BRPI0711875A2 - compostos e métodos para modular os fxr - Google Patents

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BRPI0711875A2
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Michael Gregory Bell
Robert Anthony Doti
Matthew Scott Dowling
Michael James Genin
Peter Ambrose Lander
Tianwei Ma
Nathan Bryan Mantlo
Jason Matthew Ochoada
Lindsay Scott Stelzer
Ryan Edward Stites
Alan M Warshawsky
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Lilly Co Eli
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Abstract

COMPOSTOS E MéTODOS PARA MODULAR OS FXR. Os compostos de acordo com a fórmula (l) em que as variáveis são como aqui definidas e as suas composições farmacêuticas e os métodos do uso são divulgados como úteis para tratar dislipidemia e doenças relacionadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS E MÉTODOS PARA MODULAR OS FXR".
CAMPO DA INVENÇÃO.
A presente invenção se refere aos campos da química orgânica medicinal, da farmacologia e da medicina. Especificamente, a invenção se refere a novos compostos úteis para o tratamento de doenças relacionadas com a dislipidemia.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO.
A dislipidemia e as doenças relacionadas com a dislipidemia, por exemplo, aterosclerose, doença da artéria coronariana, derrame, etc., são causas principais de morte, morbidez e perda econômica. Os lipídios plas- máticos, especialmente frações de colesterol, são reconhecidos como pos- suindo um papel significante na saúde cardiovascular. É desejável uma mo- dulação favorável dos lipídios plasmáticos, tais como triglicerídeos, coleste- rol HDL e colesterol LDL.
Numerosos esforços estão em andamento para fornecer entida- des moleculares seguras e eficazes para o tratamento de doenças relacio- nadas com a dislipidemia. Por exemplo, o Pedido de Patente Internacional WO 2004/048349 A1 divulga compostos úteis como agonistas dos recepto- res do farnesoide X (FXR).
Os agonistas dos FXR são Iigantes para um receptor nuclear que regulam a transcrição de genes que controlam o metabolismo dos trigli- cerídeos, do colesterol e do carboidrato. Os esforços acima mencionados e outros mais não oferecem esse suporte, e permanece uma necessidade de se detectar e desenvolver compostos que sejam acreditados como sendo (1) potentes, (2) eficazes (baseado em modelos in vivo) e/ou (3) agonistas sele- tivos dos FXR. Tais compostos seriam úteis para o tratamento de distúrbios caracterizados por ou resultantes de, um perfil de lipídio indesejável incluin- do a dislipidemia, a aterosclerose, a diabete e as doenças relacionadas.
A presente invenção fornece compostos que são acreditados como sendo (1) potentes, (2) eficazes (baseado em modelos in vivo) e/ou (3) agonistas seletivos do FXR. SUMÁRIO DA INVENÇÃO.
A presente invenção fornece um composto de acordo com a fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
ρ é 0, 1 ou 2;
X1 é C ou N e X2 é C ou N; contanto que tanto Xi como X2 não sejam N;
R1 e R2 são independentemente selecionados de um grupo con- sistindo em hidrogênio, alquil(C1-C3), haloalquil(C1-C3), tio-haloalquil(C1-C3), alcóxi(C1-C3), haloalcóxi(C1-C3) e halogênio;
R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquil(C1-C3), haloalquil(C1-C3), alcóxi(C1-C3), haloalcóxi(C1-C3) e halogênio;
R4b é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquil(C1- C3), haloalquil(C1-C3), cicloalquil(C3-C6) e alquil cicloalquil(C4-C5);
R5 e R5a são independentemente selecionados de um grupo consistindo em hidrogênio e alquil(C1-C3);
R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquil(C1- C3), haloalquil(C1-C3), halogênio e -NO2;
Li é selecionado do grupo consistindo em uma ligação simples, CRa=CRb, etinil, alquil(C1-C3)-S-, alquil(C1-C3)-0-, N(Rc)-alquil(C1-C3) e -al- quil(C1-C3)-N(Rc)-em que o Ra e o Rb são independentemente selecionados de um grupo consistindo em hidrogênio e alquil(C1-C3); e Rc é independen- temente selecionado do grupo consistindo em H, alquil(C1-C5), alquil(C1-C3) fenil e alquil cicloalquil(C4-C8);
Ar1 é selecionado do grupo consistindo em indolil, benzotienil, benzo isotiazolil, indazolil, naftil, fenil, piridinil, pirazolil, pirrolil, tienil, tiazolil e furanil, cada um opcionalmente substituído com um ou dois grupos indepen- dentemente selecionados de um grupo consistindo em hidróxi, alquil(C1-C3), haloalquil(C1-C3), halogênio, alquenil(C2-C4), alquinil(C2-C4), alcóxi(C1-C4), - 0-alquil(C1-C2) fenil e NHC(O)R10;
R7 é selecionado do grupo consistindo em -COOH, -alquil(C1 C3)COOH, -O-alquil(C1-C3)COOH, -cicloalquil(C3-C8)COOH e, -CONR11R11;
Cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistin- do em hidrogênio, alquil(C1-C3) e fenil;
Cada R11 é independentemente hidrogênio ou alquil(C1-C5); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Os compostos de acordo com a presente invenção são agonis- tas dos FXRs. Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis para alterar beneficamente os perfis de lipídio, incluindo mas não limitados à redução do nível de colesterol total, à redução dos níveis do colesterol LDL, à redução dos níveis do colesterol VLDL, à elevação dos níveis de HDL, à redução dos níveis de triglicerídeo e beneficamente sensibilizar a produção da insulina em resposta aos níveis de glicose. Assim a presente invenção fornece um método para tratar condições mediadas por FXR, tais como a dislipidemia e doenças as relacionadas com a dislipidemia compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção a um paciente que esteja necessitando do mesmo.
A presente invenção também fornece uma composição farma- cêutica compreendendo um composto de acordo com a presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a presente invenção para a produção de um medicamento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO.
O termo "dislipidemia" tal como aqui utilizado se refere à anor- malidades em ou a quantidades anormais de, lipídios e lipoproteínas no sangue e a estados doentios resultantes, causados por, exacerbado por ou dependentes de, tal anormalidade (ver Dorland, Dicionário Médico Ilustrado, 29a edição, W. B. Saunders Editora, Nova Iorque, Nova Iorque). Os estados patológicos incluídos na definição de dislipidemia, tal como aqui utilizado, incluem a hiperlipidemia, a hipertrigliceremia, o baixo HDL plasmático, o alto LDL plasmático, o alto VLDL plasmático, colestase hepática e hipercoleste- rolemia.
A frase "doenças relacionadas com a dislipidemia" tal como aqui utilizada se refere a doenças incluindo, mas não limitadas a, aterosclerose, trombose, doença da artéria coronariana, derrame e hipertensão. As doen- ças relacionadas com a dislipidemia também incluem doenças metabólicas, tais como obesidade, diabete, resistência à insulina e complicações das mesmas. As complicações da diabete incluem mas não são limitadas à reti- nopatia diabética.
Tal como aqui utilizado, o termo "paciente" se refere a seres humanos, animais de companhia (por exemplo, cães e gatos e assim por diante) e animais de criação.
Os termos "tratamento", "tratar" e "tratando" incluem melhorar, suspender, restringir, reduzir a velocidade dos ou reverter, a progressão dos ou reduzir da gravidade dos, sintomas patológicos da dislipidemia e das do- enças relacionadas com a dislipidemia.
Tal como aqui utilizado, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto de acordo com a presente invenção que é parte de um regime terapêutico aprovado ou que é determi- nada por um terapêuta qualificado como sendo suficiente, se tomada tal co- mo determinado, para tratar uma condição ou um efeito prejudicial da mes- ma, tal como aqui descrito.
O termo "farmaceuticamente aceitável" é aqui utilizado como um adjetivo e significa substancialmente não-deletério para o paciente receptor.
O termo "alquil(C1-C3)" representa uma porção hidrocarboneto reta ou ramificada possuindo de 1 a 3 átomos de carbono, incluindo metil, etil, n-propil e isopropil. É entendido por uma pessoa versada na técnica que um "alquil(C1-C3)" é sinônimo um "alquileno(C1-C3)", é um dirradical quando o grupo "alquil(C1-C3)" está imprensado entre dois grupos de tal modo que se torna um diradical. Similarmente os termos "alquil(C1-C4)" ou "alquil(C1- C5)" ou "CrC6" se referem à um grupo alquil de cadeia reta ou ramificada possuindo de 1 a 4 ou de 1 a 5 ou de 1 a 6 átomos de carbono respectivamente.
O termo "alquenil(C2-C4)" ou assemelhado representa uma por- ção hidrocarboneto reta ou ramificada possuindo pelo menos uma ligação dupla e possuindo de 2 a 4 átomos de carbono. Os exemplos incluem mas não estão limitados ao vinil, propenil, 2-butenil.
O termo "alquinil(C2-C4)" ou assemelhado representa uma por- ção hidrocarboneto reta ou ramificada possuindo pelo menos uma ligação tripla e possuindo de 2 a 4 átomos de carbono. Os exemplos incluem mas não estão limitados ao vinil, propinil, 2-butinil e assim por diante.
O termo "cicloalquil(C3-C6)" se refere a um anel carbocíclico sa- turado possuindo de 3 a 6 átomos de carbono (ou como indicado), incluindo mas não limitado a ciclopropil, ciclopentil e cicloexil. Similarmente o termo "cicloalquil(C3-C8)" se refere a um anel carbocíclico saturado possuindo de 3 a 8 átomos de carbono incluindo mas não limitado a ciclopropil, ciclopentil e cicloexil.
O termo "alquil CiCloalquil(C4-C5)" tal como aqui utilizado se refe- re à combinação de um alquil e um grupo cicloalquil de tal modo que o nú- mero total de átomos de carbono seja de 4 a 5. Por exemplo, o alquil cicloal- quil(C4-C5) inclui o -CH2-ciclopropil, isto é, metil ciclopropil que é o C4 alquil cicloalquil.
O termo "halo" significa o halogênio incluindo iodo, cloro, bromo e flúor.
O termo "haloalquil(C1-C3)" se refere a um grupo alquil(C1-C3) (ou como indicado) substituído com um, dois, três ou mais átomos de halo- gênio como indicado ou quimicamente apropriar-se. Os exemplos de haloal- quil(C1-C3) incluem mas não estão limitados a trifluorometil, cloroetil e 2- cloropropil.
Um grupo "alcóxi(C1-C3)" é uma porção alquil(C1-C3) unida por uma ligação óxi. Os exemplos de grupos alcóxi incluem mas não estão limi- tados a metóxi (-OMe (OCH3)), etóxi (-OEt(OCH2CH2)), propóxi (-OPr(- OCH2CH2CH2)), isopropóxi (-OiPr(OCHCH3CH3)), etc.
O termo "-alquil(C1-C3)-0-" referido como alquilóxi representa um grupo alquil (alquil(C1C5) ou tal como indicado) terminando em um átomo de oxigênio diferenciado do alcóxi (-0-alquil(C1-C5)) lendo da esquerda para a direita. Por exemplo os radicais ou os grupos, tais como -CH2O-, -CH2CH2O- e -CH(CH3)O -são aqui classificados como alquilóxi grupos.
O termo "haloalcóxi(C1-C3)" se refere a um alcóxi(C1-C3) em que um ou vários dos átomos de hidrogênio na porção alquil foram substituídos pelo halogênio. Os exemplos de grupos haloalcóxi(C1-C3) incluem difluoro- metóxi, trifluorometóxi, 2-haloetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, até e incluindo grupos semelhantes possuindo o número indicado de átomos de carbono.
Entende -se que quando Ar1 for bicíclico, a ligação de Ar1 ao a- nel contendo R6 pode ocorrer em qualquer átomo de carbono do anel bicícli- co a menos que de outra maneira seja indicado.
Um composto de acordo com a presente invenção pode ocorrer na forma de qualquer um dos seus isômeros todos os quais são os objetos de acordo com a presente invenção. Certos compostos de acordo com a presente invenção podem possuir um ou vários centros quirais e assim, po- dem existir em formas oticamente ativas. Do mesmo modo, os compostos de acordo com a presente invenção podem ter grupos alquenil e assim, podem existir como isômeros geométricos. Todos tais isômeros, bem como as mis- turas dos mesmos, estão dentro do alcance de acordo com a presente in- venção. Se um determinado estereoisômero for desejado, pode ser prepara- do por métodos bem conhecidos na técnica.
MODALIDADES PREFERIDAS DA INVENÇÃO.
Preferivelmente X1 e X2 são ambos C. Também preferido é um composto de acordo com a presente invenção em que X1 é N.
Preferivelmente p é O ou 1. Mais preferivelmente, p é 0.
Preferivelmente os grupos R1 e R2 são cada um independente- mente selecionados de um grupo consistindo em hidrogênio, alquil(C1-C3), haloalquil(C1-C3), alcóxi(C1-C3), Maloalcoxi(C1-C3), -S-alquil(C1-C3), -S-haloal- quil (C1-C3) e halogênio. Mais preferivelmente, Os grupos R1 e R2 são inde- pendentemente selecionados de um grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, CF3, OCF3 e SCF3.
Um grupo preferido R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquil(C1-C3), haloalquil(C1-C3), alcóxi(C1-C3), haloalcóxi(C1-C3) e halogênio. Mais preferivelmente é um grupo R3 selecionado do grupo consis- tindo em hidrogênio, cloro, flúor, CF3, OCF3 e SCF3. Mais preferivelmente, o R3 é hidrogênio ou está ausente.
Preferivelmente, R4b é independentemente selecionado de H, metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, CF3 e metilciclopropil. Mais preferivel- mente, R4b é CF3, isopropil ou ciclopropil.
Preferivelmente, R5 e R5a são cada um independentemente se- lecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metil e etil. Mais preferivel- mente, R5 e R5a são ambos um hidrogênio.
Um grupo R6 preferido é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil(C1-C3), alquenil(C2-C3), hidróxi, -NO2 e -O -al- quil(C1-C2). Mais preferivelmente, R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, metil e metóxi. Bem mais preferivelmente, R6 é hidro- gênio, cloro ou metil. Preferivelmente é Li
Li é preferivelmente selecionado do grupo consistindo em uma ligação, CH=CH, etinil, -CH2S-, -C(CH3)2-S-, -CH(CH2CH3)S-, -CH(CH3)S-, - CH(CH3)CH2-S-, -CH(CH3)CH2O -, -C(CH3)2O -, -CH(CH3)O -, -CH(CH2CH3)O -, -N(Rc)(CH2)m- e -(CH2)m-N(Rc)-, em que Rc é hidrogênio ou alquiKCTCs), m é 1, 2 ou 3. Mais preferivelmente, Li é uma ligação, CH=CH, -N(CH3)CH2, - N(CH3)CH2CH2 ou -N(CH3)CH2CH2CH2-. Mais particularmente preferido Li é uma ligação, -N(CH3)CH2 ou -N(CH3)CH2CH2. Bem mais preferivelmente Li é-N(CH3)CH2 ou -N(CH3)CH2CH2.
Um grupo Ar1 preferido é selecionado do grupo consistindo em indolil opcionalmente substituído, indazolil, tienil, benzotienil, benzo isotiazo- lil, fenil, piridinil, pirrolil, tiazolil e furanil. Mais preferivelmente, Ar, é selecio- nado do grupo consistindo em benzotienil, indolil, indazolil, benzo isotiazolil e fenil opcionalmente substituídos. Um Ar1 particularmente preferido é fenil, indolil, benzotienil ou benzo isotiazolil. Preferivelmente Ar1 é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de um grupo consistindo em halogênio, alquil(C1-C3), alcóxi(C1-C3), haloalcóxi(C1- C3) e haloalquil(C1-C3).
Um substituinte preferido R7 é COOH ou CONHR11. Mais prefe- rivelmente, R7 é COOH ou CONH2, -CONHCH3 ou CONHC2H5. Mais preferi- velmente R7 é COOH.
R10 é preferivelmente hidrogênio ou alquil(C1-C3). R11 é preferivelmente alquil(C1-C3).
Também preferido é um composto de acordo com a presente invenção em que:
ρ é o ou 1;
X1 e X2 são ambos C ou X1 é N como X2 é C;
R1 e R2 são independentemente selecionados de um grupo con- sistindo em hidrogênio, flúor, cloro, CF3, SCF3, OCF3,
R3 é hidrogênio, flúor, cloro alquil(CrC3), CF3, SCF3 ou OCF3;
R4b é H, alquil(C1-C3), haloalquil(C1-C3), halo alcóxi(C1-C3) ou cicloalquil(C3-C4);
R5 e R5a são cada um independentemente selecionados de H ou alquil(C1-C3);
O grupo Ar1 é fenil, indolil, piridinil, pirrolil, tienil, naftil, tiazolil, furanil, pirazolil, indazolil, benzo isotiazolil e benzotienil, cada um opcional- mente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquil(C1-C5), alcóxi(C1-C3), haloalcóxi(C1-C2) e haloalquil(C1-C3);
R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro;
L1 é uma ligação, etenil, -CH(CH3)-S-, C(CH3)2-S-, -CH2O -, -CH2CH2O -CH(CH3)-O -, -CH(CH3)CH2-O -, -CH(CH2CH3)-O -CH2NH-, - CH2CH2NH-, -N(Rc)CH2-, N(Rc)CH2CH2-OU N(Rc)CH2CH2CH2-; em que Rc é hidrogênio, -alquil(C1-C2)-benzil ou -CH2CH2-O -CH2-;
R7 é COOH, -CH2COOH, -CH(CH3)COOH, -ciclopropil-COOH, -C(CH3)2COOH, CONH2, C(O)NHCH3 ou C(O)NHCH2CH3; R10 é hidrogênio ou alquil(C1-C2); e
R11 é hidrogênio ou alquil(C1-C2).
Também preferido é um composto de acordo com a presente invenção em que Xi e X2 são ambos C; ρ é 0; R1 e R2 são independente- mente selecionados de um grupo consistindo em cloro, flúor, trifluorometil, tiotrifluorometil e trifluorometóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trifluorometil, iso- propil ou ciclopropil; R5 e R5a são ambos hidrogênio; L1 é etenil, acetileno, -N(CH3)CH2-Ou -N(CH3)CH2CH2-; R6 é hidrogênio, metil, cloro ou bromo; Ar1 é fenil, indolil, indazolil, benzotienil ou benzo isotiazolil, cada um opcional- mente substituído com um grupo selecionado de metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto de acordo com a presente invenção em que Xi e X2 são ambos C; ρ é 0; R1 e R2 são independente- mente selecionados de um grupo consistindo em cloro, flúor, trifluorometil, tiotrifluorometil e trifluorometóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trifluorometil, isopropil ou ciclopropil; Li é-N(CH3)CH2-ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a são ambos hi- drogênio; R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro; Ar1 é fenil, benzo isotiazolil, indazolil, indolil ou benzotienil, cada um opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto de acordo com a presente invenção em que Xi e X2 são ambos C; ρ é 0; R1 e R2 são independente- mente selecionados de um grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, tri- fluorometil tiotrifluorometil e trifluorometóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trifluoro- metil, isopropil ou ciclopropil; L1 é-N(CH3)CH2-ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a são ambos hidrogênio; R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro; Ar1 é fenil, opcio- nalmente substituído com um grupo independentemente selecionado de me- til, etil, propil, isopropil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto de acordo com a presente invenção em que X1 e X2 são ambos C; ρ é 0; R1 e R2 são independente- mente selecionados de um grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, tri- fluorometil tiotrifluorometil e trifluorometóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trifluoro- metil, isopropil ou ciclopropil; L1 é uma ligação, -N(CH3)CH2-Ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a são ambos hidrogênio; R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro; Ar1 é fenil, benzo isotiazolil, indazolil, indolil ou benzotienil, cada um opcionalmen- te substituído com um grupo selecionado de metil, etil, propil, isopropil, ciclo- propil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto de acordo com a presente invenção em que Xi e X2 são ambos C; ρ é 0; R1 e R2 são independente- mente selecionados de um grupo consistindo em cloro, flúor, trifluorometil, tiotrifluorometil e trifluorometóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trifluorometil, isopropil ou ciclopropil; Li é etenil, -N(CH3)CH2-Ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a são ambos hidrogênio; R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro; Ar1 é fenil, tienil, pirro- lil, furanil ou tiazolil, cada um opcionalmente substituído com um grupo sele- cionado de metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto de acordo com a presente invenção em que Xi e X2 são ambos C; ρ é 0; R1 e R2 são independente- mente selecionados de um grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, tri- fluorometil tiotrifluorometil e trifluorometóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trifluoro- metil, isopropil ou ciclopropil; Li é uma ligação, -CH(CH3)O, -CH(CH3)CH2h, - CH(CH3)S, -C(CH3)2S, -CH2-NH-e -CH2N(CH3)-; R5 e R5a são ambos hidro- gênio; R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro; Ar1 é fenil, benzo isotiazolil, inda- zolil, indolil ou benzotienil, cada um opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopro- póxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto de acordo com a presente invenção em que Xi e X2 são ambos C; ρ é 0; R1 e R2 são independente- mente selecionados de um grupo consistindo em cloro, flúor, trifluorometil, tiotrifluorometil e trifluorometóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trifluorometil, isopropil ou ciclopropil; Li é etenil, -CH(CH3)O, -CH(CH3)CH2h, -CH(CH3)S, -C(CH3) 2S, -CH2-NH-e -CH2N(CH3)-; R5 e R5a são ambos hidrogênio;; R5 e R5a são ambos hidrogênio; R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro; Ar1 é fenil, tienil, pirro- lil, furanil ou tiazolil, cada um opcionalmente substituído com um grupo sele- cionado de metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto de acordo com a presente invenção em que Xi e X2 são ambos C; ρ é 1; R1 e R2 são independente- mente selecionados de um grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, tri- fluorometil tiotrifluorometil e trifluorometóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trifluoro- metil, isopropil ou ciclopropil; Li é-N(CH3)CH2-ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a são ambos hidrogênio; R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro; Ar1 é benzo isoti- azolil, indazolil, indolil ou benzotienil, cada um opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado de metil, etil, propil, isopro- pil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto de acordo com a presente invenção em que Xi e X2 são ambos C; ρ é 1; R1 e R2 são independente- mente selecionados de um grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, tri- fluorometil tiotrifluorometil e trifluorometóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trifluoro- metil, isopropil ou ciclopropil; L1 é uma ligação; R5 e R5a são ambos hidrogê- nio; R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro; Ar1 é fenil, benzo isotiazolil, indazolil, indolil ou benzotienil, cada um opcionalmente substituído com um grupo in- dependentemente selecionado de metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, me- tóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto de acordo com a presente invenção em que Xi e X2 são ambos C; ρ é 1; R1 e R2 são independente- mente selecionados de um grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, tri- fluorometil tiotrifluorometil e trifluorometóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trifluoro- metil, isopropil ou ciclopropil; L1 é uma ligação; R5 e R5a são ambos hidrogê- nio; R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro; Ar1 é fenil opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto de acordo com a presente invenção em que Xi e X2 são ambos C; ρ é 1; R1 e R2 são independente- mente selecionados de um grupo consistindo em cloro, flúor, trifluorometil, tiotrifluorometil e trifluorometóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trifluorometil, isopropil ou ciclopropil; Li é etenil; R5 e R5a são ambos hidrogênio; R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro; Ar1 é fenil, tienil, pirrolil, furanil ou tiazolil, cada um opcio- nalmente substituído com um grupo independentemente selecionado de me- til, etil, propil, isopropil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Também preferido é um composto de acordo com a presente invenção em que Xi e X2 são ambos C; ρ é 1; R1 e R2 são independente- mente selecionados de um grupo consistindo em cloro, flúor, trifluorometil, tiotrifluorometil e trifluorometóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trifluorometil, isopropil ou ciclopropil; Li é etenil, -N(CH3)CH2-Ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a são ambos hidrogênio; R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro; Ar1 é fenil, tienil, pirro- lil, furanil ou tiazolil, cada um opcionalmente substituído com um grupo inde- pendentemente selecionado de metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados por vários procedimentos conhecidos na técnica e por aqueles descritos abaixo. Os produtos de cada etapa no esquema abaixo podem ser recuperados por métodos convencionais incluindo extração, evaporação, precipitação, cromatografia, filtração, trituração, cristalização e assim por diante. No esquema abaixo todos os substituintes, a menos que de outra maneira seja indicado, são como anteriormente definidos e os reagentes adequados são bem conhecidos e apreciados na técnica.
Esquema 1.
<formula>formula see original document page 13</formula>
O esquema 1 representa a reação de um composto apropriado de acordo com a fórmula (1) com um composto apropriado de acordo com a fórmula (2) para formar um composto de acordo com a fórmula (I). A reação no Esquema 1 pode ser executada por pelo menos duas variantes discutidas abaixo.
Na primeira variante, um composto apropriado de acordo com a fórmula (1) é aquele no qual R1, R2, R3, p, R4b, R5 e R5a são definidos para a fórmula (1) e Y é-OH e um composto apropriado de acordo com a fórmula (2) é aquele no qual R6, R7, cada X, L1 e Ar1 são tal como definidos na fór- mula (I) ou um grupo que dá a origem a R7 tal como definido na fórmula (I), por exemplo, pela formação de um éster, amida, sulfonamida ou ácido.
Por exemplo, um composto de acordo com a fórmula (1) é reagi- do com um composto de acordo com a fórmula (2) em uma reação de Mitsu- nobu usando um reagente diazo adequado, tal como o DEAD ou ADDP e assim por diante e um reagente de fosfina adequado, tal como trifenil fosfina ou tributil fosfina e assim por diante. Tais reações são realizadas em um sol- vente adequado, tal como tolueno, tetraidrofuran e assim por diante. Geral- mente, as reações são realizadas em temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C. A estequiometria típica para esta reação é, baseado no composto de acordo com a fórmula (1), aproximadamente de 1 a 2 equivalentes de um composto de acordo com a fórmula (2) e aproxima- damente de 1 a 2 equivalentes de cada um dos reagentes fosfina e diazo.
Na segunda variante, um composto apropriado de acordo com a fórmula (1) é aquele no qual R1, R2, R3, p, R4b, R5 e R5a são definidos para a presente invenção e Y é um grupo de saída e um composto apropriado de acordo com a fórmula (2) é tal como definido acima. Os grupos de partida adequados são bem conhecidos na técnica e incluem halogênios, particu- larmente cloro, bromo e iodo; e ésteres sulfonato, tal como brosil, tosil, me- tanosulfonil e triflurometanosulfonil.
Por exemplo, um composto de acordo com a fórmula (1) é reagi- do com um composto de acordo com a fórmula (2) em um solvente adequa- do, tal como acetonitrila, dimetilformamida, tetraidrofuran, piridina, metiletil cetona e assim por diante. Como será prontamente apreciado um excesso de uma base adequada é normalmente usado na reação, incluindo hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, trietilamina, diisopropiletilamina. Tais reações geral- mente são realizadas em temperaturas próximas da temperatura ambiente até aproximadamente a temperatura de refluxo do solvente escolhido e tipi- camente usam de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes do composto de acordo com a fórmula (2).
Em uma etapa opcional, é formado um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de acordo com a fórmula (I). A formação de tais sais é bem conhecida e apreciada na técnica.
Como será rapidamente apreciado, os compostos de acordo com as fórmulas (1) e (2) podem ser prontamente preparados por métodos que são bem conhecidos e estabelecidos na técnica incluindo métodos e procedimentos semelhantes aos aqui descritos. Por exemplo, os compostos de acordo com a fórmula (1) são preparados pela reação de fenil azida op- cionalmente substituído com um éster de acetileno seguido por uma redução ou por um hidróxi acetileno protegido e opcionalmente com a conversão a um grupo de saída e os compostos de acordo com a fórmula (2) são prepa- rados pela formação da ligação carbono -carbono, aminação redutora, rea- ção de ligação, etc. Também, é reconhecido que as etapas necessárias para preparar um composto de acordo com a fórmula (2) podem ser realizadas em qualquer ordem, incluindo a pós-reação de um composto parcial de a- cordo com a fórmula (2) com um composto de acordo com a fórmula (1), tal que depois de realizada a formação da ligação carbono -carbono, a amina- ção redutora, a reação de ligação, etc., forneça um composto de acordo com a Fórmula I. Como será prontamente entendido, as etapas para preparar os compostos de acordo com a Fórmula I dependem de um determinado com- posto que é sintetizado, do composto de partida e da Iabilidade relativa das porções substituídas. Também contempladas são várias etapas de proteção e de desproteção que podem ser necessárias ou benéficas para e execução das reações acima. A seleção e o uso de grupos de proteção adequados são bem conhecidos e apreciados na técnica (ver por exemplo, Grupos Pro- tetores na Síntese Orgânica, Theodora Greene (WiIey-Interscience)).
A presente invenção é também ilustrada pelos seguintes exem- pios e preparações. Esses exemplos e preparações são somente ilustrativos e não estão destinados a limitar a presente invenção por qualquer modo. Os termos usados nos exemplos e preparações têm os seus significados nor- mais a menos que de outra maneira seja indicado. Todas as cromatografias são realizadas usando sílica gel, a menos que de outra maneira seja indica- do.
ENSAIOS.
Os seguintes protocolos de ensaio e os seus resultados de- monstram a utilidade, in vitro, e eficácia, in vivo, dos compostos e/ou dos métodos de acordo com a presente invenção e são fornecidos com o objeti- vo de ilustração e não estão destinados a terem o sentido de limitação por nenhum modo.
As seguintes abreviaturas aqui usadas são definidas como se segue. "LDL" é a Lipoproteína de Baixa Densidade; "HDL" é a Lipoproteína de Alta Densidade; "VLDL" é a Lipoproteína de Densidade Muito Baixa; "L- DLR-/-" é o receptor deficiente de Lipoproteína de Baixa Densidade; "DMEM" é o Meio Eagle Modificado da Dulbecco; "GAPDH" é fosfato gliceraldeído -3 desidrogenase; "NaCMC" é carboximetilcelulose de sódio; "SLS" é Iauril sul- fato de sódio; "FPLC" é a cromatografia líquida rápida de proteína; "PBS" é solução tampão de fosfato salino; "VLDL-C" é o Colesterol da Lipoproteína de Densidade Muito Baixa; "HDL-C" é o Colesterol da Lipoproteína de Den- sidade Alta.
Ensaio de bDNA para SHP mRNA.
FXR é uma chave, um regulador transcricional direto do gene do Pequeno Heterodímero Associado (SHP), número de acesso NM_021969, um membro atípico da família do receptor nuclear que carece de um domínio de ligação ao DNA. A SHP interage com diversos membros convencionais e órfãos da superfamília de receptores nucleares, incluindo receptores retinói- des e receptores hormonais da tireóide. A SHP inibe o potencial de transati- vação dos membros da superfamília com os quais ela interage. Considerou - se que a FXR e a SHP ambas controlam genes implicados no catabolismo hepático do colesterol, na síntese de triglicerídeos e no transporte ácido da bile. Como a FXR transativa diretamente a transcrição do gene SHP1 o mé- todo do DNA ramificado (bDNA) quantifica a ativação do FXR por ligantes. Assinva expressão aumentada do SHP mRNA, tal como determinado pelo aumento do sinal do bDNA, significa a ligação do FXR por um agonista.
Células Huh7 de hepatocarcinoma humano são cultivadas em placa em DMEM:F12 com soro bovino fetal a 10% e em microplacas de 96 poços em uma densidade de 1 χ 10^5/poço. Após uma incubação noturna, tratar as células com compostos de teste em várias concentrações durante 24 horas. Realizar o ensaio de bDNA segundo o protocolo do fabricante (Panomics, Fremont, CA) para o QuantiGene® Kit para grande volume. De- pois de provocar as células com um composto de acordo com a presente invenção, lisar as células com o tampão de lise QuantiGene® contendo os oligonucleotídios do SHP mRNA descritos abaixo. Os reagentes adequados para o oligonucleotídio do bDNA (estensores de captura (CEs), os estenso- res marcados (LEs) e os bloqueadores (BLs)) podem ser projetados e sinte- tizados para detectar o SHP mRNA humano pela Panomics (Fremont, CA).
Incubar o tampão de Iise por cerca de 15 minutos a 37°C, então transferir 100 μl do Iisado de cada poço para os poços correspondentes da microplaca de captura. Incubar a microplaca de captura durante a noite a 53°C. Lavar a microplaca de captura duas vezes com tampão de lavagem QuantiGene® seguido pela adição de 100 μL/poço QuantiGene® reagente ampliador de trabalho. Incubar a microplaca durante 60 minutos a 46°C se- guidos por duas lavagens. Marcar o mRNA a ser medido pela adição de 100 μL do tampão de trabalho da sonda de marcação QuantiGene® e depois in- cubar durante 60 minutos a 46°C. Lave a microplaca de captura duas vezes e acrescente 100 μL/poço do substrato QuantiGene® mais o reagente real- çador QuantiGene®. Incubar as microplacas a 37°C durante até 30 minutos e depois ler em um luminômetro (Packard Fusion Alpha, detecção de 1 segun- do) para detectar o sinal luminescente. Calcule valores de EC50. isto é, res- posta eficaz em relação à resposta máxima. Os compostos exemplificados são eficazes como moduladores de FXR baseados no ensaio acima mencio- nado em um EC5O de 2μΜ ou menos. Por exemplo o composto do exemplo 42 mostra um EC50 da ativação genética de SHP de aproximadamente 370 nM.
Modulação do lipídio LDLR-/-no soro.
Aclimatar os animais durante duas semanas antes de iniciar o estudo. Aloje os camundongos individualmente em jaulas de policarbonato com topos de filtro e mantenha os camundongos em um ciclo de 12:12 horas de claro e escuro (luzes acesas às 06:00 horas) em 21 °C. Fornecer água deionizada à vontade e mantenha durante duas semanas em uma dieta do tipo "western diet", Dieta TD 88137 (42% de gordura, 0,15% de colesterol, Harlan Teklad) à vontade. Otimize grupos de cinco camundongos machos LDLR-/-com dês semanas de idade dez com base nos níveis de triglicerídeo e de colesterol no soro e níveis de colesterol. Dosar os grupos uma vez dia- riamente por alimentação oral forçada com várias doses do composto de teste dissolvido em EtOH 5%/solução a 5% de NaCMC (1%), SLS (0,5%), antiespumante (0,05%), Povidona (0,085%) durante sete dias. No final do período de dosagem de sete dias, o sangue foi coletado por punção cardía- ca depois de sufocamento em uma câmara CO2. Foram medidos no soro os triglicerídeos, a glicose e o colesterol total através de instrumentação e rea- gentes de química clínica [Hitachi 912 instrumento com kits de reagente (Roche, lndianapolis, IN)]. O teste das amostras de soro juntadas pela análi- se FPLC para os valores de fração de colesterol de lipoproteína (VLD1,1DL, HDL) foi realizada pela separação em uma coluna de exclusão de tamanho com a determinação de colesterol ligada em série. As lipoproteínas foram separadas por cromatografia líquida rápida de proteína e o colesterol foi quantificado com um sistema de detecção ligado em série. Resumidamente, 35 μl de amostras plasmáticas/50 μl de amostras juntadas foram aplicadas a uma coluna de exclusão de tamanho contendo Superose 6HR 10/30 (A- mersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) e eluídas com PBS, pH 7,4 (diluição de 1:10), contendo EDTA a 5 mM, a uma velocidade de 0,5 mL/minuto. O reagente de colesterol da Diagnostica Roche (lndianapolis, IN) em 0,16 mL/min foi misturado com o efluente da coluna por uma conexão T; a mistura então foi passada por um reator tubular de 15 m X 0,5 mm unido à tubulação (Aura Industries, Nova Iorque, NY) imerso em um banho de água a 37°C. O produto colorido produzido na presença de colesterol foi monito- rado na corrente de fluxo a 505 nm e a voltagem análoga do monitor foi con- vertida em um sinal digital para armazenamento e análise. A alteração na voltagem correspondente à modificação na concentração de colesterol foi traçada contra o tempo e a área abaixo da curva correspondente à elution de VLDL-C e HDL-C foi calculada usando o software Turbochrome (versão 4.12F12) da PerkinEImer (Norwalk, CT).
Neste ensaio, os compostos testados de acordo com a presente invenção reduzem colesterol total em até 84% e os triglicerídeos em até 86% quando dosado a 10 mg/kg. Mais especificamente, o composto do Exemplo 13 abaixa o colesterol total em 60% e os triglicerídeos em 63% quando do- sado a 10 mg/kg.
A dose específica de um composto administrado de acordo com a presente invenção será, naturalmente, determinada pelas circunstâncias específicas que envolvem o caso incluindo, por exemplo, o composto admi- nistrado, a via para administração, o estado de espírito do paciente e a con- dição patológica que é tratada. Uma dose diária típica conterá um nível de dosagem não -tóxico de aproximadamente 0,1 mg até aproximadamente 1.000 mg/dia de um composto de acordo com a presente invenção.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados por várias vias incluindo oral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Estes compostos preferivelmente são formulados antes para administração, a seleção do tipo de administra- ção será decidida pelo médico atendente. Assim, um outro aspecto de acor- do com a presente invenção é uma composição farmacêutica compreenden- do uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a presente inven- ção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
Uma pessoa versada na técnica pode selecionar prontamente a forma e a via de administração adequadas dependendo das características particulares do composto selecionado, o distúrbio ou da condição a ser tra- tada, o estágio do distúrbio ou da condição e outras circunstâncias relevan- tes (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18§ Edição, Mack Publishing Co (1990)). As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser adaptadas a estas várias vias e podem ser administradas ao pa- ciente, por exemplo, na forma de pílulas, cápsulas, drágeas, papéis, losan- gos, pastilhas, elixires, ungüentos, bandagens transdérmicas, aerossóis, inaladores, supositórios, soluções e suspensões. Os ingredientes ativos to- tais em tal composição compreendem de 0,1% a 99,9% em peso da formu- lação.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados como elixires ou soluções para administração oral adequada ou como soluções apropriadas para a administração parenteral, por exemplo, por vias intramuscular, subcutânea ou intravenosa. Adicionalmente, os com- postos podem ser formulados como formas de dosagem de liberação contro- lada e assim por diante. As formulações podem ser constituídas de tal modo que elas liberem o ingrediente ativo somente, ou preferivelmente, em uma determinada localização fisiológica, possivelmente durante um período do tempo. Os revestimentos, os envelopes e as matrizes protetoras podem ser feitos, por exemplo, de substâncias poliméricas ou ceras.
Preparações e Exemplos.
As seguintes preparações e os exemplos adicionais ilustram a presente invenção.
As seguintes abreviaturas usadas aqui são definidas de acordo com a Aidrichimica Acta, Vol 17, Nq 1, 1984. Outras abreviaturas são defini- das como se segue. "MeOH" é metanol; "EtOH" é etanol; "EtOAc" é o aceta- to de etila; "Et2O" é o éter dietílico; "hex" é hexano; "DCE" é dicloroetano; "TMSCHN2" é (trimetilsilil)-diazometano; "ADDP" é 1,1-(azodicarbonil) dipipe- ridina; "dppf" é difenilfosfina ferroceno; "dba" é dibenzilidina acetona; "THF" é tetraidrofurano; "TBAF" é fluoreto tetrabutilamônio; "OAc" é acetato; "DCE" é dicloroetano.
Todos os compostos são nomeados usando o ChemDraw Ultra 7.0 disponível pela CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA. PREPARAÇÕES.
Preparação 1.
2-azida -1,3-dicloro -benzeno:
Método 1.
A uma solução a 0°C de 2,6-dicloroanilina (2,00 g) em acetato de etila (40 mL) é acrescentado ácido clorídrico concentrado (12 mL). A rea- ção é agitada por 10 minutos. A esta solução é acrescentada uma solução de nitrito de sódio (2,55 g) em água (7,5 mL) por mais de 3 minutos. Ao tér- mino da adição, a reação é agitada por 30 minutos adicionais. Uma solução de azida de sódio (2,41 g) em água (8 mL) é acrescentada por mais de 5 minutos. Depois de 30 minutos, uma solução tampão de pH 7 (50 mL) é a- crescentada e a reação é transferirida para um funil separador. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com o acetato de etila. As camadas orgânicas são combinadas e lavadas com a salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (2,11 g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ= 7,3-7,27 (d, 2H), 7,07-7,02 (t, 1H).
Método 2.
Uma solução dos 2,6-dicloroanilina (100 g, 617 mmols) em MT- BE (1 L) é acrescentada via funil de adição por mais de 30 minutos ao ácido clorídrico comercial (600 mL). A suspensão branca é agitada por 15 minutos e é resfriada a 0°C. Uma solução de nitrito de sódio (42,5 g, 617 mmols) em água (150 mL) é acrescentada gota a gota via o funil de adição. Depois de misturar-se a 0°C durante 30 minutos, uma solução de azida de sódio (40,1 g, 617 mmols) em água (150 mL) é acrescentada. Depois que a adição é concluída (45 minutos), a mistura é agitada de 5°C a 10°C durante 30 minu- tos. A mistura reacional é alcalinizada (pH 12) com uma solução aquosa de NaOH a 50% e é agitada durante mais 30 minutos. As fases são separadas e a camada aquosa é extraída três vezes com MTBE. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. O tolueno (1L) é acrescentado à camada orgânica e a solução é concentrada sob pressão reduzida a um volume de 760 mL para produzir o composto do título (115 g, conversão de 100%, solução 0,8M) como uma solução de tolueno;
ES/MS m/e 188 (M+1).
Os seguintes compostos são preparados essencialmente de a- cordo com a preparação de 2-azida -l,3-dicloro -benzeno via o método 1 pela utilização de um material de partida adequado.
Preparação 1A:
2-azida -1-cloro -3-flúor-benzeno.
Preparação 1B:
1 -azida -2-trifluorometóxi-benzeno. Preparação 1C:
1 -azida -2-trifluorometil-benzeno.
Preparação 2.
2-azida -metil-l,3-dicloro -benzeno:
A uma solução dos 2,6-diclorobenzilbromide (0,50 g) em dimetil- formamida (5 mL) é acrescentada a azida de sódio (0,41 g). A reação é a- quecida a 55°C durante a noite. A solução resultante é resfriada à tempera- tura ambiente e é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetato de etila, lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de só- dio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,37 g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ= 7,45-7,40 (d, 2H), 7,30-7,25 (t, 1H), 4,73 (s, 2H).
Preparação 3.
Éster etílico do ácido 4-metil-pentinóico -2.
A uma solução de isopropil alcino (6,32 g), resfriado em um ba- nho de gelo seco/acetona, em tetraidrofurano (200 mL) é acrescentada uma solução de N-butil lítio a 1,6 M (63,8 mL). Depois de 1 h, cloroformato de etila (9,33 mL) é acrescentado e a mistura reacional é agitada por aproxima- damente 1,5 h adicionais. A mistura reacional é deixada aquecer à tempera- tura ambiente e é extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio. A reação é extraída duas vezes com o acetato de etila. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com a salmoura, secas sobre sulfato de sódio, fil- tradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (11,5 g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 3,75 (s, 3H), 2,8-2,65 (m, 1H), 1,25-1,23 (d, 6H).
O seguinte composto é preparado essencialmente de acordo com a preparação do éster etílico do ácido 4-metil-pentinóico -2 utilizando o material de partida apropriado.
Preparação 3A:
Éster metílico do ácido de ciclopropil-propinóico.
Preparação 4.
Éster etílico do ácido 3-(2,6-dicloro -fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4- carboxílico.
Uma solução de 2-azida -1,3-dicloro -benzeno (1,0 g) e etil ácido 4-metil-pentinóico -2 éster (1.8 g) em tolueno (5 mL) são aquecidos a 120°C durante a noite. Dois regioisômeros são observados em uma variedade de 1: de 1 a 3: 1 a favor do produto desejado. A reação é concentrada sob pres- são reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia em flash, eluído com o acetato de etila a 5% em hexanos.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,48 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 4,22 (q, 2H), 3,64 (m, 1H), 1,46 (d, 6H), 1,15 (t,3H).
Os seguintes compostos são preparados por métodos seme- lhantes aos descritos na preparação do éster etílico do ácido 3-(2,6-dicloro - fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico utilizando o material de parti- da apropriado.
Preparação 4A:
Éster metílico do ácido 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro -fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4- carboxílico.
Preparação 4B:
Éster metílico do ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-car- boxílico.
Preparação 4C:
Éster etílico do ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-car- boxílico. Preparação 4D:
Éster etílico do ácido 5-isopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4- carboxílico.
Preparação 4E:
Éster etílico do ácido 5-isopropil-3-(2-trifluorometil-fenil)-3H-[l.2.31triazol-4- carboxílico.
Preparação 4F:
Éster metílico do ácido 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro -fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4- carboxílico.
Preparação 4G:
Éster etílico do ácido 5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol- 4-carboxílico (64%); ES/MS m/e 342,0 (M+l).
Preparação 5.
[3-(2,6-dicloro -fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4]-metanol.
A uma solução a 0°C de éster etílico do ácido 3-(2,6-dicloro - fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,88 g) em THF (25 mL) é acrescentado DIBAL a 1M em tolueno (38 mL). Deixa -se que a reação se aqueça à temperatura ambiente. Quando terminada a reação, a mistura rea- cional é extinta lentamente com a água e é acidificada com HCI 1N. A solu- ção resultante é extraída duas vezes com o acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com a salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o com- posto do título (2,26 g).
ES/MS (m/e) 284 (M+0), 286 (M+2); Ponto de fusão: 154°C a 155°C.
Os seguintes compostos são preparados essencialmente de a- cordo com a preparação do [3-(2,6-dicloro -fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3] triazo- lil-4]-metanol usando o material de partida apropriado. Preparação 5A:
[3-(2.6-dicloro-fenil)5-metil-3H-[1,2,3]triazolil-4]-metanol: 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 7,54 (m, 3Η), 4,57 (s, 2Η), 2,48 (s, 3Η).
Preparação 5Β:
[3-(2,6-dicloro -fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4]-metanol;
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,50 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,60 (q, 2H), 3,20 (m, 1H), 1,45 (d, 6H).
Preparação 5C:
[5-isopropil- 3-(2-trifluorometóxi-fenil)-3H-[1,2,3] triazolil-4]-metanol; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,62 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,19 (m, 1H), 1,41 (d, 6H).
Preparação 5D:
[5-isopropil-3-(2-trifluorometil-fenil)-3H-[1,2,3] triazolil-4]-metanol;
1H RMN (CDCB) δ = 7,87 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,19 (m, 1H), 1,43 (d, 6H).
Preparação 5E:
[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro -fenil)-3H-[1,2,3] triazolil-4]-metanol;
ES/MS (m/e): 284,0 (M+0), 286,0 (M+2). Preparação 5F:
[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-3H-[1,2,3] triazolil-4]-metanol (95%);
ES/MS m/e 300,0 (M+l).
Preparação 6.
5-clorometil-1 -(2,6-dicloro -fenil)-4-isopropil-1 H-[1,2,3]triazol:
A uma solução de [3-(2,6-dicloro -fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3] tri- azolil-4]-metanol (0,100 g) em diclorometano (2 mL) e tetracloreto de carbo- no (2 mL) é acrescentada trifenil fosfina (0,275 g). Quando terminada, a rea- ção é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em dicloro- metano para ajudar na carga de solubilidade e é purificado via eluição em filtro de cromatografia com o acetato de etila a 10% em tolueno para forne- cer o produto desejado (0,091 g, 86%).
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 7,58-7,54 (d, 2H), 7,52-7,50 (t, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,24-3,21 (m, 1H), 1,51-1,49 (d, 6H).
Preparação 7. 3-(2,6-dicloro -fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído:
Etapa A.
Uma solução de 2-azida -1,3-dicloro -benzeno (4,00 g, 1 eq) e 3- trimetilsilanil-2-propinol-1 (6,29 mL, 2 eq) em tolueno (10 mL) é aquecida a 120°C por 23 h. A mistura reacional é deixada resfriar à temperatura ambien- te e é diluída com 100 mL de cloreto de metileno. A solução é adsorvida em terra diatomácia e é purificada via cromatografia em flash eluído com hexa- nos/acetato de etila (85:15 a 20:80) para fornecer [3-(2,6-dicloro -fenil)-3H- [1,2,3]triazolil-4]-metanol (2,30 g, 44%) como um sólido branco.
Etapa B.
A uma solução de [3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazolil-4]- metanol (1,87 g, 1 eq) em cloreto de metileno (110 mL) é acrescentado o oxidante Dess-Martin (4,20 g, 1,3 eq). A mistura reacional é deixada sob agi- tação na temperatura ambiente por 3 h. A reação é incompleta como eviden- ciado por TLC. A mistura reacional é tratada com oxidante Dess-Martin (1,20 g). A mistura reacional é deixada sob agitação na temperatura ambiente por umas 2 h adicionais. A mistura reacional é tratada com 80 mL de hidróxido de sódio 1,5N e 40 mL éter dietílico. A solução resultante é deixada sob agi- tação na temperatura ambiente durante dez minutos. A mistura reacional é diluída com água 120 mL e extraída três vezes com o clorofórmio. As cama- das orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e filtradas através de um tampão de sílica gel eluído com o clorofórnio/acetato de etila (3:1, 200 mL). O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,76 g, 94%) como um sólido branco.
Preparação 8.
Éster metílico do ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4 metanossulfônico.
A uma solução de [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3] tria- zolil-4]-metanol (0,100 g) em diclorometano (2 mL) é acrescentado Et3N (0,25 mL) seguido pelo cloreto de metanossulfonila (0,075 mL). A mistura reacional é agitada na temperatura ambiente por 2 h. A reação é diluída com o acetato de etila (20 mL) e lavada com a água (2 χ 20 mL). A camada orgâ- nica é seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (101 mg).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,40-7,60 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 3,20-3,30 (m, 1H), 2,85 (s, 3H) e 1,40-1,50 (d, 6H).
Preparação 9.
5-(4-bromo-3-metil-fenoximetil)-1 -(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1Η-[1,2,3] tria- zol.
A uma solução de [3-(2,6-dicloro -fenil)-5-isopropii-3H-[1,2,3] tri- azolil-4]-metanol (300 mg, 1,05 mmol) em tolueno (4 mL) são acrescentados 4-bromo -3-metil-fenol (196 mg, 1,05 mmol) e tri-n-butilfosfina (394 μL, 1,58 mmol). A mistura reacional é resfriada a 0°C. À mistura reacional é acres- centada 1,1'-(azocarbonil)-dipiperidina (399 mg, 1,58 mmol) e a mistura rea- cional é aquecida à temperatura ambiente. Depois de 6 h, a mistura reacio- nal é concentrada e o resíduo é cromatografado eluído com EtOAc/hexanos de 10% a 20% para produzir o composto do título (324 mg, 68%).
LC-ES/MS m/e 455.7 (M+l).
Os seguintes compostos são preparados essencialmente de a- cordo com a preparação de 5-(4-bromo -3-metil-fenoximetil)-1-(2,6-dicloro - fenil)-4-isopropil-1H-[1,2,3] triazol utilizando o material de partida apropriado.
Preparação 9A:
1 -(2,6-dicloro -fenil)-5-(4-iodo -fenoximetil)-4-isopropil-1H-[1,2,3]triazol.
LC-ES/MS m/e 488,0 (M+l);
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ = 7,5 (m, 5H), 6,5 (d, 2H), 4,9 (s, 2H), 3,2 (p, 1H), 1,4 (d, 6H).
Preparação 9B:
1 -(4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-fenil)- etanona.
LC-ES/MS m/e 418,0 (M+1).
Preparação 9C:
1-(4-[3-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil- fenil}-etanona.
LC-ES/MS m/e 402,0 (M+1). Preparação 9D:
244-f3-(2.6-dicloro-fenil)-5-isoDropil-3H-f1,2,3]triazolil-4-metóxi]-fenil)- propanol-2.
Preparação 9E:
Éster metílico do ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2.6-dicloro -fenil)-3H- [1,2,3]triazolil-4-metoxi]-2-metil-fenil}-1-isopropil-1H-indol-3-carboxilico.
ES/MS m/e 590,8 (M + 1).
Preparação 10.
1-(4-[3-(2,6-dicloro -fenil)-5-isopropil-3H-[1.2,3] triazolil-4-metóxi1-2-metil- fenil]-etanol.
A uma solução a 0°C de 1-{4-[3-(2,6-dicloro -fenil)-5-isopropil- 3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-fenil}-etanona (314 mg, 0,751 mmol) em THF/MeOH (6 mL/1 mL) é acrescentado o boroidreto de sódio (116 mg, 3,04 mmols). A reação é aquecida até a temperatura ambiente durante a noite. A reação é concentrada e o resíduo é partilhado entre EtOAC (100 mL) e HCI 1N (20 mL). A camada aquosa é extraída com EtOAC (100 mL) e as cama- das orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (MgO4), filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado via croma- tografia (40 g SiO2, 20% a 40% de EtOAC/hexanos) para produzir o compos- to do título (298 mg, 94%).
LC-ES/MS m/e 419,7 (M+l).
O seguinte composto é preparado essencialmente de acordo com a preparação de 1 -{4-[3-(2,6-dicloro -fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil- 4-metóxi]-2-metil-fenil}-etanol usando o material de partida apropriado.
Preparação 10A:
1-(4-[3-(2-cloro-6-fluoro -fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi}-2- metil-fenil]-etanol.
Preparação 11.
2-(4-[3-(2.6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1.2.3] triazolil-4-metóxi]-2-metil- fenil)-propanol-2.
A uma solução à -78°C de 1-{4-[3-(2,6-dicloro -fenil)-5-isopropil- 3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-fenil}-etanona (500 mg, 1,19 mmol) em THF (12 mL) é acrescentado brometo de metil magnésio (2,0 mL, 5,98 mmols, 3,0 M em THF) gota a gota. A mistura reacional é aquecida à tempe- ratura ambiente. Depois de 4 h, a reação é resfriada a 0°C, extinta com NH4CI e aqueceu -se à temperatura ambiente. A mistura reacional é concen- trada e o resíduo é partilhado entre Et2O e HCI 1 Ν. A camada aquosa é ex- traída com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com a salmoura, secas (MgO4), filtradas, concentradas e cromatografadas eluindo com de 0% a 30% de EtOAC/hexano para produzir o composto do título (414 mg, 80%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,49-7,46 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J=8,8 Hz), 4,89 (s, 2H), 3,20 (sept, 1H, J=6,6 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,53 (s, 6H), 1,45 (d, 6H, J=6,6 Hz).
Os seguintes compostos são preparados essencialmente de a- cordo com a preparação de 2-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3] triazolil-4-metóxi]-2-metil-fenil}-propanol-2 utilizando o material de partida apropriado. Preparação 11A:
2-(4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi1-fenil-propa- nol-2.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,48 (d, 1H, J=1,3 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J=9,2, 7,0 Hz), 7,35 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,73 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,19 (sept, 1H, J=7,0 Hz), 1,54 (s, 6H), 1,44 (d, 6H, J=7,0 Hz);
Preparação 11B:
2-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-3-metil-fenil)- propanol-2.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ= 7,48 (d, 1H, Hz de J=1,8), 7,46 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H, J=9,2, 6,6 Hz), 7,23-7,19 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J=8,8 Hz), 4,89 (s, 2H), 3,21 (sept, 1H, J=7,0 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,54 (s, 6H), 1,45 (d, 6H, J=7,0 Hz).
Preparação 12.
3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,2,3]dioxaborolanil-2)-fenol. Uma mistura de tricicloexil fosfina (525 mg, 1,87 mmol), paládio bis(dibenzilidina) acetona (460 mg, 0,801 mmol) e dioxane (200 ml) é agita- da na temperatura ambiente por meia -hora. São acrescentados 4-bromo -3- metil-fenol (5,00 g, 26,7 mmols), pinacol borano (7,45 g, 40,1 mmols) e ace- tato de potássio (3,93 g, 40,1 mmols). A mistura reacional é aquecida a 80°C durante 20 horas e é resfriada à temperatura ambiente. A mistura reacional é diluída com a água e extraída com éter. As frações de éter combinadas são lavadas com salmoura, secas (MgCXi) e evaporadas. O resíduo é purificado usando cromatografia em flash sobre sílica gel eluído com 0 a de 2% Me- OH/CH2CI2, para produzir o composto do título (1,6 g, 47%). Uns 2,76 g adi- cionais do composto do título são fornecidos por uma segunda purificação de frações impuras por cromatografia em flash para produzir um total de 4,36 g (70%) do composto do título.
ES/MS m/e 233,3 (M-1).
Preparação 13.
Éster metílico do ácido 6-bromo -1H-indol-S-carboxílico.
A uma solução de ácido 6-bromoindol-3-carboxílico (960 mg, 4,00 mmols) em metanol (9,5 mL) é acrescentado (trimetilsilil)-diazometano (solução 2,0 M em hexanos, aproximadamente 9 mL) mais de dois minutos na temperatura ambiente. A mistura amarela é concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo é redissolvido em metanol e concentrado sob pressão re- duzida. Este processo é repetido várias vezes para fornecer o composto do título como um sólido (100%).
ES/MS m/e 256,0 (M+2).
O seguinte composto é preparado essencialmente de acordo com a preparação de éster metílico do ácido 6-bromo -1 H-indol-3-carboxílico éster utilizando o material de partida apropriado. Preparação 13A:
Éster metílico do ácido 6-bromo -benzoíbltiofeno -2-carboxílico.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,99 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,92 (s, 3H).
Preparação 14. Éster metílico do ácido 6-bromo -1-metil-1 H-indol-3-carboxílico.
A uma mistura do éster metílico do ácido 5-bromo -1H-indol-3- carboxílico (100 mg, 0,394 mmol), carbonato de potássio (163 mg, 1,18 mmoi) em DMF, é acrescentado iodometano (30 μL, 0,47 mmol). A mistura reacional é agitada durante 1,5 horas. Iodometano adicional (10 μL) é acres- centado e a reação é agitada durante 30 minutos. A mistura reacional é dilu- ída com diclorometano e filtrada. O filtrado é concentrado sob alto vácuo, diluído com acetato de etila e concentrado para fornecer 105 mg (99%) do composto do título.
ES/MS m/e 270,0 (M+2).
O seguinte composto é preparado essencialmente de acordo com a preparação de éster metílico do ácido 6-bromo -1-metil-IH-indol-3- carboxílico, usando o material de partida apropriado.
Preparação 14A:
Éster metílico do ácido 6-bromo -1 -isopropil-1 H-indol-3-carboxílico.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 8,02 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 4,64-4,33 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,52 (d, 6H).
Preparação 15.
Éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1-metil-1H-indol-3-carbo- xílico.
Uma mistura de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2] dioxaborola- nil-2)-fenol (105 mg, 0,448 mmol), ácido acético éster (6-bromo -1 H-indolil- 3)-metil (100 mg, 0,373 mmol), tetraquis (trifenil fosfina)paládio (0) (25 mg, 0,021 mmol), DMF (1,2 mL), etanol (0,6 mL) e 2M carbonato de potássio a- quoso (0,6 mL) é aquecida a 80°C durante 6 horas. A reação é resfriada à temperatura ambiente, diluida com a água e acidificada com HCI 1N. A solu- ção resultante é extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas. O resíduo é purificado via cromatografia radial eluído com CH2CI2. Uma segunda purifi- cação de frações impuras é executada via cromatografia radial eluída com MeOH-CH2CI2 de 2% para fornecer (78 mg, 74%) do composto do título.
LC-ES/MS m/e 296,0 (M+1). Os seguintes compostos são preparados essencialmente de a- cordo com a preparação do éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-
1-metil-1H-indol-3-carboxílico utilizando o material de partida apropriado.
Preparação 15A:
Éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzoíb1tiofeno-3-carbo- xílico.
Preparação 15B:
Éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzoíb1tiofeno-2-carbo- xílico, utilizando uma mistura 7:3 do éster metílico do ácido 6-bromo-benzo [b]tiofeno -3-carboxílico com o éster metílico do ácido 6-bromo -benzofb] tio- feno -2-carboxílico;
ES/MS m/e 297,0 (M-1);
Preparação 15C:
Éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-2-carbo- xílico;
ES/MS m/e 297,3 (M-1);
Preparação 15E:
Éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1-isopropil-1H-indol-3-car- boxílico.
ES/MS m/e 322.2 (M-1);
Preparação 15D:
Éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzofb1tiofeno-2-carbo- xílico.
ES/MS m/e 297.3 (M-1).
Preparação 16.
2-acetil-6-bromo benzotiofeno e 3-acetil-6-bromo benzotiofeno.
A uma solução de 6-bromo benzotiofeno (20 g, 93,8 mmols) e cloreto de acetila (8,84 g, 112,6 mmols) em 1,2-dicloroetano (120 mL) é a- crescentado gota a gota na temperatura ambiente, tetracloreto de estanho (1M em diclorometano, 112,6 mmols, 112,6 mL) sob nitrogênio. Depois que a adição é concluída, a mistura reacional é agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura é vazada para um banho de gelo/água e extraída com diclorometano. A fase orgânica é lavada com NaHCOs saturado, água e salmoura, seca sobre Mg04 e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado por cromatografia em flash sobre sílica gel eluído com he- xano/EtOAc 6:1 como mistura eluente. O composto do título (12 g, 50%) é obtido como uma mistura 7:3 dos dois isômeros: 3-acetil-6-bromo benzotio- feno e 2-acetil-6-bromo benzotiofeno.
ES/MS m/e 256 (M+2).
Preparação 17.
Ácido 6-bromo-benzotiofeno -3-carboxílico e ácido 6-bromo-benzotiofeno -2- carboxílico.
A uma solução a O0C de hidróxido de sódio (13,64 g, 341 mmols) em água (94 mL) é acrescentado lentamente bromo (21,92 g, 137,18 mmols). A mistura reacional é agitada a 0°C durante 15 minutos. Na mistura reacional é acrescentada gota a gota uma solução da mistura de 3-acetil-6- bromo -benzotiofeno e 2-acetil-6-bromo -benzotiofeno (10,00 g, 39,19 mmols) em dioxane (75 mL). A mistura reacional é agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução de NaHSOs (40%, 50 mL) é acres- centada, seguida por HCI (10 mL) para fornecer um sólido cor de laranja. O sólido é filtrado e lavado com água seguida por hexanos para fornecer 7 g (70%) da mistura de ambos os ácidos: ácido 6-bromo-benzotiofeno -3- carboxílico e ácido 6-bromo -benzotiofeno-2-carboxílico, em uma proporção de 7:3.
ES/MS m/e 258 (M+2).
Preparação 18.
Éster metílico de ácido de 6-bromo -benzotiofeno -3-carboxílico e éster metí- lico do ácido 6-bromo -benzotiofeno -2-carboxílico.
Uma solução da mistura de ácido 6-bromo-benzotiofeno-3- carboxílico e ácido 6-bromo-benzotiofeno-2-carboxílico (6,5 g, 25,28 mmols) e ácido sulfúrico (4,65 g, 47,43 mmols) em MeOH (100 mL) é aquecido a 65°C durante uma noite. É visualizado um sólido marrom leve. A solução é resfriada à temperatura ambiente e o sólido formado é filtrado e lavado com MeOH para fornecer 5,6 g (83%) da mistura de: éster metílico do ácido 6- bromo-benzotiofeno-3-carboxílico e éster metílico do ácido 6-bromobenzo- tiofeno -2-carboxílico em um proporção de 7:3.
ES/MS m/e 272 (M+2).
Preparação 19.
Éster metílico do ácido 2'-bromo -4'-hidróxi-bifenil-4-carboxílico.
Etapa A.
Ao éster metílico do ácido 4'-metóxi-2'-nitro -bifenil-4-carboxílico (4,00 g) suspenso em etanol (150 mL) e acetato de etila (150 mL) é acres- centado paládio a 5% sobre carbono (0,300 g). A mistura reacional é coloca- da sob uma atmosfera de hidrogênio (3,4 atm) e agitada em um aparelho Parr. Depois de 18 h, a mistura reacional é degaseificada com nitrogênio e filtrada através de um tampão de sílica gel, eluída com 700 mL de acetato de etila e 600 mL de cloreto de metileno. O filtrado é evaporado para fornecer éster metílico do ácido 2'-amino-4'-metóxi-bifenil-4-carboxílico (3,52 g, >99%) como um sólido branco.
Etapa B.
A uma solução de nitrito de sódio (1,40 g) em dimetil sulfóxido (50 mL) é acrescentado o éster metílico do ácido 2'-amino-4'-metóxi-bifenil- 4-carboxílico (2,61 g). Depois de 5 minutos, a mistura reacional é tratada com uma solução de ácido bromídrico 4,7 mL (48%) em 50 mL de dimetil sulfóxido. A reação é deixada sob agitação na temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional é diluída com uma solução de 20,0 g de carbonato de potássio dissolvido em 400 mL água. O produto é extraído cinco vezes com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resí- duo é cromatografado eluído com hexanos/acetato de etila (de 99:1 a 86:14) para fornecer o éster metílico do ácido 2'-bromo-4'-metóxi-bifenil-4-carbo- xílico (1,00 g, 31%) como um sólido branco.
Etapa C.
A uma solução a 0°C de éster metílico do ácido 2'-bromo -4'- metóxi-bifenil-4-carboxílico (0,200 g) em cloreto de metileno (5 mL) é acres- centado o tribrometo de boro (0,176 mL). A mistura reacional é mantida em O°C por 2 h. A mistura reacional é lentamente extinta com 50 mL de metanol, diluída com 150 mL ácido clorídrico 2N e extraída três vezes com o cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,180 g, 94%).
Preparação 20.
Éster metílico do ácido 4'-hidróxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico.
A uma solução de 4-bromo -3-metil fenol (0,300 g, 1 eq) em DMF (5 mL) são acrescentados ácido 4-metil éster fenil boronic (0,58 g, 2 eq), dppf (0,27 g, 0,3 eq), acetato de paládio (0,036 g, 0,1 eq) e carbonato de césio (1,04 g, 2 eq). A mistura reacional é aquecida a 75°C por 1 h. A re- ação é resfriada à temperatura ambiente e é diluída com água. A solução resultante é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas são com- binadas e lavadas com a salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado via croma- tografia em flash eluído com o acetato de etila de 3% em tolueno para forne- cer o produto desejado (0,224 g, 58%).
ES/MS m/e 241,3 (M-1).
A seguinte lista é preparada essencialmente de acordo com a preparação de éster metílico do ácido 4'-hidróxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico utilizando o material de partida apropriado. Preparação 20A:
Éster metílico do ácido 4'-hidróxi-3'-metil-bifenil-4-carboxílico;
Preparação 20B:
Éster metílico do ácido 2'-cloro -4'-hidróxi-bifenil-4-carboxílico;
Preparação 20C:
Éster metílico do ácido 2'-flúor-4'-hidróxi-bifenil-4-carboxílico;
Preparação 20D:
Éster metílico do ácido 4'-hidróxi-2'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico;
Preparação 20E:
Éster metílico do ácido 4'-hidróxi-2'-nitro -bifenil-4-carboxílico.
Preparação 21. Éster do ácido 2-(4-metóxi-fenil)-benzofb1tiofenil-6 trifluoro metanossulfônico.
A uma solução de 2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofenol-6 (512 mg, 2 mmols) em diclorometano (20 mL) a 0°C é acrescentado trietilamina (0,58 mL, 5 mmols) e anidrido trifluoro metanossulfônico(0,67 mL, 4 mmols). A reação é agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacio- nal é concentrada e o resíduo é redissolvido em EtOAc1 é lavado com em NaOH seguido por em HCI. A camada orgânica é concentrada para fornecer o composto do título (800 mg).
Preparação 22.
Éster metílico do ácido 2-(4-metóxi-fenil)-benzo[bltiofeno-6-carboxílico.
Uma mistura do éster do ácido 2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofenil- 6 trifluoro metanossulfônico (750 mg), acetato de paládio (43 mg), 1,4- bis(difenilfosfina) butano (97 mg), trietilamina (1,4 mL) em MeOH (8 mL) e DMSO (12 mL) é agitada sob uma atmosfera do monóxido de carbono (6,8 atm) a 80°C por 4 h. A mistura reacional é filtrada através de uma camada de terra diatomácia e o filtradas é concentrado. O resíduo é purificado por coluna de cromatografia de sílica gel eluído com de 0% a 20% de EtOAc em hexanos para fornecer o composto do título (500 mg, 87%).
LC-ES/MS m/e 321 (M+Na).
Preparação 23.
Éster metílico do ácido 2-(4-hidróxi-fenil)-benzorbltiofeno-6-carboxílico.
A uma solução de éster metílico do ácido 2-(4-metóxi-fenil)- benzo [b] tiofeno -6-carboxílico (500 mg, 1,7 mmol) em diclorometano (15 mL) a 0°C é acrescentado BBr3 (4,2 mL, 1 M em diclorometano). A mistura reacional é agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação é extinta pela adição de metanol e concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo é partilhado entre EtOAc e HCI 1N. A camada orgânica é concentrada e o resíduo é purificado via cromatografia eluído com de 0% a 25% de EtOAc em hexanos para fornecer o composto do título (57 mg, 12%) como um sóli- do amarronzado.
LC-ES/MS m/e 283 (M-1).
Preparação 24. Éster metílico do ácido 5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico. Etapa A.
A uma mistura de ácido 4-metóxi-2-metilfenilborônico (912 mg, 6 mrnols), éster metílico do ácido 5-bromo -4-metil-tiofeno -2-carboxílico (1,1 g, 5 mmols) e K2CO3 (1,38 g, 10 mmols) em tolueno (30 mL) e água (5 mL) é borbulhado N2 durante 15 minutos seguidos pela adição de tetraquis (trifenil- fosfina) paládio (289 mg, 0,25 mmol). A mistura reacional é agitada em 80°C sob N2 durante a noite. A mistura reacional é filtrada por uma camada de terra diatomácia eluída com EtOAc. O filtradas combinado é concentrado e o resíduo é purificado pela coluna de cromatografia de sílica gel, eluído com 0% a 15% de EtOAc em hexanos para fornecer o éster metílico do ácido 5- (4-metóxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno -2-carboxílico (540 mg, 39%).
1H RMN (CDCI3): δ = 7,63 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 2,8, J = 8,4 Hz), 4,79 (bs, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
Etapa B.
A uma solução a 0°C de éster metílico do ácido 5-(4-metóxi-2- metil-fenil)-4-metil-tiofeno -2-carboxílico (540 mg, 2 mmols) em diclorometa- no (30 mL) é acrescentado BBr3 em diclorometano (1N, 5,0 mL) e a mistura é agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação é extinta pela adição do metanol e evaporada. O resíduo é purificado pela coluna de cro- matografia de sílica gel eluída com de 0% a 20% de EtOAc em hexanos para fornecer o composto do título (420 mg, 82%).
1H RMN (CDCI3): δ = 7,62 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,76 (s, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 4,79 (bs, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
Os seguintes compostos são preparados essencialmente de a- cordo com a preparação do éster metílico do ácido 5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)- 4-metil-tiofeno -2-carboxílico utilizando o material de partida apropriado.
Preparação 24A:
Éster metílico do ácido 5-(4-hidróxi-fenil)-tiofeno -2-carboxílico.
1H RMN (DMSO -de): δ = 9,87 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,81 (s, 3H).
Preparação 24B:
Éster metílico do ácido 5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-tiofeno -2-carboxilico.
1H RMN (DMSO -d6): δ = 9,71 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 2,6, J = 8,4 Hz), 3,81 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Preparação 25:
Éster metílico do ácido 4-([(4-hidróxi-2-metil-fenil)-metil-aminol-metil)-benzóiço.
A uma solução na temperatura ambiente de 4-amino -3-metil- fenol (1,0 g, 8.12 mmols) em MeOH (77 mL) é acrescentado éster metílico do ácido 4-formil-benzóico (1,47 g, 8,93 mmols) e decaborano (329 mg, 2,68 mmols). A reação é agitada na temperatura ambiente. Depois de duas horas, o formaldeído (1,23 mL, 16,93 mmols, 37% em água) e decaborano (329 mg, 2,68 mmols) são acrescentados à reação. A mistura reacional é agitada durante a noite. A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado via cromatografia para produzir o composto do título (2,07 g, 90%).
LC-ES/MS m/e 286,2 (M + 1).
O seguinte composto é preparado essencialmente de acordo com a preparação 5, éster metílico do ácido 4-{[(4-hidróxi-2-metil-fenil)-metil- amino]-metil}-benzóico utilizando o material de partida apropriado.
Preparação 25A:
Éster metílico do ácido 3-{[(4-hidróxi-2-metil-fenil)-metil-amino1-metil)-benzóiço (74%),
LC-ES/MS m/e 286,2 (M+l);
Preparação 25B:
Éster metílico do ácido 4-([(4-hidróxi-2-metil-fenil)-metil-amino1-metil)-2-tri- fluorometil-benzóico (rendimento de 35%),
LC-ES/MS m/e 340,0 (M+l).
Preparação 26. Éster metílico do ácido 3-[2-(2-cloro -4-hidróxi-fenil)-vinil]-benzóico.
A uma solução de éster metílico do ácido 3-vinil benzóico (0,300 g) em dimetilformamida (3 mL) são acrescentados 4-bromo -3-metil fenol (0,35 g), tri (orto -toluil) fosfina (0,06 g), Pd(dba)2 (0,032 g) e trietilamina (0,26 mL). A reação é aquecida a 100°C durante a noite. Durante o resfria- mento até a temperatura ambiente, o solvente é evaporado sob pressão re- duzida. O resíduo é dissolvido em acetato de etila,lavado com água e sal- moura, seco sobre sulfato de sódio, filtradas e concentrado sob pressão re- duzida. O resíduo resultante é purificado via o filtro cromatografia com sílica gel eluído com 300 mL de tolueno seguido por 250 mL de acetato de etila a 10% em tolueno para fornecer o composto do título (0,210 g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 8,20 (s, 1H), 7,95-7,93 (d, 1H), 7,71-7,69 (d, 1H), 7,53-7,51 (d, 1H), 7,48-7,44 (t, 1H), 7,38-7,34 (d, 1H), 6,96-6,92 (d, 1H), 6,77-6,72 (m, 2H), 5,26 (amplo s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Preparação 27.
Éster metílico do ácido 2-trimetil silanil etini]-benzóico.
A uma solução de éster metílico do ácido 2-iodo -benzóico (792 mg, 3,02 mmols) em DMF (10 mL) são acrescentados trimetilsilil acetileno (854 μl, 6,04 mmols) e trietilamina (2,95 mL, 21,1 mmols). A mistura reacio- nal é degaseificada durante 20 minutos com um fluxo de nitrogênio. O diclo- ro(bis trifenil fosfeno)paládio (II) (212 mg, 0,302 mmol, 10 mol%) e o iodeto de cobre(l) (58 mg, 0,302 mmol, 10 mol%) são acrescentados e a reação é aquecida a 80°C. Depois de 3 h, a reação é concentrada e o resíduo é cro- matografado eluído com EtOAc/hexanos de 0% a 5% para produzir o com- posto do título (597 mg, 85%).
GC/MS: 232.
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação do éster metílico do ácido 2-trimetil silanil etinil- benzóico utilizando o material de partida apropriado.
Preparação 27A:
Éster metílico do ácido de 3-trimetil silanil etinil-benzóico, GC/MS: 232; 4;
Preparação 27B:
Éster metílico do ácido trimetil silanil etinil-benzóico, GC/MS: 232.
Preparação 28.
Éster metílico do ácido 2-etinil-benzóico.
A uma solução de éster metílico do ácido 2-trimetil silanil etinil- benzóico (540 mg, 2,32 mmols) em acetonitrila/água (20 mL/5 ml_) é acres- centado o fluoreto de césio (1,41 g, 9,30 mmols). A reação é agitada na tem- peratura ambiente. Depois de 4 h, a reação é concentrada e o resíduo é par- tilhado entre EtOAC (100 mL) e HCI 0,2N (30 mL). A camada aquosa é ex- traída com EtOAC (100 mL) e as camadas orgânicas combinadas são lava- das com a salmoura, secas (MgO4), filtradas e concentradas. O resíduo é cromatografado eluído com EtOAc/hexanos de 0% a 5% para produzir o composto do título (358 mg, 96%).
GC/MS: 160.
O seguinte composto é preparado essencialmente de acordo com a preparação de éster metílico do ácido 2-etinil-benzóico utilizando o material de partida apropriado.
Preparação 28A:
Éster metílico do ácido de 3-etinil-benzóico,
GC/MS: 160;
Preparação 28B:
Éster metílico do ácido 4-etinil-benzóico,
GC/MS: 160.
Preparação 29.
Éster metílico do ácido (4-mercapto -feniD-acético.
A uma solução na temperatura ambiente de ácido 4-mercap- tofenil acético (5,0 g, 29,72 mmols) em MeOH (250 mL) é acrescentado áci- do sulfúrico (1,25 mL). A reação é agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é concentrada e o resíduo é partilhado entre Et2O e água. A camada aquosa é extraída com Et2O e as camadas orgâni- cas combinadas são lavadas com a salmoura, secas (Mg04), filtradas, con- centradas e cromatografadas eluídas com EtOAc/hexanos de 0% a 30% pa- ra produzir o composto do título (3,69 g, 68%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,21 (d, 2H, Hz de J = 7,9), 7,12 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
Preparação 30.
Éster etílico do ácido 3-(4-hidróxi-2-metil-benzilamino)-benzóico.
Etapa A.
Uma mistura de 2-metil-4-benzilóxi benzaldeído (1,22 g, 5,39 mmols) e etil-3-amino benzoato (912 mg, 5,52 mmols) em ácido acético gla- cial (40 mL) é agitada durante 30 minutos. É acrescentado na mistura, o bo- roidreto triacetóxi de sódio (1,25 g, 5,90 mmols). Depois de 20 horas, a mis- tura é concentrada e partilhada entre acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com o acetato de etila (2x). As camadas de acetato de etila combinadas são secas (MgO4) e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia em flash sobre 120 g de sílica com um gradiente de acetato de etila e heptano para fornecer o intermediário benzil (1,6 g, 80%).
Etapa B.
A uma solução do intermediário de benzil da Etapa A (471 mg, 1,25 mmol) em acetato de etila (20 mL) sob nitrogênio é acrescentado palá- dio a 10% sobre carbono (80 mg). O vaso de reação é evacuado e carrega- do com hidrogênio (balão) e agitado sob hidrogênio durante a noite. A mistu- ra é filtrada sobre terra diatomácia e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto do título (300 mg, 84%).
MS: 284,3 (M-1).
O seguinte composto é preparado essencialmente de acordo com a preparação do éster etílico do ácido 3-(4-hidróxi-2-metil-benzilamino)- benzóico utilizando o material de partida apropriado.
Preparação 30A:
Éster metílico do ácido 4-(4-hidróxi-2-metil-benzilamino)-benzóico. (546 mg, 91%); ES/MS m/e 270.3 (M-1).
Preparação 31.
1-(4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,31triazolil-4-metóxi1-2-metil-fenil)- etanona.
A uma suspensão a 0°C contendo 4'-hidróxi-2'-metil acetofenona (969 mg, 6,45 mmols), [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4]- metanol (1,85 g, 6,45 mmols), tri-n-butiifosfina (2,42 ml, 9,73 mmols) em to- lueno (20 mL) é acrescentado ADDP (2,46 g, 9,73 mmols). A mistura reacio- nal é aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional é concentrada e o resíduo é cromatografado eluído com EtO- Ac/Hex de 0% a 30% para produzir o composto do título (1,71 mg, 63%).
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 7,75 (dd, 1H, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,72 (d, 1H, Hz de J = 1,3), 7,49 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H, J = 9,2, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,99 (s, 2H), 3,22 (sept, 1H, J = 7,0 Hz), 2,52 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,46 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação de 1-{4-[3-(2, 6-dicloro -fenil)-5-isopropil-3H- [1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-fenil}-etanona utilizando o material de partida apropriado.
Preparação 31 A:
1-{4-r3-(2.6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-n.2.31triazolil-4-metóxi1-fenil)- etanona (88%),
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 7,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J = 9,0, 6,8 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,98 (s, 2H), 3,21 (sept, 1H, J = 7,0 Hz), 2,53 (s, 3H), 1,45 (d, 6H, J = 7,0 Hz);
Preparação 31B:
1-(4-r3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-n,2,3ltriazolil-4-metóxi1-3-metil-fenil)- etanona (89%),
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,75 (dd, 1H, J = 8,5, 0,1 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H, J = 9,2, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,99 (s, 2H), 3,22 (sept, 1H, J = 7,0 Hz), 2,52 (s, 3Η), 2,06 (s, 3Η), 1,46 (d, 6H, J = 7,0 Hz); Preparação 31C:
4'[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi1-bifenil-4-carbo- nitrila.
ES/MS m/e (35CI) 463 (M+l).
Preparação 32.
2{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi1-2-metil-fenil)- propanol-2.
A uma solução à -78°C de 1-{4-[3-(2,6-dicloro -fenil)-5-isopropil- 3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-fenil}-etanona (500 mg, 1,19 mmol) em THF (12 mL) é acrescentado brometo de metil magnésio (2,0 mL, 5,98 mmols, 3,0 M em THF) gota a gota. A mistura reacional é aquecida à tempe- ratura ambiente. Depois de 4 h, a reação é resfriada a 0°C, extinta com NH4CI e aquecida à temperatura ambiente. A mistura reacional é concentra- da e o resíduo é partilhado entre Et2O e HCI. A camada aquosa é extraída com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com a salmou- ra, secas (MgO4), filtradas, concentradas e cromatografadas eluídas com EtOAc/hexanos de 0% a 30% para produzir o composto do título (414 mg, 80%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,49-7,46 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,89 (s, 2H), 3,20 (sept, 1H, J = 6,6 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,53 (s, 6H), 1,45 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
A seguinte lista de compostos é preparada essencialmente de acordo com a preparação de 2-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3] triazolil-4-metóxi]-2-metil-fenil}-propanol-2 utilizando o material de partida apropriado.
Preparação 32A:
2-(4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi1-fenil)-propa- nol-2 (63%),
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,48 (d, 1H, Hz de J = 1,3), 7,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J = 9,2, 7,0 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,19 (sept, 1H, J = 7,0 Hz), 1,54 (s, 6H), 1,44 (d, 6H, J = 7,0 Hz);
Preparação 32B:
2-(4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-3-metil-fenil- propanol-2 (58%),
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,48 (d, 1 Η, J = 1,8 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 9,2, 6,6 Hz), 7,23-7,19 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,89 (s, 2H), 3,21 (sept, 1H, J = 7,0 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,54 (s, 6H), 1,45 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
Preparação 33.
Éster metílico do ácido 4-formil-2-metil-benzóico.
Etapa A.
A uma solução de ácido 4-iodo-3-metil-benzóico (5,2 g, 20 mmols) em THF (30 mL), é acrescentado 2,0 M complexo de sulfeto de di- metil borano em THF (40,0 mL, 80 mmols) gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante a noite. A mistura reacional é extinta cuidadosamente a 0°C com metanol (20 mL) e a mistura é evaporada à secura sob pressão reduzida. O resíduo é partilhado entre EtOAC (80 mL) e água (60 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (60 mL), seca (Na2SO4), filtrada e con- centrada sob pressão reduzida até um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia em flash (AnaLogix, gradiente EtOAc/hexano) para fornecer (4-iodo -3-metil-fenil)-metanol como sólido branco (4,7 g, 95%).
1HRMN (CDCI3) (ppm): 2,4 (3H, s), 4,55 (2H, s), 6,8-7,75 (3H, m).
Etapa B.
Um reator pressurizado hastalloy Parr de 50 mL é carrregado com acetato de paládio (0,161 g, 0,7 mmol), 1,4 bis-(difenilfosfina) butano (DPPB) (0,363 g, 0,85 mmol), (4-iodo -3-metil-fenil)-metanol (1,80 g, 7,25 mmols), metanol seco (10,0 ml), trietilamina seca (5,25 ml, 37,7 mmols) e acetonitrila seca (15,0 ml). O vaso de reação é evacuado e carregado com nitrogênio (4X). Depois o vaso de reação é evacuado e carregado com mo· nóxido de carbono (4X). O vaso de reação é pressurizado com monóxido de carbono (6,8 atm), selado e agitado a 100°C durante 4 horas enquanto a pressão de monóxido de carbono é mantida em 6,8 atm. A reação é resfria- da à temperatura ambiente e o monóxido de carbono é liberado do vaso de reação. Depois da filtração, o filtrado é concentrado até um resíduo. O resí- duo é partilhado entre EtOAC (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica é lavada com a salmoura (50 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida até um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia em flash para fornecer o éster metílico do ácido 4-hidroximetil-2-metil- benzóico, como um xarope (1,18 g, 90%).
LC-MS: 181,3 (M+l).
Etapa C.
A uma solução a 0°C do éster metílico do ácido 4-hidroximetil-2- metil-benzóico (0,49 g, 2,7 mmols) em cloreto de metileno (8,0 mL) é acres- centado o bicarbonato de sódio (0,46 g, 5,4 mmols) e o periodinano de Dess-Martin (0,14 g, 3,3 mmols) em seqüência. A mistura reacional é agita- da na temperatura ambiente por 1,0 h e extinta com a água (2,0 mL). A mis- tura é partilhada entre CH2Cl2 (30 mL) e água (30 mL). A fase orgânica é lavada com a salmoura (30 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida até um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia em flash para fornecer o composto do título como xarope (0,35 g, 72%).
1HRMN (CDCI3) (ppm): 2,6 (3H, s), 3,85 (3H, s), 7,65-8,0 (3H, m), 10,0 (1H, s).
O composto do título é preparado essencialmente como descrito na síntese do 4 éster metílico do ácido 4-hidroximetil-2-metil-benzóico utili- zando o material de partida apropriado.
Preparação 33A:
Éster metílico do ácido 4-formil-2-trifluorometil-benzóico (1,29 g, 92%),
LC-ES/MS m/e 233,3 (M+l).
Preparação 34.
Éster metílico do ácido 4-formil-2-metil-benzóico.
A uma autoclave Parr de 1L sob atmosfera de N2 é carregado o acetato de paládio(ll) (2,19 g, 0,0097 mol) e butil-1-diadamantil fosfina (10,42 g, 0,291 mol) em tolueno (100 mL). A esta mistura são acrescentados éster metílico do ácido 4-bromo -2-metil-benzóico (222 g, 0,969 mol), tetrametil etilenodiamina (97,1 mL, 0,63 eq) e tolueno (325 mL). O autoclave é vedado e removida a atmosfera de N2. O autoclave é colocado numa pressão cons- tante de SynGas® (mistura igual de CO/H2, 5,1 atm). A reação é agitada por 18 h a 85°C. A mistura reacional bruta é filtrada por uma camada de terra diatomácia e lavada com CH2CI2 até clarificar. O solvente é retirado sob pressão reduzida para produzir um óleo vermelho (86%) que se cristaliza quando em repouso.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 10,0 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
Preparação 35.
Éster metílico do ácido 2-butóxi-4-formil-benzóico. Etapa A.
A uma mistura a 0°C de éster metílico do ácido 2-hidróxi-4-metil- benzóico (1,0 g, 6,0 mmols), trifenilfosfina (1,9 g, 7,2 mmols) e n-butanol (0,89 g, 12,0 mmols) em THF (10.0 mL) é acrescentado DIAD (1,45 g, 7,2 mmols) gota a gota. A mistura é agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura é evaporada à secura sob pressão reduzida. O resíduo é partilhado entre EtOAC (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica é lavada com a salmoura (50 mL), seca (Na2SO4)1 filtrada e concentrada sob pressão reduzida até um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia em flash para fornecer o éster metílico do ácido 2-butóxi-4-metil-benzóico como um xarope (1,0 g, 74%).
LC-MS: 223,3 (M + 1).
Etapa B.
Uma mistura do éster metílico do ácido 2-butóxi-4-metil-benzóico (0,85 g, 3,8 mmols), peróxido de dibenzoíla (100 mg) e NBS (0,68 g, 3,8 mmols) em CCI4 (20 mL) é aquecida a 70°C durante a noite. O sólido é se- parado por filtração e o filtrado é concentrado até um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia em flash para fornecer o éster metílico do ácido 4-bromometil-2-butóxi-benzóico, como um xarope (0,6 g, 52%). LC-MS: 301,0 (M+l).
Etapa C.
Uma mistura do éster metílico do ácido 4-bromometil-2-butóxi- benzóico (0,0500 g, 1,67 mmol), THF (10 mL), H2O (10 mL) e LiOH (0,0160 g, 6,68 mmols) é agitada a 50°C durante a noite. A mistura é acidificada com HCi a 1,0 M e o produto é extraído com EtOAC (40 mL). A fase orgânica é lavada com a salmoura (20 mL) e seca (Na2SO4). Depois da filtração, o fil- trado é concentrado sob pressão reduzida até um resíduo. O resíduo é dis- solvido em CH2CI2 (10 mL) e MeOH (10 mL) e tratado com TMSCHN2 de 2,0 M em hexano (5,0 mL, 10 mmols) na temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois da concentração o resíduo é purificado por cromatografia em flash para produzir o éster metílico do ácido 2-butóxi-4-hidroximetil- benzóico como um xarope (270 mg, 68%).
LC-ES/MS: 239,3 (M+l).
Etapa D.
A uma solução a O0C de éster metílico do ácido 2-butóxi-4- hidroximetil-benzóico (0,270 g, 1,13 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) são acrescentados o bicarbonato de sódio (0,14 g, 1,7 mmol) e o periodina- no de Dess-Martin (0,58 g, 1,4 mmol) em seqüência. A mistura reacional é agitada na temperatura ambiente por 1,0 h e extinta com a água (10 mL). A mistura reacional é partilhada entre CH2CI2 (30 mL) e água (20 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (20 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concen- trada sob pressão reduzida até um resíduo. O resíduo é purificado por cro- matografia em flash para fornecer o composto do título como um xarope (240 mg, 90%).
LC-ES/MS: 237,3 (M+l).
Preparação 36.
[4-(tert-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil]-metil-amina.
Etapa A.
A uma suspensão de 4-amino -3-metil-fenol (10,8 g, 88 mmols) em THF (80 mL) e bicarbonato de sódio saturado (50 mL) é acrescentado cloroformate de benzila (18,0 g, 105 mmols) gota a gota. A mistura reacional é agitada por 1,0 h. As duas fases são separadas e a fase orgânica é con- centrada até um resíduo. O resíduo é partilhado entre EtOAC (100 mL) e HCI a 5% (50 mL). A fase orgânica é lavada com a salmoura (100 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida até um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia em flash para fornecer o éster benzíli- co do ácido (4-hidróxi-2-metil)-carbâmico como sólido marrom (21,0 g, 93%).
LC-ES/MS: 258,3 (M+l), 256,0 (M-1).
Etapa B.
A uma solução a 0°C de éster benzílico do ácido (4-hidróxi-2- metil)-carbâmico (21,0 g, 81,7 mmols) e imidazol (6,7 g, 98 mmols) em DMF (100 ml) é acrescentada uma solução de cloreto de tert-butil dimetil silil (14,8 g, 98 mmols) em DMF (20 mL). Depois da adição, a mistura é agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente é retirado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que é partilhado entre EtOAC (100 mL) e HCI de 5% (50 mL). A fase orgânica é lavada com a salmoura (100 mL), se- ca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida até um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia em flash para fornecer éster benzílico do ácido [4-(tert-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil]-carbâmico como sólido amarelado (28,8 g, 95%).
LC-ES/MS: 372,3 (M + 1).
Etapa C.
A uma solução a O°C de éster benzílico do ácido [4-(tert-butil- dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil]-carbâmico (18 g, 48,5 mmols) em DMF (100 mL) é acrescentado hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo, 2,3 g, 58 mmols) aos poucos. A mistura reacional é agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos, seguidos pela adição de iodometano (8,2 g, 58 mmols). A mistura é agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente é retirado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que é partilhado entre EtOAC (100 mL) e água (100 mL). A fase orgânica é lavada com a salmoura (100 mL), seca (Na2SO4)1 filtrada e concentrada sob pressão redu- zida até um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia em flash para fornecer éster benzílico do ácido [4-(tert-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil]- metil-carbâmico (14,0 g, 75%).
LC-ES/MS: 386,0 (M+l).
Etapa D.
A mistura de éster benzílico do ácido [4-(tert-butil-dimetil-sila- nilóxi)-2-metil-fenil]-metil-carbâmico (14,0 g, 36,0 mmols) e paládio sobre carbono (10% em peso, 0,5 g) em metanol (100,0 mL) é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) na temperatura ambiente durante a noite. Depois da filtração o filtrado é concentrado sob pressão reduzida até um re- síduo. O resíduo é purificado por cromatografia em flash para fornecer o composto do título como óleo (7,4 g, 81 %).
LC-ES/MS: 252,3 (M+l). Preparação 37.
Éster metílico do ácido 4-({[4-(tert-butil-dimetil-silanílóxi)-2-metil-fenil]-metil- amino)-metil)-2-metil-benzóico.
A uma solução de [4-(tert-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil]- metil-amina (0,64 g, 2,6 mmols) e éster metílico do ácido 4-formil-2-metil- benzóico (0,38 g, 2,1 mmols), ácido acético (0,25 g, 4,2 mmols) em 1,2- dicloroetano (10,0 mL) é acrescentado o triacetóxi borohidreto de sódio (0,89 g, 4,2 mmols) em porções. A mistura é agitada na temperatura ambiente du- rante a noite. A reação é extinta com bicarbonato de sódio a 5% aq. (5 mL) e é partilhada entre EtOAC (60 mL) e água (50 mL). A camada orgânica é la- vada com salmoura (50 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resí- duo é purificado pela coluna de cromatografia em flash para fornecer o com- posto do título como um xarope (1,0 g, 95%). LC-ES/MS m/e 414,3 (M + 1).
Preparação 38.
Éster metílico do ácido 2-butóxi-4-((r4-(tert-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil- fenill-metil-amino)-metil)-benzóico.
O composto do título é preparado por aminação redutora de [4- (tert-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil]-metil-amina com éster metílico do ácido 2-butóxi-4-formil-benzóico, essencialmente como descrito na síntese do éster metílico do ácido 4-({[4-(tert-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil]- metil-amino}-metil)-2-metil-benzóico utilizando o material de partida apropri- ado. O composto do título é obtido como xarope após o desenvolvimento.
LC-ES/MS m/e 472.3 (M+l).
Preparação 39.
Éster metílico do ácido 4-{[(4-hidróxi-2-metil-fenil)-metil-amino1-metil)-2-metil- benzóico.
A uma solução de éster metílico do ácido 4-({[4-(tert-butil-dimetil- silanilóxi)-2-metil-fenil]-metil-amino}-metil)-2-metil-benzóico (1,0 g, 2,1 mmols) em THF (20,0 mL) é acrescentado TBAF/THF a 1,0 M (3,2 m1,2,3 mmol) na temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada por 1,0 h. A mistura reacional é partilhada entre EtOAC (30 mL) e água (30 mL). A fase orgânica é lavada com a salmoura (30 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida até um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia em flash para fornecer o composto do título como óleo (0,45 g, 62%). LC-ES/MS: 300,3 (M+l), 298,3 (M-1).
Preparação 40.
Éster metílico do ácido 2-butóxi-4-([(4-hidróxi-2-metil-fenil)-metil-aminol- metiD-benzóico.
O composto do título (200 mg, 55%) é preparado essencialmen- te como descrito na síntese do éster metílico do ácido 4-{[(4-hidróxi-2-metil- fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzóico utilizando o material de partida apropriado.
LC-ES/MS: 358.3 (M+l). Preparação 41.
Éster etílico do ácido 3-(2,6-dicloro -fenil)-5-trifluorometil-3H-[1 ,2,3]triazol-4- carboxílico.
Uma mistura de 2-azida -1,3-dicloro -benzeno (25,0 g, 132,9 mmols) e éster etílico do ácido 4,4,4-trifluoro butenóico -2 (26,5 g, 159,6 mmols) em tolueno (30 mL) é aquecida a 80°C por 18 h. É observada uma grande exotermia em 25 minutos. A reação é retirada do calor até que termi- ne a exotermia. Dois regioisômeros são observados em uma faixa de varia- ção de 1:1 a 3:1 a favor do produto desejado. A mistura reacional é concen- trada sob pressão reduzida a 51 g do material bruto e purificada via coluna cromatografia pela utilização de um gradiente de De 35% a 60% de DCM em hexanos para produzir o composto do título (28 g, 59%).
ES/MS m/e 353,0 (M+l).
O seguinte composto é preparado essencialmente de acordo com a preparação do éster etílico do ácido 3-(2,6-dicloro -fenil)-5-trifluoro- metil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico utilizando o material de partida apropriado.
Preparação 41 A:
Éster etílico do ácido 3-(2-trífluorometóxi-fenil)-5-trifluorometil-3H-f1.2.3T tria- zol-4-carboxílico (42%).
ES/MS m/e 370,0 (M+l).
Preparação 42.
[3-(2.6-dicloro -fenil)-5-trifluorometil-3H-[1.2.3] triazolil-41metanol.
A uma solução a 0°C de éster etílico do ácido 3-(2,6-dicloro - fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (28 g, 79 mmols) em THF (200 mL) é acrescentado gota a gota DIBAL 1M (166 mL, 166 mmols) man- tendo a temperatura abaixo de 5°C. Depois da adição, o banho é retirado e a reação é agitada por 18 h. A reação é resfriada a 0°C e o éter (300 mL) é acrescentado. A reação é extinta com HCI (250 mL) gota a gota mantendo a temperatura abaixo de 15°C. As camadas são separadas e a camada de água é lavada com o éter (100 mL). As partes orgânicas são combinadas e lavadas com água, salmoura e secas com Na2SC^. A camada orgânica é concentrada à secura para produzir o composto do título (24 g, 97%) e é u- sada sem purificação adicional.
ES/MS m/e 312,0 (M+l).
O composto seguinte é preparado essencialmente de acordo com a preparação do [3-(2,6-dicloro -fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazolil- 4] metanol usando o material de partida apropriado.
Preparação 42A:
[3-(2-trifluorometóxi-fenil)-5-trifluoromethl-3H-[1.2.3]triazolil-4]metanol (95%); ES/MS m/e 328.0 (M+l). Preparação 43.
Ácido 4-iodo -3-trifluorometil-benzóico.
O ácido 4-amino -3-trifluorometil benzóico (1,8 g, 8,8 mmols) é suspenso em HCI contentrado(30 mL). Uma solução de nitrito de sódio (0,76 g, 11,0 mmols) em água (15 mL) é acrescentada gota a gota a O0C. A mistu- ra é agitada de 0°C a 10°C por 30 minutos. Uma solução de iodeto de po- tássio (14,6g, 88 mmols) em água (25 mL) é acrescentada gota a gota. A mistura é agitada na temperatura ambiente por 1 h. O produto é extraído com EtOAC (80 mL), lavado com salmoura (80 mL), seco (Na2SO4), filtrado e concentrado sob pressão reduzida até um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia em flash pela utilização de um gradiente (EtOAc/hexano) para produzir o composto do título (2,4 g, 86%) como um sólido.
LC-ES/MS m/e 339,3 (M+23), 315,0 (M-1).
Preparação 44.
Ácido 6-bromo -benzoFdlisotiazol-3-carboxílico.
O composto do título é preparado essencialmente segundo o Procedimento 3 contido na WO 2005/092890.
ES/MS m/e 255.0 (M-1).
Preparação 45.
Ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzordlisotiazol-3-carboxnico.
A uma solução degaseificada de ácido 6-bromo -benzo [d] isoti- azol-3-carboxílico (0,42 g, 1,54 mmol), 3-metil-4-(4,4,5,5-etrametil-[1,2,3] dioxaborolanil-2-fenol (0,54, 2,31 mmols), 2-dicicloexilfosfina -2',6'-dimetóxi- 1,1'-bifenil (0,064 g, 0,154 mmol) e fosfato de potássio (0,71 g, 3,1 mmols) em dioxano (8 mL) e água (4 mL) é acrescentado Pd(OAc)2 (6,5 mg, 0,03 mmol). A reação é degaseificada novamente e aquecida a 80 graus por 18 h. A reação é resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material é diluído com EtOAc e em HCI. As camadas são sepa- radas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto é diluído com 20 mL de MeOH e 2 mL H2SO4 e aquecido ao refluxo por 2 h. A reação é concentrada sobre a sílica e purificada utilizando um gradiente de 20% para 50% de EtOAc em hexanos para produzir o composto do título (0,12 g, ren- dimento de 26%).
ES/MS m/e 300,0 (M+l).
Preparação 46.
Éster metílico do ácido 6-bromo -1 H-indazol-3-carboxílico.
O composto do título é preparado de 6-bromo -1H-indol-2,3- dione essencialmente como descrito no Procedimento 4 contido na WO 2005/092890.
ES/MS m/e 254,0 (M+l).
Preparação 47.
Éster metílico do ácido 6-bromo -1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico.
O composto do título é preparado essencialmente como descrito no Procedimento 1d contido na WO 2005/080389 substituindo o éster metíli- co do ácido de 6-bromo -1H-indazol-3-carboxílico por éster metílico do ácido IH-indazol-3-carboxílico.
ES/MS m/e 296,0 (M+l).
Preparação 48.
Éster metílico do ácido 6-bromo -1 -metil-1 H-indazol-3-carboxílico.
O composto do título é preparado essencialmente como descrito na síntese do ácido 6-bromo -1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico substituin- do o éster metílico do ácido 6-bromo -1H-indazol-3-carboxílico por éster me- tílico do ácido 1 H-indazol-3-carboxílico e o iodeto de metila por iodeto de isopropila.
ES/MS m/e 268,0 (M+l).
Preparação 49.
Ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1 -metil-1 H-indazol-3-carboxílico.
A uma solução degaseificada do éster metílico do ácido 6-bromo -1-metil-1 H-indazol-3-carboxílico (0,61 g, 2,4 mmols), 3-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,2,3] dioxaborolanil-2-fenol (0,84 g, 3,6 mmols), 2-dicicloexil- fosfina -2',6'-dimetóxi-1,1'-bifenil (0,098 g, 0,240 mmol) e fosfato de potássio (1,0 g, 4,8 mmols) em dioxano (10 mL) e água (5 mL) é degaseificada e tra- tada com Pd(OAc)2 (27 mg, 0,12 mmol). A reação é degaseificada novamen- te e aquecida a 90°C por 18 h. A reação é resfriada à temperatura ambiente, concentradas sobre sílica gel sob pressão reduzida e purificada via cromato- grafia em flash com a utilização de um gradiente de 10% a 30% de EtOAc em hexanos para produzir o composto do título (0,53 g, 75%).
ES/MS m/e 297,0 (M+1).
Preparação 50.
Éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1-isopropil-1H-indazol-3- carboxílico.
O composto do título (2,88 g, 98%) é preparado essencialmente de acordo com a síntese do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1-metil-1H- indazol-3-carboxílico exceto pela utilização de um gradiente de 20% a 60% de EtOAc em hexanos na purificação final.
ES/MS m/e 325,0 (M+l).
Preparação 51.
4-amino -3-fluoro -fenol.
Uma mistura de 3-fluoro -4-nitrofenol (2,20 g, 14,0 mmols) em 25 mL de acetato de etila é evacuada sob pressão reduzida e cheia com nitro- gênio três vezes. O paládio, 10% em peso, sobre carbono (220 mg) é acres- centado. A mistura é evacuada sob pressão reduzida e carregada com nitro- gênio três vezes. A mistura é evacuada sob pressão reduzida e carregada com hidrogênio. A mistura é agitada sob atmosfera de hidrogênio (balão) durante a noite. A mistura então é filtrada sobre terra diatomácia e concen- trada para fornecer o composto do título (1,7 g, 96%) como um sólido mar- rom.
1H RMN (400 MHz, DMF-d7) δ = 8,75 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,38 (s, 2H).
Preparação 52.
Éster metílico do ácido 4-[(2-fluoro-4-hidróxi-fenilamino)-metil1-2-metil- benzóico.
Uma mistura de 4-amino -3-fluoro -fenol (900 mg, 7,08 mmols) e éster metílico do ácido 4-formil-2-metil benzóico (1,23 g, 6,90 mmols) em 35 mL de ácido acético, é agitada durante duas horas na temperatura ambiente. O triacetóxi borohidreto de sódio (3,20 g, 15,1 mmols) é acrescentado e agi- tado na temperatura ambiente. Quando terminada a reação, a mistura é con- centrada sob pressão reduzida e partilhada entre o acetato de etila e o bi- carbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa é separada e extra- ída com o acetato de etila (3x). As camadas de acetato de etila combinadas são secas (MgO^ e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purifi- cado sobre 120 g de sílica eluído com um gradiente de acetato de etila em heptano (de 10% a 60%) para fornecer o composto do título (1,9 g, 93%) como um óleo amarelo.
ES/MS m/e 290,0 (M+l).
Preparação 53.
Éster metílico do ácido 4-{[(2-fluoro-4-hidróxi-fenil)-metil-aminol-metil)-2-me- til-benzóico.
Uma mistura de éster metílico do ácido 4-[(2-fluoro-4-hidróxi- fenilamino)-metil]-2-metil-benzóico (1,89 g, 6,53 mmols) e formaldeído a 37% (2,0 mL) em ácido acético (20 mL) é agitada durante 40 minutos. É acres- centado o triacetóxi borohidreto de sódio (2,80 g, 13,2 mmols) e agitadao na temperatura ambiente. Quando terminada a reação da reação, a mistura é concentrada e partilhada entre o acetato de etila e saturou o bicarbonato de sódio aquoso. A camada aquosa é separada e extraída com o acetato de etila (3x). As camadas acéticas combinadas são secas (MgO4) e concentra- das sob pressão reduzida. O resíduo é purificado em 120 g sílica eluída com um gradiente de acetato de etila em heptano (de 10% a 60%) para fornecer o composto do título (1,0 g, 51%) como um sólido branco.
LC-ES/MS m/e 304.0 (M+l).
Preparação 54.
Etil 4,4,4-trifluoro-2-(trifenil fosforanilideno) acetoacetato.
A uma suspensão a 2gC de brometo de (carbetoximetil) trifenil- fosfônio (1.000 g, 2,28 mol) em 5 L de THF sob nitrogênio é acrescentada trietilamina (642 mL, 4,57 mol). Depois que a mistura é agitada durante 30 minutos a 2°C, o anidrido ácido trifluoroacético (357 mL, 2,51 mol) é acres- centado via o funil de adição por mais de 40 minutos. Deixa -se que a mistu- ra se homogenise durante 2 horas e o precipitado é extraído por filtração. Os líquidos filtrados são concentrados sob pressão reduzida para produzir um resíduo oleoso amarelo. O resíduo é esmagado em água (3L) para fornecer um sólido cristalino que é coletado por filtração. O sólido é lavado com a á- gua e seco sob vácuo durante a noite. O sólido é recristalizado a partir da mistura MeOH-água para fornecer o composto do título como um sólido branco (770 g, 76%).
ES/MS m/e 446 (M+l).
Preparação 55.
Éster etílico do ácido 4,4,4-trifluoro -2-butinóico.
Uma mistura de etil 4,4,4-trifluoro -2-(trifenil fosforanilideno) ace- toacetato (270 g, 617 mmols) e carbonato de potássio (54 g, 490 mmols) é aquecida de 160°C a 225°C em 3 h em vácuo de 2-3 mbar. O composto do título é destilado e recuperado em uma reservatório resfriado para produzir o composto do título (85g, 83%) como um óleo ligeiramente amarelo.
ES/MS m/e 167 (M + 1).
Preparação 56.
Éster metílico do ácido de 4-bromo -2-metilbenzóico.
O cloreto de acetila (199 mL, 2,79 mol) é acrescentado a uma solução de ácido 4-bromo -2-metilbenzóico (500 g, 2,32 mol) em metanol (2.500 mL) a 5°C. A mistura é aquecida a 65°C durante 7 horas. A mistura é resfriada à temperatura ambiente e carbonato de sódio (19 g, 0,18 mol) é acrescentado. A mistura reacional é agitada durante 15 minutos. A pasta fluida é filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é partilhado entre MTBE (400 mL) e água (400 mL). A fase orgâ- nica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer o composto do título (520 g) como um óleo dourado.
ES/MS m/e 216 (M + 1).
Preparação 57.
Éster metílico do ácido 4-formil-2-metil-benzóico.
Uma mistura contendo éster metílico do ácido 4-bromo-2-me- tilbenzóico (513 g, 2,24 mol), tetrametil etilenodiamina (209 mL, 1,39 mol), acetato de paládio (5 g), cataCXium A® (23 g) e tolueno (3.000 mL) é carre- gada em um reator. O reator é pressurizado com SynGas ® (6,8 atm). A mis- tura é aquecida a 85°C e mantida sob SynGas® (6,8 atm) durante a noite.
Depois de 18 h, a reação é resfriada à temperatura ambiente, filtrada por uma camada de terra diatomácia e concentrada até um óleo. O resíduo é triturado em heptano para formar o composto do título como um sólido ama- relo que é filtrado e lavado com heptano (359 g, rendimento de 88%).
ES/MS m/e 179 (M+l).
Preparação 58.
Éster metílico do ácido 4-((4-hidróxi-2-metilfenilamino) metil)-2-metil benzóiço.
4-amino -m-cresol (242 g, 1,96 mol) é acrescentado a uma pasta fluida de éster metílico do ácido 4-formil-2-metil-benzóico, (350 g, 1,96 mol) e ácido acético (3.100 mL) na temperatura ambiente. O triacetóxi borohidreto de sódio (728 g, 3,44 mol) é acrescentado aos poucos, mantendo a tempera- tura abaixo de 30°C usando um banho de água com gelo. Depois de manter sob agitação noturna, a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzi- da. O resíduo é ajustado ao pH 5 usanndo bicarbonato de sódio saturado aquoso. O sólido resultante é filtrado, lavado com a água e seco sob vácuo durante a noite para fornecer o composto do título (460 g, 82%) como um pó marrom.
ES/MS m/e 179 (M + 1).
Preparação 59.
Éster metílico do ácido 4-{[(4-hidróxi-2-metilfenil) metilaminol metil)-2-metil benzóico.
O ácido fórmico (165 mL, 4,37 ml) é acrescentado gota a gota a uma pasta fluida de éster metílico do ácido 4-((4-hidróxi-2-metilfenilamino) metil)-2-metil benzóico (250 g, 0,88 mol) e formaldeído (435 mL, 37% aquo- so) na temperatura ambiente. A reação é agitada durante a noite. Na mistura reacional é acrescentado HCI 1N (600 mL) e a mistura é extraída com MT- BE. A fase aquosa é ajustada ao pH 8 com NaOH 6M e extraída com MTBE (2 χ 1.000 mL). As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado usando um tampão de sílica gel eluído com EtOAc/hexanos a 10% para fornecer o composto do título (127 g, 48%) como um sólido branco.
ES/MS m/e 300 (M+ 1).
Preparação 60.
5-bromometil-1 -(2,6-diclorofenil)-4-trifluorometil-1Η-[1,2,3]-triazol.
Trifenilfosfina (16,4 g, 62,5 mmols) é acrescentado a uma sus- pensão de [3-(2,6-diclorofenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazolil-4]-metanol (13g, 41,69 mmols) em diclorometano (80 mL). A mistura é resfriada a 0°C e é acrescentado o tetrabrometo de carbono (20,7g, 62,5 mmols). A reação é agitada na temperatura ambiente durante 1,5 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia em flash eluída com hexanos/EtOAC (95:5 a 8:2) para obter o composto do título (15,6 g, rendimento de 96%).
ES/MS m/e 374 (M + 1).
EXEMPLOS.
Exemplo 1.
<formula>formula see original document page 58</formula>
Ácido 4'-[3-(2,6-dicloro -fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3] triazolil-4-metóxi1-2'-metil- bifenil-4-carboxílico.
Etapa A.
A uma solução de 5-clorometil-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil- 1 H-[1,2,3]triazol (0,1 g, 0,328 mmol) em dimetilformamida (3 mL) é acrescen- tado o éster metílico do ácido 4'-hidróxi-2'metil-bifenil-4-carboxílico (0,079 g, 0,326 mmol) e carbonato de césio (0,21 g, 0,646 mmol). A reação é aqueci- da a 55°C por 2,5 h e é resfriada à temperatura ambiente. A mistura reacio- nal é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetato de etila e ácido clorídrico. As camadas são separadas e o extrato aquoso é extraído novamente com o acetato de etila. As camadas orgânicas são com- binadas e são lavadas com a salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o éster metílico do ácido 4'-[3-(2,6-dicloro -fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2'-metil- bifenil-4-carboxílico.
ES/MS m/e (35CI/37CI) 510,2/512,2 (M+l).
Etapa B.
Uma solução de éster metílico do ácido 4'-[3-(2,6-dicloro -fenil)- 5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (4,55 g, 1 eq) e NaOH (44,6 mL, 5 eq) em MeOH (200 mL) é aquecida a 75°C por 1 h.
A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente e é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em água (200 mL) e a solução é acidifiçada com HCI 5N. O precipitado resultante é filtrado e seco sob pres- são reduzida para fornecer o composto do título (4,21 g, 95%).
ES/MS m/e (35C1/37C1) 496,3/498 (M+l).
Os seguintes compostos na Tabela 1 são preparados essenci- almente de acordo com a preparação do ácido 4'-[3-(2,6-dicloro -fenil)-5- isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico, usando o material de partida apropriado.
TABELA 1.
<table>table see original document page 59</column></row><table>
Exemplo 12. <formula>formula see original document page 60</formula>
Ácido 3-(2-(4-(3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-(1,2,3)triazolil-4-metóxi)-2- metil-fenil)-vinil)-benzóico.
Etapa A.
A uma solução de éster metílico do ácido 3-(2-(4-hidróxi-2-metil- fenil)-vinil)-benzóico (0,094 g, 0,351 mmol) e (3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil- 3H-[1,2,3] triazolil-4)-metanol (0,100 g, 0,351 mmol) em THF (3 mL) são a- crescentados trifenilfosfina (0,184 g, 0,702 mmol) e dietil azodicarboxilato (0,120 g, 0,720 mmol). A reação é agitada durante a noite. A reação é parti- lhada entre éter e água. A camada orgânica é lavada com a salmoura e seca sobre sulfato de sódio. As camadas orgânicas são filtradas e concentradas. O sólido bruto é purificado via cromatografia em flash usando hexa- no:acetato de etila (2:1) como eluente para produzir este metílico do ácido 3- (2-(4-(3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-(1,2,3)triazolil-4-metóxi)-2-metil-fe- nil)-vinil)-benzóico (0,04 g).
ES/MS m/e (35C1/37C1) 535,8/538,2 (M+l).
Etapa B.
A uma solução do éster metílico do ácido 3-(2-(4-(3-(2,6-dicloro - fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3] triazolil-4 metóxi)-2-metil-fenil)-vinil)-benzóico (0,025 g, 0,046 mmol) em THF (3 mL) é acrescentado hidróxido de lítio (0,005 g, 0,21 mmol). A mistura reacional é aquecida a 55°C. A reação foi determina- da como sendo incompleta devido à presença do material de partida deter- minado por TLC (1:1 hexano/acetato de etila). Uma quantidade adicional de hidróxido de lítio (0,050 g) é acrescentado e a reação é aquecida a 60°C por 3h. A reação é extinta com HCI aquoso 1 N e é extraída com acetato de eti- la. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. ES/MS m/e 521,8 (M+l). Os seguintes compostos na Tabela 2 são preparados essenci- almente de acordo com a preparação do ácido 3-(2-(4-(3-(2,6-dicloro -fenil)- 5-isopropil-3H-[1,2,3] triazolil-4 metóxi)-2-metil-fenil)-vinil)-benzóico usando o material de partida apropriado.
TABELA 2.
<table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> Exemplo 56.
<formula>formula see original document page 63</formula>
Ácido 3-( 1 -(4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxil-2- metil-fenil)-etilsulfanil-benzóico.
Etapa A.
A uma solução na temperatura ambiente de 1-{4-[3-(2,6-dicloro- fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-fenil}-etanol (70 mg, 0,167 mmol) em tolueno (2 mL) são acrescentados éster metílico do ácido 3- mercapto-benzóico (28 mg, 0,167 mmol) e tri-N-butilfosfina (62 μL, 0,251 mmol). A mistura reacional é resfriada a 0°C. Na mistura reacional é acres- centada 1,1'-(azocarbonil)-dipiperidina (63 mg, 0,251 mmol). A mistura rea- cional é aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistu- ra reacional é concentrada e o resíduo é cromatografado (40 g SiO2, de 0% a 30% em EtOAc/hexanos) para render 3-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5- isopropil-3H-[1,2[3]triazolil-4-metóxil]-2-metil-fenil}-etilsulfanil)-benzóico éster metílico do ácido (62 mg, 65%). Etapa B.
A uma solução na temperatura ambiente do éster metílico do ácido 3-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2- metil-fenil}-etilsulfanil)-benzóico (53 mg, 0,0934 mmol) em dioxano (2 mL) é acrescentada uma solução de hidróxido de lítio (140 μL, 0,280 mmol, 2,0 N em água). A reação é aquecida a 50°C por 2 h. A mistura reacional é con- centrada e o resíduo é diluído com Et2O e água. A camada aquosa é ajusta- da ao pH de aproximadamente 4 e é extraída com uma segunda porção de Et2O. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com a água, secas (MgO4), filtradas e concentradas para produzir o composto do título (49 mg, 94%).
LC-ES/MS m/e 556.3 (M + 1), pureza de HPLC: 100% Os seguintes compostos na Tabela 3 são preparados essenci- almente de acordo com a preparação do ácido 3-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5- isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-fenil}-etilsulfanil)-benzóico usan- do o material de partida apropriado.
TABELA 3.
<table>table see original document page 64</column></row><table>
(Quando presentes, os enanciômeros individuais são isolados da mistura racêmica via cromatografia quiral. O isômero 1 elui da coluna primei- ro e o isômero 2 elui da coluna em segundo lugar).
Exemplo 73.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Ácido 4-(l-(4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi1-2-metil- feniD-1 ácido-metil-etilsulfanil)-benzóico.
Etapa A.
A uma solução na temperatura ambiente de 2-{4-[3-(2,6-dicloro- fenil)-5-isopropil-3H[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-fenil}-propanol-2 (100 mg, 0,230 mmol) em DCE (1 mL) é o zinco acrescentado iodide (37 mg, 0,115 mmol). A reação é agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. Uma solução de metil 4-mercaptobenzoato (38 mg, 0,225 mmol) em DCE (1 mL) é acrescentada e a reação é agitada durante a noite na temperatura ambiente. A reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é cromatografado (SiO2 40 g, EtOAc/hexanos de 0% a 30% para produzir o éster metílico do ácido 4-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2- metil-fenil}-1-metil-etilsulfanil)-benzóico (114 mg, 87%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,81 (d, 2H, Hz de J = 7,9), 7,52- 7,39 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, Hz de J = 7,8), 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,23 (sept, 1H, J = 6,6 Hz), 2,01 (s, 3H), 1,64 (s, 6H), 1,46 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Etapa B.
A uma solução na temperatura ambiente do éster metílico do ácido 3-(1 -{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2- metil-fenil}-1-metil-etilsulfanil)-benzóico (110 mg, 0,188 mmol) em dioxano (2 mL) é acrescentada uma solução de hidróxido de lítio (282 μl, 0,564 mmol, 2,0 N em água). A reação é aquecida a 50°C por 2 h. A reação é concentra- da e o resíduo é diluído com Et2O e água. A camada aquosa é ajustada ao pH de aproximadamente 4 e extraída com uma segunda porção de Et20. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com a água, secas (Mg04), filtradas e concentradas para produzir o composto do título (106 mg, 99%).
LC/MS (ES +): 570,0, 100,0%
Os seguintes compostos na Tabela 4 são preparados essenci- almente de acordo com a preparação do ácido 4-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5- isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-fenil}-1-metil-etilsulfanil)- benzóico usando o material de partida apropriado.
TABELA 4.
<table>table see original document page 66</column></row><table>
Exemplo 86. Ácido 2'-bromo-4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metó- xil-bifenil-4-carboxílico isobutil-amida.
Etapa A.
Ao cloreto tionila (1,5 mL, 20 mmol) é acrescentado ao ácido 2'- bromo-4'-[3-(2,6-icloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3] triazolil-4-metóxi]-bifenil-4- carboxílico (0,074 g, 0,13 mmol). A reação é agitada durante a noite na tem- peratura ambiente. A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida para fornecer o cloreto de 2'-bromo-4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H- [1,2,3]triazolil-4-metóxi]-bifenil-4-carbonila.
Etapa B.
Ao cloreto de 2'-bromo-4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H- [1,2,3]triazolil-4-metóxi]-bifenil-4-carbonila (0,043 mmol) em diclorometano (2 mL) é acrescentado s-butil amina (0,05 mL, 0,5 mmol). A reação é agitada na temperatura ambiente por 1 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é agitado em ácido clorídrico 1N e o sólido é filtrado para fornecer o composto do título (0,011 g).
ES/MS m/e 617.0 (M+l).
Os seguintes compostos na Tabela 5 são preparados essenci- almente de acordo com a preparação do ácido 2'-bromo-4'-[3-(2,6-dicloro- fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-bifenil-4-carboxílico isobutil- amida, utilizando o material de partida apropriado.
TABELA 5.
<table>table see original document page 67</column></row><table> Exemplo 90.
<formula>formula see original document page 68</formula>
Ácido 4'-[3-(2.6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxil-bifenil-4- carboxílico amida.
A uma solução de 4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3] triazoin-4-metóxi]-bifenil-4-carbonitrila (0,150 mg) em dimetil sulfóxido (1,2 mL) é acrescentado o carbonato de potássio (0,03 g) e peróxido de hidrogê- nio aquoso de 50% (0,2 mL). A mistura reacional é deixada sob agitação na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional é diluída com a água (55 mL), resfriada a 0°C e filtrada. Os sólidos resultantes são lavados com o frio (-78°C) hexanos. Permite-se que os sólidos brancos sequem sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,100 g, 64%).
1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ = 7,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (m, 5H), 6,9 (d, 2H), 5,0 (s, 2H), 3,3 (p, 1H), 1,5 (d, 6H);
APCI/MS m/e 481 (M + 1),
HPLC pureza de 98.5%.
Exemplo 91.
<formula>formula see original document page 68</formula>
Acido 4-(benzi1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3,]triazolil-4-meto xil-2-metil-benzill-amino)-benzóico. Etapa A.
A uma solução a 0°C de [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3] triazolil-4]-metanol (309 mg, 1,08 mmol), 4-(4-hidróxi-2-metil-benzilamino)-ben- zóico éster metílico do ácido (292 mg, 1,08 mmol) e tri-n-butilfosfina (344 mg, 1,70 mmol) em tolueno (50 ml_) são acrescentados 1,1'-(azodicarbonil)- dipiperidina (450 mg, 1,78 mmol). A mistura reacional é agitada por 1,5 h. A mistura reacional é diluída com heptano, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em flash (40 g de sílica, gradiente EtOAc/hexano) para fornecer o éster metílico do ácido 4-{4-[3-(2,6- icloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-benzilamino}- benzóico (309 mg, 1,08 mmol).
MS: 539.0 (M + 1).
Etapa B.
Uma solução de éster metílico do ácido 4-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)- 5-isopropil-3H-[1,2,3] triazolil-4-metóxi]-2-metil-benzilamino}-benzóico (90 mg, 0,17 mmol) e benzaldeído (28 mg, 0,26 mmol) é agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. O boroidreto triacetóxi de sódio (265 mg, 1,25 mmol) são acrescentados à mistura reacional e agitadas durante a noite. A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida e partilhada entre a- cetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com o acetato de etila (2x). As camadas acé- ticas combinadas são secas (MgO4) e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo é purificado por cromatografia em flash em 12 sílica g com o ace- tato de etila no gradiente heptano para fornecer 4-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5- isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-benzilamino de 2 metilsj-benzóico éster metílico do ácido (32 mg, 30%). MS: 629.0 (M + 1). LC-MS: 613.3 (M-1).
Exemplo 92.
<formula>formula see original document page 69</formula>
Ácido 3-({4-í3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi1-2-me- til-benzill-metil-amino)-benzóico.
Etapa A.
A uma mistura de éster etílico do ácido 3-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)- 5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-benzilamino}-benzóico (160 mg, 0,29 mmol) e hidreto de sódio (13 mg, 0,33 mmol) em Ν,Ν-dimetil formamida anidra é acrescentado iodometano (50 mg, 0,35 mmol). Depois de três ho- ras, mais iodometano (50 mg, 0,35 mmol) é acrescentado e a mistura é a- quecida a 60°C. Depois de três horas, mais iodometano (50 mg, 0,35 mmol) é acrescentado e a mistura é agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura então é partilhada entre éter dietílico e água. A camada a- quosa é extraída três vezes com éter dietílico. As camadas de éter combina- das são secas (Mg04) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bru- to é purificado em 12g da sílica com o acetato de etila no gradiente heptano para fornecer o éster etílico do ácido 3-({4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil- 3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-benzil}-metil-amino)-benzóico (20 mg, 12%).
LC-MS: 567,0 (M+l).
Etapa B.
A uma solução de éster etílico do ácido 3-({4-[3-(2,6-dicloro- fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-benzil}-metil-amino)- benzóico (20 mg, 0,035 mmol) em THF (4,0 mL) e metanol (4,0 mL) é acres- centado NaOH a 5 M (0,5 mL). A mistura reacional é aquecida a 70°C duran- te duas horas e resfriada à temperatura ambiente. Uma solução de HCI de 5 M (0,5 mL) é acrescentada. A mistura reacional é concentrada e triturated com o metanol e logo a água é acrescentada para precipitar o produto. O composto do título (10 mg, 53%) é coletado pela filtração de vácuo como um sólido branco.
LC-MS: 537.3 (M-1)
Exemplo 93.
<formula>formula see original document page 70</formula>
Ácido 4-[({6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-3H- [1,2,3]tria- zolil-4-metóxi]-2-metil-piridinil-3}-metil-amino)-metil]-2-benzoico.
Etapa A.
A uma solução na temperatura ambiente de [5-isopropil-3-(2- rifluorometóxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazolil-4]-metanol (2,0 g, 6,64 mmol) em tolu- eno degaseificada (22 mL) são acrescentados 6-cloro-2-metil-3-nitro-piridina (1,15 g, 6,64 mmol), carbonato de césio (3,25 g, 9,6 mmol), 2-(di-t-butil- fosfina)-1,1 '-binaftil (332 mg, 0,833 mmol, 12,5% mol) e acetato de paládio (II) (150 mg, 0,666 mmol, 10% mol). A mistura reacional é aquecida a 70°C durante a noite. A reação é filtrada por uma camada da terra diatomácia. O filtrado é concentrado e o resíduo é cromatografado (S1O2 120 g, EtOAc/ he- xano de 0% a 20% para produzir a 6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)- 3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-3-nitro-piridina (2,78 g, 96%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 8,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,61- 7,53 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 2H), 6,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,42 (s, 2H), 3,26 (sept, 1H, J = 7,0 Hz), 2,71 (s, 3H), 1,43 (d, 6H, J = 7,0 Hz). Etapa B.
A uma solução na temperatura ambiente de 6-[5-isopropil-3-(2- trifluorometóxi-fenil)-3H [1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-3-nitro-piridina (2,78 g, 6,5 mmols) em EtOH/THF (1/1, 200 m(_) é acrescentado oxido de platina (II) (144 mg, 0,636 mmol, 10% mol). A mistura é agitada sob uma atmosfera de gás de hidrogênio. Depois de 3h, a reação é filtrada por terra diatomácia. O filtrado é concentrado e o resíduo é cromatografado (S1O2 120 g, EtOAc/ hexanos de 0% a 30% para produzir a 6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometóxi- fenil)-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-piridinil-3 amina (2,28 g, 88%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,57-7,51 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,25 (s, 2H), 3,29 (sept, 1H, J = 7,0 Hz), 2,24 (s, 3H), 1,40 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
Etapa C.
A uma solução na temperatura ambiente de 6-[5-isopropil-3-(2- trifluorometóxi-fenil)-3H [1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-piridinil-3 amina (150 mg, 0,369 mmol) em MeOH (6 mL) é acrescentado metil ácido 4-formil-2- metil-benzóico éster (72 mg, 0,406 mmol) e a mistura é agitada por 10 minu- tos. Decaborano (14 mg, 0,0738 mmol) são acrescentados. Depois 2H, o formaldeído (2,0 mL, 37% em peso em água) é acrescentado e a reação é agitada durante 10 minutos. Uma segunda porção de decaborano (14 mg, 0,0738 mmol) é acrescentada. Depois 2H, a reação é concentrada e o resí- duo é cromatografado (SiO2 40 g, 0% a EtOAc/hexano de 20% para produzir o éster metílico do ácido 4-[({6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-3H- [1,2,3] triazolil-4-metóxi]-2-metil-piridinil-3}-metil-amino)-metil]-2-metil ben- zóico (156 mg, 73%).
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ = 7,77-7,72 (m, 1H), 7,70 (d, 2H, Hz de J = 7,9), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,23-7,19 (m, 2H), 6,37 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,27 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,28 (sept, 1H, J = 6,6 Hz), 2,47 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Etapa D.
Uma solução de éster metílico do ácido 4-[({6-[5-isopropil-3-(2- tnfluorometóxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-piridinil-3}-metil- amino)-metil]-2-metil benzóico (147 mg, 0,251 mmol) em dioxano (2 mL) é tratada com uma solução de hidróxido de Iftio (378 mL, 0,756 mmol, 2,ON em água) e aquecida a 50°C. Depois de 2H, a reação é concentrada e o resíduo é partilhado entre Et2O e água. A camada aquosa é ajustada ao pH de apro- ximadamente 7 e é extraída com uma segunda porção de Et2O. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com a água, secas (Mg04), filtradas e concentradas para produzir o composto do título (138 mg, 97%). LC/MS (ES +): 570,0, 100%.
Exemplo 94.
<formula>formula see original document page 72</formula>
Ácido 3-(2-(2-cloro-4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4- metóxi1--fenil)-vinil)-benzóico. Etapa Α.
À uma solução de [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3] tria- zolil-4]-metanol (0,100g, 1 eq) e 2-cloro-4-fluorobenzaldeído (0,11 g, 2 eq) em dimetilformamida (3 mL) é acrescentado o carbonato de césio (0,23g, 2 eq). A reação é aquecida a 100°C durante a noite. A reação é resfriada à temperatura ambiente e água é acrescentada. A mistura é extraída com o acetato de etila e as camadas orgânicas são lavadas com a salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O re- síduo é purificado via cromatografia em flash eluídas com o acetato de eti- la:tolueno de 0% a 10% para fornecer 0,101 g de 2-cloro-4-[3-(2,6-dicloro- fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3] triazolil-4-metóxi]-benzaldeído.
ES/MS m/e 426.1 (M + 1).
Etapa B.
Ao fosfato trietil (0,75 mL, 1 eq) é acrescentado o metil 4-(bro- mometil) benzoato (1,0 g, 1 eq). A reação é aquecida a 100°C durante a noi- te. A mistura reacional é purificada via cromatografia em flash eluídas com um gradiente de etapa de 0% a 5% ao álcool de metil de 10%: clorofórmio para fornecer o éster metílico do ácido 3-(dietóxi-fosforil-metil)-benzóico (0,763 g).
Etapa C.
A uma solução a 0°C do éster metílico do ácido 3-(dietóxi- fosforilmetil)-benzóico (1,2 g, 4 eq) em éter dietílico (15 mL) é acrescentado o hidreto de sódio (0,17 g, 4 eq). Depois de 1 h, 2-cloro-4-[3-(2,6-dicloro- fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-benzaldeído (0,44 g, 1 eq) em éter dietílico (5 mL) são acrescentados e a reação é agitada durante a noite. Quando terminada a reação, a reação é extinta com a água. A solução a- quosa é acidificada com em HCI e extraída duas vezes com o acetato de etila. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com a salmoura, se- cas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado via o filtro cromatografia eluídas com o acetato de eti- la:tolueno de 10% para fornecer éster metílico do ácido 3-(2-{2-cloro-4-[3- (2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-fenil}-vinil)-benzóico (0,459 g).
Etapa D.
A uma solução do éster metílico do ácido 3-(2-{2-cloro-4-[3-(2,6- dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3] triazolil-4-metóxi]-fenil}-vinil)-benzóico 0,459 g, 0,825 mmol) em álcool metílico (20 mL) é acrescentado 1 solução de hidróxido de sódio 1N (2,5 mL). A reação é aquecida ao refluxo brando de 1 h e é resfriada à temperatura ambiente. A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em água e a solução aquosa é acidificada com solução de ácido clorídrico 5N para formar um precipitado branco. O sólido é filtrado e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,395 g).
ES/MS m/e 542,0 (M+l), 542,0 (M-H);
HPLC: pureza de 95,56%.
Exemplo 95.
Ácido 4-(4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazoli]-4-metóxi]-2-me- til-fenil-etinil-benzóico.
Etapa A.
A uma solução na temperatura ambiente de 5-(4-bromo-3-metil- fenoximetil)-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-[1,2,3]triazol (50 mg, 0,110 mmol) em DMF (1 mL) são acrescentados éster metílico do ácido 4-etinil- benzóico (18 mg, 0,110 mmol) e trietilamina (107 μl, 0,770 mmol). A mistura reacional é degaseificada durante 20 minutos com nitrogênio. Na mistura de reação são acrescentados dicloro (bistrifenilfosfina) paládio (II) (8 mg, 0,011 mmol, 10% mol) e triflate de zinco (II) (40 mg, 0,110 mmol). A mistura rea- cional é aquecida a 80°C. Depois de 3 h, a reação é concentrada e o resíduo é cromatografado (40 g S1O2, EtOAc/hexanos de 0% a 5%) para produzir o éster metílico do ácido 4-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil- 4-metóxi]-2-metil-feniletinil}-benzóico (38 mg, 64%).
LC/MS m/e 534,2 (M+l).
3 Etapa B.
A uma solução na temperatura ambiente do éster metílico do ácido 4-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H [1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-me- til-feniletinil}-benzóico (32 mg, 0,0599 mmol) em dioxano (2 ml_) é acrescen- tada uma solução de hidróxido de lítio (90 μΙ_, 0,180 mmol, 2,0 N em água). A mistura reacional é agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação é concentrada e o resíduo é partilhado entre Et2O e água. O pH de camada aquosa é ajustado para aproximadamente 4 e a camada aquosa é extraída com uma segunda porção de Et2O. As camadas orgânicas combi- nadas são lavadas com a água, secas (Mg04), filtradas e concentradas para produzir o composto do título (32 mg, quant).
LC-ES/MS m/e 520,2 (M+l),
HPLC pureza de: 100%
Exemplo 96.
Ácido 4-r((4-í3-(2,6-diclorofenil)-5-trifluorometil-3H-n,2,31triazolil-4-metóxi1" 2-metilfenin-metilamino)-metil1-2-metil-benzóico.
Etapa A.
A uma solução de 5-bromometil-1-4-trifluorometil-1H-(2,6-diclo- rofenil) triazol (15.65 g, 41,7 mmols) e ácido 4-{[(4-hidróxi-2-metilfenil) meti- lamino] metil}-2-metil benzóico, éster metílico (12,49 g, 41,7 mmols) em ace- tonitrila (120 mL) é acrescentado o carbonato de potássio (11,54 g, 83,4 mmols) na temperatura ambiente. A mistura é aquecida em 90°C durante a noite. Depois de 16 h, a reação é resfriada à temperatura ambiente e filtrada por uma camada da terra diatomácia. O solvente é retirado sob pressão re- duzida. O resíduo é diluído com MTBE e lavado com 2N NaOH, água e sal- moura. A camada orgânica é seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e eva- porado para produzir o éster metílico do ácido 4-[({4-[3-(2,6-dicloro fenil)-5- trifluoro metil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metilfenil}-metilamino)-metil]-2- metil-benzóico (24,2 g, 97%). ES/MS m/e 593 (M+l).
Etapa B.
A uma solução de éster metílico do ácido 4-[({4-[3-(2,6-diclo- rofenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metilfenil}-metilamino)- metil]-2-metil-benzóico (24,2 g, 40,7 mmols) em MeOH (150 mL) e THF (150 mL) é acrescentado hidróxido de potássio 2N (102 mL, 203 mmols). A mistu- ra é aquecida a 60°C durante 2 horas. O solvente é retirado sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com a água, acidificado ao pH 3 com HCI 2N e extraído com diclorometano. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para formar o compos- to do título como um sólido branco que é cristalizado do MeOH (20 g, 80%).
ES/MS m/e 579 (M+l).
Exemplo 97
<formula>formula see original document page 76</formula>
Acido 6-(4-3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3] triazolil-4-metoxi]-2- metil-fenil-benzorbitiofeno-3-carboxílico.
Etapa 1.
Éster metílico do ácido 6-(4-3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3] triazolil-4-metoxi]-2-metil-fenil]-benzorbitiofeno-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 76</formula>
O nitrogênio é borbulhado por uma solução de [3-(2,6-dicloro- fenil)-5-isopropil-3H [1,2,3]triazolil-4]-metanol (0,2 g, 0,64 mmol) e éster metí- lico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzo [b] tiofeno-3-carboxílico (0,16 g, 0,53 mmol) em tolueno (5mL) durante 10 minutos. A Tri-n-butil fosfina (0,2 nada, 0,81 mmol) é acrescentada. O nitrogênio é borbulhado durante mais 10 minutos adicionais seguidos pela adição de 1,1'-(azocarbonil)-dipiperidina (202 mg, 0,801 mmol). A reação é agitada na temperatura ambiente por 18 h. A reação bruta é concentrada sobre sílica e cromatografada (40 g S1O2, EtOAc/hexanos de 0% a 30%) para produzir o composto do título (0,140 g, 44%).
ES/MS m/e 592,0 (M+l).
Etapa 2.
Ácido 6-(4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluoro metil-3H-[1.2,31triazolil-4-metóxi1-2- metil-fenilt-benzo [bltiofeno-3-carboxílico.
<formula>formula see original document page 77</formula>
A uma solução do éster metílico do ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro- fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofe- no-3-carboxílico (0,14 g, 0,23 mmol) em uma mistura 1:1:1 de THF, metanol, água (3 mL) é acrescentao LiOH (0,10 g, 2,36 mmols). A reação é agitada por 18h na temperatura ambiente. A reação é ajustada ao pH 3 com em HCI e extraída com EtOAc para produzir o composto do título (0,09 g, 66%). LC-ES/MS m/e 576.0 (M-1).
Exemplo 98.
Ácido 6-(4-3-(2.6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1.2.3]triazolil-4-metóxi1-2- metil-fenin-1 -isopropil-1 H-indazol-3-carboxílico. Etapa 1.
Éster metílico do ácido 6-(4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1.2,31 triazolil-4-metóxi1-2-metil-fenil1-1-isopropil-IH-indazol-3-carboxílico.
O nitrogênio é borbulhado por uma solução de [3-(2,6-dicloro- fenil)-5-isopropil-3H [1,2,3]triazolil-4]-metanol (0,25 g, 0,80 mmol) e éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1-isopropil-1H-indazol-3-carbo- xílico (0,2 g, 0,62 mmol) em tolueno (10 mL) durante 10 minutos. A tri-n-butil fosfina (0,21 mL, 1,05 mmol) é acrescentada. O nitrogênio é borbulhado du- rante uns 10 minutos adicionais seguidos pela adição de 1,1'-(azocarbonil)- dipiperidina (0,27 g, 1,05 mmol). A reação é agitada na temperatura ambien- te durante 18 horas. A reação bruta é concentrada sobre sílica e cromatogra- fada (40 g S1O2, EtOAc/hexanos de 0% a 50%) para produzir o composto do título (0,28 g, 73%). LC-ES/MS m/e 618,0 (M+l).
Etapa 2.
Ácido 6-(4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-n ,2,3]triazolil-4-metóxi1-2- metil-fenilH -isopropil-1H-indazol-3-carboxílico.
A uma solução do éster metílico do ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro- fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-fenil}-1 -isopropil-1H- indazol-3-carboxílico (0,13g, 0,21 mmol) em uma mistura 1:1:1 de THF, me- tanol, água (4,5 mL) é acrescentada LiOH (0,09 g, 2,10 mmols). A reação é agitada por 18 h na temperatura ambiente.
A reação é ajustada ao pH 3 com em HCI 1N e extraída com E- tOAc para produzir o composto do título (0,12g, 92%).
LC-ES/MS m/e 602,0 (M-1). Exemplo 99.
<formula>formula see original document page 79</formula>
Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,31triazolil-4-metóxi1-2- metil-fenilH -isopropil-1 H-indazol-3-carboxílico.
Etapa 1.
Éster metílico do ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3] tria- zolil-4-metóxi1-2-metil-fenil-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico.
<formula>formula see original document page 79</formula>
O nitrogênio é borbulhado por uma solução de [5-ciclopropil-3- (2,6-dicloro-fenil)-3H [1,2,3]triazolil-4]-metanol (0,23 g, 0,80 mmol) e de éster metílico do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1 -isopropil-1 H-indazol-3-carbo- xílico (0,2 g, 0,62 mmol) em tolueno (10 mL) durante 10 minutos. A tri-n-butil fosfina (0,21 mL, 1,05 mmol) é acrescentada. O nitrogênio é borbulhado para uns 10 minutos adicionais seguidos pela adição de 1,1'-(azocarbonil)- dipiperidina (0,27 g, 1,05 mmol). A reação é agitada na temperatura ambien- te por 18 h. A reação bruta é concentrada sobre sílica e cromatografada (40 g SiO2, EtOAc/hexanos de 0% a 40%) para produzir o composto do título (0,11 g, 30%).
LC-ES/MS m/e 590,0 (M + 1).
Etapa 2. Ácido 6-(4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi1-2- metil-fenil)-1 -isopropil-1 H-indazol-3-carboxílico.
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução de éster metílico do ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-fenil}-1 -isopropil-1 H-in- dazol-3-carboxílico (0,18 g, 0,30 mmol) em uma mistura 1:1:1 de THF, meta- nol, água (6,0 mL) é acrescentada LiOH (0,13 g, 3,0 mmols). A reação é agi- tada por 18 h na temperatura ambiente. A reação é ajustada ao pH 3 com em HCI e extraída com EtOAc para produzir o composto do título (0,12 g, 70%).
LC-ES/MS m/e 576.0 (M+I).

Claims (23)

1. Composto de acordo com a fórmula: em que: ? é 0, 1 ou 2; X1 é C ou N e X2 é C ou N; contanto que tanto Xi como X2 não sejam N; R1 e R2 são independentemente selecionados de um grupo con- sistindo em hidrogênio, alquil(C1-C3), haloalquil(C1-C3), tio-haloalquil(C1-C3), alcóxi(C1-C3), haloalcóxi(C1-C3) e halogênio; R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquil(C1-C3), haloalquil(C1-C3), alcóxi(C1-C3), haloalcóxi(C1-C3) e halogênio; R4b é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquil(Ci- C3), haloalquil(C1-C3), cicloalquil(C3-C6) e alquil cicloalquil(C4-C5); R5 e R5a são independentemente selecionados de um grupo consistindo em hidrogênio e alquil(C1-C3); R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquil(Ci- C3), haloalquil(C1-C3), halogênio e -NO2; Li é selecionado do grupo consistindo em uma ligação simples, CRa=CRb, etinil, alquil(C1-C3)-S-, alquil(C1-C3)-0-, N(Rc)^IquiI(C1-C3) e -al- quil (C1-C3)-N(Rc)-em que o Ra e o Rb são independentemente selecionados de um grupo consistindo em hidrogênio e alquil(C1-C3); e Rc é independen- temente selecionado do grupo consistindo em H, alquil(C1-C5), alquil(Ci- C3)fenil e alquil cicloalquil(C4-C8); Ar1 é selecionado do grupo consistindo em indolil, benzotienil, benzo isotiazolil, indazolil, naftil, fenil, piridinil, pirazolil, pirrolil, tienil, tiazolil e furanil, cada um opcionalmente substituído com um ou dois grupos indepen- dentemente selecionados de um grupo consistindo em hidróxi, alquil(C1-C3), haloalquil(C1-C3), halogênio, alquenil(C2-C4), alquinil(C2-C4), alcóxi(C1-C4), -Oalquil(C1-C2) fenil e NHC(O)R10; R7 é selecionado do grupo consistindo em -COOH, -alquil(C-r C3)COOH, -0-alquil(CrC3)C00H, -cicloalquil(C3-C8)COOH e, -CONR11R11; Cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistin- do em hidrogênio, alquil(CrC3) e fenil; Cada R11 é independentemente hidrogênio ou BlquiI(C1-C5); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: ρ é o ou 1; X1 e X2 são ambos C ou X1 é N como X2 é C; R1 e R2 são independentemente selecionados de um grupo con- sistindo em hidrogênio, flúor, cloro, CF3, SCF3, OCF3, R3 é hidrogênio, flúor, cloro alquil(C1-C3), CF3, SCF3 ou OCF3; R4b é H, alquil(C1-C3), haloalquil(CrC3), halo Blcoxi(C1-C3) ou cicloalquil(C3-C4); R5 e R5a são cada um independentemente selecionados de H ou alquil(C1-C3); O grupo Ar1 é fenil, indolil, piridinil, pirrolil, tienil, naftil, tiazolil, furanil, pirazolil, indazolil, benzo isotiazolil e benzotienil, cada um opcional- mente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquil(C1-C5), alcóxi(C1-C3), IiaIoaIcoxi(C1-C2) e IiaIoaIquiI(C1-C3); R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro; L1 é uma ligação, etenil, -CH(CH3)-S-, C(CH3)2-S-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH(CH3)-O-, -CH(CH3)CH2-O-, -CH(CH2CH3)-O-, -CH2NH-, -CH2CH2NH-, -N(R0)CH2-, N(Rc)CH2CH2-OU N(Rc)CH2CH2CH2-; em que Rc é hidrogênio, -alquil(CrC2)-benzil ou -CH2CH2-O-CH2-; R7 é COOH, -CH2COOH, -CH(CH3)COOH, -ciclopropil- COOH, -C(CH3)2COOH, CONH2, C(O)NHCH3 ou C(O)NHCH2CH3; R10 é hidrogênio ou alquil(C1-C2); e R11 é hidrogênio ou alquil(C1-C2).
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X1 e X2 são ambos C; ρ é 1; R1 e R2 são independentemente selecionados de um grupo consistindo em cloro, flúor, trifluorometil, tiotrifluorometil e trifluorome- tóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trifluorometil, isopropil ou ciclopropil; L1 é etenil, acetileno, -N(CH3)CH2-Ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a são ambos hidrogênio; R6 é hidrogênio, metil, cloro ou bromo; Ar1 é fenil, indolil, indazolil, benzotie- nil ou benzo isotiazolil, cada um opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado de metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X1 e X2 são ambos C; pé 1; R1 e R2 são independentemente selecionados de um grupo consistindo em cloro, flúor, trifluorometil, tiotrifluorometil e trifluorome- tóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trofluorometil, isopropil ou ciclopropil; L1 é- N(CH3)CH2-Ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a são ambos hidrogênio; R6 é hidro- gênio, metil, etil ou cloro; Ar1 é fenil, benzoisotiazolil, indazolil, indolil ou ben- zotienil, cada um opcionalmente substituído com um grupo independente- mente selecionado de metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
5. Composto de acordo com as reivindicações 1, em que X1 e X2 são ambos C; ρ é 1; R1 e R2 são independentemente selecionados de um grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, trifluorometil, tiotrifluorometil e trifluorometóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trofluorometil, isopropil ou ciclopropil; L1 é-N(CH3)CH2-ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a são ambos hidrogênio; R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro; Ar1 é fenil, opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X1 e X2 são ambos C; ρ é 1; R1 e R2 são independentemente selecionados de um grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, trifluorometil, tiotrifluorometil e trifluorometóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trifluorometil, isopropil ou ciclopropil; Lt é uma ligação, -N(CH3)CH2-Ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a são ambos hidro- gênio; R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro; Ar1 é fenil, benzo isotiazolil, inda- zolil, indolil ou benzotienil, cada um opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado de metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X1 e X2 são ambos C; ρ é 1; R1 e R2 são independentemente selecionados de um grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, trifluorometil tiotrifluorometil e trifluorometóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trofluorometil, isopropil ou ciclopropil; L1 é-N(CH3)CH2-ou -N(CH3)CH2CH2-; R5 e R5a são ambos hidrogênio; R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro; Ar1 é benzo isotiazolil, indazolil, indolil ou ben- zotienil, cada um opcionalmente substituído com um grupo independente- mente selecionado de metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X1 e X2 são ambos C; pé 1; R1 e R2 são independentemente selecionados de um grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, trifluorometil tiotrifluorometil e trifluorometóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trifluorometil, isopropil ou ciclopropil; L1 é uma ligação; R5 e R5a são ambos hidrogênio; R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro; Ar1 é fenil, benzo isotiazolil, indazolil, indolil ou benzotienil, cada um opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado de metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopro- póxi; e R7 é COOH.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X1 e X2 são ambos C; ρ é 1; R1 e R2 são independentemente selecionados de um grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, trifluorometil tiotrifluorometil e trifluorometóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trifluorometil, isopropil ou ciclopropil; L1 é uma ligação; R5 e R5a são ambos hidrogênio; R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro; Ar1 é fenil opcionalmente substituído com um grupo selecionado de metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X1 e X2 são ambos C; ρ é 1; R1 e R2 são independentemente selecionados de um grupo consistindo em cloro, flúor, trifluorometil, tiotrifluorometil e trifluorome- tóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trifluorometil, isopropil ou ciclopropil; Li é etenil; R5 e R5a são ambos hidrogênio; R6 é hidrogênio, metil, etil ou cloro; Ar1 é fenil, tienil, pirrolil, furanoil ou tiazolil, cada um opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado de metil, etil, propil, isopro- pil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopropóxi; e R7 é COOH.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Xi e X2 são ambos C; ρ é 1; R1 e R2 são independentemente selecionados de um grupo consistindo em cloro, flúor, trifluorometil, tiotrifluorometil e trifluorome- tóxi; R3 é hidrogênio; R4b é trifluorometil, isopropil ou ciclopropil; Li é etenil, - N(CHs)CH2-Ou -N(CH3)CH2-; R5 e R5a são ambos hidrogênio; R6 é hidrogê- nio, metil, etil ou cloro; Ar1 é fenil, tienil, pirrolil, furanoil ou tiazolil, cada um opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado de metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi e ciclopro- póxi; e R7 é COOH.
12. Composto selecionado do grupo consistindo em: Ácido 4-[({4-[3-(2,6-diclorofenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazolil- 4-metóxi]-2-metilfenil}-metilamino)-metil]-2-metil-benzóico, Ácido 3-[({4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazolil-4- metóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzóico, Ácido 3-[({4-[5-isopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-3H-[1,2,3]tria- zolil-4-metóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzóico, Ácido 4-[({4-[5-isopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazolil-4- metóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzóico, Ácido 4-[({4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazolil-4- metóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-2-metil-benzóico, Ácido 3-[({4-[3-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazo- lil-4-metóxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzóico, Ácido 4-[({6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-3H-[1,2,3]tria- zolil-4-metóxi]-2-metil-piridinil-3}-metil-amino)-metil]-2-metil-benzóico, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
13. Composto ácido 4-[({4-[3-(2,6-diclorofenil)-5-trifluorometil-3H- [1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-fenil}-metilamino
14. Composto ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H- [1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-fenil}-1 -isopropil-1 H-indazol-3-carboxílico.
15. Composto ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H- [1,2,3]triazolil-4-metóxi]-2-metil-fenil}-1 -isopropil-1 H-indazol-3-carboxílico.
16. Método para tratar a dislipidemia compreendendo a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de a - cordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15 a um paciente que esteja necessitando do mesmo.
17. Método de elevar os níveis de HDL plasmáticos compreen- dendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15 a um paciente que esteja necessitando do mesmo.
18. Método para reduzir os níveis de colesterol LDL compreen- dendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15 a um paciente que esteja necessitando do mesmo.
19. Método para reduzir os níveis de triglicerídeos plasmáticos compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a -15 a um paciente que esteja necessitando do mesmo.
20. Método para tratar a aterosclerose compreendendo a admi- nistração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15 a um paciente que esteja necessitando do mesmo.
21. Método para tratar a diabete e/ou as complicações da mes- ma compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de -1 a 15 a um paciente que esteja necessitando do mesmo.
22. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15 e um veículo, diluen- te ou excipiente.
23. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das rei- vindicações de 1 a 15 para a produção de um medicamento para tratar as doenças mediadas pelo FXR.
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1894928A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
TW200906823A (en) 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101945848A (zh) 2007-12-20 2011-01-12 英维沃医药有限公司 四取代的苯
US8263630B2 (en) 2008-02-12 2012-09-11 Bristol-Myers Squibb Company 1,2,3-triazoles as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
EP2128158A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
MX2011002794A (es) * 2008-09-25 2011-04-05 Hoffmann La Roche Indazol 2,3-sustituido o 4,5,6,7-tetrahidro-indazol como moduladores fxr contra dislipidemia y enfermedades relacionadas.
EP2289883A1 (en) 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8252826B2 (en) 2010-03-24 2012-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclopentyl- and cycloheptylpyrazoles
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
BR112013007651A2 (pt) 2010-09-28 2019-09-24 Bristol-Myers Squibb Company análogos de piperazina com grupos heteroarila substituídos como antivirais de influenza de amplo espectro
US8742097B2 (en) * 2010-11-09 2014-06-03 Hoffmann-La Roche Inc. Triazole compounds I
BR112013011265A2 (pt) * 2010-11-09 2016-11-01 Hoffmann La Roche derivados de triazol como ligantes para receptores gaba
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
IL253437A0 (en) * 2011-07-13 2017-09-28 Gilead Sciences Inc New compounds modulate fxr (nr1h4) activity and bind
WO2013037482A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
JP6223443B2 (ja) * 2012-06-26 2017-11-01 サニオナ・エイピイエス フェニルトリアゾール誘導体及びｇａｂａａ受容体複合体を調節するための該フェニルトリアゾール誘導体の使用
LT3043865T (lt) 2013-09-11 2021-04-26 Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) Hepatito b viruso infekcijos gydymo būdai ir farmacinė kompozicija
EP3925951A1 (en) 2014-01-24 2021-12-22 SynAffix B.V. Process for the cycloaddition of a(hetero)aryl 1,3-dipole compound with a (hetero)cycloalkyne
EP3006939A1 (en) 2014-10-06 2016-04-13 Gilead Sciences, Inc. Histidine-rich Glycoprotein as a marker for hepatic Farnesoid X receptor activation
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
MA41094A (fr) * 2014-12-02 2017-10-10 Lilly Co Eli Procédés de traitement de troubles rénaux
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3253382B1 (en) 2015-02-06 2021-11-17 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for combination therapy
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
AU2016246524B2 (en) 2015-04-07 2021-04-01 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for combination therapy
MX2018015443A (es) 2016-06-13 2019-04-11 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4).
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
TW201808283A (zh) 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
CN110300580A (zh) 2017-02-21 2019-10-01 基恩菲特公司 Ppar激动剂与fxr激动剂的组合
US20180280394A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
WO2018178260A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reducing persistence and expression of episomal viruses
HRP20220026T1 (hr) * 2017-04-12 2022-04-01 Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. Derivati izoksazola kao agonisti nuklearnog receptora i njihove uporabe
CN111630051B (zh) 2017-11-01 2023-12-26 百时美施贵宝公司 作为法尼醇x受体调节剂的烯烃螺环化合物
CN111278817B (zh) 2017-11-01 2023-05-16 百时美施贵宝公司 作为法尼醇x受体调节剂的多环化合物
EP3704106B1 (en) 2017-11-01 2023-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators
CN110128432B (zh) 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
BR102019014802A2 (pt) 2018-07-20 2020-02-04 Boehringer Ingelheim Int difluorometil-fenil triazóis
HU231223B1 (hu) 2018-09-28 2022-01-28 Richter Gedeon Nyrt. GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek
FI3911647T3 (fi) 2019-01-15 2024-03-01 Gilead Sciences Inc Isoksatsoliyhdiste fxr-agonistina ja sitä käsittäviä lääkekoostumuksia
CA3233305A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
EA202193334A1 (ru) 2019-05-30 2022-03-14 Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. Фармацевтические композиции, содержащие агонист fxr и фибрат, для применения при лечении холестатического заболевания печени
MX2022000742A (es) 2019-07-18 2022-02-14 Enyo Pharma Metodo para disminuir los efectos adversos del interferon.
CN110878052B (zh) * 2019-12-11 2021-05-07 山东大学 一种含有fxr激动剂的化合物及其制备方法和应用
JP2023510274A (ja) 2020-01-15 2023-03-13 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） Ｄ型肝炎ウイルスによる感染を処置するためのｆｘｒアゴニストの使用
EP4126858A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 Richter Gedeon Nyrt. Dihydro-2-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators
JP2024502673A (ja) 2021-01-14 2024-01-22 ウエヌイグレックオ・ファーマ Ｈｂｖ感染の処置のためのｆｘｒアゴニストとｉｆｎの相乗効果
TW202308629A (zh) 2021-04-28 2023-03-01 法商Ｅｎｙｏ製藥公司 使用fxr激動劑作為組合治療以增強tlr3激動劑之療效

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07138258A (ja) * 1993-11-16 1995-05-30 Taiho Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体又はその塩
DE60131967D1 (de) * 2001-08-13 2008-01-31 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
WO2004048349A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
BRPI0417947A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, fabricação de um medicamento para o uso no tratamento e/ou prevenção de um metabólico distúrbio, e, formulação farmacêutica

Also Published As

Publication number Publication date
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EP2029558B1 (en) 2010-03-10
JP5225984B2 (ja) 2013-07-03
PE20080259A1 (es) 2008-04-10

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