WO2013159166A1 - Forma farmacêutica oral para a prevenção de doenças vasculares, comprimido como forma farmacêutica e cápsula gelatinosa como forma farmacêutica - Google Patents

Forma farmacêutica oral para a prevenção de doenças vasculares, comprimido como forma farmacêutica e cápsula gelatinosa como forma farmacêutica Download PDF

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losartan
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tablet
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Hilton Oliveira dos Santos FILHO
Thiago Rennó Dos Mares GUIA
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Definitions

  • the present invention broadly relates to oral dosage forms for the prevention of cardio and cerebrovascular diseases in mammals, particularly humans.
  • the invention relates to pharmaceutical forms comprising (a) one or more HMG-CoA reductase inhibitors, (b) one or more angiotensin II receptor antagonists and (c) one or more thiazide class diuretics where (a) is not in substantial physical contact with (b) or (c).
  • oral dosage forms comprise combinations of (a) HMG-CoA reductase inhibitors, particularly stabilized statins, (b) particularly stabilized angiotensin II receptor antagonists and (c) one or more diuretics of class of thiazides which, surprisingly, offer performance of their components as obtained individually in comparative bioequivalence assays.
  • class of thiazides refers to the structure of benzothiadiazines, which are benzene-derived heterocyclic bicyclic compounds with the heterocycle having 2 nitrogen atoms and one sulfur atom.
  • a particular aspect of maintaining the individual performance of the active ingredients comprising the pharmaceutical form of the invention is to prevent or minimize direct physical contact of the HMG-CoA reductase inhibitors with the other two actives, which are preferably mixed together.
  • a particularly preferred embodiment of the invention is a two-layer physical separation tablet, one layer containing one or more HMG-CoA reductase inhibitors, and another layer containing a mixture of one or more HMG receptor antagonists. angiotensin II with one or more thiazide class diuretics.
  • Optimum conditions obtained by the invention are understood to be the release of drugs according to the dissolution profile of the reference assets, that is, the individualized compounds, as well as the robust and reproducible industrial production.
  • a specific formulation for oral solid dosage forms of active ingredients in fixed dose combinations requires specific formulations for the joining of two or three layers, or for the inclusion of pellets in tablets or capsules, or for deposit of pharmaceutical assets in coating polymers.
  • formulations made according to the invention exhibit in vitro and in vivo behavior of their active constituents similar to the performance obtained by the simple forms of the isolated products.
  • the isolated products are single tablets, that is, especially simple dosage forms compared to the active combination dosage forms.
  • the pharmaceutical forms of the invention are directed to the prevention of cardio and cerebrovascular diseases, particularly high blood pressure, coronary artery disease, acute coronary syndrome and stroke.
  • cardio and cerebrovascular diseases particularly high blood pressure, coronary artery disease, acute coronary syndrome and stroke.
  • active principles of the preparation of the invention are commented below.
  • Statins are known as inhibitors of HMG-CoA (where HMG-CoA is an acronym for "3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A”), an enzyme located in liver tissue that produces mevalonate, a small molecule used in synthesis. of cholesterol and other mevalonate derivatives. Its inhibition reduces the amount of cholesterol produced which, in turn, reduces the total amount of LDL ("low density lipoprotein”) cholesterol. Because high LDL cholesterol rates are associated with morbidity and mortality from cardio and cerebrovascular events, the effect of constant statin use is particularly suited to preventing such events.
  • HMG-CoA is an acronym for "3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A”
  • Statins are known to have low acid stability, benefiting from a clearly alkaline environment to minimize their degradation, for example by using calcium carbonate, sodium hydroxide, sodium phosphate, potassium hydroxide, phosphate dibasic calcium, tribasic calcium phosphate, potassium carbonate, etc.
  • the alkaline environment favors the dissolution of this active, enabling its adequate absorption by the gastrointestinal tract.
  • the angiotensin receptor antagonist (ARA) class is useful in the treatment of hypertension.
  • losartan the first ARA to be commercially available, acts by blocking angiotensin II ATI receptors. Its effects are: direct vasodilation, preventing the increase of aldosterone production by the adrenal glands, decreasing sodium and water retention, thus preventing hypervolemia and consequent hypertension.
  • Diuretics reduce blood pressure by reducing plasma volume and extracellular volume.
  • Thiazides were originally synthesized to be inhibitors of carbonic anhydrase (a class of diuretics that decreases the resorption of HCO 3 " and, indirectly, of Na + ).
  • thiazides (including hydrochlorothiazide) are very weak inhibitors of anhydrase.
  • hydrochlorothiazide belongs to the group of saluretics and acts on the nephron distal tubule at the level of the thiazide sensitive cotransporter (TSC) which is a Na + / Cl support channel " .
  • TSC thiazide sensitive cotransporter
  • hydrochlorothiazide is not only as effective as other drugs, but also prevents more cardiovascular complications than other drugs. Coupled with its low cost, an important factor in lifelong therapy, it makes it a first-line drug in the control of hypertension.
  • the present invention aims at combining the above three actives in oral dosage forms, with specific physical separation of the pharmaceutical actives, favoring stability, dissolution and compatibility aspects between them. DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • Figure 1 Double-layer tablet, where a layer with one or two pharmaceutical assets is compressed over another layer, with one or two assets, totaling three assets.
  • Figure 2 Triple layer tablet, where each layer with a pharmaceutical active is sequentially compressed, totaling three layers and three actives.
  • Figure 3 Multi-unit pellet tablet of a pharmaceutical active.
  • Figure 4 Monobloc tablet containing multi-units (pellets) with one or two pharmaceutical actives.
  • Figure 5 Polymer coated tablet in which one or two pharmaceutical actives are included.
  • Figure 7 Hard gelatin capsule containing multiparticulate forms in three active pellets.
  • FIG 8 Dissolution profile of atorvastatin, obtained by the invention, in pH 6.8 phosphate buffer medium, pharmacopoeic apparatus (American Pharmacopoeia number 31) with paddles rotating 50 rpm at 37 degrees in 900 ml.
  • Figure 9 Dissolution profile of hydrochlorothiazide, obtained by the invention, in 0.1N HCl medium, pharmacopoeic apparatus (American Pharmacopoeia number 31) with paddles rotating 50 rpm at 37 degrees in 1000 ml.
  • FIG 10 Dissolution profile of hydrochlorothiazide, obtained by the invention, in pH 6.8 phosphate buffer medium, pharmacopoeic apparatus (American Pharmacopoeia number 31) with paddles rotating 50 rpm at 37 degrees in 1000 ml.
  • pharmacopoeic apparatus American Pharmacopoeia number 31
  • Figure 11 Dissolution profile of hydrochlorothiazide, obtained by the invention, in purified water, apparatus Pharmacopeic (American Pharmacopoeia number 31) basket, rotating 100 rpm, at 37 ° degrees, in 1000 mL.
  • Pharmacopeic American Pharmacopoeia number 31
  • Figure 12 Dissolution profile of hydrochlorothiazide, obtained by the invention, in Fessif medium, pharmacopoeic apparatus (American Pharmacopoeia number 31) rotating blades 50 rpm at 37 degrees in 1000 ml.
  • Figure 13 Dissolution profile of the losartan obtained by the invention in HCl 0.1 IN pharmacopoeic apparatus (American Pharmacopoeia number 31) with paddles rotating 50 rpm at 37 degrees in 1000 ml.
  • Figure 14 Dissolution profile of the losartan, obtained by the invention, in pH 6.8 phosphate buffer medium, pharmacopoeic apparatus (American Pharmacopoeia number 31) with paddles rotating 50 rpm at 37 degrees in 1000 ml.
  • pharmacopoeic apparatus American Pharmacopoeia number 31
  • Figure 15 Dissolution profile of the losartan, obtained by the invention, in purified water, pharmacopeic apparatus (American Pharmacopoeia number 31) basket, rotating 100 rpm at 37 degrees in 1000 mL.
  • pharmacopeic apparatus American Pharmacopoeia number 31
  • FIG 17 Dissolution profile of atorvastatin in phosphate buffer pH 6.8, paddle apparatus, rotating 50 rpm at 37 degrees in 900 mL - curve obtained with Citalor 10 mg product containing only this active ingredient.
  • Figure 18 Graph of the behavior during the 12 month stability test of atorvastatin, losartan and hydrochlorothiazide actives comprised in tablets according to the invention, described below in an example embodiment.
  • Fessif (Fed state simulated intestinal fluid) medium is an in vitro tablet dissolving medium that simulates in many respects the composition of intestinal fluid, such as pH, osmolarity, presence of surfactants, viscosity and other characteristics. See description, for example at: http: // biorelevant. com / site media / upload / literature / Marques Dissolution Media 2004.pdf
  • the invention relates to oral pharmaceutical forms comprising (a) one or more HMG-CoA reductase inhibitors, particularly alkalinizing stabilized statins, (b) one or more angiotensin II receptor antagonists and (c) one or more thiazide diuretics, (a) not in substantial physical contact with (b) or (c).
  • Oral forms are preferably solid oral forms, for example, double layer tablets, triple layer tablets, physically separated active inclusion monobloc tablets, coated tablets, active additive coated tablets and capsules containing multiparticulate forms, or pellets, of two or three assets.
  • HMG-CoA reductase inhibitors suitable for the invention are one or more statins, particularly chosen from atorvastatin, simvastatin, fluvastatin, lovastatin, mevastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, cerivastatin and their pharmaceutically acceptable salts. Particularly atorvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof is used.
  • said statins are stabilized by one or more alkalizing agents, for example calcium carbonate, sodium hydroxide, sodium phosphate, potassium hydroxide, dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, and potassium carbonate, magnesium carbonate, magnesium hydroxide, magnesium silicate, magnesium aluminate, aluminum magnesium hydroxide.
  • alkalizing agents for example calcium carbonate, sodium hydroxide, sodium phosphate, potassium hydroxide, dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, and potassium carbonate, magnesium carbonate, magnesium hydroxide, magnesium silicate, magnesium aluminate, aluminum magnesium hydroxide.
  • said ARA or angiotensin II receptor antagonists suitable for the invention are one or more of losartan, irbesartan, valsartan, olmesartan, telmisartan, azilsartan, eprosartan, candesartan and their pharmaceutically acceptable salts.
  • losartan or pharmaceutically acceptable salts thereof are used.
  • any other thiazide class diuretics suitable for the invention are one or more of cyclothiazide, trichloromethiazide, cyclopentiazide, polythiazide, bendroflumetiazide, hydroflumetiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, benzothiazide, flumetiazide, methylcyclothiazide, butiazide, In particular hydrochlorothiazide or pharmaceutically acceptable salts thereof is used.
  • a particular embodiment of the invention is a tablet containing between 2 and 50 mg atorvastatin, between 5 and 120 mg losartan and between 5 and 75 mg hydrochlorothiazide.
  • a particular embodiment of the solid oral preparation of the invention is a tablet, containing (a) granulate or simple admixture with excipients containing an HMG-CoA reductase inhibitor, particularly a stabilized statin, (b) a simple granulate or admixture with excipients containing an ARA , (c) granulated or with thiazide diuretic excipients, in which (a) is not in substantial physical contact with (b) or (c).
  • a particular embodiment of the invention is a two-layer tablet (as seen in Figure 1), wherein one layer is of granulate formulated comprising one or more HMG-CoA reductase inhibitors, particularly stabilized atorvastatin, and the other layer is a combination of (a) formulated granules comprising one or more ARAs, particularly stabilized losartan, and (b) solid solution granules of one or more thiazide class diuretics, particularly hydrochlorothiazide.
  • the three actives may be distributed in three different layers, constituting a triple layer tablet, as can be seen in Figure 2.
  • Granules or simple mixtures with excipients of the three essential components of the solid oral forms of the invention may be produced separately. This way, the specific aspects related to the stability and solubility of each asset are advantageously respected, allowing the best use of its characteristics - that is, a simple mixture of excipients to thiazide diuretic, particularly hydrochlorothiazide, the alkaline pH applicable to HMG-CoA inhibitors. acid-sensitive reductase, particularly atorvastatin and the desired additive of ARA, particularly losartan. In particular the pH of a granulate with HMG-CoA reductase inhibitors must be above 6.
  • the actives may be combined into a monoblock tablet with pellets or granules inserted therein as can be seen in Figures 3 and 4.
  • Pellets are understood as agglomeration of fine powders containing one or more active substances and their excipient (s) in small spheroidal units. These spheroidal units, produced by spheronization or addition, are independent units that do not necessarily contain the required full dose of the active, but the pellet set has the required dose. Tablets containing pellets exhibit physical separation of assets. In monobloc tablets, the actives may be present in one or more different pellet types, immersed in the compressed mixture.
  • the invention contemplates, in a particular example, pellets together comprising ARA and thiazide diuretics.
  • monobloc or pellet tablets, with or without pellets, with a coating containing one or more of the pharmaceutical actives are produced.
  • one of the assets is mixed with the coating material and sprayed onto the tablet, providing physical separation of the assets, as can be seen in Figure 5.
  • Particular non-limiting examples of embodiments of this alternative follow below:
  • One coating contains atorvastatin and a core containing a mixture of losartan and hydrochlorothiazide;
  • a coating containing mixture of losartan and hydrochlorothiazide coats a core containing atorvastatin
  • a two-layer tablet one hydrochlorothiazide and one atorvastatin, has a losartan-containing coating
  • the tablets are constructed in the tablet-on-tablet system where a granulate or simple blend is contained within another tablet, as can be seen in Figure 6.
  • the assets are combined into small tablets, powders or pellets, which fill gelatin capsules, maintaining the physical separation of the assets, as can be seen in Figure 7.
  • Immediate or prolonged release coated tablets are orally administrable solid dosage forms which can be produced by physical compression of the active ingredient and excipients, ie the set of substances that form, compressibility, mechanical strength and modulate the release of the active ingredient.
  • active principle There is a core, which is the set consisting of excipients and active ingredients, coated with a film that offers isolation of the core from contact with atmospheric air, but soluble in contact with the gastrointestinal environment.
  • the cores can be produced by dry or wet granulometry.
  • Granules may be produced, for example, with the aid of silicon dioxide, microcrystalline cellulose, for example Avicel®, carbohydrates, starches, and others.
  • binders gelatin, alginate, cellulose ethers such as CMC (carboxymethyl cellulose) and HPMC (hydroxypropyl methyl cellulose), polyethylene glycols, ethylene oxide in polymerized form, polyvinylpyrrolidones, povidones may be used.
  • Detergent products such as sodium lauryl sulfate or dodecyl sulfate may also be used.
  • the mass formed for example, of the solid dispersion of the active ingredient mixture, microcrystalline cellulose and colloidal silicon dioxide, is mixed in a rotary mill.
  • the mass is then transferred to a granulator - eg GLATT®, by adding solvents such as ethyl alcohol or povidone until dispersed. complete.
  • the granules are dried by placing the mass composed of active and excipients in a fluidized bed, and then compressing them, which can be done in compressing machines, for example, FETTE®.
  • the mass of the mixture prior to compression may receive spheronized or addition-constructed pellets.
  • the active-containing small beads can be actively mixed with the excipient mass while maintaining a uniform pellet distribution aspect within the monoblock or double layer tablet.
  • Compression can be done on rotary compressing machines, for example, FETTE®, the shape of the cores (convex, cylindrical, oblong biplanes, etc.) and sizes can be varied, in monobloc tablets, or with two or three layers.
  • the coating of a tablet aims at preserving the stability of the active principle (s), by protecting the core from the outer environment.
  • the coating is hydrophilic, permeable to water and the moist environment of the gastrointestinal tract.
  • the coating-forming materials are, for example, mixtures of polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone and polyvinyl acetate copolymer with hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) or mixtures of cellulose derivatives such as hydroxypropyl methylcellulose and ethylcellulose.
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • cellulose derivatives such as hydroxypropyl methylcellulose and ethylcellulose.
  • These polymers are dispersed in ethyl alcohol or water. to constitute the vehicle of application.
  • To the solution of polymers in water or alcohol may be added pigments, talc or wetting agents. Dyes and pigments may also be added for pleasant and differentiated coloring of the pharmaceutical form, such as titanium dioxide and ferric oxide.
  • the tablet coating may receive pharmaceutical actives.
  • tablets with one or more active, layered or pelleted, or separately produced granules may receive polymeric additives coated with pharmaceutical actives.
  • the coating is a polymer such as a polycarboxylic acid, for example hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, polyvinyl pyrrolidone or polymers called "enteric polymers” such as Eudragit L30D, dispersed in water with ammonium addition or other alkaline agent.
  • a polymer such as a polycarboxylic acid, for example hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, polyvinyl pyrrolidone or polymers called “enteric polymers” such as Eudragit L30D, dispersed in water with ammonium addition or other alkaline agent.
  • the coating former may be sprayed onto the tablet in aqueous or alcoholic dispersion using rotary coating equipment such as GLATT® or ACCELA COTA®.
  • Plasticizers such as triethyl acetate, other phthalates, or polyethylene glycols may be added to the dispersion.
  • the dosage forms of the present invention may contain a variety of known excipients, such as disintegrants, diluents, glidants and colorants.
  • disintegrants can be used those with high coefficient of expansion, such as crospovidone, croscarmellose and starch glycolate.
  • Diluents may be sucrose, dextrose, mannitol, sorbitol, starch, microcrystalline cellulose and other excipients known in the art.
  • Lubricants and glidants can be employed in tablet production.
  • lubricants and glidants may be hydrogenated vegetable oils, magnesium stearate, stearic acid, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, colloidal silica, talc or mixtures of the above excipients.
  • a preferred lubricant is magnesium stearate or mixtures of magnesium stearate with colloidal silica.
  • the excipients used for compression are preferably binders such as starches from various sources, eg from corn, microcrystalline cellulose such as Avicel® product, silicon dioxide such as Aerosil®, mannitol, lactose and polyethylene glycol. molecular weight 400 to 6,000 Da, polyvinylpyrrolidone such as Polyplasdone®, carboxymethylcellulose, hypromellose, carboxymethyl starch, dicalcium phosphate, talc and lubricants such as stearate.
  • Various dyes may also be added, especially for differentiating between different dosages.
  • Dissolution Profiles means the determination of various drug concentrations in the dissolution medium at different collection times in order to determine the dissolved drug percentage versus time curve in standardized apparatus such as the American Pharmacopoeia. number 31.
  • An orally administered drug can only be absorbed if it is dissolved in the media. gastrointestinal tract, which occurs only after its release from the pharmaceutical form.
  • Dissolution profile graphs are plots of the nominal percentage of the pharmaceutically included pharmaceutical form collected in the dissolution medium, that is, dissolved versus the time of each collection.
  • Dissolution profiles have a direct influence on the in vivo performance of the dosage forms. At the theoretical limit, if there is no dissolution or is insignificant, there will be no absorption of the drug and consequently it will have no biological effect. On the other hand, dissolution indicates that an insoluble drug, treated by excipients, becomes soluble.
  • the construction of the pharmaceutical form has a direct effect on the dissolution profile.
  • a tablet with higher compressive strength may retain the drug longer, impacting the biological effect of the drug.
  • the dissolution profile is a typical expression of the drug in a particular pharmaceutical form, with a direct impact on its clinical performance.
  • dissolution efficiency is the area under the dissolution profile curve in relation to the total plot area plotted as a percentage.
  • a dissolution efficiency of 50% means that, over the total experiment time, the area under the dissolution profile curve represents 50% of the total graph area. In a hypothetical situation, if a tablet dissolves 100% of the drug instantly, the dissolution efficiency would be 100%. On the other hand, if a tablet did not release any percentage of the drug, it would be totally inefficient. that is, the dissolution efficiency would be 0%.
  • the core assembly plus coating or capsule allows stability of the active ingredient for a minimum of 1 years. Stability can be defined as the absence of degradation within legally acceptable limits, ie, having active principle content of 90 to 110% over a period of at least 1 year.
  • Figure 18 shows the behavior of atorvastatin, losartan and hydrochlorothiazide actives during the 12-month stability. Atorvastatin maintains the content above 98%, with 2.0% of impurities and degradants allowed. Losartan and hydrochlorothiazide have maximum impurities of: benzothiadiazine below 1%, 1-H dimmer below 0.5% and 2-H dimmer below 0.5%, totaling a maximum of 2% for the two combined assets, measured by high performance liquid chromatography.
  • Microcrystalline Cellulose (Avicel® PH 302) - 50 mg
  • Potassium losartan, hydrochlorothiazide and colloidal silicon dioxide were passed through a 1.0 mm mesh, transferred to the mixer and homogenized for 5 minutes.
  • Microcrystalline cellulose 200 and fully pregelatinized starch previously knitted 1.0 mm were added to the mixer. Homogenized for 10 minutes.
  • To the mixer was added the previously magnesium vegetable stearate 0.250 mm mesh. It was mixed for 5 minutes. After double layer compression of layers 1 and 2, the coating was performed by means of a circular Accela-Cota perforated bucket equipment.
  • the coating used was a commercial blend from Colorcon, called Opadry II, composed of polyvinyl alcohol, titanium dioxide, macrogol and talc.
  • Atorvastatin in pH 6.8 phosphate buffer medium, paddle apparatus, rotating 50 rpm at 37 degrees in 900 mL between 65% and 95% - Figure 8;
  • Dissolution curves represent the expression of the release mechanism of the active ingredients within the pharmaceutical form. Thus, it is possible to modulate the release for protection of the pharmaceutical active, in addition to improving the solubilization conditions.
  • the excipients have the exact function of optimizing the behavior of the pharmaceutical active.
  • the atorvastatin and hydrochlorothiazide actives are water-insoluble and sparingly soluble losartan actives.
  • Dissolution curves express, as shown in Figures 8 to 16, the interaction between actives and excipients - dissolution efficiency is therefore an expression of the pharmaceutical composition per se and manufacturing process.
  • hydrochlorothiazide alone without the presence of excipients has approximately zero solubility.
  • composition object of this invention provides similar dissolution of the actives both in the combined form and in individual tablets. Compare, for example, the dissolution curves observed in Figures 8 and 17 for atorvastatin in the reference tablet (Citalor, from Pfizer, 10 mg) and for the combined form of actives of the invention.

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Abstract

A presente invenção refere-se de forma ampla a formas farmacêuticas orais, voltadas ao uso terapêutico na prevenção de doenças cardio e cerebrovasculares em mamíferos, preferencialmente em humanos. De forma particular a invenção refere-se a um comprimido que compreende (a) um ou mais inibidores de HMG-CoA redutase, (b) um ou mais antagonistas de receptores de angiotensina II e (c) um ou mais diuréticos da classe das tiazidas.

Description

FORMA FARMACÊUTICA ORAL PARA A PREVENÇÃO DE DOENÇAS VASCULARES, COMPRIMIDO COMO FORMA FARMACÊUTICA E CÁPSULA
GELATINOSA COMO FORMA FARMACÊUTICA CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se de forma ampla a formas farmacêuticas orais, voltadas à prevenção de doenças cardio e cerebrovasculares em mamíferos, particularmente em humanos. De forma particular a invenção refere-se a formas farmacêuticas que compreendem (a) um ou mais inibidores de HMG-CoA redutase, (b) um ou mais antagonistas de receptores de angiotensina II e (c) um ou mais diuréticos da classe das tiazidas, sendo que (a) não está em contato físico substancial com (b) ou (c) .
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Embora existam várias fórmulas e estratégias para combinações ou associações farmacêuticas compreendendo vários princípios ativos, particularmente na prevenção de doenças cardio e cerebrovasculares, existe uma busca constante por uma associação efetiva, simples, de baixo custo e segura.
As associações em dose fixa permitem maior comodidade para o paciente, ao ingerir apenas um comprimido ao invés de três diferentes, também reduzindo significativamente o custo da produção industrial, embalagem, logística e processos regulatórios . Estima-se que uma associação de dose fixa de três ativos reduziria o custo final em até 40% em relação ao custo de produção dos produtos individuais.
Entretanto, combinações ou associações em dose fixa dessa natureza enfrentam dificuldades de produção para certas formas farmacêuticas, por exemplo, comprimidos, especialmente relacionadas com:
a) Solubilidades diferentes;
b) Perfis de dissolução diferentes; c) Incompatibilidade de excipientes;
d) Diferentes condições de estabilidade;
e) Incompatibilidade de princípios ativos.
Em vista das dificuldades constatadas acima, um problema comum é manter o desempenho que os ativos apresentam individualmente, quando estão reunidos em uma mesma forma farmacêutica que compreende vários ativos e excipientes .
De acordo com a presente invenção, foram desenvolvidas formas farmacêuticas orais que compreendem combinações de (a) inibidores de HMG-CoA redutase, particularmente estatinas estabilizadas, (b) antagonistas de receptores de angiotensina II particularmente estabilizados e (c) um ou mais diuréticos da classe das tiazidas que, de maneira surpreendente, oferecem desempenho de seus componentes como os obtidos individualmente em ensaios comparativos de bioequivalência .
Conforme sentido aqui empregado "classe das tiazidas" refere-se à estrutura de benzotiadiazinas , que são compostos bicíclicos heterocíclicos derivados de benzeno com o heterociclo dotado de 2 átomos de nitrogénio e um átomo enxofre.
Supreendentemente constatou-se que um aspecto particular para manter o desempenho individual dos ativos que compõem a forma farmacêutica da invenção é impedir ou minimizar o contato físico direto dos inibidores de HMG-CoA redutase com os outros dois ativos, que preferencialmente são misturados entre si.
Nesse sentido, uma realização particularmente preferida da invenção é um comprimido com separação física dos ativos em duas camadas, uma camada contendo um ou mais inibidores de HMG-CoA redutase, e outra camada contendo uma mistura de um ou mais antagonistas de receptores de angiotensina II com um ou mais diuréticos da classe das tiazidas .
Entende-se como condições ótimas obtidas pela invenção a liberação de drogas de acordo com o perfil de dissolução dos ativos de referência, isto é, dos compostos individualizados, bem como a produção industrial robusta e reprodutível .
A associação de diferentes ativos em uma mesma forma farmacêutica não é um procedimento óbvio. Por exemplo, em comprimido de dupla camada, requer-se uma expressiva força de compressão para que a camada inferior seja suficiente pressionada pela camada superior, processo que difere substancialmente da compressão simples.
Assim uma formulação específica para formas farmacêuticas sólidas orais de ativos em combinações de doses fixas requerem formulações específicas para a união de duas ou três camadas, ou ainda para a inclusão de formas multiparticuladas ("pellets") em comprimidos ou cápsulas, ou ainda para o depósito de ativos farmacêuticos em polímeros de revestimento.
As formulações elaboradas conforme a invenção apresentam comportamento in vitro e in vivo de seus constituintes ativos similar ao desempenho obtido pelas formas simples dos produtos isolados.
Os produtos isolados são comprimidos simples, ou seja, formas farmacêuticas especialmente simples se comparadas às formas farmacêuticas de combinação de ativos.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
As formas farmacêuticas da invenção são voltadas à prevenção de doenças cardio e cerebrovasculares , particularmente da hipertensão arterial, doença arterial coronariana, síndrome coronariana aguda e acidente vascular cerebral. Os princípios ativos da preparação da invenção estão comentados abaixo.
INIBIDORES DE HMG-CoA REDUTASE
As estatinas são conhecidas como inibidores de HMG-CoA (onde HMG-CoA é um acrónimo para "3-hidróxi-3- metilglutaril-coenzima A") , uma enzima localizada no tecido hepático, que produz mevalonato, uma pequena molécula usada na sintese de colesterol e outros derivados do mevalonato. Sua inibição reduz a quantidade de colesterol produzida o que, por sua vez, reduz a quantidade total de colesterol LDL ("lo density lipoprotein" , ou lipoproteina de baixa densidade) . Como altas taxas de colesterol LDL estão associadas à morbidade e mortalidade por eventos cardio e cerebrovasculares, o efeito do uso constante de estatinas é particularmente adequado à prevenção de tais eventos.
Sabe-se que as estatinas têm baixa estabilidade em meio ácido, beneficiando-se de um ambiente francamente alcalino para minimizar sua degradação, por exemplo, com a utilização de carbonato de cálcio, hidróxido de sódio, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, carbonato de potássio, etc.
O ambiente alcalino favorece a dissolução desse ativo, possibilitando sua adequada absorção pelo trato gastrointestinal .
ARA - ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II
A classe dos antagonistas dos receptores da angiotensina (ARA) é útil no tratamento da hipertensão. Por exemplo, a losartana, primeiro ARA a ser disponibilizado no mercado, atua bloqueando os receptores ATI da angiotensina II. Seus efeitos são: vasodilatação direta, impedindo o aumento da produção de aldosterona pelas glândulas suprarrenais, diminuindo a retenção de sódio e água, evitando assim a hipervolemia e a consequente hipertensão arterial .
DIURÉTICOS DA CLASSE DAS TIAZIDAS
Diuréticos reduzem a pressão sanguínea pela redução do volume plasmático e volume extracelular.
As tiazidas foram originalmente sintetizadas com o objetivo de serem inibidoras da anidrase carbónica (classe de diuréticos que diminui a reabsorção de HCO3 " e, indiretamente, de Na+) . Contudo, as tiazidas (incluindo a hidroclorotiazida) são inibidores muito fracos da anidrase carbónica. Em particular a hidroclorotiazida pertence ao grupo dos saluréticos e atua no túbulo distai do nefron no nível do cotransportador sensível das tiazidas (TSC) que é um canal de simporte Na+/Cl". Deste modo há uma maior excreção de NaCl e de água (por efeito osmótico) . Esta perda de água aumenta a diurese e diminui o volume líquido extracelular e consequentemente reduz a pressão sanguínea.
O estudo americano ALLHAT (acrónimo das palavras em inglês "Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial", cuja tradução é: "Teste de tratamento anti-hipertensivo e abaixador de lipídeos para evitar ataques cardíacos", detalhado em http : //www . nhlbi . nih. gov/health/allhat /facts . htm)
demonstrou que hidroclorotiazida não só é tão eficaz quanto outras drogas, mas também previne mais complicações cardiovasculares que outras drogas. Associado ao seu baixo custo, fator importante numa terapia que se pode prolongar para o resto da vida, faz dele um fármaco de primeira linha no controle da hipertensão.
A presente invenção objetiva a combinação dos três ativos acima mencionados em formas farmacêuticas orais, com separação física específica dos ativos farmacêuticos, favorecendo aspectos de estabilidade, dissolução e compatibilidade entre eles. DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1 - Comprimido de dupla camada, onde uma camada com um ou dois ativos farmacêuticos é comprimida sobre outra camada, com um ou dois ativos, totalizando três ativos .
Figura 2 - Comprimido de tripla camada, onde cada camada com um ativo farmacêutico é comprimida sequencialmente, totalizando três camadas e três ativos.
Figura 3 - Comprimido de dupla camada contendo multiunidades ("pellets") de um ativo farmacêutico.
Figura 4 - Comprimido monobloco contendo multiunidades ("pellets") com um ou dois ativos farmacêuticos.
Figura 5 - Comprimido com revestimento polimérico no qual estão inclusos um ou dois ativos farmacêuticos.
Figura 6- Comprimido incluso no comprimido, ou "tablet in tablet", onde os ativos são separados fisicamente pelos dois comprimidos.
Figura 7 - Cápsula gelatinosa dura contendo formas multiparticuladas em pellets de três ativos.
Figura 8 - Perfil de dissolução da atorvastatina, obtido pela invenção, em meio tampão fosfato pH 6,8, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 900 mL.
Figura 9 - Perfil de dissolução da hidroclorotiazida , obtido pela invenção, em meio HC1 0,1N aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL.
Figura 10 - Perfil de dissolução da hidroclorotiazida, obtido pela invenção, em meio tampão fosfato pH 6,8, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL.
Figura 11 - Perfil de dissolução da hidroclorotiazida, obtido pela invenção, em água purificada, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) cesta, em rotação 100 rpm, a 37° graus, em 1000 mL.
Figura 12 - Perfil de dissolução da hidroclorotiazida, obtido pela invenção, em meio Fessif, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL.
Figura 13 - Perfil de dissolução da losartana, obtido pela invenção, em meio HC1 0, IN aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL.
Figura 14 - Perfil de dissolução da losartana, obtido pela invenção, em meio tampão fosfato pH 6,8, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL .
Figura 15 - Perfil de dissolução da losartana, obtido pela invenção, em água purificada, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) cesta, em rotação 100 rpm, a 37° graus, em 1000 mL.
Figura 16 - Perfil de dissolução da losartana, obtido pela invenção, em meio Fessif, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL. ·
Figura 17 - Perfil de dissolução da atorvastatina em meio tampão fosfato pH 6,8, aparato com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 900 mL - curva obtida com o produto Citalor 10 mg que contém apenas esse ativo.
Figura 18 - gráfico do comportamento durante teste de estabilidade de 12 meses dos ativos atorvastatina, losartana e hidroclorotiazida compreendidos em comprimido conforme a invenção, descrito mais adiante em um exemplo de realização .
0 meio Fessif ("Fed state simulated intestinal fluid") é um meio de dissolução de comprimidos in vitro que simula em vários aspectos a composição do fluido intestinal, como pH, osmolaridade, presença de surfactantes , viscosidade e outras características. Ver descrição, por exemplo, em: http : //biorelevant . com/site media /upload/literature/Marques Dissolution Media 2004.pdf
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto, a invenção refere-se a formas orais farmacêuticas caracterizadas por compreender (a) um ou mais inibidores de HMG-CoA redutase, particularmente estatinas estabilizadas com agentes alcalinizantes , (b) um ou mais antagonistas dos receptores de angiotensina II e (c) um ou mais diuréticos da classe das tiazidas, sendo que (a) não está em contato físico substancial com (b) ou (c) .
"Formas orais" são preferencialmente formas orais sólidas, por exemplo, comprimidos de dupla camada, comprimidos de tripla camada, comprimidos monoblocos com inclusão de ativos separados fisicamente, comprimidos revestidos, comprimidos com revestimento aditivado com ativos e cápsulas contendo formas multiparticuladas , ou pellets, de dois ou três ativos.
Sem excluir quaisquer outros, inibidores de HMG-CoA redutase adequados à invenção são uma ou mais estatinas, particularmente escolhidas entre atorvastatina, sinvastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina , cerivastatina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. De forma particular utiliza-se atorvastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis .
Dentro de uma realização particular da invenção, ditas estatinas são estabilizadas por um ou mais agentes alcalinizantes, por exemplo, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, e carbonato de potássio, carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio, aluminato de magnésio, hidróxido de aluminio-magnésio .
Sem excluir quaisquer outros, ditos ARA ou antagonistas dos receptores de angiotensina II adequados à invenção são um ou mais entre losartana, irbesartana, valsartana, olmesartana, telmisartana, azilsartana, eprosartana, candesartana e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. De forma particular utiliza-se losartana ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Sem excluir quaisquer outros, diuréticos da classe das tiazidas adequados à invenção são um ou mais entre ciclotiazida, triclorometiazida, ciclopentiazida, politiazida, bendroflumetiazida, hidroflumetiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, benzotiazida, flumetiazida, metilciclotiazida, butiazida, penflutizida . De forma particular utiliza-se hidroclorotiazida ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Uma realização particular da invenção é um comprimido que contém entre 2 e 50 mg de atorvastatina, entre 5 e 120 mg de losartana e entre 5 e 75 mg de hidroclorotiazida.
Uma realização particular da preparação oral sólida da invenção é um comprimido, contendo (a) granulado ou mistura simples com excipientes contendo um inibidor de HMG-CoA redutase, particularmente uma estatina estabilizada, (b) um granulado ou mistura simples com excipientes contendo um ARA, (c) granulado ou com excipientes de diurético da classe das tiazidas, em que (a) não está em contato físico substancial com (b) ou (c) .
Uma realização particular da invenção é um comprimido com duas camadas distintas (como observado na Figura 1), sendo que uma camada é de granulado formulado compreendendo um ou mais inibidores de HMG-CoA redutase, particularmente atorvastatina estabilizada, e a outra camada é uma combinação de (a) granulado formulado compreendendo um ou mais ARAs, particularmente losartana estabilizada, e (b) granulado de solução sólida de um ou mais diuréticos da classe das tiazidas, particularmente hidroclorotiazida.
Em outra realização particular da invenção os três ativos podem estar distribuídos em três camadas diferentes, constituindo-se um comprimido de camada tripla, como pode ser observado na Figura 2.
Granulados ou misturas simples com excipientes dos três componentes essenciais das formas orais sólidas da invenção podem ser produzidos separadamente. Dessa forma são vanta osamente respeitados os aspectos específicos relativos à estabilidade e solubilidade de cada ativo possibilitando o melhor aproveitamento de suas características - ou seja, mistura simples de excipientes ao diurético de tiazida, particularmente hidroclorotiazida, o pH alcalino aplicável aos inibidores de HMG-CoA redutase sensíveis à acidez, particularmente à atorvastatina e a aditivação desejada dos ARA, particularmente losartana. De forma particular o pH de um granulado com inibidores de HMG-CoA redutase deve estar acima de 6.
Em outra realização preferencial os ativos podem ser combinados em um comprimido monobloco, com inserção de pellets ou granulados no seu interior, como pode ser observado nas Figuras 3 e 4.
Entenda-se "pellets" como aglomeração de pós finos contendo uma ou mais substâncias ativas e respectivos excipiente (s) , em pequenas unidades esferoidais. Essas unidades esferoidais, produzidas por esferonização ou adição, são unidades independentes que não contém necessariamente a dose completa requerida do ativo, mas o conjunto de pellets apresenta a dose necessária. Comprimidos contendo pellets apresentam separação física de ativos. Em comprimidos monoblocos, os ativos podem estar presentes em um ou mais tipos de pellets diferentes, imersos na mistura comprimida. A invenção contempla, num exemplo particular, pellets que compreendem conjuntamente ARA e diuréticos tiazida.
Em outras realizações possíveis da invenção são produzidos comprimidos monoblocos ou de dupla camada, com ou sem pellets, com revestimento que contém um ou mais dos ativos farmacêuticos. Por exemplo, um dos ativos é misturado ao material de revestimento e aspergido sobre o comprimido, propiciando a separação física dos ativos, como pode ser observado na Figura 5. Exemplos particulares não limitativos de realizações desta alternativa seguem abaixo:
- um revestimento contém atorvastatina e reveste um núcleo que contém mistura de losartana e hidroclorotiazida;
- um comprimido de duas camadas, uma de losartana e outra de hidroclorotiazida, tem revestimento que contém atorvastatina;
um revestimento contendo mistura de losartana e hidroclorotiazida reveste um núcleo que contém atorvastatina ;
- um comprimido de duas camadas, uma de losartana e outra de atorvastatina, tem revestimento que contém hidroclorotiazida;
um comprimido de duas camadas, uma de hidroclorotiazida e outra de atorvastatina, tem revestimento que contém losartana;
Em outra realização particular os comprimidos são construídos no sistema comprimido-no-comprimido ("tablet- on-tablet") onde um granulado ou mistura simples está contido dentro de outro comprimido, como pode ser observado na Figura 6. Em outra realização particular os ativos são combinados em pequenos comprimidos, pós ou pellets, que preenchem cápsulas gelatinosas, mantida a separação física dos ativos, como pode ser observado na Figura 7.
COMPRIMIDOS
Comprimidos revestidos de liberação imediata ou prolongada são formas farmacêuticas sólidas administráveis por via oral, que podem ser produzidas por compressão física do princípio ativo e dos excipientes, ou seja, o conjunto de substâncias que dão forma, compressibilidade, resistência mecânica e modulam a liberação do princípio ativo. Há um núcleo, qual seja o conjunto formado por excipientes e princípios ativos, revestido com uma película que oferece isolamento do núcleo em relação ao contato com o ar atmosférico, mas solúvel em contato com o meio gastrointestinal .
Os núcleos podem ser produzidos por granulometria via seca ou úmida. Os grânulos podem ser produzidos, por exemplo, com o auxílio de dióxido de silício, celulose microcristalina, por exemplo, Avicel®, carboidratos , amidos, e outros. Como aglutinantes podem ser utilizados gelatina, alginato, éteres de celulose, como por exemplo, CMC (carboxi-metil-celulose) e HPMC (hidroxi-propil metil celulose) , polietileno glicóis, óxido de etileno na forma polimerizada, polivinilpirrolidonas , povidonas. Podem ainda ser utilizados produtos detergentes como lauril sulfato de sódio ou dodecil sulfato.
No método via úmida, a massa, formada, por exemplo, da dispersão sólida de mistura de princípio ativo, celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal, é misturada em moinho rotativo. A seguir a massa é transferida para um granulador - por exemplo, GLATT®, adicionando-se solventes, tal como álcool etílico ou povidona, até dispersão completa. Os grânulos são secos, colocando-se a massa composta por ativo e excipientes em leito fluidizado, e efetuando-se a seguir a compressão, que pode ser feita em máquinas de comprimir, por exemplo, FETTE®.
A massa da mistura, antes da compressão, pode receber pellets esferonizados ou construídos por adição. As pequenas esferas, contendo ativos, podem ser misturadas à massa de excipientes de forma ativa, mantendo um aspecto uniforme de distribuição dos pellets no interior do comprimido monobloco ou dupla camada.
Técnicas usuais de compressão são descritas, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. Vol. 11 (1995) (Mack Publishing Co., Pennsylvania ) e Remingto 's Pharmaceutical Sciences, Capítulo 89, páginas 1633-1658 (Mack Publishing Company, 1990) .
A compressão pode ser feita em máquinas compressoras rotativas, por exemplo, FETTE®, a forma dos núcleos (biplanares convexas, cilíndricas, oblongas, etc.) e tamanhos podem ser variados, em comprimidos monoblocos, ou com duas ou três camadas.
O revestimento de um comprimido visa à preservação de estabilidade do (s) princípio (s) ativo (s), pela proteção oferecida no isolamento do núcleo em relação ao meio exterior. Preferencialmente o revestimento é hidrófilo, permeável à água e ao ambiente úmido do trato gastrointestinal .
Os materiais formadores de revestimentos são, por exemplo, misturas de polivinilpirrolidona ou de copolímero de polivinilpirrolidona e polivinil acetato com hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou misturas de derivados de celulose como hidroxipropilmetilcelulose e etilcelulose . Estes polímeros são dispersos em álcool etílico ou água para constituir-se o veiculo de aplicação. À solução de polímeros em água ou álcool podem ser adicionados pigmentos, talco ou agentes umectantes. Podem ainda ser adicionados corantes e pigmentos, para coloração agradável e diferenciada da forma farmacêutica, como por exemplo, dióxido de titânio e óxido férrico.
De acordo com a invenção, o revestimento do comprimido pode receber ativos farmacêuticos. Assim, comprimidos com um ou mais ativos, separados em camada ou com pellets, ou com granulados produzidos separadamente, podem receber recobrimento polimérico aditivados com ativos farmacêuticos .
De forma particular o revestimento é um polímero, tal como um ácido policarboxílico, por exemplo ftalato de hidroxipropil-metil-celulose, polivinil-pirrolidona ou polímeros denominados "polímeros entéricos", como o Eudragit L30D, dispersos em água com adição de amónio ou outro agente alcalino.
O material formador de revestimento pode ser aspergido sobre o comprimido na forma de dispersão aquosa ou alcoólica, usando-se equipamentos de revestir rotativos, como GLATT® ou ACCELA COTA®. Podem ser adicionados à dispersão plastificantes como trietil acetato, outros ftalatos, ou polietileno glicóis.
As formas farmacêuticas da presente invenção, particularmente comprimidos, podem conter uma variedade de excipientes conhecidos, como desintegrantes , diluentes, glidantes e corantes. Entre os desintegrantes podem ser usados os que possuem grande coeficiente de expansão, como crospovidone, croscarmelose e glicolato de amido. Os diluentes podem ser sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido, celulose microcristalina e outros excipientes conhecidos da arte. Lubrificantes e glidantes podem ser empregados na produção de comprimidos. Exemplos de lubrificantes e glidantes podem ser óleos vegetais hidrogenados, estearato de magnésio, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, sílica coloidal, talco ou misturas dos excipientes acima. Um lubrificante preferencial é o estearato de magnésio ou misturas de estearato de magnésio com sílica coloidal.
Os excipientes usados para a compressão são de preferência aglutinantes, como amidos de diversas origens, por exemplo, de milho, celulose microcristalina , como por exemplo o produto Avicel®, dióxido de silício, como por exemplo Aerosil®, manitol, lactose e polietileno glicol de peso molecular de 400 a 6.000 Da, polivinilpirrolidona, como por exemplo Polyplasdone®, carboximetilcelulose , hipromelose, carboximetilamido, fosfato dicálcico, talco e lubrificantes como estearato. Também podem ser adicionados corantes diversos, especialmente para a diferenciação entre as diversas dosagens.
DESEMPENHO IN VITRO
Em relação ao desempenho in vitro as técnicas de construção de comprimidos apresentam desempenho específico. Uma das maneiras aceitas de avaliar o desempenho in vitro de comprimidos é a "dissolução" ou ainda o "perfil de dissolução".
"Perfis de dissolução" significa a determinação de várias concentrações do fármaco no meio de dissolução, em diferentes tempos de coleta, a fim de determinar a curva de porcentagem de fármaco dissolvido em função do tempo, em aparatos padronizados, como por exemplo na Farmacopeia Americana número 31.
Um fármaco administrado oralmente somente pode ser absorvido se estiver dissolvido nos meios gastrointestinais, o que ocorre somente após sua liberação da forma farmacêutica.
Os gráficos de perfis de dissolução são plotagens do percentual nominal do ativo farmacêutico incluso na forma farmacêutica coletados no meio de dissolução, isto é, dissolvidos versus o tempo de cada coleta.
Os perfis de dissolução têm influência direta no desempenho in vivo das formas farmacêuticas. No limite teórico, se não houver dissolução, ou for insignificante, não ocorrerá absorção do fármaco e consequentemente este não terá efeito biológico algum. Por outro lado, a dissolução indica que um fármaco insolúvel, tratado pelos excipientes, torna-se solúvel.
Além das características de solubilidade da droga e do efeito dos excipientes usados, a construção da forma farmacêutica tem efeito direto no perfil de dissolução. Um comprimido com maior força de compressão, por exemplo, pode reter o fármaco por mais tempo, impactando o efeito biológico do fármaco.
Assim, o perfil de dissolução é uma expressão típica do fármaco em determinada forma farmacêutica, com impacto direto sobre seu desempenho clínico.
Uma das formas de medir a dissolução do fármaco em uma forma farmacêutica é a "eficiência da dissolução", isto é, a área sob a curva do perfil de dissolução em relação à área total do gráfico plotado, em percentual.
Uma eficiência de dissolução de 50% significa que, no tempo total do experimento, a área sob a curva do perfil de dissolução representa 50% da área total do gráfico. Em uma situação hipotética, se um comprimido dissolve 100% do fármaco instantaneamente, a eficiência de dissolução seria 100%. Por outra via, se um comprimido não liberasse nenhum percentual do fármaco, seria totalmente ineficiente, isto é, a eficiência de dissolução seria 0%.
Para a correta simulação do comportamento in vivo são usados vários meios de dissolução, como água, tampão pH 6,8, ácido clorídrico, meios biorrelevantes Fessif. O perfil de dissolução típico destas formas farmacêuticas da invenção pode ser observado nas Figuras 8 a 15.
O conjunto de núcleo mais o revestimento ou da cápsula permite a estabilidade do princípio ativo por um período mínimo de 1 anos. A estabilidade pode ser definida como a ausência de degradação em limites legalmente aceitáveis, isto é, apresentando teor de princípio ativo de 90 a 110% em um período de no mínimo 1 ano.
A Figura 18 mostra o comportamento dos ativos atorvastatina, losartana e hidroclorotiazida durante a estabilidade de 12 meses. A atorvastatina mantém o teor acima de 98%, sendo permitidos 2,0% de impurezas e degradantes. A losartana e hidroclorotiazida apresentam impurezas máximas de: benzotiadiazine abaixo de 1%, 1-H dimer abaixo de 0,5% e 2-H dimer abaixo de 0,5%, totalizando máximo de 2% para os dois ativos combinados, mensurados por cromatografia liquida de alta performance.
Sabe-se que o técnico no assunto, com o auxílio das informações e dos exemplos contidos neste documento podem fazer realizações particulares da invenção não expressamente descritas, mas que apesar de forma distinta, visam à mesma função para atingir o mesmo resultado. Tais realizações equivalentes estão cobertas pelas reivindicações anexas.
EXEMPLOS
Apresenta-se a seguir um exemplo de realização da presente invenção, relativa a comprimidos revestidos em dupla camada com separação de granulados. Tal exemplo é meramente ilustrativo de uma realização particular da invenção, sem que por esse motivo imponha qualquer limitação além do que está contido nas reivindicações mais além.
CAMADA 1
Atorvastatina amorfa - 10 mg
Celulose microcristalina (Avicel® PH 302) - 50 mg
Lactose - 50 mg
Fosfato dissódico - 65mg
Croscarmelose - 12,5
Estearato de Magnésio -1,5 mg
PROCESSO
Todos os itens acima são misturados em misturador V por 15 minutos, em mistura simples.
CAMADA 2
Losartana potássica - 50 mg
Hidroclorotiazida - 12,5 mg
Dióxido de silício - 6 mg
Celulose microcristalina 200 - 75 mg
Lactose monoidratada 11 SD ("spray dried") - 134 mg
Amido de milho totalmente pré-gelatinizado - 18 mg
Estearato de magnésio- 4,5 mg
PROCESSO
A losartana potássica, a hidroclorotiazida e dióxido de silício coloidal foram passados através de malha 1,0 mm, transferidos para o misturador e homogeneizados por 5 minutos. Foram adicionados ao misturador a celulose microcristalina 200 e o amido totalmente pré-gelatinizado previamente passados em malha 1,0 mm. Homogeneizou-se por 10 minutos. Adicionou-se ao misturador a lactose USD, previamente passada em malha 1,0 mm. Homogeneizou-se por 10 minutos. Adicionou-se ao misturador o estearato de magnésio vegetal previamente passado por malha 0,250 mm. Misturou-se por 5 minutos. Após compressão em dupla camada das camadas 1 e 2, foi realizado o revestimento através de equipamento circular de caçamba perfurada tipo Accela-Cota.
O revestimento usado foi uma mistura comercial da empresa Colorcon, denominado Opadry II, composto de álcool poli-vinilico, dióxido de titânio, macrogol e talco.
Os componentes do comprimido acima descrito foram avaliados quanto à eficiência de dissolução, conforme descrito abaixo, em aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) :
Atorvastatina, em meio tampão fosfato pH 6,8, aparato com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 900 mL entre 65% e 95% - Figura 8 ;
- Hidroclorotiazida , em meio HC1 0,1N com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 15% e 25% - figura 9;
- Hidroclorotiazida em meio tampão fosfato pH 6,8, aparato com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 45% e 75% - figura 10;
- Hidroclorotiazida em água purificada, aparato com cesta, em rotação 100 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 60% e 80% - figura 11;
- Hidroclorotiazida em meio Fessif, aparato com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 45% e 65% - figura 12;
- Losartana, em meio HC1 0,1N aparato com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 10% e 25% - figura 13;
- Losartana, em meio tampão fosfato pH 6,8, aparato com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre
65% e 85% - figura 14;
- Losartana, em água purificada, aparato com cesta, em rotação 100 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 75% e 95% - figura 15;
- Losartana, em meio Fessif, aparato com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 40% e 60% - figura 16.
- Atorvastatina curva obtida com o produto Citalor 10 mg da empresa Pfizer, que contém apenas esse ativo - em meio tampão fosfato pH 6,8, aparato com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 900 mL - figura 17
As curvas de dissolução representam a expressão do mecanismo de liberação dos ativos do interior da forma farmacêutica. Assim, é possível modular a liberação para proteção do ativo farmacêutico, além de melhorar as condições de solubilização . Os excipientes têm como função exatamente a otimizaçâo do comportamento do ativo farmacêutico. Para a presente invenção, os ativos atorvastatina e hidroclorotiazida são ativos insolúveis em água e a losartana francamente solúvel.
As curvas de dissolução expressam, como demonstrado nas figuras de 8 a 16, a interação entre ativos e excipientes - a eficiência da dissolução é expressão, portanto, da composição farmacêutica per si, e processo de fabricação. Como exemplo, a hidroclorotiazida isolada, sem a presença dos excipientes, apresenta solubilidade aproximada de zero.
Verifica-se que a composição, objeto desta invenção, propicia dissolução semelhante dos ativos tanto na forma combinada quanto em comprimidos individuais. Compare-se por exemplo as curvas de dissolução observado nas figuras 8 e 17, para a atorvastatina no comprimido referência (Citalor, da empresa Pfizer, de 10 mg) e para forma combinada de ativos da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES
1. Forma farmacêutica oral para a prevenção de doenças vasculares caracterizada por compreender (a) um ou mais inibidores de HMG-CoA redutase, ou seus sais farmacologicamente aceitáveis (b) um ou mais antagonistas dos receptores de angiotensina II ou seus sais farmacologicamente aceitáveis e (c) um ou mais diuréticos da classe das tiazidas, ou seus sais farmacologicamente aceitáveis, em que (a) não está em contato físico substancial com (b) ou (c) .
2. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que (b) e (c) estão misturadas ou associadas entre si.
3. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que (a) um ou mais inibidores de
HMG-CoA redutase são estatinas ou seus sais farmacologicamente aceitáveis, estabilizadas com agentes alcalinizantes.
4. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que ditos inibidores de HMG-CoA redutase são uma ou mais estatinas escolhidas entre atorvastatina, sinvastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, cerivastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
5. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 caracterizada pelo fato de que dito a uma ou mais estatina é estabilizada por um ou mais agentes alcalinos escolhidos entre carbonato de cálcio, hidróxido de sódio, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, carbonato de potássio, carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio, aluminato de magnésio, hidróxido de alumínio magnésio .
6. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 caracterizada pelo fato de que a estatina é atorvastat ina ou seus sais farmacologicamente aceitáveis nas formas cristalina ou amorfa.
7. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que ditos antagonistas dos receptores de angiotensina II são um ou mais dentre losartana, irbesartana, valsartana, olmesartana, telmisartana, azilsartana, eprosartana, candesartana e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
8. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 caracterizada pelo fato de que o antagonista dos receptores de angiotensina II é losartana ou seus sais farmacologicamente aceitáveis.
9. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que ditos diuréticos da classe das tiazidas são um ou mais entre ciclotiazida, triclorometiazida, ciclopentiazida, politiazida, bendroflumetiazida, hidroflumetiazida, clorotiazida , hidroclorotiazida, benzotiazida, flumetiazida, metilciclotiazida, butiazida, penflutizida, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
10. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 caracterizada pelo fato de que o dito diurético é a hidroclorotiazida ou seus sais farmacologicamente aceitáveis.
11. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que compreende entre 2 e 50 mg de atorvastina, entre 5 e 120 mg de losartana e entre 5 e 75 mg de hidroclorotiazida.
12. Comprimido como forma farmacêutica de uma das reivindicações 1 a 11 caracterizado pelo fato de ser dotado de duas camadas, uma primeira camada compreendendo atorvastatina e excipientes, e a outra camada compreendendo losartana e hidroclorotiazida e excipientes.
13. Comprimido de acordo com a reivindicação 12 caracterizado pelo fato de compreender atorvastina entre 2 e 50 mg, losartana entre 5 e 120 mg e hidroclorotiazida entre 5 e 75 mg.
14. Comprimido de acordo com a reivindicação 12 caracterizado pelo fato de ser dotado de três camadas, sendo uma primeira camada de atorvastatina e excipientes, uma segunda camada de losartana e excipientes e a terceira de hidroclorotiazida e excipientes em qualquer ordem de compressão .
15. Comprimido de acordo com a reivindicação 12 caracterizado pelo fato de ser comprimido monobloco com separação de granulados, sendo um granulado de atorvastatina, outro de losartana e um terceiro de hidroclorotiazida .
16. Comprimido de acordo com reivindicação 11 caracterizado pelo fato de conter unidades multiparticuladas ("pellets") de atorvastatina com separação física de atorvastatina em relação à hidroclorotiazida e losartana e excipientes.
17. Comprimido de acordo com uma das reivindicação 12 a 16 caracterizado pelo fato de ser um comprimido revestido .
18. Comprimido de acordo com reivindicação 17 caracterizado pelo fato do revestimento conter atorvastatina .
19. Comprimido de acordo com reivindicação 17 caracterizado pelo fato do revestimento conter losartana e/ou hidroclorotiazida
20. Comprimido de acordo com uma das reivindicações 12 a 19 caracterizado por apresentar eficiência de dissolução da atorvastatina, em meio tampão fosfato pH 6,8, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 900 mL entre 65% e 95%.
21. Comprimido de acordo com uma das reivindicações 12 a 19 caracterizado por apresentar eficiência de dissolução da hidroclorotiazida, em meio HC1 0,1N aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 15% e 25%.
22. Comprimido de acordo com uma das reivindicações 12 a 19caracterizado por apresentar eficiência de dissolução da hidroclorotiazida em meio tampão fosfato pH 6,8, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 45% e 75%
23. Comprimido de acordo com uma das reivindicações 12 a 19caracterizado por apresentar eficiência de dissolução da hidroclorotiazida em água purificada, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) cesta, em rotação 100 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 60% e 80%.
24. Comprimido de acordo com uma das reivindicações 12 a 19 caracterizado por apresentar eficiência de dissolução da hidroclorotiazida em meio Fessif, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 45% e 65%.
25. Comprimido de acordo com uma das reivindicações 12 a 19 caracterizado por apresentar eficiência de dissolução da losartana, em meio HC1 0,1N aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 10% e 25%.
26. Comprimido de acordo com uma das reivindicações 12 a 19 caracterizado por apresentar eficiência de dissolução da losartana, em meio tampão fosfato pH 6,8, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 65% e 85%.
27. Comprimido de acordo com uma das reivindicações 12 a 19 caracterizado por apresentar eficiência de dissolução da losartana, em água purificada, aparato farmacopeico (Farmacopeia /Americana número 31) cesta, em rotação 100 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 75% e 95%.
28. Comprimido de acordo com uma das reivindicações 12 a 19 caracterizado por apresentar eficiência de dissolução da losartana, em meio Fessif, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 40% e 60%.
29. Cápsula gelatinosa como forma farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 11 caracterizada pelo fato de conter pellets dos ativos (a) , (b) e (c) , e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
30. Cápsula de acordo com a reivindicação 29 caracterizada por compreender atorvastatina entre 2 e 50 mg por cápsula, losartana entre 5 e 120 mg por cápsula e hidroclorotiazida ser entre 5 e 75 mg por cápsula.
31. Cápsula de acordo com uma das reivindicações 29 ou
30 caracterizada por apresentar eficiência de dissolução da atorvastatina, em meio tampão fosfato pH 6,8, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 900 mL entre 65% e 95%.
32. Cápsula de acordo com uma das reivindicações 29 ou
30 caracterizada por apresentar eficiência de dissolução da hidroclorotiazida, em meio HCl 0,1N aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 15% e 25%.
33. Cápsula de acordo com uma das reivindicações 29 ou
30 caracterizada por apresentar eficiência de dissolução da hidroclorotiazida em meio tampão fosfato pH 6,8, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 45% e 75%
34. Cápsula de acordo com uma das reivindicações 29 ou 30 caracterizada por apresentar eficiência de dissolução da hidroclorotiazida em água purificada, aparato farmacopeico (Farmacopeia /Americana número 31) cesta, em rotação 100 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 60% e 80%.
35. Cápsula de acordo com uma das reivindicações 29 ou 30 caracterizada por apresentar eficiência de dissolução da hidroclorotiazida em meio Fessif, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 45% e 65%.
36. Cápsula de acordo com uma das reivindicações 29 ou 30 caracterizada por apresentar eficiência de dissolução da losartana, em meio HC1 0,1N aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 10% e 25%.
37. Cápsula de acordo com uma das reivindicações 29 ou 30 caracterizada por apresentar eficiência de dissolução da losartana, em meio tampão fosfato pH 6,8, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) com pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 65% e 85%.
38. Cápsula de acordo com uma das reivindicações 29 ou 30 caracterizada por apresentar eficiência de dissolução da losartana, em água purificada, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) cesta, em rotação 100 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 75% e 95%.
39. Cápsula de acordo com uma das reivindicações 29 ou 30 caracterizada por apresentar eficiência de dissolução da losartana, em meio Fessif, aparato farmacopeico (Farmacopeia Americana número 31) pás, em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 1000 mL entre 40% e 60%.
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