ）の化合物を加え、均一に分散させ、篩にかけた。
２）前記薬物含有懸濁液を高圧で均質化した。
３）前記処理後の懸濁液に処方量のショ糖を加え、撹拌して溶解させた。
４）流動層において薬物懸濁液を用いてショ糖ブランクペレットコアをコーティングし、薬物含有ペレットを得た。
５）薬物含有ペレットをホッパーミキサーに入れて均一に混合した。
６）カプセルを充填した。
医薬カプセル製剤の具体的な構成は、以下の表４に示す。
１）ヒドロキシプロピルセルロースを水に加え、溶解して清澄化させた後に撹拌条件で式（ＩＩ）の化合物を加え、均一に分散させ、篩にかけた。
２）前記薬物含有懸濁液を高圧で均質化した。
３）前記処理後の懸濁液に処方量のショ糖を加え、撹拌して溶解させた。
４）流動層において薬物懸濁液を用いてショ糖ブランクペレットコアをコーティングし、薬物含有ペレットを得た。
５）薬物含有ペレットをホッパーミキサーに入れて均一に混合した。
６）カプセルを充填した。
医薬カプセル製剤の具体的な構成は、以下の表４に示す。
実施例７
１）式（ＩＩ）の化合物と９倍量の乳糖を混合し、粒径Ｄ５０＜２μｍ、Ｄ９０＜４μｍになるまでジェットミルで粉砕した。
２）粉砕後の式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩－乳糖混合物、残りの乳糖、およびカルボキシメチルスターチナトリウム、タルク粉末およびシリカを取って高エネルギー混合機に入れてパドル速度４００ｒｐｍ、カッター速度１０００ｒｐｍで５～１０分間混合した。
３）カプセルを充填した。
医薬カプセル製剤の具体的な構成は、以下の表５に示す。
１）式（ＩＩ）の化合物と９倍量の乳糖を混合し、粒径Ｄ５０＜２μｍ、Ｄ９０＜４μｍになるまでジェットミルで粉砕した。
２）粉砕後の式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩－乳糖混合物、残りの乳糖、およびカルボキシメチルスターチナトリウム、タルク粉末およびシリカを取って高エネルギー混合機に入れてパドル速度４００ｒｐｍ、カッター速度１０００ｒｐｍで５～１０分間混合した。
３）カプセルを充填した。
医薬カプセル製剤の具体的な構成は、以下の表５に示す。
実験例１ 安定性
１．１ サンプル調製
前記各実施例で製造されたサンプル（外包装は紙カセットを採用し、内包装はポリアミド／アルミニウム／ポリ塩化ビニル冷間プレス成型の固形薬剤用複合硬質シートおよび薬剤包装用アルミニウム箔を採用する）を取り、サンプルを異なる安定性試験条件のサンプル保持箱に置いた（４０℃±２℃、７５％±５％ＲＨ；３０℃±２℃、６５％±５％ＲＨ；２５℃±２℃、６０％±５％ＲＨ；２０℃±２℃、６０％±５％ＲＨ）。１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間または６ヶ月間放置した後に、サンプリングして分析し、化合物Ａ（不純物）の含有量の変化を測定した。
１．１ サンプル調製
前記各実施例で製造されたサンプル（外包装は紙カセットを採用し、内包装はポリアミド／アルミニウム／ポリ塩化ビニル冷間プレス成型の固形薬剤用複合硬質シートおよび薬剤包装用アルミニウム箔を採用する）を取り、サンプルを異なる安定性試験条件のサンプル保持箱に置いた（４０℃±２℃、７５％±５％ＲＨ；３０℃±２℃、６５％±５％ＲＨ；２５℃±２℃、６０％±５％ＲＨ；２０℃±２℃、６０％±５％ＲＨ）。１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間または６ヶ月間放置した後に、サンプリングして分析し、化合物Ａ（不純物）の含有量の変化を測定した。
１．２ 機器
機器：ＳＨＩＭＡＤＡＺＵ ＬＣ－２０ＡＤ ＨＰＬＣ、クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｅｒｓ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）または効能同等のクロマトグラフィーカラムを用いた。
移動相Ａ：０．０１ｍｏｌ／Ｌのギ酸アンモニウム緩衝液（ギ酸アンモニウム０．６３ｇを取り、水１０００ｍＬを加えて溶解させ、ギ酸１ｍＬを加え、トリエチルアミンでｐＨ値を７．４に調整したもの）、移動相Ｂ：アセトニトリルとした。
以下の表ＩＩに応じて線形勾配溶出を行う。
機器：ＳＨＩＭＡＤＡＺＵ ＬＣ－２０ＡＤ ＨＰＬＣ、クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｅｒｓ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）または効能同等のクロマトグラフィーカラムを用いた。
移動相Ａ：０．０１ｍｏｌ／Ｌのギ酸アンモニウム緩衝液（ギ酸アンモニウム０．６３ｇを取り、水１０００ｍＬを加えて溶解させ、ギ酸１ｍＬを加え、トリエチルアミンでｐＨ値を７．４に調整したもの）、移動相Ｂ：アセトニトリルとした。
以下の表ＩＩに応じて線形勾配溶出を行う。
１．３ サンプル溶液の調製
上記サンプルのカプセル内容物を適量取り、２０ｍＬのメスフラスコに入れ、溶媒［アセトニトリル－水（４０：６０）］を精密に加え、超音波でサンプルを溶解させ、振とうにより均一に混合し、遠心分離し、上澄み液を供試溶液として取り、前記供試溶液を精密に量り取って溶媒で１００倍希釈し、対照溶液とした。
上記サンプルのカプセル内容物を適量取り、２０ｍＬのメスフラスコに入れ、溶媒［アセトニトリル－水（４０：６０）］を精密に加え、超音波でサンプルを溶解させ、振とうにより均一に混合し、遠心分離し、上澄み液を供試溶液として取り、前記供試溶液を精密に量り取って溶媒で１００倍希釈し、対照溶液とした。
化合物Ａは、保持時間：２８～３０ｍｉｎ、相対保持時間ＲＲＴ＝１．３（標準試料：式（Ｉ）化合物）、質量スペクトルｍ／ｚ ４５６．１６００（［Ｍ＋２Ｈ］＋＋）にピークを有する。結果を下記表６～９に示す。
実験例２ 溶出速度
２０１５年版の『中国薬局方』第四部分通則０９３１第二法（スラリー法、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸媒体、９００ｍＬ、７５ｒｐｍ）を参照して溶出速度を測定した。結果を表１０に示す。
２０１５年版の『中国薬局方』第四部分通則０９３１第二法（スラリー法、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸媒体、９００ｍＬ、７５ｒｐｍ）を参照して溶出速度を測定した。結果を表１０に示す。
Claims (15)
- 式（Ｉ）：
- 請求項１に記載の固形医薬組成物であって、
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、安息香酸塩、フェニル酢酸塩、桂皮酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびメチルベンゼンスルホン酸塩からなる群から選ばれ、任意選択的に、前記薬学的に許容される塩は、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、および酢酸塩からなる群から選ばれ、任意選択的に、前記薬学的に許容される塩は、マレイン酸塩から選ばれる、あるいは
前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩において、薬学的に許容される塩を形成する酸基イオンに対する式（Ｉ）の化合物のモル比は１：１であってもよい、
固形医薬組成物。 - 請求項２に記載の固形医薬組成物であって、前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）：
- 請求項１～３のいずれか１項に記載の固形医薬組成物であって、
前記ポリメタクリル酸エステルはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）であり、任意選択的に、前記ポリメタクリル酸エステルは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ１００、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、任意選択的に、前記ポリメタクリル酸エステルは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００から選ばれる、あるいは
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に対する前記ポリメタクリル酸エステルの重量比は、５０～０．５：１、または４５～１：１、または４０～１．５：１、または３５～２：１、または３０～３：１、または２５～４：１、または２０～５：１、または１８～５．５：１、または１６～５．７：１、または１４～５．９：１、または１２～６．１：１、または１０～６．３：１、または８．５～６．５：１、または８．５～７：１、または８．５～７．５：１である、あるいは
前記式（ＩＩ）の化合物に対する前記ポリメタクリル酸エステルの重量比は８：１である、
固形医薬組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の固形医薬組成物であって、
酸をさらに含む、あるいは
マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リン酸、酢酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる酸をさらに含み、任意選択的に、前記酸はマレイン酸である、
固形医薬組成物。 - 請求項１～５のいずれか１項に記載の固形医薬組成物であって、
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、前記固形医薬組成物の全質量に対して０．１～５０重量％であり、または０．１～２０重量％であり、または０．１～１０重量％であり、または０．１～５重量％であり、または０．１～４重量％である、
固形医薬組成物。 - 請求項１～６のいずれか１項に記載の固形医薬組成物であって、
表面安定剤をさらに含む、あるいは
ヒドロキシプロピルセルロース、レシチン、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとを持つ４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－フェノールポリマー、およびポロキサマーからなる群から選ばれる表面安定剤をさらに含み、任意選択的に、前記表面安定剤はヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、および非晶質セルロースからなる群から選ばれ、任意選択的に、前記表面安定剤はヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる、あるいは
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に対する前記表面安定剤の重量比が０．０６～１：１、または０．０７～０．９：１、または０．０８～０．８：１、または０．０９～０．７：１、または０．１０～０．６：１、または０．１１～０．５：１、または０．１２～０．７：１、または０．１３～０．６：１、または０．１４～０．５：１、または０．１５～０．４：１、または０．１５～０．３：１、または０．１５～０．２：１である量、あるいは式（ＩＩ）の化合物に対する前記表面安定剤の重量比が０．１６：１である量の表面安定剤をさらに含む、
固形医薬組成物。 - 請求項１～７のいずれか１項に記載の固形医薬組成物であって、
分散剤をさらに含む、あるいは
ショ糖、乳糖、マンニトール、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる分散剤をさらに含み、任意選択的に、前記分散剤はショ糖から選ばれる、あるいは
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に対する前記分散剤の重量比が０．５～５０：１、または０．８～４５：１、または１．１～４０：１、または１．４～３５：１、または１．７～３０：１、または２～２５：１、または２．３～２０：１、または２．８～１５：１、または３．１～１０：１、または３．４～９：１、または３．７～８：１、または４．０～７：１、または４．３～６：１、または４．５～５．５：１である量、あるいは前記式（ＩＩ）の化合物に対する分散剤の重量比が５：１である量の分散剤をさらに含む、
固形医薬組成物。 - 請求項１～８のいずれか１項に記載の固形医薬組成物であって、
担体をさらに含む、あるいは
セルロース球、マンニトールペレットコア、酒石酸ペレットコア、乳糖／微結晶ペレットコア、ショ糖ペレットコア、デンプンペレットコア、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる担体をさらに含み、任意選択的に、前記担体はセルロース球およびショ糖ペレットコアからなる群から選ばれ、任意選択的に、前記担体はショ糖ペレットコアから選ばれる、あるいは
医薬組成物に占める前記担体の割合範囲が０．１～９９重量％、０．５～９９重量％、１～９９重量％、５～９９重量％、１０～９９重量％、１５～９９重量％、２０～９９重量％、２５～９９重量％、３０～９９重量％、３５～９９重量％、４０～９９重量％、および４５～９９重量％からなる群から選ばれる量の担体をさらに含む、
固形医薬組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の固形医薬組成物であって、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ポリメタクリル酸エステル、酸、表面安定剤、分散剤、および担体を含む、固形医薬組成物。
- 請求項３に記載の固形医薬組成物であって、前記式（ＩＩ）の化合物、ポリメタクリル酸エステル、酸、表面安定剤、分散剤、および担体を含む、固形医薬組成物。
- 請求項１１に記載の固形医薬組成物であって、前記式（ＩＩ）の化合物、ヒドロキシプロピルセルロース、ショ糖、ポリメタクリル酸エステル、マレイン酸、ショ糖ペレットコアを含む、固形医薬組成物。
- 請求項１１に記載の固形医薬組成物であって、
以下の重量部の成分：
式（ＩＩ）の化合物 ０．１～４０部
表面安定剤 ０．０１～１０部
分散剤 ０．５～３５０部
ポリメタクリル酸エステル ０．５～５００部
酸
担体 １００～５００部
を含む、
あるいは、以下の重量部の成分：
式（ＩＩ）の化合物 ０．１～４０部
ヒドロキシプロピルセルロース ０．０１～１０部
ショ糖 ０．５～３５０部
ポリメタクリル酸エステル ０．５～５００部
マレイン酸
ショ糖ペレットコア １００～５００部
を含む、
あるいは、以下の重量部の成分：
式（ＩＩ）の化合物 ０．６２７部
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１部
ショ糖 ３．１３部
ポリメタクリル酸エステル ５部
マレイン酸
ショ糖ペレットコア ３３３部
を含む、
あるいは、以下の重量部の成分：
式（ＩＩ）の化合物 ２．５０８部
ヒドロキシプロピルセルロース ０．４部
ショ糖 １２．５４部
ポリメタクリル酸エステル ２０部
マレイン酸
ショ糖ペレットコア ２５０部
を含む、
あるいは、以下の重量部の成分：
式（ＩＩ）の化合物 ６．２７部
ヒドロキシプロピルセルロース １部
ショ糖 ３１．３５部
ポリメタクリル酸エステル ５０部
マレイン酸
ショ糖ペレットコア ２５０部、
を含む、
あるいは、以下の重量部の成分：
式（ＩＩ）の化合物 １２．５４部
ヒドロキシプロピルセルロース ２部
ショ糖 ６２．７部
ポリメタクリル酸エステル １００部
マレイン酸
ショ糖ペレットコア ２５０部
を含む、
固形医薬組成物。 - 請求項１～１３のいずれか１項に記載の固形医薬組成物の製造方法であって、
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する懸濁液を調製するステップと、
前記懸濁液に酸とポリメタクリル酸エステルを添加するステップと、
懸濁液を流動層造粒するステップであって、より具体的には、前記流動層造粒は前記ステップで得られた懸濁液を流動層で担体に担持させて薬物含有ペレットを得ることを含む、ステップとを含む、
固形医薬組成物の製造方法。 - 請求項１～１３のいずれか１項に記載の固形医薬組成物の、腫瘍を治療するための医薬の製造における使用であって、任意選択的に、前記腫瘍は非小細胞肺癌および乳癌からなる群から選ばれる、使用。
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