BRPI0709266B1 - 5-(hidroximetileno e aminometileno) pirimidinas substituídas e composição farmacêutica que as compreende - Google Patents
5-(hidroximetileno e aminometileno) pirimidinas substituídas e composição farmacêutica que as compreende Download PDFInfo
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Abstract
5-(hidroximetileno e aminometileno)pirimidinas substituídas e composição farmacêutica contendo as mesmas. a presente invenção refere-se a derivados de 5-(hidroximetileno e aminometileno)pirimidina tendo propriedades de inibição de replicação de hiv (vírus da imunodeficiência humana), à preparação dos mesmos e a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a derivados de 5- (hidroximetileno e aminometileno)pirimidina tendo propriedades de inibição de replicação de HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana), à preparação dos mesmos e a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos.
[0002] Resistência do vírus HIV contra fármacos para HIV atualmente disponíveis continua a ser uma causa principal de falha de terapia. Isto levou à introdução de terapia de combinação de dois ou mais agentes anti-HIV geralmente tendo um perfil de atividade diferente. Progresso significante foi feito através da introdução de terapia HAART (Terapia Anti-Retroviral Altamente Ativa), que resultou em uma redução significante de morbidez e mortalidade em populações de pacientes com HIV tratados com ela. A HAART envolve várias combinações de inibidores de nucleosídeo de transcriptase reversa (NRTIs), inibidores de não-nucleosídeos de transcriptase reversa (NNRTIs) e inibidores de protease (Pis). Mas mesmo essas terapias multifármaco não eliminam completamente HIV e tratamento a longo prazo frequentemente leva à resistência a multifármaco. Em muitos casos, vírus resistente é transmitido para indivíduos recém- infectados, resultando em opções de terapia limitadas para esses pacientes não medicados.
[0003] Então há uma necessidade continuada de novas combinações de princípios ativos que sejam eficazes contra HIV. Novos tipos de agentes anti-HIV, diferindo em estrutura química e perfil de atividade, são úteis em novos tipos de terapia de combinação. Encontrar tais princípios ativos então é um objetivo altamente desejável de se atingir.
[0004] A presente invenção tem como objetivo prover séries novas particulares de derivados de pirimidina tendo propriedades de inibição de replicação de HIV. WO 99/50250, WO 00/27825 e WO 01/85700 descrevem certas aminopirimidinas substituídas tendo propriedades de inibição de replicação de HIV.
[0005] Os compostos da invenção diferem dos compostos da técnica anterior com relação à sua estrutura química, bem como seu perfil farmacológico. Foi constatado que a introdução de certos substituintes na posição 5 de pirimidinas especificamente substituídas resulta em compostos não apenas agindo favoravelmente em termos de sua capacidade em inibir a replicação do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), mas também pela sua habilidade aperfeiçoada em inibir a replicação de cepas mutantes, em particular cepas que se tornaram resistentes a um ou mais fármacos NNRTI, cujas cepas são referidas como cepas de HIV resistentes a fármaco ou multifármaco.
[0006] Então em um aspecto, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, N-óxidos dos mesmos, onde cada R1 é independentemente hidrogênio; arila; formila; Ci- ealquilcarbonila; Ci-ealquila; Ci-βalquiloxicarbonila; R2, R3, R7e R8são independentemente hidrogênio; hidróxi; halo; C3-7θicloalquila; Ci-ealquilóxi; carboxila; C1-6alquiloxicarbonila; ciano; nitro; amino; mono- ou di(Ci-ealquil)amino; poli-haloCi-ealquila; poli-haloCi-ealquilóxi; -C(=O)R10; Ci-ealquila opcionalmente substituída com halo, ciano ou -C(=O)R10; C2-ealquenila opcionalmente substituída com halo, ciano ou -C(=O)R10; C2-ealquinila opcionalmente substituída com halo, ciano ou -C(=O)R10; R4 e R9independentemente são hidróxi; halo; C3- ycicloalquila; Ci-ealquilóxi; carboxila; Ci-ealquiloxicarbonila; formila; ciano; nitro; amino; mono- ou di(C1-6alquil)amino; poli-haloCi-ealquila; poli-haloC1-6alquilóxi; -C(=O)R10; ciano; -S(=O)rR10; -NH-S(=O)rR10; - NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R10; Het; -Y-Het; Ci-i2alquila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- ou di(Ci- 6alquil)-amino, -C(=O)-R10, Het com Ci-βalquiloxi; C2-i2alquenila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- ou di(Ci- 6alquil)amino, -C(=O)-R10, Het ou com Ci-ealquilóxi; C2-i2alquinila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- e di(Ci- 6alquil)amino, -C(=O)-R10, Het ou com Ci-βalquiloxi; R5é Ci-ealquila opcionalmente substituída com Ar ou com Het; C2-6alquenila opcionalmente substituída com Ar ou com Het; C2- ealquinila opcionalmente substituída com Ar ou com Het; C3- ycicloalquila; Ar; Het; R6é H, Ci-ealquila, Het; Yé-OR11, -NR12R13; cada R10é independentemente Ci-ealquila, amino, mono- ou di(Ci- 6alquil)amino ou poli-halo-Ci-ealquila; R11é hidrogênio ou Ci-ealquila opcionalmente substituída com hidrogênio, Ci-ealquilóxi, fenila ou piridila; R12é hidrogênio ou Ci-βalquila; R13é hidrogênio ou Ci-ealquila; ou R12 e R13tornados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são substituídos formam pirrolidinila; piperidinila; morfolinila; piperazinila; piperazinila opcionalmente substituída com Ci-ealquila ou Ci-ealquilcarbonila; imidazolila; X é -NR1-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)r-; cada Y é independentemente -NR1-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)r-; cada r é independentemente 1 ou 2; Het é um anel completamente insaturado de 5 ou 6 membros onde um, dois, três ou quatro membros do anel são heteroátomos, cada um independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e onde os membros do anel restantes são átomos de carbono; e, onde possível, qualquer membros de anel nitrogênio pode ser opcionalmente substituído com Ci-ealquila; anel de 5 ou 6 membros que pode opcionalmente ser anelado com um anel benzeno, tiofeno ou piridina; e onde qualquer átomo de carbono no anel, incluindo qualquer carbono de um anel benzeno, tiofeno ou piridina opcionalmente anelado pode, cada um, independentemente, opcionalmente ser substituído com um substituinte selecionado de halo, hidróxi, mercapto, ciano, Ci-ealquila, hidroxiC1-4alquila, carboxiCi- 4alquila, C1-4alquiloxiC1-4alquila, C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquila, cianoC1-4alquila, mono- e di(C1-4alquil)aminoC1-4alquila, Het1C1-4alquila, arilC1-4alquila, poli-haloC1-4alquila, Cs-ycicloalquila, C2-6alquenila, C2- ealquinila, aril-C2-4alquenila, C1-4 alquilóxi, -OCONH2, poli-haloCi- 4alquilóxi, arilóxi, amino, mono- e di-C1-4alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-Ci-ealquilpiperazinila, Ci- 4alquilcarbonilamino, formila, C1-4alquilcarbonila, C1-4alquiloxi-carbonila, aminocarbonila, mono- e di-C1-4alquilaminocarbonila, arila, Het1; Het1é piridila, tienila, furanila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, quinolinila, benzotienila, benzofuranila; que pode cada uma ser opcionalmente substituída com um ou dois radicais C1-4alquila; cada arila é independentemente fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, Ci- ealquila, C2-ealquenila, C2-ealquinila, hidroxi-Ci-ealquila, aminoCi- ealquila, mono e di(C1-6alquil)-aminoC1-6alquila, Ci-ealquilcarbonila, C3- ycicloalquila, Ci-ealquilóxi, fenilCi-ealquilóxi, Ci-ealquiloxicarbonila, aminossulfonila, Ci-ealquiltio, ciano, nitro, poli-haloCi-ealquila, poli- haloCi-ealquilóxi, aminocarbonila, fenila, Het e -Y-Het.
[0007] Het é um anel completamente insaturado, significando que 0 anel tem um número máximo de ligações duplas. Um tipo de anéis Het são os heterociclos aromáticos. Em uma modalidade, Het como um todo, isto é, incluindo o anel benzeno, tiofeno ou piridina opcionalmente anelado, pode opcionalmente ser substituído com um, dois ou três dos substituintes mencionados acima ou a seguir. Em particular, Het contém não mais do que dois átomos no anel de oxigênio ou enxofre, mais em particular não mais do que um átomo no anel de oxigênio ou enxofre.
[0008] Em uma modalidade, cada Het é independentemente piridila, tienila, furanila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, quinolinila, benzotienila, benzofuranila, benzoxazol, benzotiazolila, imidazotiazolila; que pode cada uma ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado de C-i-Csalquila; halo; hidróxi; ciano; Ci-ealquilóxi; C2-i2alquenila substituída com halo, hidróxi ou com ciano.
[0009] Conforme aqui usado antes ou a seguir C1-4alquila como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta ou ramificada tendo a partir de 1 a 4 átomos de carbono tal como metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metilpropila, t-butila; Ci-ealquila como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta ou ramificada tendo a partir de 1 a 6 átomos de carbono tal como o grupo definido para C1-4alquila e 1-pentila, 2-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 3- hexila, 2-metilbutila, 3-metilpentila e similar; C1-2 alquila define metila ou etila; Cs-ycicloalquila é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. Preferido entre Ci-ealquila é Ci- 4alquila ou Ci-2alquila. Preferidos entre Cs-ycicloalquila são ciclopentila e ciclo-hexila.
[0010] O termo "C2-6alquenila" como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo ligações carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação dupla, e tendo a partir de 2 a 6 átomos de carbono, tal como, por exemplo, etenila (ou vinila), 1-propenila, 2-propenila (ou alila), 1- butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-propenila, 1-pentenila, 2- pentenila, 3-pentenila, 2-metil-1-butenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3- hexenila, 4-hexenila, 2-metil-2-pentenila, 1,2-dimetil-1 -butenila e similar. Preferidos são C2-6alquenilas tendo uma ligação dupla. De interesse dentre radicais C2-ealquenila são os radicais C2-4alquila. O termo "Cs-ealquenila" é como C2-ealquenila, mas é limitado a radicais hidrocarboneto insaturados tendo a partir de 3 a 6 átomos de carbono. Nos casos onde uma Csealquenila é ligada a um heteroátomo, 0 átomo de carbono ligado ao heteroátomo de preferência é saturado. O termo "C2-i2alquenila" é como C2-ealquenila, mas tem de a partir de 2 a 12 átomos de carbono e inclui os radicais C2-ealquenila e os homólogos superiores tais como 1-heptenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 1 -metil-1 -hexila, 1,2-dimetil-1 -pentenila, 2-metil-1-hexenila, 2-etil-2- pentenila, 3-propil-2-hexenila, 1-octenila, 2-octenila, 1-nonenila, 1- decenila, 1-undecenila, 1-dodecenila e similar. Dentre os radicais C2- i2alquenila estão os radicais C2-ealquenila.
[0011] O termo "C2-6alquinila" como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo ligações carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação tripla, e tendo a partir de 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etinila, 1 -propinila, 2-propinila, 1 -butinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-metil-2-propinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4- hexinila, 2-metil-2-butinila, 2-metil-2-pentinila e similar. Preferidas são C2-6alquinilas tendo uma ligação tripla. De interesse dentre radicais C2- ealquinila são os radicais C2-4alquila. O termo "Cs ealquinila" é como C2- ealquinila, mas é limitado a radicais hidrocarboneto insaturados tendo a partir de 3 a 6 átomos de carbono. Nos casos onde Csealquinila é ligada a um heteroátomo, 0 átomo de carbono ligado ao heteroátomo de preferência é saturado. O termo "C2-i2alquinila" é como C2- ealquinila, mas tem de a partir de 2 a 12 átomos de carbono e inclui 0 radical C2-6alquinila e os homólogos superiores tais como 1-heptinila, 2-heptinila, 1-octinila, 2-octinila, 1-noninila, 1-decinila, 1-undecinila, 1- dodecinila e similar. Preferidos dentre C2-i2alquinila são os radicais C2- ealquinila.
[0012] Conforme aqui usado antes, 0 termo (=0) forma uma porção carbonila quando ligado a um átomo de carbono, uma porção sulfóxido quando ligado a um átomo de enxofre e uma porção sulfonila quando dois dos ditos termos são ligados a um átomo de enxofre.
[0013] Os termos carboxila, carbóxi ou hidroxicarbonila referem-se a um grupo -COOH.
[0014] O termo "halo" é genérico para flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0015] O termo "poli-haloCi-ealquila" como um grupo ou parte de um grupo, por exemplo, no poli-haloCi-ealcóxi, é definido como mono- ou poli-halo Ci-ealquila substituída, em particular Ci-ealquila substituída com até um, dois, três, quatro, cinco, seis ou mais átomos de halo, tal como metila ou etila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluormetila, trifluormetila, trifluoretila. Preferida é trifluormetila. Também incluídos estão grupos perfluorCi-ealquila, que são grupos Ci- ealquila onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, por exemplo, pentafluoretila. No caso de mais de um átomo de halogênio ser ligado a um grupo alquila dentro da definição de poli-haloC1-6alquila, os átomos de halogênio podem ser iguais ou diferentes.
[0016] Qualquer um dos heterociclos mencionados na definição de Het pretende compreender qualquer isômero de modo que, por exemplo, oxadiazol pode ser 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol ou 1,2,3- oxadiazol; da mesma maneira para tiazol que pode ser 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tia-diazol ou 1,2,3-tiadiazol; similarmente, imidazol pode ser 1H- imidazol ou 3H-imidazol.
[0017] Sempre que um radical acontecer na definição dos compostos de fórmula (I) ou em qualquer um dos subgrupos especificados aqui, o dito radical independentemente é conforme especificado acima na definição dos compostos de fórmula (I) ou nas definições mais restritas conforme especificado aqui a seguir.
[0018] Deve ser notado que as posições dos radicais em qualquer porção molecular usada nas definições pode ser qualquer local em tal porção contanto que ele seja quimicamente estável. Por exemplo, piridina inclui 2-piridina, 3-piridina e 4-piridina; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila e 3-pentila.
[0019] Quando qualquer variável (por exemplo, halogênio, Ci- ealquila, arila, Het, etc) acontecer mais de uma vez em qualquer porção, cada definição é independente.
[0020] Quaisquer definições limitadas dos radicais especificados aqui pretendem ser aplicáveis ao grupo de compostos de fórmula (I) bem como qualquer subgrupo definido ou mencionado aqui.
[0021] Linhas desenhadas de substituintes para sistemas de anel indicam que a ligação pode ser ligada a qualquer um dos átomos do anel adequados.
[0022] O termo "compostos de fórmula (I)", ou quaisquer termos similares tais como "compostos da invenção" e similar, pretende também compreender quaisquer formas de A/-óxido dos compostos de fórmula (I), que são compostos de fórmula (I) onde um ou vários átomos de nitrogênio são oxidados para a forma A/-óxido.
[0023] Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis que os compostos da presente invenção são capazes de formar podem ser convenientemente preparados usando os ácidos apropriados, tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como aletos de hidrogênio, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ácidos sulfúrico, hemissulfúrico, nítrico, fosfórico e similar; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acético, aspártico, dodecil-sulfúrico, heptanoico, hexanoico, nicotínico, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malônico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-amino- salicílico, pamoico e similar. Por outro lado, formas de sal de adição de ácido podem ser convertidas através de tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.
[0024] Os compostos de fórmula (I) contendo prótons ácidos podem ser convertidos em suas formas de sal de adição de metal ou amina farmaceuticamente aceitáveis através de tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metal alcalino e metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similar, sais com bases orgânicas, por exemplo, aminas alifáticas e aromáticas primárias, secundárias e terciárias tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros de butilamina, dimetil-amina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, di-isopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidinila, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, e benzatina, A/-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3- propanodiol, sais de hidrabramina e sais com aminoácidos tal como, por exemplo, arginina, lisina e similar. Por outro lado, a forma de sal pode ser convertida através de tratamento com ácido na forma de ácido livre.
[0025] A invenção também compreende os hidratos e formas de adição de solvente que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similar.
[0026] Será compreendido que alguns dos compostos de fórmula (I) e os seus sais de adição podem conter um ou mais centros de quiralidade e existir como formas estereoquimicamente isoméricas. De interesse especial são aqueles compostos de fórmula (I), que são estereoquimicamente puros.
[0027] O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" conforme aqui usado define todas as formas estereoisoméricas possíveis, que os compostos de fórmula (I) e os seus sais de adição podem possuir. A menos que de outro modo mencionado ou indicado, a designação química de compostos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente possíveis, as ditas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros das estruturas moleculares básicas bem como cada uma das formas isoméricas individuais de fórmula (I) e seus sais ou solvatos substancialmente livres, isto é, associados com menos do que 10%, de preferência menos do que 5%, em particular menos do que 2% e com mais preferência menos do que 1% dos outros isômeros. Então, quando um composto de fórmula (1) é, por exemplo, especificado como (E), isto significa que o composto é substancialmente livre do isômero (Z). Em particular, centros estereogênicos podem ter a configuração R ou S; substituintes em radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter a configuração cis ou trans.
[0028] Compostos tendo ligações duplas podem ter uma estereoquímica E (entgegen) ou Z (zusammeri) na dita ligação dupla. Os termos cis, trans,R, S, E e Z são bem-conhecidos de uma pessoa versada na técnica.
[0029] Alguns dos compostos de fórmula (I) podem também existir em sua forma tautomérica. Tais formas embora não explicitamente indicadas na fórmula acima são pretendidas ser incluídas dentro do escopo da presente invenção.
[0030] A presente invenção também pretende incluir quaisquer isótopos de átomos presentes nos compostos da invenção. Por exemplo, istótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério e isótopos de carbono incluem C1-3 ou C1-4.
[0031] Sempre que usados aqui acima ou abaixo, os termos "compostos de fórmula (I)", "os presentes compostos", "os compostos da presente invenção" ou quaisquer termos equivalentes, e, similarmente, os termos "subgrupos de compostos de fórmula (I)", "subgrupos dos presentes compostos", "subgrupos dos compostos da presente invenção" ou quaisquer termos equivalentes pretendem incluir os compostos de fórmula geral (I), ou subgrupos dos compostos de fórmula geral (I), bem como seus sais e estereoisômeros.
[0032] Sempre que menção for feita aqui anteriormente ou abaixo de que substituintes podem ser selecionados cada um independentemente de uma lista de definições, tais como, por exemplo, para R8 e R9, quaisquer combinações possíveis pretendem ser incluídas, que sejam quimicamente possíveis ou que levem a moléculas de tal estabilidade química que elas possam ser processadas em procedimentos farmacêuticos padrão.
[0033] A modalidade A da presente invenção compreende aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) onde R1 é hidrogênio.
[0034] A modalidade B da presente invenção compreende aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I), tais como aqueles da modalidade A, onde (a) R2, R3, R7 e R8 independentemente são hidrogênio; hidróxi; halo; Ci-ealquila; Cs-ycicloalquila; Ci-ealquilóxi; carboxila; Ci- ealquiloxicarbonila; ciano; nitro; amino; mono- ou di(Ci- 6alquil)amino; poli-haloCi-ealquila; poli-haloCi-ealquilóxi; -C(=O)R10; (b) R2, R3, R7 e R8 independentemente são hidrogênio; hidróxi; halo; Ci-ealquila; Ci-ealquilóxi; carboxila; C1-6alquiloxicarbonila; ciano; amino; mono- ou di(C1-6alquil)amino; poli-haloCi-ealquila; - C(=O)R10; (c) R2, R3, R7 e R8 independentemente são hidrogênio; hidróxi; halo; Ci-ealquila; Ci-ealquilóxi; ciano; amino; mono- ou di(Ci- 6alquil)amino; poli-haloCi-ealquila; (d) R2, R3, R7 e R8 independentemente são hidrogênio; halo; Ci- ealquila; ciano; (e) R2, R3, R7 e R8 independentemente são hidrogênio; halo; Ci- ealquila; ciano; (f) R2 e R3 são hidrogênio e R7 e R8 são independentemente hidrogênio; halo; ciano.
[0035] A modalidade C da presente invenção compreende aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), tais como aqueles da modalidade A ou B, onde (a) R4 e R9independentemente são hidróxi; halo; Ci-ealquilóxi; carboxila; C1-6alquiloxi-carbonila; formila; ciano; amino; mono- ou di(C1-6alquil)amino; poli-haloCi-ealquila; -C(=O)R10; Het; -Y-Het; Ci- i2alquila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R10, Het; C2-i2alquenila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R10, Het; C2-i2alquinila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- e di(C1-6alquil)amino, - C(=O)-R10, Het; (b) R4 e R9são independentemente hidróxi; halo; Ci ealquilóxi; carboxila; C1-6alquiloxi-carbonila; formila; ciano; amino; mono- ou di(C1-6alquil)amino; poli-haloCi-ealquila; -C(=O)R10; Het; -Y-Het; Ci- i2alquila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- e di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R10, Het; C2-i2alquenila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R10, Het; C2-i2alquinila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, - C(=O)-R10, Het; e onde cada Het em particular é independentemente selecionado de tienila, furanila, oxazolila, tiazolila, opcionalmente substituída com halo, Ci-ealquila, ciano, carboxila, -C(=O)-R10; (c) R4 e R9independentemente são hidróxi; halo; Ci-ealquilóxi; carboxila; Ci-ealquiloxi-carbonila; ciano; amino; mono- ou di(Ci- 6alquil)amino; -C(=O)R10; Het; -Y-Het; Ci-ealquila opcionalmente substituída com ciano, -C(=O)-R10, Het; C2-ealquenila opcionalmente substituída com ciano, -C(=O)-R10, Het; C2- ealquinila opcionalmente substituída com ciano, -C(=O)-R10, Het; e onde cada Het em particular é independentemente selecionado de tienila, furanila, oxazolila, tiazolila, opcionalmente substituída com halo, C1-6alquila, ciano, carboxila, -C(=O)-R10; (d) R4 e R9 independentemente são halo; carboxila; Ci- ealquiloxicarbonila; ciano; -C(=O)R10; Het; -Y-Het; Ci-ealquila opcionalmente substituída com ciano, -C(=O)-R10, Het; C2- i2θlquenila opcionalmente substituída com ciano, -C(=O)-R10, Het; e onde cada Het em particular é independentemente selecionado de tienila, furanila, oxazolila, tiazolila, opcionalmente substituída com halo, Ci-ealquila, ciano, carboxila, -C(=O)-R10; (e) R4 e R9 independentemente são ciano; -C(=O)R10; Het; Ci-ealquila opcionalmente substituída com ciano, -C(=O)-R10, Het; C2- ealquenila opcionalmente substituída com ciano, -C(=O)-R10, Het; e onde cada Het em particular é independentemente tienila ou furanila, cada uma opcionalmente substituída com ciano, -C(=O)- R10; (f) R4e R9 são independentemente ciano; Ci-ealquila substituída com ciano; C2-ealquenila substituída com ciano.
[0036] A modalidade D da presente invenção compreende aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), tais como aqueles de modalidade A, B ou C, onde (a) R5 é Ci-ealquila substituída com Ar ou com Het, C2- ealquenila, C2-ealquinila opcionalmente substituída com Het, C3- ycicloalquila, Ar, Het; R6 é H, Ci-ealquila, Het; YéOR11, NR12R13; R11 é hidrogênio ou Ci-ealquila opcionalmente substituída com hidróxi, Ci-ealquilóxi, fenila ou piridila; R12 é hidrogênio ou Ci-ealquila; R13 é hidrogênio ou Ci-ealquila; ou R12 e R13 tomados junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles são substituídos formam imidazolila; (b) R5é C2-6θlquenila, C2-6alquinila substituída com Het, Ar, Het; R6é H, C1-6alquila, Het; YéOR11, NR12R13; R11é hidrogênio ou Ci-ealquila opcionalmente substituída com hidróxi, Ci-ealquilóxi; R12é hidrogênio ou Ci-ealquila; R13 é hidrogênio; onde em (a) ou (b) Ar e Het podem ser conforme definido para os compostos de fórmula (I) ou (I'), ou qualquer subgrupo dos mesmos ou mais em particular Ar é fenila opcionalmente substituída com Ci-ealquilóxi; e/ou (i) Het é piridila, tiazolila, imidazolila, benzotiazolila, imidazotiazolila, cada uma opcionalmente substituída com Ci-ealquila, halo; ou mais em particular (ii) Het é piridila, tiazolila, imidazolila, cada uma opcionalmente substituída com Ci-ealquila, halo; ou mais em particular (iii) Het é piridila, tiazolila a última opcionalmente substituída com Ci- ealquila.
[0037] De interesse particular são compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) onde o radical
[0038] A modalidade E da presente invenção compreende aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), tais como aqueles de modalidade A, B, C ou D, onde cada R10 é independentemente Ci-ealquila, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino.
[0039] A modalidade F da presente invenção compreende aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), tais como aqueles de modalidade A, B, C, D ou E,onde X é -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)r-; XI é-NR1-, -O-; XII é-NR1-; Xé-NH-,
[0040] A modalidade G da presente invenção compreende aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), tais como aqueles de modalidade, A, B, C, D, E ou F, onde cada Y é independentemente -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)r-; ou cada Y é independentemente -NR1-.
[0041] A modalidade H da presente invenção compreende aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), tais como aqueles de modalidade A, B, C, D, E, F ou G, onde cada r é independentemente 2.
[0042] A modalidade I da presente invenção compreende aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), tais como aqueles de modalidade A, B, C, D, E, F, G e H, onde cada Het é independentemente piridila, tienila, furanila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, quinolinila, benzotienila, benzofuranila; que pode cada uma ser substituída com um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado de Ci-ealquila, halo, hidróxi, ciano, Ci- ealquilóxi, C2-i2alquenila substituída com halo, hidróxi ou com ciano.
[0043] A modalidade J da presente invenção compreende aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), tais como aqueles de modalidades A, B, C, D, E, F, G, H e I, onde cada arila é independentemente fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado daqueles acima mencionados ou em particular de: (a) halo, hidróxi, Ci-ealquila, C2-ealquenila, C2-ealquinila, hidroxiCi- ealquila, amino-Ci-ealquila, mono ou di(C1-6alquil)aminoC1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, Cs-ycicloalquila, Ci-salquilóxi, fenil Ci-ealquilóxi, C1-6alquiloxicarbonila, aminossulfonila, ciano, nitro, poli-halo Ci- 6alquila, poli-haloCi-ealquilóxi, aminocarbonila, fenila, Het ou -Y- Het; ou (b) halo, hidróxi, Ci-ealquila, hidroxiCi-ealquila, aminoCi-ealquila, mono ou di(C1-6alquil)-aminoC1-6alquila, Ci-ealquilóxi, fenilCi-salquilóxi, Ci-ealquiloxicarbonila, ciano, poli-haloCi-salquila, aminocarbonila.
[0044] Uma modalidade da presente invenção refere-se a compostos de fórmula os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis ou suas formas estereoquimicamente isoméricas, onde X, Y, R1, R4, R5, R6, R7, R8e R9 são conforme acima definido.
[0045] Em uma modalidade particular, R9 nos compostos de fórmula (I) ou (I'), ou qualquer subgrupo do mesmo, é -CH2-CH2-CN, - CH=CH-CN ou -C=C-CN. De interesse são aqueles compostos onde R9 é 0 isômero (E) de -CH=CH-CN.
[0046] Outra modalidade refere-se àqueles compostos de fórmula (I) ou (I'), ou qualquer subgrupo do mesmo, onde uma ou mais das restrições se aplicam: (i) cada R1 é independentemente hidrogênio, arila, formila, Ci- ealquilcarbonila, Ci-ealquila, C1-6alquiloxicarbonila; (ii) R4 é hidróxi, halo, Ci-ealquila, carboxila, ciano, -C(=O)R10, nitro, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, poli-halometila; (iii) X é -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)r-; (iv) R7 é H, Ci-ealquila, halo; (v) R8é H, Ci-ealquila, halo; (vi) R5 é Ci-ealquila substituída com Ar ou com Het; C2-ealquenila; C2- ealquinila opcionalmente substituída com Het; Cs-ycicloalquila; Ar; Het; R6 é H, Ci-ealquila, Het; Yé-OR11, -NR12R13; R11 é hidrogênio ou Ci-ealquila opcionalmente substituída com hidróxi, C1-6alquilóxi, fenila ou piridila; R12é hidrogênio ou Ci-ealquila; R13 é hidrogênio ou Ci-ealquila; ou R12 e R13 tomados junto com 0 átomo de nitrogênio pelo qual eles são substituídos formam imidazolila; (vii) cada arila é fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, Ci-ealquila, hidroxiCi-ealquila, aminoCi- ealquila, mono e di(C1-6alquil)aminoC1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, C3-7Cicloalquila, Ci-ealquilóxi, Ci-ealquiloxicarbonila, Ci-ealquil-tio, ciano, nitro, poli-halo Ci-ealquila, poli-haloCi-ealquilóxi, aminocarbonila.
[0047] Outra modalidade refere-se àqueles compostos de fórmula (I) ou (!'), ou qualquer subgrupo do mesmo, onde uma ou mais das restrições se aplicam: (i) R9 é -CH2-CH2-CN ou -CH=CH-CN; ou em particular onde R9 é -CH-CN-CN; (ii) R1 é hidrogênio, formila, Ci-ealquilcarbonila, Ci-salquila, Ci- ealquiloxicarbonila; (ii-a) R1 é hidrogênio, Ci-ealquila; (ii-b) R1 é hidrogênio, metila; (ii-c) R1 é hidrogênio; (iii) R4é ciano, aminocarbonila; ou onde (iii-a) R2é ciano; (iv) X é -NR1-, -O-; (iv-a) X é -NR1-, (iv-b) X é -NH-, -N(C1-4alquila)-, -O-; (iv-c) X é -NH-; (v) R7é H, Ci-ealquila, halo; (v-a) R7 é H, C1-4alquila, halo; (v-b) R7 é C1-4alquila; (vi) R8 é H, Ci-ealquila, halo; (v-a) R8 é H, C1-4alquila, halo; (v-b) R8é C1-4alquila; (vii) R5 é C2-6alquenila, C2-ealquinila substituída com Het, Ar, Het; R6é H, C1-6alquila, Het; YéOR11, NR12R13; R11 é hidrogênio ou Ci-ealquila opcionalmente substituída com hidróxi, Ci-ealquilóxi; R12é hidrogênio ou Ci-ealquila; R13 é hidrogênio.
[0048] Ainda outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) ou (I') são aqueles compostos de fórmula (I) ou (I'), ou qualquer subgrupo dos mesmos, onde: (a) R10 é hidrogênio, C1-4alquila; ou onde (b) R10 é hidrogênio ou Ci- 2alquila. Outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) ou (I') são aqueles compostos de fórmula (I) ou (I'), ou qualquer subgrupo dos mesmos, onde (a) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, Ci-salquila, hidroxiCi-ealquila, aminoCi-ealquila, mono e di(C1-6alquil)aminoC1-6alquila, Ci-ealquilcarbonila, C3- ycicloalquila, Ci-ealquilóxi, Ci-ealquiloxicarbonila, Ci-ealquiltio, ciano, nitro, poli-haloCi-ealquila, poli-halo Ci-ealquilóxi, aminocarbonila. (b) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, Ci-ealquila, hidroxiCi-ealquila, aminoCi-ealquila, mono e di(C1-6alquil)aminoC1-6alquila, Ci-ealquilcarbonila, Ci- ealquilóxi, Ci-ealquiloxicarbonila, Ci-ealquiltio, ciano, nitro, trifluormetila, trifluormetóxi, aminocarbonila. (c) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, C1-6alquila, hidroxiCi-ealquila, aminoCi-ealquila, mono e di(C1-6alquil)aminoC1-6alquila, Ci-ealquilcarbonila, Ci-ealquilóxi, Ci- ealquiloxicarbonila, ciano, nitro, trifluormetila. (d) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, Ci-ealquila, Ci-ealquilóxi, ciano, nitro, trifluormetila.
[0049] Os compostos de fórmula (l-a), que são compostos de fórmula (I) onde Y é OH e R6 é hidrogênio, podem ser preparados reagindo um aldeído pirimidina de fórmula (II) com um composto organo-metal (M-R5). Os compostos de fórmula (l-a) então obtidos podem ser convertidos nos compostos correspondentes de fórmula (I- b), que são compostos de fórmula (I) onde Y é OR11, onde R11 é outro que não hidrogênio. O grupo R11 pode ser introduzido por uma reação de formação de éter tal como uma reação de O-alquilação com um reagente W1-R11, onde W1 é um grupo de saída tal como halo, em particular cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfato ou azida. M em M- R5 é um metal tal como um metal alcalino, em particular Li, Na ou K, ou um derivado de magnésio tal como um tipo de reagente Grignard (M-R5 é halo-Mg-R5). Essas reações são tipicamente conduzidas em um solvente inerte à reação tal como um éter (THF, dietiléter, dioxana) ou um hidrocarboneto halogenado (CH2CI2, CHCI3).
[0050] Os compostos de fórmula (I) onde Y é OR11e R5 e R6 têm 0 mesmo significado podem ser preparados reagindo um éster carboxílico de pirimidina de fórmula (III) com um composto organo- metal (M-R5, que é conforme acima especificado), então obtendo-se compostos de fórmula (l-c), que são compostos de fórmula (I) onde Y é OH e R5 e R6 têm 0 mesmo significado. O éster carboxílico em (III), isto é, o grupo -COOR, pode ser um Ci-ealquil éster, por exemplo, um metil, etil ou propil éster. Os compostos de fórmula (l-c) podem ser convertidos nos compostos correspondentes de fórmula (l-d), que são compostos de fórmula (I) onde Y é OR11, onde R11 é outro que não hidrogênio, e R5 e R6 têm o mesmo significado, por uma reação de formação de éter conforme acima descrito. Essas reações são tipicamente conduzidas em um solvente inerte à reação tal como os solventes mencionados em relação à preparação de (l-a) e (l-b).
[0051] Os compostos de fórmula (I) onde Y é OH (daqui em diante representados por (l-e)) podem ser preparados a partir de um derivado ceto (IV) através de uma reação com um composto organo-metal (M- R6) conforme acima descrito na conversão de (III) em (l-c). O derivado ceto (IV) é obtido como de um composto (l-a) através de uma reação de oxidação, em particular com um oxidante suave tal como MnO2. Os compostos (l-e) são convertidos em compostos (l-f), que são compostos de fórmula (I) onde Y é OR11e onde R11 é outro que não hidrogênio, através de uma reação de formação de éter conforme acima descrito. Também essas reações tipicamente são conduzidas em um solvente inerte à reação (por exemplo, como os solventes mencionados acima).
[0052] Os intermediários de fórmula (IV), os seus sais e possíveis estereoisômeros, são compostos novos e constituem um aspecto adicional da presente invenção. Sais dos intermediários (IV) em particular são sais de adição de ácidos, mais em particular sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, tais como os sais mencionados acima em relação aos compostos de fórmula (I).
[0053] Os compostos de fórmula (I) onde Y é NR11R12, aqui representados por (l-g), podem ser preparados reagindo um composto de fórmula (l-c) com um agente de introdução de grupo de saída tal como POCh ou SOCI2, assim obtendo-se intermediários (V), que são convertidos nas aminas correspondentes com R11R12NH. O grupo W em (IV) representa um grupo de saída, que em particular é halo, de preferência cloro ou bromo, ou uma tosila, mesila ou similar. Também essas reações são tipicamente conduzidas em um solvente inerte à reação (tal como os solventes mencionados acima).
[0054] Os intermediários (II) são preparados primeiro halogenando um material de partida de fórmula (VI), que pode ser preparado conforme descrito em WO-03/016306. Outros grupos de saída podem ser introduzidos substituindo o grupo halo usando reagentes adequados. Os intermediários então obtidos (VII) são então convertidos nos intermediários (II) correspondentes, que têm um grupo -CHO na posição 5 da porção pirimidina através da reação de (VII) com gás CO pressurizado na presença de formiato de sódio e um catalisador adequado, por exemplo, diclorobis(trifenilfosfino)- paládio(ll).
[0055] Os intermediários éster (III) podem ser obtidos primeiro reagindo intermediários (VII) com gás CO pressurizado na presença de etanol ou um alcanol inferior similar e um catalisador adequado, por exemplo, diclorobis(trifenilfosfino)-paládio(ll).
[0056] Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos nas formas N-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos na técnica para conversão de um nitrogênio terciário em sua forma N- óxido. A dita reação de N-oxidação pode geralmente ser realizada reagindo o material de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender peroxiácidos tais como, por exemplo, ácido benzeno- carbo-peroxoico ou ácido benzenocarboperoxoico halo-substituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquil hidroperóxidos, por exemplo, terc-butil hidroperóxido. Solventes adequados são, por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e similar, hidrocarbonos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonos halogenados, por exemplo, diclorometano e misturas de tais solventes.
[0057] Os compostos de fórmula (I) podem ser ainda convertidos uns nos outros usando reações de transformação de grupo funcionais conhecidas. Compostos de fórmula (I) onde R2 ou R3 é hidrogênio podem ser convertidos em um composto de fórmula (I) onde um ou mais de R2, R3, R7 ou R8 representam halo através da reação com um agente de introdução de halo adequado, por exemplo, N- clorossuccinimida ou N-bromossuccinimida, na presença de um solvente adequado, por exemplo, ácido acético. Compostos de fórmula (I) onde R1 representa Ci-ealcoxicarbonila podem ser convertidos em um composto de fórmula (I) onde R1 representa hidrogênio através de reação com uma base adequada, tal como, por exemplo, hidróxido ou metóxido de sódio. Onde R1 for t-butiloxicarbonila, os compostos correspondentes onde R1 é hidrogênio são preparados através de tratamento com ácido trifluoracético.
[0058] Alguns dos compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários na presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. Formas isoméricas estereoquimicamente puras de ditos compostos e ditos intermediários podem ser obtidas através da aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, diastereômeros podem ser separados através de métodos físicos tais como técnicas de cristalização seletiva e cromatográficas, por exemplo, distribuição de contracorrente, cromatografia líquida e métodos similares. Enantiômeros podem ser obtidos de misturas racêmicas primeiro convertendo as ditas misturas racêmicas com agentes de separação adequados tais como, por exemplo, ácidos quirais, em misturas de sais ou compostos diastereoméricos; então fisicamente separando as ditas misturas de sais ou compostos diastereoméricos através de, por exemplo, técnicas de cristalização seletiva ou cromatográficas, por exemplo, cromatografia líquida e métodos similares; e finalmente conversão dos ditos sais ou compostos diastereoméricos separados em enantiõmeros correspondentes. Formas isoméricas estereoquimicamente puras podem ser também obtidas das formas isoméricas estereoquimicamente puras dos intermediários e materiais de partida apropriados, contanto que as reações de intervenção aconteçam estereoespecificamente.
[0059] Uma maneira alternativa de separação das formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) e intermediários envolve cromatografia líquida, em particular cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral.
[0060] Os compostos de fórmula (I) têm propriedades antiretrovirals (propriedades de inibição de transcriptase reversa), em particular contra Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), que é o agente etiológico da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) em seres humanos. O vírus HIV infecta preferencialmente células T-4 humanas e as destrói ou muda sua função normal, particularmente a coordenação do sistema imune. Como resultado, um paciente infectado tem um número sempre decrescente de células T, que além disso se comportam anormalmente. Então, o sistema de defesa imunológico é incapaz de combater infecções e neoplasmas e os indivíduos infectados por HIV geralmente morrem de infecções oportunísticas tais como pneumonia ou de cânceres. Outras condições associadas à infecção por HIV incluem trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infecção do sistema nervoso central caracterizada por desmielinação progressiva, resultando em demência e sintomas tais como disartria progressiva, ataxia e desorientação. Infecção por HIV foi também ainda associada à neuropatia periférica, linfadenopatia generalizada progressiva (PGL) e complexo relacionado à AIDS (ARC).
[0061] Os presentes compostos também mostram atividade contra cepas de HIV resistentes a (multi)fármaco, em particular cepas de HIV- 1 resistentes a (multi)fármaco, mais em particular os presentes compostos mostram atividade contra cepas de HIV, especialmente cepas de HIV-1 que têm resistência adquirida a um ou mais inibidores não-nucleosídeo de transcriptase reversa conhecidos na técnica. Inibidores não-nucleosídeo de transcriptase reversa conhecidos na técnica são aqueles inibidores não-nucleosídeo de transcriptase reversa outros que não os presentes compostos e conhecidos da pessoa versada na técnica, em particular inibidores não-nucleosídeo de transcriptase reversa comerciais. Os presentes compostos também têm pouca ou nenhuma afinidade de ligação com glicoproteína ácida a-1; a glicoproteína ácida a-1 humana não afeta ou afeta apenas fracamente a atividade anti-HIV dos presentes compostos.
[0062] Devido às suas propriedades anti-retrovirais, particularmente suas propriedades anti-HIV, especialmente sua atividade anti-HIV-1, os compostos de fórmula (I), os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e formas estereoquimicamente isoméricas, são úteis no tratamento de indivíduos infectados por HIV e para a profilaxia dessas infecções. Em geral, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de animais de sangue quente infectados com vírus cuja existência é mediada por, ou depende da, enzima transcriptase reversa. Condições que podem ser prevenidas ou tratadas com os compostos da presente invenção, especialmente condições associadas à HIV e outros retrovirus patogênicos, incluem AIDS, complexo relacionado à AIDS (ARC), linfadenopatia generalizada progressiva (PGL), bem como doenças do Sistema Nervoso Central crônicas causadas por retrovirus, tais como, por exemplo, demência e esclerose múltipla mediadas por HIV.
[0063] Os compostos da presente invenção podem então ser usados como remédios contra as condições acima mencionadas. O dito uso como um remédio ou método de tratamento compreende a administração a indivíduos infectados por HIV de uma quantidade eficaz para combater a condição associada à HIV e outros retrovirus patogênicos, especialmente HIV-1. Em particular, os compostos de fórmula (I) podem ser usados na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de infecções por HIV.
[0064] Em aspecto adicional da invenção, é provido um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo seres humanos, sofrendo de condições associadas à infecção viral, em particular infecção por HIV, o dito método compreendendo a administração aos ditos animais de sangue quente, incluindo seres humanos, de uma quantidade antiviralmente eficaz de um composto de fórmula (I) conforme aqui especificado. Ainda é provido um método de prevenção do desenvolvimento de condições associadas à infecção viral, em particular infecção por HIV, em animais de sangue quente, incluindo seres humanos, o dito método compreendendo a administração aos ditos animais de sangue quente, incluindo seres humanos, de uma quantidade antiviralmente eficaz de um composto de fórmula (I) conforme aqui especificado.
[0065] A presente invenção também provê composições para tratamento de infecções virais compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0066] Os compostos da presente invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições geralmente empregadas para sistemicamente administrar fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente em forma de sal de adição, como o princípio ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. As presentes composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, particularmente, para administração oralmente, retalmente, percutaneamente ou através de injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos comuns pode ser empregado tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similar no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e similar no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas de unidade de dosagem oral mais vantajosas, caso onde veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições parenterais, o veículo vai geralmente compreender água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros princípios, por exemplo, para auxiliar na solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas onde o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Suspensões injetáveis podem também ser preparadas caso onde veículos líquidos, agentes de suspensão adequados e similar podem ser empregados. Também incluídas estão preparações em forma sólida que são pretendidas ser convertidas, um pouco antes do uso, em preparações em forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo opcionalmente compreende um agente de aumento de penetração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos que não introduzem um efeito prejudicial significante na pele. Os ditos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparação das composições desejadas. Essas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdermal, como um "spot-on" ou como um unguento.
[0067] Os compostos da presente invenção podem ser também administrados através de inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações empregados na técnica para administração através deste modo. Então, em geral os compostos da presente invenção podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco. Qualquer sistema desenvolvido para a aplicação de soluções, suspensões ou pós secos através de inalação ou insuflação oral ou nasal é adequado para administração dos presentes compostos.
[0068] Para auxiliar a solubilidade dos compostos de fórmula (I), princípios adequados, por exemplo, ciclodextrinas, podem ser incluídos nas composições. Ciclodextrinas apropriadas são a-, β-, y-ciclodextrinas ou seus éteres e éteres mistos onde um ou mais dos grupos hidróxi das unidades anidroglicose da ciclodextrina são substituídos com Ci- ealquila, particularmente metila, etila ou isopropila, por exemplo, β-CD aleatoriamente metilado; hidroxiCi-ealquila, particularmente hidroxietila, hidroxi-propila ou hidroxibutila; carboxiCiealquila, particularmente carboximetila ou carboxi-etila; C1-6alquilcarbonila, particularmente acetila. Especialmente notável como complexantes e/ou solubilizadores são β-CD, β-CD aleatoriamente metilados, 2,6-dimetil-β-CD, 2- hidroxietil-β-CD, 2-hidroxipropil-β-CD e (2-carboximetoxi)propil-β-CD e em particular 2-hidroxipropil-β-CD (2-HP-β-CD).
[0069] O termo éter misto significa derivados de ciclodextrina onde pelo menos dois grupos hidróxi ciclodextrina são eterificados com grupos diferentes tais como, por exemplo, hidroxi-propila e hidroxietila.
[0070] A substituição molar média (M.S.) é usada como uma medida do número médio de mols de unidades alcóxi por mol de anidroglicose. O grau de substituição médio (D.S.) refere-se ao número médio de hidroxilas substituídas por unidade de anidroglicose. Os valores M.S. e D.S. podem ser determinados através de várias técnicas analíticas tais como ressonância magnética nuclear (RMN), espectrometria de massa (MS) e espectroscopia infravermelha (IV). Dependendo da técnica usada, valores ligeiramente diferentes podem ser obtidos para um dado derivado de ciclodextrina. De preferência, conforme medido através de espectrometria de massa, a M.S. varia de 0,125 a 10 e o D.S. varia de 0,125 a 3.
[0071] Outras composições adequadas para administração oral ou retal compreendem partículas consistindo em uma dispersão sólida compreendendo um composto de fórmula (I) e um ou mais polímeros solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis apropriados.
[0072] O termo "uma dispersão sólida" usado aqui a seguir define um sistema em um estado sólido (conforme oposto a um estado líquido ou gasoso) compreendendo pelo menos dois componentes, no caso do composto de fórmula (I) e o polímero solúvel em água, onde o componente é disperso mais ou menos uniformemente no outro componente ou componentes (no caso de agentes de formulação farmaceuticamente aceitáveis adicionais, geralmente conhecidos na técnica, serem incluídos, tais como plastificantes, conservantes e similar). Quando a dita dispersão dos componentes for tal de modo que o sistema seja química e fisicamente uniforme ou homogêneo inteiramente ou consista em uma fase conforme definido em termodinâmica, tal dispersão sólida será chamada de uma "solução sólida". Soluções sólidas são sistemas físicos preferidos porque os componentes nelas são geralmente prontamente biodisponíveis para os organismos aos quais elas são administradas. Esta vantagem pode provavelmente ser explicada pela facilidade com a qual as ditas soluções sólidas podem formar soluções líquidas quando contatadas com um meio líquido tal como os sucos gastrointestinais. A facilidade de dissolução pode ser atribuída pelo menos em parte ao fato de que a energia requerida para dissolução dos componentes de uma solução sólida é menor do que aquela requerida para a dissolução de componentes de uma fase sólida cristalina ou microcristalina.
[0073] O termo "uma dispersão sólida" também compreende dispersões, que são menos homogêneas inteiramente do que soluções sólidas. Tais dispersões não são química e fisicamente uniformes inteiramente ou compreendem mais de uma fase. Por exemplo, o termo "uma dispersão sólida" também se refere a um sistema tendo domínios ou regiões pequenas onde composto amorfo, microcristalino ou cristalino de fórmula (I), ou polímero solúvel em água amorfo, microcristalino ou cristalino, ou ambos, são dispersos mais ou menos uniformemente em outra fase compreendendo polímero solúvel em água, ou composto de fórmula (I), ou uma solução sólida compreendendo composto de fórmula (I) e polímero solúvel em água. Os ditos domínios são regiões dentro da dispersão sólida marcados de forma distintiva por alguma característica física, pequenos no tamanho, e uniforme e aleatoriamente distribuídos através da dispersão sólida.
[0074] Várias técnicas existem para preparação de dispersões sólidas incluindo extrusão de fundido, secagem com pulverização e evaporação de solução.
[0075] O processo de evaporação de solução compreende as etapas que seguem: a) dissolução do composto de fórmula (I) e do polímero solúvel em água em um solvente apropriado, opcionalmente em temperaturas elevadas; b) aquecimento da solução resultante sob o ponto a), opcionalmente sob vácuo, até que o solvente seja evaporado. A solução pode ser também vertida em uma superfície grande de modo a formar uma película fina, e evaporação do solvente dela.
[0076] Na técnica de secagem com pulverização, os dois componentes são também dissolvidos em um solvente apropriado e a solução resultante é então pulverizada através do bocal de um secador por pulverização seguido por evaporação do solvente a partir das gotículas resultantes em temperaturas elevadas.
[0077] A técnica preferida para preparação de dispersões sólidas é o processo de extrusão de fundido compreendendo as etapas que seguem: a) misturar um composto de fórmula (I) e um polímero solúvel em água apropriado, b) opcionalmente combinar aditivos com a mistura então obtida, c) aquecer e misturar a combinação então obtida até que se obtenha um fundido homogêneo, d) forçar o fundido então obtido através de um ou mais bocais; e e) esfriar o fundido até que ele solidifique.
[0078] Os termos "fundido" e "fusão" não pretendem apenas se referir à transição de um estado sólido para um estado líquido, mas também referem-se à transição para um estado vítreo ou um estado de borracha, onde é possível que um componente da mistura seja embebido mais ou menos homogeneamente no outro. Em casos particulares, um componente vai fundir e o(s) outro(s) componente(s) vai(vão) dissolver no fundido então formando uma solução, que quando do esfriamento pode formar uma solução sólida tendo propriedades de dissolução vantajosas.
[0079] Após preparação das dispersões sólidas conforme acima descrito, os produtos obtidos podem ser opcionalmente moídos e peneirados. O produto de dispersão sólido pode ser moído ou triturado em partículas tendo um tamanho de partícula de menos do que 600 pm, de preferência menos do que 400 pm e com mais preferência menos do que 125 pm.
[0080] As partículas preparadas conforme descrito aqui acima podem ser então formuladas através de técnicas convencionais em formas de dosagem farmacêuticas tais como comprimidos e cápsulas.
[0081] Os polímeros solúveis em água nas partículas são polímeros que têm uma viscosidade aparente, quando dissolvidos a 20°C em uma solução aquosa a 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa.s, com mais preferência de 1 a 700 mPa.s e com mais preferência 1 a 100 mPa.s. Por exemplo, polímeros solúveis em água adequados incluem alquilceluloses, hidroxialquil-celuloses, hidroxialquil alquilceluloses, carboxialquilceluloses, sais de metal alcalino de carboxialquilcelulose, carboxialquilalquilceluloses, ésteres de carboxialquilcelulose, amidos, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- e polissacarídeos tais como trealose, ácido algínico ou seus sais de metal alcalino ou amónio, carragenanas, galactomananas, tragacanto, Ágar-ágar, goma arábica, goma guar e goma xantano, ácidos poliacrílicos e seus sais, ácidos polimetacrílicos e seus sais, copolímeros de metacrilato, álcool de polivinila, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona com acetato de vinila, combinações de álcool de polivinila e polivinilpirrolidona, óxidos de polialquileno e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno. Polímeros solúveis em água preferidos são hidroxipropil metilceluloses.
[0082] Também uma ou mais ciclodextrinas podem ser usadas como polímero solúvel em água na preparação das partículas acima mencionadas como é descrito no WO 97/18839. As ditas ciclodextrinas incluem as ciclodextrinas não-substituídas e substituídas farmaceuticamente aceitáveis conhecidas na técnica, mais particularmente α, β ou y ciclodextrinas ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
[0083] Ciclodextrinas substituídas que podem ser usadas para preparar as partículas descritas acima incluem poliéteres descritos na Patente U.S. No. 3.459.731. Ciclodextrinas substituídas adicionais são éteres onde o hidrogênio de um ou mais grupos hidróxi ciclodextrina é substituído por Ci-ealquila, hidróxi- Ci-ealquila, carboxiCi-ealquila ou Ci- 6alquiloxi-carbonilC1-6alquila ou seus éteres mistos. Em particular tais ciclodextrinas substituídas são éteres onde o hidrogênio de um ou mais grupos hidróxi ciclodextrina é substituído por Cisalquila, hidroxiC2-4alquila ou carboxiCi-2alquila ou mais em particular por metila, etila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila, carboximetila ou carboxietila.
[0084] De utilidade particular são os éteres de β-ciclodextrina, por exemplo, dimetil-β-ciclodextrina conforme descrito em Drugs of the Future,Vol. 9, No. 8, p. 577-578 de M. Nogradi (1984) e poliéteres, por exemplo, hidroxipropil β-ciclodextrina e hidroxietil β-ciclodextrina, sendo exemplos. Tal éter de alquila pode ser metil éter com um grau de substituição de cerca de 0,125 a 3, por exemplo, cerca de 0,3 a 2. Tal hidroxipropil ciclodextrina pode, por exemplo, ser formada a partir da reação entre β-ciclodextrina e óxido de propileno e pode ter um valor M.S. de cerca de 0,125 a 10, por exemplo, cerca de 0,3 a 3. Outro tipo de ciclodextrinas substituídas que pode ser usado são as sulfobutilciclodextrinas.
[0085] A razão do composto de fórmula (I) sobre o polímero solúvel em água pode variar amplamente. Por exemplo, razões de 1/100 a 100/1 podem ser aplicadas. Razões interessantes do composto de fórmula (I) sobre ciclodextrina variam de cerca de 1/10 a 10/1. Razões mais interessantes variam de a partir de cerca de 1/5 a 5/1.
[0086] Pode ser ainda conveniente formular os compostos de fórmula (I) na forma de nanopartículas que têm um modificador de superfície absorvido na superfície dos mesmos em uma quantidade suficiente para manter um tamanho de partícula médio eficaz de menos do que 1000 nm. Acredita-se que modificadores de superfície úteis incluem aqueles que aderem fisicamente à superfície do composto de fórmula (I), mas não se ligam quimicamente ao dito composto. Modificadores de superfície adequados podem de preferência ser selecionados de excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluem vários polímeros, oligômeros de peso molecular baixo, produtos naturais e tensoativos. Modificadores de superfície preferidos incluem tensoativos não-iônicos e aniônicos.
[0087] Ainda outro modo de formulação dos compostos de fórmula (I) envolve uma composição farmacêutica com o que os compostos de fórmula (I) são incorporados em polímeros hidrofílicos e aplicação desta mistura como uma película fina sobre muitas contas pequenas, então dando uma composição que pode ser convenientemente fabricada e que é adequada para preparação de formas de dosagem farmacêuticas para administração oral. Essas contas compreendem um núcleo central, arredondado ou esférico, uma película de revestimento de um polímero hidrofílico e um composto de fórmula (I) e opcionalmente uma camada de revestimento de vedação. Materiais adequados para uso como núcleos nas contas são vários, contanto que os ditos materiais sejam farmaceuticamente aceitáveis e tenham dimensões e firmeza apropriadas. Exemplos de tais materiais são polímeros, substâncias inorgânicas, substâncias orgânicas e sacarídeos e seus derivados.
[0088] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária conforme usado aqui refere-se a unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de princípio ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos entalhados ou revestidos), cápsulas, pílulas, embalagens de pó, wafers, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similar, e seus múltiplos segregados.
[0089] Aqueles versados no tratamento de infecção por HIV poderiam determinar a quantidade diária eficaz a partir dos resultados de teste apresentados aqui. Em geral é compreendido que uma quantidade diária eficaz seria de a partir de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso do corpo, com mais preferência de a partir de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso do corpo. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos apropriados durante o dia. As ditas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 a 1000 mg, e, em particular, 5 a 200 mg de princípio ativo por forma de dosagem unitária.
[0090] A dosagem exata e a frequência de administração dependem do composto particular de fórmula (I) usado, da condição particular sendo tratada, da severidade da condição sendo tratada, da idade, peso e condição física geral do paciente particular bem como outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem- conhecido daqueles versados na técnica. Ainda, é evidente que a dita quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que está prescrevendo os compostos da presente invenção. As faixas de quantidade diária eficaz mencionadas acima são então apenas orientações e não pretendem limitar o escopo ou uso da invenção a nenhum ponto.
[0091] Os compostos de fórmula (I) podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos, tais como antivirais, antibióticos, imunomoduladores ou vacinas para o tratamento de infecções virais. Eles podem ser também usados sozinhos ou em combinação com outros agentes profiláticos para prevenção de infecções virais. Os presentes compostos podem ser usados em vacinas e métodos para proteção de indivíduos contra infecções virais durante um período de tempo prolongado. Os compostos podem ser empregados em tais vacinas ou sozinhos ou junto com outros compostos da presente invenção ou junto com outros agentes antivirais de uma maneira de acordo com a utilização convencional de inibidores de transcriptase reversa em vacinas. Então, os presentes compostos podem ser combinados com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis convencionalmente empregados em vacinas e administrados em quantidades profilaticamente eficazes para proteger indivíduos durante um período de tempo prolongado contra infecção por HIV.
[0092] Também, a combinação de um ou mais compostos antiretrovirals adicionais e um composto de fórmula (I) pode ser usada como um remédio. Então, a presente invenção também se refere a um produto contendo (a) um composto de fórmula (I) e (b) um ou mais compostos anti-retrovirais adicionais, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em tratamento anti-HIV. Os fármacos diferentes podem ser combinados em uma preparação única junto com veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os ditos outros compostos anti-retrovirais podem ser quaisquer compostos antiretrovirals conhecidos tais como suramina, pentamidina, timopentina, castanopermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscarnete-sódico (fosfono formiato trissódico); inibidores de nucleosídeo da transcriptase reversa (NRTIs), por exemplo, zidovudina (AZT), didanosina (DDI), zalcitabina (ddC), lamivudina (3TC), estavudina (d4T), entricitabina (FTC), abacavir (ABC), andoxovir (DAPD), elvucitabina (ACH-126.443), AVX 754 ((-)-dOTC), fozivudina tidoxila (FZT), fosfazida, HDP-990003, KP-1461, MIV-210, racivir (PSI-5004), UC-781 e similar; inibidores não- nucleosídeo da transcriptase reversa (NNRTIs) tais como delavirdina (DLV), efavirenz (EFV), nevirapina (NVP), dapivirina (TMC120), etravirina (TMC125), rilpivirina (TMC278), DPC-082, (+)-Calanolida A, BILR-355 e similar; inibidores nucleotídeo da transcriptase reversa (NtRTIs), por exemplo, tenofovir ((R)-PMPA) e di-soproxil fumarato de tenofovir (TDF) e similar; inibidores da transcriptase reversa de competição com nucleotídeo (NcRTIs), por exemplo, NcRTI-1 e similar; inibidores de proteínas de transativação, tais como inibidores TAT, por exemplo, RO-5-3335, BI-201 e similar; inibidores de VER; inibidores de protease, por exemplo, ritonavir (RTV), saquinavir (SQV), lopinavir (ABT-378 ou LPV), indinavir (IDV), amprenavir (VX-478), TMC126, nelfinavir (AG-1343), atazanavir (BMS 232.632), darunavir (TMC114), fosamprenavir (GW433908 ou VX-175), brecanavir (GW-640385, VX- 385), P-1946, PL-337, PL-100, tipranavir (PNU-140690), AG-1859, AG- 1776, Ro-0334649 e similar; inibidores de entrada que compreendem inibidores de fusão (por exemplo, efuvirtida (T-20)), inibidores de ligação e inibidores de co-receptor, os últimos compreendem os antagonistas de CCR5 (por exemplo, ancriviroc, CCR5mAb004, maraviroc (UK- 427.857), PRO-140, TAK-220, TAK-652, vicriviroc (SCH-D, SCH- 417.690)) e antagonistas de CXR4 (por exemplo, AMD-070, KRH- 27315), exemplos de inibidores de entrada são PRO-542, TNX-355, BMS-488.043, BlockAIde/CR®, FP21399, hNM01, "nonakine", VGV-1; um inibidor de maturação, por exemplo, é PA-457; inibidores da integrase viral, por exemplo, MK-0518, JTK-303 (GS-9137), BMS- 538.158; ribozimas; imunomoduladores; anticorpos monoclonais; terapia de gene; vacinas; siRNAs; RNAs de antissenso; microbicidas; inibidores de dedo de zinco.
[0093] Os compostos da presente invenção podem também ser administrados em combinação com imunomoduladores (por exemplo, bropirimina, anticorpo interferon-alfa anti-humano, IL-2, metionina encefalina, interferon alfa e naltrexona), com antibióticos (por exemplo, isotiorato de pentamidina), citocinas (por exemplo, Th2), moduladores de citocinas, quimiocinas ou moduladores de quimiocinas, receptores de quimiocina (por exemplo, CCR5, CXCR4), moduladores de receptores de quimiocina ou hormônios (por exemplo, hormônio do crescimento) para melhorar, combater ou eliminar infecção por HIV ou seus sintomas. Tal terapia de combinação em formulações diferentes pode ser administrada simultaneamente, sequencialmente ou independentemente uma da outra. Alternativamente, tal combinação pode ser administrada como uma formulação única, com o que os princípios ativos são liberados da formulação simultânea ou separadamente.
[0094] Os compostos da presente invenção podem ser também administrados em combinação com moduladores da metabolização seguindo aplicação do fármaco a um indivíduo. Esses moduladores incluem compostos que interferem com a metabolização nos citocromas, tais como citocroma P450. Sabe-se que várias isoenzimas existem de citocroma P450, uma das quais é citocroma P450 3A4. Ritonavir é um exemplo de um modulador de metabolização através de citocroma P450. Tal terapia de combinação em formulações diferentes pode ser administrada simultaneamente, sequencialmente ou independentemente uma da outra. Alternativamente, tal combinação pode ser administrada como uma formulação única, com o que os princípios ativos são liberados da formulação simultaneamente ou separadamente. Tal modulador pode ser administrado na mesma razão ou em uma diferente dos compostos da presente invenção. De preferência, a razão em peso de tal modulador vis-à-vis o composto da presente invenção (moduladorcomposto da presente invenção) é 1:1 ou menor, com mais preferência a razão é 1:3 ou menor, adequadamente a razão é 1:10 ou menor, mais adequadamente a razão é 1:30 ou menor.
[0095] Embora a presente invenção foque no uso dos presentes compostos para prevenção ou tratamento de infecções por HIV, os presentes compostos podem ser também usados como agentes inibidores para outros vírus que dependem de transcriptases reversas similares para eventos obrigatórios em seu ciclo de vida.
[0096] Os exemplos que seguem pretendem ilustrar a presente invenção e não limitar seu escopo a eles. Exemplos Exemplo 1: Preparação de composto 1:
[0097] n-BuLi a 1,6M (3,04 mmols) foi adicionado em gotas a uma solução de 2-bromopirina (3,04 mmols) em THF (5 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. Então intermediário 1 (0,761 mmol) foi adicionado em gotas a -78°C e esta mistura foi agitada a - 78°C por 1 hora e em temperatura ambiente da noite para o dia. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CHhCL/MeOH/NHkOH 98/2/0,1 para CH2CI2/M2OH/NH4OH 92/8/0,4; Kromasil 5 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. Rendimento: 0,085 g de composto 2 (17%, ponto de fusão: 244°C). Tabela 1
*separação enantiomérica através de cromatografia quiral Exemplo 2: Preparação de intermediário 2:
[0098] Dióxido de manganês (0,012 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 2 (0,00062 mol) em CH2CI2 (20 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas, então filtrada em celite. O celite foi lavado com CH2Cl2/MeOH/THF e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: Cí^Ch/MeOH 99/1; SÍO2 10 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. Rendimento: 0,060 g de intermediário 2 (20%, ponto de fusão: >250°C). Exemplo 3: Preparação de álcoois terciários: Método A:Intermediário 3 Composto 21
[0099] n-BuLi a 1,6M (3,08 mmols) foi adicionado em gotas a uma solução de tiazol (3,08 mmols) em THF (5 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. Então intermediário 2 (0,761 mmol) foi adicionado em gotas a -78°C, então esta mistura foi agitada a -78°C por 1 hora e em temperatura ambiente da noite para o dia. Água e uma solução a 10% de NH4CI foram adicionadas e a mistura foi extraída com CH2CI2/THF. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 99/1/0,1 para CH2CI2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5; Kromasil 5 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. Rendimento: 0,044 g de composto 5 (17%). Método B:Intermediário 2 Compostos 21-27
[00100] Reagente de magnésio comercial (3,5 eq.) foi adicionado a uma solução de intermediário 2 (1 eq.) em THF (15 ml) a 0°C, a mistura foi agitada por 1 hora a 0°C e então em temperatura ambiente da noite para o dia. Água e uma solução a 10% de NH4CI foram adicionadas e a mistura foi extraída com CH2CI2/THF. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e 0 solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel. As frações puras foram coletadas e 0 solvente evaporado, dando compostos 21-27. Exemplo 4: Preparação de derivados de tiazol: Composto 2 Intermediário 4
[00101] Cloreto de tionila (1 ml) foi adicionado solução de Composto 2 (0,60 mmol) em CH2CI2 (5 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 3 horas e então em temperatura ambiente da noite para 0 dia. A mistura foi evaporada até secar e 0 sólido resultante (Intermediário 4) filtrado e enxaguado com Et2θ. Este intermediário foi usado nas reações seguintes sem nenhuma purificação adicional.
[00102] Morfolina (1,2 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de Intermediário 4 (0,30 mmol) em THF (15 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura foi vertida em água e K2CO3 a 10% e extraída com CH2Cl2/MeOH/THF. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e 0 solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 98/2/0,2 a CH2Cl2/MeOH/NH4OH 94/6/0,6; Kromasil 5 pm). As frações puras foram coletadas e 0 solvente evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de Et2θ. Rendimento: 0,047 g de composto 29 (28%, ponto de fusão: 220°C).
[00103] Uma mistura de composto 2 (0,00028 mol, 1 eq.), 1,1'- Carbonilbisimidazol (0,0031 mol, 1,5 eq.) e metilamina (0,0031 mol, 1,5 eq.) em THF (2 ml) foi agitada 18 horas. A mistura foi vertida em água e K2CO3 a 10% e extraída com CH2Cl2/MeOH/THF. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e 0 solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0,1 para CH2Cl2/MeOH/NH4OH 94/6/0,6; Kromasil 5 pm). As frações puras foram coletadas e 0 solvente evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de iPr20. Rendimento: 0,040 g de composto 30 (36%, ponto de fusão: 165°C).
[00104] 1,2-Etanodiol (8,02 mmols, 2 eq.) foi adicionado em gotas a uma solução de composto 6 (4,01 mmols, 1 eq.) e trietilamina (8,02 mmols, 2 eq.) em THF (4 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para 0 dia, então aquecida para refluxo por 24 horas. A mistura foi vertida em água e K2CO3 a 10% e extraída com CH2Cl2/MeOH/THF. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0,1 para CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5; Kromasil 5 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de iPr20. Rendimento: 0,048 g de composto 31 (22%, ponto de fusão: 120°C).
[00105] A tabela que segue lista compostos que foram preparados de acordo com os procedimentos descritos no exemplo acima. nd médias não-determinadas
[00106] Um composto de fórmula (I) é dissolvido em solvente orgânico tal como etanol, metanol ou cloreto de metileno, de preferência, uma mistura de etanol e cloreto de metileno. Polímeros tais como copolímero de polivinilpirrolidona com acetato de vinila (PVP-VA) ou hidroxil-propilmetilcelulose (HPMC), tipicamente 5 mPa.s, são dissolvidos em solventes orgânicos tais como etanol, metanol, cloreto de metileno. Adequadamente o polímero é dissolvido em etanol. O polímero e as soluções de composto são misturados e subsequentemente secos com pulverização. A razão de composto/polímero é selecionada de 1/1 a 1/6. Faixas de intermediário podem ser 1/1,5 e 1/3. Uma razão adequada pode ser 1/6. O pó seco com pulverização, uma dispersão sólida, é subsequentemente cheio em cápsulas para administração. A carga de fármaco em uma cápsula varia entre 50 e 100 mg dependendo do tamanho da cápsula usada.
[00107] Uma mistura de 100 g de um composto de fórmula (I), 570 g de lactose e 200 g de amido é misturada bem e em seguida umidificada com uma solução de 5 g de dodecil sulfato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona em cerca de 200 ml de água. A mistura em pó úmida é peneirada, seca e peneirada novamente. Então são adicionados 100 g de celulose microcristalina e 15 g de óleo vegetal hidrogenado. O todo é misturado bem e prensado em comprimidos, dando 10.000 comprimidos, cada um compreendendo 10 mg do princípio ativo.
[00108] A uma solução de 10 g de metilcelulose em 75 ml de etanol desnaturado é adicionada uma solução de 5 g de etilcelulose em 150 ml de diclorometano. Então são adicionados 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. 10 g de polietileno glicol são derretidos e dissolvidos em 75 ml de diclorometano. A última solução é adicionada à primeira e então são adicionados 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinil-pirrolidona e 30 ml de suspensão colorida concentrada e o todo é homogeneizado. Os núcleos do comprimido são revestidos com a mistura então obtida em um aparelho de revestimento.
[00109] Por causa da grande emergência de cepas de HIV resistentes a fármaco, os presentes compostos foram testados quanto à sua potência contra cepas de HIV isoladas carregando várias mutações. Essas mutações são associadas à resistência a inibidores de transcriptase reversa e resultam em vírus que mostram vários graus de resistência cruzada fenotípica aos fármacos atualmente comercialmente disponíveis tais como, por exemplo, AZT e delavirdina.
[00110] A atividade antiviral do composto da presente invenção foi avaliada na presença de HIV do tipo selvagem e mutantes de HIV carregando mutações no gene de transcriptase reversa. A atividade dos compostos é avaliada usando um ensaio celular que foi realizado de acordo com o procedimento que segue.
[00111] A linhagem de célula T humana MT4 é engenheirada com Proteína Fluorescente Verde (GFP) e um promotor específico de HIV, repetição terminal longa de HIV-1 (LTR). Esta linhagem celular é designada MT LTR-EGFP e pode ser usada para a avaliação in vitro de atividade anti-HIV de compostos investigacionais. Em células infectadas com HIV, a proteína Tat é produzida a qual suprarregula o promotor LTR e finalmente leva à estimulação da produção do repórter GFP, permitindo medir infecção por HIV existente fluormetricamente.
[00112] Analogamente, células MT4 são engenheiradas com GFP e o promotor de citomegalovírus constitucional (CMV). Esta linhagem celular é designada MT4 CMV-EGFP e pode ser usada para a avaliação in vitrode citotoxidez de compostos investigacionais. Nesta linhagem celular, níveis de GFP são comparáveis àqueles de células MT4 LTR-EGFP infectadas. Compostos investigacionais citotóxicos reduzem níveis de GFP de células MT4 CMV-EGFP não-infectadas ("mock").
[00113] Valores de concentração eficazes tais como concentração eficaz de 50% (EC50) podem ser determinados e são geralmente expressos em pM. Um valor de EC50 é definido com a concentração de composto de teste que reduz a fluorescência de células infectadas por HIV em 50%. A concentração citotóxica de 50% (CC50 em pM) é definida como a concentração de composto de teste que reduz fluorescência de células não-infectadas em 50%. A razão de CC50 para EC50 é definida como o índice de seletividade (SI) e é uma indicação da seletividade da atividade anti-HIV do inibidor. O monitoramento mais moderno de infecção por HIV e citotoxidez é feito usando uma microscopia de varredura. Análise de imagem permite detecção muito sensível de infecção virai. Medições são feitas antes da necrose celular, que geralmente acontece cerca de cinco dias após infecção, em particular medições são feitas três dias após infecção.
[00114] As colunas IIIB, L100I, etc, na tabela listam os valores de pEC50 contra várias cepas IIIB, L100I, etc. A cepa IIIB é cepa de HIV do tipo selvagem.
Claims (10)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R1 é independentemente hidrogênio; arila; formila; C1-6 ealquilcarbonila; C1-salquila; C1-6alquiloxicarbonila; R2, R3, R7e R8são independentemente hidrogênio; hidróxi; halogênio; Cs-ycicloalquila; C1-salquilóxi; carboxila; C1- ealquiloxicarbonila; ciano; nitro; amino; mono- ou di(C1-6alquil)amino; poli haloC1-6alquila; poli haloCi-salquilóxi; -C(=O)R10; C1-salquila opcionalmente substituída com halogênio, ciano ou -C(=O)R10; C2- ealquenila opcionalmente substituída com halogênio, ciano ou - C(=O)R10; C2-6alquinila opcionalmente substituída com halogênio, ciano ou -C(=O)R10; R4 e R9 independentemente são hidróxi; halogênio; C3- ycicloalquila; C1-salquilóxi; carboxila; Ci-ealquiloxicarbonila; formila; ciano; nitro; amino; mono- ou di(C1-6alquil)amino; poli haloCi-ealquila; poli haloC1-6alquilóxi; -C(=O)R10; ciano; -S(=O)rR10; -NH-S(=O)rR10: - NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R10; Het; -Y-Het; Ci-i2alquila opcionalmente substituída com halogênio, ciano, amino, mono- ou di(C1-6alquil)-amino, -C(=O)-R10, Het ou com Ci-ealquilóxi; C2- i2alquenila opcionalmente substituída com halogênio, ciano, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R10, Het ou com Ci-salquilóxi; C2- i2alquinila opcionalmente substituída com halogênio, ciano, amino, mono- e di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R10, Het ou com Ci-ealquilóxi; R5 é C1-6alquila opcionalmente substituída com Ar ou com Het; C2-6alquenila opcionalmente substituída com Ar ou com Het; C2- @alquinila opcionalmente substituída com Ar ou com Het; C3- ycicloalquila; Ar; Het; R6é H, Ci-ealquila, Het; Yé-OR11, -NR12R13; cada R10 é independentemente Ci-salquila, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino ou poli halo-Ci-salquila; R11é hidrogênio ou Ci-salquila opcionalmente substituída com hidróxi, Ci-ealquilóxi, fenila ou piridila; R12é hidrogênio ou Ci-ealquila; R13 é hidrogênio ou Ci-ealquila; ou R12 e R13 tomados junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles são substituídos formam pirrolidinila; piperidinila; morfolinila; piperazinila; piperazinila opcionalmente substituída com Ci-ealquila ou Ci-ealquilcarbonila; imidazolila; X é -NR1-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)r-; cada Y’ é independentemente -NR1-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)r-; cada r é independentemente 1 ou 2; Het é um anel completamente insaturado de 5 ou 6 membros onde um, dois, três ou quatro membros do anel são heteroátomos, cada um independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e onde os membros do anel restantes são átomos de carbono; e, onde possível, qualquer membros de anel nitrogênio pode ser opcionalmente substituído com Ci-ealquila; anel de 5 ou 6 membros que pode opcionalmente ser anelado com um anel benzeno, tiofeno ou piridina; e onde qualquer átomo de carbono no anel, incluindo qualquer carbono de um anel benzeno, tiofeno ou piridina opcionalmente anelado pode, cada um, independentemente, opcionalmente ser substituído com um substituinte selecionado de halogênio, hidróxi, mercapto, ciano, Ci-ealquila, hidroxiC1-4alquila, carboxiC1-4alquila, C1-4alcoxiC1-4alquila, C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquila, cianoC1-4alquila, mono- e di(C1-4alquil)aminoC1-4alquila, Het1C1-4alquila, arilC1-4alquila, poli haloC1-4alquila, Cs-zcicloalquila, C2-4alquenila, C2- 4alquinila, aril-C2-4alquenila, C1-4 alquilóxi, -OCONH2, poli haloCi- 4alquilóxi, arilóxi, amino, mono- e di-C1-4alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-Ci-ealquilpiperazinila, Ci- 4alquilcarbonilamino, formila, C1-4alquilcarbonila, C1-4alquiloxi-carbonila, aminocarbonila, mono- e di-C1-4alquilaminocarbonila, arila, Het1; Het1é piridila, tienila, furanila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, quinolinila, benzotienila, benzofuranila; que pode cada uma ser opcionalmente substituída com um ou dois radicais C1-4alquila; cada arila é independentemente fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, hidróxi, mercapto, Ci- εalquila, C2-ealquenila, C2-salquinila, hidroxi-Ci-ealquila, aminoCi- ealquila, mono e di(C1-6alquil)-aminoC1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, C3- zcicloalquila, Ci-salquilóxi, fenilCi-ealquilóxi, Ci-ealquiloxicarbonila, aminossulfonila, Ci-salquiltio, ciano, nitro, poli haloCi-ealquila, poli haloCi-ealquilóxi, aminocarbonila, fenila, Het e -Y’-Het.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que R2, R3, R7 e R8 são independentemente hidrogênio; hidróxi; halogênio; Ci-ealquila; Ci-ealquilóxi; ciano; amino; mono- ou di(C1-6alquil)amino; poli haloCi-ealquila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 e R9 são independentemente ciano; Ci-ealquila substituída com ciano; C2- ealquenila substituída com ciano.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R5 é Ci-ealquila substituída com Ar ou com Het, C2-ealquenila, C2-ealquinila opcionalmente substituída com Het, Cs-ycicloalquila, Ar, Het; R6é H, Ci-ealquila, Het; YéOR11, NR12R13; R11 é hidrogênio ou Ci-ealquila opcionalmente substituída com hidróxi, Ci-ealquilóxi, fenila ou piridila; R12 é hidrogênio ou Ci-salquila; R13 é hidrogênio ou Ci-ealquila; ou R12e R13 tomados junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles são substituídos formam imidazolila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R5é C2-ealquenila, C2-6alquinila substituída com Het, Ar, Het; R6é H, Ci-salquila, Het; Yé OR11, NR12R13; R11 é hidrogênio ou Ci-ealquila opcionalmente substituída com hidróxi, Ci-ealquilóxi; R12 é hidrogênio ou Ci-ealquila; R13 é hidrogênio.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que cada Het é independentemente piridila, tienila, tiazolila, furanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um radical selecionado de C1-6alquila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que cada arila independentemente pode ser fenila opcionalmente substituída com Ci- @alquila, amino, mono- ou diCi-ealquil-amino, Ci-ealquilóxi, aminossulfonila, Het, o último mais em particular sendo tiadiazolila.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
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