JP2021512860A - 薬学的製剤 - Google Patents
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Abstract
本開示は、とりわけ、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの微細化薬物粒子を含む薬学的組成物、および薬学的組成物を使用して癌を治療する方法を提供する。
Description
関連出願の相互参照
この出願は、2018年2月1日に提出された米国出願第62/625,163号の優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
この出願は、2018年2月1日に提出された米国出願第62/625,163号の優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
免疫療法の目標は、癌を根絶するために細胞傷害性T細胞応答を駆動することである。自己抗原に対する応答を防止するために、複数の阻害性チェックポイント信号が存在する。細胞外アデノシンは、複数の組織タイプの細胞表面に発現したエクトヌクレオチダーゼCD73およびCD39を通したアデノシン三リン酸からの変換によって急性、炎症性プロセス中に産生される。アデノシンは、通常、標的細胞上のその細胞外Gタンパク質共役型受容体に結合することによって感染または虚血などの刺激に応答した過剰損傷から宿主を保護し、治癒を開始するために、上方制御される。しかしながら、複数の腫瘍タイプは、急性期反応をはるかに超えた細胞外アデノシンレベルを積極的に維持して、複数のメカニズムを通して宿主の免疫応答を弱めることができる。悪性細胞による微小環境におけるアデノシンの増加は、領域に調節性T細胞を動員し、アデノシンレベルをさらに押し上げる。
癌細胞は、アデノシンを直接利用するようにみえる。その結果、アデノシンは、適応システムへの腫瘍抗原の非効率的な提示を引き起こし、腫瘍成長を促進する。よって、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、癌を治療するために、設計され、臨床開発中である。したがって、市販薬学的生成物に必要な曝露、安全性、および/または安定性属性の理想的な組み合わせを提供するであろうアデノシンA2A受容体アンタゴニストの製剤の当該技術分野における必要性がある。その目的のために、本明細書に記載されるように、例えば、改善されたバイオアベイラビリティを有し、室温で安定であり、胃の刺激の可能性を最小限にするような製剤を開発するために、研究が行われている。本開示は、これらの、および他の、重要な目的に向けられている。
本明細書で提供されるのは、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物であり、微細化薬物粒子は、アデノシン受容体アンタゴニストを含む。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約30ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約20ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、式(I)の化合物、式(II)の化合物、式(III)の化合物、式(IIIA)の化合物、式(IIIB)の化合物、または前述のうちの1つの薬学的に許容される塩である。態様では、微細化薬物粒子は、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、(i)充填剤、例えば、ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(ii)崩壊剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(iii)結合剤、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、または(iv)充填剤、崩壊剤、および結合剤のうちの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、薬学的組成物は、錠剤、カプセル、または粉末の形態である。態様では、薬学的組成物は、約10重量%〜約40重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニスト、約40重量%〜約80重量%の充填剤、約1重量%〜約20重量%の崩壊剤、および約1重量%〜約20重量%の結合剤を含む。態様では、組成物は、約1mg〜約1,000mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む。態様では、組成物は、外側コーティングを有する。
本明細書で提供されるのは、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む顆粒であり、微細化薬物粒子は、アデノシン受容体アンタゴニストを含む。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約30ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約20ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、式(I)の化合物、式(II)の化合物、式(III)の化合物、式(IIIA)の化合物、式(IIIB)の化合物、または前述のうちの1つの薬学的に許容される塩である。態様では、微細化薬物粒子は、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、(i)充填剤、例えば、ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(ii)崩壊剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(iii)結合剤、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、または(iv)充填剤、崩壊剤、および結合剤のうちの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、顆粒は、約10重量%〜約40重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニスト、約40重量%〜約80重量%の充填剤、約1重量%〜約20重量%の崩壊剤、および約1重量%〜約20重量%の結合剤を含む。態様では、潤滑剤、流動促進剤、または界面活性剤が、顆粒の内部または外部のいずれかに含まれ得る。態様では、顆粒は、外側コーティングを有する。態様では、任意に外側コーティングを有する、顆粒は、錠剤に圧縮されるか、カプセルシェル内に配置されるか、またはサシェもしくはスティックパック内に配置される。
本明細書で提供されるのは、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤であり、微細化薬物粒子は、アデノシン受容体アンタゴニストを含む。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約30ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約20ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、式(I)の化合物、式(II)の化合物、式(III)の化合物、式(IIIA)の化合物、式(IIIB)の化合物、または前述のうちの1つの薬学的に許容される塩である。態様では、微細化薬物粒子は、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、(i)充填剤、例えば、ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(ii)崩壊剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(iii)結合剤、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、または(iv)充填剤、崩壊剤、および結合剤のうちの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、錠剤は、約10重量%〜約40重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニスト、約40重量%〜約80重量%の充填剤、約1重量%〜約20重量%の崩壊剤、および約1重量%〜約20重量%の結合剤を含む。態様では、錠剤は、約1mg〜約600mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む。態様では、錠剤は、界面活性剤、流動促進剤、潤滑剤、またはそれらの組み合わせを含む。態様では、錠剤は、外側コーティングを有する。
本明細書で提供されるのは、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む粉末であり、微細化薬物粒子は、アデノシン受容体アンタゴニストを含む。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約30ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約20ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、式(I)の化合物、式(II)の化合物、式(III)の化合物、式(IIIA)の化合物、式(IIIB)の化合物、または前述のうちの1つの薬学的に許容される塩である。態様では、微細化薬物粒子は、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、(i)充填剤、例えば、ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(ii)崩壊剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(iii)結合剤、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、または(iv)充填剤、崩壊剤、および結合剤のうちの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、粉末は、約10重量%〜約40重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニスト、約40重量%〜約80重量%の充填剤、約1重量%〜約20重量%の崩壊剤、および約1重量%〜約20重量%の結合剤を含む。態様では、粉末は、約1mg〜約1,000mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む。粉末は、単回用量または複数回用量として使用することができ、これは、より一般的には、意図された数の用量または剤形によって乗じることができる。態様では、粉末は、界面活性剤、流動促進剤、潤滑剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせをさらに含む。態様では、粉末は、錠剤に圧縮されるか、カプセルシェル内に配置されるか、またはサシェもしくはスティックパック内に配置される。態様では、粉末は、測定され、直接投与されるか、または食品もしくは液体と混合される。
本明細書で提供されるのは、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む経口製剤であり、微細化薬物粒子は、アデノシン受容体アンタゴニストを含む。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約30ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約20ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、式(I)の化合物、式(II)の化合物、式(III)の化合物、式(IIIA)の化合物、式(IIIB)の化合物、または前述のうちの1つの薬学的に許容される塩である。態様では、微細化薬物粒子は、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、(i)充填剤、例えば、ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(ii)崩壊剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(iii)結合剤、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、または(iv)充填剤、崩壊剤、および結合剤のうちの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、経口製剤は、錠剤、カプセル、または粉末の形態である。態様では、経口製剤は、約10重量%〜約40重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニスト、約40重量%〜約80重量%の充填剤、約1重量%〜約20重量%の崩壊剤、および約1重量%〜約20重量%の結合剤を含む。態様では、経口製剤は、約1mg〜約1,000mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む。態様では、経口製剤は、界面活性剤、流動促進剤、潤滑剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせをさらに含む。態様では、経口製剤は、外側コーティングを有する。
本明細書で提供されるのは、不活性コアおよび薬物層を含むビーズであり、外側層は、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含み、微細化薬物粒子は、アデノシン受容体アンタゴニストを含む。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約30ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約20ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、式(I)の化合物、式(II)の化合物、式(III)の化合物、式(IIIA)の化合物、式(IIIB)の化合物、または前述のうちの1つの薬学的に許容される塩である。態様では、微細化薬物粒子は、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、(i)充填剤、例えば、ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(ii)崩壊剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(iii)結合剤、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、または(iv)充填剤、崩壊剤、および結合剤のうちの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、ビーズは、約10重量%〜約40重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニスト、約40重量%〜約80重量%の充填剤、約1重量%〜約20重量%の崩壊剤、および約1重量%〜約20重量%の結合剤を含む。態様では、ビーズは、界面活性剤、流動促進剤、潤滑剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせをさらに含む。態様では、ビーズは、外側コーティングを有する。態様では、任意に外側コーティングを有する、ビーズは、錠剤に圧縮されるか、カプセルシェル内に配置されるか、またはサシェもしくはスティックパック内に配置される。
本明細書で提供されるのは、ヒプロメロースカプセルシェルなどのカプセルシェル内に封入された、本明細書に記載される薬学的組成物、顆粒、粉末、またはビーズを有するカプセルである。態様では、カプセルシェルは、腸溶性ポリマーを含む。態様では、カプセルは、外側コーティングを有する。態様では、カプセルは、約1mg〜約600mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む。
本明細書で提供されるのは、アデノシンA2A受容体アンタゴニスト(例えば、式(III)の化合物)を含む薬学的組成物であり、組成物中のアデノシンA2A受容体アンタゴニストは、米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置によって測定されるように、60分で少なくとも70%の溶解を有する。態様では、溶解は、60分で少なくとも75%である。態様では、溶解は、60分で少なくとも80%である。態様では、溶解は、60分で少なくとも85%である。態様では、溶解は、60分で少なくとも90%である。態様では、溶解は、10分で少なくとも70%である。態様では、溶解は、10分で少なくとも60%である。
本明細書で提供されるのは、米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験によって測定されるようにレーザー回折分光法によって測定される、15分以下の崩壊時間を有するアデノシンA2A受容体アンタゴニスト(例えば、式(III)の化合物)を含む薬学的組成物である。態様では、薬学的組成物は、レーザー回折分光法によって測定される、約15分以下の崩壊時間を有する。態様では、薬学的組成物は、レーザー回折分光法によって測定される、約10分以下の崩壊時間を有する。態様では、薬学的組成物は、レーザー回折分光法によって測定される、約5分以下の崩壊時間を有する。
本明細書で提供されるのは、癌を治療するために、治療有効量の本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはビーズを投与することによって、患者における癌を治療する方法である。態様では、癌は、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、黒色腫(例えば、悪性黒色腫)、腎細胞癌、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌である。態様では、本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはビーズは、患者に1日1回(QD)投与される。態様では、1日1回の投与は、1、2、または3つの経口製剤(例えば、1、2、または3つの錠剤またはカプセル)の投与を含み得る。態様では、本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはビーズは、患者に1日2回(BID)投与される。態様では、1日2回の投与は、1、2、または3つの経口製剤(例えば、1、2、または3つの錠剤またはカプセル)の1日2回の投与を含み得る。態様では、癌治療の治療有効量は、1日あたり約1mg〜1日あたり約1,000mgである。態様では、成人ヒトにおける癌治療のための治療有効量は、1日あたり約50mg〜約600mgである。態様では、ヒト小児科または獣医学的用途における癌治療のための治療有効量は、1日あたり約5mg〜約400mgであり得る。
本開示は、微細化アデノシンA2A受容体アンタゴニストを少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と混合して顆粒を形成することと、顆粒を乾燥させ、粉砕するか、またはふるいにかけることと、顆粒をカプセルに充填するか、または顆粒を圧縮して錠剤を形成することと、任意にカプセルまたは錠剤にコーティングを施すことと、によって、本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、および顆粒を調製するためのプロセスを提供する。
本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤(例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、ビーズ)は、予想外に優れた特性を有する。態様では、本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤(例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、ビーズ)は、予想外に優れたバイオアベイラビリティを有する。態様では、本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤(例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、ビーズ)は、予想外に優れた安定性を有する。態様では、本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤(例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、ビーズ)は、予想外に優れた溶解プロファイルを有する。態様では、本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤(例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、ビーズ)は、予想外に優れた崩壊プロファイルを有する。態様では、本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤(例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、ビーズ)は、予想外に優れた薬物動態特性を有する。態様では、本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤(例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、ビーズ)は、予想外に優れたCmin、Cmax、Cmax/Cminの比、Tmax、またはAUCを有する。
本開示のこれらおよび他の実施形態および態様は、本明細書に記載される。
定義
本明細書で使用される「薬物粒子(複数可)」という用語は、A2A受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩からなる粒子(複数可)を意味する。態様では、薬物粒子は、固体である。態様では、薬物粒子は、半固体である。態様では、薬物粒子は、1つ以上のA2A受容体アンタゴニスト以外の他の活性薬学的成分を含まない。態様では、薬物粒子は、単一タイプのA2A受容体アンタゴニストのみを含む。態様では、薬物粒子は、単一タイプのA2A受容体アンタゴニストのみを含み、他の活性薬学的成分を含まない。態様では、薬物粒子は、単一タイプのA2A受容体アンタゴニストのみを含み、薬学的賦形剤または他の活性薬学的成分を含まない。態様では、薬物粒子は、単一タイプのA2A受容体アンタゴニストのみを含み、任意に水分子を含み、薬学的賦形剤または他の活性薬学的成分を含まない。態様では、薬物粒子は、結晶性である。態様では、薬物粒子は、非晶質である。態様では、薬物粒子(複数可)は、組成物中の全ての薬物粒子を指す。
本明細書で使用される「薬物粒子(複数可)」という用語は、A2A受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩からなる粒子(複数可)を意味する。態様では、薬物粒子は、固体である。態様では、薬物粒子は、半固体である。態様では、薬物粒子は、1つ以上のA2A受容体アンタゴニスト以外の他の活性薬学的成分を含まない。態様では、薬物粒子は、単一タイプのA2A受容体アンタゴニストのみを含む。態様では、薬物粒子は、単一タイプのA2A受容体アンタゴニストのみを含み、他の活性薬学的成分を含まない。態様では、薬物粒子は、単一タイプのA2A受容体アンタゴニストのみを含み、薬学的賦形剤または他の活性薬学的成分を含まない。態様では、薬物粒子は、単一タイプのA2A受容体アンタゴニストのみを含み、任意に水分子を含み、薬学的賦形剤または他の活性薬学的成分を含まない。態様では、薬物粒子は、結晶性である。態様では、薬物粒子は、非晶質である。態様では、薬物粒子(複数可)は、組成物中の全ての薬物粒子を指す。
「微細化薬物粒子」は、レーザー回折分光法によって測定される、約50ミクロン以下のD90での粒子サイズ分布を有する薬物粒子を指す。態様では、薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約40ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約30ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約25ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約20ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約15ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約10ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、組成物中の全ての薬物粒子を指す。
「粒子サイズ分布」または「PSD」または「サイズ分布」は、レーザー回折分光法によって測定される、試料中にそれらの相対割合で存在する粒子のサイズを指す。態様では、粒子サイズ分布は、組成物中の全ての薬物粒子の粒子サイズ分布を指す。試料の粒子サイズ分布は、レーザー回折分光法によって測定される。レーザー回折分光計は、例えば、Malvern Instruments LtdからMASTERSIZER(登録商標)3000として、およびHoriba Instruments、Inc.、Irvine CAからHORIBA(登録商標)LA−950として市販されている。レーザー回折分光法について、粒子サイズ分布は、一般的には、D90などのD値によって記載される。態様では、レーザー回折分光法は、フラウンホーファー理論によって分析することができる。態様では、レーザー回折分光法は、ミー散乱理論によって分析することができる。態様では、レーザー回折分光法は、フラウンホーファー理論とミー散乱理論との組み合わせによって分析することができる。
「D90」は、レーザー回折分光法によって測定される、試料における材料(例えば、薬物粒子)の総体積の90%がその指定されたサイズを下回る、粒子サイズ分布における点である。すなわち、D90は、試料における薬物粒子の材料の総体積の90%が指定されたサイズを下回る粒子サイズ分布を指す。例えば、D90が20ミクロンである場合、これは、試料における材料の90%が20ミクロン以下の粒子サイズを有することを意味する。「D90」は、Dv(90)またはD90としても知られる。試料の粒子サイズ分布は、レーザー回折分光法によって測定される。レーザー回折分光計は、例えば、Malvern Instruments LtdからMASTERSIZER(登録商標)3000として、およびHoriba Instruments、Inc.、Irvine CAからHORIBA(登録商標)LA−950として市販されている。
「D50」は、試料における材料(例えば、薬物粒子)の総体積の50%がその指定されたサイズを下回る、粒子サイズ分布における点である。すなわち、D50は、試料における薬物粒子の材料の総体積の50%が指定されたサイズを下回る粒子サイズ分布を指す。例えば、D50が6ミクロンである場合、これは、試料における材料の50%が6ミクロン以下の粒子サイズを有することを意味する。「D50」は、Dv(50)またはD50としても知られる。試料の粒子サイズ分布は、レーザー回折分光法によって測定される。レーザー回折分光計は、例えば、Malvern Instruments LtdからMASTERSIZER(登録商標)3000として、およびHoriba Instruments、Inc.、Irvine CAからHORIBA(登録商標)LA−950として市販されている。
「D10」は、試料における材料(例えば、薬物粒子)の総体積の10%がその指定されたサイズを下回る、粒子サイズ分布における点である。すなわち、D10は、試料における薬物粒子の材料の総体積の10%が指定されたサイズを下回る粒子サイズ分布を指す。例えば、D10が1.8ミクロンである場合、これは、試料における材料の10%が1.8ミクロン以下の粒子サイズを有することを意味する。「D10」は、Dv(10)またはD10としても知られる。試料の粒子サイズ分布は、レーザー回折分光法によって測定される。レーザー回折分光計は、例えば、Malvern Instruments LtdからMASTERSIZER(登録商標)3000として、およびHoriba Instruments、Inc.、Irvine CAからHORIBA(登録商標)LA−950として市販されている。
「結晶性」とは、X線粉末回折、IR分光法、ラマン分光法、示差走査熱量測定法(DSC)、固体状態NMR、偏光顕微鏡法のような、当該技術分野で知られる方法によって、またはその融点によって決定される、原子および/または分子の秩序だった3次元格子を有する化合物を指す。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams and Wilkins,Baltimore,MD(2005)、The United States Pharmacopeia,23rd Ed.,(1995)を参照されたい。明確にするために、化合物が結晶性であるとして本明細書に開示される場合、当業者であれば、化合物が複数のその化合物を含む結晶性固体の一部を形成することを直ちに認識するであろう。
「非晶質」とは、長距離結晶秩序を有さない固体化合物(すなわち、複数の化合物を含む固体)または固体組成物を指す。態様では、非晶質は、結晶形態を実質的に含まない化合物または組成物を指す。すなわち、非晶質は、化合物(例えば、複数の薬学的に活性な薬剤または薬物)を含む固体を指し、固体は、結晶形態を実質的に含まない。態様では、非晶質化合物(すなわち、複数の化合物を含む固体)または組成物は、結晶形態の化合物(すなわち、複数の化合物を含む固体)または組成物の10%未満、または5%未満、または結晶形態の化合物(すなわち、複数の化合物を含む固体)または組成物の2%未満を有する。態様では、非晶質化合物または組成物は、結晶形態の化合物(すなわち、複数の化合物を含む固体)または組成物の1%未満を有する。態様では、非晶質化合物(すなわち、複数の化合物を含む固体)または組成物は、X線粉末回折、IR分光法、ラマン分光法、示差走査熱量測定法(DSC)、固体状態NMR、偏光顕微鏡法によって、またはその融点によって決定される、結晶化度を有さない。態様では、本明細書に記載されるように、非晶質化合物(すなわち、複数の化合物を含む固体)、非晶質固体分散物、非晶質組成物(すなわち、複数の組成物を含む固体)、または非晶質押出物は、18か月超、2年超、3年超、4年超、または5年超の期間にわたって非晶質のままである。明確にするために、化合物(例えば、薬物または活性剤)が非晶質であるとして本明細書に開示される場合、当業者であれば、化合物が複数のその化合物を含む非晶質固体の一部を形成することを直ちに認識するであろう。同様に、化合物が固体(例えば、「固体化合物」)であるとして本明細書に開示される場合、当業者であれば、化合物が複数のその化合物を含む固体の一部を形成することを直ちに認識するであろう。
「薬学的に許容される賦形剤」は、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの患者への投与および患者による吸収を補助する物質、または本明細書に記載される顆粒、ビーズ、粉末、錠剤、組成物、および製剤の製造を補助する物質を指す。薬学的に許容される賦形剤は、不活性である。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例には、薬学的に許容されるポリマー、水、NaCl、通常の生理食塩水、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、コーティング、甘味料、香料、塩溶液、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、着色料などが含まれる。そのような調製物は、滅菌し、望ましい場合、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、および/または芳香族物質などのような助剤と混合することができる。薬学的に許容される賦形剤は、Pharmaceutical Press(2017年)によって発行された、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第8版、および米国食品医薬品局不活性成分データベース(2017年7月)に記載され、その開示は、本明細書に参照によって組み込まれる。本明細書に記載される薬学的組成物(顆粒、ビーズ、粉末、錠剤、カプセル、および経口製剤を含む)は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。当業者であれば、他の薬学的に許容される賦形剤が、本明細書に記載される組成物において有用であることを認識するであろう。
「充填剤」は、低用量の活性成分に体積を追加するために薬学的組成物に使用される薬学的に許容される賦形剤である。例示的な充填剤には、ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが含まれる。他の充填剤は、当業者に知られているであろう。
「崩壊剤」は、水または体液(例えば、胃酸、唾液)に曝露されると膨張および/または溶解し、(一般的には、胃、小腸、または大腸のような、消化管において)薬学的組成物を分解させ、活性成分を放出する薬学的に許容される賦形剤である。態様では、崩壊剤は、超崩壊剤である。例示的な崩壊剤には、カルボキシアルキルセルロース(例えば、カルボキシメチルセルロースまたは架橋カルボキシメチルセルロース)、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマーなどが含まれる。他の崩壊剤および超崩壊剤は、当業者に知られているであろう。
「結合剤」は、1つ以上の他の化合物または活性成分を一緒に保持する薬学的に許容される賦形剤である。結合剤は、錠剤、顆粒、ビーズ、またはカプセルに機械的強度を提供する。例示的な結合剤には、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドンなどが含まれる。他の結合剤は、当業者に知られているであろう。
「潤滑剤」は、他の化合物もしくは活性成分が凝集するのを防止し、および/または化合物もしくは活性成分が製造プロセス中にデバイスもしくは機器に付着するのを防止する、薬学的に許容される賦形剤である。例示的な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、タルカム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリルなどが含まれる。他の潤滑剤は、当業者に知られているであろう。
「流動促進剤」は、化合物または組成物の流動性を改善するために使用される薬学的に許容される賦形剤である。例示的な流動促進剤には、リン酸カルシウム、セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、疎水性コロイドシリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルクなどが含まれる。
「ポリオール」は、2つ以上のヒドロキシル基を有する有機アルコールである。態様では、ポリオールは、モノマーポリオールである。例示的なポリオールには、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロース、リビトール、イノシトールなどが含まれる。
「マンニトール」は、化合物HO−CH2−(CH(OH))4−CH2−OHを指す。態様では、マンニトールは、D−マンニトールである。マンニトールは、例えば、フランスのRoquette Freres CorporationからPEARLITOL(登録商標)として市販されている。
「セルロース」または「セルロース化合物」または「セルロースポリマー」は、式(C6H10O5)nを有するβ(1→4)結合D−グルコース単位の鎖を含む有機多糖化合物を指す。
「微結晶性セルロース」とは、USP基準を満たす精製木材パルプを指す。微結晶性セルロースは、天然または合成であり得、Sigma−Aldrich、Miles Scientific、JRS Pharma、およびFMCのような、多数の供給業者から市販されている。
「ヒドロキシアルキルセルロース」は、ヒドロキシアルキル基を有するセルロース化合物のエーテル誘導体を指す。ヒドロキシアルキルセルロースの例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが含まれる。
「アルキルセルロース」は、アルキル基を有するセルロース化合物のエーテル誘導体を指す。アルキルセルロースの例には、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルメチルセルロースなどが含まれる。
「カルボキシアルキルセルロース」は、カルボキシルアルキル基を有するセルロース化合物のエーテル誘導体を指す。カルボキシアルキルセルロースの例としては、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。
「HPC」は、ヒドロキシプロピルセルロースを指す。HPCは、セルロースのエーテルであり、繰り返しグルコース単位におけるヒドロキシル基の一部がプロピレンオキシドを使用してヒドロキシプロピル化されている。HPCは、例示的な薬学的に許容されるポリマーである。
「HPMC」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒプロメロースを指す。HPMCは、エーテル結合によって無水グルコース環と組み合わされたメチルセルロース、ヒドロキシプロピル、およびメチルのプロピレングリコールエーテルである。各成分(例えば、メトキシル基、ヒドロキシプロピル基)の割合および分子量は変動し得る。
「薬学的に許容されるポリマー」は、薬学的に許容される賦形剤として使用することができる、当該技術分野で知られる任意のポリマーを指す。例示的な薬学的に許容されるポリマーには、ポリビニルピロリドポリマー、ポリビニルピロリドコポリマー、セルロース化合物、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー、ポロキサマー、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート80、ポリソルベート20)、腸溶性コーティング材料、ポリエチレンオキシド、プルラン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルコポリマー、デンプン、ゼラチン、ポリジオキサン、ポリオキサレート、ポリ(α−エステル)、ポリ無水物、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ(オルトエステル)、ポリアミノ酸、ポリアミノカーボネート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ(シアノアクリル酸アルキル)などが含まれる。
「PVP」は、ポリビニルピロリドンまたはビニルピロリドンのポリマーを指す。PVPは、約1,000ダルトン〜約1,500,000ダルトンの平均分子量を有することができるポリマーのクラスである。態様では、PVPは、架橋されたPVPであり得る。態様では、ポリビニルピロリドンポリマーは、約1,000ダルトン〜約1,000,000ダルトン、または約1,000ダルトン〜約500,000ダルトン、または約1,000ダルトン〜約200,000の平均分子量を有する。態様では、ポリビニルピロリドンポリマーは、約1,000ダルトン〜約150,000ダルトンの平均分子量を有する。態様では、ポリビニルピロリドンポリマーは、約10,000ダルトン〜約150,000ダルトンの平均分子量を有する。態様では、ポリビニルピロリドンポリマーは、約50,000ダルトン〜約150,000ダルトンの平均分子量を有する。態様では、ポリビニルピロリドンポリマーは、約60,000ダルトン〜約120,000ダルトンの平均分子量を有する。PVPは、Sigma Aldrich、BASF、Ashlandのような、多くの供給元から市販されている。
「ポリビニルピロリドンコポリマー」または「ビニルピロリドンのコポリマー」は、ビニルピロリドンと、アクリルモノマー、スチレン、酢酸ビニルなどのような、1つ以上の他のモノマーとを含むコポリマーを指す。ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマーおよびPVP−VAは、例示的なポリビニルピロリドンコポリマーである。態様では、ポリビニルピロリドンコポリマーは、約1,000ダルトン〜約1,000,000ダルトン、または約1,000ダルトン〜約500,000ダルトン、または約1,000ダルトン〜約200,000の平均分子量を有する。態様では、ポリビニルピロリドンコポリマーは、約1,000ダルトン〜約150,000ダルトンの平均分子量を有する。態様では、ポリビニルピロリドンコポリマーは、約10,000ダルトン〜約150,000ダルトンの平均分子量を有する。態様では、ポリビニルピロリドンコポリマーは、約50,000ダルトン〜約150,000ダルトンの平均分子量を有する。
「ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー」または「ポリビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー」または「ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー」は全て、30:70、35:65、50:50、60:40、および70:30を含む、約30:70〜約70:30のような、ビニルピロリドン対酢酸ビニルの変動する重量%比を有する、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーのクラスを指す。ビニルピロリドン対酢酸ビニルの重量%比は、ガラス転移温度を含む、コポリマーの異なる特性を決定することができる。ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマーは、BASFおよびAshlandのような、多くの供給元から市販されている。
「コポビドン」は、約3:2の1−ビニル−2−ピロリドン対酢酸ビニルの重量比での1−ビニル−2−ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーを指す。「コポビドン」は、BASF Corporation、Florham Park、NJからKOLLIDON(登録商標)VA64として市販されている。
「ポリエチレンオキシド」または「ポリオキシエチレン」または「ポリエチレングリコール」または「PEO」は、化学構造H−(OCH2CH2)n−OHを有するポリエーテル化合物を指す。ポリエチレンオキシドは、100ダルトン〜約10,000,000ダルトンの平均分子量を有し得る。態様では、ポリエチレンオキシドは、約1,000ダルトン〜約2,000,000ダルトンの平均分子量を有する。本明細書に記載される組成物、顆粒、およびビーズの態様では、異なる平均分子量を有する2つ以上のポリエチレンオキシド化合物が使用され得る。ポリエチレンオキシドは、例えば、Dow Chemicalから市販されている。
「界面活性剤」は、2つの液体間の表面張力または界面張力を低下させる湿潤剤を指す。界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性、または双性イオン性であり得る。
「アニオン性界面活性剤」は、カルボキシレート基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸エステル基、またはそれらの2つ以上の組み合わせのような、負に帯電したヘッドグループ部分を有する界面活性剤を指す。態様では、アニオン性界面活性剤には、硫酸アルキル、硫酸アシル、胆汁酸の塩、および脂肪酸が含まれる。態様では、アニオン性界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ミレス硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどが含まれる。態様では、アニオン性界面活性剤には、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、オレイン酸などが含まれる。態様では、アニオン性界面活性剤には、脂肪族スルホネート、第一級アルカン(例えば、C5−C25)スルホネート、第一級アルカン(例えば、C5−C25)ジスルホネート、(C5−C25)アルケンスルホネート、C5−C25ヒドロキシアルカンスルホネート、アルキルグリセリルエーテルスルホネート、芳香族スルホネート(例えば、アルキルベンゼンスルホネート)、ナトリウムC10−C20オレフィンスルホネート(例えば、ナトリウムC14−C16オレフィンスルホネート)、ホスホン酸(例えば、オクチルホスホン酸、ラウリルホスホン酸、オクチルホスホン酸の塩、ラウリルホスホン酸の塩)などが含まれる。
「カチオン性界面活性剤」は、正に帯電したヘッドグループ部分を有する界面活性剤を指す。例示的なカチオン性界面活性剤には、塩化セチルピリジニウムおよび臭化セチルトリメチルアンモニウムが含まれる。
「非イオン性界面活性剤」は、共有結合した酸素含有親水性基を有する界面活性剤を指す。例示的な非イオン性界面活性剤には、長鎖アルコール、脂肪酸エステル(例えば、モノラウレート、モノオレエート、モノパルミテート、モノステアレート)、ソルビタン(例えば、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、モノステアレート、モノラウレート)、エトキシル化脂肪酸(例えば、ポリオキシセレン(40)ステアレート、エトキシル化ラウリン酸)、エトキシル化アルコール(例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル)、エトキシル化アルキルフェノール(例えば、ノニルフェノキシポリ(エチレンオキシ)エタノール)、およびポリグリコール化グリセリドが含まれる。
「双性イオン性界面活性剤」は、カチオン性部分およびアニオン性部分の両方を有する界面活性剤を指す。一般に、双性イオン性界面活性剤は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、または第四級アンモニウムカチオンに基づくカチオン部分を有する。アニオン性部分は、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリンなどのような、アミンまたはアンモニウムを有するリン酸アニオンを含み得る。
「カプセル」は、組成物を封入するシェルを指す。シェルは、ハードシェルまたはソフトシェルであり得、一般的には、ゼラチン、ポリマー(ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、またはそれらの2つ以上の組み合わせなど)、またはそれらの組み合わせを含む。態様では、カプセルシェルは、ヒドロキシアルキルセルロースを含む。態様では、カプセルシェルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。態様では、カプセルシェルは、腸溶性ポリマーを含む。
「外層」は、組成物、錠剤、カプセル、ビーズ、または顆粒を完全に囲む層を指す。態様では、外層は、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ポリビニルアルコール、またはそれらの2つ以上の組み合わせなどのポリマーである。態様では、外層は、保護コーティングまたは美的コーティングである。態様では、外層は、腸溶性コーティングである。態様では、外層は、保護コーティング、美的コーティング、腸溶性コーティング、またはそれらの2つ以上の組み合わせである。
「腸溶性コーティング」とは、小腸で溶解または崩壊するが、胃または胃環境では溶解しない1つ以上の材料を含有するコーティングを指す。例示的な腸溶性コーティング材料には、腸溶性ポリマーが含まれる。
「腸溶性ポリマー」とは、約5〜約7.4のpHで溶解または崩壊するが、約1〜約4.5のpHで溶解または崩壊しないポリマーを指す。例示的な腸溶性ポリマーには、重合ゼラチン、シェラック、メタクリル酸コポリマー、酪酸フタル酸セルロース、フタル酸水素セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ジオキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに典型的には、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーを有するアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、および/またはメタクリル酸エチルから形成される、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー(例えば、Evonik Roehm GMBHによりEUDRAGIT(登録商標)NE、EUDRAGIT(登録商標)RL、EUDRAGIT(登録商標)RS)が含まれる。
「不活性コア」は、任意の形状の薬理学的に不活性な粒子を指す。不活性コアは、可溶性、不溶性、またはそれらの組み合わせであり得る。態様では、不活性コアは、球状である。態様では、不活性コアは、糖、微結晶性セルロース、カルナバワックス、マンニトール、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。不活性コアは、25ミクロン超、または約50ミクロン〜約3mm、または約1mm〜約2.5mmのサイズを有する。不活性コアは、例えば、Pharmatrans Sanaq AG、スイスから市販されている。ビーズに関して使用される場合、「不活性コア」は、「薬物層」によって囲まれ、これは、本明細書に記載されるアデノシンA2A受容体アンタゴニストおよび薬学的に許容される賦形剤を含む任意の厚さの層である。薬物層は、単層または多層であり得る。
「治療有効量」または「有効量」は、疾患または症状を治療または予防する(例えば、それが投与される効果を達成し、疾患を治療し、酵素活性を低減し、酵素活性を増加し、タンパク質機能を低減し、疾患または状態の1つ以上の症状を低減する)ために十分な量を指す。態様では、治療有効量は、癌を治療するために十分な量である。正確な量は、治療の目的、アデノシンA2A受容体アンタゴニストが癌を治療するために単独の治療剤として使用されているか、またはそれらが他の化学療法もしくは免疫調節化合物と組み合わせて使用されているかに依存するであろう。アデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量は、それが単独の治療剤として使用されている場合、またはそれが併用療法に使用されている場合、異なり得、当業者であれば、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの量が、患者、使用されている他の化学療法または免疫調節化合物、および治療されている癌のタイプに応じて、より高くまたはより低く調節され得ることが理解されるであろう。
「患者」または「対象」は、本明細書で提供されるように、化合物もしくは薬学的組成物の投与によって、または方法によって治療することができる疾患(例えば、癌)に罹患しているか、または罹患しやすい哺乳動物を指す。患者の非限定的な例には、ヒト、ウシ、ラット、マウス、イヌ、ネコ、サル、ヤギ、ヒツジなどが含まれる。態様では、患者は、ヒトである。態様では、患者は、イヌまたはネコである。態様では、患者は、ヒト成人である。態様では、患者は、ヒト小児である。
「月」は、約28日〜約31日の期間を指す。態様では、1か月は、28日である。態様では、1か月は、29日である。態様では、1か月は、30日である。態様では、1か月は、31日である。
「急速崩壊性」という用語は、短時間内に崩壊することができる、本明細書に記載される薬学的組成物(例えば、経口製剤、顆粒、ビーズ、錠剤、カプセル)を指す。崩壊は、米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験によって測定される。簡潔には、組成物は、バスケット−ラックアセンブリに、1000mLの脱イオン水中、約37℃、30サイクル/分で配置される。態様では、短時間は、約30分以下である。
「急速溶解性」という用語は、短時間での薬学的組成物からのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの溶解を提供する、本明細書に記載される薬学的組成物(例えば、経口製剤、顆粒、ビーズ、錠剤、カプセル)を指す。溶解は、米国薬局方(USP)、<711>章、溶解試験によって測定される。簡潔には、組成物は、USP装置2に、0.1N HCl、900mL、約37℃の溶解媒体中、50rpmのパドル速度で配置される。態様では、短時間は、60分での組成物の少なくとも50%の溶解である。態様では、短時間は、30分での組成物の少なくとも50%の溶解である。態様では、短時間は、10分での組成物の少なくとも50%の溶解である。
「総不純物」とは、一般的な薬学的命名法において、薬物物質からの全ての測定された不純物および分解生成物の総和を指し、総関連物質とも称される。総不純物は、溶媒以外のすべてのピークまたは賦形剤に関連するピークの積分によって、安定性を示すHPLC法から得られる。勾配法は、第1の移動相として水、および第2としてアセトニトリル中の0.1%(体積/体積)メタンスルホン酸で使用された。225nmでのUV検出を備えたC18カラムが使用された。試料の希釈には、アセトニトリル−水混合物が使用された。
「生物学的同等」または「生物学的同等製剤」または「生物学的同等生成物」という用語は、その参照列挙薬物(例えば、薬学的組成物番号5、薬学的組成物番号6)と薬学的に同等であり、すなわち、同じ使用条件下で同じ活性成分、剤形、強度、および投与経路を有する製剤である。生物学的同等製剤は、活性薬学的成分の吸収の速度および程度に有意差を示さず、
治療的に同等であり、すなわち、生物学的同等生成物がその参照列挙薬物(例えば、薬学的組成物番号5、薬学的組成物番号6)と同じ安全性および有効性を有するであろうという期待と共に参照列挙薬物について置換可能である。
治療的に同等であり、すなわち、生物学的同等生成物がその参照列挙薬物(例えば、薬学的組成物番号5、薬学的組成物番号6)と同じ安全性および有効性を有するであろうという期待と共に参照列挙薬物について置換可能である。
「疾患」または「状態」という用語は、本明細書で提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療することができる患者または対象の存在状態または健康状態を指す。態様では、疾患は、癌、例えば、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、黒色腫(例えば、悪性黒色腫)、腎細胞癌、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌)、膀胱癌、前立腺癌(例えば、転移性去勢抵抗型前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌)、または頭頸部癌である。態様では、疾患は、転移性癌である。
「QD」は、本明細書に記載される化合物および組成物の1日1回の投与を指す。
「BID」は、本明細書に記載される化合物および組成物の1日2回(BID)の投与を指す。態様では、1日2回の投与は、患者が起床した後および患者が就寝する前である。態様では、1日2回の投与は、約8時間毎〜約16時間毎である。態様では、1日2回の投与は、約9時間毎〜約15時間毎である。態様では、1日2回の投与は、約10時間毎〜約14時間毎である。態様では、1日2回の投与は、約11時間毎〜約13時間毎である。態様では、1日2回の投与は、約12時間毎である。
「癌」は、白血病、リンパ腫、黒色腫、神経内分泌腫瘍、癌腫、および肉腫を含む、哺乳動物に見られる全てのタイプの癌、新生物、または悪性腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る例示的な癌には、リンパ腫、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌(例えば、トリプルネガティブ、ER陽性、ER陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、HER2陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、乳管癌、小葉癌、原発性、転移性)、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、カルチノイド、肉腫)、多形性膠芽腫、神経膠腫、黒色腫、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、膠芽腫、卵巣癌、肺癌、扁平上皮細胞癌(例えば、頭部、頸部、または食道)、結腸直腸癌、白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、B細胞リンパ腫、または多発性骨髄腫が含まれる。追加の例としては、甲状腺癌、内分泌系癌、脳癌、乳癌、頸部癌、結腸癌、頭頸部癌、食道癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、中皮腫、卵巣癌、肉腫、胃癌、子宮癌、または髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽細胞腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、癌、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前悪性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖器癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌もしくは外分泌膵臓新生物、甲状腺髄様癌、甲状腺髄様癌腫、黒色腫、結腸直腸癌、乳頭様甲状腺癌、肝細胞癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、小葉癌、乳管癌、膵星細胞癌、肝星細胞癌、または前立腺癌が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「転移」、「転移性」、「転移性腫瘍」、および「転移性癌」という用語は、互換的に使用することができ、1つの臓器もしくは別の隣接しない臓器または体の一部からの、増殖性疾患または障害、例えば、癌の広がりを指す。癌は、由来部位、例えば、***で発生し、その部位は、原発腫瘍、例えば、原発乳癌と称される。原発腫瘍または由来部位における一部の癌細胞は、局所領域において周囲の正常組織に浸透および浸潤する能力、ならびに/または系を通して体における他の部位および組織に循環するリンパ系もしくは血管系の壁に浸透する能力を獲得する。原発腫瘍の癌細胞から形成される第2の臨床的に検出可能な腫瘍は、転移性または続発性腫瘍と称される。
「アデノシンA2A受容体」または「A2A受容体」は、アデノシンA2A受容体活性(例えば、アデノシンA2A受容体と比較して、少なくとも50%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%以内の活性)を維持するADORA2Aまたはそのアイソフォームもしくはバリアントもしくは相同体としても知られるアデノシンA2A受容体の組換え形態または自然発生形態のいずれかを指し、これを含む。いくつかの態様では、アイソフォーム、バリアント、または相同体は、自然発生アデノシンA2A受容体と比較して、全配列または配列の一部(例えば、50、100、150、または200の連続したアミノ酸部分)にわたる少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有する。態様では、アデノシンA2A受容体は、UniProt参照番号P29274によって識別されるタンパク質、またはそれと実質的な同一性を有するアイソフォーム、バリアント、もしくは相同体と実質的に同一である。態様では、アデノシンA2A受容体は、UniProt参照番号Q60613によって識別されるタンパク質、またはそれと実質的な同一性を有するアイソフォーム、バリアント、もしくは相同体と実質的に同一である。
「アデノシンA2A受容体アンタゴニスト」は、例えば、アデノシンA2A受容体活性を結合すること、部分的もしくは完全に遮断すること、低下させること、防止すること、遅延させること、不活性化すること、脱感作させること、または下方調節することによって、アデノシンA2A受容体を阻害する化合物である。アデノシンA2A受容体相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などは、阻害剤(例えば、A2A受容体アンタゴニスト)の不在下でのタンパク質の活性または機能に対して、タンパク質の活性または機能に悪影響を与えること(例えば、低下させること)(例えば、A2A受容体の活性を低下させること)を意味する。態様では、阻害とは、疾患または疾患の症状(例えば、癌)の低減を指す。よって、阻害は、少なくとも部分的に、刺激を部分的にもしくは完全に遮断すること、活性化を低下させること、防止すること、もしくは遅延させること、またはアデノシンA2A受容体のシグナル伝達もしくは酵素活性を不活性化すること、脱感作させること、もしくは下方調節することを含む。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの薬学的に許容される塩である。
式(I)中、R1は、独立して、水素、ハロゲン、−CXa 3、−CN、−SO2Cl、
−SOn1R9、−SOv1NR9R10、−NHNH2、−ONR9R10、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NR9R10、
−N(O)m1、−NR9R10、−NH−O−R9、−C(O)R9、−C(O)−OR9、−C(O)NR9R10、−OR9、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
−SOn1R9、−SOv1NR9R10、−NHNH2、−ONR9R10、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NR9R10、
−N(O)m1、−NR9R10、−NH−O−R9、−C(O)R9、−C(O)−OR9、−C(O)NR9R10、−OR9、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式(I)中、R2は、独立して、水素、ハロゲン、−CXb 3、−CN、−SO2Cl、
−SOn2R11、−SOv2NR11R12、−NHNH2、−ONR11R12、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NR11R12、
−N(O)m2、−NR11R12、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR11R12、−OR11、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
−SOn2R11、−SOv2NR11R12、−NHNH2、−ONR11R12、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NR11R12、
−N(O)m2、−NR11R12、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR11R12、−OR11、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式(I)中、R3は、独立して、水素、ハロゲン、−CXc 3、−CN、−SO2Cl、
−SOn3R13、−SOv3NR13R14、−NHNH2、−ONR13R14、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NR13R14、
−N(O)m3、−NR13R14、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR13R14、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
−SOn3R13、−SOv3NR13R14、−NHNH2、−ONR13R14、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NR13R14、
−N(O)m3、−NR13R14、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR13R14、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式(I)中、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は、独立して、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF3、−CN、−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、
−SO4H、−SO2NH2、−NO2、−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。態様では、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
−SO4H、−SO2NH2、−NO2、−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。態様では、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式(I)中、Xa、Xb、およびXcは、独立して、−F、−Cl、−Br、または−Iである。
式(I)中、記号n1、n2、およびn3は、独立して、0〜4の整数である。態様では、n1は、0である。態様では、n1は、1である。態様では、n1は、3である。態様では、n1は、4である。態様では、n2は、0である。態様では、n2は、1である。態様では、n2は、3である。態様では、n2は、4である。態様では、n3は、0である。態様では、n3は、1である。態様では、n3は、3である。態様では、n3は、4である。
式(I)中、記号m1、m2、およびm3は、独立して、1〜2の整数である。態様では、m1は、0である。態様では、m1は、1である。態様では、m1は、2である。態様では、m2は、0である。態様では、m2は、1である。態様では、m2は、2である。態様では、m3は、0である。態様では、m3は、1である。態様では、m2は、2である。
式(I)中、記号v1、v2、およびv3は、独立して、1〜2の整数である。態様では、v1は、0である。態様では、v1は、1である。態様では、v1は、2である。態様では、v2は、0である。態様では、v2は、1である。態様では、v2は、2である。態様では、v3は、0である。態様では、v3は、1である。態様では、v3は、2である。
実施形態では、R1は、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−CCl3、−COOH、
−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、−NH2、−NHNH2、
−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、R1A置換もしくは非置換アルキル、R1A置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R1A置換もしくは非置換シクロアルキル、R1A置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R1A置換もしくは非置換アリール、またはR1A置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R1は、R1A置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R1A置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R1A置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R1A置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R1A置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR1A置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。
−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、−NH2、−NHNH2、
−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、R1A置換もしくは非置換アルキル、R1A置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R1A置換もしくは非置換シクロアルキル、R1A置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R1A置換もしくは非置換アリール、またはR1A置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R1は、R1A置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R1A置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R1A置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R1A置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R1A置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR1A置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。
実施形態では、R1Aは、独立して、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF3、−CN、
−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、
−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、R1B置換もしくは非置換アルキル、R1B置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R1B置換もしくは非置換シクロアルキル、R1B置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R1B置換もしくは非置換アリール、またはR1B置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R1Aは、R1B置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R1B置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R1B置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R1B置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R1B置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR1B置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。
−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、
−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、R1B置換もしくは非置換アルキル、R1B置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R1B置換もしくは非置換シクロアルキル、R1B置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R1B置換もしくは非置換アリール、またはR1B置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R1Aは、R1B置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R1B置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R1B置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R1B置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R1B置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR1B置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。
実施形態では、R1Bは、独立して、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF3、−CN、
−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、
−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、R1C置換もしくは非置換アルキル、R1C置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R1C置換もしくは非置換シクロアルキル、R1C置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R1C置換もしくは非置換アリール、またはR1C置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R1Bは、R1C置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R1C置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R1C置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R1C置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R1C置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR1C置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。
−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、
−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、R1C置換もしくは非置換アルキル、R1C置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R1C置換もしくは非置換シクロアルキル、R1C置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R1C置換もしくは非置換アリール、またはR1C置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R1Bは、R1C置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R1C置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R1C置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R1C置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R1C置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR1C置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。
実施形態では、R1Cは、独立して、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF3、−CN、
−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、
−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。R1Cは、独立して、非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、または非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。
−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、
−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。R1Cは、独立して、非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、または非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。
実施形態では、R1は、独立して、R1A置換もしくは非置換アルキル、R1A置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R1A置換もしくは非置換シクロアルキル、R1A置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R1A置換もしくは非置換アリール、またはR1A置換もしくは非置換ヘテロアリールである。態様では、R1は、R1A置換または非置換(例えば、5〜10員または5〜6員)ヘテロアリールである。態様では、R1は、非置換5〜6員ヘテロアリールである。態様では、R1は、R1A置換5〜6員ヘテロアリールである。態様では、R1は、非置換5員ヘテロアリールである。態様では、R1は、R1A置換5員ヘテロアリールである。態様では、R1は、R1A置換フラニルである。
実施形態では、R1Aは、R1B置換または非置換(例えば、C1−C20またはC1−C6)アルキルである。態様では、R1Aは、R1B置換C1−C6アルキルである。態様では、R1Aは、非置換C1−C6アルキルである。態様では、R1Aは、R1B置換C1−C4アルキルである。態様では、R1Aは、非置換C1−C4アルキルである。態様では、R1Aは、R1B置換C1−C3アルキルである。態様では、R1Aは、非置換C1−C3アルキルである。態様では、R1Aは、メチルである。
実施形態では、R2は、独立して、水素、ハロゲン、−CXb 3、−CN、−SO2Cl、
−SOn2R11、−SOv2NR11R12、−NHNH2、−ONR11R12、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NR11R12、
−N(O)m2、−NR11R12、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR11R12、または−OR11である。本明細書で提供される方法の態様では、R2は、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−CCl3、
−COOH、−CH2COOH、CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、−NH2、
−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。態様では、R2は、−NR11R12である。態様では、R11およびR12は、独立して、水素または置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキルである。態様では、R11およびR12は、独立して、置換または非置換C1−C6アルキルである。態様では、R11およびR12は、独立して、置換または非置換C1−C4アルキルである。態様では、R11およびR12は、独立して、置換または非置換C1−C3アルキルである。態様では、R11およびR12は、独立して、非置換C1−C6アルキルである。態様では、R11およびR12は、独立して、置換または非置換C1−C4アルキルである。態様では、R11およびR12は、独立して、非置換C1−C3アルキルである。態様では、R11およびR12は、独立して、水素である。
−SOn2R11、−SOv2NR11R12、−NHNH2、−ONR11R12、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NR11R12、
−N(O)m2、−NR11R12、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR11R12、または−OR11である。本明細書で提供される方法の態様では、R2は、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−CCl3、
−COOH、−CH2COOH、CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、−NH2、
−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。態様では、R2は、−NR11R12である。態様では、R11およびR12は、独立して、水素または置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキルである。態様では、R11およびR12は、独立して、置換または非置換C1−C6アルキルである。態様では、R11およびR12は、独立して、置換または非置換C1−C4アルキルである。態様では、R11およびR12は、独立して、置換または非置換C1−C3アルキルである。態様では、R11およびR12は、独立して、非置換C1−C6アルキルである。態様では、R11およびR12は、独立して、置換または非置換C1−C4アルキルである。態様では、R11およびR12は、独立して、非置換C1−C3アルキルである。態様では、R11およびR12は、独立して、水素である。
実施形態では、R3は、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−CCl3、−COOH、
−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、−NH2、−NHNH2、
−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、R4置換もしくは非置換アルキル、R4置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R4置換もしくは非置換シクロアルキル、R4置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R4置換もしくは非置換アリール、またはR4置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R3は、R4置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R4置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R4置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R4置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R4置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR4置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。
−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、−NH2、−NHNH2、
−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、R4置換もしくは非置換アルキル、R4置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R4置換もしくは非置換シクロアルキル、R4置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R4置換もしくは非置換アリール、またはR4置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R3は、R4置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R4置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R4置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R4置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R4置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR4置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。
実施形態では、R4は、独立して、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF3、−CN、
−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、
−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、R5置換もしくは非置換アルキル、R5置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R5置換もしくは非置換シクロアルキル、R5置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R5置換もしくは非置換アリール、またはR5置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R4は、R5置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R5置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R5置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R5置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R5置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR5置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。
−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、
−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、R5置換もしくは非置換アルキル、R5置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R5置換もしくは非置換シクロアルキル、R5置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R5置換もしくは非置換アリール、またはR5置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R4は、R5置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R5置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R5置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R5置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R5置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR5置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。
実施形態では、R5は、独立して、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF3、−CN、
−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、
−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、R6置換もしくは非置換アルキル、R6置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R6置換もしくは非置換シクロアルキル、R6置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R6置換もしくは非置換アリール、またはR6置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R5は、R6置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R6置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R6置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R6置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R6置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR6置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。
−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、
−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、R6置換もしくは非置換アルキル、R6置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R6置換もしくは非置換シクロアルキル、R6置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R6置換もしくは非置換アリール、またはR6置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R5は、R6置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R6置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R6置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R6置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R6置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR6置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。
実施形態では、R6は、独立して、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF3、−CN、
−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、
−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、R7置換もしくは非置換アルキル、R7置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R7置換もしくは非置換シクロアルキル、R7置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R7置換もしくは非置換アリール、またはR7置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R6は、R7置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R7置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R7置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R7置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R7置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR7置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。
−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、
−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、R7置換もしくは非置換アルキル、R7置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R7置換もしくは非置換シクロアルキル、R7置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R7置換もしくは非置換アリール、またはR7置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R6は、R7置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R7置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R7置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R7置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R7置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR7置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。
実施形態では、R3は、独立して、水素、ハロゲン、R4置換もしくは非置換アルキル、R4置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R4置換もしくは非置換シクロアルキル、R4置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R4置換もしくは非置換アリール、またはR4置換もしくは非置換ヘテロアリールである。態様では、R3は、独立して、R4置換または非置換(例えば、C1−C20またはC1−C6)アルキルである。態様では、R3は、独立して、R4置換または非置換C1−C6アルキルである。態様では、R3は、独立して、R4置換または非置換C1−C5アルキルである。態様では、R3は、独立して、R4置換または非置換C1−C4アルキルである。態様では、R3は、独立して、R4置換または非置換C1−C3アルキルである。態様では、R3は、独立して、非置換C1−C6アルキルである。態様では、R3は、独立して、非置換C1−C5アルキルである。態様では、R3は、独立して、R4非置換C1−C4アルキルである。態様では、R3は、独立して、非置換C1−C3アルキルである。態様では、R3は、独立して、R4置換C1−C6アルキルである。態様では、R3は、独立して、R4置換C1−C5アルキルである。態様では、R3は、独立して、R4置換C1−C4アルキルである。態様では、R3は、独立して、R4置換C1−C3アルキルである。態様では、R3は、R4置換C1アルキルである。
実施形態では、R4は、R5置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R5置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R5置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R5置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R5置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR5置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールである。態様では、R4は、R5置換または非置換5〜6員ヘテロアリールである。態様では、R4は、R5置換または非置換6員ヘテロアリールである。態様では、R4は、非置換6員ヘテロアリールである。態様では、R4は、R5置換6員ヘテロアリールである。態様では、R4は、R5置換ピリジニルである。
実施形態では、R5は、R6置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R6置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R6置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R6置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R6置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR6置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールである。態様では、R5は、R6置換または非置換2〜6員ヘテロアルキルである。態様では、R5は、R6置換または非置換2〜5員ヘテロアルキルである。態様では、R5は、R6置換または非置換2〜4員ヘテロアルキルである。態様では、R5は、R6置換または非置換2〜3員ヘテロアルキルである。態様では、R5は、R6置換または非置換2員ヘテロアルキルである。態様では、R5は、非置換2〜6員ヘテロアルキルである。態様では、R5は、非置換2〜5員ヘテロアルキルである。態様では、R5は、非置換2〜4員ヘテロアルキルである。態様では、R5は、非置換2〜3員ヘテロアルキルである。態様では、R5は、非置換2員ヘテロアルキルである。態様では、R5は、R6置換2〜6員ヘテロアルキルである。態様では、R5は、R6置換2〜5員ヘテロアルキルである。態様では、R5は、R6置換2〜4員ヘテロアルキルである。態様では、R5は、R6置換2〜3員ヘテロアルキルである。態様では、R5は、R6置換2員ヘテロアルキルである。
実施形態では、R6は、R7置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R7置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R7置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R7置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R7置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR7置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールである。態様では、R6は、R7置換または非置換3〜6員ヘテロシクロアルキルである。態様では、R6は、R7置換または非置換5員ヘテロシクロアルキルである。態様では、R6は、R7置換5員ヘテロシクロアルキルである。態様では、R6は、非置換5員ヘテロシクロアルキルである。態様では、R6は、非置換テトラヒドロフラニルである。
実施形態では、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は、独立して、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF3、−CN、−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、
−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、R1は、R1A置換フラニルである。態様では、R1Aは、メチルである。態様では、R2は、−NR11R12である。態様では、R11およびR12は、独立して、水素である。態様では、R3は、R4置換C1アルキルである。態様では、R4は、R5置換ピリジニルである。態様では、R5は、R6置換2員ヘテロアルキルである。態様では、R6は、非置換テトラヒドロフラニルである。
式(II)中、R6、R6.1、およびR6.2は、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、
−CN、−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、
−NO2、−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。態様では、R6、R6.1、およびR6.2は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。態様では、R6.1およびR6.2は、水素であり、R6は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。態様では、R6.1およびR6.2は、水素であり、R6は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。態様では、R6.1およびR6.2は、水素であり、R6は、非置換ヘテロシクロアルキルである。態様では、R1は、(例えば、非置換C1−C5アルキルでの)置換または非置換ヘテロアリールである。態様では、R1は、(例えば、非置換C1−C5アルキルでの)置換または非置換フラニルである。態様では、R1は、メチル置換フラニルである。
−CN、−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、
−NO2、−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。態様では、R6、R6.1、およびR6.2は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。態様では、R6.1およびR6.2は、水素であり、R6は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。態様では、R6.1およびR6.2は、水素であり、R6は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。態様では、R6.1およびR6.2は、水素であり、R6は、非置換ヘテロシクロアルキルである。態様では、R1は、(例えば、非置換C1−C5アルキルでの)置換または非置換ヘテロアリールである。態様では、R1は、(例えば、非置換C1−C5アルキルでの)置換または非置換フラニルである。態様では、R1は、メチル置換フラニルである。
式(II)中、R1およびR6は、上記の通りである(例えば、R6は、R7置換または非置換3〜6員ヘテロシクロアルキルであり得、R1は、R1A置換5〜6員ヘテロアリールであり得る)。態様では、R6は、非置換テトラヒドロフラニルであり、R1は、R1A置換フラニルである。
式(II)中、R6.1は、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、
−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、
−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、R7.1置換もしくは非置換アルキル、R7.1置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R7.1置換もしくは非置換シクロアルキル、R7.1置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R7.1置換もしくは非置換アリール、またはR7.1置換もしくは非置換ヘテロアリールであり得る。R6.1は、R7.1置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R7.1置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R7.1置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R7.1置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R7.1置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR7.1置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。態様では、R6.1は、R7.1置換または非置換C1−C6アルキルである。態様では、R6.1は、R7.1置換または非置換C1−C5アルキルである。態様では、R6.1は、R7.1置換または非置換C1−C4アルキルである。態様では、R6.1は、R7.1置換または非置換C1−C3アルキルである。態様では、R6.1は、R7.1置換C1−C6アルキルである。態様では、R6.1は、R7.1置換C1−C5アルキルである。態様では、R6.1は、R7.1置換C1−C4アルキルである。態様では、R6.1は、R7.1置換C1−C3アルキルである。態様では、R6.1は、非置換C1−C6アルキルである。態様では、R6.1は、非置換C1−C5アルキルである。態様では、R6.1は、非置換C1−C4アルキルである。態様では、R6.1は、非置換C1−C3アルキルである。態様では、R6.1は、非置換メチルである。
−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、
−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、R7.1置換もしくは非置換アルキル、R7.1置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R7.1置換もしくは非置換シクロアルキル、R7.1置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R7.1置換もしくは非置換アリール、またはR7.1置換もしくは非置換ヘテロアリールであり得る。R6.1は、R7.1置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R7.1置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R7.1置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R7.1置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R7.1置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR7.1置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。態様では、R6.1は、R7.1置換または非置換C1−C6アルキルである。態様では、R6.1は、R7.1置換または非置換C1−C5アルキルである。態様では、R6.1は、R7.1置換または非置換C1−C4アルキルである。態様では、R6.1は、R7.1置換または非置換C1−C3アルキルである。態様では、R6.1は、R7.1置換C1−C6アルキルである。態様では、R6.1は、R7.1置換C1−C5アルキルである。態様では、R6.1は、R7.1置換C1−C4アルキルである。態様では、R6.1は、R7.1置換C1−C3アルキルである。態様では、R6.1は、非置換C1−C6アルキルである。態様では、R6.1は、非置換C1−C5アルキルである。態様では、R6.1は、非置換C1−C4アルキルである。態様では、R6.1は、非置換C1−C3アルキルである。態様では、R6.1は、非置換メチルである。
式(II)中、R6.2は、独立して、水素、ハロゲン、=O、−CF3、−CN、
−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、
−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、R7.2置換もしくは非置換アルキル、R7.2置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R7.2置換もしくは非置換シクロアルキル、R7.2置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R7.2置換もしくは非置換アリール、またはR7.2置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R6.2は、R7.2置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R7.2置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R7.2置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R7.2置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R7.2置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR7.2置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。態様では、R6.2は、R7.2置換または非置換C1−C6アルキルである。態様では、R6.2は、R7.2置換または非置換C1−C5アルキルである。態様では、R6.2は、R7.2置換または非置換C1−C4アルキルである。態様では、R6.2は、R7.2置換または非置換C1−C3アルキルである。態様では、R6.2は、R7.2置換C1−C6アルキルである。態様では、R6.2は、R7.2置換C1−C5アルキルである。態様では、R6.2は、R7.2置換C1−C4アルキルである。態様では、R6.2は、R7.2置換C1−C3アルキルである。態様では、R6.2は、非置換C1−C6アルキルである。態様では、R6.2は、非置換C1−C5アルキルである。態様では、R6.2は、非置換C1−C4アルキルである。態様では、R6.2は、非置換C1−C3アルキルである。態様では、R6.2は、非置換メチルである。
−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NO2、
−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、R7.2置換もしくは非置換アルキル、R7.2置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R7.2置換もしくは非置換シクロアルキル、R7.2置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R7.2置換もしくは非置換アリール、またはR7.2置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R6.2は、R7.2置換もしくは非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、R7.2置換もしくは非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、R7.2置換もしくは非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、R7.2置換もしくは非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、R7.2置換もしくは非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、またはR7.2置換もしくは非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。態様では、R6.2は、R7.2置換または非置換C1−C6アルキルである。態様では、R6.2は、R7.2置換または非置換C1−C5アルキルである。態様では、R6.2は、R7.2置換または非置換C1−C4アルキルである。態様では、R6.2は、R7.2置換または非置換C1−C3アルキルである。態様では、R6.2は、R7.2置換C1−C6アルキルである。態様では、R6.2は、R7.2置換C1−C5アルキルである。態様では、R6.2は、R7.2置換C1−C4アルキルである。態様では、R6.2は、R7.2置換C1−C3アルキルである。態様では、R6.2は、非置換C1−C6アルキルである。態様では、R6.2は、非置換C1−C5アルキルである。態様では、R6.2は、非置換C1−C4アルキルである。態様では、R6.2は、非置換C1−C3アルキルである。態様では、R6.2は、非置換メチルである。
式(II)中、R7、R7.1、およびR7.2は、独立して、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF3、−CN、−CCl3、−COOH、−CH2COOH、−CONH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、
−SO2NH2、−NO2、−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。R7、R7.1、およびR7.2は、独立して、非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、または非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。
−SO2NH2、−NO2、−NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。R7、R7.1、およびR7.2は、独立して、非置換(例えば、C1−C20もしくはC1−C6)アルキル、非置換(例えば、2〜20員もしくは2〜6員)ヘテロアルキル、非置換(例えば、C3−C8もしくはC5−C7)シクロアルキル、非置換(例えば、3〜8員もしくは3〜6員)ヘテロシクロアルキル、非置換(例えば、C5−C10もしくはC5−C6)アリール、または非置換(例えば、5〜10員もしくは5〜6員)ヘテロアリールであり得る。
「式(III)の化合物」はまた、本明細書では「式(III)」またはCPI−444と称され得る。態様では、式(III)の化合物は、式(IIIA)の化合物である。態様では、式(III)の化合物は、式(IIIB)の化合物である。態様では、式(III)の化合物は、式(IIIA)および(IIIB)の化合物の混合物である。態様では、式(III)の化合物は、式(IIIA)および式(IIIB)の化合物のラセミ混合物である。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIA)、および式(IIIB)のものを含む、アデノシンA2A受容体アンタゴニストを作製するための方法は、当該技術分野で知られており、例えば、WO2017/112917、米国特許第8,450,328号、米国特許第8,987,279号、米国特許第9,376,443号、および米国特許第9,765,080号に記載され、これらの開示は、それらの全体が本明細書に参照によって組み込まれる。
本明細書で使用される略語は、化学的および生物学的分野内のそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造および化学式は、化学的分野で既知の化学原子価の標準規則に従って構築される。置換基が左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定される場合、それらは、右から左に構造を書くことから生じるであろう化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば−CH2O−は−OCH2−と等しい。
「アルキル」は、単独で、または別の置換基の一部として、直鎖状(すなわち、非分岐状)もしくは分岐状非環式炭素鎖(もしくは炭素)、またはそれらの組み合わせを意味し、これは、完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和であってもよく、指定された炭素原子の数を有する、二価および多価ラジカルを含むことができる(すなわち、C1〜C10は、1〜10個の炭素を意味する)。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、(シクロヘキシル)メチルのような基、例えば、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどの相同体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、1つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−および3−プロピニル、3−ブチニル、ならびに高級相同体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、酸素リンカー(−O−)を介して分子の残り部分に結合しているアルキルである。アルキル部分は、アルケニル部分であり得る。アルキル部分は、アルキニル部分であり得る。アルキル部分は、完全飽和であり得る。アルケニルは、1つ以上の二重結合に加えて、1つを超える二重結合および/または1つ以上の三重結合を含み得る。アルキニルは、1つ以上の三重結合に加えて、1つを超える三重結合および/または1つ以上の二重結合を含み得る。
「アルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、−CH2CH2CH2CH2−によって例示されるが、これに限定されない、アルキルに由来する二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル(またはアルキレン)基は、1〜24個の炭素原子を有し、10個以下の炭素原子を有する基が好ましく、6個以下の炭素原子または4個以下の炭素原子がより好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に8個以下の炭素原子を有する短鎖のアルキル基またはアルキレン基である。「アルケニレン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、別途明記されない限り、アルケンに由来する二価ラジカルを意味する。
「ヘテロアルキル」は、単独で、または別の用語と組み合わせて、少なくとも1個の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、O、N、P、Si、およびS)を含む、安定な直鎖状もしくは分岐状非環式鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、窒素および硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子(複数可)(例えば、O、N、P、S、およびSi)は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残り部分に結合している位置に配置され得る。例としては、これらに限定されないが、−CH2−CH2−O−CH3、
−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、
−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3、
−CH=CH−N(CH3)−CH3、−O−CH3、−O−CH2−CH3、および−CNが挙げられる。例えば、−CH2−NH−OCH3および−CH2−O−Si(CH3)3のように、最大2個または3個のヘテロ原子が連続していてもよい。ヘテロアルキル部分は、1個のヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含み得る。ヘテロアルキル部分は、2個の任意に異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含み得る。ヘテロアルキル部分は、3個の任意に異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含み得る。ヘテロアルキル部分は、4個の任意に異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含み得る。ヘテロアルキル部分は、5個の任意に異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含み得る。ヘテロアルキル部分は、最大8個の任意に異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含み得る。「ヘテロアルケニル」という用語は、単独で、または別の用語と組み合わせて、別途明記されない限り、少なくとも1つの二重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルケニルは、1つ以上の二重結合に加えて、1つを超える二重結合および/または1つ以上の三重結合を任意に含み得る。「ヘテロアルキニル」という用語は、単独で、または別の用語と組み合わせて、別途明記されない限り、少なくとも1つの三重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルキニルは、1つ以上の三重結合に加えて、1つを超える三重結合および/または1つ以上の二重結合を任意に含み得る。
−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、
−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3、
−CH=CH−N(CH3)−CH3、−O−CH3、−O−CH2−CH3、および−CNが挙げられる。例えば、−CH2−NH−OCH3および−CH2−O−Si(CH3)3のように、最大2個または3個のヘテロ原子が連続していてもよい。ヘテロアルキル部分は、1個のヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含み得る。ヘテロアルキル部分は、2個の任意に異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含み得る。ヘテロアルキル部分は、3個の任意に異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含み得る。ヘテロアルキル部分は、4個の任意に異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含み得る。ヘテロアルキル部分は、5個の任意に異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含み得る。ヘテロアルキル部分は、最大8個の任意に異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含み得る。「ヘテロアルケニル」という用語は、単独で、または別の用語と組み合わせて、別途明記されない限り、少なくとも1つの二重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルケニルは、1つ以上の二重結合に加えて、1つを超える二重結合および/または1つ以上の三重結合を任意に含み得る。「ヘテロアルキニル」という用語は、単独で、または別の用語と組み合わせて、別途明記されない限り、少なくとも1つの三重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルキニルは、1つ以上の三重結合に加えて、1つを超える三重結合および/または1つ以上の二重結合を任意に含み得る。
「ヘテロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、−CH2−CH2−S−CH2−CH2−および−CH2−S−CH2−CH2−NH−CH2−によって例示されるが、これらに限定されない、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占有することができる(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の配向は、連結基の式が書かれた方向によって暗示されない。例えば、式−C(O)2R’−は、−C(O)2R’−および−R’C(O)2−の両方を表す。上述のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基は、−C(O)R’、−C(O)NR’、−NR’R”、−OR’、−SR’、および/または−SO2R’のような、ヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合している基を含む。「ヘテロアルキル」が列挙された後に特定のヘテロアルキル基、例えば、−NR’R”などが列挙される場合、ヘテロアルキルおよび−NR’R”という用語が冗長でも相互排他的でもないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基が明確化のために列挙される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において、特定のヘテロアルキル基、例えば、−NR’R”などを除外するものと解釈されるべきではない。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の非芳香族環式バージョンを意味し、環(複数可)を構成する炭素は、非水素原子との結合に関与する全ての炭素原子価のために、必ずしも水素に結合する必要はない。加えて、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残り部分に結合している位置を占有し得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、3−ヒドロキシ−シクロブタ−3−エニル−1,2,ジオン、1H−1,2,4−トリアゾリル−5(4H)−オン、4H−1,2,4−トリアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」とは、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロシクロアルキル部分は、1個の環ヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、2個の任意に異なる環ヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、3個の任意に異なる環ヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、4個の任意に異なる環ヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、5個の任意に異なる環ヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、最大8個の任意に異なる環ヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含み得る。
「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むよう意図されている。例えば、「ハロ(C1−C4)アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、4−クロロブチル、3−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
「アシル」は、別途明記されない限り、−C(O)Rを意味し、式中、Rは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
「アリール」は、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味し、これは、単一の環、または一緒に縮合している(すなわち、縮合環アリール)か、もしくは共有結合している複数の環(好ましくは1〜3つの環)であり得る。縮合環アリールとは、縮合環のうちの少なくとも1つがアリール環である、一緒に縮合している複数の環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、N、O、またはSのような少なくとも1個のヘテロ原子を含むアリール基(または環)を指し、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子(複数可)は任意に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基(すなわち、縮合環のうちの少なくとも1つが芳香族複素環である、一緒に縮合している複数の環)を含む。5,6−縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が5員を有し、他方の環が6員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している2つの環を指す。同様に、6,6−縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が6員を有し、他方の環が6員を有し、少なくとも1つの環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している2つの環を指す。6,5−縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が6員を有し、他方の環が5員を有し、少なくとも1つの環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している2つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、2−ベンズイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリル、および6−キノリルが挙げられる。上記のアリール環系およびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、以下に記載の許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」とは、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールに由来する二価ラジカルを意味する。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上記の例は、置換または非置換であり得、上記の各ヘテロアリール例の二価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。ヘテロアリール部分は、1個の環ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)を含み得る。ヘテロアリール部分は、2個の任意に異なる環ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)を含み得る。ヘテロアリール部分は、3個の任意に異なる環ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)を含み得る。ヘテロアリール部分は、4個の任意に異なる環ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)を含み得る。ヘテロアリール部分は、5個の任意に異なる環ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)を含み得る。アリール部分は、単一の環を有し得る。アリール部分は、2つの任意に異なる環を有し得る。アリール部分は、3つの任意に異なる環を有し得る。アリール部分は、4つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、1つの環を有し得る。ヘテロアリール部分は、2つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、3つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、4つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、5つの任意に異なる環を有し得る。
縮合環ヘテロシクロアルキル−アリールは、ヘテロシクロアルキルに縮合したアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールは、ヘテロシクロアルキルに縮合したヘテロアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキルは、シクロアルキルに縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、別のヘテロシクロアルキルに縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル−アリール、縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル、または縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、非置換であるか、または本明細書に記載される置換基の1つ以上で置換され得る。
「オキソ」は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
「アルキルスルホニル」は、式−S(O2)−R’を有する部分を意味し、式中、R’は、上記で定義される置換または非置換アルキル基である。R’は、指定された数の炭素を有し得る(例えば、「C1−C4アルキルスルホニル」)。
上記の用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」)の各々は、示されるラジカルの置換形態および非置換形態の両方を含む。各々の種類のラジカルの好ましい置換基が以下に提供される。
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル(多くの場合、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称されるものを含む)の置換基は、ゼロから(2m’+1)(式中、m’は、そのようなラジカルにおける炭素原子の総数である)までの範囲の数で、−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R”、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R”R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR”C(O)R’、
−NR’−C(O)NR”R’’’、−NR”C(O)2R’、−NR−C(NR’R”R’’’)=NR’’’’、−NR−C(NR’R”)=NR’’’、−S(O)R’、
−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、−NRSO2R’、−NR’NR”R’’’、−ONR’R”、−NR’C=(O)NR”NR’’’R’’’’、
−CN、−NO2から選択されるが、これらに限定されない、様々な基のうちの1つ以上であり得る。R、R’、R”、R’’’、およびR’’’’は各々好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール(例えば、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール)、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。化合物が2つ以上のR基を含む場合、例えば、R’、R”、R’’’、およびR’’’’基のうちの2つ以上が存在する場合、R基の各々は、独立して、各R’、R”、R’’’、およびR’’’’基として選択される。R’およびR”が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と組み合わせられて、4、5、6、または7員環を形成してもよい。例えば、−NR’R”には、1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。置換基についての上記の議論から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル(例えば、−CF3および−CH2CF3)およびアシル(例えば、−C(O)CH3、−C(O)CF3、−C(O)CH2OCH3など)のような水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むよう意図されていることを理解するであろう。
−NR’−C(O)NR”R’’’、−NR”C(O)2R’、−NR−C(NR’R”R’’’)=NR’’’’、−NR−C(NR’R”)=NR’’’、−S(O)R’、
−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、−NRSO2R’、−NR’NR”R’’’、−ONR’R”、−NR’C=(O)NR”NR’’’R’’’’、
−CN、−NO2から選択されるが、これらに限定されない、様々な基のうちの1つ以上であり得る。R、R’、R”、R’’’、およびR’’’’は各々好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール(例えば、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール)、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。化合物が2つ以上のR基を含む場合、例えば、R’、R”、R’’’、およびR’’’’基のうちの2つ以上が存在する場合、R基の各々は、独立して、各R’、R”、R’’’、およびR’’’’基として選択される。R’およびR”が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と組み合わせられて、4、5、6、または7員環を形成してもよい。例えば、−NR’R”には、1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。置換基についての上記の議論から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル(例えば、−CF3および−CH2CF3)およびアシル(例えば、−C(O)CH3、−C(O)CF3、−C(O)CH2OCH3など)のような水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むよう意図されていることを理解するであろう。
アルキルラジカルについて記載される置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は、様々であり、ゼロから芳香族環系上の開いた原子価の総数までの範囲の数で、例えば、−OR’、−NR’R”、−SR’、
−ハロゲン、−SiR’R”R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR”C(O)R’、
−NR’−C(O)NR”R’’’、−NR”C(O)2R’、−NR−C(NR’R”R’’’)=NR’’’’、−NR−C(NR’R”)=NR’’’、−S(O)R’、
−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、−NRSO2R’、−NR’NR”R’’’、−ONR’R”、−NR’C=(O)NR”NR’’’R’’’’、
−CN、−NO2、−R’、−N3、−CH(Ph)2、フルオロ(C1−C4)アルコキシ、およびフルオロ(C1−C4)アルキルから選択され、式中、R、R’、R”、R’’’、およびR’’’’は、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。化合物が2つ以上のR基を含む場合、例えば、R’、R”、R’’’、およびR’’’’基のうちの2つ以上が存在する場合、R基の各々は、独立して、各R’、R”、R’’’、およびR’’’’基として選択される。
−ハロゲン、−SiR’R”R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR”C(O)R’、
−NR’−C(O)NR”R’’’、−NR”C(O)2R’、−NR−C(NR’R”R’’’)=NR’’’’、−NR−C(NR’R”)=NR’’’、−S(O)R’、
−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、−NRSO2R’、−NR’NR”R’’’、−ONR’R”、−NR’C=(O)NR”NR’’’R’’’’、
−CN、−NO2、−R’、−N3、−CH(Ph)2、フルオロ(C1−C4)アルコキシ、およびフルオロ(C1−C4)アルキルから選択され、式中、R、R’、R”、R’’’、およびR’’’’は、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。化合物が2つ以上のR基を含む場合、例えば、R’、R”、R’’’、およびR’’’’基のうちの2つ以上が存在する場合、R基の各々は、独立して、各R’、R”、R’’’、およびR’’’’基として選択される。
2つ以上の置換基が、任意に結合して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成し得る。そのようないわゆる環形成置換基は、典型的には、環状基礎構造に結合した形で認められるが、必ずしもそうとは限らない。一態様では、環形成置換基は、基礎構造の隣接する員に結合している。例えば、環状基礎構造の隣接する員に結合している2つの環形成置換基は、縮合環構造を形成する。別の態様では、環形成置換基は、基礎構造の単一の員に結合している。例えば、環状基礎構造の単一の員に結合している2つの環形成置換基は、スピロ環式構造を形成する。さらに別の態様では、環形成置換基は、基礎構造の隣接しない員に結合している。
アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2つは、式−T−C(O)−(CRR’)q−U−の環を任意に形成し得、式中、TおよびUは、独立して、−NR−、−O−、−CRR’−、または単結合であり、qは、0〜3の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2つは、式−A−(CH2)r−B−の置換基で任意に置き換えられ得、式中、AおよびBは、独立して、−CRR’−、−O−、−NR−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−、または単結合であり、rは、1〜4の整数である。そのように形成された新たな環の単結合のうちの1つは、二重結合で任意に置き換えられ得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2つは、式−(CRR’)s−X’−(C”R”R’’’)d−の置換基で任意に置き換えられ得、式中、sおよびdは、独立して、0〜3の整数であり、X’は、−O−、−NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、または−S(O)2NR’−である。置換基R、R’、R”、およびR’’’は好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、リン(P)、およびケイ素(Si)を含むことを意味する。
本明細書で使用される「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する:(A)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、
−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O) NH2、−NHSO2H、
−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに(B)(i)オキソ、ハロゲン、−CF3、
−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、
−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ならびに(ii)(a)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、
−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および(b)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール。
−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O) NH2、−NHSO2H、
−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに(B)(i)オキソ、ハロゲン、−CF3、
−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、
−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ならびに(ii)(a)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、
−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および(b)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール。
本明細書で使用される「サイズ限定置換基(size−limited substituent)」または「サイズ限定置換基(size−limited substituent group)」は、「置換基」について上述される全ての置換基から選択される基を意味し、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換C1−C20アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換2〜20員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換C3−C8シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換3〜8員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換C6−C10アリールであり、各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリールである。
本明細書で使用される「低級置換基(lower substituent)」または「低級置換基(lower substituent group)」は、「置換基」について上述される全ての置換基から選択される基を意味し、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換C1−C8アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換2〜8員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換C3−C7シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換C6−C10アリールであり、各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換5〜9員ヘテロアリールである。
実施形態では、本明細書の化合物に記載される各置換基は、少なくとも1つの置換基で置換される。より具体的には、いくつかの態様では、本明細書の化合物に記載される各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および/または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも1つの置換基で置換される。他の態様では、これらの基のうちの少なくとも1つまたは全ては、少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換される。他の態様では、これらの基のうちの少なくとも1つまたは全ては、少なくとも1つの低級置換基で置換される。
本明細書における化合物の実施形態では、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換C1−C20アルキルであってもよく、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換2〜20員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換C3−C8シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換3〜8員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換C6−C10アリールであり、および/または各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリールである。態様では、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換C1−C20アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換2〜20員ヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換C3−C8シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換3〜8員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換もしくは非置換C6−C10アリーレンであり、および/または各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリーレンである。
実施形態では、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換C1−C8アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換2〜8員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換C3−C7シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換C6−C10アリールであり、および/または各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換5〜9員ヘテロアリールである。態様では、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換C1−C8アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換2〜8員ヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換C3−C7シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換もしくは非置換C6−C10アリーレンであり、および/または各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換もしくは非置換5〜9員ヘテロアリーレンである。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本明細書に記載される化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、そのままの状態または好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本明細書に記載される化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、そのままの状態または好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的に非毒性の有機酸に由来するものが挙げられる。アルギニン酸塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸のような有機酸の塩なども含まれる(例えば、Berge et al.,Journal of Pharmaceutical Science 66:1−19(1977)を参照されたい)。本明細書に記載される特定の化合物は、化合物が塩基または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性および酸性官能基の両方を含有する。
中性形態の化合物は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させて、従来の様式で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での可溶性のような、特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なる。
本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む、溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等である。
本明細書に記載される化合物は、不斉炭素原子(光学中心もしくはキラル中心)または二重結合を有し、絶対立体化学の観点から、(R)−もしくは(S)−またはアミノ酸に関して(D)−もしくは(L)−と定義され得るエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体形態、および個々の異性体は、本開示の範囲内に包含される。本開示は、ラセミ形態および光学的に純粋な形態の化合物を含むことが意図される。光学的に活性な(R)−および(S)−または(D)−および(L)−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されても、従来の技法を使用して分解されてもよい。特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、その構造の全ての立体化学形態、すなわち、各非対称中心に対するRおよびS配置を含むことも意図する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または他の幾何不斉中心を含む場合、別途指定されない限り、化合物がE幾何異性体およびZ幾何異性体の両方を含むよう意図されている。
本明細書で使用される「互変異性体」とは、平衡状態で存在し、かつ1つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される2つ以上の構造異性体のうちの1つを指す。特定の化合物が互変異性体形態で存在し得ることは、当業者には明らかであろう。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、1つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、化合物は、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または13Cもしくは14C濃縮炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有し得る。本明細書に記載される化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ以上で不自然な割合の原子同位体を含有し得る。例えば、化合物は、例えば、三重水素(3H)、ヨウ素−125(125I)、または炭素−14(14C)のような放射性同位体で放射性標識され得る。
「−」という記号は、分子または化学式の残部への化学部分の結合点を示す。
実施形態では、本明細書に記載される化合物は、R2および/または他の変数の複数の例を含み得る。態様では、各変数は、任意に異なり、より明確に各基を区別するために適切に標識されていてもよい。例えば、各R2が異なる場合、それらは、それぞれ、例えば、R2.1、R2.2、R2.3、および/またはR2.4と称され得、R2の定義は、R2.1、R2.2、R2.3、および/またはR2.4によって想定される。R2の定義内で使用される変数および/または複数の例で表れ、かつ異なる他の変数は、同様に、各基をより明確に区別するために適切に標識されていてもよい。態様では、化合物は、本明細書に(例えば、一態様、実施形態、例、特許請求の範囲、表、スキーム、図面、または図において)記載される化合物である。
本明細書で使用される「a」または「an」という用語は、1つ以上を意味する。加えて、本明細書で使用される「anで置換される」という句は、特定の基が、指定された置換基のうちのいずれかまたは全てのうちの1つ以上で置換されていてもよいことを意味する。例えば、アルキル基またはヘテロアリール基のような基が、「非置換C1−C20アルキルまたは非置換2〜20員ヘテロアルキルで置換されている」場合、その基は、1つ以上の非置換C1−C20アルキルおよび/または1つ以上の非置換2〜20員ヘテロアルキルを含み得る。
部分がR置換基で置換される場合、基は、「R置換」と称され得る。部分がR置換である場合、部分は、少なくとも1つのR置換基で置換され、各R置換基は、任意に異なる。例えば、本明細書における部分がR12置換または非置換アルキルである場合、複数のR12置換基は、アルキル部分に結合され得、各R12置換基は、任意に異なる。R置換部分が複数のR置換基で置換される場合、R置換基の各々は、R’、R”などのプライム記号(’)を使用して、本明細書で区別でされ得る。例えば、部分がR12置換または非置換アルキルであり、部分が複数のR12置換基で置換される場合、複数のR12置換基は、R12’、R12”、R12’’’などとして区別され得る。態様では、複数のR置換基は、3である。態様では、複数のR置換基は、2である。
実施形態では、本明細書に記載される化合物は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、および/または他の変数の複数の例を含み得る。そのような態様では、各変数は、任意に異なり、より明確に各基を区別するために適切に標識されていてもよい。例えば、各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、および/またはR14が異なる場合、それらは、それぞれ、例えば、R1.1、R1.2、R1.3、R1.4、R2.1、R2.2、R2.3、R2.4、R3.1、R3.2、R3.3、R3.4、R4.1、R4.2、R4.3、R4.4、R5.1、R5.2、R5.3、R5.4、R6.1、R6.2、R6.3、R6.4、R7.1、R7.2、R7.3、R7.4、R9.1、R9.2、R9.3、R9.4、R10.1、R10.2、R10.3、R10.4、R11.1、R11.2、R11.3、R11.4、R12.1、R12.2、R12.3、R12.4、R13.1、R13.2、R13.3、R13.4、R14.1、R14.2、R14.3、および/またはR14.4と称され得、R1の定義は、R1.1、R1.2、R1.3、および/またはR1.4によって想定され、R2の定義は、R2.1、R2.2、R2.3、および/またはR2.4によって想定され、R3の定義は、R3.1、R3.2、R3.3、および/またはR3.4によって想定され、R4の定義は、R4.1、R4.2、R4.3、および/またはR4.4によって想定され、R5の定義は、R5.1、R5.2、R5.3、および/またはR5.4によって想定され、R6の定義は、R6.1、R6.2、R6.3、および/またはR6.4によって想定され、R7の定義は、R7.1、R7.2、R7.3、および/またはR7.4によって想定され、R9の定義は、R9.1、R9.2、R9.3、および/またはR9.4によって想定され、R10の定義は、R10.1、R10.2、R10.3、および/またはR10.4によって想定され、R11の定義は、R11.1、R11.2、R11.3、および/またはR11.4によって想定され、R12の定義は、R12.1、R12.2、R12.3、および/またはR12.4によって想定され、R13の定義は、R13.1、R13.2、R13.3、および/またはR13.4によって想定され、R14の定義は、R14.1、R14.2、R14.3、および/またはR14.4によって想定される。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、および/もしくはR14の定義内で使用される変数、ならび/または複数の例で表れ、かつ異なる他の変数は、同様に、各基をより明確に区別するために適切に標識されていてもよい。
本明細書における化合物の説明は、当業者に知られている化学結合の原理によって制限されている。したがって、基がいくつかの置換基のうちの1つ以上で置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に従うように、および本質的に不安定ではない、ならびに/または水性、中性、およびいくつかの既知の生理学的条件などの周囲条件下では不安定である可能性が高いと当業者に知られている化合物をもたらすように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し、それによって本質的に不安定な化合物が回避される。
薬学的製剤
態様では、本開示は、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、微細化薬物粒子は、アデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、潤滑剤、流動促進剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせをさらに含む。
態様では、本開示は、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、微細化薬物粒子は、アデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、潤滑剤、流動促進剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせをさらに含む。
態様では、本開示は、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む顆粒を提供し、微細化薬物粒子は、アデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、潤滑剤、流動促進剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせをさらに含む。
態様では、本開示は、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む経口製剤を提供し、微細化薬物粒子は、アデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、潤滑剤、流動促進剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせをさらに含む。
態様では、本開示は、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤を提供し、微細化薬物粒子は、アデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、潤滑剤、流動促進剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせをさらに含む。
態様では、本開示は、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む粉末を提供し、微細化薬物粒子は、アデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、潤滑剤、流動促進剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせをさらに含む。
態様では、本開示は、不活性コアおよび薬物層を含むビーズを提供し、薬物層は、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含み、微細化薬物粒子は、アデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、潤滑剤、流動促進剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせをさらに含む。薬物層は、不活性コアを囲む。
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。態様では、式(I)の化合物は、遊離塩基形態である。態様では、式(I)の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。態様では、式(I)の化合物は、結晶性である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。態様では、式(II)の化合物は、遊離塩基形態である。態様では、式(II)の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。態様では、式(II)の化合物は、結晶性である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。態様では、式(III)の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。態様では、式(III)の化合物は、遊離塩基形態である。態様では、式(III)の化合物は、結晶性である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、式(IIIA)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。態様では、式(IIIA)の化合物は、遊離塩基形態である。態様では、式(IIIA)の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。態様では、式(IIIA)の化合物は、結晶性である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、式(IIIB)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。態様では、式(IIIB)の化合物は、遊離塩基形態である。態様では、式(IIIB)の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。態様では、式(IIIB)の化合物は、結晶性である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、式(IIIA)の化合物またはその薬学的に許容される塩と式(IIIB)の化合物またはその薬学的に許容される塩との混合物である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、式(IIIA)の化合物またはその薬学的に許容される塩と式(IIIB)の化合物またはその薬学的に許容される塩とのラセミ混合物である。
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、有効量で存在する。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約1重量%〜約50重量%の量で存在する。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約1重量%〜約40重量%の量で存在する。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約1重量%〜約30重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約1重量%〜約25重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約1重量%〜約20重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約1重量%〜約15重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約1重量%〜約10重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約2重量%〜約48重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約3重量%〜約47重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約4重量%〜約46重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約5重量%〜約45重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約6重量%〜約44重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約7重量%〜約43重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約8重量%〜約42重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約9重量%〜約41重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約10重量%〜約40重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約11重量%〜約39重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約12重量%〜約38重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約13重量%〜約37重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約14重量%〜約36重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約15重量%〜約35重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約16重量%〜約34重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約17重量%〜約33重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約18重量%〜約32重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約19重量%〜約31重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約20重量%〜約30重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約21重量%〜約29重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約22重量%〜約28重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約23重量%〜約27重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約24重量%〜約26重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約15重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約16重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約17重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約18重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約19重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約20重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約21重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約22重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約23重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約24重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約25重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約26重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約27重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約28重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約29重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約30重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約31重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約32重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約33重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約34重量%の量である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、約35重量%の量である。
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、微細化薬物粒子は、約50ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約45ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約40ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約35ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約30ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約29ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約28ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約27ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約26ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約25ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約24ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約23ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約22ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約21ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約20ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約19ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約18ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約17ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約16ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約15ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約14ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約13ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約12ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約11ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約10ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約9ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約8ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約7ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約6ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約5ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する。本明細書に記載される微細化薬物粒子の粒子サイズ分布は、レーザー回折分光法によって測定される。
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、微細化薬物粒子は、約15ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約14ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約13ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約12ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約11ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約10ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約9.5ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約9ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約8.5ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約8ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約7.5ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約7ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約6.5ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約6ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約5.5ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約5ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約4.5ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約4ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約3.5ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約3ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約2.5ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約2ミクロン以下のD50でのサイズ分布を有する。本明細書に記載される微細化薬物粒子の粒子サイズ分布は、レーザー回折分光法によって測定される。
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、微細化薬物粒子は、約10ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約9ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約8ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約7ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約6ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約5ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約4ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約3ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約2.9ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約2.8ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約2.7ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約2.6ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約2.5ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約2.4ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約2.3ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約2.2ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約2.1ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約2ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約1.9ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約1.8ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約1.7ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約1.6ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約1.5ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約1.4ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約1.3ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約1.2ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約1.1ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約1ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約0.9ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約0.8ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約0.7ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約0.6ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約0.5ミクロン以下のD10でのサイズ分布を有する。本明細書に記載される微細化薬物粒子の粒子サイズ分布は、レーザー回折分光法によって測定される。
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、微細化薬物粒子は、20ミクロン未満のD90、10ミクロン未満のD50、および5ミクロン未満のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、20ミクロン未満のD90、6ミクロン未満のD50、および2ミクロン未満のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、15ミクロン未満のD90、8ミクロン未満のD50、および3ミクロン未満のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、12ミクロン未満のD90、5ミクロン未満のD50、および1.5ミクロン未満のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、11ミクロン未満のD90、4.5ミクロン未満のD50、および1.2ミクロン未満のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、10ミクロン未満のD90、4ミクロン未満のD50、および1.1ミクロン未満のD10でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、9ミクロン未満のD90、3.5ミクロン未満のD50、および1ミクロン未満のD10でのサイズ分布を有する。本明細書に記載される微細化薬物粒子の粒子サイズ分布は、レーザー回折分光法によって測定される。
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、当該技術分野で知られる任意の薬学的に許容される賦形剤を使用することができる。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、崩壊剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、結合剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤および崩壊剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤および結合剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、崩壊剤および結合剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、および結合剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤および潤滑剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、崩壊剤および潤滑剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、結合剤および潤滑剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、および潤滑剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、結合剤、および潤滑剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、崩壊剤、結合剤、および潤滑剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、および潤滑剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、流動促進剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、本明細書に記載される薬学的組成物、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの製造、粉末流動、化学的特性(例えば、安定性)、または生物学的特性(例えば、吸収)を向上させるために、1つ以上の追加の化合物をさらに含み得る。
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、充填剤は、当該技術分野で知られる任意の充填剤であり得る。態様では、充填剤は、ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、充填剤は、ポリオールである。態様では、充填剤は、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロース、リビトール、イノシトール、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、充填剤は、マンニトールである。態様では、充填剤は、マルチトールである。態様では、充填剤は、ラクトースである。態様では、充填剤は、マルトデキストリンである。態様では、充填剤は、微結晶性セルロースである。態様では、充填剤は、ポリオールおよびマルトデキストリンである。態様では、充填剤は、(i)マルトデキストリンおよび(ii)マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロース、リビトール、イノシトール、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、充填剤は、(i)マルトデキストリンおよび(ii)マンニトールを含む。態様では、充填剤は、(i)マルトデキストリンおよび(ii)ラクトースを含む。態様では、充填剤は、ポリオールおよび微結晶性セルロースである。態様では、充填剤は、(i)微結晶性セルロースおよび(ii)マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロース、リビトール、イノシトール、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、充填剤は、(i)微結晶性セルロースおよび(ii)マンニトールを含む。態様では、充填剤は、(i)微結晶性セルロースおよび(ii)ラクトースを含む。態様では、充填剤は、マルトデキストリンおよび微結晶性セルロースである。態様では、充填剤は、ポリオール、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースである。態様では、充填剤は、(i)マルトデキストリン、(ii)微結晶性セルロース、および(iii)マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロース、リビトール、イノシトール、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、充填剤は、(i)マルトデキストリン、(ii)微結晶性セルロース、および(iii)マンニトールを含む。態様では、充填剤は、(i)マルトデキストリン、(ii)微結晶性セルロース、および(iii)ラクトースを含む。
本明細書に記載される組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズ中の充填剤がマンニトールを含む場合、マンニトールは、結晶性マンニトール、噴霧乾燥マンニトール、またはそれらの組み合わせである。態様では、マンニトールは、結晶性マンニトールである。態様では、マンニトールは、噴霧乾燥マンニトールである。態様では、マンニトールは、結晶性マンニトールおよび噴霧乾燥マンニトールを含み、結晶性マンニトール対噴霧乾燥マンニトールの比は、約25:1〜約1:25、または約20:1〜約1:20、または約15:1〜約1:15、または約10:1〜約1:10、または約8:1〜約1:8である。態様では、結晶性マンニトール対噴霧乾燥マンニトールの比は、約5:1〜約1:5である。態様では、結晶性マンニトール対噴霧乾燥マンニトールの比は、約3:1〜約1:3である。態様では、結晶性マンニトール対噴霧乾燥マンニトールの比は、約3:1〜約1:1である。態様では、結晶性マンニトール対噴霧乾燥マンニトールの比は、約2.5:1〜約1.5:1である。態様では、結晶性マンニトール対噴霧乾燥マンニトールの比は、約2:1である。態様では、マンニトールは、約10ミクロン〜約600ミクロンの粒子サイズ(レーザー回折によって測定される、平均直径)を有する。態様では、マンニトールは、約25ミクロン〜約250ミクロンの粒子サイズ(レーザー回折によって測定される、平均直径)を有する。態様では、マンニトールは、約25ミクロン〜約160ミクロンの粒子サイズ(レーザー回折によって測定される、平均直径)を有する結晶性マンニトールである。態様では、マンニトールは、約40ミクロン〜約60ミクロンの粒子サイズ(レーザー回折によって測定される、平均直径)を有する結晶性マンニトールである。態様では、マンニトールは、約50ミクロンの粒子サイズ(レーザー回折によって測定される、平均直径)を有する結晶性マンニトールである(PEARLITOL(登録商標)50Cとして市販される)。態様では、マンニトールは、約100ミクロン〜約500ミクロンの粒子サイズを有する噴霧乾燥マンニトールである。態様では、マンニトールは、約100ミクロン〜約200ミクロンの粒子サイズを有する噴霧乾燥マンニトールである。態様では、マンニトールは、約180ミクロンの粒子サイズを有する噴霧乾燥マンニトールである(PEARLITOL(登録商標)200 SDとして市販される)。態様では、マンニトールは、約25ミクロン〜約160ミクロンの粒子サイズを有する結晶性マンニトール、および約80ミクロン〜約200ミクロンの粒子サイズを有する噴霧乾燥マンニトールを含み、結晶性マンニトール対噴霧乾燥マンニトールの比は、約10:1〜約1:10、もしくは約5:1〜約1:5であるか、または比は、約3:1〜約1:3であるか、または比は、約3:1〜約1:1であるか、または比は、約2.5:1〜約1.5:1であるか、または比は、約2:1であるか、または比は、約1.9:1であるか、または比は、約2:1〜約1.9:1である。
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、充填剤は、薬学的組成物、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズに適切な量で存在する。態様では、充填剤は、約10重量%〜約95重量%、または約15重量%〜約90重量%、または約20重量%〜約80重量%、または約20重量%〜約75重量%、または約20重量%〜約70重量%の量で存在する。態様では、充填剤は、約30重量%〜約80重量%の量で存在する。態様では、充填剤は、約30重量%〜約75重量%の量で存在する。態様では、充填剤は、約30重量%〜約70重量%の量である。態様では、充填剤は、約30重量%〜約65重量%の量である。態様では、充填剤は、約40重量%〜約80重量%の量である。態様では、充填剤は、約40重量%〜約75重量%の量である。態様では、充填剤は、約40重量%〜約70重量%の量である。態様では、充填剤は、約40重量%〜約65重量%の量である。態様では、充填剤は、約50重量%〜約80重量%の量である。態様では、充填剤は、約50重量%〜約75重量%の量である。態様では、充填剤は、約50重量%〜約70重量%の量である。態様では、充填剤は、約50重量%〜約65重量%の量である。態様では、充填剤は、約55重量%〜約80重量%の量である。態様では、充填剤は、約55重量%〜約75重量%の量である。態様では、充填剤は、約55重量%〜約70重量%の量である。態様では、充填剤は、約51重量%〜約69重量%の量である。態様では、充填剤は、約52重量%〜約68重量%の量である。態様では、充填剤は、約53重量%〜約67重量%の量である。態様では、充填剤は、約54重量%〜約66重量%の量である。態様では、充填剤は、約55重量%〜約65重量%の量である。態様では、充填剤は、約56重量%〜約64重量%の量である。態様では、充填剤は、約57重量%〜約63重量%の量である。態様では、充填剤は、約58重量%〜約62重量%の量である。態様では、充填剤は、約59重量%〜約61重量%の量である。態様では、充填剤は、約60重量%〜約61重量%の量である。態様では、充填剤は、約60重量%〜約62重量%の量である。態様では、充填剤は、約50重量%の量である。態様では、充填剤は、約51重量%の量である。態様では、充填剤は、約52重量%の量である。態様では、充填剤は、約53重量%の量である。態様では、充填剤は、約54重量%の量である。態様では、充填剤は、約55重量%の量である。態様では、充填剤は、約56重量%の量である。態様では、充填剤は、約57重量%の量である。態様では、充填剤は、約58重量%の量である。態様では、充填剤は、約59重量%の量である。態様では、充填剤は、約60重量%の量である。態様では、充填剤は、約60.25重量%の量である。態様では、充填剤は、約60.5重量%の量である。態様では、充填剤は、約60.75重量%の量である。態様では、充填剤は、約61重量%の量である。態様では、充填剤は、約61.25重量%の量である。態様では、充填剤は、約61.5重量%の量である。態様では、充填剤は、約61.75重量%の量である。態様では、充填剤は、約62重量%の量である。態様では、充填剤は、約62.25重量%の量である。態様では、充填剤は、約62.5重量%の量である。態様では、充填剤は、約62.75重量%の量である。態様では、充填剤は、約63重量%の量である。態様では、充填剤は、約64重量%の量である。態様では、充填剤は、約65重量%の量である。態様では、充填剤は、約66重量%の量である。態様では、充填剤は、約67重量%の量である。態様では、充填剤は、約68重量%の量である。態様では、充填剤は、約69重量%の量である。態様では、充填剤は、約70重量%の量である。
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、崩壊剤は、当該技術分野で知られる任意の崩壊剤であり得る。態様では、崩壊剤は、超崩壊剤である。態様では、崩壊剤は、薬学的に許容されるポリマーである。態様では、崩壊剤は、カルボキシアルキルセルロース(例えば、カルボキシメチルセルロースまたは架橋カルボキシメチルセルロース)、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、崩壊剤は、カルボキシアルキルセルロースを含む。態様では、崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースを含む。態様では、崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースを含む。態様では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムを含む。態様では、崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンポリマーを含む。態様では、崩壊剤は、カルボキシアルキルセルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む。態様では、崩壊剤は、架橋カルボキシアルキルセルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む。態様では、崩壊剤は、カルボキシアルキルセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドンポリマーを含む。態様では、崩壊剤は、架橋カルボキシアルキルセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドンポリマーを含む。態様では、崩壊剤は、カルボキシアルキルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、および架橋ポリビニルピロリドンポリマーを含む。態様では、崩壊剤は、架橋カルボキシアルキルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、および架橋ポリビニルピロリドンポリマーを含む。態様では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドンポリマーを含む。
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、崩壊剤は、薬学的組成物、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズに適切な量で存在する。態様では、崩壊剤は、約0.5重量%〜約30重量%の量で存在する。態様では、崩壊剤は、約1重量%〜約25重量%の量で存在する。態様では、崩壊剤は、約1重量%〜約20重量%の量で存在する。態様では、崩壊剤は、約1重量%〜約15重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約1重量%〜約14重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約1重量%〜約13重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約1重量%〜約12重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約1重量%〜約11重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約1重量%〜約10重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約2重量%〜約15重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約2重量%〜約14重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約2重量%〜約13重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約2重量%〜約12重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約2重量%〜約11重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約2重量%〜約10重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約3重量%〜約11重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約4重量%〜約10重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約5重量%〜約9重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約6重量%〜約8重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約7重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約5重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約6重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約4重量%〜約12重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約5重量%〜約11重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約6重量%〜約10重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約7重量%〜約9重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約8重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約5重量%〜約13重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約6重量%〜約12重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約7重量%〜約11重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約8重量%〜約10重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約9重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約10重量%の量である。態様では、崩壊剤は、約11重量%の量である。
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、結合剤は、当該技術分野で知られる任意の結合剤であり得る。態様では、結合剤は、薬学的に許容されるポリマーである。態様では、結合剤は、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシアルキルセルロースを含む。態様では、結合剤は、アルキルセルロースを含む。態様では、結合剤は、トウモロコシデンプンを含む。態様では、結合剤は、ポリエチレングリコールを含む。態様では、結合剤は、ポリエチレンオキシドを含む。態様では、結合剤は、ポリビニルピロリドンを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシアルキルセルロースおよびアルキルセルロースを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、およびポリエチレングリコールを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシアルキルセルロースおよびポリエチレングリコールを含む。態様では、結合剤は、アルキルセルロースおよびポリエチレングリコールを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルセルロースである。態様では、結合剤は、ヒドロキシエチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、アルキルセルロースは、メチルセルロースである。態様では、結合剤は、エチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、エチルメチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、およびエチルメチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、メチルセルロースおよびエチルメチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、エチルセルロースおよびエチルメチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、メチルセルロースおよびエチルセルロースを含む。
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、結合剤は、薬学的組成物、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズに適切な量で存在する。態様では、結合剤は、約0.1重量%〜約50重量%、または約0.1重量%〜約45重量%、または約0.1重量%〜約40重量%、または約0.1重量%〜約35重量%、または約0.1重量%〜約30重量%の量で存在する。態様では、結合剤は、約0.5重量%〜約25重量%の量で存在する。態様では、結合剤は、約0.5重量%〜約20重量%の量で存在する。態様では、結合剤は、約0.5重量%〜約15重量%の量である。態様では、結合剤は、約0.5重量%〜約10重量%の量である。態様では、結合剤は、約1重量%〜約10重量%の量である。態様では、結合剤は、約2重量%〜約10重量%の量である。態様では、結合剤は、約0.1重量%〜約8重量%の量である。態様では、結合剤は、約0.5重量%〜約7重量%の量である。態様では、結合剤は、約1重量%〜約6重量%の量である。態様では、結合剤は、約2重量%〜約5重量%の量である。態様では、結合剤は、約1重量%〜約9重量%の量である。態様では、結合剤は、約2重量%〜約8重量%の量である。態様では、結合剤は、約3重量%〜約7重量%の量である。態様では、結合剤は、約4重量%〜約6重量%の量である。態様では、結合剤は、約0.5重量%〜約8重量%の量である。態様では、結合剤は、約1重量%〜約7重量%の量である。態様では、結合剤は、約2重量%〜約6重量%の量である。態様では、結合剤は、約3重量%〜約5重量%の量である。態様では、結合剤は、約1重量%の量である。態様では、結合剤は、約2重量%の量である。態様では、結合剤は、約3重量%の量である。態様では、結合剤は、約4重量%の量である。態様では、結合剤は、約5重量%の量である。態様では、結合剤は、約6重量%の量である。態様では、結合剤は、約7重量%の量である。態様では、結合剤は、約8重量%の量である。
態様では、本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズは、潤滑剤をさらに含む。潤滑剤は、当該技術分野で知られる任意の潤滑剤であり得る。態様では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、タルカム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。態様では、潤滑剤は、ステアリン酸を含む。態様では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含む。態様では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、潤滑剤は、薬学的組成物、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズに適切な量で存在する。態様では、潤滑剤は、約0.1重量%〜約5重量%の量で存在する。態様では、潤滑剤は、約1重量%〜約4重量%の量である。態様では、潤滑剤は、約1.5重量%〜約3.5重量%の量である。態様では、潤滑剤は、約2重量%〜約3重量%の量である。態様では、潤滑剤は、約2重量%〜約2.5重量%の量である。態様では、潤滑剤は、約0.5重量%の量である。態様では、潤滑剤は、約1重量%の量である。態様では、潤滑剤は、約1.25重量%の量である。態様では、潤滑剤は、約1.5重量%の量である。態様では、潤滑剤は、約1.75重量%の量である。態様では、潤滑剤は、約2重量%の量である。態様では、潤滑剤は、約2.25重量%の量である。態様では、潤滑剤は、約2.5重量%の量である。態様では、潤滑剤は、約2.75重量%の量である。態様では、潤滑剤は、約3重量%の量である。態様では、潤滑剤は、約4重量%の量である。態様では、潤滑剤は、約5重量%の量である。
態様では、本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズは、界面活性剤をさらに含む。態様では、界面活性剤は、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ミレス硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどのように、アニオン性である。態様では、界面活性剤は、リン脂質、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリンなどのように、双性イオン性である。態様では、界面活性剤は、第四級アンモニウムおよびピリジニウムカチオン性界面活性剤のように、カチオン性である。態様では、界面活性剤は、ソルビタンエステル、ポリソルベート、ポロキサマーなどのように、非イオン性である。
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、流動促進剤をさらに含む。態様では、流動促進剤は、コロイドシリカ、二酸化ケイ素、タルク、またはそれらの組み合わせである。態様では、流動促進剤は、コロイドシリカである。態様では、流動促進剤は、タルクである。
態様では、本開示は、(i)約10ミクロン以下のD90での粒子サイズ分布を有する式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(ii)ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、またはそれらの2つ以上の組み合わせと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、(ii)は、ポリオールである。態様では、(ii)は、マルトデキストリンである。態様では、(ii)は、微結晶性セルロースである。態様では、(ii)は、ポリオールおよびマルトデキストリンである。態様では、(ii)は、ポリオールおよび微結晶性セルロースである。態様では、(ii)は、マルトデキストリンおよび微結晶性セルロースである。態様では、(ii)は、ポリオール、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースである。態様では、ポリオールは、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロース、リビトール、イノシトール、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、(ii)は、マンニトールである。態様では、(ii)は、マンニトールおよびマルトデキストリンである。態様では、(ii)は、マンニトールおよび微結晶性セルロースである。態様では、(ii)は、マンニトール、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースを含む。
態様では、本開示は、(i)約10ミクロン以下のD90での粒子サイズ分布を有する式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(ii)カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、またはそれらの2つ以上の組み合わせと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、(ii)は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、カルボキシメチルセルロースは、架橋カルボキシメチルセルロースである。態様では、カルボキシメチルセルロースは、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである。態様では、(ii)は、ポリビニルピロリドンポリマーである。態様では、(ii)は、カルボキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンポリマーを含む。
態様では、本開示は、(i)約10ミクロン以下のD90での粒子サイズ分布を有する式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(ii)ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、またはそれらの2つ以上の組み合わせと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、(ii)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、(ii)は、ヒドロキシプロピルセルロースである。態様では、(ii)は、アルキルセルロースである。態様では、(ii)は、ヒドロキシアルキルセルロースおよびアルキルセルロースを含む。
態様では、本開示は、(i)約10ミクロン以下のD90での粒子サイズ分布を有する式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(ii)ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、またはそれらの2つ以上の組み合わせと、(iii)カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、またはそれらの2つ以上の組み合わせと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、(ii)は、ポリオールであり、(iii)は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、(ii)は、マルトデキストリンであり、(iii)は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、(ii)は、微結晶性セルロースであり、(iii)は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、(ii)は、ポリオールおよびマルトデキストリンを含み、(iii)は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、(ii)は、ポリオールおよび微結晶性セルロースを含み、(iii)は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、(ii)は、マルトデキストリンおよび微結晶性セルロースを含み、(iii)は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、(ii)は、ポリオール、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースを含み、(iii)は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、ポリオールは、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロース、リビトール、イノシトール、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、(ii)は、マンニトールであり、(iii)は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、(ii)は、マンニトールおよびマルトデキストリンを含み、(iii)は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、(ii)は、マンニトールおよび微結晶性セルロースを含み、(iii)は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、(ii)は、マンニトール、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースを含み、(iii)は、カルボキシメチルセルロースである。
態様では、本開示は、(i)約10ミクロン以下のD90での粒子サイズ分布を有する式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(ii)ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、またはそれらの2つ以上の組み合わせと、(iii)ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、またはそれらの2つ以上の組み合わせと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、(ii)は、ポリオールであり、(iii)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、(ii)は、マルトデキストリンであり、(iii)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、(ii)は、微結晶性セルロースを含み、(iii)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、(ii)は、ポリオールおよびマルトデキストリンを含み、(iii)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、(ii)は、ポリオールおよび微結晶性セルロースを含み、(iii)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、(ii)は、マルトデキストリンおよび微結晶性セルロースを含み、(iii)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、(ii)は、ポリオール、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースを含み、(iii)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、ポリオールは、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロース、リビトール、イノシトール、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、(ii)は、マンニトールであり、(iii)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、(ii)は、マンニトールおよびマルトデキストリンを含み、(iii)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、(ii)は、マンニトールおよび微結晶性セルロースを含み、(iii)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、(ii)は、マンニトール、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースを含み、(iii)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルセルロースである。
態様では、本開示は、(i)約10ミクロン以下のD90での粒子サイズ分布を有する式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(ii)カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、またはそれらの2つ以上の組み合わせと、(iii)ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、またはそれらの2つ以上の組み合わせと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、(ii)は、カルボキシメチルセルロースであり、(iii)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、カルボキシメチルセルロースは、架橋カルボキシメチルセルロースである。態様では、カルボキシメチルセルロースは、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである。態様では、(ii)は、ポリビニルピロリドンポリマーであり、(iii)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、(ii)は、カルボキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンポリマーを含み、(iii)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルセルロースである。
態様では、本開示は、(i)約10ミクロン以下のD90での粒子サイズ分布を有する式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(ii)ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、またはそれらの2つ以上の組み合わせと、(iii)カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、またはそれらの2つ以上の組み合わせと、(iv)ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、またはそれらの2つ以上の組み合わせと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、(ii)は、ポリオールであり、(iii)は、カルボキシメチルセルロースであり、(iv)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、(ii)は、マルトデキストリンであり、(iii)は、カルボキシメチルセルロースであり、(iv)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、(ii)は、微結晶性セルロースであり、(iii)は、カルボキシメチルセルロースであり、(iv)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、(ii)は、ポリオールおよびマルトデキストリンを含み、(iii)は、カルボキシメチルセルロースであり、(iv)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、(ii)は、ポリオールおよび微結晶性セルロースを含み、(iii)は、カルボキシメチルセルロースであり、(iv)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、(ii)は、マルトデキストリンおよび微結晶性セルロースを含み、(iii)は、カルボキシメチルセルロースであり、(iv)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、(ii)は、ポリオール、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースを含み、(iii)は、カルボキシメチルセルロースであり、(iv)は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、ポリオールは、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロース、リビトール、イノシトール、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む。態様では、ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの2つ以上の組み合わせである。態様では、(ii)は、マンニトールであり、(iii)は、架橋カルボキシメチルセルロースであり、(iv)は、ヒドロキシプロピルセルロースである。態様では、(ii)は、マンニトールおよびマルトデキストリンを含み、(iii)は、架橋カルボキシメチルセルロースであり、(iv)は、ヒドロキシプロピルセルロースである。態様では、(ii)は、マンニトールおよび微結晶性セルロースを含み、(iii)は、架橋カルボキシメチルセルロースであり、(iv)は、ヒドロキシプロピルセルロースである。態様では、(ii)は、マンニトール、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースを含み、(iii)は、架橋カルボキシメチルセルロースであり、(iv)は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
態様では、本開示は、(i)約25重量%〜約35重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩と、(ii)約50重量%〜約70重量%の充填剤と、(iii)約1重量%〜約10重量%の崩壊剤と、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、薬学的組成物は、約1重量%〜約10重量%の結合剤をさらに含む。
態様では、本開示は、(i)約25重量%〜約35重量%の式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(ii)約40重量%〜約60重量%のマンニトールと、(iii)約5重量%〜約20重量%の微結晶性セルロースと、(iv)約1重量%〜約10重量%の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、薬学的組成物は、約1重量%〜約10重量%のヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。
態様では、本開示は、(i)約25重量%〜約35重量%の式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(ii)約45重量%〜約55重量%のマンニトールと、(iii)約10重量%〜約15重量%の微結晶性セルロースと、(iv)約4重量%〜約8重量%の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、薬学的組成物は、約1重量%〜約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。
態様では、本開示は、(i)約20重量%〜約30重量%の式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(ii)約30重量%〜約50重量%のマンニトールと、(iii)約15重量%〜約30重量%の微結晶性セルロースと、(iv)約1重量%〜約15重量%の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、薬学的組成物は、約1重量%〜約10重量%のヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。態様では、マンニトールは、約1:1.5〜約1:2.5の重量比で噴霧乾燥マンニトールおよび結晶性マンニトールを含む。
態様では、本開示は、(i)約23重量%〜約27重量%の式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(ii)約37重量%〜約40重量%のマンニトールと、(iii)約21重量%〜約24重量%の微結晶性セルロースと、(iv)約5重量%〜約10重量%の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、薬学的組成物は、約2重量%〜約6重量%のヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。態様では、マンニトールは、約1:1.5〜約1:2.5の重量比で噴霧乾燥マンニトールおよび結晶性マンニトールを含む。
態様では、本開示は、(i)約24重量%〜約26重量%の式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(ii)約38重量%〜約39重量%のマンニトールと、(iii)約22重量%〜約23重量%の微結晶性セルロースと、(iv)約7重量%〜約9重量%の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、薬学的組成物は、約3重量%〜約5重量%のヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。態様では、マンニトールは、約1:1.5〜約1:2.5の重量比で噴霧乾燥マンニトールおよび結晶性マンニトールを含む。
態様では、本開示は、(i)約25重量%の式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(ii)約38.25重量%のマンニトールと、(iii)約22.5重量%の微結晶性セルロースと、(iv)約8重量%の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、薬学的組成物は、約4重量%のヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。態様では、マンニトールは、約1:1.5〜約1:2.5の重量比で噴霧乾燥マンニトールおよび結晶性マンニトールを含む。
態様では、本開示は、本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、粉末、経口製剤、およびビーズの生物学的同等製剤を提供する。態様では、本開示は、薬学的組成物番号6を提供する。態様では、本開示は、表11Aに示される薬学的組成物番号6またはその生物学的同等製剤を提供する。態様では、本開示は、表11Bに示される薬学的組成物番号6またはその生物学的同等製剤を提供する。態様では、本開示は、薬学的組成物番号5を提供する。態様では、本開示は、表9Aに示される薬学的組成物番号5またはその生物学的同等製剤を提供する。態様では、本開示は、表9Bに示される薬学的組成物番号5またはその生物学的同等製剤を提供する。態様では、本開示は、薬学的組成物番号4を提供する。態様では、本開示は、薬学的組成物番号3またはその生物学的同等製剤を提供する。態様では、本開示は、薬学的組成物番号2またはその生物学的同等製剤を提供する。態様では、本開示は、薬学的組成物番号1またはその生物学的同等製剤を提供する。
薬学的組成物および経口製剤(例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズ)を含む、本明細書で提供される組成物の実施形態では、組成物は、1つ以上のA2A受容体アンタゴニスト以外の他の活性薬学的成分を含まない。薬学的組成物、経口製剤(例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズ)を含む、本明細書で提供される組成物の態様では、組成物は、単一タイプのA2A受容体アンタゴニストのみを含む。薬学的組成物および経口製剤(例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズ)を含む、本明細書で提供される組成物の態様では、組成物は、単一タイプのA2A受容体アンタゴニストのみを含み、他の活性薬学的成分を含まない。薬学的組成物および経口製剤(例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズ)を含む、本明細書で提供される組成物の態様では、組成物は、単一タイプのA2A受容体アンタゴニストのみを含み、薬学的賦形剤または他の活性薬学的成分を含まない。
経口製剤
態様では、本明細書に記載される薬学的組成物は、経口製剤である。経口製剤には、患者による服用に適した、錠剤、丸薬、粉末、サシェ、スティックパック、フィルム、ドラジェ、カプセル、ウエハース、フィルム、液体、ロゼンジ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが含まれる。固体経口製剤には、粉末、錠剤、顆粒、ビーズ、カプセル、フィルム、ウエハース、チュアブル製剤、および分散性顆粒が含まれる。液体経口製剤には、溶液、懸濁液、および乳液が含まれる。他の経口投与製剤には、舌下製剤またはバッカル製剤などの口腔粘膜製剤、例えば、錠剤、フィルム、またはウエハースが含まれる。
態様では、本明細書に記載される薬学的組成物は、経口製剤である。経口製剤には、患者による服用に適した、錠剤、丸薬、粉末、サシェ、スティックパック、フィルム、ドラジェ、カプセル、ウエハース、フィルム、液体、ロゼンジ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが含まれる。固体経口製剤には、粉末、錠剤、顆粒、ビーズ、カプセル、フィルム、ウエハース、チュアブル製剤、および分散性顆粒が含まれる。液体経口製剤には、溶液、懸濁液、および乳液が含まれる。他の経口投与製剤には、舌下製剤またはバッカル製剤などの口腔粘膜製剤、例えば、錠剤、フィルム、またはウエハースが含まれる。
態様では、経口製剤は、本明細書に記載される錠剤である。態様では、錠剤は、圧縮錠剤である。態様では、錠剤は、外層内に封入される。態様では、錠剤は、腸溶性外層内に封入される。態様では、錠剤は、急速崩壊性錠剤である。態様では、錠剤は、舌下錠である。態様では、錠剤は、バッカル錠である。態様では、錠剤は、急速崩壊性舌下錠である。態様では、錠剤は、急速崩壊性バッカル錠である。態様では、錠剤は、本明細書に記載される薬学的組成物を圧縮することによって形成される。態様では、錠剤は、本明細書に記載される顆粒を圧縮することによって形成される。態様では、錠剤は、本明細書に記載される顆粒を圧縮することによって形成され、顆粒は、外側コーティング層を有し、錠剤は、任意に外側コーティング層をさらに含む。態様では、錠剤は、本明細書に記載される薬学的組成物を圧縮することによって形成される。態様では、錠剤は、本明細書に記載される粉末を圧縮することによって形成される。態様では、錠剤は、本明細書に記載されるビーズを圧縮することによって形成される。態様では、錠剤は、本明細書に記載されるビーズを圧縮することによって形成され、ビーズは、外側コーティング層を有し、錠剤は、任意に外側コーティング層をさらに含む。態様では、外側コーティング層は、腸溶コーティングを含む。
態様では、経口製剤は、カプセルである。態様では、カプセルは、カプセルシェル内に封入された本明細書に記載される薬学的組成物を含み、カプセルシェルは、任意に外側コーティング層内にさらに封入される。態様では、カプセルは、カプセルシェル内に封入された本明細書に記載される顆粒を含み、カプセルシェルは、任意に外側コーティング層内にさらに封入される。態様では、カプセルは、カプセルシェル内に封入された本明細書に記載される顆粒を含み、顆粒は、外側コーティング層を含み、カプセルシェルは、任意に外側コーティング層内にさらに封入される。態様では、カプセルは、カプセルシェル内に封入された本明細書に記載されるビーズを含み、ビーズは、外側コーティング層を含み、カプセルシェルは、任意に外側コーティング層内にさらに封入される。態様では、カプセルは、カプセルシェル内に封入された本明細書に記載される粉末を含み、カプセルシェルは、任意に外側コーティング層内にさらに封入される。態様では、経口製剤は、固体カプセルである。態様では、カプセルは、急速崩壊性カプセルである。態様では、外側コーティング層は、腸溶性コーティングを含む。態様では、カプセルシェルは、腸溶性ポリマーを含む。
態様では、経口製剤は、顆粒であり、顆粒は、本明細書に記載される薬学的組成物を含む。態様では、顆粒は、コーティング層を含む。態様では、複数の顆粒は、コーティング層を含み、複数の顆粒は、コーティング層を含まない。態様では、顆粒は、経口投与のために食品もしくは液体上もしくは中にふりかけられるか、または直接与えられる。
態様では、経口製剤は、粉末であり、粉末は、本明細書に記載される薬学的組成物を含む。態様では、経口製剤は、再構成可能粉末である。再構成可能粉末は、服用のために液体に添加することができ、粉末は液体に溶解するか、または粉末は液体中で懸濁液を形成する。態様では、粉末は、経口投与のために食品上または食品中にふりかけられる。
態様では、本開示は、本明細書に記載される薬学的組成物を含有するサシェを提供する。態様では、本開示は、本明細書に記載される顆粒を含有するサシェを提供する。態様では、本開示は、本明細書に記載される粉末を含有するサシェを提供する。態様では、本開示は、本明細書に記載されるビーズを含有するサシェを提供する。サシェは、有用な包装材料であり、内容物を食品にふりかけるか、または液体に添加することが意図される。
実施形態では、本開示は、本明細書に記載される薬学的組成物を含有するスティックパックを提供する。態様では、本開示は、本明細書に記載される顆粒を含有するスティックパックを提供する。態様では、本開示は、本明細書に記載される粉末を含有するスティックパックを提供する。態様では、本開示は、本明細書に記載されるビーズを含有するスティックパックを提供する。スティックパックは、有用な包装材料であり、内容物を食品にふりかけるか、または液体に添加することが意図される。
実施形態では、錠剤、カプセル、顆粒、およびビーズを含む、本明細書に記載される経口製剤は、コーティングを含む。態様では、コーティングは、製剤を囲み、すなわち、コーティングは、製剤が層内に封入される(囲まれる)層を形成する。態様では、コーティングは、製剤を部分的に囲む。態様では、経口製剤は、コーティングを含む錠剤である。態様では、経口製剤は、コーティングを含む圧縮錠剤である。態様では、経口製剤は、コーティングを含むカプセルである。態様では、経口製剤は、コーティングによって囲まれた顆粒を含む。態様では、経口製剤は、コーティングによって囲まれたビーズを含む。態様では、コーティングは、腸溶性コーティングである。
態様では、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを含む、本明細書に記載される経口製剤は、約1mg〜約1,000mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量は、約1mg〜約900mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量は、約1mg〜約800mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量は、約1mg〜約700mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量は、約1mg〜約600mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量は、約1mg〜約500mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量は、約1mg〜約400mgである。
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約1mg〜約50mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約5mg〜約40mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約5mg〜約30mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約5mg〜約20mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約5mg〜約10mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約5mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約10mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約20mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約25mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約20mg〜約100mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約25mg〜約75mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約30mg〜約70mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約40mg〜約60mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約45mg〜約55mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約50mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約50mg〜約150mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約75mg〜約125mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約80mg〜約120mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約85mg〜約115mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約90mg〜約110mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約95mg〜約105mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約100mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約100mg〜約200mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約110mg〜約190mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約120mg〜約180mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約130mg〜約170mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約140mg〜約160mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約150mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約150mg〜約250mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約170mg〜約230mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約180mg〜約220mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約185mg〜約215mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約190mg〜約210mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約195mg〜約205mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約200mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約200mg〜約300mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約210mg〜約290mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約220mg〜約280mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約230mg〜約270mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約240mg〜約260mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約250mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約250mg〜約350mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約270mg〜約330mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約280mg〜約320mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約285mg〜約315mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約290mg〜約310mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約295mg〜約305mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約300mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約300mg〜約400mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約310mg〜約390mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約320mg〜約380mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約330mg〜約370mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約340mg〜約360mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約350mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約350mg〜約450mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約370mg〜約430mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約380mg〜約420mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約385mg〜約415mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約390mg〜約410mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約395mg〜約405mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約400mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約400mg〜約500mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約410mg〜約490mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約420mg〜約480mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約430mg〜約470mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約440mg〜約460mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約450mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約450mg〜約550mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約470mg〜約530mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約480mg〜約520mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約485mg〜約515mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約490mg〜約510mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約495mg〜約505mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約500mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約500mg〜約600mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約510mg〜約590mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約520mg〜約580mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約530mg〜約570mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約540mg〜約560mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約550mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約550mg〜約650mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約570mg〜約630mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約580mg〜約620mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約585mg〜約615mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約590mg〜約610mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約595mg〜約605mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約600mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの用量を含む。
特性
本明細書に記載される薬学的組成物(例えば、経口製剤、錠剤、カプセル、ビーズ、顆粒、粉末)は、優れた化学的特性(例えば、安定性、溶解、崩壊)および生物学的特性(例えば、薬物動態的特性)を有する。
本明細書に記載される薬学的組成物(例えば、経口製剤、錠剤、カプセル、ビーズ、顆粒、粉末)は、優れた化学的特性(例えば、安定性、溶解、崩壊)および生物学的特性(例えば、薬物動態的特性)を有する。
実施形態では、薬学的組成物(例えば、経口製剤、錠剤、ビーズ、カプセル、顆粒)は、米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置によって測定されるように、急速溶解性である。態様では、溶解は、60分で少なくとも55%である。態様では、溶解は、60分で少なくとも60%である。態様では、溶解は、60分で少なくとも65%である。態様では、溶解は、60分で少なくとも70%である。態様では、溶解は、60分で少なくとも75%である。態様では、溶解は、60分で少なくとも80%である。態様では、溶解は、60分で少なくとも81%である。態様では、溶解は、60分で少なくとも82%である。態様では、溶解は、60分で少なくとも83%である。態様では、溶解は、60分で少なくとも84%である。態様では、溶解は、60分で少なくとも85%である。態様では、溶解は、60分で少なくとも86%である。態様では、溶解は、60分で少なくとも87%である。態様では、溶解は、60分で少なくとも88%である。態様では、溶解は、60分で少なくとも90%である。態様では、溶解は、60分で少なくとも95%である。本明細書に記載される「溶解」または「溶解速度」は、米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置によって測定される。
実施形態では、溶解は、米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置によって測定されるように、30分で少なくとも55%である。態様では、溶解は、30分で少なくとも60%である。態様では、溶解は、30分で少なくとも65%である。態様では、溶解は、30分で少なくとも70%である。態様では、溶解は、30分で少なくとも75%である。態様では、溶解は、30分で少なくとも80%である。態様では、溶解は、30分で少なくとも85%である。態様では、溶解は、30分で少なくとも90%である。態様では、溶解は、30分で少なくとも95%である。本明細書に記載される「溶解」または「溶解速度」は、米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置によって測定される。
実施形態では、溶解は、米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置によって測定されるように、10分で少なくとも50%である。態様では、溶解は、10分で少なくとも55%である。態様では、溶解は、10分で少なくとも60%である。態様では、溶解は、10分で少なくとも65%である。態様では、溶解は、10分で少なくとも70%である。態様では、溶解は、10分で少なくとも75%である。態様では、溶解は、10分で少なくとも80%である。態様では、溶解は、10分で少なくとも85%である。態様では、溶解は、10分で少なくとも90%である。本明細書に記載される「溶解」または「溶解速度」は、米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置によって測定される。
実施形態では、薬学的組成物(例えば、経口製剤、錠剤、ビーズ、カプセル、顆粒)は、米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験によって測定されるように、急速崩壊性である。態様では、薬学的組成物は、約30分以下の崩壊時間を有する。態様では、薬学的組成物は、約25分以下の崩壊時間を有する。態様では、薬学的組成物は、約20分以下の崩壊時間を有する。態様では、薬学的組成物は、約19分以下の崩壊時間を有する。態様では、崩壊時間は、約18分以下である。態様では、崩壊時間は、約17分以下である。態様では、崩壊時間は、約16分以下である。態様では、崩壊時間は、約15分以下である。態様では、崩壊時間は、約14分以下である。態様では、崩壊時間は、約13分以下である。態様では、崩壊時間は、約12分以下である。態様では、崩壊時間は、約11分以下である。態様では、崩壊時間は、約10分以下である。態様では、崩壊時間は、約9分以下である。態様では、崩壊時間は、約8分以下である。態様では、崩壊時間は、約7分以下である。態様では、崩壊時間は、約6分以下である。態様では、崩壊時間は、約5分以下である。態様では、崩壊時間は、約4分以下である。態様では、崩壊時間は、約3分以下である。態様では、崩壊時間は、約2分以下である。態様では、崩壊時間は、約1分以下である。「崩壊」または「崩壊時間」または「崩壊速度」は、米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験によって測定される。
実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物(例えば、経口製剤、錠剤、ビーズ、カプセル、顆粒)は、高速液体クロマトグラフィー、続いて紫外線分光法(HPLC−UV)によって測定されるように、次の条件:40℃、75%相対湿度で4週間の密閉保存下で、3%未満の総不純物レベルを有する。態様では、不純物レベルは、2.5%未満である。態様では、不純物レベルは、2%未満である。態様では、不純物レベルは、1.9%未満である。態様では、不純物レベルは、1.8%未満である。態様では、不純物レベルは、1.7%未満である。態様では、不純物レベルは、1.6%未満である。態様では、不純物レベルは、1.5%未満である。態様では、不純物レベルは、1.4%未満である。態様では、不純物レベルは、1.3%未満である。態様では、不純物レベルは、1.2%未満である。態様では、不純物レベルは、1.1%未満である。態様では、不純物レベルは、1%未満である。態様では、不純物レベルは、0.9%未満である。態様では、不純物レベルは、0.8%未満である。態様では、不純物レベルは、0.7%未満である。態様では、不純物レベルは、0.6%未満である。態様では、不純物レベルは、0.5%未満である。態様では、不純物レベルは、0.4%未満である。態様では、総不純物レベルは、約0.5%〜2.0%未満である。態様では、総不純物レベルは、約0.5%〜1.5%未満である。態様では、総不純物レベルは、約0.5%〜1.4%未満である。態様では、総不純物レベルは、約0.5%〜1.3%未満である。態様では、総不純物レベルは、約0.5%〜1.2%未満である。態様では、総不純物レベルは、約0.5%〜1.1%未満である。態様では、総不純物レベルは、約0.5%〜1.0%未満である。態様では、総不純物レベルは、約0.5%〜0.9%未満である。
実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物(例えば、経口製剤、錠剤、ビーズ、カプセル、顆粒)は、次の条件:(i)高速液体クロマトグラフィー、続いて紫外線分光法(HPLC−UV)によって測定される、乾燥剤あり、もしくはなしでの、40℃、75%相対湿度で6週間の密閉保存、(ii)HPLC−UVによって測定される、乾燥剤あり、もしくはなしでの、25℃、60%相対湿度で6か月間の密閉保存、(iii)HPLC−UVによって測定される、乾燥剤あり、もしくはなしでの、40℃、75%相対湿度で3か月間の密閉保存、または(iv)HPLC−UVによって測定される、乾燥剤あり、もしくはなしでの、25℃、60%相対湿度で3か月間の密閉保存のいずれかの下で、3%未満の総不純物レベルを有する。態様では、不純物レベルは、2.5%未満である。態様では、不純物レベルは、2%未満である。態様では、不純物レベルは、1.9%未満である。態様では、不純物レベルは、1.8%未満である。態様では、不純物レベルは、1.7%未満である。態様では、不純物レベルは、1.6%未満である。態様では、不純物レベルは、1.5%未満である。態様では、不純物レベルは、1.4%未満である。態様では、不純物レベルは、1.3%未満である。態様では、不純物レベルは、1.2%未満である。態様では、不純物レベルは、1.1%未満である。態様では、不純物レベルは、1%未満である。態様では、不純物レベルは、0.9%未満である。態様では、不純物レベルは、0.8%未満である。態様では、不純物レベルは、0.7%未満である。態様では、不純物レベルは、0.6%未満である。態様では、不純物レベルは、0.5%未満である。態様では、不純物レベルは、0.4%未満である。態様では、総不純物レベルは、約0.5%〜2.0%未満である。態様では、総不純物レベルは、約0.5%〜1.5%未満である。態様では、総不純物レベルは、約0.5%〜1.4%未満である。態様では、総不純物レベルは、約0.5%〜1.3%未満である。態様では、総不純物レベルは、約0.5%〜1.2%未満である。態様では、総不純物レベルは、約0.5%〜1.1%未満である。態様では、総不純物レベルは、約0.5%〜1.0%未満である。態様では、総不純物レベルは、約0.5%〜0.9%未満である。
実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物(例えば、経口製剤、錠剤、ビーズ、カプセル、顆粒)は、約90%〜約110%のアッセイラベルクレーム(LC)%を有する。態様では、LC%は、約91%〜約109%である。態様では、LC%は、約92%〜約108%である。態様では、LC%は、約93%〜約107%である。態様では、LC%は、約94%〜約106%である。態様では、LC%は、約95%〜約105%である。態様では、LC%は、約96%〜約104%である。態様では、LC%は、約97%〜約103%である。態様では、LC%は、約97%〜約103%である。態様では、LC%は、約98%〜約102%である。態様では、LC%は、約99%〜約101%である。
治療の方法
実施形態では、本開示は、患者に治療有効量の本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、ビーズ、錠剤、カプセル、粉末、または経口製剤を投与することによって、患者における癌を治療する方法を提供する。方法は、任意の癌、特にアデノシンA2A受容体によって調節される癌を治療するために有効である。態様では、薬学的組成物、顆粒、ビーズ、または経口製剤は、転移性癌を治療するためのものである。態様では、方法は、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌を治療するためのものである。態様では、方法は、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、腎細胞癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸直腸癌、または膀胱癌を治療するためのものである。態様では、方法は、肺癌を治療するためのものである。態様では、方法は、非小細胞肺癌を治療するためのものである。態様では、方法は、黒色腫を治療するためのものである。態様では、方法は、悪性黒色腫を治療するためのものである。態様では、方法は、腎細胞癌を治療するためのものである。態様では、方法は、乳癌を治療するためのものである。態様では、方法は、トリプルネガティブ乳癌を治療するためのものである。態様では、方法は、結腸直腸癌を治療するためのものである。態様では、方法は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌を治療するためのものである。態様では、方法は、膀胱癌を治療するためのものである。態様では、方法は、頭頸部癌を治療するためのものである。態様では、方法は、前立腺癌を治療するためのものである。態様では、方法は、去勢抵抗性前立腺癌を治療するためのものである。態様では、方法は、転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療するためのものである。癌を治療する方法は、転移性癌を治療する方法、癌腫瘍を治療する方法、および転移性癌腫瘍を治療する方法を包含する。
実施形態では、本開示は、患者に治療有効量の本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、ビーズ、錠剤、カプセル、粉末、または経口製剤を投与することによって、患者における癌を治療する方法を提供する。方法は、任意の癌、特にアデノシンA2A受容体によって調節される癌を治療するために有効である。態様では、薬学的組成物、顆粒、ビーズ、または経口製剤は、転移性癌を治療するためのものである。態様では、方法は、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌を治療するためのものである。態様では、方法は、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、腎細胞癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸直腸癌、または膀胱癌を治療するためのものである。態様では、方法は、肺癌を治療するためのものである。態様では、方法は、非小細胞肺癌を治療するためのものである。態様では、方法は、黒色腫を治療するためのものである。態様では、方法は、悪性黒色腫を治療するためのものである。態様では、方法は、腎細胞癌を治療するためのものである。態様では、方法は、乳癌を治療するためのものである。態様では、方法は、トリプルネガティブ乳癌を治療するためのものである。態様では、方法は、結腸直腸癌を治療するためのものである。態様では、方法は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌を治療するためのものである。態様では、方法は、膀胱癌を治療するためのものである。態様では、方法は、頭頸部癌を治療するためのものである。態様では、方法は、前立腺癌を治療するためのものである。態様では、方法は、去勢抵抗性前立腺癌を治療するためのものである。態様では、方法は、転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療するためのものである。癌を治療する方法は、転移性癌を治療する方法、癌腫瘍を治療する方法、および転移性癌腫瘍を治療する方法を包含する。
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、ビーズ、錠剤、カプセル、粉末、および経口製剤は、アデノシンA2A受容体アンタゴニストを治療有効量、すなわち、癌を治療するために有効な量で含有する。癌を治療する方法において投与される場合、そのような組成物は、(i)癌の進行を遅らせること、(ii)抗腫瘍免疫記憶を増強すること、(iii)CD8+細胞浸潤、T細胞活性化、インターフェロン−γ経路遺伝子発現、およびT細胞クローン増殖のうちの1つ以上をベースラインに対して増加させること、(iv)腫瘍のサイズまたは体積が経時的に成長するのを防止すること、(v)癌性腫瘍のサイズまたは体積を経時的に減少させること、ならびに(vi)癌性腫瘍が転移するのを防止することのうちの1つ以上を含む、所望の結果を達成するために有効な量の活性成分を含有する。アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量の決定は、特に本明細書における詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内である。
本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤(例えば、顆粒、ビーズ、錠剤、カプセル、粉末)で癌を治療する方法の実施形態では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約1mg〜約1,000mgである。態様では、治療有効量は、約1mg〜約900mgである。態様では、治療有効量は、約1mg〜約800mgである。態様では、治療有効量は、約1mg〜約700mgである。態様では、治療有効量は、約1mg〜約600mgである。態様では、治療有効量は、約1mg〜約500mgである。態様では、治療有効量は、約1mg〜約400mgである。
本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤(例えば、顆粒、ビーズ、錠剤、カプセル、粉末)で癌を治療する方法の実施形態では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約100mg〜約1,000mgである。態様では、治療有効量は、約100mg〜約900mgである。態様では、治療有効量は、約100mg〜約850mgである。態様では、治療有効量は、約100mg〜約800mgである。態様では、治療有効量は、約100mg〜約700mgである。態様では、治療有効量は、約100mg〜約600mgである。態様では、治療有効量は、約100mg〜約500mgである。態様では、治療有効量は、約100mg〜約450mgである。態様では、治療有効量は、約100mg〜約400mgである。態様では、治療有効量は、約100mg〜約300mgである。態様では、治療有効量は、約150mg〜約250mgである。態様では、治療有効量は、約200mg〜約400mgである。態様では、治療有効量は、約250mg〜約350mgである。態様では、治療有効量は、約300mg〜約500mgである。態様では、治療有効量は、約350mg〜約450mgである。態様では、この治療有効量の投与は、QDである。態様では、この治療有効量の投与は、BIDである。
本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤(例えば、顆粒、ビーズ、錠剤、カプセル、粉末)で癌を治療する方法の実施形態では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約100mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約125mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約150mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約175mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約200mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約225mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約250mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約275mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約300mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約325mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約350mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約375mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約400mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約425mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約450mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約475mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約500mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約525mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約550mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約575mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約600mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約625mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約650mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約675mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約700mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約725mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約750mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約775mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約800mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約825mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約850mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約875mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約900mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約950mgである。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量は、約1,000mgである。態様では、この治療有効量の投与は、QDである。態様では、この治療有効量の投与は、BIDである。
本明細書に記載される薬学的組成物の投与の頻度(例えば、1日1回、1日2回、1日3回)および期間(例えば、1週間、2週間、1か月、2か月、6か月、1年、5〜10年、または疾患進行まで)は、様々な因子、例えば、患者が別の疾患に罹患しているか、および投与経路;サイズ、年齢、性別、健康、体重;治療される疾患の症状の性質および程度;(例えば、化学療法剤、放射線、または免疫調節化合物での)同時治療、治療中の癌からの合併症、または他の健康関連の問題があるかに応じて変動し得る。治療の頻度および期間の調節および操作は、当業者の能力の範囲内である。態様では、本明細書に記載される薬学的組成物は、患者に1日1回(QD)投与される。態様では、薬学的組成物は、1日2回(BID)投与される。態様では、薬学的組成物は、1日3回投与される。態様では、薬学的組成物は、約7日間にわたって1日1回投与される。態様では、薬学的組成物は、約14日間にわたって1日1回投与される。態様では、薬学的組成物は、約21日間にわたって1日1回投与される。態様では、薬学的組成物は、約1か月間にわたって1日1回投与される。態様では、薬学的組成物は、疾患進行まで1日1回投与される。態様では、薬学的組成物は、約7日間にわたって1日2回投与される。態様では、薬学的組成物は、約14日間にわたって1日2回投与される。態様では、薬学的組成物は、約21日間にわたって1日2回投与される。態様では、薬学的組成物は、1か月間にわたって1日2回投与される。態様では、薬学的組成物は、疾患進行まで1日2回投与される。14日間の投与後、別の投与サイクルが直ちに開始し得るか、または14日間もしくは1か月間の治療の中止があり、続いて別の投与サイクルが行われ得る。1か月間の投与後、別の投与サイクルが直ちに開始し得るか、または14日間もしくは1か月間の治療の中止があり、続いて別の投与サイクルが行われ得る。よって、1サイクル(例えば、7日、14日、21日、1か月間にわたる1日1回/2回/3回)の投与後、別の投与サイクルが直ちに開始し得るか、または一定期間(例えば、7日、14日、21日、1か月)の治療の中止があり、続いて別の投与サイクルが行われ得る。投与および/または中止のサイクルは、同じ期間(例えば、14日)または異なる期間(例えば、1つのサイクルは14日であり、別のサイクルは21日である)であり得る。
製造のプロセス
実施形態では、アデノシンA2A受容体アンタゴニスト(例えば、式(III)の化合物)は、微細化される。アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、当該技術分野で知られる任意のプロセスによって微細化することができる。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、乾式粉砕によって、単独で、または1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に微細化される。例示的な乾式粉砕装置は、ジェット粉砕である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、湿式粉砕によって、単独で、または1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に微細化される。例示的な湿式粉砕装置には、プラネタリーミル、ボールミル、撹拌ビーズミル、および噴霧乾燥が含まれる。
実施形態では、アデノシンA2A受容体アンタゴニスト(例えば、式(III)の化合物)は、微細化される。アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、当該技術分野で知られる任意のプロセスによって微細化することができる。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、乾式粉砕によって、単独で、または1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に微細化される。例示的な乾式粉砕装置は、ジェット粉砕である。態様では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、湿式粉砕によって、単独で、または1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に微細化される。例示的な湿式粉砕装置には、プラネタリーミル、ボールミル、撹拌ビーズミル、および噴霧乾燥が含まれる。
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが微細化された後、それは選別され、本明細書に記載される薬学的に許容される賦形剤とブレンドされる。選別ステップは、当該技術分野で知られる任意の粉砕装置またはふるい分け装置で、例えば、旋回選別機、タンブラー選別機、振動選別機、タンブラー振動選別機、またはコミルで行うことができる。プロセスのこのステップでは、任意の適切なふるいサイズが使用され得る。態様では、ふるいサイズは、#16メッシュ米国標準ふるい、または#18メッシュ米国標準ふるい、または#20メッシュ米国標準ふるいである。態様では、ふるいサイズは、#20メッシュ米国標準ふるい、または#30メッシュ米国標準ふるい、または#35メッシュ米国標準ふるいである。
アデノシンA2A受容体アンタゴニストおよび薬学的に許容される賦形剤を選別およびブレンドした後、ブレンドされた製剤は造粒されて、アデノシンA2A受容体アンタゴニストおよび薬学的に許容される賦形剤の凝集物が形成される。造粒技法には、湿式造粒(例えば、低せん断、高せん断、流動床)、乾式造粒(例えば、ローラー圧縮)などが含まれる。その後、顆粒は、乾式プロセスから生成されない場合、乾燥されて(例えば、オーブントレー乾燥、流動床乾燥)、いかなる水分も除去される。
造粒後、またはそれと連続して、製剤は、当該技術分野で知られる任意の粉砕装置で、例えば、旋回選別機、タンブラー選別機、振動選別機、またはタンブラー振動選別機で粉砕される。態様では、FitzMill(登録商標)Comminutor(Fitzpatrick Company)が使用され得る。特定の乾式造粒プロセスについて、粉砕ステップは、造粒プロセスと連続し、その直後に行われ得る。その後、製剤は、薬学的に許容される賦形剤とさらにブレンドされ、錠剤に圧縮され、任意にOPADRY(登録商標)のようなコーティング層でコーティングされてもよい。
本明細書に記載される組成物を形成するこれらの方法は、実施例においてより詳細に記載される。
実施形態
実施形態1.薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物であって、薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約30ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有するアデノシンA2A受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
実施形態1.薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物であって、薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約30ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有するアデノシンA2A受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
実施形態2.アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、式(I)の化合物である、請求項1の薬学的組成物。
実施形態3.アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、式(II)の化合物である、請求項1の薬学的組成物。
実施形態4.アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、式(III)の化合物である、請求項1の薬学的組成物。
実施形態5.アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、式(IIIA)の化合物である、請求項1の薬学的組成物。
実施形態6.アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、式(IIIB)の化合物である、請求項1の薬学的組成物。
実施形態7.薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約25ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、実施形態1〜6のいずれか1つの組成物。
実施形態8.薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約20ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、実施形態7の組成物。
実施形態9.薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約15ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、実施形態8の組成物。
実施形態10.薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約10ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、実施形態9の組成物。
実施形態11.薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、流動促進剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む、実施形態1〜10のいずれか1つの組成物。
実施形態12.薬学的に許容される賦形剤が、(i)ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(ii)カルボキシメチルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(iii)ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(iv)(i)からの化合物および(ii)からの化合物、(v)(i)からの化合物および(iii)からの化合物、(vi)(ii)からの化合物および(iii)からの化合物、または(vii)(i)からの化合物、(ii)からの化合物、および(iii)からの化合物を含む、実施形態1〜10のいずれか1つの組成物。
実施形態13.(i)からの化合物、(ii)からの化合物、および(iii)からの化合物を含む、実施形態12の組成物。
実施形態14.約40重量%〜約80重量%の(i)からの化合物、約1重量%〜約20重量%の(ii)からの化合物、および約1重量%〜約20重量%の(iii)からの化合物を含む、実施形態13の組成物。
実施形態15.約50重量%〜約70重量%の(i)からの化合物、約1重量%〜約15重量%の(ii)からの化合物、および約1重量%〜約10重量%の(iii)からの化合物を含む、実施形態14の組成物。
実施形態16.約55重量%〜約65重量%の(i)からの化合物、約2重量%〜約12重量%の(iii)からの化合物、および約1重量%〜約8重量%の(iii)からの化合物を含む、実施形態15の組成物。
実施形態17.約58重量%〜約63重量%の(i)からの化合物、約2重量%〜約10重量%の(iii)からの化合物、および約2重量%〜約8重量%の(iii)からの化合物を含む、実施形態16の組成物。
実施形態18.約61重量%の(i)からの化合物、約8重量%の(ii)からの化合物、および約4重量%の(iii)からの化合物を含む、実施形態17の組成物。
実施形態19.薬学的に許容される賦形剤が、(i)ポリオール、(ii)微結晶性セルロース、(ii)カルボキシメチルセルロース、および(iii)ヒドロキシアルキルセルロースを含む、実施形態1〜10のいずれか1つの組成物。
実施形態20.薬学的に許容される賦形剤が、(i)ポリオール、(ii)微結晶性セルロース、(iii)マルトデキストリン、(iv)カルボキシメチルセルロース、(v)ヒドロキシアルキルセルロース、(vi)アルキルセルロース、または(vii)それらの2つ以上の組み合わせを含む、実施形態1〜10のいずれか1つの組成物。
実施形態21.ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの2つ以上の組み合わせである、実施形態7、19、または20の組成物。
実施形態22.ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースである、実施形態21の組成物。
実施形態23.ポリオールが、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロースリビトール、イノシトール、またはそれらの2つ以上の組み合わせである、実施形態12、19、20、21、または22の組成物。
実施形態24.ポリオールが、マンニトールである、実施形態23の組成物。
実施形態25.約1重量%〜約50重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態1〜24のいずれか1つの組成物。
実施形態26.約5重量%〜約45重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態25の組成物。
実施形態27.約10重量%〜約40重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態26の組成物。
実施形態28.約15重量%〜約35重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態27の組成物。
実施形態29.約20重量%〜約30重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態28の組成物。
実施形態30.約24重量%〜約26重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態29の組成物。
実施形態31.約25重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態30の組成物。
実施形態32.約0.5重量%〜約4重量%の潤滑剤をさらに含む、実施形態1〜31のいずれか1つの組成物。
実施形態33.約0.5重量%〜約2.3重量%の潤滑剤を含む、実施形態32の組成物。
実施形態34.約2.25重量%の潤滑剤を含む、実施形態33の組成物。
実施形態35.約1mg〜約1,000mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態1〜34のいずれか1つの組成物。
実施形態36.約50mg〜約600mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態35の組成物。
実施形態37.約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、または約600mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態36の組成物。
実施形態38.米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験法によって測定されるように、約15分以下の崩壊時間を有する、実施形態1〜37のいずれか1つの組成物。
実施形態39.米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験法によって測定されるように、約10分以下の崩壊を有する、実施形態38の組成物。
実施形態40.米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、60分で少なくとも75%の溶解を有する、実施形態1〜39のいずれか1つの組成物。
実施形態41.米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、60分で少なくとも90%の溶解を有する、実施形態40の組成物。
実施形態42.米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、10分で少なくとも70%の溶解を有する、実施形態40の組成物。
実施形態43.組成物が、経口製剤である、実施形態1〜42のいずれか1つの組成物。
実施形態44.組成物が、錠剤である、実施形態43の組成物。
実施形態45.組成物が、粉末である、実施形態43の組成物。
実施形態46.組成物が、カプセルである、実施形態43の組成物。
実施形態47.癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、癌を治療するために対象に治療有効量の実施形態1〜46のいずれか1つの組成物を投与することを含む、方法。
実施形態48.癌が、非小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、実施形態47の方法。
実施形態49.治療有効量が、1日あたり約1mg〜約1,000mgである、実施形態47または48の方法。
実施形態50.治療有効量が、1日あたり約10mg〜約600mgである、実施形態49の方法。
実施形態51.治療有効量が、1日あたり約100mg〜約400mgである、実施形態50の方法。
実施形態52.薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む顆粒であって、薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約30ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有するアデノシンA2A受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む、顆粒。
実施形態53.アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、式(I)の化合物である、実施形態52の顆粒。
実施形態54.アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、式(II)の化合物である、実施形態52の顆粒。
実施形態55.アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、式(III)の化合物である、実施形態52の顆粒。
実施形態56.アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、式(IIIA)の化合物である、実施形態52の顆粒。
実施形態57.アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、式(IIIB)の化合物である、実施形態52の顆粒。
実施形態58.薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約25ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、実施形態52〜57のいずれか1つの顆粒。
実施形態59.薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約20ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、実施形態58の顆粒。
実施形態60.薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約15ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、実施形態58の顆粒。
実施形態61.薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約10ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、実施形態58の顆粒。
実施形態62.薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、流動促進剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む、実施形態52〜61のいずれか1つの顆粒。
実施形態63.薬学的に許容される賦形剤が、(i)ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(ii)カルボキシメチルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(iii)ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(iv)(i)からの化合物および(ii)からの化合物、(v)(i)からの化合物および(iii)からの化合物、(vi)(ii)からの化合物および(iii)からの化合物、または(vii)(i)からの化合物、(ii)からの化合物、および(iii)からの化合物を含む、実施形態52〜61の顆粒。
実施形態64.(i)からの化合物、(ii)からの化合物、および(iii)からの化合物を含む、実施形態63の顆粒。
実施形態65.約40重量%〜約80重量%の(i)からの化合物、約1重量%〜約20重量%の(ii)からの化合物、および約1重量%〜約20重量%の(iii)からの化合物を含む、実施形態64の顆粒。
実施形態66.約50重量%〜約70重量%の(i)からの化合物、約1重量%〜約15重量%の(ii)からの化合物、および約1重量%〜約10重量%の(iii)からの化合物を含む、実施形態65の顆粒。
実施形態67.約55重量%〜約65重量%の(i)からの化合物、約2重量%〜約12重量%の(iii)からの化合物、および約1重量%〜約8重量%の(iii)からの化合物を含む、実施形態66の顆粒。
実施形態68.約58重量%〜約63重量%の(i)からの化合物、約2重量%〜約10重量%の(iii)からの化合物、および約2重量%〜約8重量%の(iii)からの化合物を含む、実施形態67の顆粒。
実施形態69.約61重量%の(i)からの化合物、約8重量%の(ii)からの化合物、および約4重量%の(iii)からの化合物を含む、実施形態68の顆粒。
実施形態70.薬学的に許容される賦形剤が、(i)ポリオール、(ii)微結晶性セルロース、(ii)カルボキシメチルセルロース、および(iii)ヒドロキシアルキルセルロースを含む、実施形態52〜61のいずれか1つの顆粒。
実施形態71.薬学的に許容される賦形剤が、(i)ポリオール、(ii)微結晶性セルロース、(iii)マルトデキストリン、(iv)カルボキシメチルセルロース、(v)ヒドロキシアルキルセルロース、(vi)アルキルセルロース、または(vii)それらの2つ以上の組み合わせを含む、実施形態52〜61のいずれか1つの顆粒。
実施形態72.ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの2つ以上の組み合わせである、実施形態63、70、または71の顆粒。
実施形態73.ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースである、実施形態72の顆粒。
実施形態74.ポリオールが、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロースリビトール、イノシトール、またはそれらの2つ以上の組み合わせである、実施形態63、70、71、72、または73の顆粒。
実施形態75.ポリオールが、マンニトールである、実施形態74の顆粒。
実施形態76.約1重量%〜約50重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態52〜75のいずれか1つの顆粒。
実施形態77.約5重量%〜約45重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態76の顆粒。
実施形態78.約10重量%〜約40重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態77の顆粒。
実施形態79.約15重量%〜約35重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態78の顆粒。
実施形態80.約20重量%〜約30重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態79の顆粒。
実施形態81.約24重量%〜約26重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態80の顆粒。
実施形態82.約25重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態81の顆粒。
実施形態83.約0.5重量%〜約4重量%の潤滑剤をさらに含む、実施形態52〜82のいずれか1つの顆粒。
実施形態84.約0.5重量%〜約2.3重量%の潤滑剤を含む、実施形態83の顆粒。
実施形態85.約2.25重量%の潤滑剤を含む、実施形態84の顆粒。
実施形態86.実施形態52〜85のいずれか1つの顆粒を含む、薬学的組成物。
実施形態87.実施形態52〜85のいずれか1つの顆粒を含む、錠剤。
実施形態88.カプセルシェル内に封入される実施形態52〜85のいずれか1つの顆粒を含む、カプセル。
実施形態89.実施形態52〜85のいずれか1つの顆粒を含む、サシェまたはスティックパック。
実施形態90.約1mg〜約1,000mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態86の薬学的組成物、実施形態87の錠剤、実施形態88のカプセル、または実施形態89のサシェもしくはスティックパック。
実施形態91.約50mg〜約500mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態86の薬学的組成物、実施形態87の錠剤、実施形態88のカプセル、または実施形態89のサシェもしくはスティックパック。
実施形態92.約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、または約600mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態86の薬学的組成物、実施形態87の錠剤、実施形態88のカプセル、または実施形態89のサシェもしくはスティックパック。
実施形態93.米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験法によって測定されるように、約15分以下の崩壊時間を有する、実施形態86の薬学的組成物、実施形態87の錠剤、実施形態88のカプセル。
実施形態94.米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験法によって測定されるように、約10分以下の崩壊時間を有する、実施形態86の薬学的組成物、実施形態87の錠剤、実施形態88のカプセル。
実施形態95.米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、60分で少なくとも75%の溶解を有する、実施形態86の薬学的組成物、実施形態87の錠剤、実施形態88のカプセル。
実施形態96.米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、60分で少なくとも90%の溶解を有する、実施形態86の薬学的組成物、実施形態87の錠剤、実施形態88のカプセル。
実施形態97.米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、10分で少なくとも70%の溶解を有する、実施形態86の薬学的組成物、実施形態87の錠剤、実施形態88のカプセル。
実施形態98.癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、癌を治療するために治療有効量の実施形態52〜85のいずれか1つの顆粒、実施形態86および90〜97のいずれか1つの組成物、実施形態87および90〜97のいずれか1つの錠剤、実施形態88および90〜97のいずれか1つのカプセル、または実施形態89のサシェもしくはスティックパックを対象に投与することを含む、方法。
実施形態99.癌が、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、実施形態98の方法。
実施形態100.治療有効量が、1日あたり約1mg〜約1,000mgである、実施形態98または99の方法。
実施形態101.治療有効量が、1日あたり約10mg〜約600mgである、実施形態100の方法。
実施形態102.治療有効量が、1日あたり約100mg〜約400mgである、実施形態101の方法。
実施形態103.不活性コアおよび薬物層を含む、ビーズであって、薬物層が、薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含み、薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約30ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有するアデノシンA2A受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む、ビーズ。
実施形態104.アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、式(I)の化合物である、実施形態103のビーズ。
実施形態105.アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、式(II)の化合物である、実施形態103のビーズ。
実施形態106.アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、式(III)の化合物である、実施形態103のビーズ。
実施形態107.アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、式(IIIA)の化合物である、実施形態103のビーズ。
実施形態108.アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、式(IIIB)の化合物である、実施形態103のビーズ。
実施形態109.薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約25ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、実施形態103〜108のいずれか1つのビーズ。
実施形態110.薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約20ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、実施形態109のビーズ。
実施形態111.薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約15ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、実施形態110のビーズ。
実施形態112.薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約10ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、実施形態111のビーズ。
実施形態113.コアが、50ミクロンより大きい粒子サイズを有する、実施形態103〜112のいずれか1つのビーズ。
実施形態114.コアが、約100ミクロン〜約2.5mmの粒子サイズを有する、実施形態113のビーズ。
実施形態115.薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、流動促進剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む、実施形態103〜114のいずれか1つのビーズ。
実施形態116.薬学的に許容される賦形剤が、(i)ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(ii)カルボキシメチルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(iii)ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(iv)(i)からの化合物および(ii)からの化合物、(v)(i)からの化合物および(iii)からの化合物、(vi)(ii)からの化合物および(iii)からの化合物、または(vii)(i)からの化合物、(ii)からの化合物、および(iii)からの化合物を含む、実施形態103〜114のいずれか1つのビーズ。
実施形態117.(i)からの化合物、(ii)からの化合物、および(iii)からの化合物を含む、実施形態116のビーズ。
実施形態118.約40重量%〜約80重量%の(i)からの化合物、約1重量%〜約20重量%の(ii)からの化合物、および約1重量%〜約20重量%の(iii)からの化合物を含む、実施形態117のビーズ。
実施形態119.約50重量%〜約70重量%の(i)からの化合物、約1重量%〜約15重量%の(ii)からの化合物、および約1重量%〜約10重量%の(iii)からの化合物を含む、実施形態118のビーズ。
実施形態120.約55重量%〜約65重量%の(i)からの化合物、約2重量%〜約12重量%の(iii)からの化合物、および約1重量%〜約8重量%の(iii)からの化合物を含む、請求項119に記載のビーズ。
実施形態121.約58重量%〜約63重量%の(i)からの化合物、約2重量%〜約10重量%の(iii)からの化合物、および約2重量%〜約8重量%の(iii)からの化合物を含む、実施形態120のビーズ。
実施形態122.約61重量%の(i)からの化合物、約8重量%の(ii)からの化合物、および約4重量%の(iii)からの化合物を含む、実施形態121のビーズ。
実施形態123.薬学的に許容される賦形剤が、(i)ポリオール、(ii)微結晶性セルロース、(ii)カルボキシメチルセルロース、および(iii)ヒドロキシアルキルセルロースを含む、実施形態103〜114のいずれか1つのビーズ。
実施形態124.薬学的に許容される賦形剤が、(i)ポリオール、(ii)微結晶性セルロース、(iii)マルトデキストリン、(iv)カルボキシメチルセルロース、(v)ヒドロキシアルキルセルロース、(vi)アルキルセルロース、または(vii)それらの2つ以上の組み合わせを含む、実施形態103〜114のいずれか1つのビーズ。
実施形態125.ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの2つ以上の組み合わせである、実施形態116、123、または124のビーズ。
実施形態126.ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースである、実施形態125のビーズ。
実施形態127.ポリオールが、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロースリビトール、イノシトール、またはそれらの2つ以上の組み合わせである、実施形態116、123、124、125、126、または127のビーズ。
実施形態128.ポリオールが、マンニトールである、実施形態127のビーズ。
実施形態129.約1重量%〜約50重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態103〜128のいずれか1つのビーズ。
実施形態130.約5重量%〜約45重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態129のビーズ。
実施形態131.約10重量%〜約40重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態130のビーズ。
実施形態132.約15重量%〜約35重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態131のビーズ。
実施形態133.約20重量%〜約30重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態132のビーズ。
実施形態134.約24重量%〜約26重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態133のビーズ。
実施形態135.約25重量%のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態134のビーズ。
実施形態136.実施形態103〜135のいずれか1つのビーズを含む、薬学的組成物。
実施形態137.実施形態103〜135のいずれか1つのビーズを含む、錠剤。
実施形態138.実施形態103〜135のいずれか1つのビーズを含む、カプセル。
実施形態139.実施形態103〜135のいずれか1つのビーズを含む、スティックパックまたはサシェ。
実施形態140.約1mg〜約1,000mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態136の薬学的組成物、実施形態137の錠剤、実施形態138のカプセル、または実施形態139のスティックパックもしくはサシェ。
実施形態141.約50mg〜約600mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態136の薬学的組成物、実施形態137の錠剤、実施形態138のカプセル、または実施形態139のスティックパックもしくはサシェ。
実施形態142.約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、または約600mgのアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含む、実施形態136の薬学的組成物、実施形態137の錠剤、実施形態138のカプセル、または実施形態139のスティックパックもしくはサシェ。
実施形態143.米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験法によって測定されるように、約15分以下の崩壊時間を有する、実施形態136の薬学的組成物、実施形態137の錠剤、または実施形態138のカプセル。
実施形態144.米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験法によって測定されるように、約10分以下の崩壊時間を有する、実施形態136の薬学的組成物、実施形態137の錠剤、または実施形態138のカプセル。
実施形態145.米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、60分で少なくとも75%の溶解を有する、実施形態136の薬学的組成物、実施形態137の錠剤、または実施形態138のカプセル。
実施形態146.米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、60分で少なくとも90%の溶解を有する、実施形態136の薬学的組成物、実施形態137の錠剤、または実施形態138のカプセル。
実施形態147.米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、10分で少なくとも70%の溶解を有する、実施形態136の薬学的組成物、実施形態137の錠剤、または実施形態138のカプセル。
実施形態148.癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、癌を治療するために対象に治療有効量の実施形態103〜135のいずれか1つのビーズ、実施形態136の薬学的組成物、実施形態137の錠剤、実施形態138のカプセル、または実施形態139のスティックパックもしくはサシェを投与することを含む、方法。
実施形態149.癌が、非小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、実施形態148の方法。
実施形態150.アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量が、1日あたり約1mg〜約1,000mgである、実施形態148または149の方法。
実施形態151.アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量が、1日あたり約50mg〜約600mgである、実施形態150の方法。
実施形態152.アデノシンA2A受容体アンタゴニストの治療有効量が、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、または約600mgである、実施形態151の方法。
実施形態153.(i)レーザー回折分光法によって測定される、約10ミクロン以下のD90での粒子サイズ分布を有する約20重量%〜約30重量%の式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(ii)約35重量%〜約40重量%のマンニトールと、(iii)約15重量%〜約30重量%の微結晶性セルロースと、(iv)約4重量%〜約12重量%の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、(v)約1重量%〜約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、を含む、組成物、またはその生物学的同等製剤。
実施形態154.マンニトールが、約1:1〜約1:3の重量比で噴霧乾燥マンニトールおよび結晶性マンニトールを含む、実施形態153の組成物。
実施形態155.(i)レーザー回折分光法によって測定される、約10ミクロン以下のD90での粒子サイズ分布を有する約24重量%〜約26重量%の式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(ii)約37重量%〜約40重量%のマンニトールと、(iii)約20重量%〜約25重量%の微結晶性セルロースと、(iv)約4重量%〜約12重量%の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、(v)約2重量%〜約6重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、を含む、組成物、またはその生物学的同等製剤。
実施形態156.マンニトールが、約1:1.5〜約1:2.5の重量比で噴霧乾燥マンニトールおよび結晶性マンニトールを含む、実施形態155の組成物。
実施形態157.薬学的組成物番号1またはその生物学的同等製剤。
実施形態158.薬学的組成物番号2またはその生物学的同等製剤。
実施形態159.薬学的組成物番号3またはその生物学的同等製剤。
実施形態160.薬学的組成物番号4またはその生物学的同等製剤。
実施形態161.薬学的組成物番号5またはその生物学的同等製剤。
実施形態162.薬学的組成物番号6またはその生物学的同等製剤。
実施形態163.約1mg〜約1,000mgの式(III)の化合物を含む、実施形態153〜162のいずれか1つの組成物。
実施形態164.約50mg〜約600mgの式(III)の化合物を含む、実施形態163の組成物。
実施形態165.約100mg〜約400mgの式(III)の化合物を含む、実施形態164の組成物。
実施形態166.約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、または約600mgの式(III)の化合物を含む、実施形態163の組成物。
実施形態167.米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験法によって測定されるように、約15分以下の崩壊時間を有する、実施形態153〜166のいずれか1つの組成物。
実施形態168.米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験法によって測定されるように、約10分以下の崩壊時間を有する、実施形態167の組成物。
実施形態169.米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、60分で少なくとも75%の溶解を有する、実施形態153〜168のいずれか1つの組成物。
実施形態170.米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、60分で少なくとも75%の溶解を有する、実施形態169の組成物。
実施形態171.米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、10分で少なくとも70%の溶解を有する、実施形態169の組成物。
実施形態172.実施形態153〜171のいずれか1つの組成物を含む、錠剤。
実施形態173.実施形態153〜171のいずれか1つの組成物を含む、カプセル。
実施形態174.実施形態153〜171のいずれか1つの組成物を含む、粉末。
実施形態175.実施形態153〜171のいずれか1つの組成物を含む、サシェまたはスティックパック。
実施形態176.癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、癌を治療するために対象に治療有効量の実施形態153〜171のいずれか1つの組成物、実施形態172の錠剤、実施形態173のカプセル、実施形態174の粉末、または実施形態175のサシェもしくはスティックパックを投与することを含む、方法。
実施形態177.癌が、非小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、実施形態176の方法。
実施形態178.治療有効量が、1日あたり約1mg〜約1,000mgである、実施形態176または177の方法。
実施形態179.治療有効量が、1日あたり約50mg〜約600mgである、実施形態178の方法。
実施形態48.治療有効量が、1日あたり約100mg〜約400mgである、実施形態179の方法。
実施形態49.治療有効量が、1日あたり約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、または約600mgである、実施形態178の方法。
略語:API:活性薬学的成分(式(III))、ASD:非晶質固体分散物、RH:相対湿度、RT:室温、RRT:相対保持時間(HPLC中)、XRPD:X線粉末回折、YTZ:イットリア安定化ジルコニア。
実施例1
製剤(III)は、直径2インチのループを備えたSturtevant SDMジェットミルを使用して微細化した。プロセスパラメータは、入口空気圧120psi、粉砕チャンバー100psi、ノズル空気圧80psi、マニュアルフィーレートであった。微細化前および後の式(III)の粒子サイズを表1Aに示す。
製剤(III)は、直径2インチのループを備えたSturtevant SDMジェットミルを使用して微細化した。プロセスパラメータは、入口空気圧120psi、粉砕チャンバー100psi、ノズル空気圧80psi、マニュアルフィーレートであった。微細化前および後の式(III)の粒子サイズを表1Aに示す。
製剤(III)は、直径4インチのループを備えたSturtevant SDMジェットミルを使用して微細化した。プロセスパラメータは、入口空気圧120psi、粉砕チャンバー100psi、ノズル空気圧80psi、マニュアルフィーレートであった。微細化前および後の式(III)の粒子サイズを表1Bに示す。
実施例2
表2Aおよび表2Bに示される薬学的組成物番号1(製剤003A)は、以下のプロセスによって調製した。式(III)は、レーザー回折分光法によって測定されるように、10ミクロンのD90での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表2Bに示される顆粒状部分の比を使用して、式(III)を(i)噴霧乾燥ラクトース、(ii)微結晶性セルロース(MCC 102)、(iii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)、および(iv)ヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL(登録商標)EF、Ashland、Covington、KY)とブレンドした。ブレンドを、米国標準#30メッシュ(600ミクロン)を通して選別し、次いで再び混合した。ブレンドを湿式造粒し(乳鉢および乳棒、20重量/体積%造粒形成)、次いで60℃で乾燥させ、次いで米国標準#30メッシュスクリーンを通して選別した。表2Bにおける超顆粒状部分の適切な比を使用して、顆粒を次いで(i)微結晶性セルロース(MCC 102)、(ii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)、および(iii)ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号1を形成し、これを次いで単段Carver Press(8kP硬度を有する丸凹0.3150”直径(8mm))で圧縮した。
表2Aおよび表2Bに示される薬学的組成物番号1(製剤003A)は、以下のプロセスによって調製した。式(III)は、レーザー回折分光法によって測定されるように、10ミクロンのD90での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表2Bに示される顆粒状部分の比を使用して、式(III)を(i)噴霧乾燥ラクトース、(ii)微結晶性セルロース(MCC 102)、(iii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)、および(iv)ヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL(登録商標)EF、Ashland、Covington、KY)とブレンドした。ブレンドを、米国標準#30メッシュ(600ミクロン)を通して選別し、次いで再び混合した。ブレンドを湿式造粒し(乳鉢および乳棒、20重量/体積%造粒形成)、次いで60℃で乾燥させ、次いで米国標準#30メッシュスクリーンを通して選別した。表2Bにおける超顆粒状部分の適切な比を使用して、顆粒を次いで(i)微結晶性セルロース(MCC 102)、(ii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)、および(iii)ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号1を形成し、これを次いで単段Carver Press(8kP硬度を有する丸凹0.3150”直径(8mm))で圧縮した。
実施例3
表3Aおよび表3Bに示される薬学的組成物番号2(製剤003B)は、以下のプロセスによって調製した。式(III)は、レーザー回折分光法によって測定されるように、10ミクロンのD90での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表3Bに示される顆粒状部分の比を使用して、式(III)を(i)噴霧乾燥ラクトース、(ii)微結晶性セルロース(MCC 102)、(iii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)、(iv)顆粒状ドキュセートナトリウム、および(v)ヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL(登録商標)EF、Ashland、Covington、KY)とブレンドした。ブレンドを、米国標準#30メッシュ(600ミクロン)を通して選別し、次いで再び混合した。ブレンドを湿式造粒し(乳鉢および乳棒、20重量/体積%造粒形成)、次いで60℃で乾燥させ、次いで米国標準#30メッシュスクリーンを通して選別した。その後、表3Bに示される超顆粒状部分の比を使用して、顆粒を次いで(i)微結晶性セルロース(MCC 102)、(ii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)、および(iii)ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号2を形成し、これを次いで単段Carver Press(8kP硬度を有する丸凹0.3150”直径(8mm))で圧縮した。
表3Aおよび表3Bに示される薬学的組成物番号2(製剤003B)は、以下のプロセスによって調製した。式(III)は、レーザー回折分光法によって測定されるように、10ミクロンのD90での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表3Bに示される顆粒状部分の比を使用して、式(III)を(i)噴霧乾燥ラクトース、(ii)微結晶性セルロース(MCC 102)、(iii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)、(iv)顆粒状ドキュセートナトリウム、および(v)ヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL(登録商標)EF、Ashland、Covington、KY)とブレンドした。ブレンドを、米国標準#30メッシュ(600ミクロン)を通して選別し、次いで再び混合した。ブレンドを湿式造粒し(乳鉢および乳棒、20重量/体積%造粒形成)、次いで60℃で乾燥させ、次いで米国標準#30メッシュスクリーンを通して選別した。その後、表3Bに示される超顆粒状部分の比を使用して、顆粒を次いで(i)微結晶性セルロース(MCC 102)、(ii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)、および(iii)ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号2を形成し、これを次いで単段Carver Press(8kP硬度を有する丸凹0.3150”直径(8mm))で圧縮した。
実施例4
表4Aおよび表4Bに示される薬学的組成物番号3(製剤003C)は、以下のプロセスによって調製した。式(III)は、レーザー回折分光法によって測定されるように、10ミクロンのD90での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表4Bに示される顆粒状部分の比を使用して、式(III)を(i)マンニトール(Parteck M100)、(ii)1ポロキサマーF68、(iii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)、および(iv)ヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL(登録商標)EF、Ashland、Covington、KY)とブレンドした。ブレンドを、米国標準#30メッシュ(600ミクロン)を通して選別し、次いで再び混合した。ブレンドを湿式造粒し(乳鉢および乳棒、20重量/体積%造粒形成)、次いで60℃で乾燥させ、次いで米国標準#30メッシュスクリーンを通して選別した。その後、表4Bに示される超顆粒状部分の比を使用して、顆粒を(i)微結晶性セルロース(MCC 102)、(ii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)、および(iii)ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号3を形成し、これを次いで単段Carver Press(8kP硬度を有する丸凹0.3150”直径(8mm))で圧縮した。
表4Aおよび表4Bに示される薬学的組成物番号3(製剤003C)は、以下のプロセスによって調製した。式(III)は、レーザー回折分光法によって測定されるように、10ミクロンのD90での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表4Bに示される顆粒状部分の比を使用して、式(III)を(i)マンニトール(Parteck M100)、(ii)1ポロキサマーF68、(iii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)、および(iv)ヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL(登録商標)EF、Ashland、Covington、KY)とブレンドした。ブレンドを、米国標準#30メッシュ(600ミクロン)を通して選別し、次いで再び混合した。ブレンドを湿式造粒し(乳鉢および乳棒、20重量/体積%造粒形成)、次いで60℃で乾燥させ、次いで米国標準#30メッシュスクリーンを通して選別した。その後、表4Bに示される超顆粒状部分の比を使用して、顆粒を(i)微結晶性セルロース(MCC 102)、(ii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)、および(iii)ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号3を形成し、これを次いで単段Carver Press(8kP硬度を有する丸凹0.3150”直径(8mm))で圧縮した。
実施例5
薬学的組成物番号1〜3はまた、米国薬局方(USP)、<711>章、溶解試験に供し、組成物を、USP装置2に、0.1N HCl、900mL、約37℃の溶解媒体中、50rpmのパドル速度で配置した。結果を図2に示す。結果から分かるように、組成物番号1および2は、10分以内に少なくとも80%の溶解を示したが、組成物番号3は、30分後に約80%の溶解を示した。
薬学的組成物番号1〜3はまた、米国薬局方(USP)、<711>章、溶解試験に供し、組成物を、USP装置2に、0.1N HCl、900mL、約37℃の溶解媒体中、50rpmのパドル速度で配置した。結果を図2に示す。結果から分かるように、組成物番号1および2は、10分以内に少なくとも80%の溶解を示したが、組成物番号3は、30分後に約80%の溶解を示した。
実施例6
薬学的組成物番号1〜3は、40℃および75%相対湿度の促進安定性条件下で保存安定性について試験し、HPLC−UVを使用して監視した。安定性時点は、2週間密閉および開放キャップ条件、ならびに4週間密閉条件であった。組成物は、乾燥剤なしで45ccボトルに保存した。安定性条件下での不純物の量を表6A〜6Cに示す。
薬学的組成物番号1〜3は、40℃および75%相対湿度の促進安定性条件下で保存安定性について試験し、HPLC−UVを使用して監視した。安定性時点は、2週間密閉および開放キャップ条件、ならびに4週間密閉条件であった。組成物は、乾燥剤なしで45ccボトルに保存した。安定性条件下での不純物の量を表6A〜6Cに示す。
薬学的組成物番号1〜3はまた、米国薬局方(USP)、<711>章、溶解試験に供し、組成物を、USP装置2に、0.1N HCl、900mL、約37℃の溶解媒体中、50rpmのパドル速度で配置して、溶解が促進保存条件下で変化するかを決定した。薬学的組成物番号1〜3の結果をそれぞれ図3A〜3Cに示す。
実施例7
表2Aおよび表2Bに示される、薬学的組成物番号1は、以下のように、わずかに改変された(製剤029Cを生成する)プロセスによって調製した。式(III)は、レーザー回折分光法によって測定されるように、10ミクロンのD90での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表2Bに示される顆粒状部分の比を使用して、式(III)を(i)噴霧乾燥ラクトース、(ii)微結晶性セルロース(MCC 102)、(iii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)、および(iv)ヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL(登録商標)EF、Ashland、Covington、KY)とブレンドした。ブレンドを、米国標準#30メッシュ(600ミクロン)を通して選別し、次いで再び混合した。ブレンドを2リットルKitchenAid Mixer(スピード4、最大10)で造粒し、50℃で1時間乾燥させ、次いで米国標準#30メッシュスクリーンを通して選別した。表2Bに示される超顆粒状部分の比を使用して、顆粒を次いで(i)微結晶性セルロース(MCC 102)、(ii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)、および(iii)ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号1を形成し、これを次いで単段錠剤プレス(F−Press)(平丸パンチ8.00mm直径)で圧縮した。10個の試料錠剤の重量、厚さ、硬度、および崩壊時間を以下の表7Aに示す。
表2Aおよび表2Bに示される、薬学的組成物番号1は、以下のように、わずかに改変された(製剤029Cを生成する)プロセスによって調製した。式(III)は、レーザー回折分光法によって測定されるように、10ミクロンのD90での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表2Bに示される顆粒状部分の比を使用して、式(III)を(i)噴霧乾燥ラクトース、(ii)微結晶性セルロース(MCC 102)、(iii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)、および(iv)ヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL(登録商標)EF、Ashland、Covington、KY)とブレンドした。ブレンドを、米国標準#30メッシュ(600ミクロン)を通して選別し、次いで再び混合した。ブレンドを2リットルKitchenAid Mixer(スピード4、最大10)で造粒し、50℃で1時間乾燥させ、次いで米国標準#30メッシュスクリーンを通して選別した。表2Bに示される超顆粒状部分の比を使用して、顆粒を次いで(i)微結晶性セルロース(MCC 102)、(ii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)、および(iii)ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号1を形成し、これを次いで単段錠剤プレス(F−Press)(平丸パンチ8.00mm直径)で圧縮した。10個の試料錠剤の重量、厚さ、硬度、および崩壊時間を以下の表7Aに示す。
錠剤は、1グラムの乾燥剤を含むか、または乾燥剤を含まない75ccのHDPEボトルにおいて、40℃および75%相対湿度の促進条件(ACC)および25℃および60%相対湿度の制御室温条件(CRT)で保存および監視した。結果を表7B(乾燥剤なしでの保存)および表7C(乾燥剤ありでの保存)に示す。各時点および各保存条件で、錠剤は、両方の保存条件についての溶解試験によって特徴付けた(図4)。溶解は、米国薬局方(USP)、<711>章、溶解試験に従って試験され、組成物は、USP装置2に、0.1N HCl、900mL、約37℃の溶解媒体中、50rpmのパドル速度で配置された。
実施例8
表8Aおよび表8Bに示される薬学的組成物番号4は、以下のプロセスによって調製した。式(III)は、レーザー回折分光法によって測定されるように、10ミクロンのD90での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表8Bに示される顆粒状部分の比を使用して、式(III)を選別し、次いで(i)マンニトール、USP、(ii)微結晶性セルロース(MCC 102)、および(iii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)とブレンドして、ブレンドを形成した。ブレンドを、水に溶解したヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL(登録商標)EF、Ashland、Covington、KY)での流動床造粒に供し、次いで乾燥した。造粒および乾燥したブレンドを、粉砕ハンマーミル(Fitzpatrick(登録商標)によるFitzMill)での粉砕に供して、顆粒を形成した。表8Bに示される超顆粒状部分の比を使用して、顆粒を次いで(i)微結晶性セルロース(MCC 102)、(ii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)、(iii)コロイド状二酸化ケイ素、および(iv)ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号4を形成し、これをその後錠剤に圧縮し、錠剤あたり16mgのOPADRY(登録商標)ホワイトの標的でコーティングした。
表8Aおよび表8Bに示される薬学的組成物番号4は、以下のプロセスによって調製した。式(III)は、レーザー回折分光法によって測定されるように、10ミクロンのD90での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表8Bに示される顆粒状部分の比を使用して、式(III)を選別し、次いで(i)マンニトール、USP、(ii)微結晶性セルロース(MCC 102)、および(iii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)とブレンドして、ブレンドを形成した。ブレンドを、水に溶解したヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL(登録商標)EF、Ashland、Covington、KY)での流動床造粒に供し、次いで乾燥した。造粒および乾燥したブレンドを、粉砕ハンマーミル(Fitzpatrick(登録商標)によるFitzMill)での粉砕に供して、顆粒を形成した。表8Bに示される超顆粒状部分の比を使用して、顆粒を次いで(i)微結晶性セルロース(MCC 102)、(ii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)、(iii)コロイド状二酸化ケイ素、および(iv)ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号4を形成し、これをその後錠剤に圧縮し、錠剤あたり16mgのOPADRY(登録商標)ホワイトの標的でコーティングした。
実施例9
表9Aおよび表9Bに示される薬学的組成物番号5は、以下のプロセスによって調製した。式(III)は、レーザー回折分光法によって測定されるように、10ミクロンのD90での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表9Bに示される顆粒状部分の比を使用して、式(III)を選別し、次いで(i)マンニトール、(ii)微結晶性セルロース、NF、および(iii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)とブレンドして、ブレンドを形成した。マンニトールは、約1.9:1の重量比でPERLITOL(登録商標)50CおよびPERLITOL(登録商標)200SDで構成された。ブレンドを、ヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL(登録商標)EF、Ashland、Covington、KY)の5重量/重量%水溶液での流動床造粒に供し、次いで乾燥させた(それにより、水が製剤から除去された)。造粒および乾燥したブレンドを、粉砕ハンマーミル(Fitzpatrick(登録商標)によるFitzMill)での粉砕に供して、顆粒を形成した。表9Bに示される超顆粒状部分の比を使用して、顆粒を次いで(i)二酸化ケイ素、および(ii)ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号5を形成した。その後、組成物を錠剤に圧縮し、各錠剤を12mgのOPADRY(登録商標)オレンジの標的でコーティングした。
表9Aおよび表9Bに示される薬学的組成物番号5は、以下のプロセスによって調製した。式(III)は、レーザー回折分光法によって測定されるように、10ミクロンのD90での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表9Bに示される顆粒状部分の比を使用して、式(III)を選別し、次いで(i)マンニトール、(ii)微結晶性セルロース、NF、および(iii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)とブレンドして、ブレンドを形成した。マンニトールは、約1.9:1の重量比でPERLITOL(登録商標)50CおよびPERLITOL(登録商標)200SDで構成された。ブレンドを、ヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL(登録商標)EF、Ashland、Covington、KY)の5重量/重量%水溶液での流動床造粒に供し、次いで乾燥させた(それにより、水が製剤から除去された)。造粒および乾燥したブレンドを、粉砕ハンマーミル(Fitzpatrick(登録商標)によるFitzMill)での粉砕に供して、顆粒を形成した。表9Bに示される超顆粒状部分の比を使用して、顆粒を次いで(i)二酸化ケイ素、および(ii)ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号5を形成した。その後、組成物を錠剤に圧縮し、各錠剤を12mgのOPADRY(登録商標)オレンジの標的でコーティングした。
錠剤は、75ccのHDPEボトルにおいて、40℃および75%相対湿度の促進条件(ACC)および25℃および60%相対湿度の制御室温条件(CRT)で保存および監視した。結果を表9Cに示す。各時点および各保存条件で、錠剤は、両方の保存条件についての溶解試験によって特徴付けた(図5)。溶解は、米国薬局方(USP)、<711>章、溶解試験に従って試験され、組成物は、USP装置2に、0.1N HCl、900mL、約37℃の溶解媒体中、50rpmのパドル速度で配置された。
実施例10
薬学的組成物番号5は、米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験法:バスケット−ラックアセンブリ、1000mLの脱イオン水、30サイクル/分による崩壊試験に供した。組成物は、5分未満の崩壊時間を有した。
薬学的組成物番号5は、米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験法:バスケット−ラックアセンブリ、1000mLの脱イオン水、30サイクル/分による崩壊試験に供した。組成物は、5分未満の崩壊時間を有した。
薬学的組成物番号5は、米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置2、0.1N HCl、900mL、37°の媒体中、パドル速度50rpmを用いる溶解試験に供した。図1に示されるように、組成物中の薬物の80%超が30分で溶解した。
実施例11
表11Aおよび表11Bに示される薬学的組成物番号6は、以下のプロセスによって調製した。式(III)は、レーザー回折分光法によって測定されるように、10ミクロンのD90での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表11Bに示される顆粒状部分の比を使用して、式(III)を選別し、次いで(i)マンニトール、(ii)微結晶性セルロース、NF、および(iii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)とブレンドして、ブレンドを形成した。マンニトールは、約1.94:1の重量比のPERLITOL(登録商標)50CおよびPERLITOL(登録商標)200SDで構成されたことに留意されたい。ブレンドを、ヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL(登録商標)EF、Ashland、Covington、KY)の5重量/重量%水溶液での流動床造粒に供し、次いで乾燥させた(それにより、水が製剤から除去された)。造粒および乾燥したブレンドを、粉砕ハンマーミル(Fitzpatrick(登録商標)によるFitzMill)での粉砕に供して、顆粒を形成した。表11Bに示される超顆粒状部分の比を使用して、顆粒を次いで(i)二酸化ケイ素、および(ii)ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号6を形成した。組成物を次いで錠剤に圧縮し、各錠剤を6mgのOPADRY(登録商標)ベージュの標的でコーティングした。
表11Aおよび表11Bに示される薬学的組成物番号6は、以下のプロセスによって調製した。式(III)は、レーザー回折分光法によって測定されるように、10ミクロンのD90での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表11Bに示される顆粒状部分の比を使用して、式(III)を選別し、次いで(i)マンニトール、(ii)微結晶性セルロース、NF、および(iii)内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC Corporation、Philadelphia、PA)とブレンドして、ブレンドを形成した。マンニトールは、約1.94:1の重量比のPERLITOL(登録商標)50CおよびPERLITOL(登録商標)200SDで構成されたことに留意されたい。ブレンドを、ヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL(登録商標)EF、Ashland、Covington、KY)の5重量/重量%水溶液での流動床造粒に供し、次いで乾燥させた(それにより、水が製剤から除去された)。造粒および乾燥したブレンドを、粉砕ハンマーミル(Fitzpatrick(登録商標)によるFitzMill)での粉砕に供して、顆粒を形成した。表11Bに示される超顆粒状部分の比を使用して、顆粒を次いで(i)二酸化ケイ素、および(ii)ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号6を形成した。組成物を次いで錠剤に圧縮し、各錠剤を6mgのOPADRY(登録商標)ベージュの標的でコーティングした。
実施例12
ビーズは、以下のプロセスによって調製されるであろう。式(III)は、レーザー回折分光法によって測定されるように、10ミクロンのD90での粒子サイズ分布が存在するまで、乾式または湿式粉砕によって微細化されるであろう。その後、式(III)は、本明細書に記載される賦形剤を有する懸濁液に入れられ、薬物懸濁液を形成するであろう。薬物/賦形剤懸濁液は、不活性コア(例えば、糖球、セルロース球)に噴霧されて、不活性コア上に薬物層を形成するであろう。態様では、不活性コアは、糖球#30−35(500−600ミクロン)であろう。保護コーティング層は、任意に使用されて、ビーズをコーティングするであろう。態様では、保護コーティングは、HPC(KLUCEL(登録商標)EF)およびタルクを含有するであろう。ビーズが互いに付着するのを防止するために、潤滑剤が任意に追加されるであろう。態様では、コーティングされたビーズは、カプセルシェルに充填されるであろう。カプセルに充填する前に、追加の賦形剤を任意にビーズとブレンドすることができる。態様では、ビーズを他の賦形剤と混合し、錠剤に圧縮することができる。態様では、プロセス条件は、表12に示される通りである。
ビーズは、以下のプロセスによって調製されるであろう。式(III)は、レーザー回折分光法によって測定されるように、10ミクロンのD90での粒子サイズ分布が存在するまで、乾式または湿式粉砕によって微細化されるであろう。その後、式(III)は、本明細書に記載される賦形剤を有する懸濁液に入れられ、薬物懸濁液を形成するであろう。薬物/賦形剤懸濁液は、不活性コア(例えば、糖球、セルロース球)に噴霧されて、不活性コア上に薬物層を形成するであろう。態様では、不活性コアは、糖球#30−35(500−600ミクロン)であろう。保護コーティング層は、任意に使用されて、ビーズをコーティングするであろう。態様では、保護コーティングは、HPC(KLUCEL(登録商標)EF)およびタルクを含有するであろう。ビーズが互いに付着するのを防止するために、潤滑剤が任意に追加されるであろう。態様では、コーティングされたビーズは、カプセルシェルに充填されるであろう。カプセルに充填する前に、追加の賦形剤を任意にビーズとブレンドすることができる。態様では、ビーズを他の賦形剤と混合し、錠剤に圧縮することができる。態様では、プロセス条件は、表12に示される通りである。
本明細書で使用されるセクション見出しは、整理のみを目的としたものであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるものではない。本出願に引用されている、全ての文書、または文書の一部は、任意の目的のためにその全体が参照によって組み込まれる。
本明細書では様々な実施形態および態様が示され、記載されるが、そのような実施形態および態様が例としてのみ提供されることは、当業者には明らかであろう。多数の変形、変更、および置換が、ここで当業者には思い浮かぶであろう。本明細書に記載される実施形態の様々な代替が採用されてもよいことが理解されるべきである。
Claims (180)
- 前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約25ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約20ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約15ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約10ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、流動促進剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、(i)ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(ii)カルボキシメチルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(iii)ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(iv)(i)からの化合物および(ii)からの化合物、(v)(i)からの化合物および(iii)からの化合物、(vi)(ii)からの化合物および(iii)からの化合物、または(vii)(i)からの化合物、(ii)からの化合物、および(iii)からの化合物を含む、請求項1に記載の組成物。
- (i)からの化合物、(ii)からの化合物、および(iii)からの化合物を含む、請求項7に記載の組成物。
- 約40重量%〜約80重量%の(i)からの化合物、約1重量%〜約20重量%の(ii)からの化合物、および約1重量%〜約20重量%の(iii)からの化合物を含む、請求項8に記載の組成物。
- 約50重量%〜約70重量%の(i)からの化合物、約1重量%〜約15重量%の(ii)からの化合物、および約1重量%〜約10重量%の(iii)からの化合物を含む、請求項8に記載の組成物。
- 約55重量%〜約65重量%の(i)からの化合物、約2重量%〜約12重量%の(iii)からの化合物、および約1重量%〜約8重量%の(iii)からの化合物を含む、請求項8に記載の組成物。
- 約58重量%〜約63重量%の(i)からの化合物、約2重量%〜約10重量%の(iii)からの化合物、および約2重量%〜約8重量%の(iii)からの化合物を含む、請求項8に記載の組成物。
- 約61重量%の(i)からの化合物、約8重量%の(ii)からの化合物、および約4重量%の(iii)からの化合物を含む、請求項8に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、(i)ポリオール、(ii)微結晶性セルロース、(ii)カルボキシメチルセルロース、および(iii)ヒドロキシアルキルセルロースを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、(i)ポリオール、(ii)微結晶性セルロース、(iii)マルトデキストリン、(iv)カルボキシメチルセルロース、(v)ヒドロキシアルキルセルロース、(vi)アルキルセルロース、または(vii)それらの2つ以上の組み合わせを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの2つ以上の組み合わせである、請求項15に記載の組成物。
- 前記ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項16に記載の組成物。
- 前記ポリオールが、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロースリビトール、イノシトール、またはそれらの2つ以上の組み合わせである、請求項15に記載の組成物。
- 前記ポリオールが、マンニトールである、請求項18に記載の組成物。
- 約1重量%〜約50重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項1に記載の組成物。
- 約5重量%〜約45重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項20に記載の組成物。
- 約10重量%〜約40重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項21に記載の組成物。
- 約15重量%〜約35重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項22に記載の組成物。
- 約20重量%〜約30重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項23に記載の組成物。
- 約24重量%〜約26重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項24に記載の組成物。
- 約25重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項25に記載の組成物。
- 約0.5重量%〜約4重量%の潤滑剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 約0.5重量%〜約2.3重量%の潤滑剤を含む、請求項27に記載の組成物。
- 約2.25重量%の潤滑剤を含む、請求項28に記載の組成物。
- 約1mg〜約1,000mgの式(III)の前記化合物を含む、請求項1に記載の組成物。
- 約50mg〜約600mgの式(III)の前記化合物を含む、請求項30に記載の組成物。
- 約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、または約600mgの式(III)の前記化合物を含む、請求項31に記載の組成物。
- 米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験法によって測定されるように、約15分以下の崩壊時間を有する、請求項1に記載の組成物。
- 米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験法によって測定されるように、約10分以下の崩壊時間を有する、請求項35に記載の組成物。
- 米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、60分で少なくとも75%の溶解を有する、請求項1に記載の組成物。
- 米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、60分で少なくとも90%の溶解を有する、請求項37に記載の組成物。
- 米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、10分で少なくとも70%の溶解を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口製剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、錠剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、粉末である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、カプセルである、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、カプセルシェル内に封入される、請求項1に記載の組成物。
- 癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために前記対象に治療有効量の請求項1に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、請求項45に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日あたり約1mg〜約1,000mgである、請求項45に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日あたり約10mg〜約600mgである、請求項47に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日あたり約100mg〜約400mgである、請求項48に記載の方法。
- 前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約25ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、請求項50に記載の顆粒。
- 前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約20ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、請求項51に記載の顆粒。
- 前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約15ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、請求項52に記載の顆粒。
- 前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約10ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、請求項53に記載の顆粒。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、流動促進剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む、請求項50に記載の顆粒。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、(i)ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(ii)カルボキシメチルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(iii)ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(iv)(i)からの化合物および(ii)からの化合物、(v)(i)からの化合物および(iii)からの化合物、(vi)(ii)からの化合物および(iii)からの化合物、または(vii)(i)からの化合物、(ii)からの化合物、および(iii)からの化合物を含む、請求項50に記載の顆粒。
- (i)からの化合物、(ii)からの化合物、および(iii)からの化合物を含む、請求項56に記載の顆粒。
- 約40重量%〜約80重量%の(i)からの化合物、約1重量%〜約20重量%の(ii)からの化合物、および約1重量%〜約20重量%の(iii)からの化合物を含む、請求項57に記載の顆粒。
- 約50重量%〜約70重量%の(i)からの化合物、約1重量%〜約15重量%の(ii)からの化合物、および約1重量%〜約10重量%の(iii)からの化合物を含む、請求項57に記載の顆粒。
- 約55重量%〜約65重量%の(i)からの化合物、約2重量%〜約12重量%の(iii)からの化合物、および約1重量%〜約8重量%の(iii)からの化合物を含む、請求項57に記載の顆粒。
- 約58重量%〜約63重量%の(i)からの化合物、約2重量%〜約10重量%の(iii)からの化合物、および約2重量%〜約8重量%の(iii)からの化合物を含む、請求項57に記載の顆粒。
- 約61重量%の(i)からの化合物、約8重量%の(ii)からの化合物、および約4重量%の(iii)からの化合物を含む、請求項57に記載の顆粒。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、(i)ポリオール、(ii)微結晶性セルロース、(ii)カルボキシメチルセルロース、および(iii)ヒドロキシアルキルセルロースを含む、請求項50に記載の顆粒。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、(i)ポリオール、(ii)微結晶性セルロース、(iii)マルトデキストリン、(iv)カルボキシメチルセルロース、(v)ヒドロキシアルキルセルロース、(vi)アルキルセルロース、または(vii)それらの2つ以上の組み合わせを含む、請求項50に記載の顆粒。
- 前記ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの2つ以上の組み合わせである、請求項64に記載の顆粒。
- 前記ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項65に記載の顆粒。
- 前記ポリオールが、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロースリビトール、イノシトール、またはそれらの2つ以上の組み合わせである、請求項64に記載の顆粒。
- 前記ポリオールが、マンニトールである、請求項67に記載の顆粒。
- 約1重量%〜約50重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項50に記載の顆粒。
- 約5重量%〜約45重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項69に記載の顆粒。
- 約10重量%〜約40重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項70に記載の顆粒。
- 約15重量%〜約35重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項71に記載の顆粒。
- 約20重量%〜約30重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項72に記載の顆粒。
- 約24重量%〜約26重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項73に記載の顆粒。
- 約25重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項74に記載の顆粒。
- 約0.5重量%〜約4重量%の潤滑剤をさらに含む、請求項50に記載の顆粒。
- 約0.5重量%〜約2.3重量%の潤滑剤を含む、請求項76に記載の顆粒。
- 約2.25重量%の潤滑剤を含む、請求項77に記載の顆粒。
- 請求項50に記載の顆粒および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 請求項50に記載の顆粒を含む、錠剤。
- コーティング内に封入される、請求項82に記載の錠剤。
- カプセルシェル内に封入される請求項50に記載の顆粒を含む、カプセル。
- コーティング内に封入される、請求項84に記載のカプセル。
- 請求項50に記載の顆粒を含む、サシェまたはスティックパック。
- 約1mg〜約1,000mgの式(III)の前記化合物を含む、請求項81に記載の薬学的組成物。
- 約50mg〜約500mgの式(III)の前記化合物を含む、請求項87に記載の薬学的組成物。
- 約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、または約600mgの式(III)の前記化合物を含む、請求項88に記載の薬学的組成物。
- 米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験法によって測定されるように、約15分以下の崩壊時間を有する、請求項81に記載の薬学的組成物。
- 米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験法によって測定されるように、約10分以下の崩壊時間を有する、請求項90に記載の薬学的組成物。
- 米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、60分で少なくとも75%の溶解を有する、請求項81に記載の薬学的組成物。
- 米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、60分で少なくとも90%の溶解を有する、請求項92に記載の薬学的組成物。
- 米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、10分で少なくとも70%の溶解を有する、請求項81に記載の薬学的組成物。
- 癌を治療することを必要とする対象において癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために治療有効量の請求項50に記載の顆粒を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記癌が、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、請求項95に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日あたり約1mg〜約1,000mgである、請求項95に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日あたり約10mg〜約600mgである、請求項97に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日あたり約100mg〜約400mgである、請求項98に記載の方法。
- 前記コアが、50ミクロンより大きい粒子サイズを有する、請求項100に記載のビーズ。
- 前記コアが、約100ミクロン〜約2.5mmの粒子サイズを有する、請求項101に記載のビーズ。
- 前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約25ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、請求項100に記載のビーズ。
- 前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約20ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、請求項103に記載のビーズ。
- 前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約15ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、請求項104に記載のビーズ。
- 前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約10ミクロン以下のD90でのサイズ分布を有する、請求項105に記載のビーズ。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、流動促進剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせを含む、請求項100に記載のビーズ。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、(i)ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(ii)カルボキシメチルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(iii)ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの2つ以上の組み合わせ、(iv)(i)からの化合物および(ii)からの化合物、(v)(i)からの化合物および(iii)からの化合物、(vi)(ii)からの化合物および(iii)からの化合物、または(vii)(i)からの化合物、(ii)からの化合物、および(iii)からの化合物を含む、請求項100に記載のビーズ。
- (i)からの化合物、(ii)からの化合物、および(iii)からの化合物を含む、請求項108に記載のビーズ。
- 約40重量%〜約80重量%の(i)からの化合物、約1重量%〜約20重量%の(ii)からの化合物、および約1重量%〜約20重量%の(iii)からの化合物を含む、請求項109に記載のビーズ。
- 約50重量%〜約70重量%の(i)からの化合物、約1重量%〜約15重量%の(ii)からの化合物、および約1重量%〜約10重量%の(iii)からの化合物を含む、請求項109に記載のビーズ。
- 約55重量%〜約65重量%の(i)からの化合物、約2重量%〜約12重量%の(iii)からの化合物、および約1重量%〜約8重量%の(iii)からの化合物を含む、請求項109に記載のビーズ。
- 約58重量%〜約63重量%の(i)からの化合物、約2重量%〜約10重量%の(iii)からの化合物、および約2重量%〜約8重量%の(iii)からの化合物を含む、請求項109に記載のビーズ。
- 約61重量%の(i)からの化合物、約8重量%の(ii)からの化合物、および約4重量%の(iii)からの化合物を含む、請求項109に記載のビーズ。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、(i)ポリオール、(ii)微結晶性セルロース、(ii)カルボキシメチルセルロース、および(iii)ヒドロキシアルキルセルロースを含む、請求項100に記載のビーズ。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、(i)ポリオール、(ii)微結晶性セルロース、(iii)マルトデキストリン、(iv)カルボキシメチルセルロース、(v)ヒドロキシアルキルセルロース、(vi)アルキルセルロース、または(vii)それらの2つ以上の組み合わせを含む、請求項100に記載のビーズ。
- 前記ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの2つ以上の組み合わせである、請求項116に記載のビーズ。
- 前記ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項117に記載のビーズ。
- 前記ポリオールが、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロースリビトール、イノシトール、またはそれらの2つ以上の組み合わせである、請求項116に記載のビーズ。
- 前記ポリオールが、マンニトールである、請求項119に記載のビーズ。
- 約1重量%〜約50重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項100に記載のビーズ。
- 約5重量%〜約45重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項121に記載のビーズ。
- 約10重量%〜約40重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項122に記載のビーズ。
- 約15重量%〜約35重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項123に記載のビーズ。
- 約20重量%〜約30重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項124に記載のビーズ。
- 約24重量%〜約26重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項125に記載のビーズ。
- 約25重量%の式(III)の前記化合物を含む、請求項126に記載のビーズ。
- 約0.5重量%〜約4重量%の潤滑剤をさらに含む、請求項100に記載のビーズ。
- 約0.5重量%〜約2.3重量%の潤滑剤を含む、請求項128に記載のビーズ。
- 約2.25重量%の潤滑剤を含む、請求項129に記載のビーズ。
- 請求項100に記載のビーズを含む、薬学的組成物。
- 請求項100に記載のビーズを含む、錠剤。
- コーティング内に封入される、請求項134に記載の錠剤。
- カプセルシェル内に封入される請求項100に記載のビーズを含む、カプセル。
- コーティング内に封入される、請求項136に記載のカプセル。
- 約1mg〜約1,000mgの式(III)の前記化合物を含む、請求項133に記載の薬学的組成物。
- 約50mg〜約600mgの式(III)の前記化合物を含む、請求項138に記載の薬学的組成物。
- 約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、または約600mgの式(III)の前記化合物を含む、請求項139に記載の薬学的組成物。
- 米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験法によって測定されるように、約15分以下の崩壊時間を有する、請求項100に記載の薬学的組成物。
- 米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験法によって測定されるように、約10分以下の崩壊時間を有する、請求項141に記載の薬学的組成物。
- 米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、60分で少なくとも75%の溶解を有する、請求項100に記載の薬学的組成物。
- 米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、60分で少なくとも90%の溶解を有する、請求項143に記載の薬学的組成物。
- 米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、10分で少なくとも70%の溶解を有する、請求項100に記載の薬学的組成物。
- 癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために前記対象に治療有効量の請求項100に記載のビーズを投与することを含む、方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、請求項146に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日あたり約1mg〜約1,000mgである、請求項146に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日あたり約50mg〜約600mgである、請求項148に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日あたり約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、または約600mgの式(III)の前記化合物である、請求項149に記載の方法。
- (i)レーザー回折分光法によって測定される、約10ミクロン以下のD90での粒子サイズ分布を有する約20重量%〜約30重量%の式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(ii)約35重量%〜約40重量%のマンニトールと、(iii)約15重量%〜約30重量%の微結晶性セルロースと、(iv)約4重量%〜約12重量%の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、(v)約1重量%〜約8重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、を含む、組成物、またはその生物学的同等製剤。
- 前記マンニトールが、約1:1〜約1:3の重量比で噴霧乾燥マンニトールおよび結晶性マンニトールを含む、請求項151に記載の組成物。
- (i)レーザー回折分光法によって測定される、約10ミクロン以下のD90での粒子サイズ分布を有する約24重量%〜約26重量%の式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(ii)約37重量%〜約40重量%のマンニトールと、(iii)約20重量%〜約25重量%の微結晶性セルロースと、(iv)約4重量%〜約12重量%の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、(v)約2重量%〜約6重量%のヒドロキシプロピルセルロースと、を含む、組成物、またはその生物学的同等製剤。
- 前記マンニトールが、約1:1.5〜約1:2.5の重量比で噴霧乾燥マンニトールおよび結晶性マンニトールを含む、請求項153に記載の組成物。
- 薬学的組成物番号1またはその生物学的同等製剤。
- 薬学的組成物番号2またはその生物学的同等製剤。
- 薬学的組成物番号3またはその生物学的同等製剤。
- 薬学的組成物番号4またはその生物学的同等製剤。
- 薬学的組成物番号5またはその生物学的同等製剤。
- 薬学的組成物番号6またはその生物学的同等製剤。
- 約1mg〜約1,000mgの式(III)の前記化合物を含む、請求項151に記載の組成物。
- 約10mg〜約600mgの式(III)の前記化合物を含む、請求項161に記載の組成物。
- 約100mg〜約400mgの式(III)の前記化合物を含む、請求項162に記載の組成物。
- 約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、または約600mgの式(III)の前記化合物を含む、請求項162に記載の組成物。
- 米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験法によって測定されるように、約15分以下の崩壊時間を有する、請求項151に記載の組成物。
- 米国薬局方(USP)、<701>章、崩壊試験法によって測定されるように、約10分以下の崩壊時間を有する、請求項165に記載の組成物。
- 米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、60分で少なくとも75%の溶解を有する、請求項151に記載の組成物。
- 米国薬局方(USP)、<711>章、II型(パドル)溶解装置法によって測定されるように、60分で少なくとも90%の溶解を有する、請求項167に記載の組成物。
- 請求項151に記載の薬学的組成物を含む、錠剤。
- コーティング内に封入される、請求項169に記載の錠剤。
- カプセルシェル内に封入される請求項151に記載の組成物を含む、カプセル。
- コーティング内に封入される、請求項171に記載のカプセル。
- 請求項151に記載の組成物を含む、粉末。
- 請求項151に記載の粉末を含む、サシェまたはスティックパック。
- 癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために前記対象に治療有効量の請求項151に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、請求項175に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日あたり約1mg〜約1,000mgである、請求項175に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日あたり約10mg〜約600mgである、請求項177に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日あたり約100mg〜約400mgである、請求項178に記載の方法。
- 前記治療有効量が、1日あたり約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、または約600mgの式(III)の前記化合物である、請求項178に記載の方法。
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