ES2340221T3 - Compuestos y procedimientos para modular fxr. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **(Ver fórmula)** en la que p es 0, 1 ó 2; X1 es C o N y X2 es C o N; con la condición de que X1 y X2 no sean N; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, tiohaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y halo; R3 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y halo; R4b se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, cicloalquilo C1-C6 y alquilcicloalquilo C4-C5; R5 y R5a se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C3; R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halo y -NO2; L1 se selecciona entre el grupo constituido por un enlace, CRa=CRb, etinilo, alquil C1-C3-S-, alquil C1-C3-O-, N(Rc)-alquilo C1-C3 y -alquil C1-C3-N(Rc)-, en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C3; y Rc se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo C1-C5, alquilfenilo C1-C3 y alquilcicloalquilo C4-C8; Ar1 se selecciona entre el grupo constituido por indolilo, benzotienilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, naftilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo y furanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halo, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, -Oalquilfenilo C1-C2 y NHC(O)R10; R7 se selecciona entre el grupo constituido por -COOH, -alquil C1-C3-COOH, -O-alquil C1-C3-COOH, -cicloalquil C3-C8-COOH y -CONR11R11; cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3 y fenilo; cada R11 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos y procedimientos para modular
FXR.
La presente invención se refiere al campo de la
química orgánica medicinal, la farmacología y la medicina. En
concreto, la invención se refiere a nuevos compuestos útiles para el
tratamiento de enfermedades relacionadas con dislipidemia.
La dislipidemia y las enfermedades relacionadas
con dislipidemia, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad arterial
coronaria, ictus, etc., son causas principales de muerte, morbilidad
y pérdida económica. Se reconoce que los lípidos plasmáticos,
especialmente las fracciones de colesterol, tienen un papel
significativo en la salud cardiovascular. Es deseable una
modulación favorable de lípidos plasmáticos tales como
triglicéridos, colesterol HDL y colesterol LDL.
Están en camino numerosos esfuerzos para
proporcionar entidades moleculares seguras y eficaces para el
tratamiento de enfermedades relacionadas con dislipidemia. Por
ejemplo, la Solicitud Internacional WO 2004/048349 A1 desvela
compuestos útiles como agonistas del receptor famesoide X (FXR).
Los agonistas de FXR son ligandos para un
receptor nuclear que regula la transcripción de genes que controlan
el metabolismo de triglicéridos, colesterol y carbohidratos. A pesar
de los esfuerzos anteriores y otros, continúa existiendo la
necesidad de descubrir y desarrollar compuestos que se crea que son
(1) potentes, (2) eficaces (basándose en modelos in vivo)
y/o (3) agonistas selectivos de FXR. Dichos compuestos serían
útiles para el tratamiento de trastornos caracterizados por o que
son el resultado de un perfil lipídico indeseable, incluyendo
dislipidemia, aterosclerosis, diabetes y enfermedades
relacionadas.
La presente invención proporciona compuestos que
se cree que son (1) potentes, (2) eficaces (basándose en modelos
in vivo) y/o (3) agonistas selectivos del FXR.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- p es 0, 1 ó 2;
- \quad
- X_{1} es C o N y X_{2} es C o N; con la condición de que X_{1} y X_{2} no sean N;
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, tiohaloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} y halo;
- \quad
- R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} y halo;
- \quad
- R^{4b} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} y alquilcicloalquilo C_{4}-C_{5};
- \quad
- R^{5} y R^{5a} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, halo y -NO_{2};
- \quad
- L_{1} se selecciona entre el grupo constituido por un enlace, CR^{a}=CR^{b}, etinilo, alquil C_{1}-C_{3}-S-, alquil C_{1}-C_{3}-O-, N(R^{c})-alquilo C_{1}-C_{3} y -alquil C_{1}-C_{3}-N(R^{c})-, en el que R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{c} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{5}, alquilfenilo C_{1}-C_{3} y alquilcicloalquilo C_{4}-C_{8};
- \quad
- Ar^{1} se selecciona entre el grupo constituido por indolilo, benzotienilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, naftilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo y furanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, halo, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -Oalquilfenilo C_{1}-C_{2} y NHC(O)R^{10};
- \quad
- R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por -COOH, -alquil C_{1}-C_{3}-COOH, -O-alquil C_{1}-C_{3}-COOH, -cicloalquil C_{3}-C_{8}-COOH y -CONR^{11}R^{11};
- \quad
- cada R^{10} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} y fenilo;
- \quad
- cada R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son
agonistas de FXR. Los compuestos de la presente invención son
útiles para alterar de forma beneficiosa los perfiles lipídicos,
incluyendo, pero sin limitación, disminuir el colesterol total,
disminuir el colesterol LDL, disminuir los niveles de colesterol
VLDL, aumentar los niveles de HDL, disminuir los niveles de
triglicéridos y sensibilizar de forma beneficiosa la producción de
insulina en respuesta a los niveles de glucosa. Por lo tanto, la
presente invención proporciona un procedimiento para tratar
afecciones mediadas por FXR tales como la dislipidemia y
enfermedades relacionadas con la dislipidemia que comprende
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
la presente invención a un paciente que lo necesita.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente
invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un
medicamento.
El término "dislipidemia", como se usa en
el presente documento, se refiere a una anormalidad en, o cantidades
anormales de lípidos y lipoproteínas en la sangre y a las
patologías resultantes de, provocadas por, exacerbadas por o
adjuntas a dicha anormalidad (véase Dorland's Illustrated Medical
Dictionary, 29ª edición, W.B Saunders publishing Company, Nueva
York, NY). Las patologías incluidas dentro de la definición de
dislipidemia tal como se usa en el presente documento incluyen
hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, bajo HDL en plasma, alto LDL
en plasma, alto VLDL en plasma, colestasis hepática e
hipercolesterolemia.
La expresión "enfermedades relacionadas con la
dislipidemia", como se usa en el presente documento, se refiere
a enfermedades que incluyen, pero sin limitación, aterosclerosis,
trombosis, enfermedad de las arterias coronarias, ictus e
hipertensión. Las enfermedades relacionadas con la dislipidemia
también incluyen enfermedades metabólicas tales como obesidad,
diabetes, resistencia a la insulina y sus complicaciones. Las
complicaciones de la diabetes incluyen, pero sin limitación,
retinopatía diabética.
Como se usa en el presente documento, el término
"paciente" se refiere a seres humanos, animales de compañía
(por ejemplo, perros y gatos y similares) y animales de
ganadería.
Los términos "tratamiento", "tratar" y
"para tratar" incluyen mejorar, interrumpir, impedir,
ralentizar e invertir la progresión de, o reducir la gravedad de
síntomas patológicos de la dislipidemia y enfermedades relacionadas
con la dislipidemia.
Como se usa en el presente documento, la
expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una
cantidad de un compuesto de la invención que forma parte de un
régimen terapéutico aprobado, o se determina por un prescriptor
cualificado que es suficiente cuando se toma como se indica, para
tratar una afección o los efectos perjudiciales de la misma
descritos en el presente documento.
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
se usa en el presente documento como un adjetivo y significa
sustancialmente no nocivos para el paciente receptor.
El término "alquilo
C_{1}-C_{3}" representa un resto hidrocarburo
lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
incluyendo metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Se
entiende por un experto en la materia que un "alquilo
C_{1}-C_{3}" es sinónimo de un dirradical
"alquileno C_{1}-C_{3}" cuando el grupo
"alquilo C_{1}-C_{3}" está interpuesto
entre dos grupos de tal forma que se convierte en un dirradical.
Asimismo, los términos "alquilo
C_{1}-C_{4}", "alquilo
C_{1}-C_{5}" o
"C_{1}-C_{6}" se refieren a un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 o de 1 a 5
o de 1 a 6 átomos de carbono, respectivamente.
\newpage
El término "alquenilo
C_{2}-C_{4}" o similar representa un resto
hidrocarburo lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace
y que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero
sin limitación, vinilo, propenilo y 2-butenilo.
El término "alquinilo
C_{2}-C_{4}" o similar representa un resto
hidrocarburo lineal o ramificado que tiene al menos un triple
enlace y que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos
incluyen, pero sin limitación, vinilo, propinilo,
2-butinilo y similares.
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{6}" se refiere a un anillo
carbocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono (o como se
indica), incluyendo, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo
y ciclohexilo. Asimismo, el término "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}" se refiere a un anillo
carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono
incluyendo, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
El término "alquilcicloalquilo
C_{4}-C_{5}", como se usa en el presente
documento, se refiere a la combinación de un alquilo y un grupo
cicloalquilo de tal forma que el número total de átomos de carbono
sea de 4 a 5. Por ejemplo, alquilcicloalquilo
C_{4}-C_{5} incluye -CH_{2}Ciclopropilo, es
decir, metilciclopropilo que es alquilcicloalquilo C_{4}.
El término "halo" significa halógenos,
incluyendo yodo, cloro, bromo y fluoro.
El término "haloalquilo
C_{1}-C_{3}" se refiere a un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} (o como se indica) sustituido con
uno, dos, tres o más átomos de halógeno como se ha indicado o según
sea químicamente apropiado. Los ejemplos de haloalquilo
C_{1}-C_{3} incluyen, pero sin limitación,
trifluorometilo, cloroetilo y 2-cloropropilo.
Un grupo "alcoxi
C_{1}-C_{3}" es un resto alquilo
C_{1}-C_{3} conectado a través de un enlace oxi.
Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi
(-OMe (OCH_{3})), etoxi (-OEt (-OCH_{2}CH_{2})), propoxi
(-OPr (-OCH_{2}CH_{2}
CH_{2})), isopropoxi (-OiPr (-OCHCH_{3}CH_{3})), etc.
CH_{2})), isopropoxi (-OiPr (-OCHCH_{3}CH_{3})), etc.
El término "-alquil
C_{1}-C_{3}-O-" al que se
hace referencia como alquiloxi representa un grupo alquilo (alquilo
C_{1}-C_{5} o como se indica) que termina en un
átomo de oxígeno a diferencia de alcoxi (-O-alquilo
C_{1}-C_{5}) leyendo de izquierda a derecha. Por
ejemplo, los radicales o grupos tales como -CH_{2}O-,
-CH_{2}CH_{2}O- y -CH(CH_{3})O- se clasifican en
el presente documento como grupos alquiloxi.
El término "haloalcoxi
C_{1}-C_{3}" se refiere a un alcoxi
C_{1}-C_{3} en el que uno o más de los átomos
de hidrógeno en la porción alquilo se han reemplazado por halógenos.
Los ejemplos de grupos haloalcoxi C_{1}-C_{3}
incluyen difluorometoxi, trifluorometoxi,
2-haloetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi,
hasta e incluyendo grupos como los que tienen el número indicado de
átomos de carbono.
Se entiende que cuando Ar^{1} es bicíclico, la
unión de Ar^{1} con el anillo que contiene R^{6} puede
producirse en cualquier átomo de carbono del anillo bicíclico a
menos que se indique otra cosa.
Un compuesto de la invención puede aparecer en
forma de uno cualquiera de sus isómeros, siendo todos ellos objetos
de la invención. Ciertos compuestos de la invención pueden poseer
uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en
formas ópticamente activas. Asimismo, los compuestos de la invención
pueden tener grupos alquenilo, y por lo tanto pueden existir como
isómeros geométricos. Todos estos isómeros así como sus mezclas
están dentro del ámbito de la presente invención. Si se desea un
isómero particular, puede prepararse por procedimientos bien
conocidos en la técnica.
Preferentemente, X_{1} y X_{2} son los dos
C. También se prefiere un compuesto de la invención en el que
X_{1} es N.
Preferentemente, p es 0, o 1. Más
preferentemente, p es 0.
Preferentemente, cada uno de los grupos R^{1}
y R^{2} se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3},
haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, haloalcoxi
C_{1}-C_{3}, -Salquilo
C_{1}-C_{3}, -Shaloalquilo
C_{1}-C_{3} y halo. Más preferentemente, los
grupos R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el
grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, CF_{3}, OCF_{3}
y SCF_{3}.
Un grupo R^{3} preferido se selecciona entre
el grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, haloalquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, haloalcoxi
C_{1}-C_{3} y halo. Se prefiere más un grupo
R^{3} seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno,
cloro, fluoro, CF_{3}, OCF_{3} y SCF_{3}. Más
preferentemente, R^{3} es hidrógeno o está ausente.
Preferentemente, R^{4b} se selecciona
independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
ciclopropilo, CF_{3} y metilciclopropilo. Más preferentemente,
R^{4b} es CF_{3}, isopropilo o ciclopropilo.
Preferentemente, cada uno de R^{5} y R^{5a}
se selecciona independientemente entre el grupo constituido por
hidrógeno, metilo y etilo. Más preferentemente, R^{5} y R^{5a}
son los dos hidrógeno.
Un grupo R^{6} preferido se selecciona entre
el grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo
C_{1}-C_{3}, alquenilo
C_{2}-C_{3}, hidroxi, -NO_{2} y -Oalquilo
C_{1}-C_{2}. Más preferentemente, R^{6} se
selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, metilo y
metoxi. Más preferentemente, R^{6} es hidrógeno, cloro o
metilo.
L_{1} preferido
L_{1} se selecciona preferentemente entre el
grupo constituido por un enlace, CH=CH, etinilo, -CH_{2}S-,
-C(CH_{3})_{2}-S-,
-CH(CH_{2}CH_{3})S-,
-CH(CH_{3})S-,
-CH(CH_{3})CH_{2}-S-,
-CH(CH_{3})CH_{2}O-,
-C(CH_{3})_{2}O-, -CH(CH_{3})O-,
-CH(CH_{2}CH_{3})O-,
-N(R^{c})(CH_{2})_{m}- y
-(CH_{2})m-N(R^{c})- en el que
R^{c} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}, m es
1, 2 ó 3. Más preferentemente, L_{1} es un enlace, CH=CH,
-N(CH_{3})CH_{2},
-N(CH_{3})CH_{2}CH_{2} o
-N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Más
particularmente, el L_{1} preferido es un enlace,
-N(CH_{3})CH_{2} o
-N(CH_{3})CH_{2}. Los más preferentemente,
L_{1} es -N(CH_{3})CH_{2} o
-N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}.
Un grupo Ar^{1} preferido se selecciona entre
el grupo constituido por indolilo, indazolilo, tienilo,
benzotienilo, benzoisotiazolilo, fenilo, piridinilo, pirrolilo,
tiazolilo y furanilo opcionalmente sustituidos. Más preferentemente,
Ar^{1} se selecciona entre el grupo constituido por benzotienilo,
indolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo y fenilo opcionalmente
sustituidos. Un Ar^{1} particularmente preferido es fenilo,
indolilo, benzotienilo o benzoisotiazolilo. Preferentemente,
Ar^{1} está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
halo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, haloalcoxi
C_{1}-C_{3} y haloalquilo
C_{1}-C_{3}.
Un sustituyente R^{7} preferido es COOH o
CONHR^{11}. Más preferentemente, R^{7} es COOH o CONH_{2},
-CONHCH_{3} o CONHC_{2}H_{5}. Más preferentemente R^{7} es
COOH.
R^{10} es preferentemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3}.
R^{11} es preferentemente alquilo
C_{1}-C_{3}.
También se prefiere un compuesto de la invención
en el que:
- \quad
- p es 0 ó 1;
- \quad
- X_{1} y X_{2} son los dos C, o X_{1} es N y X_{2} es C;
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, fluoro, cloro, CF_{3}, SCF_{3}, OCF_{3},
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3}, SCF_{3} u OCF_{3};
- \quad
- R^{4b} es H, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} o cicloalquilo C_{3}-C_{4};
- \quad
- cada uno de R^{5} y R^{5a} se selecciona independientemente entre H o alquilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- el grupo Ar^{1} es fenilo, indolilo, piridinilo, pirrolilo, tienilo, naftilo, tiazolilo, furanilo, pirazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo y benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{2} y haloalquilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
- \quad
- L_{1} es un enlace, etenilo, -CH(CH_{3})-S-, C(CH_{3})_{2}-S-, -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}O-, -CH(CH_{3})-O-, -CH(CH_{3})CH_{2}-O-, -CH(CH_{2}CH_{3})-O-, -CH_{2}NH-, -CH_{2}CH_{2}NH-, -N(R^{c})CH_{2}-, N(R^{c})CH_{2}CH_{2}-, o N(R^{c})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; en los que R^{c} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{2}, bencilo o -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-;
- \quad
- R^{7} es COOH, -CH_{2}COOH, -CH(CH_{3})COOH, -ciclopropilCOOH, -C(CH_{3})_{2}COOH, CONH_{2}, C(O)NHCH_{3} o C(O)NHCH_{2}CH_{3};
- \quad
- R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2}; y
- \quad
- R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere un compuesto de la invención
en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 0; R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y
trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo,
isopropilo o ciclopropilo; R^{5} y R^{5a} son los dos
hidrógeno; L_{1} es etenilo, acetileno,
-N(CH_{3})CH_{2}- o
-N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{6} es hidrógeno,
metilo, cloro o bromo; Ar^{1} es fenilo, indolilo, indazolilo,
benzotienilo o benzoisotiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido
con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo,
ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7}
es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención
en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 0; R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y
trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo,
isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es
-N(CH_{3})CH_{2}- o
-N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son
los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
Ar^{1} es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o
benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo,
ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es
COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención
en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 0; R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y
trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo,
isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es
-N(CH_{3})CH_{2}- o
-N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son
los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
Ar^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo,
isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi;
y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención
en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 0; R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y
trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo,
isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es un enlace,
-N(CH_{3})CH_{2}- o
-N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son
los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
Ar^{1} es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o
benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo,
ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es
COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención
en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 0; R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y
trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo,
isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es etenilo,
-N(CH_{3})CH_{2}- o
-N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son
los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
Ar^{1} es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo o tiazolilo, cada
uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo,
etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi
y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención
en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 0; R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y
trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo,
isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es un enlace,
-CH(CH_{3})O, -CH(CH_{3})CH_{2}O,
-CH(CH_{3})S, -C(CH_{3})_{2}S,
-CH_{2}-NH- y -CH_{2}N(CH_{3})-;
R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno,
metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, benzoisotiazolilo,
indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente
sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo,
isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi;
y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención
en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 0; R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y
trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo,
isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es etenilo,
-CH(CH_{3})O, -CH(CH_{3})CH_{2}O,
-CH(CH_{3})S, -C(CH_{3})_{2}S,
-CH_{2}-NH- y -CH_{2}N(CH_{3})-;
R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{5} y R^{5a} son los
dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
Ar^{1} es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo o tiazolilo, cada
uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo,
etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi
y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención
en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1: R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y
trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo,
isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es
-N(CH_{3})CH_{2}- o
-N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son
los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
Ar^{1} es benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo,
cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado
independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo,
ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es
COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención
en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1; R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y
trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo,
isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es un enlace; R^{5} y R^{5a}
son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
Ar^{1} es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o
benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo,
isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi;
y R^{7} es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención
en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1; R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y
trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo,
isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es un enlace; R^{5} y R^{5a}
son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
Ar^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo,
ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es
COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención
en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1; R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y
trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo,
isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es etenilo; R^{5} y R^{5a}
son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
Ar^{1} es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo o tiazolilo, cada
uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado
independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo,
ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7}
es COOH.
También se prefiere un compuesto de la invención
en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1; R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y
trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo,
isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es etenilo,
-N(CH_{3})CH_{2}- o
-N(CH_{3})CH_{2}
CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar^{1} es fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
por una diversidad de procedimientos conocidos en la técnica y los
que se describen a continuación. Los productos de cada etapa del
siguiente Esquema pueden recuperarse por procedimientos
convencionales incluyendo extracción, evaporación, precipitación,
cromatografía, filtración, trituración, cristalización y similares.
En el siguiente esquema, todos los sustituyentes, a menos que se
indique otra cosa, son como se han definido anteriormente y los
reactivos adecuados son bien conocidos y apreciados en la
técnica.
Esquema
1
El Esquema 1 representa la reacción de un
compuesto apropiado de fórmula (1) con un compuesto apropiado de
fórmula (2) para dar un compuesto de fórmula (I). La reacción del
Esquema 1 puede realizarse mediante al menos dos variantes que se
analizan a continuación.
En la primera variante, un compuesto apropiado
de fórmula (1) es uno en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, p,
R^{4b}, R^{5} y R^{5a} se han definido para la fórmula I, e Y
es -OH y un compuesto apropiado de fórmula (2) es uno en el que
R^{6}, R^{7}, cada X, L_{1} y Ar^{1} son como se han
definido en la fórmula (I) o un grupo que da lugar a R^{7} como
se ha definido en la fórmula (I), por ejemplo, por formación de un
éster, amida, sulfonamida o ácido.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) se hace
reaccionar con un compuesto de fórmula (2) en una reacción de
Mitsunobu usando un reactivo de diazo adecuado, tal como DEAD o
ADDP, y similares, y un reactivo de fosfina adecuado tal como
trifenilfosfina o tributilfosfina, y similares. Estas reacciones se
realizan en un disolvente adecuado, tal como tolueno,
tetrahidrofurano y similares. En general, las reacciones se realizan
a temperaturas de aproximadamente 0ºC a 50ºC. La estequiometría
típica para esta reacción, basándose en el compuesto de fórmula
(1), es de aproximadamente 1 a 2 equivalentes de un compuesto de
formula (2) y de aproximadamente 1 a 2 equivalentes de cada uno de
los reactivos de diazo y fosfina.
En la segunda variante, un compuesto apropiado
de fórmula (1) es uno en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, p,
R^{4b}, R^{5} y R^{5a} se han definido para la invención e Y
es un grupo saliente y un compuesto apropiado de fórmula (2) es
como se ha definido anteriormente. Los grupos salientes adecuados
son bien conocidos en la técnica e incluyen haluros,
particularmente cloro, bromo y yodo; y ésteres de sulfonato, tales
como brosilo, tosilo, metanosulfonilo y
triflurometanosulfonilo.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) se hace
reaccionar con un compuesto de fórmula (2) en un disolvente
adecuado, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano,
piridina, metiletil cetona y similares. Como se apreciará
fácilmente, en la reacción se usa normalmente un exceso de una base
adecuada, incluyendo hidruro sódico, carbonato potásico, carbonato
sódico, carbonato de cesio, bicarbonato sódico, trietilamina y
diisopropietilamina. Estas reacciones generalmente se realizan a
temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente a
aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente elegido y
típicamente usan de aproximadamente 1 a 2 equivalentes del
compuesto de fórmula (2).
En una etapa opcional, se forma una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I). La
formación de dichas sales es bien conocida y apreciada en la
técnica.
Como se apreciará fácilmente, los compuestos de
fórmula (1) y (2) pueden prepararse fácilmente por procedimientos
que son bien conocidos y están bien establecidos en la técnica,
incluyendo métodos y procedimientos similares a los descritos en el
presente documento. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (1) se
preparan por la reacción de fenil azida opcionalmente sustituida
con un éster de acetileno seguido de reducción o un hidroxi
acetileno protegido y opcionalmente conversión en un grupo saliente
y los compuestos de fórmula (2) se preparan por formación de
enlaces carbono-carbono, aminación reductora,
reacción de acoplamiento, etc. Además, se reconoce que las etapas
requeridas para preparar un compuesto de fórmula (2) pueden
realizarse en cualquier orden, incluyendo después de la reacción de
un compuesto parcial de fórmula (2) con un compuesto de fórmula (1),
de tal forma que la última formación de enlaces
carbono-carbono, aminación reductora, reacción de
acoplamiento, etc que se realice proporcione un compuesto de
fórmula I. Como se entenderá fácilmente, las etapas para preparar
los compuestos de fórmula I dependen del compuesto particular que se
sintetice, del compuesto de partida y de la labilidad relativa de
los restos sustituidos. También se incluyen diversas etapas de
protección y desprotección que pueden requerirse o ser beneficiosas
para realizar las reacciones anteriores. La selección y el uso de
grupos protectores adecuados son bien conocidos y apreciados en la
técnica (véase, por ejemplo, Protecting Groups in Organic
Synthesis, Theodora Greene
(Wiley-Interscience)).
La presente invención se ilustra adicionalmente
por los siguientes ejemplos y preparaciones. Estos ejemplos y
preparaciones son únicamente ilustrativos y no pretenden limitar la
invención de ningún modo. Las expresiones usadas en los ejemplos y
preparaciones tienen sus significados normales a menos que se
indique otra cosa. Todas las cromatografías se realizan usando gel
de sílice, a menos que se indique otra cosa.
Los protocolos de ensayo y resultados siguientes
demuestran la utilidad, la eficacia in vitro e in vivo
de los compuestos y/o procedimientos de la presente invención y se
proporcionan con el fin de ilustrar y sin pretender que sean
limitantes de ningún modo.
Las siguientes abreviaturas usadas en el
presente documento se definen de la forma siguiente. "LDL" es:
Lipoproteína de Baja Densidad; "HDL" es Lipoproteína de Alta
Densidad; "VLDL" es Lipoproteína de Muy Baja Densidad;
"LDLR-/-" es deficiente en receptor de Lipoproteína de Baja
Densidad; "DMEM" es Medio de Eagle Modificado por Dulbecco;
"GAPDH" es
gliceraldehído-3-fosfato
deshidrogenasa; "NaCMC" es carboximetilcelulosa sódica;
"SLS" es laurilsulfato sódico; "FPLC" es cromatografía
líquida rápida de proteínas; "PBS" es solución salina tamponada
con fosfato; "VLDL-C" es Colesterol en
Lipoproteínas de Muy Baja Densidad; "HDL-C" es
"Colesterol en Lipoproteínas de Alta Densidad".
El FXR es un regulador de la transcripción
directo clave del gen del Compañero Heterodimérico Pequeño (SHP),
número de acceso NM_021969, un miembro atípico de la familia de los
receptores nucleares que carece de un dominio de unión a ADN. El
SHP interacciona con varios miembros convencionales y huérfanos de
la superfamilia de los receptores nucleares, incluyendo receptores
retinoides y el receptor de la hormona tiroidea. El SHP inhibe el
potencial de transactivación de los miembros de la superfamilia con
los que interacciona. Se ha descubierto que tanto el FXR como el
SHP controlan genes implicados en el hígado en el catabolismo del
colesterol, la síntesis de triglicéridos y el transporte de ácidos
biliares. Puesto que el FXR transactiva directamente la
transcripción del gen SHP, el procedimiento de ADN ramificado (ADNr)
de SHP cuantifica la activación de FXR por ligandos. Por lo tanto,
una expresión aumentada de ARNm de SHP, según se determina por
aumento de la señal de ADNr, significa acoplamiento de FXR por un
agonista.
Sembrar células Huh7 de hepatocarcinoma humano
cultivadas en DMEM:F12 con suero bovino fetal al 10% y en placa de
96 pocillos a la densidad de 1 x 10^{5}/pocillo. Después de una
incubación de una noche, tratar las células con los compuestos de
ensayo a diversas concentraciones durante 24 horas. Realizar el
ensayo de ADNr de acuerdo con el protocolo del fabricante
(Panomics, Fremont, CA) para el Kit de Gran Volumen QuantiGene®.
Después de exponer las células a un compuesto de la invención,
lisar las células con tampón de lisis QuantiGene® que contiene los
oligonucleótidos de ARNm de SHP descritos a continuación. Pueden
diseñarse y sintetizarse reactivos oligonucleotídicos de ARNr
apropiados (prolongadores de cadena de captura (CE), prolongadores
de cadena marcadores (LE) y bloqueantes (BL) para detectar ARNm de
SHP humano por Panomics (Fremont, CA).
Incubar el tampón de lisis durante 15 minutos a
37ºC, después transferir 100 \mul del lisado de cada pocillo a
los pocillos correspondientes de la placa de captura. Incubar la
placa de captura durante una noche a 53ºC. Lavar la placa de
captura dos veces con tampón de lavado QuantiGene®, seguido de la
adición de reactivo de trabajo de amplificación QuantiGene® 100
\mul/pocillo. Incubar la placa durante 60 minutos a 46ºC, seguido
de dos lavados. Marcar el ARNm a medir por adición de 100 \mul de
tampón de trabajo de sonda marcadora QuantiGene®, después incubar
durante 60 minutos a 46ºC. Lavar la placa de captura dos veces y
añadir sustrato QuantiGene® 100 \mul/pocillo más reactivo
potenciador QuantiGene®. Incubar las placas a 37ºC durante hasta 30
minutos y después leer en un luminómetro (Packard Fusion Alpha,
detección de 1 segundo) para detectar la señal luminiscente.
Calcular los valores de CE_{50}, es decir, de respuesta eficaz
respecto a la respuesta máxima. Los compuestos ejemplificados son
eficaces como moduladores de FXR basándose en el ensayo anterior a
una CE_{50} de 2 \muM o menos. Por ejemplo, el compuesto del
ejemplo 42 presenta una CE_{50} de activación del gen SHP de
aproximadamente 370 nM.
Aclimatar a los animales durante dos semanas
antes del inicio de estudio. Alojar a los ratones individualmente
en jaulas de policarbonato con tapas con filtro y mantener los
ratones en un ciclo de luz-oscuridad de 12:12 horas
(las luces se encienden a las 6:00 AM) a 21ºC. Proporcionar agua
desionizada ad libitum y mantenerlos durante dos semanas con
la "dieta occidental" TD 88137 Diet (grasa 42%, colesterol
0,15%, Harlan Teklad) ad libitum. Optimizar grupos de cinco
ratones LDLR-/- macho de diez semanas de edad basándose en los
niveles de triglicéridos y colesterol en suero. Dosificar a los
grupos una vez al día por sonda oral con diversas dosis del
compuesto de ensayo disuelto en EtOH al 5%/Solutol al 5% en NaCMC
(1%), SLS (0,5%), antiespumante (0,05%), Povidona (0,085%) durante
siete días. Al final del periodo de dosificación de siete días,
recoger sangre por punción cardiaca después de la asfixia en una
cámara de CO_{2}. Medir los triglicéridos, la glucosa y el
colesterol total en suero usando instrumentos y reactivos de química
clínica convencionales (instrumento Hitachi 912 con kits reactivos
(Roche, Indianápolis, IN)]. Ensayar muestras de suero combinadas
mediante análisis de FPLC para determinar los valores de las
fracciones de colesterol en lipoproteínas (VLDL, LDL, HDL) por
separación en una columna de exclusión por tamaño con determinación
del colesterol en línea. Las lipoproteínas se separaron mediante
cromatografía líquida rápida de proteínas y el colesterol se
cuantificó con un sistema de detección en línea. En resumen, se
aplicaron muestras de plasma de 35 \mul/muestra combinada de 50
\mul a una columna de exclusión por tamaño Superose 6 HR 10/30
(Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) y se eluyeron con PBS,
pH 7,4 (diluido 1:10), que contenía EDTA 5 mM, a 0,5 ml/min. El
reactivo de colesterol de Roche Diagnostics (Indianápolis, IN) a
0,16 ml/min se mezcló con el efluente de la columna a través de una
conexión en T; la mezcla se pasó después a través de un reactor de
tubo soldado de 15 m x 0,5 mm (Aura Industries, Nueva York, NY)
sumergido en un baño de agua a 37ºC. El producto coloreado producido
en presencia de colesterol se controló en la corriente de flujo a
505 nm, y el voltaje análogo del monitor se convirtió en una señal
digital para su recogida y análisis. El cambio en el voltaje
correspondiente al cambio en la concentración de colesterol se
representó frente al tiempo y el área bajo la curva correspondiente
a la elución de VLDL-C y HDL-C se
calculó usando el programa informático Turbochrome (versión 4.12F12)
de PerkinElmer (Norwalk, CT).
En este ensayo, los compuestos ensayados de la
invención reducen el colesterol total hasta el 84% y los
triglicéridos hasta el 86% cuando se dosifican a 10 mg/kg. Más
específicamente, el compuesto del Ejemplo 13 disminuye el
colesterol total el 60% y los triglicéridos el 63% cuando se
dosifica a 10 mg/kg.
La dosis específica de un compuesto administrado
de acuerdo con la presente invención se determinará, por supuesto,
mediante las circunstancias particulares que rodean al caso
incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de
administración, el estado de salud del paciente y la afección
patológica que se trate. Una dosis diaria típica contendrá un nivel
de dosificación no tóxico de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 1000 mg/día de un compuesto de la presente
invención. Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por una diversidad de vías, incluyendo por vía oral,
rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e
intranasal. Estos compuestos se formulan preferentemente antes de la
administración, cuya selección la decidirá el médico adjunto. Por
lo tanto, otro aspecto de la presente invención es una composición
farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de
la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un experto en la materia puede seleccionar
fácilmente la forma y la vía de administración apropiadas
dependiendo de las características particulares del compuesto
seleccionado, del trastorno o afección que se trate, de la fase del
trastorno o afección y otras circunstancias pertinentes.
(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing
Co. (1990)). Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden adaptarse para estas diversas vías y pueden
administrarse al paciente, por ejemplo, en forma de comprimidos,
cápsulas, sellos, papelinas, grageas, obleas, elixires, pomadas,
parches transdérmicos, aerosoles, inhaladores, supositorios,
soluciones y suspensiones. Los ingredientes activos totales en dicha
composición comprenden del 0,1% al 99,9% en peso de la
formulación.
Los compuestos de la invención pueden formularse
como elixires o soluciones para una administración oral conveniente
o como soluciones apropiadas para administración parenteral, por
ejemplo, por las vías intramuscular, subcutánea o intravenosa.
Además, los compuestos pueden formularse como formas farmacéuticas
de liberación sostenida y similares. Las formulaciones pueden
constituirse de modo que liberen el ingrediente activo solamente o
preferentemente en una localización fisiológica particular,
posiblemente durante un periodo de tiempo. Los recubrimientos,
envueltas y matrices protectoras pueden prepararse, por ejemplo, a
partir de sustancias poliméricas o ceras.
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran
adicionalmente la invención.
Las siguientes abreviaturas usadas en el
presente documento se definen de acuerdo con Aldrichimica Acta, Vol
17, Nº 1, 1984. Otras abreviaturas se definen como sigue.
"MeOH" es metanol; "EtOH" es etanol; "EtOAc" es
acetato de etilo; "Et_{2}O" es éter dietílico; "hex" es
hexano; "DCE" es dicloroetano; "TMSCHN_{2}" es
(trimetilsilil)diazometano; "ADDP" es
1,1-(Azodicarbonil)dipiperidina; "dppf" es
difenilfosfinoferroceno; "dba" es dibencilidinoacetona;
"THF" es tetrahidrofurano; "TBAF" es fluoruro de
tetrabutilamonio; "OAc" es acetato; y "DCE" es
dicloroetano. Todos los compuestos se nombran usando ChemDraw Ultra
7.0 disponible en CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA.
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Preparación
1
Procedimiento
1
A una solución a 0ºC de
2,6-dicloroanilina (2,00 g) en acetato de etilo (40
ml) se le añade ácido clorhídrico concentrado (12 ml). La reacción
se agita durante 10 min. A esta solución se le añade una solución de
nitrito sódico (2,55 g) en agua (7,5 ml) durante 3 min. Después de
que se complete la adición, la reacción se agita durante 30 min
más. Se añade una solución de azida sódica (2,41 g) en agua (8 ml)
durante 5 min. Después de 30 min, se añade tampón pH 7 (50 ml) y la
reacción se transfiere a un embudo de decantación. Las fases se
separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre
sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida, dando
el compuesto del título (2,11 g). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,3-7,27 (d, 2H),
7,07-7,02 (t, 1H).
Procedimiento
2
Una solución de
2,6-dicloroanilina (100 g, 617 mmol) en MTBE (1 l)
se añade mediante un embudo de adición durante 30 minutos a cloruro
de hidrógeno disponible en el mercado (600 ml). La suspensión de
color blanco se agita durante 15 minutos y se enfría a 0ºC. Se
añade gota a gota una solución de nitrito sódico (42,5 g, 617 mmol)
en agua (150 ml) mediante un embudo de adición. Después de agitar a
0ºC durante 30 minutos, se añade una solución de azida sódica (40,1
g, 617 mmol) en agua (150 ml). Después de que se complete la adición
(45 minutos), la mezcla se agita a 5-10ºC durante
30 minutos. La mezcla de reacción se basifica (pH 12) con NaOH ac.
al 50% y se agita durante 30 minutos más. Las fases se separan y la
fase acuosa se extrae tres veces con MTBE. Las fases orgánicas
combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se filtran. A la
fase orgánica se le añade tolueno (1 l) y la solución se concentra
a presión reducida hasta alcanzar un volumen de 760 ml, produciendo
el compuesto del título (115 g, conversión del 100%, solución 0,8 M)
en forma de una solución en tolueno. EN/EM m/e 188 (M+1).
Los siguientes compuestos se preparan
esencialmente de acuerdo con la preparación de
2-azido-1,3-dicloro-benceno
a través del procedimiento 1 usando el material de partida
apropiado. Preparación 1A:
2-Azido-1-cloro-3-fluoro-benceno;
Preparación 1B:
1-Azido-2-trifluorometoxi-benceno;
Preparación 1C:
1-Azido-2-trifluorometil-benceno.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
A una solución de bromuro de
2,6-diclorobencilo (0,50 g) en dimetilformamida (5
ml) se le añade azida sódica (0,41 g). La reacción se calienta a
55ºC durante una noche. La solución resultante se enfría a
temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo
se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se
seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión
reducida, dando el compuesto del título (0,37 g). RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45-7,40 (d, 2H),
7,30-7,25 (t, 1H), 4,73 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
A una solución del isopropil alquino (6,32 g),
enfriada en un baño de hielo seco/acetona, en tetrahidrofurano (200
ml) se le añade una solución 1,6 M de N-butil litio
(63,8 ml). Después de 1 h, se añade cloroformiato de etilo (9,33
ml) y la mezcla de reacción se agita durante 1,5 h más. La mezcla de
reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se inactiva con
una solución saturada de cloruro de amonio. La reacción se extrae
dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se
lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se
concentran a presión reducida, dando el compuesto del título (11,5
g). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,75 (s, 3H),
2,8-2,65 (m, 1H), 1,25-1,23 (d,
6H).
El siguiente compuesto se prepara esencialmente
de acuerdo con la preparación de éster etílico del ácido
4-metil-pent-2-inoico
usando el material de partida apropiado.
Preparación 3A: Éster metílico del ácido
ciclopropil-propinoico.
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Preparación
4
Una solución de
2-azido-1,3-dicloro-benceno
(1,0 g) y éster etílico del ácido
4-metil-pent-2-inoico
(1,8 g) en tolueno (5 ml) se calienta a 120ºC durante una noche. Se
observan dos regioisómeros en un intervalo de 1:1 a 3:1 en favor
del producto deseado. La reacción se concentra a presión reducida y
el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
acetato de etilo al 5% en hexanos. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,48 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 4,22 (c, 2H), 3,64
(m, 1H), 1,46 (d, 6H), 1,15 (t, 3H).
Los siguientes compuestos se preparan por
procedimientos similares a los descritos en la preparación de éster
etílico del ácido
3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
usando el material de partida apropiado. Preparación 4A: Éster
metílico del ácido
5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico;
Preparación 4B: Éster metílico del ácido
3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico:
Preparación 4C: Éster etílico del ácido
3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico;
Preparación 4D: Éster etílico del ácido
5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico;
Preparación 4E: Éster etílico del ácido
5-isopropil-3-(2-trifluorometil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico;
Preparación 4F: Éster metílico del ácido
5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico;
Preparación 4G: Éster etílico del ácido
5-ciclopropil-3-(2-trifluorometoxifenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(64%), EN/EM m/e 342,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
A una solución a 0ºC de éster etílico del ácido
3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,88 g) en THF (25 ml) se le añade DIBAL 1 M en tolueno (38 ml).
La reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de que
se complete, la mezcla de reacción se inactiva lentamente con agua y
se acidifica con HCl 1 N. La solución resultante se extrae dos
veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan
con salmuera, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se
concentran a presión reducida, dando el compuesto del título (2,26
g). EN/EM (m/e) 284 (M+0), 286 (M+2); p.f.:
154-155ºC.
Los siguientes compuestos se preparan
esencialmente de acuerdo con la preparación de
[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol
usando el material de partida apropiado.
Preparación 5A:
[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (m, 3H), 4,57
(s, 2H), 2,48 (s, 3H); Preparación 5B:
[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol,
RMN de 1H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50 (m, 1H), 7,41 (dd,
1H), 7,24 (d, 1H), 4,60 (c, 2H), 3,20 (m, 1H), 1,45 (d, 6H);
Preparación 5C:
[5-Isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (m, 2H), 7,50
(m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,19 (m, 1H), 1,41 (d, 6H); Preparación 5D:
[5-Isopropil-3-(2-trifluorometil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol,
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,87 (d, 1H), 7,72 (m, 2H),
7,51 (d, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,19 (m, 1H), 1,43 (d, 6H); Preparación
5E:
[5-Ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol,
EN/EM (m/e): 284,0 (M+0), 286,0 (M+2); Preparación 5F:
[5-Ciclopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]metanol
(95%), EN/EM m/e 300,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
A una solución de
[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol
(0,100 g) en diclorometano (2 ml) y tetracloruro de carbono (2 ml)
se le añade trifenil fosfina (0,275 g). Después de que se complete,
la reacción se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve
en diclorometano para ayudar en la solubilidad de la carga y se
purifica por cromatografía de filtro eluyendo con acetato de etilo
al 10% en tolueno, dando el producto deseado (0,091 g, 86%). RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58-7,54 (d,
2H), 7,52-7,50 (t, 1H), 4,48 (s, 2H),
3,24-3,21 (m, 1H), 1,51-1,49 (d,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
Etapa
A
Una solución de
2-azido-1,3-dicloro-benceno
(4,00 g, 1 equiv.) y
3-trimetilsilanil-prop-2-in-1-ol
(6,29 ml, 2 equiv.) en tolueno (10 ml) se calienta a 120ºC durante
23 h. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente
y se diluye con 100 ml de cloruro de metileno. La solución se
adsorbe sobre tierra de diatomeas y se purifica por cromatografía
ultrarrápida eluyendo con hexanos/acetato de etilo (de 85:15 a
20:80), dando
[3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol
(2,30 g, 44%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Etapa
B
A una solución de
[3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol
(1,87 g, 1 equiv.) en cloruro de metileno (110 ml) se le añade
oxidante de Dess-Martin (4,20 g, 1,3 equiv.). La
mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente
durante 3 h. La reacción es incompleta tal como se demuestra
mediante análisis por TLC. La mezcla de reacción se trata con
oxidante de Dess-Martin (1,20 g). La mezcla de
reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 2 h
más. La mezcla de reacción se trata con 80 ml de hidróxido sódico
1,5 N y 40 ml de éter dietílico. La solución resultante se deja en
agitación a temperatura ambiente durante diez minutos. La mezcla de
reacción se diluye con 120 ml de agua y se extrae tres veces con
cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato
de magnesio y se filtran a través de un lecho de gel de sílice
eluyendo con cloroformo/acetato de etilo (3:1, 200 ml). El filtrado
se concentra a presión reducida, dando el compuesto del título
(1,76 g, 94%) en forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
A una solución de
[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol
(0,100 g) en diclorometano (2 ml) se le añade Et_{3}N (0,25 ml)
seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,075 ml). La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción
se diluye con acetato de etilo (20 ml) y se lava con agua (2 x 20
ml). La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a
presión reducida, dando el compuesto del título (101 mg). RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,40-7,60
(m, 3H), 5,10 (s, 2H), 3,20-3,30 (m, 1H), 2,85 (s,
3H) y 1,40-1,50 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
A una solución de
[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol
(300 mg, 1,05 mmol) en tolueno (4 ml) se le añaden
4-bromo-3-metil-fenol
(196 mg, 1,05 mmol) y
tri-n-butilfosfina (394 \mul, 1,58
mmol). La mezcla de reacción se enfría a 0ºC. A la mezcla de
reacción se le añade 1,1'-(azocarbonil)-dipiperidina
(399 mg, 1,58 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a
temperatura ambiente. Después de 6 h, la mezcla de reacción se
concentra y el residuo se cromatografía eluyendo con EtOAc del 10%
al 20%/hexanos, produciendo el compuesto del título (324 mg, 68%).
CL-EN/EM m/e 455,7 (M+1).
Los siguientes compuestos se preparan
esencialmente de acuerdo con la preparación de
5-(4-Bromo-3-metil-fenoximetil)-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-[1,2,3]triazol
usando el material de partida apropiado. Preparación 9A:
1-(2,6-Dicloro-fenil)-5-(4-yodo-fenoximetil)-4-isopropil-1H-[1,2,3]triazol,
CL-EN/EM m/e 488,0 (M+1), RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,5 (m, 5H), 6,5 (d, 2H), 4,9 (s, 2H), 3,2 (p,
1H), 1,4 (d, 6H); Preparación 9B:
1-{4-[3-(2,6-Diclorofenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanona,
CL-EN/EM m/e 418,0 (M+1); Preparación 9C,
1-{4-[3-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanona,
CL-EN/EM
m/e 402,0 (M+1); Preparación 9D, 2-{4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-fenil}-pro- pan-2-ol; Preparación 9E, Éster metílico del ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico, EN/EM m/e 590,8 (M+1).
m/e 402,0 (M+1); Preparación 9D, 2-{4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-fenil}-pro- pan-2-ol; Preparación 9E, Éster metílico del ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico, EN/EM m/e 590,8 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
A una solución a 0ºC de
1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etano-
na (314 mg, 0,751 mmol) en THF/MeOH (6 ml/l ml) se le añade borohidruro sódico (116 mg, 3,04 mmol). La reacción se calienta a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentra y el residuo se reparte entre EtOAc (100 ml) y HCl 1 N (20 ml). La fase acuosa se extrae con EtOAc (100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (40 g de SiO_{2},EtOAc del 20% al 40%/Hexanos), produciendo el compuesto del título (298 mg, 94%). CL-EN/EM m/e 419,7 (M+1).
na (314 mg, 0,751 mmol) en THF/MeOH (6 ml/l ml) se le añade borohidruro sódico (116 mg, 3,04 mmol). La reacción se calienta a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentra y el residuo se reparte entre EtOAc (100 ml) y HCl 1 N (20 ml). La fase acuosa se extrae con EtOAc (100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (40 g de SiO_{2},EtOAc del 20% al 40%/Hexanos), produciendo el compuesto del título (298 mg, 94%). CL-EN/EM m/e 419,7 (M+1).
El siguiente compuesto se prepara esencialmente
de acuerdo con la preparación de
1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanol
usando el material de partida apropiado. Preparación 10A:
1-{4-[3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanol.
\newpage
Preparación
11
A una solución a -78ºC de
1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanona
(500 mg, 1,19 mmol) en THF (12 ml) se le añade gota a gota bromuro
de metilmagnesio (2,0 ml, 5,98 mmol, 3,0 M en THF). La mezcla de
reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de 4 h, la
reacción se enfría a 0ºC, se interrumpe con NH_{4}Cl y se
calienta a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra
y el residuo se reparte entre Et_{2}O y HCl 1 N. La fase acuosa se
extrae con Et_{2}O y las fases orgánicas combinadas se lavan con
salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran, se concentran y se
cromatografían eluyendo con EtOAc del 0% al 30%/Hexano, produciendo
el compuesto del título (414 mg, 80%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,49-7,46 (m, 2H),
7,43-7,38 (m, 1H), 7,23-7,19 (m,
2H), 6,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,89 (s, 2H), 3,20 (sept., 1H, J =
6,6 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,53 (s, 6H), 1,45 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Los siguientes compuestos se preparan
esencialmente de acuerdo con la preparación de
2-[4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil]-propan-2-ol
usando el material de partida apropiado. Preparación 11A:
2-{4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propan-2-ol,
RMN de 1H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (d, 1H, J = 1,3 Hz),
7,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J = 9,2, 7,0 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,8
Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,19 (sept., 1H, J =
7,0 Hz), 1,54 (s, 6H), 1,44 (d, 6H, J = 7,0 Hz); Preparación 11B:
2-[4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil]-propan-2-ol,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (d, 1H, J = 1,8
Hz), 7,46 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 9,2, 6,6 Hz),
7,23-7,19 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,89
(s, 2H), 3,21 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,54 (s, 6H),
1,45 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
Una mezcla de triciclohexilfosfina (525 mg, 1,87
mmol), bis(dibencilidino)acetona paladio (460 mg,
0,801 mmol) y dioxano (200 ml) se agita a temperatura ambiente
durante media hora. Se añaden
4-bromo-3-metil-fenol
(5,00 g, 26,7 mmol), pinacolborano (7,45 g, 40,1 mmol) y acetato
potásico (3,93 g, 40,1 mmol). La mezcla de reacción se calienta a
80ºC durante 20 horas y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se diluye con agua y se extrae con éter. Las fracciones
de éter combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}) y
se evaporan. El residuo se purifica usando cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 al
2%/CH_{2}Cl_{2}, produciendo g el compuesto del título (1,6 g,
47%). Se proporcionan 2,76 g más del compuesto del título por una
segunda purificación de fracciones impuras por cromatografía
ultrarrápida, produciendo un total de 4,36 g (70%) del compuesto
del título. EN/EM m/e 233,3 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
13
A una solución de ácido
6-bromoindol-3-carboxílico
(960 mg, 4,00 mmol) en metanol (9,5 ml) se le añade
(trimetilsilil)diazometano (solución 2,0 M en hexanos,
aprox. 9 ml) durante dos minutos a temperatura ambiente. La mezcla
de color amarillo se concentra a presión reducida. El residuo se
disuelve de nuevo en metanol y se concentra a presión reducida.
Este procedimiento se repite varias veces, dando el compuesto del
título en forma de un sólido (100%). EN/EM m/e 256,0 (M+2).
El siguiente compuesto se prepara esencialmente
de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido
6-bromo-1H-indol-3-carboxílico
usando el material de partida apropiado. Preparación 13A: Éster
metílico del ácido
6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (m, 2H), 7,70
(d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,92 (s, 3H);
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
14
A una mezcla de éster metílico del ácido
5-bromo-1H-indol-3-carboxílico
(100 mg, 0,394 mmol) y carbonato potásico (163 mg, 1,18 mmol) en
DMF se le añade yodometano (30 \mul, 0,47 mmol). La mezcla de
reacción se agita durante 1,5 horas. Se añade más cantidad de
yodometano (10 \mul) y la reacción se agita durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se filtra. El
filtrado se concentra a alto vacío, se diluye con acetato de etilo
y se concentra, dando 105 mg (99%) del compuesto del título. EN/EM
m/e 270,0 (M+2).
\newpage
El siguiente compuesto se prepara esencialmente
de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido
6-bromo-1-metil-1H-indol-3-carboxílico,
usando el material de partida apropiado. Preparación 14A: Éster
metílico del ácido
6-bromo-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 1H), 7,88
(s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 4,64-4,33 (m,
1H), 3,88 (s, 3H), 1,52 (d, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
15
Una mezcla de
3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol
(105 mg, 0,448 mmol), éster metílico del ácido
(6-bromo-1H-indol-3-il)-acético
(100 mg, 0,373 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (25 mg, 0,021
mmol), DMF (1,2 ml), etanol (0,6 ml) y carbonato potásico acuoso 2 M
(0,6 ml) se calienta a 80ºC durante 6 horas. La reacción se enfría
a temperatura ambiente, se diluye con agua y se acidifica con HCl 1
N. La solución resultante se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y
se concentran. El residuo se purifica por cromatografía radial
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}. Se realiza una segunda purificación
de fracciones impuras por cromatografía radial eluyendo con MeOH al
2%-CH_{2}Cl_{2}, proporcionando (78 mg, 74%) del compuesto del
título. CL-EN/EM m/e 296,0 (M+1). Los siguientes
compuestos se preparan esencialmente de acuerdo con la preparación
de éster metílico del ácido
6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
usando el material de partida apropiado.
Preparación 15A: Éster metílico del ácido
6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico;
Preparación 15B: Éster metílico del ácido
6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
utilizando una mezcla 7:3 de éster metílico del ácido
6-bromo-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
y éster metílico del ácido
6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
EN/EM m/e 297,0 (M-1); Preparación 15C: Éster
metílico del ácido
6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
EN/EM m/e 297,3 (M-1); Preparación 15E: Éster
metílico del ácido
6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico,
EN/EM m/e 322,2 (M-1); Preparación 15D: Éster
metílico del ácido
6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
EN/EM m/e 297,3 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
16
A una solución de
6-bromobenzotiofeno (20 g, 93,8 mmol) y cloruro de
acetilo (8,84 g, 112,6 mmol) en 1,2-dicloroetano
(120 ml) se le añade gota a gota a temperatura ambiente tetracloruro
de estaño (1 M en diclorometano, 112,6 mmol, 112,6 ml) en una
atmósfera de nitrógeno. Después de que se complete la adición, la
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una
noche. La mezcla se vierte en un baño de hielo/agua y se extrae con
diclorometano. La fase orgánica se lava con NaHCO_{3} saturado,
agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a presión
reducida. El residuo en bruto se purifica por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 6:1 de
hexano/EtOAc como eluyente. El compuesto del título (12 g, 50%) se
obtiene en forma de una mezcla 7:3 de los dos isómeros:
3-acetil-6-bromobenzotiofeno
y
2-acetil-6-bromobenzotiofeno.
EN/EM m/e 256 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
17
A una solución a 0ºC de hidróxido sódico (13,64
g, 341 mmol) en agua (94 ml) se le añade lentamente bromo (21,92 g,
137,18 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 15
minutos. A la mezcla de reacción se le añade gota a gota una
solución de la mezcla de
3-acetil-6-bromobenzotiofeno
y
2-acetil-6-bromobenzotiofeno
(10,00 g, 39,19 mmol) en dioxano (75 ml). La mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade una solución
de NaHSO_{3} (al 40%, 50 ml) seguido de HCl (10 ml), dando un
sólido de color naranja. El sólido se retira por filtración y se
lava con agua seguido de hexanos, dando 7 g (70%) de la mezcla de
los dos ácidos: ácido
6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico
y ácido
6-bromobenzo-tiofeno-2-carboxílico
en una proporción 7:3. EN/EM m/e 258 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
18
Una solución de la mezcla de ácido
6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico,
ácido
6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico
(6,5 g, 25,28 mmol) y ácido sulfúrico (4,65 g, 47,43 mmol) en MeOH
(100 ml) se calienta a 65ºC durante una noche. Se observa un sólido
de color pardo claro. La solución se enfría a temperatura ambiente y
el sólido formado se retira por filtración y se lava con MeOH,
dando 5,6 g (83%) de la mezcla de: éster metílico del ácido
6-bromobenzotiofeno-3-carboxílico
y éster metílico del ácido
6-bromobenzotiofeno-2-carboxílico
en una proporción 7:3. EN/EM m/e 272 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
19
Etapa
A
A éster metílico del ácido
4'-metoxi-2'-nitro-bifenil-4-carboxílico
(4,00 g) suspendido en etanol (150 ml) y acetato de etilo (150 ml)
se le añade paladio al 5% sobre carbono (0,300 g). La mezcla de
reacción se pone en una atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa (50
psi)) y se agita en un aparato Parr. Después de 18 h, la mezcla de
reacción se desgasifica con nitrógeno y se filtra a través de un
lecho de gel de sílice, eluyendo con 700 ml de acetato de etilo y
600 ml de cloruro de metileno. El filtrado se evapora, dando éster
metílico del ácido
2'-amino-4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico
(3,52 g, >99%) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa
B
A una solución de nitrito sódico (1,40 g) en
dimetilsulfóxido (50 ml) se le añade éster metílico del ácido
2'-amino-4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico
(2,61 g). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se trata con
una solución de 4,7 ml de ácido bromhídrico (al 48%) en 50 ml
dimetilsulfóxido. La reacción se deja en agitación a temperatura
ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con una
solución de 20,0 g carbonato potásico disuelta en 400 ml de agua.
El producto se extrae cinco veces con cloruro de metileno. Las fases
orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran
y se concentran a presión reducida. El residuo se cromatografía
eluyendo con hexanos/acetato de etilo (de 99:1 a 86:14), dando éster
metílico del ácido
2'-bromo-4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico
(1,00 g, 31%) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa
C
A una solución a 0ºC de éster metílico del ácido
2'-bromo-4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico
(0,200 g) en cloruro de metileno (5 ml) se le añade tribromuro de
boro (0,176 ml). La mezcla de reacción se mantiene a 0ºC durante 2
h. La mezcla de reacción se inactiva lentamente con 50 ml de
metanol, se diluye con 150 ml de ácido clorhídrico 2 N y se extrae
tres veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas
se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a
presión reducida, dando el compuesto del título (0,180 g, 94%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
20
A una solución de
4-bromo-3-metil
fenol (0,300 g, 1 equiv.) en DMF (5 ml) se le añaden
4-metil éster del ácido fenil borónico (0,58 g, 2
equiv.), dppf (0,27 g, 0,3 equiv.), acetato de paladio (0,036 g, 0,1
equiv.) y carbonato de cesio (1,04 g, 2 equiv.). La mezcla de
reacción se calienta a 75ºC durante 1 h. La reacción se enfría a
temperatura ambiente y se diluye con agua. La solución resultante se
extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico, se
filtran y se concentran a presión reducida. El residuo en bruto se
purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de
etilo al 3% en tolueno, dando el producto deseado (0,224 g, 58%).
EN/EM m/e 241,3 (M-1).
La siguiente lista se prepara esencialmente de
acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido
4'-hidroxi-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
usando el material de partida apropiado.
Preparación 20A: Éster metílico del ácido
4'-hidroxi-3'-metil-bifenil-4-carboxílico;
Preparación 20B: Éster metílico del ácido
2'-cloro-4'-hidroxi-bifenil-4-carboxílico;
Preparación 20C: Éster metílico del ácido
2'-fluoro-4'-hidroxi-bifenil-4-carboxílico;
Preparación 20D: Éster metílico del ácido
4'-hidroxi-2'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico;
Preparación 20E: Éster metílico del ácido
4'-hidroxi-2'-nitro-bifenil-4-carboxílico;
\newpage
Preparación
21
A una solución de
2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol
(512 mg, 2 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0ºC se le añaden
trietilamina (0,58 ml, 5 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico
(0,67 ml, 4 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo
se disuelve de nuevo en EtOAc y se lava con NaOH 1 N seguido de HCl
1 N. La fase orgánica se concentra, dando el compuesto del título
(800 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
22
Una mezcla de
2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il
éster del ácido trifluorometanosulfónico (750 mg), acetato de
paladio (43 mg),
1,4-bis(difenilfosfino)butano (97 mg),
trietilamina (1,4 ml) en MeOH (8 ml) y DMSO (12 ml) se agita en una
atmósfera de monóxido de carbono (689,47 kPa (100 psi)) a 80ºC
durante 4 h. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho
corto de tierra de diatomeas y el filtrado se concentra. El residuo
se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con EtOAc del 0 al 20% en hexanos, dando el compuesto del
título (500 mg, 87%). CL-EN/EM m/e 321 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
23
A una solución de éster metílico del ácido
2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico
(500 mg, 1,7 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0ºC se le añade
BBr_{3} (4,2 ml, 1 M en diclorometano). La mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se
interrumpe mediante la adición de metanol y se concentra a presión
reducida. El residuo se reparte entre EtOAc y HCl 1 N. La fase
orgánica se concentra y el residuo se purifica por cromatografía
eluyendo con EtOAc del 0 al 25% en hexanos, dando el compuesto del
título (57 mg, 12%) en forma de un sólido de color castaño.
CL-EN/EM m/e 283 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
24
Etapa
A
En una mezcla de ácido
4-metoxi-2-metilfenilborónico
(912 mg, 6 mmol), éster metílico del ácido
5-bromo-4-metil-tiofeno-2-carboxílico
(1,1 g, 5 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,38 g, 10 mmol) en tolueno (30
ml) y agua (5 ml) se burbujea N_{2} durante 15 minutos seguido de
la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (289
mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se agita a 80ºC en una
atmósfera de N_{2} durante una noche. La mezcla de reacción se
filtra a través de un lecho corto de tierra de diatomeas eluyendo
con EtOAc. El filtrado combinado se concentra y el residuo se
purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con EtOAc al 0-15% en hexanos, dando éster metílico
del ácido
5-(4-metoxi-2-metil-fenil)-4-metiltiofeno-2-carboxílico
(540 mg, 39%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,63 (s, 1H),
7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J
= 2,8, J = 8,4 Hz), 4,79 (s a, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,17
(s, 3H), 2,02 (s, 3H).
Etapa
B
A una solución a 0ºC de éster metílico del ácido
5-(4-metoxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico
(540 mg, 2 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añade BBr_{3} en
diclorometano (1 N, 5,0 ml) y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante una noche. La reacción se interrumpe mediante la
adición de metanol y se evapora. El residuo se purifica por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al
0-20% en Hexanos, dando el compuesto del título (420
mg, 82%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,62 (s, 1H), 7,10
(d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,76 (s, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 4,79 (s
a, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se preparan
esencialmente de acuerdo con la preparación de éster metílico del
ácido
5-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico
usando el material de partida apropiado.
Preparación 24A: Éster metílico del ácido
5-(4-hidroxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico,
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,87 (s,
1H), 7,74 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,40 (d,
1H, J = 4,0 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,81 (s, 3H).
Preparación 24B: Éster metílico del ácido
5-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico,
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,71 (s,
1H), 7,76 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,17 (d,
1H, J = 4,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 2,6, J
= 8,4 Hz), 3,81 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
25
A una solución a temperatura ambiente de
4-amino-3-metil-fenol
(1,0 g, 8,12 mmol) en MeOH (77 ml) se le añaden éster metílico del
ácido 4-formil-benzoico (1,47 g,
8,93 mmol) y decaborano (329 mg, 2,68 mmol). La reacción se agita a
temperatura ambiente. Después de 2 h, a la reacción se le añaden
formaldehído (1,23 ml, 16,93 mmol, al 37% en agua) y decaborano
(329 mg, 2,68 mmol). La mezcla de reacción se agita durante una
noche. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el
residuo se purifica por cromatografía, produciendo el compuesto del
título (2,07 g, 90%). CL-EN/EM m/e 286,2 (M+1).
El siguiente compuesto se prepara esencialmente
de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido
54-{[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-metil-amino]-metil}-benzoico
usando el material de partida apropiado.
Preparación 25A: Éster metílico del ácido
3-{[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-metil-amino]-metil}-benzoico
(74%), CL-EN/EM m/e 286,2 (M+1); Preparación 25B:
Éster metílico del ácido
4-{[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-metil-amino]metil}-2-trifluorometil-benzoico
(rendimiento del 35%), CL-EN/EM m/e 340,0
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
26
A una solución de éster metílico del ácido
3-vinilbenzoico (0,300 g) en dimetilformamida (3 ml)
se le añaden
4-bromo-3-metil
fenol (0,35 g), tri(ortotoluil)fosfina (0,06 g),
Pd(dba)_{2} (0,032 g) y trietilamina (0,26 ml). La
reacción se calienta a 100ºC durante una noche. Después de la
refrigeración a temperatura ambiente, el disolvente se evapora a
presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo, se
lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y
se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica
por cromatografía de filtro sobre gel de sílice eluyendo con 300 ml
de tolueno seguido de 250 ml de acetato de etilo al 10% en tolueno,
dando el compuesto del título (0,210 g). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1H), 7,95-7,93 (d,
1H), 7,71-7,69 (d, 1H), 7,53-7,51
(d, 1H), 7,48-7,44 (t, 1H),
7,38-7,34 (d, 1H), 6,96-6,92 (d,
1H), 6,77-6,72 (m, 2H), 5,26 (s ancho, 1H), 3,99 (s,
3H), 2,43 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
27
A una solución de éster metílico del ácido
2-yodo-benzoico (792 mg, 3,02 mmol)
en DMF (10 ml) se le añaden trimetilsililacetileno (854 \mul,
6,04 mmol) y trietilamina (2,95 ml, 21,1 mmol). La mezcla de
reacción se desgasifica durante 20 minutos con una corriente de
nitrógeno. Se añaden
dicloro(bistrifenilfosfeno)paladio (II) (212 mg,
0,302 mmol, al 10% en mol) y yoduro de cobre (I) (58 mg, 0,302 mmol,
al 10% en mol) y la reacción se calienta a 80ºC. Después de 3 h, la
reacción se concentra y el residuo se cromatografía eluyendo con
EtOAc del 0 al 5%/Hexanos, produciendo el compuesto del título (597
mg, 85%). CG/EM: 232.
La siguiente lista de compuestos se prepara
esencialmente de acuerdo con la preparación de éster metílico del
ácido
2-trimetilsilaniletinil-benzoico
usando el material de partida apropiado.
Preparación 27A: Éster metílico del ácido
3-trimetilsilaniletinil-benzoico,
CG/EM: 232; 4;
Preparación 27B: Éster metílico del ácido
trimetilsilaniletinil-benzoico, CG/EM: 232.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
28
A una solución de éster metílico del ácido
2-trimetilsilaniletinil-benzoico
(540 mg, 2,32 mmol) en acetonitrilo/agua (20 ml/5 ml) se le añade
fluoruro de cesio (1,41 g, 9,30 mmol). La reacción se agita a
temperatura ambiente. Después de 4 h, la reacción se concentra y el
residuo se reparte entre EtOAc (100 ml) y HCl 0,2 N (30 ml). La
fase acuosa se extrae con EtOAc (100 ml) y las fases orgánicas
combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran
y se concentran. El residuo se cromatografía eluyendo con EtOAc del
0 al 5%/Hexanos, produciendo el compuesto del título (358 mg, 96%).
CG/EM: 160.
El siguiente compuesto se prepara esencialmente
de acuerdo con la preparación de éster metílico del ácido
2-etinil-benzoico usando el material
de partida apropiado.
Preparación 28A: Éster metílico del ácido
3-etinil-benzoico, CG/EM: 160;
Preparación 28B: Éster metílico del ácido
4-etinil-benzoico, CG/EM:
160.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
29
A una solución a temperatura ambiente de ácido
4-mercaptofenilacético (5,0 g, 29,72 mmol) en MeOH
(250 ml) se le añade ácido sulfúrico (1,25 ml). La reacción se
agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se concentra y el residuo se reparte entre Et_{2}O y
agua. La fase acuosa se extrae con Et_{2}O y las fases orgánicas
combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran,
se concentran y se cromatografían eluyendo con EtOAc del 0% al
30%/Hexano, produciendo el compuesto del título (3,69 g, 68%). RMN
de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21 (d, 2H, J = 7,9 Hz),
7,12 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
30
Etapa
A
Una mezcla de
2-metil-4-benciloxi
benzaldehído (1,22 g, 5,39 mmol) y
3-amino-benzoato de etilo (912 mg,
5,52 mmol) en ácido acético glacial (40 ml) se agita durante 30
minutos. A la mezcla se le añade triacetoxi borohidruro sódico
(1,25 g, 5,90 mmol). Después de 20 horas, la mezcla se concentra y
se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado.
Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo
(2 x). Las fases de acetato de etilo combinadas se secan
(MgSO_{4}) y se concentran. El residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida sobre 120 g de sílice con un gradiente de
acetato de etilo en heptano, proporcionando el intermedio de
bencilo (1,6 g, 80%).
Etapa
B
A una solución del intermedio de bencilo de la
Etapa A (471 mg, 1,25 mmol) en acetato de etilo (20 ml) en una
atmósfera de nitrógeno se le añade paladio al 10% sobre carbono (80
mg). El recipiente de reacción se evacua, se carga con hidrógeno
(globo) y se agita en una atmósfera de hidrógeno durante una noche.
La mezcla se filtra sobre tierra de diatomeas y se concentra a
presión reducida, proporcionando el producto del título (300 mg,
84%). EM: 284,3 (M-1).
El siguiente compuesto se prepara esencialmente
de acuerdo con la preparación de éster etílico del ácido
3-(4-hidroxi-2-metil-bencilamino)-benzoico
usando el material de partida apropiado.
Preparación 30A: Éster metílico del ácido
4-(4-hidroxi-2-metil-bencilamino)-benzoico,
(546 mg, 91%), EN/EM m/e 270,3 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
31
A una suspensión a 0ºC de
4'-hidroxi-2'-metilacetofenona
(969 mg, 6,45 mmol),
[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol
(1,85 g, 6,45 mmol) y
tri-n-butilfosfina (2,42 ml, 9,73
mmol) en tolueno (20 ml) se le añade ADDP (2,46 g, 9,73 mmol). La
mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita
durante una noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo
se cromatografía eluyendo con EtOAc del 0% al 30%/Hex, produciendo
el compuesto del título (1,71 mg, 63%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,75 (dd, 1H, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,72 (d, 1H, J
= 1,3 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H, J =
9,2, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,99 (s, 2H), 3,22 (sept.,
1H, J = 7,0 Hz), 2,52 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,46 (d, 6H, J = 7,0
Hz).
La siguiente lista de compuestos se prepara
esencialmente de acuerdo con la preparación de
1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanona
usando el material de partida apropiado. Preparación 31A:
1-{4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-fenil}-etanona
(88%), RMN de 1H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (d, 2H, J = 8,8
Hz), 7,48 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J = 9,0,
6,8 Hz),6,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,98 (s, 2H), 3,21 (sept., 1H, J =
7,0 Hz), 2,53 (s, 3H), 1,45 (d, 6H, J = 7,0 Hz); Preparación 31B:
1-{4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-etanona
(89%), RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (dd, 1H,
J = 8,5, 0,1 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 1,8
Hz), 7,47 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H, J = 9,2, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J =
8,8 Hz), 4,99 (s, 2H), 3,22 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,52 (s, 3H),
2,06 (s, 3H), 1,46 (d, 6H, J = 7,0 Hz); Preparación 31C:
4'-[3-(2,6-Diclorofenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-bifenil-4-carbonitrilo,
EN/EM m/e (^{35}Cl) 463 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
32
A una solución a -78ºC de
1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanona
(500 mg, 1,19 mmol) en THF (12 ml) se le añade gota a gota bromuro
de metilmagnesio (2,0 ml, 5,98 mmol, 3,0 M en THF). La mezcla de
reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de 4 h, la
reacción se enfría a 0ºC, se inactiva con NH_{4}Cl y se calienta
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y el
residuo se reparte entre Et_{2}O y HCl 1 N. La fase acuosa se
extrae con Et_{2}O y las fases orgánicas combinadas se lavan con
salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran, se concentran y se
cromatografían eluyendo con EtOAc del 0% al 30%/Hexano, produciendo
el compuesto del título (414 mg, 80%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,49-7,46 (m, 2H),
7,43-7,38 (m, 1H), 7,23-7,19 (m,
2H), 6,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,89 (s, 2H), 3,20 (sept., 1H, J =
6,6 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,53 (s, 6H), 1,45 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
La siguiente lista de compuestos se prepara
esencialmente de acuerdo con la preparación de
2-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propan-2-ol
usando el material de partida apropiado. Preparación 32A:
2-{4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propan-2-ol
(63%), RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (d, 1H, J
= 1,3 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J = 9,2, 7,0 Hz), 7,35 (d,
2H, J = 8,8 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,19
(sept., 1H, J = 7,0 Hz), 1,54 (s, 6H), 1,44 (d, 6H, J = 7,0 Hz);
Preparación 32B:
2-{4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-propan-2-ol
(58%), RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (d, 1H, J
= 1,8 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 9,2, 6,6 Hz),
7,23-7,19 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,89
(s, 2H), 3,21 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,54 (s, 6H),
1,45 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
33
Etapa
A
A una solución de ácido
4-yodo-3-metil-benzoico
(5,2 g, 20 mmol) en THF (30 ml) se le añade gota a gota complejo de
borano-sulfuro de dimetilo 2 M en THF (40,0 ml, 80
mmol). La mezcla de reacción se agita durante una noche. La mezcla
de reacción se inactiva cuidadosamente a 0ºC con metanol (20 ml) y
la mezcla se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo se
reparte entre EtOAc (80 ml) y agua (60 ml). La fase orgánica se lava
con salmuera (60 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se
purifica por cromatografía ultrarrápida (AnaLogix, gradiente de
EtOAc/Hexano), dando
(4-yodo-3-metil-fenil)-metanol
en forma de un sólido de color blanco (4,7 g, 95%). RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) (ppm): 2,4 (3H, s), 4,55 (2H, s),
6,8-7,75 (3H, m).
Etapa
B
En un reactor a presión hastelloy Parr de 50 ml
se cargan acetato de paladio (0,161 g, 0,7 mmol),
1,4-bis-(difenilfosfino)butano (DPPB) (0,363
g, 0,85 mmol),
(4-yodo-3-metil-fenil)-metanol
(1,80 g, 7,25 mmol), metanol seco (10,0 ml), trietilamina seca
(5,25 ml, 37,7 mmol) y acetonitrilo seco (15,0 ml). El recipiente de
reacción se evacua y se carga con nitrógeno (4 x). Luego, el
recipiente de reacción se evacua y se carga con monóxido de carbono
(4 x). El recipiente de reacción se presuriza con monóxido de
carbono (100 psig, 690 KPa), se cierra herméticamente y se agita a
100ºC durante 4 horas mientras la presión de monóxido de carbono se
mantiene a 100 psig. La reacción se enfría a temperatura ambiente y
el monóxido de carbono se ventila del recipiente de reacción.
Después de la filtración, el filtrado se concentra, dando un
residuo. El residuo se reparte entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml).
La fase orgánica se lava con salmuera (50 ml), se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida,
dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía
ultrarrápida, dando éster metílico del ácido
4-hidroximetil-2-metil-benzoico
en forma de un jarabe (1,18 g, 90%). CL-EM: 181,3
(M+1).
Etapa
C
A una solución a 0ºC de éster metílico del ácido
4-hidroximetil-2-metil-benzoico
(0,49 g, 2,7 mmol) en cloruro de metileno (8,0 ml) se le añaden
secuencialmente bicarbonato sódico (0,46 g, 5,4 mmol) y peryodinano
de Dess-Martin (0,14 g, 3,3 mmol). La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 1,0 h y se inactiva
con agua (2,0 ml). La mezcla se reparte entre CH_{2}Cl_{2} (30
ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (30 ml),
se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión
reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, dando el compuesto del título en forma
de un jarabe (0,35 g, 72%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) (ppm): 2,6
(3H, s), 3,85 (3H, s), 7,65-8,0 (3H, m), 10,0 (1H,
s).
El compuesto del título se prepara esencialmente
como se ha descrito en la síntesis de éster metílico del ácido
4-formil-2-metil-benzoico
usando el material de partida apropiado.
Preparación 33A: Éster metílico del ácido
4-formil-2-trifluorometil-benzoico
(1,29 g, 92%), CL-EN/EM m/e 233,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
34
En un autoclave Parr de 1 l en una atmósfera de
N_{2} se cargan acetato de paladio (II) (2,19 g, 0,0097 mol) y
butil-1-diadamantilfosfina (10,42 g,
0,291 mol) en tolueno (100 ml). A esta mezcla se le añaden éster
metílico del ácido
(4-bromo-2-metil-benzoico
(222 g, 0,969 mol), tetrametiletilendiamina (97,1 ml, 0,63 equiv.)
y tolueno (325 ml). El autoclave se cierra herméticamente y se
retira de la atmósfera de N_{2}. El autoclave se pone a una
presión constante de SynGas® (mezcla igual de CO/H_{2}, 517,11 kPa
(75 psi)). La reacción se agita durante 18 h a 85ºC. La mezcla de
reacción en bruto se filtra a través de un lecho corto de tierra de
diatomeas y se lava con CH_{2}Cl_{2} hasta que se vuelve
transparente. El disolvente se retira a presión reducida,
produciendo un aceite de color rojo (86%) que cristaliza después de
un periodo de reposo. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
10,0 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,57 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
35
Etapa
A
A una mezcla a 0ºC de éster metílico del ácido
2-hidroxi-4-metil-benzoico
(1,0 g, 6,0 mmol), trifenilfosfina (1,9 g, 7,2 mmol) y
n-butanol (0,89 g, 12,0 mmol) en THF (10,0 ml) se le
añade gota a gota DIAD (1,45 g, 7,2 mmol). La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evapora a
sequedad a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc (50
ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (50 ml),
se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión
reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, dando éster metílico del ácido
2-butoxi-4-metil-benzoico
en forma de un jarabe (1,0 g, 74%). CL-EM: 223,3
(M+1).
Etapa
B
Una mezcla de éster metílico del ácido
2-butoxi-4-metil-benzoico
(0,85 g, 3,8 mmol), peróxido de dibenzoílo (100 mg), y NBS (0,68 g,
3,8 mmol) en CCl_{4} (20 ml) se calienta a 70ºC durante una noche.
El sólido se retira por filtración y el filtrado se concentra,
dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía
ultrarrápida, dando éster metílico del ácido
4-bromometil-2-butoxi-benzoico
en forma de un jarabe (0,6 g, 52%). CL-EM: 301,0
(M+1).
Etapa
C
Una mezcla de éster metílico del ácido
4-bromometil-2-butoxi-benzoico
(0,0500 g, 1,67 mmol), THF (10 ml), H_{2}O (10 ml) y LiOH (0,0160
g, 6,68 mmol) se agita a 50ºC durante una noche. La mezcla se
acidifica con HCl 1,0 M y el producto se extrae con EtOAc (40 ml).
La fase orgánica se lava con salmuera (20 ml) y se seca
(Na_{2}SO_{4}). Después de la filtración, el filtrado se
concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se
disuelve en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y MeOH (10 ml) y se trata con
TMSCHN_{2} 2,0 M en hexano (5,0 ml, 10 mmol) a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Después de la concentración, el residuo
se purifica por cromatografía ultrarrápida, dando éster metílico
del ácido
2-butoxi-4-hidroximetil-benzoico
en forma de un jarabe (270 mg, 68%). CL-EN/EM:
239,3 (M+1).
Etapa
D
A una solución a 0ºC de éster metílico del ácido
2-butoxi-4-hidroximetil-benzoico
(0,270 g, 1,13 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se le añaden
secuencialmente bicarbonato sódico (0,14 g, 1,7 mmol) y peryodinano
de Dess-Martin (0,58 g, 1,4 mmol). La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 1,0 h y se
inactiva con agua (10 ml). La mezcla de reacción se reparte entre
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se lava
con salmuera (20 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se
purifica por cromatografía ultrarrápida, dando el compuesto del
título en forma de un jarabe (240 mg, 90%).
CL-EN/EM: 237,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
36
Etapa
A
A una suspensión de
4-amino-3-metil-fenol
(10,8 g, 88 mmol) en THF (80 ml) y bicarbonato sódico sat. (50 ml)
se le añade gota a gota cloroformiato de bencilo (18,0 g, 105 mmol).
La mezcla de reacción se agita durante 1,0 h. Las dos fases se
separan y la fase orgánica se concentra, dando un residuo. El
residuo se reparte entre EtOAc (100 ml) y HCl al 5% (50 ml). La
fase orgánica se lava con salmuera (100 ml), se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida,
dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía
ultrarrápida, dando éster bencílico del ácido
(4-hidroxi-2-metil)-carbámico
en forma de un sólido de color pardo (21,0 g, 93%).
CL-EN/EM: 258,3 (M+1),
256,0 (M-1).
256,0 (M-1).
Etapa
B
A una solución a 0ºC de éster bencílico del
ácido
(4-hidroxi-2-metil)-carbámico
(21,0 g, 81,7 mmol) e imidazol (6,7 g, 98 mmol) en DMF (100 ml) se
le añade una solución de cloruro de terc-butildimetilsililo
(14,8 g, 98 mmol) en DMF (20 ml). Después de la adición, la mezcla
se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente
se retira a presión reducida, dando un residuo, que se reparte entre
EtOAc (100 ml) y HCl al 5% (50 ml). La fase orgánica se lava con
salmuera (100 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se
purifica por cromatografía ultrarrápida, dando éster bencílico del
ácido
[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-carbámico
en forma de un sólido de color amarillento (28,8 g, 95%).
CL-EN/EM: 372,3 (M+1).
Etapa
C
A una solución a 0ºC de éster bencílico del
ácido
[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-carbámico
(18 g, 48,5 mmol) en DMF (100 ml) se le añade en porciones hidruro
sódico (dispersión al 60% en aceite, 2,3 g, 58 mmol). La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido
de la adición de yodometano (8,2 g, 58 mmol). La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retira a
presión reducida, dando un residuo, que se reparte entre EtOAc (100
ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (100
ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión
reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, dando éster bencílico del ácido
[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metil-carbámico
en forma de un aceite (14,0 g, 75%). CL-EN/EM:
386,0 (M+1).
Etapa
D
La mezcla de éster bencílico del ácido
[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metil-carbámico
(14,0 g, 36,0 mmol) y paladio sobre carbono (al 10% en peso, 0,5 g)
en metanol (100,0 ml) se agita en una atmósfera de hidrógeno
(globo) a temperatura ambiente durante una noche. Después de la
filtración, el filtrado se concentra a presión reducida, dando un
residuo. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida,
dando el compuesto del título en forma de un aceite (7,4 g, 81%).
CL-EN/EM: 252,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
37
A una solución de
[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metilamina
(0,64 g, 2,6 mmol), éster metílico del ácido
4-formil-2-metil-benzoico
(0,38 g, 2,1 mmol) y ácido acético (0,25 g, 4,2 mmol) en
1,2-dicloroetano (10,0 ml) se le añade en porciones
triacetoxiborohidruro sódico (0,89 g, 4,2 mmol). La mezcla se agita
a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpe
con bicarbonato sódico ac. al 5% (5 ml) y se reparte entre EtOAc
(60 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (50
ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El
residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida,
produciendo el compuesto del título en forma de un jarabe (1,0 g,
95%). CL-EN/EM m/e 414,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
38
El compuesto del título se prepara por aminación
reductora de
[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metil-amina
con éster metílico del ácido
2-butoxi-4-formil-benzoico,
esencialmente como se ha descrito en la síntesis de éster metílico
del ácido
4-({[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metil-amino}-metil)-2-metil-benzoico
usando el material de partida apropiado. El compuesto del título se
obtiene en forma de un jarabe después del tratamiento.
CL-EN/EM m/e 472,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
39
A una solución de éster metílico del ácido
4-({[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-fenil]-metilamino}-metil)-2-metil-benzoico
(1,0 g, 2,1 mmol) en THF (20,0 ml) se le añade TBAF 1,0 M/THF (3,2
ml, 3,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
agita durante 1,0 h. La mezcla de reacción se reparte entre EtOAc
(30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (30
ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión
reducida, dando un residuo. El residuo se purifica por cromatografía
ultrarrápida, dando el compuesto del título en forma de un aceite
(0,45 g, 62%). CL-EN/EM: 300,3 (M+1), 298,3
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
40
El compuesto del título (200 mg, 55%) se prepara
esencialmente como se ha descrito en la síntesis de éster metílico
del ácido
4-{[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-metil-amino]-metil}-2-metil-benzoico
usando el material de partida apropiado. CL-EN/EM:
358,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
41
Una mezcla de
2-azido-1,3-dicloro-benceno
(25,0 g, 132,9 mmol) y éster etílico del ácido
4,4,4-trifluoro-but-2-inoico
(26,5 g, 159,6 mmol) en tolueno (30 ml) se calienta a 80ºC durante
18 h. Se observa una gran exotermia a los 25 minutos. La reacción
se retira del calor hasta que la exotermia disminuye. Se observan
dos regioisómeros en un intervalo de 1:1 a 3:1 a favor del producto
deseado. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida,
dando 51 g de material en bruto y se purifica por cromatografía en
columna usando un gradiente de DCM al 35-60% en
Hexanos, produciendo el compuesto del título (28 g, 59%). EN/EM m/e
353,0 (M+1).
El siguiente compuesto se prepara esencialmente
de acuerdo con la preparación de 3-éster etílico del ácido
(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
usando el material de partida apropiado.
Preparación 41A: Éster etílico del ácido
3-(2-trifluorometoxi-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(42%), EN/EM m/e 370,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
42
A una solución a 0ºC de éster etílico del ácido
3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(28 g, 79 mmol) en THF (200 ml) se le añade gota a gota DIBAL 1 M
(166 ml, 166 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC.
Después de la adición, el baño se retira y la reacción se agita
durante 18 h. La reacción se enfría a 0ºC y se añade éter (300 ml).
La reacción se interrumpe gota a gota con HCl 1 N (250 ml)
manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. Las fases se separan
y la fase de agua se lava con éter (100 ml). Los extractos
orgánicos se combinan, se lavan con agua y salmuera y se secan con
Na_{2}SO_{4}. La fase orgánica se concentra a sequedad,
produciendo el compuesto del título (24 g, 97%) y se usa sin
purificación adicional. EN/EM m/c 312,0 (M+1).
El siguiente compuesto se prepara esencialmente
de acuerdo con la preparación de
[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]metanol
usando el material de partida apropiado.
Preparación 42A:
[3-(2-Trifluorometoxi-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]metanol
(95%), EN/EM m/e 328,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
43
Se suspende ácido
4-amino-3-trifluorometil
benzoico (1,8 g, 8,8 mmol) en HCl conc. (30 ml). Se añade gota a
gota una solución de nitrito sódico (0,76 g, 11,0 mmol) en agua (15
ml) a 0ºC. La mezcla se agita a 0-10ºC durante 30
min. Se añade gota a gota una solución de yoduro potásico (14,6 g,
88 mmol) en agua (25 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 1 h. El producto se extrae con EtOAc (80 ml), se lava con
salmuera (80 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra a presión reducida, dando un residuo. El residuo se
purifica por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente
(EtOAc/Hexano), produciendo el compuesto del título (2,4 g, 86%) en
forma de un sólido. CL-EN/EM m/e 339,3 (M+23), 315,0
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
44
El compuesto del título se prepara esencialmente
de acuerdo con el Procedimiento 3 del documento WO 2005/
092890, EN/EM m/e 255,0 (M-1).
092890, EN/EM m/e 255,0 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
45
A una solución desgasificada de ácido
6-bromo-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico
(0,42 g, 1,54 mmol),
3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il-fenol
(0,54, 2,31 mmol),
2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo
(0,064 g, 0,154 mmol) y fosfato potásico (0,71 g, 3,1 mmol) en
dioxano (8 ml) y agua (4 ml) se le añade
Pd(OAc)_{2} (6,5 mg, 0,03 mmol). La reacción se desgasifica de nuevo y se calienta a 80ºC durante 18 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El material se diluye con EtOAc y HCl 1 N. Las fases se separan y se concentra a presión reducida. El material en bruto se diluye con 20 ml de MeOH y 2 ml de H_{2}SO_{4} y se calienta a reflujo durante 2 h. La reacción se concentra sobre sílice y se purifica usando un gradiente de EtOAc del 20 al 50% en Hexanos, produciendo el compuesto del título (0,12 g, rendimiento del 26%). EN/EM m/e 300,0 (M+1).
Pd(OAc)_{2} (6,5 mg, 0,03 mmol). La reacción se desgasifica de nuevo y se calienta a 80ºC durante 18 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El material se diluye con EtOAc y HCl 1 N. Las fases se separan y se concentra a presión reducida. El material en bruto se diluye con 20 ml de MeOH y 2 ml de H_{2}SO_{4} y se calienta a reflujo durante 2 h. La reacción se concentra sobre sílice y se purifica usando un gradiente de EtOAc del 20 al 50% en Hexanos, produciendo el compuesto del título (0,12 g, rendimiento del 26%). EN/EM m/e 300,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
46
El compuesto del título se prepara a partir de
6-bromo-1H-indol-2,3-diona
esencialmente como se ha descrito en el procedimiento 4 del
documento WO2005092890, EN/EM m/e 254,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
47
El compuesto del título se prepara esencialmente
como se ha descrito en el procedimiento 1d del documento
WO2005/080389 sustituyendo éster metílico del ácido
1H-indazol-3-carboxílico
por éster metílico del ácido
6-bromo-1H-indazol-3-carboxílico.
EN/EM m/e 296,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
48
El compuesto del título se prepara esencialmente
como se ha descrito en la síntesis de ácido
6-bromo-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico
sustituyendo éster metílico del ácido
1H-indazol-3-carboxílico
por éster metílico del ácido
6-bromo-1H-indazol-3-carboxílico
y yoduro de isopropilo por yoduro de metilo. EN/EM m/e 268,0
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
49
Una solución desgasificada de éster metílico del
ácido
6-bromo-1metil-1H-indazol-3-carboxílico
(0,61 g, 2,4 mmol),
3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il-fenol
(0,84, 3,6 mmol),
2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo
(0,098 g, 0,240 mmol) y fosfato potásico (1,0 g, 4,8 mmol) en
dioxano (10 ml) y agua (5 ml) se desgasifica y se trata con
Pd(OAc)_{2} (27 mg, 0,12 mmol). La reacción se
desgasifica de nuevo y se calienta a 90ºC durante 18 h. La reacción
se enfría a temperatura ambiente, se concentra sobre gel de sílice a
presión reducida y se purifica por cromatografía ultrarrápida
usando un gradiente de EtOAc del 10% al 30% en Hexanos, produciendo
el compuesto del título (0,53 g, 75%). EN/EM m/e 297,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
50
El compuesto del título (2,88 g, 98%) se prepara
esencialmente de acuerdo con la síntesis de ácido
6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico
con la excepción de que se usa un gradiente de EtOAc del 20% al 60%
en Hexanos en la purificación final. EN/EM m/c 325,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
51
Una mezcla de
3-fluoro-4-nitrofenol
(2,20 g, 14,0 mmol) en 25 ml de acetato de etilo se evacua a presión
reducida y se carga tres veces con nitrógeno. Se añade paladio al
10% en peso sobre carbono (220 mg). La mezcla se evacua a presión
reducida y se carga tres veces con nitrógeno. La mezcla se evacua a
presión reducida y se carga con hidrógeno. La mezcla se agita en
una atmósfera de hidrógeno (globo) durante una noche. Después, la
mezcla se filtra sobre tierra de diatomeas y se concentra,
proporcionando el compuesto del título (1,7 g, 96%) en forma de un
sólido de color pardo. RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMF-d_{7}) \delta 8,75 (s, 1H), 6,78 (m, 1H),
6,40 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,38 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
52
Una mezcla de
4-amino-3-fluoro-fenol
(900 mg, 7,08 mmol) y éster metílico del ácido
4-formil-2-metil-benzoico
(1,23 g, 6,90 mmol) en 35 ml de ácido acético se agita durante dos
horas a temperatura ambiente. Se añade triacetoxiborohidruro sódico
(3,20 g, 15,1 mmol) y se agita a temperatura ambiente. Después de
que se complete, la mezcla se concentra a presión reducida y se
reparte entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso
saturado. La fase acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo
(3 x). Las fases de acetato de etilo combinadas se secan
(MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida. El residuo se
purifica sobre 120 g de sílice eluyendo con un gradiente de acetato
de etilo en heptano (del 10% al 60%), proporcionando el compuesto
del título (1,9 g, 93%) en forma de un aceite de color amarillo.
EN/EM m/e 290,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
53
Una mezcla de éster metílico del ácido
4-[(2-fluoro-4-hidroxi-fenilamino)-metil]-2-metil-benzoico
(1,89 g, 6,53 mmol) y formaldehído al 37% (2,0 ml) en ácido acético
(20 ml) se agita durante 40 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro
sódico (2,80 g, 13,2 mmol) y se agita a temperatura ambiente.
Después de que se complete la reacción, la mezcla se concentra y se
reparte entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado.
La fase acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (3 x).
Las fases de acetato de etilo combinadas se secan (MgSO_{4}) y se
concentran a presión reducida. El residuo se purifica sobre 120 g de
sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano
(del 10% al 60%), proporcionando el compuesto del título (1,0 g,
51%) en forma de un sólido de color blanco.
CL-EN/EM m/e 304,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
54
A una suspensión a 2ºC de bromuro de
(carbetoximetil)trifenilfosfonio (1000 g, 2,28 mol) en 5 l de
THF en una atmósfera de nitrógeno se le añade trietilamina (642 ml,
4,57 mol). Después de la mezcla se agita durante 30 minutos a 2ºC y
se añade ácido trifluoroacético anhídrido (357 ml, 2,51 mol)
mediante un embudo de adición durante 40 minutos. La mezcla se deja
en agitación durante 2 horas y el precipitado se retira por
filtración. Los líquidos filtrados se concentran a presión
reducida, produciendo un residuo oleoso de color amarillo. El
residuo se tritura con agua (3 l), produciendo un sólido cristalino
que se recoge por filtración. El sólido se lava con agua y se seca
al vacío durante una noche. El sólido se recristaliza en
MeOH-agua, dando el compuesto del título en forma
de un sólido de color blanco (770 g, 76%). EN/EM m/e 446 (M+1).
\newpage
Preparación
55
Una mezcla de
4,4,4-trifluoro-2-(trifenilfosforanilideno)acetoacetato
de etilo (270 g, 617 mmol) y carbonato potásico (54 g, 490 mmol) se
calienta de 160ºC a 225ºC en 3 h a un vacío de 2-3
mbar. El compuesto del título se destila y se recupera en una
trampa criogénica, produciendo el compuesto del título (85 g, 83%)
en forma de un aceite ligeramente amarillo. EN/EM m/e 167
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
56
Se añade cloruro de acetilo (199 ml, 2,79 mol) a
una solución de ácido
4-bromo-2-metilbenzoico
(500 g, 2,32 mol) en metanol (2500 ml) a 5ºC. La mezcla se calienta
a 65ºC durante 7 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente
y se añade carbonato sódico (19 g, 0,18 mol). La mezcla de reacción
se agita durante 15 minutos. La suspensión se filtra y el filtrado
se concentra a presión reducida. El residuo resultante se reparte
entre MTBE (400 ml) y agua (400 ml). La fase orgánica se lava con
salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra, dando
el compuesto del título (520 g) en forma de un aceite de color
dorado. EN/EM m/e 216 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
57
Una mezcla de éster metílico del ácido
4-bromo-2-metilbenzoico
(513 g, 2,24 mol), tetrametiletilendiamina (209 ml, 1,39 mol),
acetato de paladio (5 g), cataCXium A® (23 g) y tolueno (3000 ml) se
carga en un reactor. El reactor se presuriza con SynGas® (689,47
kPa (100 psi)). La mezcla se calienta a 85ºC y se mantiene en
SynGas® (689,47 kPa (100 psi)) durante una noche. Después de 18 h,
la reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de
una capa de tierra de diatomeas y se concentra, dando un aceite. El
residuo se tritura con heptano, produciendo el compuesto del título
en forma de un sólido de color amarillo que se filtra y se lava con
heptano (350 g, rendimiento del 88%). EN/EM m/e 179 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
58
Se añade
4-amino-m-cresol
(242 g, 1,96 mol) a una suspensión de ácido
4-formil-2-metilbenzoico,
éster metílico (350 g, 1,96 mol) y ácido acético (3100 ml) a
temperatura ambiente. Se añade en porciones triacetoxiborohidruro
sódico (728 g, 3,44 mol), manteniendo la temperatura por debajo de
30ºC usando un baño de agua enfriada con hielo. Después de una
noche de agitación, la mezcla de reacción se concentra a presión
reducida. El residuo se ajusta a pH 5 usando bicarbonato sódico
acuoso saturado. El sólido resultante se retira por filtración, se
lava con agua y se seca al vacío durante una noche, dando el
compuesto del título (460 g, 82%) en forma de un polvo de color
pardo. EN/EM m/e 179 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
59
Se añade gota a gota ácido fórmico (165 ml, 4,37
ml) a una suspensión de éster metílico del ácido
4-((4-hidroxi-2-metilfenilamino)metil)-2-metil
benzoico (250 g, 0,88 mol) y formaldehído (435 ml, 37% en solución
acuosa) a temperatura ambiente. La reacción se agita durante una
noche. A la mezcla de reacción se le añade HCl 1 M (600 ml) y la
mezcla se extrae con MTBE. La fase acuosa se ajusta a pH 8 con NaOH
6 M y se extrae con MTBE (2 x 1000 ml). Las fases orgánicas
combinadas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se
filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica
usando un lecho de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10%/hexanos,
dando el compuesto del título (127 g, 48%) en forma de un sólido de
color blanco. EN/EM m/e 300 (M+1).
\newpage
Preparación
60
Se añade trifenilfosfina (16,4 g, 62,5 mmol) a
una suspensión de
[3-(2,6-diclorofenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol
(13 g, 41,69 mmol) en diclormetano (80 ml). La mezcla se enfría a
0ºC y se añade tetrabromuro de carbono (20,7 g, 62,5 mmol). La
reacción se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El
disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se purifica
por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexanos/EtOAc (de 95:5 a
8:2), obteniendo el compuesto del título (15,6 g, rendimiento del
96%). EN/EM m/e 374 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de
5-clorometil-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-[1,2,3]triazol
(0,1 g, 0,328 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añaden éster
metílico del ácido
4'-hidroxi-2'metilbifenil-4-carboxílico
(0,079 g, 0,326 mmol) y carbonato de cesio (0,21 g, 0,646 mmol). La
reacción se calienta a 55ºC durante 2,5 h y se enfría a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El
residuo se disuelve en ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo.
Las fases se separan y la fase acuosa se extrae de nuevo con
acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con
salmuera, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran
a presión reducida, dando éster metílico del ácido
4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico.
EN/EM m/e (^{35}Cl/^{17}Cl) 510,2/512,2 (M+1).
Etapa
B
Una solución de éster metílico del ácido
4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
(4,55 g, 1 equiv.) y NaOH 1 N (44,6 ml, 5 equiv.) en MeOH (200 ml)
se calienta a 75ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a
temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo
se disuelve en agua (200 ml) y la solución se acidifica con HCl 5
N. El precipitado resultante se filtra y se seca a presión
reducida, dando el compuesto del título (4,21 g, 95%). EN/EM m/e
(^{35}Cl/^{37}Cl) 496,3/498 (M+1).
Los siguientes compuestos de la Tabla 1 se
preparan esencialmente de acuerdo con la preparación de ácido
4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
usando el material de partida apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de éster metílico del ácido
3-(2-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-vinil)-benzoico
(0,09 4 g, 0,351 mmol) y
(3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-(1,2,3)triazol-4-il)-metanol
(0,100 g, 0,351 mmol) en THF (3 ml) se le añaden trifenilfosfina
(0,184 g, 0,702 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (0,120 g, 0,720
mmol). La reacción se agita durante una noche. La reacción se
reparte entre éter y agua. La fase orgánica se lava con salmuera y
se seca sobre sulfato sódico. Las fases orgánicas se filtran y se
concentran. El sólido en bruto se purifica por cromatografía
ultrarrápida usando hexano:acetato de etilo (2:1) como eluyente,
dando éster metílico del ácido
3-(2-(4-(3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3-H-(1,2,3)triazol-4-ilmetiloxi)-2-metil-fenil)-vinil)-benzoico
(0,04 g). EN/EM m/e (^{35}Cl/^{37}Cl) 535,8/538,2 (M+1).
Etapa
B
A una solución de éster metílico del ácido
3-(2-(4-(3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3-H-(1,2,3)triazol-4-ilmetiloxi)-2-metil-fenil)-vinil)-benzoico
(0,025 g, 0,046 mmol) en THF (3 ml) se le añade hidróxido de litio
(0,005 g, 0,21 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 55ºC. Se
determina que la reacción se ha completado debido a la presencia de
material de partida mediante análisis por TLC (1:1 de
hexano/acetato de etilo). Se añade una cantidad adicional de
hidróxido de litio (0,050 g) y la reacción se calienta a 60ºC
durante 3 h. La reacción se interrumpe con HCl acuoso 1 N y se
extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera,
se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra, dando el
compuesto del título. EN/EM m/e 521,8 (M+1).
Los siguientes compuestos de la Tabla 2 se
preparan esencialmente de acuerdo con la preparación de ácido
3-(2-(4-(3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3-H-(1,2,3)triazol-4-ilmetiloxi)-2-metil-fenil)-vinil)-benzoico
usando el material de partida apropiado.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución a temperatura ambiente de
1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etanol
(70 mg, 0,167 mmol) en tolueno (2 ml) se le añaden éster metílico
del ácido 3-mercapto-benzoico (28
mg, 0,167 mmol) y
tri-N-butilfosfina (62 \mul, 0,251
mmol). La mezcla de reacción se enfría a 0ºC. A la mezcla de
reacción se le añade 1,1'-(azocarbonil)-dipiperidina
(63 mg, 0,251 mmol). La mezcla de reacción se calienta a
temperatura ambiente y se agita durante una noche. La mezcla de
reacción se concentra y el residuo se cromatografía (40 g de
SiO_{2}, EtOAc del 0% al 30%/Hexanos), produciendo éster metílico
del ácido
3-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etilsulfanil)-benzoico
(62 mg, 65%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución a temperatura ambiente de éster
metílico del ácido
3-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etilsulfanil)-benzoico
(53 mg, 0,0934 mmol) en dioxano (2 ml) se le añade una solución de
hidróxido de litio (140 \mul, 0,280 mmol, 2,0 N en agua). La
reacción se calienta a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se
concentra y el residuo se diluye con Et_{2}O y agua. La fase
acuosa se ajusta a pH \sim4 y se extrae con una segunda porción de
Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se
seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra, produciendo el
compuesto del título (49 mg, 94%). CL-EN/EM m/e
556,3 (M+1), pureza de
HPLC: 100%.
HPLC: 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos de la Tabla 3 se
preparan esencialmente de acuerdo con la preparación de ácido
3-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-etilsulfanil)-benzoico
usando el material de partida apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución a temperatura ambiente de
2-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propan-2-ol
(100 mg, 0,230 mmol) en DCE (1 ml) se le añade yoduro de cinc (37
mg, 0,115 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente
durante 10 min. Se añade una solución de
4-mercaptobenzoato de metilo (38 mg, 0,225 mmol) en
DCE (1 ml) y la reacción se agita durante una noche a temperatura
ambiente. La reacción se concentra a presión reducida y el residuo
se cromatografía (SiO_{2} 40 g. EtOAc del 0% al 30%/Hexano,
produciendo éster metílico del ácido
4-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-metil-etilsulfanil)-benzoico
(114 mg, 87%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81
(d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,52-7,39 (m, 3H), 7,22 (s,
1H), 7,16 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,63 (d,
1H, J = 8,4 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,23 (sept., 1H, J =
6,6 Hz), 2,01 (s, 3H), 1,64 (s, 6H), 1,46 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución a temperatura ambiente de éster
metílico del ácido
3-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-metil-etilsulfanil)-benzoico
(110 mg, 0,188 mmol) en dioxano (2 ml) se le añade una solución de
hidróxido de litio (282 \mul, 0,564 mmol, 2,0 N en agua). La
reacción se calienta a 50ºC durante 2 h. La reacción se concentra y
el residuo se diluye con Et_{2}O y agua. La fase acuosa se ajusta
a pH \sim4 y se extrae con una segunda porción de Et_{2}O. Las
fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}),
se filtran y se concentran, produciendo el compuesto del título
(106 mg, 99%). CL/EM (EN+): 570,0, 100,0%.
Los siguientes compuestos de la Tabla 4 se
preparan esencialmente de acuerdo con la preparación de ácido
4-(1-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-metil-etilsulfanil)-benzoico
usando el material de partida apropiado.
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Etapa
A
A cloruro de tionilo (1,5 ml, 20 mmol) se le
añade ácido
2'-bromo-4'-[3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-bifenil-4-carboxílico
(0,074 g, 0,13 mmol). La reacción se agita durante una noche a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra a presión
reducida, dando cloruro de
2'-bromo-4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-bifenil-4-carbonilo.
Etapa
B
A cloruro de
2'-bromo-4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-bifenil-4-carbonilo
(0,043 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añade s-butil amina (0,05 ml, 0,5 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra a presión reducida. El residuo se suspende en ácido clorhídrico 1 N y el sólido se filtra, dando el compuesto del título (0,011 g). EN/EM m/e 617,0 (M+1).
(0,043 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añade s-butil amina (0,05 ml, 0,5 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra a presión reducida. El residuo se suspende en ácido clorhídrico 1 N y el sólido se filtra, dando el compuesto del título (0,011 g). EN/EM m/e 617,0 (M+1).
Los siguientes compuestos de la Tabla 5 se
preparan esencialmente de acuerdo con la preparación de
isobutil-amida del ácido
2'-bromo-4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-bifenil-4-carboxílico
usando el material de partida apropiado.
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A una solución de
4'-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-bifenil-4-carbonitrilo
(0,150 mg) en dimetilsulfóxido (1,2 ml) se le añaden carbonato
potásico (0,03 g) y peróxido de hidrógeno acuoso al 50% (0,2 ml).
La mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con agua (55
ml), se enfría a 0ºC y se filtra. Los sólidos resultantes se lavan
con hexanos fríos (-78ºC). Los sólidos de color blanco se dejan
secar a presión reducida, dando el compuesto del título (0,100 g,
64%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,9 (d, 2H), 7,6
(d, 2H), 7,5 (m, 5H), 6,9 (d, 2H), 5,0 (s, 2H), 3,3 (p, 1H), 1,5
(d, 6H);' IQPA/EM m/e 481 (M+1), pureza de HPLC 98,5%.
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Etapa
A
A una solución a 0ºC de
[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol
(309 mg, 1,08 mmol), éster metílico del ácido
4-(4-hidroxi-2-metil-bencilamino)-benzoico
(292 mg, 1,08 mmol) y
tri-n-butilfosfina (344 mg, 1,70
mmol) en tolueno (50 ml) se le añade
1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (450 mg, 1,78
mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1,5 h. La mezcla de
reacción se diluye con heptano, se filtra y se concentra a presión
reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (40
g de sílice, gradiente de EtOAc/Hexano), dando éster metílico del
ácido
4-{4-[3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-bencilamino}-benzoico
(309 mg, 1,08 mmol). EM: 539,0 (M+1).
Etapa
B
Una solución de éster metílico del ácido
4-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-bencilamino}-benzoico
(90 mg, 0,17 mmol) y benzaldehído (28 mg, 0,26 mmol) se agita a
temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se
le añade triacetoxi borohidruro sódico (265 mg, 1,25 mmol) y se
agita durante una noche. La mezcla de reacción se concentra a
presión reducida y se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato
sódico saturado. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con
acetato de etilo (2 x). Las fases de acetato de etilo combinadas se
secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida. El residuo se
purifica por cromatografía ultrarrápida sobre 12 g de sílice con un
gradiente de acetato de etilo en heptano, proporcionando éster
metílico del ácido
4-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-bencilamino}-benzoico
(32 mg, 30%). EM: 629,0 (M+1). CL-EM: 613,3
(M-1).
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Etapa
A
A una mezcla de éster etílico del ácido
3-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-bencilamino}-benzoico
(160 mg, 0,29 mmol) e hidruro sódico (13 mg, 0,33 mmol) en
N,N-dimetilformamida anhidra se le añade yodometano
(50 mg, 0,35 mmol). Después de tres horas, se añade más cantidad de
yodometano (50 mg, 0,35 mmol) y la mezcla se calienta a 60ºC.
Después de tres horas, se añade más cantidad de yodometano (50 mg,
0,35 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una
noche. Después, la mezcla se reparte entre éter dietílico y agua.
La fase acuosa se extrae tres veces con éter dietílico. Las fases de
éter combinadas se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión
reducida. El residuo en bruto se purifica sobre 12 g de sílice con
un gradiente de acetato de etilo en heptano, proporcionando éster
etílico del ácido
3-({4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-bencil}-metil-amino)-benzoico
(20 mg, 12%) CL-EM: 567,0 (M+1).
Etapa
B
A una solución de éster etílico del ácido
3-({4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-bencil}-metil-amino)-benzoico
(20 mg, 0,035 mmol) en THF (4,0 ml) y metanol (4,0 ml) se le añade
NaOH 5 M (0,5 ml). La mezcla de reacción se calienta a 70ºC durante
dos horas y se enfría a temperatura ambiente. Se añade una solución
de HCl 5 M (0,5 ml). La mezcla de reacción se concentra, se tritura
con metanol y después se añade agua para precipitar el producto. El
compuesto del título (10 mg, 53%) se recoge por filtración al vacío
en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: 537,3
(M-1).
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución a temperatura ambiente de
[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxifenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol
(2,0 g, 6,64 mmol) en tolueno desgasificado (22 ml) se le añaden
6-cloro-2-metil-3-nitro-piridina
(1,15 g, 6,64 mmol), carbonato de cesio (3,25 g, 9,96 mmol),
2-(di-t-butilfosfino)-1,1'-binaftilo
(332 mg, 0,833 mmol, al 12,5% en mol) y acetato de paladio (II)
(150 mg, 0,666 mmol, al 10% en mol). La mezcla de reacción se
calienta a 70ºC durante una noche. La reacción se filtra a través
de una capa de tierra de diatomeas. El filtrado se concentra y el
residuo se cromatografía (120 g de SiO_{2}, EtOAc del 0% al
20%/Hexano, produciendo
6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-3-nitro-piridina
(2,78 g, 96%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,61-7,53 (m, 2H),
7,48-7,42 (m, 2H), 6,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,42
(s, 2H), 3,26 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,71 (s, 3H), 1,43 (d, 6H, J
= 7,0 Hz).
Etapa
B
A una solución a temperatura ambiente de
6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-3-nitro-piridina
(2,78 g, 6,35 mmol) en EtOH/THF (1/1, 200 ml) se le añade óxido de
platino (II) (144 mg, 0,636 mmol, al 10% en mol). La mezcla se
agita en una atmósfera de gas hidrógeno. Después de 3 h, la reacción
se filtra a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentra
y el residuo se cromatografía (120 g de SiO_{2}, EtOAc del 0% al
30%/Hexano, produciendo
6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-ilamina
(2,28 g, 88%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,57-7,51 (m, 2H), 7,46-7,38 (m,
2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,25 (s,
2H), 3,29 (sept., 1H, J = 7,0 Hz), 2,24 (s, 3H), 1,40 (d, 6H, J
=
7,0 Hz).
7,0 Hz).
Etapa
C
A una solución a temperatura ambiente de
6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-ilamina
(150 mg, 0,369 mmol) en MeOH (6 ml) se le añade éster metílico del
ácido
4-formil-2-metil-benzoico
(72 mg, 0,406 mmol) y la mezcla se agita durante 10 min. Se añade
decaborano (14 mg, 0,0738 mmol). Después de 2 h, se añade
formaldehído (2,0 ml, al 37% en peso en agua) y la reacción se agita
durante 10 minutos. Se añade una segunda porción de decaborano (14
mg, 0,0738 mmol). Después de 2 h, la reacción se concentra y el
residuo se cromatografía (40 g de SiO_{2}, EtOAc del 0% al
20%/Hexano, produciendo éster metílico del ácido
4-[({6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-2-metil-benzoico
(156 mg, 73%). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta
7,77-7,72 (m, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 7,9 Hz),
7,66-7,61 (m, 1H), 7,59-7,53 (m,
1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz). 7,23-7,19 (m, 2H),
6,37 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,27 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,79 (s, 3H),
3,28 (sept. I H, J = 6,6 Hz), 2,47 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (d,
6H, J = 6,6 Hz).
\newpage
Etapa
D
Una solución de éster metílico del ácido
4-[({6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-2-metilbenzoico
(147 mg, 0,251 mmol) en dioxano (2 ml) se trata con una solución de
hidróxido de litio (378 ml, 0,756 mmol, 2,0 N en agua) y se
calienta a 50ºC. Después de 2 h, la reacción se concentra y el
residuo se reparte entre Et_{2}O y agua. La fase acuosa se ajusta
a pH \sim7 y se extrae con una segunda porción de Et_{2}O. Las
fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan
(MgSO_{4}), se filtran y se concentran, produciendo el compuesto
del título (138 mg, 97%).CL/EM (EN+): 570,0, 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de
[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol
(0,100 g, 1 equiv.) y
2-cloro-4-fluorobenzaldehído
(0,11 g, 2 equiv.) en dimetilformamida (3 ml) se le añade carbonato
de cesio (0,23 g, 2 equiv.). La reacción se calienta a 100ºC
durante una noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente y
se añade agua. La mezcla se extrae con acetato de etilo y las fases
orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico, se
filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica
por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al
0-10%:tolueno, dando 0,101 g de
2-cloro-4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-benzaldehído.
EN/EM m/e 426,1 (M+1).
Etapa
B
A fosfato de trietilo (0,75 ml, 1 equiv.) se le
añade 4-(bromometil)benzoato de metilo (1,0 g, 1 equiv.). La
reacción se calienta a 100ºC durante una noche. La mezcla de
reacción se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un
gradiente por etapas de alcohol metílico del 0% al 5% al
10%:cloroformo, dando éster metílico del ácido
3-(dietoxi-p-fosforilmetli)-benzoico
(0,763 g).
Etapa
C
A una solución a 0ºC de éster metílico del ácido
3-(dietoxi-fosforilmetil)-benzoico
(1,2 g, 4 equiv.) en éter dietílico (15 ml) se le añade hidruro
sódico (0,17 g, 4 equiv.). Después de 1 h, se añade
2-cloro-4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-benzaldehído
(0,44 g, 1 equiv.) en éter dietílico (5 ml) y la reacción se agita
durante una noche. Después de que se complete, la reacción se
interrumpe con agua. La solución acuosa se acidifica con HCl 1 N y
se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico, se
filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica
por cromatografía de filtro eluyendo con acetato de etilo al
10%:tolueno, dando éster metílico del ácido
3-(2-{2-cloro-4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-fenil}-vinil)-benzoico
(0,459 g).
Etapa
D
A una solución de éster metílico del ácido
3-(2-{2-cloro-4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-fenil}-vinil)-benzoico
(0,459 g, 0,825 mmol) en alcohol metílico (20 ml) se le añade una
solución 1 N de hidróxido sódico (2,5 ml). La reacción se calienta
a reflujo moderado durante 1 h y se enfría a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo
se disuelve en agua y la solución acuosa se acidifica con una
solución 5 N de ácido clorhídrico, formando un precipitado de color
blanco. El sólido se filtra y se seca durante una noche a presión
reducida, dando el compuesto del título (0,395 g). EN/EM m/e 542,0
(M+1), 542,0 (M-H); pureza de HPLC: 95,56%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución a temperatura ambiente de
5-(4-bromo-3-metil-fenoximetil)-1-(2,6-dicloro-fenil)-4-isopropil-1H-[1,2,3]triazol
(50 mg, 0,110 mmol) en DMF (1 ml) se le añaden éster metílico del
ácido 4-etinil-benzoico (18 mg,
0,110 mmol) y trietilamina (107 \mul, 0,770 mmol). La mezcla de
reacción se desgasifica durante 20 minutos con nitrógeno. A la
mezcla de reacción se le añaden
dicloro(bistrifenilfosfina)paladio (II) (8 mg, 0,011
mmol, al 10% en mol) y triflato de cinc (II) (40 mg, 0,110 mmol).
La mezcla de reacción se calienta a 80ºC. Después de 3 h, la
reacción se concentra y el residuo se cromatografía (40 g de
SiO_{2}, EtOAc del 0% al 5%/Hexanos), produciendo éster metílico
del ácido
4-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-feniletinil}-benzoico
(38 mg, 64%). CL/EM m/e 534,2 (M+1).
Etapa
B
A una solución a temperatura ambiente de éster
metílico del ácido
4-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-feniletinil}-benzoico
(32 mg, 0,0599 mmol) en dioxano (2 ml) se le añade una solución de
hidróxido de litio (90 \mul, 0,180 mmol, 2,0 N en agua). La
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una
noche. La reacción se concentra y el residuo se reparte entre
Et_{2}O y agua. El pH de la fase acuosa se ajusta a
aproximadamente 4 y la fase acuosa se extrae con una segunda
porción de Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
agua, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran,
produciendo el compuesto del título (32 mg, cuant.).
CL-EN/EM m/e 520,2 (M+1), pureza de HPLC: 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de
5-bromometil-1-(2,6-diclorofenil)-4-trifluorometil-1H-triazol
(15,65 g, 41,7 mmol) y ácido
4-{[(4-hidroxi-2-metilfenil)
metilamino]metil}-2-metilbenzoico, éster
metílico (12,49 g, 41,7 mmol) en acetonitrilo (120 ml) se le añade
carbonato potásico (11,54 g, 83,4 mmol) a temperatura ambiente. La
mezcla se calienta a 90ºC durante una noche. Después de 16 h, la
reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de
una capa de tierra de diatomeas. El disolvente se retira a presión
reducida. El residuo se diluye con MTBE y se lava con NaOH 2 N,
agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio,
se filtra y se evapora, produciendo éster metílico del ácido
4-[({4-[3-(2,6-diclorofenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-metilamino)-metil]-2-metil-benzoico
(24,2 g, 97%). EN/EM m/e 593 (M+1).
Etapa
B
A una solución de éster metílico del ácido
4-[({4-[3-(2,6-diclorofenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-metilamino)-metil]-2-metil-benzoico
(24,2 g, 40,7 mmol) en MeOH (150 ml) y THF (150 ml) se le añade
hidróxido potásico 2 N (102 ml, 203 mmol). La mezcla se calienta a
60ºC durante 2 horas. El disolvente se retira a presión reducida. El
residuo se diluye con agua, se acidifica a pH 3 con HCl 2 N y se
extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora a presión reducida, produciendo el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco que se
cristaliza en MeOH (20 g, 80%). EN/EM m/e
579 (M+1).
579 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se burbujea nitrógeno a través de una solución
de
[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol
(0,2 g, 0,64 mmol) y éster metílico del ácido
6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
(0,16 g, 0,53 mmol) en tolueno (5 ml) durante 10 minutos. Se añade
tri-n-butil fosfina (0,2 ml, 0,81
mmol). Se burbujea nitrógeno durante 10 minutos más seguido de la
adición de 1,1'-(azocarbonil)-dipiperidina (202 mg,
0,801 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18
h. La reacción en bruto se concentra sobre sílice y se
cromatografía (40 g de SiO_{2}, EtOAc del 0% al 30%/Hexanos),
produciendo el compuesto del título (0,140 g, 44%). EN/EM m/e 592,0
(M+1).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico del ácido
6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
(0,14 g, 0,23 mmol) en una mezcla 1:1:1 de THF, metanol y agua (3
ml) se le añade LiOH (0,10 g, 2,36 mmol). La reacción se agita
durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se ajusta a pH 3
con HCl 1 N y se extrae con EtOAc, produciendo el compuesto del
título (0,09 g, 66%). CL-EN/EM m/e 576,0
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se burbujea nitrógeno a través de una solución
de
[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol
(0,25 g, 0,80 mmol) y éster metílico del ácido
6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico
(0,2 g, 0,62 mmol) en tolueno (10 ml) durante 10 minutos. Se añade
tri-n-butil fosfina (0,21 ml, 1,05
mmol). Se burbujea nitrógeno durante 10 minutos más seguido de la
adición de 1,1'-(azocarbonil)-dipiperidina (0,27 g,
1,05 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18
horas. La reacción en bruto se concentra sobre sílice y se
cromatografía (40 g de SiO_{2}, EtOAc del 0% al 50%/Hexanos),
produciendo el compuesto del título (0,28 g, 73%).
CL-EN/EM m/e 618,0 (M+1).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico del ácido
6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico
(0,13 g, 0,21 mmol) en una mezcla 1:1:1 de THF, metanol y agua (4,5
ml) se le añade LiOH (0,09 g, 2,10 mmol). La reacción se agita
durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se ajusta a pH 3
con HCl 1 N y se extrae con EtOAc, produciendo el compuesto del
título (0,12 g, 92%). CL-EN/EM m/e 602,0
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se burbujea nitrógeno a través de una solución
de
[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol
(0,23 g, 0,80 mmol) y éster metílico del ácido
6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico
(0,2 g, 0,62 mmol) en tolueno (10 ml) durante 10 minutos. Se añade
tri-n-butil fosfina (0,21 ml, 1,05
mmol). Se burbujea nitrógeno durante 10 min más seguido de la
adición de 1,1'-(azocarbonil)-dipiperidina (0,27 g,
1,05 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18
h. La reacción en bruto se concentra sobre sílice y se
cromatografía (40 g de SiO_{2}, EtOAc del 0% al 40%/Hexanos),
produciendo el compuesto del título (0,11 g, 30%).
CL-EN/EM m/e 590,0 (M+1).
Etapa
2
A una solución de éster metílico del ácido
6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico
(0,18 g, 0,30 mmol) en una mezcla 1:1:1 de THF, metanol y agua (6,0
ml) se le añade LiOH (0,13 g, 3,0 mmol). La reacción se agita
durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se ajusta a pH 3
con HCl 1 N y se extrae con EtOAc, produciendo el compuesto del
título (0,12 g, 70%). CL-EN/EM m/e 576,0 (M+1).
Claims (15)
1. Un compuesto de
en la
que
- p es 0, 1 ó 2;
- X_{1} es C o N y X_{2} es C o N; con la condición de que X_{1} y X_{2} no sean N;
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, tiohaloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} y halo;
- R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} y halo;
- R^{4b} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{1}-C_{6} y alquilcicloalquilo C_{4}-C_{5};
- R^{5} y R^{5a} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
- R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, halo y -NO_{2};
- L_{1} se selecciona entre el grupo constituido por un enlace, CR^{a}=CR^{b}, etinilo, alquil C_{1}-C_{3}-S-, alquil C_{1}-C_{3}-O-, N(R^{c})-alquilo C_{1}-C_{3} y -alquil C_{1}-C_{3}-N(R^{c})-, en el que R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{c} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{5}, alquilfenilo C_{1}-C_{3} y alquilcicloalquilo C_{4}-C_{8};
- Ar^{1} se selecciona entre el grupo constituido por indolilo, benzotienilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, naftilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo y furanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, halo, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -Oalquilfenilo C_{1}-C_{2} y NHC(O)R^{10};
- R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por -COOH, -alquil C_{1}-C_{3}-COOH, -O-alquil C_{1}-C_{3}-COOH, -cicloalquil C_{3}-C_{8}-COOH y -CONR^{11}R^{11};
- cada R^{10} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} y fenilo;
- cada R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que
- p es 0 ó 1;
- X_{1} y X_{2} son los dos C, o X_{1} es N y X_{2} es C;
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, fluoro, cloro, CF_{3}, SCF_{3}, OCF_{3},
- R^{3} es hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3}, SCF_{3}, u OCF_{3};
- R^{4b} es H, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3} o cicloalquilo C_{3}-C_{4};
- cada uno de R^{5} y R^{5a} se selecciona independientemente entre H o alquilo C_{1}-C_{3};
- el grupo Ar^{1} es fenilo, indolilo, piridinilo, pirrolilo, tienilo, naftilo, tiazolilo, furanilo, pirazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo y benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{2} y haloalquilo C_{1}-C_{3};
- R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
- L_{1} es un enlace, etenilo, -CH(CH_{3})-S-, C(CH_{3})_{2}-S-, -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}O-, -CH(CH_{3})-O-, -CH(CH_{3})CH_{2}-O-, -CH(CH_{2}CH_{3})-O-, -CH_{2}NH-, -CH_{2}CH_{2}NH-, -N(R^{c})CH_{2}-, N(R^{c})CH_{2}CH_{2}-, o N(R^{c})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; en los que R^{c} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{2}, bencilo o -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-;
- R^{7} es COOH, -CH_{2}COOH, -CH(CH_{3})COOH, -ciclopropilCOOH, -C(CH_{3})_{2}COOH, CONH_{2}, C(O)NHCH_{3} o C(O)NHCH_{2}CH_{3};
- R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2}; y
- R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1; R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y
trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo,
isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es etenilo, acetileno,
-N(CH_{3})CH_{2}- o
-N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son
los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, cloro o bromo;
Ar^{1} es fenilo, indolilo, indazolilo, benzotienilo o
benzoisotiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo,
isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi;
y R^{7} es COOH.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1; R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y
trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo,
isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es
-N(CH_{3})CH_{2}- o
-N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son
los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
Ar^{1} es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o
benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo,
isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi;
y R^{7} es COOH.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 4, en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1; R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y
trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo,
isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es
-N(CH_{3})CH_{2}- o
-N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son
los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
Ar^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo,
metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es COOH.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1; R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y
trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo,
isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es un enlace,
-N(CH_{3})CH_{2}- o
-N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son
los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
Ar^{1} es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o
benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo,
isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi;
y R^{7} es COOH.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 4, en el que X_{1} y X_{2} son los dos C; p es 1; R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y
trifluorometoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4b} es trifluorometilo,
isopropilo o ciclopropilo; L_{1} es
-N(CH_{3})CH_{2}- o
-N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-; R^{5} y R^{5a} son
los dos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
Ar^{1} es benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo,
cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado
independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo,
ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R^{7} es
COOH.
8. Un compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por:
- Ácido 4-[({4-[3-(2,6-diclorofenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-metilamino)- metil]-2-metil-benzoico,
- Ácido 3-[({4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzoico,
- Ácido 3-[({4-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-ami- no)-metil]-benzoico,
\newpage
- Ácido 4-[({4-[5-isopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzoico,
- Ácido 4-[({4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)- metil]-2-metil-benzoico,
- Ácido 3-[({4-[3-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzoico,
- Ácido 4-[({6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-2-metil-benzoico,
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto ácido
4-[({4-[3-(2,6-diclorofenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-
metilamino)-metil]-2-metil-benzoico.
metilamino)-metil]-2-metil-benzoico.
10. El compuesto ácido
6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico.
11. El compuesto ácido
6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-iso-propil-1H-indazol-3-carboxílico.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-11 y un vehículo, diluyente o excipiente.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-11 para su uso en
terapia.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el
tratamiento de la dislipidemia.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el
tratamiento de la aterosclerosis.
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