ES2353725T3 - Pirimidinas sustituidas con 5-(hidroximetileno y aminometileno) que inhiben el vih. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un Nóxido del mismo, en la que cada R1 es independientemente hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo; R2, R3, R7 y R8 son independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; carboxilo; alquil C1-6-oxicarbonilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquil C1- 6)amino; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquil C1-6-oxilo; -C(=O)R10; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o -C(=O)R10; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o -C(=O)R10; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o - C(=O)R10; R4 y R9 son independientemente hidroxilo; halógeno; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; carboxilo; alquil C1-6-oxicarbonilo; formilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquil C1-6-oxilo; -C(=O)R10; ciano; -S(=O)rR10; -NH-S(=O)rR10; NHC(= O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R10; Het; -Y'-Het; alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, amino, mono- o di(alquil C1-6)-amino, -C(=O)-R10, Het o con alcoxilo C1-6; alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, -C(=O)-R10, Het o con alquiloxilo C1-6; alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, amino, mono- y di(alquil C1-6)amino, -C(=O)-R10, Het o con alquiloxilo C1-6; R5 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con Ar o con Het; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con Ar o con Het; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con Ar o con Het; cicloalquilo C3-7; Ar; Het; R6 es H, alquilo C1-6, Het; Y es -OR11, -NR12R13; cada R10 es independientemente alquilo C1-6, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino o polihaloalquilo C1-6; R11 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, fenilo o piridilo; R12 es hidrógeno o alquilo C1-6; R13 es hidrógeno o alquilo C1-6; o R12 y R13 tomados junto con el átomo de nitrógeno del que son sustituyentes forman pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; piperazinilo; piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alquil C1-6-carbonilo; imidazolilo; X es -NR1-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)r-; cada Y' es independientemente -NR1-, -O-, -C(=O)-, -S-, S(= O)5 r-; cada r es independientemente 1 ó 2; Het es un anillo completamente insaturado de 5 o 6 miembros en el que uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos, seleccionándose cada uno independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los miembros restantes del anillo son átomos de carbono; y, cuando sea posible, cualquier miembro de nitrógeno del anillo puede estar sustituido opcionalmente por alquilo C1-6; anillo de 5 ó 6 miembros que puede estar opcionalmente condensado con un anillo de benceno, tiofeno o piridina; y en el que cualquier átomo de carbono del anillo, incluyendo cualquier carbono de un anillo de benceno, tiofeno o piridina opcionalmente condensado, puede estar, cada uno independientemente, sustituido opcionalmente por un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, mercapto, ciano, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-4, carboxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-carbonilalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, mono- y di(alquil C1-4)aminoalquilo C1-4, Het1alquilo C1-4, arilalquilo C1-4, polihaloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aril-alquenilo C2-4, alquiloxilo C1-4, OCONH2, polihaloalquilooxilo C1-4, ariloxilo, amino, mono- y di-alquil C1-4-amino, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6-piperazinilo, alquil C1-4-carbonilamino, formilo, alquil C1-4-carbonilo, alquiloxi C1-4-carbonilo, aminocarbonilo, mono- y dialquil C1-4-aminocarbonilo, arilo, Het1; Het1 es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; que pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales alquilo C1-4; cada arilo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C26, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono y di(alquil C1-6)- aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, fenilalquiloxilo C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, aminosulfonilo, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxilo C1-6, aminocarbonilo, fenilo, Het y -Y'-Het.
Description
Esta invención se refiere a derivados de 5-(hidroximetilen y aminometilen)pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), a la preparación de los mismos y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
La resistencia del virus VIH frente a los fármacos contra el VIH actualmente disponibles sigue 5 siendo una causa principal de fracaso de la terapia. Esto ha conducido a la introducción de la terapia de combinación de dos o más agentes anti-VIH que tienen habitualmente un perfil de actividad diferente. Se hizo un avance significativo mediante la introducción de la terapia HAART (terapia antirretroviral altamente activa, “Highly Active Anti-Retroviral Therapy”), que ha dado como resultado una reducción significativa de la morbilidad y mortalidad en poblaciones de pacientes con VIH tratados 10 con la misma. HAART implica diversas combinaciones de inhibidores de transcriptasa inversa nucleosídicos (NRTI), inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI) e inhibidores de proteasas (PI). Pero incluso estas terapias multifarmacológicas no eliminan completamente el VIH y el tratamiento a largo plazo conduce a menudo a resistencia a múltiples fármacos. En muchos casos, el virus resistente se transmite a individuos recién infectados, dando como resultado opciones de terapia 15 limitadas para estos pacientes sin tratamiento previo.
Por tanto, existe una necesidad continuada de nuevas combinaciones de principios activos que sean eficaces frente al VIH. Nuevos tipos de agentes anti-VIH, que difieren en la estructura química y el perfil de actividad, son útiles en nuevos tipos de terapia de combinación. Por tanto, el hallazgo de tales principios activos es un objetivo sumamente deseable de lograr. 20
La presente invención se propone proporcionar una serie novedosa particular de derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH. Los documentos WO 99/50250, WO 00/27825 y WO 01/85700 dan a conocer ciertas aminopirimidinas sustituidas que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH.
Los compuestos de la invención difieren de los compuestos de la técnica anterior con 25 respecto a su estructura química, así como a su perfil farmacológico. Se ha encontrado que la introducción de ciertos sustituyentes en la posición 5 de pirimidinas específicamente sustituidas da como resultado compuestos que no sólo actúan favorablemente en cuanto a su capacidad para inhibir la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), sino también por su capacidad para inhibir la replicación de cepas mutantes, en particular cepas que se han hecho resistentes a uno o 30 más fármacos NNRTI conocidos, cepas que se denominan cepas de VIH resistentes a fármaco o múltiples fármacos.
Por tanto, en un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula:
las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las sales de adición farmacéuticamente 35 aceptables de los mismos, los hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, los N-óxidos de los mismos, en la que:
cada R1 es independientemente hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo;
R2, R3, R7 y R8 son independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; carboxilo; alquiloxi C1-6-carbonilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; -C(=O)R10; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o -C(=O)R10; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o -C(=O)R10; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o -C(=O)R10; 5
R4 y R9 son independientemente hidroxilo; halógeno; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; carboxilo; alquiloxi C1-6-carbonilo; formilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; -C(=O)R10; ciano; -S(=O)rR10; -NH-S(=O)rR10; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R10; Het; -Y’-Het; alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, amino, mono- o di(alquil C1-6)-amino, -C(=O)-R10, Het o con alquiloxilo C1-6; alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido 10 con halógeno, ciano, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, -C(=O)-R10, Het o con alquiloxilo C1-6; alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, amino, mono- y di(alquil C1-6)amino, -C(=O)-R10, Het o con alquiloxilo C1-6;
R5 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con Ar o con Het; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con Ar o con Het; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con Ar o con Het; cicloalquilo C3-7; Ar; Het; 15
R6 es H, alquilo C1-6, Het;
Y es -OR11, -NR12R13;
cada R10 es independientemente alquilo C1-6, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino o polihaloalquilo C1-6;
R11 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, fenilo o piridilo; 20
R12 es hidrógeno o alquilo C1-6;
R13 es hidrógeno o alquilo C1-6; o R12 y R13 tomados junto con el átomo de nitrógeno del que son sustituyentes forman pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; piperazinilo; piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alquil C1-6-carbonilo; imidazolilo;
X es -NR1-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)r-; 25
cada Y’ es independientemente -NR1-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)r-;
cada r es independientemente 1 ó 2;
Het es un anillo completamente insaturado de 5 ó 6 miembros en el que uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos, seleccionándose cada uno independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los miembros restantes del anillo son átomos de carbono; y, 30 cuando sea posible, cualquier miembro de nitrógeno del anillo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; anillo de 5 ó 6 miembros que puede estar condensado opcionalmente con un anillo de benceno, tiofeno o piridina; y en el que cualquier átomo de carbono del anillo, incluyendo cualquier carbono de un anillo de benceno, tiofeno o piridina opcionalmente condensado, puede estar, cada uno independientemente, sustituido opcionalmente por un sustituyente seleccionado entre halógeno, 35 hidroxilo, mercapto, ciano, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-4, carboxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-carbonilalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, mono- y di(alquil C1-4)aminoalquilo C1-4, Het1alquilo C1-4, arilalquilo C1-4, polihaloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aril-alquenilo C2-4, alquiloxilo C1-4, -OCONH2, polihaloalquilooxilo C1-4, ariloxilo, amino, mono- y di- alquil C1-4-amino, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6-piperazinilo, alquil C1-4-carbonilamino, 40 formilo, alquil C1-4-carbonilo, alquiloxi C1-4-carbonilo, aminocarbonilo, mono- y dialquil C1-4-aminocarbonilo, arilo, Het1;
Het1 es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; que pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales alquilo C1-4; 45
cada arilo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono y di(alquil C1-6)-aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, fenilalquiloxilo C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, aminosulfonilo, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxilo C1-6, 5 aminocarbonilo, fenilo, Het y -Y’-Het.
Het es un anillo completamente insaturado, lo que significa que el anillo tiene el máximo número de dobles enlaces. Un tipo de anillos Het son los heterociclos aromáticos. En una realización, Het en su totalidad, es decir, incluyendo el anillo de benceno, tiofeno o piridina opcionalmente condensado puede estar sustituido opcionalmente por uno, dos o tres de los sustituyentes 10 mencionados anteriormente o a continuación en el presente documento. En particular, Het contiene no más de dos átomos de oxígeno o azufre en el anillo, más en particular no más de un átomo de oxígeno o azufre en el anillo.
En una realización, cada Het es independientemente piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, 15 benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, imidazotiazolilo; que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo C1-6; halógeno; hidroxilo; ciano; alquiloxilo C1-6; alquenilo C2-12 sustituido con halógeno, hidroxilo o con ciano.
Tal como se usa anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente 20 documento, alquilo C1-4 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metilpropilo, t-butilo; alquilo C1-6 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo C1-4 y 1-pentilo, 2-25 pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilbutilo, 3-metilpentilo y similares; alquilo C1-2 define metilo o etilo; cicloalquilo C3-7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Entre alquilo C1-6 se prefieren alquilo C1-4 o alquilo C1-2. Entre cicloalquilo C3-7 se prefieren ciclopentilo y ciclohexilo.
La expresión “alquenilo C2-6” como un grupo o parte de un grupo define radicales 30 hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un doble enlace, y que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo (o vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (o alilo), 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-metil-1-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 2-metil-2-pentenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo y similares. Se prefieren alquenilos C2-6 que 35 tienen un doble enlace. Son interesantes entre los radicales alquenilo C2-6 los radicales alquilo C2-4. La expresión “alquenilo C3-6” es como alquenilo C2-6 pero se limita a radicales hidrocarbonados insaturados que tienen desde 3 hasta 6 átomos de carbono. En los casos en los que un alquenilo C3-6 está unido a un heteroátomo, el átomo de carbono unido al heteroátomo por preferencia está saturado. La expresión “alquenilo C2-12” es como alquenilo C2-6 pero tiene desde 2 hasta 12 átomos de 40 carbono e incluye los radicales alquenilo C2-6 y los homólogos superiores tales como 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-metil-1-hexenilo, 1,2-dimetil-1-pentenilo, 2-metil-1-hexenilo, 2-etil-2-pentenilo, 3-propil-2-hexenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 1-nonenilo, 1-decenilo, 1-undecenilo, 1-dodecenilo y similares. Se prefieren entre alquenilo C2-12 los radicales alquenilo C2-6.
La expresión “alquinilo C2-6” como grupo o parte de un grupo define radicales 45 hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un triple enlace, y que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 2-metil-2-butinilo, 2-metil-2-pentinilo y similares. Se prefieren alquinilos C2-6 que tienen un triple enlace. Son interesantes entre los radicales alquinilo C2-6 50 los radicales alquilo C2-4. La expresión “alquinilo C3-6” es como alquinilo C2-6 pero se limita a radicales hidrocarbonados insaturados que tienen desde 3 hasta 6 átomos de carbono. En los casos en los que un alquinilo C3-6 está unido a un heteroátomo, el átomo de carbono unido al heteroátomo por preferencia está saturado. La expresión “alquinilo C2-12” es como alquinilo C2-6 pero tiene desde 2 hasta 12 átomos de carbono e incluye los radicales alquinilo C2-6 y los homólogos superiores tales 55
como 1-heptinilo, 2-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 1-noninilo, 1-decinilo, 1-undecinilo, 1-dodecinyl y similares. Entre los alquinilos C2-12 se prefieren los radicales alquinilo C2-6.
Tal como se usa anteriormente en el presente documento, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando se une a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos se unen a un átomo de azufre. 5
Los términos carboxilo, carboxi o hidroxicarbonilo se refieren a un grupo -COOH.
El término “halógeno” es genérico para flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión “polihaloalquilo C1-6” como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo en polihaloalcoxilo C1-6, se define como alquilo C1-6 sustituido con mono- o polihalógeno, en particular alquilo C1-6 sustituido con hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más átomos de halógeno, tales 10 como metilo o etilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo. Se incluyen también grupos perfluoroalquilo C1-6, que son grupos alquilo C1-6 en los que todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor, por ejemplo pentafluoroetilo. En el caso en el que más de un átomo de halógeno esté unido a un grupo alquilo dentro de la definición de polihaloalquilo C1-6, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes. 15
Cualquiera de los heterociclos mencionados en las definiciones de Het pretende comprender cualquier isómero tal como por ejemplo oxadiazol, que puede ser 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol o 1,2,3-oxadiazol; asimismo para tiadiazol que puede ser 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tia-diazol, o 1,2,3-tiadiazol; de manera similar, el imidazol puede ser 1H-imidazol o 3H-imidazol.
Siempre que aparezca un radical en la definición de los compuestos de fórmula (I) o en 20 cualquiera de los subgrupos especificados en el presente documento, dicho radical es independientemente tal como se especificó anteriormente en la definición de los compuestos de fórmulas (I) o en las definiciones más restringidas tal como se especifica a continuación en el presente documento.
Debe observarse que las posiciones de los radicales en cualquier resto molecular usado en 25 las definiciones pueden ser en cualquier lugar en tal resto siempre que sea químicamente estable. Por ejemplo, piridina incluye 2-piridina, 3-piridina y 4-piridina; pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.
Cuando cualquier variable (por ejemplo halógeno, alquilo C1-6, arilo, Het, etc.) aparece más de una vez en cualquier resto, cada definición es independiente.
Cualquier definición limitada de los radicales especificados en el presente documento 30 pretende ser aplicable al grupo de compuestos de fórmula (I) así como a cualquier subgrupo definido o mencionado en el presente documento.
Las líneas trazadas desde los sustituyentes hasta los sistemas de anillo indican que el enlace puede estar unido a cualquier de los átomos adecuados del anillo.
La expresión “compuestos de fórmula (I)”, o cualquier expresión similar tal como 35 “compuestos de la invención” y similares, pretende comprender también cualquier forma de N-óxido de los compuestos de fórmula (I), que son compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados a la forma de N-óxido.
Las sales de adición farmacéuticamente aceptables que los compuestos de la presente invención pueden formar pueden prepararse convenientemente usando los ácidos apropiados, tales 40 como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, hemisulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, aspártico, dodecil-sulfúrico, heptanoico, hexanoico, nicotínico, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenofulsónico, ciclámico, 45 salicílico, p-amino-salicílico, pamoico y similares. A la inversa, dichas formas de sal de adición de ácido pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sales de adición de metales o aminas farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo 5 aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, hidrabamina, y sales con 10 aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa, la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.
La invención también comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de fórmula (I) pueden formar. Ejemplos de tales formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. 15
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición de los mismos contienen uno o más centros de quiralidad y existen como formas estereoquímicamente isoméricas. De especial interés son aquellos compuestos de fórmula (I) que son estereoquímicamente puros.
La expresión “formas estereoquímicamente isoméricas” tal como se usa anteriormente en el 20 presente documento define todas las posibles formas estereoisoméricas que los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición de los mismos pueden tener. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica así como cada una de las formas isoméricas 25 individuales de fórmula (I) y sus sales o solvatos sustancialmente libres, es decir, asociados con menos del 10%, preferiblemente menos del 5%, en particular menos del 2% y lo más preferiblemente menos del 1% de los otros isómeros. Por tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica por ejemplo como (E), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (Z). En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes sobre 30 radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración o bien cis o bien trans.
Los compuestos que tienen dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho doble enlace. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos por un experto en la técnica. 35
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en su forma tautomérica. Tales formas, aunque no explícitamente indicadas en la fórmula anterior, pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención también pretende incluir cualquier isótopo de átomos presentes en los compuestos de la invención. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los 40 isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Siempre que se usen anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento, las expresiones “compuestos de fórmula (I)”, “los presentes compuestos”, “los compuestos de la presente invención” o cualquier expresión equivalente, y de manera similar, las expresiones “subgrupos de compuestos de fórmula (I)”, “subgrupos de los presentes compuestos”, 45 “subgrupos de los compuestos de la presente invención” o cualquier expresión equivalente, pretenden incluir los compuestos de fórmula general (I), o subgrupos de los compuestos de fórmula general (I), así como sus sales y estereoisómeros.
Siempre que se mencione anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento que esos sustituyentes pueden seleccionarse cada uno independientemente 50 entre una lista de definiciones, tales como por ejemplo para R8 y R9, pretende incluirse cualquier
posible combinación, que sea químicamente posible o que conduzca a moléculas de estabilidad química tal que puedan procesarse en procedimientos farmacéuticos convencionales.
La realización A de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en la que
R1 es hidrógeno. 5
La realización B de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), tales como los de realización A, en la que
(a) R2, R3, R7 y R8 son independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; carboxilo; alquiloxi C1-6-carbonilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; -C(=O)R10; 10
(b) R2, R3, R7 y R8 son independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; carboxilo; alquiloxi C1-6-carbonilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; polihaloalquilo C1-6; -C(=O)R10;
(c) R2, R3, R7 y R8 son independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; ciano; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; polihaloalquilo C1-6; 15
(d) R2, R3, R7 y R8 son independientemente hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6; ciano;
(e) R2, R3, R7 y R8 son independientemente hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6; ciano;
(f) R2 y R3 son hidrógeno y R7 y R8 son independientemente hidrógeno; halógeno; ciano.
La realización C de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), tales como los de las realizaciones A o B, 20 en la que
(a) R4 y R9 son independientemente hidroxilo; halógeno; alquiloxilo C1-6; carboxilo; alquiloxi C1-6-carbonilo; formilo; ciano; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; polihaloalquilo C1-6; -C(=O)R10; Het; -Y’-Het; alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, -C(=O)-R10, Het; alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido con halógeno, 25 ciano, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, -C(=O)-R10, Het; alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, amino, mono- y di(alquil C1-6)amino, -C(=O)-R10, Het;
(b) R4 y R9 son independientemente hidroxilo; halógeno; alquiloxilo C1-6; carboxilo; alquiloxi C1-6-carbonilo; formilo; ciano; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; polihaloalquilo C1-6; -C(=O)R10; Het; -Y’-Het; alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, amino, mono- y 30 di(alquil C1-6)amino, -C(=O)-R10, Het; alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, -C(=O)-R10, Het; alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, -C(=O)-R10, Het; y en la que cada Het en particular se selecciona independientemente entre tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-6, ciano, carboxilo, -C(=O)-R10; 35
(c) R4 y R9 son independientemente hidroxilo; halógeno; alquiloxilo C1-6; carboxilo; alquiloxi C1-6-carbonilo; ciano; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; -C(=O)R10; Het; -Y’-Het; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, -C(=O)-R10, Het; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con ciano, -C(=O)-R10, Het; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con ciano, -C (=O)-R10, Het; y en la que cada Het en particular se selecciona independientemente entre tienilo, furanilo, 40 oxazolilo, tiazolilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-6, ciano, carboxilo, -C(=O)-R10;
(d) R4 y R9 son independientemente halógeno; carboxilo; alquiloxi C1-6-carbonilo; ciano; -C(=O)R10; Het; -Y’-Het; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, -C(=O)-R10, Het; alquenilo C2-12
opcionalmente sustituido con ciano, -C(=O)-R10, Het; y en la que cada Het en particular se selecciona independientemente entre tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-6, ciano, carboxilo, -C(=O)-R10;
(e) R4 y R9 son independientemente ciano; -C(=O)R10; Het; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, -C(=O)-R10, Het; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con ciano, -C(=O)-R10, Het; 5 y en la que cada Het en particular es independientemente tienilo o furanilo, cada uno opcionalmente sustituido con ciano, -C(=O)-R10;
(f) R4 y R9 son independientemente ciano; alquilo C1-6 sustituido con ciano; alquenilo C2-6 sustituido con ciano.
La realización D de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o 10 cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), tales como los de las realizaciones A, B o C, en la que
(a) R5 es alquilo C1-6 sustituido con Ar o con Het, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con Het, cicloalquilo C3-7, Ar, Het;
R6 es H, alquilo C1-6, Het; 15
Y es OR11, NR12R13;
R11 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, fenilo o piridilo;
R12 es hidrógeno o alquilo C1-6;
R13 es hidrógeno o alquilo C1-6; o R12 y R13 tomados junto con el átomo de nitrógeno del que 20 son sustituyentes forman imidazolilo;
(b) R5 es alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 sustituido con Het, Ar, Het;
R6 es H, alquilo C1-6, Het;
Y es OR11, NR12R13;
R11 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6; 25
R12 es hidrógeno o alquilo C1-6;
R13 es hidrógeno;
en la que en (a) o (b) Ar y Het pueden ser tal como se definen para los compuestos de fórmula (I) o (I’), o cualquier subgrupo de los mismos o más en particular
Ar es fenilo opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-6; y/o 30
(i) Het es piridilo, tiazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, imidazotiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, halógeno; o más en particular
(ii) Het es piridilo, tiazolilo, imidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, halógeno; o más en particular
(iii) Het es piridilo, tiazolilo, este último opcionalmente sustituido con alquilo C1-6. 35
De particular interés son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en la que el radical
La realización E de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), tales como los de las realizaciones A, B, C 5 o D, en la que
cada R10 es independientemente alquilo C1-6, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino.
La realización F de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), tales como los de las realizaciones A, B, C, D o E, en la que 10
X es -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)r-;
X es -NR1-, -O-;
X es -NR1-;
X es -NH-;
La realización G de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o 15 cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), tales como los de las realizaciones A, B, C, D, E o F, en la que
cada Y es independientemente -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)r-; o cada Y es independientemente -NR1-.
La realización H de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), tales como los de las realizaciones A, B, 20 C, D, E, F o G, en la que cada r es independientemente 2.
La realización I de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), tales como los de las realizaciones A, B, C, D, E, F, G y H, en la que cada Het es independientemente piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, 25 benzofuranilo; de los cuales cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, ciano, alquiloxilo C1-6, alquenilo C2-12 sustituido con halógeno, hidroxilo o con ciano.
La realización J de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), tales como los de las realizaciones A, B, 30 C, D, E, F, G, H e I, en la que cada arilo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre los mencionados anteriormente o en particular de:
(a) halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-35 6, fenilalquiloxilo C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, aminosulfonilo, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxilo C1-6, aminocarbonilo, fenilo, Het o -Y’-Het; o
(b) halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)-aminoalquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, fenilalquiloxilo C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, ciano, polihaloalquilo C1-6, aminocarbonilo.
Una realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula
5
las formas estereoquímicamente isoméricas o sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que X, Y, R1, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son tal como se definieron anteriormente.
En una realización particular, R9 en los compuestos de fórmula (I) o (I’), o cualquier subgrupo de los mismos, es -CH2-CH2-CN, -CH=CH-CN, o -C≡C-CN. Son interesantes aquellos compuestos en los que R9 es el isómero (E) de -CH=CH-CN. 10
Otra realización se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) o (I’), o cualquier subgrupo de los mismos, en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i) cada R1 es independientemente hidrógeno, arilo, formilo, alquil C1-6-carbonilo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo;
(ii)R4 es hidroxilo, halógeno, alquilo C1-6, carboxilo, ciano, -C(=O)R10, nitro, amino, mono- o di(alquil 15 C1-6)amino, polihalometilo;
(iii) X es -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)r-;
(iv)R7 es H, alquilo C1-6, halógeno;
(v) R8 es H, alquilo C1-6, halógeno;
(vi)R5 es alquilo C1-6 sustituido con Ar o con Het; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido 20 con Het; cicloalquilo C3-7; Ar; Het;
R6 es H, alquilo C1-6, Het;
Y es -OR11, -NR12R13;
R11 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, fenilo o piridilo; 25
R12 es hidrógeno o alquilo C1-6;
R13 es hidrógeno o alquilo C1-6; o R12 y R13 tomados junto con el átomo de nitrógeno del que son sustituyentes forman imidazolilo;
(vii) cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono y di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxilo C1-6, aminocarbonilo. 5
Otra realización se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) o (I’), o cualquier subgrupo de los mismos, en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i) R9 es -CH2-CH2-CN o -CH=CH-CN; o en particular en la que R9 es -CH=CH-CN;
(ii) R1 es hidrógeno, formilo, alquil C1-6-carbonilo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo;
(ii-a) R1 es hidrógeno, alquilo C1-6; 10
(ii-b) R1 es hidrógeno, metilo;
(ii-c) R1 es hidrógeno;
(iii) R4 es ciano, aminocarbonilo; o en la que (iii-a) R2 es ciano.
(iv) X es -NR1-, -O-;
(iv-a) X es -NR1-, 15
(iv-b) X es -NH-, -N(alquilo C1-4)-, -O-;
(iv-c) X es -NH-;
(v) R7 es H, alquilo C1-6, halógeno; (v-a) R7 es H, alquilo C1-4, halógeno; (v-b) R7 es alquilo C1-4.
(vi) R8 es H, alquilo C1-6, halógeno; (v-a) R8 es H, alquilo C1-4, halógeno; (v-b) R8 es alquilo C1-4;
(vii) R5 es alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 sustituido con Het, Ar, Het; 20
R6 es H, alquilo C1-6, Het;
Y es OR11, NR12R13;
R11 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6;
R12 es hidrógeno o alquilo C1-6;
R13 es hidrógeno. 25
Todavía otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I) o (I’) son aquellos compuestos de fórmula (I) o (I’), o cualquier subgrupo de los mismos, en la que:
(a) R10 es hidrógeno, alquilo C1-4; o en la que (b) R10 es hidrógeno o alquilo C1-2.
Otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I) o (I’) son aquellos compuestos de fórmula (I) o (I’), o cualquier subgrupo de los mismos, en la que 30
(a) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-6,
hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono y di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxilo C1-6, aminocarbonilo.
(b) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-6, 5 hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono y di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilo, alquiloxilo C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquiltio C1-6, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, aminocarbonilo.
(c) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, 10 aminoalquilo C1-6, mono y di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilo, alquiloxilo C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, ciano, nitro, trifluorometilo.
(d) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, ciano, nitro, trifluorometilo. 15
Los compuestos de fórmula (I-a), que son compuestos de fórmula (I) en la que Y es OH y R6 es hidrógeno, pueden prepararse haciendo reaccionar un aldehído de pirimidina de fórmula (II) con un compuesto organometálico (M-R5). Los compuestos así obtenidos de fórmula (I-a) pueden convertirse en los correspondientes compuestos de fórmula (I-b), que son compuestos de fórmula (I) en la que Y es OR11, en el que R11 es distinto de hidrógeno. El grupo R11 puede introducirse mediante una 20 reacción de formación de éter tal como una reacción de O-alquilación con un reactivo W1-R11, en el que W1 es un grupo saliente tal como halógeno, en particular cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfato o azida. M en M-R5 es un metal tal como un metal alcalino, en particular Li, Na o K, o un derivado de magnesio tal como un reactivo de tipo Grignard (M-R5 es halo-Mg-R5). Estas reacciones se realizan normalmente en un disolvente inerte para la reacción tal como un éter (THF, dietiléter, dioxano) o un 25 hidrocarburo halogenado (CH2Cl2, CHCl3).
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es OR11 y R5 y R6 tienen el mismo significado, pueden prepararse haciendo reaccionar un éster carboxílico de pirimidina de fórmula (III) con un compuesto organometálico (M-R5, que es tal como se especificó anteriormente), obteniendo así 30 compuestos de fórmula (I-c), que son compuestos de fórmula (I) en la que Y es OH y R5 y R6 tienen el mismo significado. El éster carboxílico en (III), es decir el grupo -COOR, puede ser un éster alquílico
C1-6, por ejemplo un éster metílico, etílico o propílico. Los compuestos de fórmula (I-c) pueden convertirse en sus correspondientes compuestos de fórmula (I-d), que son compuestos de fórmula (I) en la que Y es OR11, en el que R11 es distinto de hidrógeno, y R5 y R6 tienen el mismo significado, mediante una reacción de formación de éter tal como se describió anteriormente. Estas reacciones se realizan normalmente en un disolvente inerte para la reacción tal como los disolventes mencionados 5 en relación a la preparación de (I-a) y (I-b).
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es OH (representados a continuación en el presente documento por (I-e)) pueden prepararse a partir de un derivado ceto (IV) mediante una reacción con un compuesto organometálico (M-R6) tal como se describió anteriormente en la 10 conversión de (III) en (Ic). El derivado ceto (IV) se obtiene a partir de un compuesto (I-a) mediante una reacción de oxidación, en particular con un oxidante suave tal como MnO2. Los compuestos (I-e) se convierten en compuestos (I-f), que son compuestos de fórmula (I) en la que Y es OR11 y en el que R11 es distinto de hidrógeno, mediante una reacción de formación de éter tal como se describió anteriormente. También estas reacciones se realizan normalmente en un disolvente inerte para la 15 reacción (por ejemplo como los disolventes mencionados anteriormente).
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es NR11R12, representados en el presente documento por (I-g), pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-c) con un agente introductor de grupo saliente tal como POCl3 o SOCl2, obteniendo así los productos intermedios (V), que se convierten en las correspondientes aminas con R11R12NH. El grupo W en (IV) 5 representa un grupo saliente que es, en particular, halógeno, preferiblemente cloro o bromo, o un tosilo, mesilo o similar. También estas reacciones se realizan normalmente en un disolvente inerte para la reacción (tal como los disolventes mencionados anteriormente).
Los productos intermedios (II) se preparan halogenando en primer lugar un material de partida de fórmula (VI), que puede prepararse tal como se describe en el documento WO-03/016306. Pueden introducirse otros grupos salientes reemplazando el grupo halógeno usando reactivos adecuados. Los productos intermedios así obtenidos (VII) se convierten entonces en los 5 correspondientes productos intermedios (II), que tienen un grupo -CHO en la posición 5 del resto pirimidina mediante la reacción de (VII) con gas CO presurizado en presencia de formiato de sodio y un catalizador adecuado, por ejemplo diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II).
Los productos intermedios de éster (III) pueden obtenerse haciendo reaccionar en primer lugar los productos intermedios (VII) con gas CO presurizado en presencia de etanol o un alcanol inferior similar y un catalizador adecuado, por ejemplo diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II).
5
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en las correspondientes formas de N-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno terciario en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de 10 metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido benceno-carboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo hidro-peróxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por 15 ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse adicionalmente uno en otro usando reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) en los que R2 o R3 es hidrógeno pueden convertirse en compuestos de fórmula (I) en los que uno o más de R2, R3, R7 o R8 representa halógeno, mediante reacción con un agente de introducción de halógenos adecuado, por ejemplo N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida, en 5 presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo ácido acético. Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa alquiloxi C1-6-carbonilo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno, mediante reacción con una base adecuada, tal como por ejemplo metóxido o hidróxido de sodio. Cuando R1 es t-butiloxicarbonilo, los compuestos correspondientes en los que R1 es hidrógeno se preparan mediante tratamiento con ácido trifluoroacético. 10
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Pueden obtenerse formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y dichos productos intermedios mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden separarse diastereoisómeros mediante métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas 15 cromatográficas, por ejemplo, distribución a contracorriente, cromatografía líquida y métodos similares. Pueden obtenerse enantiómeros a partir de mezclas racémicas convirtiendo en primer lugar dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de compuestos o sales diastereoméricas; luego separando físicamente dichas mezclas de compuestos o sales diastereoméricas mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o 20 técnicas cromatográfica, por ejemplo cromatografía líquida y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichos compuestos o sales diastereoméricas separadas en los correspondientes enantiómeros. También pueden obtenerse formas estereoquímicamente isoméricas puras a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida y productos intermedios apropiados, siempre que las reacciones intermedias se produzcan de manera 25 estereoespecífica.
Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y productos intermedios implica cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral.
Los compuestos de fórmula (I) tienen propiedades antirretrovirales (propiedades inhibidoras 30 de transcriptasa inversa), en particular frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que es el agente etiológico del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en seres humanos. El virus VIH infecta preferentemente células T-4 humanas y las destruye o cambia su función normal, particularmente la coordinación del sistema inmunitario. Como resultado, un paciente infectado tiene un número cada vez menor de células T-4, que además comportan de manera anómala. Por tanto, el 35 sistema de defensa inmunológica no puede combatir las infecciones y los neoplasmas y el sujeto infectado con VIH normalmente muere por infecciones oportunistas tales como neumonía, o por cánceres. Otras afecciones asociadas a la infección por VIH incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizada por desmielinización progresiva, que da como resultado demencia y síntomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientación. La 40 infección por VIH se ha asociado además con neuropatía periférica, linfadenopatía generalizada progresiva (PGL) y complejo relacionado con el SIDA (ARC).
Los presentes compuestos también muestran actividad frente a cepas de VIH resistentes a (múltiples) fármacos, en particular cepas de VIH-1 resistentes a (múltiples) fármacos, más en particular los presentes compuestos muestran actividad frente a cepas de VIH, especialmente cepas 45 de VIH-1 que han adquirido resistencia a uno o más inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos conocidos en la técnica. Inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos conocidos en la técnica son aquellos inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídidos distintos de los presentes compuestos y conocidos por el experto en la técnica, en particular inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos comerciales. Los presentes compuestos también tienen poca o 50 ninguna afinidad de unión a la -1 glicoproteína ácida humana; la -1 glicoproteína ácida humana no afecta o sólo afecta débilmente a la actividad anti-VIH de los presentes compuestos.
Debido a sus propiedades antirretrovirales, particularmente sus propiedades anti-VIH, especialmente su actividad anti-VIH-1, los compuestos de fórmula (I), las formas estereoquímicamente isoméricas y sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos, 55 son útiles en el tratamiento de individuos infectados por VIH y para la profilaxis de estas infecciones.
En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia está mediada por, o depende de, la enzima transcriptasa inversa. Las afecciones que pueden prevenirse o tratarse con los compuestos de la presente invención, especialmente las afecciones asociadas a VIH y otros retrovirus patógenos, incluyen SIDA, complejo relacionado con el SIDA (ARC), linfadenopatía generalizada progresiva 5 (PGL), así como enfermedades crónicas del sistema nervioso central provocadas por retrovirus, tales como, por ejemplo demencia mediada por VIH y esclerosis múltiple.
Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden usarse como medicamentos frente a las afecciones mencionadas anteriormente. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración a sujetos infectados con VIH de una cantidad eficaz para 10 combatir las afecciones asociadas a VIH y otros retrovirus patógenos, especialmente VIH-1. En particular, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones por VIH.
La presente invención también proporciona composiciones para tratar infecciones virales que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o 15 diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos de manera sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del 20 compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están de manera deseable en forma farmacéutica unitaria adecuada, particularmente, para administración por vía oral, por vía rectal, por vía percutánea o mediante 25 inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones o disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, 30 píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Por ejemplo, pueden prepararse 35 disoluciones inyectables en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse agentes de suspensión, vehículos líquidos apropiados y similares. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración 40 percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente de potenciación de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversos 45 modos, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una pipeta para la aplicación en la piel, como una pomada.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleadas en la técnica para administración de este modo. Por tanto, en general los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los 50 pulmones en forma de una disolución, una suspensión o un polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para la administración de disoluciones, suspensiones o polvos secos por insuflación o inhalación oral o nasal es adecuado para la administración de los presentes compuestos.
Para ayudar en la solubilidad de los compuestos de fórmula (I), pueden incluirse componentes adecuados, por ejemplo ciclodextrinas, en las composiciones. Ciclodextrinas apropiadas 55 son -, - -ciclodextrinas o éteres y éteres mixtos de los mismos en los que uno o más de los grupos
hidroxilo de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos por alquilo C1-6, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo -CD aleatoriamente metilado; hidroxialquilo C1-6, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo C1-6, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquil C1-6-carbonilo, particularmente acetilo. De particular interés como complejantes y/o solubilzantes son -CD, -CD aleatoriamente metilado, 2,6-dimetil--CD, 2-5 hidroxietil--CD, 2-hidroxipropil--CD y (2-carboximetoxi)propil--CD, y en particular 2-hidroxipropil--CD (2-HP--CD).
La expresión éter mixto indica derivados de ciclodextrina en los que al menos dos grupos hidroxilo de la ciclodextrina están eterificados con diferentes grupos tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo. 10
La sustitución molar promedio (SM) se usa como una medida del número promedio de moles de unidades de alcoxilo por mol de anhidroglucosa. El grado de sustitución promedio (GS) se refiere al número promedio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. El valor de SM y GS puede determinarse mediante diversas técnicas analíticas tales como resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masas (EM) y espectroscopía infrarroja (IR). Dependiendo de la técnica 15 usada, pueden obtenerse valores ligeramente diferentes para un derivado de ciclodextrina dado. Preferiblemente, tal como se mide mediante espectrometría de masas, la SM oscila desde 0,125 hasta 10 y el GS oscila desde 0,125 hasta 3.
Otras composiciones adecuadas para administración oral o rectal comprenden partículas que consisten en una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más 20 polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables apropiados.
La expresión “una dispersión sólida” usada a continuación en el presente documento define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en su caso el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua, en el que un componente se dispersa más o menos uniformemente por todo el otro componente o 25 componentes (en caso de que se incluyan agentes de formulación farmacéuticamente aceptables adicionales, generalmente conocidos en la técnica, tales como plastificantes, conservantes y similares). Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo por todas partes o consiste en una fase tal como se define en termodinámica, una dispersión sólida de este tipo se denominará “una disolución sólida”. Las 30 disoluciones sólidas son sistemas físicos preferidos porque los componentes en las mismas habitualmente están fácilmente biodisponibles para los organismos a los que se administran. Esta ventaja puede explicarse probablemente por la facilidad con la que dichas disoluciones sólidas pueden formar disoluciones líquidas cuando entran en contacto con un medio líquido tal como los jugos gastrointestinales. La facilidad de disolución puede atribuirse al menos en parte al hecho de que 35 la energía requerida para la disolución de los componentes a partir de una disolución sólida es menor que la requerida para la disolución de los componentes a partir de una fase sólida cristalina o microcristalina.
La expresión “una dispersión sólida” también comprende dispersiones, que son menos homogéneas por todas partes que las disoluciones sólidas. Tales dispersiones no son química ni 40 físicamente uniformes por todas partes o comprenden más de una fase. Por ejemplo, la expresión “una dispersión sólida” también se refiere a un sistema que tiene dominios o regiones pequeñas en las que un compuestos amorfo, microcristalino o cristalino de fórmula (I) o un polímero soluble en agua amorfo, microcristalino o cristalino, o ambos, se dispersan más o menos uniformemente en otra fase que comprende un polímero soluble en agua, o compuesto de fórmula (I), o una disolución sólida 45 que comprende un compuesto de fórmula (I) y un polímero soluble en agua. Dichos dominios y regiones dentro de la dispersión sólida están marcados de manera distintiva mediante alguna característica física, de pequeño tamaño, y distribuida uniforme y aleatoriamente por toda la dispersión sólida.
Existen diversas técnicas para preparar dispersiones sólidas incluyendo fusión-extrusión, 50 secado por pulverización y disolución-evaporación.
El procedimiento de disolución-evaporación comprende las siguientes etapas:
a) disolver el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua en un disolvente apropiado, opcionalmente a temperaturas elevadas;
b) calentar la disolución resultante en el punto a), opcionalmente a vacío, hasta que se evapora el disolvente. La disolución también puede verterse sobre una superficie grande de modo que se forme una película fina, y se evapora el disolvente de la misma. 5
En la técnica de secado por pulverización, los dos componentes se disuelven también en un disolvente apropiado y la disolución resultante se pulveriza entonces a través de la boquilla de un secador por pulverización seguido por evaporación el disolvente de las gotitas resultantes a temperaturas elevadas.
La técnica preferida para preparar dispersiones sólidas es el procedimiento de fusión-10 extrusión que comprende las siguientes etapas:
a) mezclar un compuesto de fórmula (I) y un polímero soluble en agua apropiado,
b) opcionalmente combinar aditivos con la mezcla así obtenida,
c) calentar y componer la combinación así obtenida hasta que se obtenga una masa fundida homogénea, 15
d) forzar la masa fundida así obtenida a través de una o más boquillas; y
e) enfriar la masa fundida hasta que solidifique.
Los términos “masa fundida” y “fusión” no sólo pretenden referirse a la transición desde un estado sólido hasta uno líquido, sino también referirse a la transición hasta un estado vítreo o un estado gomoso, en el que es posible que un componente de la mezcla se incruste más o menos 20 homogéneamente en el otro. En casos particulares, un componente se fundirá y el/los otro(s) componente(s) se disolverá(n) en la masa fundida formando así una disolución, que tras enfriarse puede formar una disolución sólida que tiene propiedades de disolución ventajosas.
Tras preparar las dispersiones sólidas tal como se describió anteriormente en el presente documento, los productos obtenidos pueden molerse y tamizarse opcionalmente. El producto de 25 dispersión sólida puede molerse o triturarse para dar partículas que tienen un tamaño de partícula inferior a 600 m, preferiblemente inferior a 400 m y lo más preferiblemente inferior a 125 m.
Las partículas preparadas tal como se describió anteriormente en el presente documento pueden formularse entonces mediante técnicas convencionales en formas de dosificación farmacéuticas tales como comprimidos y cápsulas. 30
Los polímeros solubles en agua en las partículas son polímeros que tienen una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20ºC en una disolución acuosa al 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa.s más preferiblemente de 1 a 700 mPa.s, y lo más preferido de 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, los polímeros solubles en agua adecuados incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquilalquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metales alcalinos de 35 carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, ésteres de carboxialquilcelulosas, almidones, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- y polisacáridos tales como trehalosa, ácido algínico o sales de amonio y metales alcalinos del mismos, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma xantana, poli(ácidos acrílicos) y las sales de los mismos, poli(ácidos metacrílicos) y las sales de los mismos, copolímeros de metacrilato, poli(alcohol vinílico), 40 polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, combinaciones de poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona, óxidos de polialquileno y copolímeros de óxido etileno y óxido de propileno. Polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas.
También pueden usarse una o más ciclodextrinas como polímero soluble en agua en la preparación de las partículas mencionadas anteriormente tal como se da a conocer en el documento 45
WO 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas no sustituidas y sustituidas farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica, más particularmente , o -ciclodextrinas o los derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Las ciclodextrinas sustituidas que pueden usarse para preparar las partículas descritas anteriormente incluyen poliéteres descritos en la patente estadounidense 3.459.731. Ciclodextrinas 5 sustituidas adicionales son éteres en los que el hidrógeno de uno o más grupos hidroxilo de las ciclodextrinas se reemplaza por alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, carboxialquilo C1-6 o alquiloxi C1-6-carbonilalquilo C1-6 o éteres mixtos de los mismos. En particular, tales ciclodextrinas sustituidas son éteres en los que el hidrógeno de uno o más grupos hidroxilo de las ciclodextrinas se reemplaza por alquilo C1-3, hidroxialquilo C2-4 o carboxialquilo C1-2 o más en particular por metilo, etilo, hidroxietilo, 10 hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboximetilo o carboxietilo.
De particular interés son los éteres de -ciclodextrina, por ejemplo dimetil--ciclodextrina tal como se describe en Drugs of the Future, vol. 9, n.º 8, págs. 577-578 por M. Nogradi (1984) y los poliéteres, por ejemplo hidroxipropil--ciclodextrina e hidroxietil--ciclodextrina, que son ejemplos. Un alquil éter de este tipo puede ser un metil éter con un grado de sustitución de aproximadamente 0,125 15 a 3, por ejemplo de aproximadamente 0,3 a 2. Una hidroxipropilciclodextrina de este tipo puede formarse por ejemplo a partir de la reacción entre -ciclodextrina y un óxido de propileno y puede tener un valor de SM de aproximadamente 0,125 a 10, por ejemplo de aproximadamente 0,3 a 3. Otro tipo de ciclodextrinas sustituidas que pueden usarse son las sulfobutilciclodextrinas.
La razón del compuesto de fórmula (I) con respecto al polímero soluble en agua puede variar 20 ampliamente. Por ejemplo, pueden aplicarse razones de 1/100 a 100/1. Razones interesantes del compuesto de fórmula (I) con respecto a la ciclodextrina oscilan desde aproximadamente 1/10 hasta 10/1. Razones más interesantes oscilan desde aproximadamente 1/5 hasta 5/1.
Puede ser conveniente además formular los compuestos de fórmula (I) en forma de nanopartículas que tienen un modificador de la superficie adsorbido sobre la superficie de las mismas 25 en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio eficaz inferior a 1000 nm. Se cree que los modificadores de la superficie útiles incluyen los que se adhieren físicamente a la superficie del compuesto de fórmula (I) pero que no se unen químicamente a dicho compuesto. Preferiblemente pueden seleccionarse modificadores de la superficie adecuados de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen diversos polímeros, 30 oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Los modificadores de la superficie preferidos incluyen tensioactivos no iónicos y aniónicos.
Aún otro modo de formular los compuestos de fórmula (I) implica una composición farmacéutica mediante la cual los compuestos de fórmula (I) se incorporan en polímeros hidrófilos y se aplica esta mezcla como una película de recubrimiento sobre muchas perlas pequeñas, 35 produciendo así una composición que puede fabricarse convenientemente y que es adecuada para preparar formas de dosificación farmacéuticas para administración oral. Estas perlas comprenden un núcleo central, redondeado o esférico, una película de recubrimiento de un polímero hidrófilo y un compuesto de fórmula (I) y opcionalmente una capa de recubrimiento sellante. Existen diversos Materiales adecuados para su uso como núcleos en las perlas, siempre que dichos materiales sean 40 farmacéuticamente aceptables y tengan una firmeza y dimensiones apropiadas. Ejemplos de tales materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas y sacáridos y derivados de los mismos.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma farmacéutica unitaria para facilidad de administración y uniformidad de 45 dosificación. “Forma farmacéutica unitaria” tal como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos o ranurados), cápsulas, 50 píldoras, paquetes de polvos, obleas, supositorios, suspensiones o disoluciones inyectables y similares, y múltiples segregados de los mismos.
Aquellos expertos en el tratamiento de la infección por VIH podrían determinar la cantidad diaria eficaz a partir de los resultados de las pruebas presentados en el presente documento. En general, se contempla que una cantidad diaria eficaz sería de desde 0,01 mg/kg hasta 50 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente desde 0,1 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos 5 apropiados durante todo el día. Dichas subdosis pueden formularse como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, que contienen de 1 a 1000 mg, y en particular de 5 a 200 mg de principio activo por forma farmacéutica unitaria.
La dosificación y frecuencia de administración exactas depende del compuesto particular de fórmula (I) usado, la afección particular que está tratándose, la gravedad de la afección que está 10 tratándose, la edad, el peso y el estado físico general del paciente particular así como otro medicamento que pueda estar tomando el individuo, tal como conocen bien los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz pude disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Por tanto, los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados 15 anteriormente en el presente documento son sólo pautas y no pretenden limitar el alcance o uso de la invención en grado alguno.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como antivirales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas para el tratamiento de infecciones virales. También pueden usarse solos o en combinación con otros agentes profilácticos 20 para la prevención de infecciones virales. Los presentes compuestos pueden usarse en vacunas y métodos para proteger a los individuos frente a infecciones virales a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Los compuestos pueden emplearse en tales vacunas o bien solos o bien junto con otros compuestos de esta invención o junto con otros agentes antivirales de una manera consecuente con la utilización convencional de inhibidores de transcriptasa inversa en vacunas. Por tanto, los presentes 25 compuestos pueden combinarse con adyuvantes farmacéuticamente aceptables empleados convencionalmente en vacunas y administrarse en cantidades profilácticamente eficaces para proteger a los individuos a lo largo de un periodo de tiempo prolongado frente a la infección por VIH.
Además, la combinación de uno o más compuestos antirretrovirales adicionales y un compuesto de fórmula (I) puede usarse como medicamento. Por tanto, la presente invención también 30 se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) uno o más compuestos antirretrovirales adicionales, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencias en el tratamiento anti-VIH. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. Dichos otros compuestos antirretrovirales pueden ser cualquier compuesto antirretroviral conocido tal como suramina, 35 pentamidina, timopentina, castanoespermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscarnet sódico (fosfono-formiato de trisodio); inhibidores de transcriptasa inversa nucleosídicos (NRTI), por ejemplo zidovudina (AZT), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), lamivudina (3TC), estavudina (d4T), emtricitabina (FTC), abacavir (ABC), amdoxovir (DAPD), elvucitabina (ACH-126.443), AVX 754 ((-)-dOTC), fozivudina tidoxilo (FZT), fosfazida, HDP-990003, KP-1461, MIV-210, racivir (PSI-5004), UC-40 781 y similares; inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI) tales como delavirdina (DLV), efavirenz (EFV), nevirapina (NVP), dapivirina (TMC120), etravirina (TMC125), rilpivirina (TMC278), DPC-082, (+)-Calanolida A, BILR-355, y similares; inhibidores de transcriptasa inversa nucleotídicos (NtRTI), por ejemplo tenofovir ((R)-PMPA) y fumarato de tenofovir disoproxil (TDF), y similares; inhibidores de transcriptasa inversa que compiten con nucleótidos (NcRTI), por ejemplo 45 NcRTI-1 y similares; inhibidores de proteínas de trans-activación, tales como inhibidores de TAT, por ejemplo RO-5-3335, BI-201, y similares; inhibidores de REV; inhibidores de proteasas por ejemplo ritonavir (RTV), saquinavir (SQV), lopinavir (ABT-378 o LPV), indinavir (IDV), amprenavir (VX-478), TMC 126, nelfinavir (AG-1343), atazanavir (BMS 232,632), darunavir (TMC114), fosamprenavir (GW433908 o VX-175), brecanavir (GW-640385, VX-385), P-1946, PL-337, PL-100, tipranavir (PNU-50 140690), AG-1859, AG-1776, Ro-0334649 y similares; inhibidores de la entrada que comprenden inhibidores de la fusión (por ejemplo enfuvirtida (T-20)), inhibidores de la unión e inhibidores de co-receptores, comprendiendo estos últimos los antagonistas de CCR5 (por ejemplo ancriviroc, CCR5mAb004, maraviroc (UK-427,857), PRO-140, TAK-220, TAK-652, vicriviroc (SCH-D, SCH-417.690)) y antagonistas de CXR4 (por ejemplo AMD-070, KRH-27315), ejemplos de inhibidores de la 55 entrada son PRO-542, TNX-355, BMS-488,043, BlockAide/CR, FP 21399, hNM01, Nonakine, VGV-1; un inhibidor de la maduración es por ejemplo PA-457; inhibidores de la integrasa viral, por ejemplo MK-0518, JTK-303 (GS-9137), BMS-538,158; ribozimas; inmunomoduladores; anticuerpos
monoclonales; terapia génica; vacunas; ARNip; ARN antisentido; microbicidas; inhibidores de dedos de zinc.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo anti-interferón alfa humano, IL-2, metionina encefalina, interferón alfa y naltrexona), con antibióticos (por ejemplo, isotriorato de pentamidina), 5 citocinas (por ejemplo Th2), moduladores de citocinas, quimiocinas o moduladores de quimiocinas, receptores de quimiocinas (por ejemplo CCR5, CXCR4), moduladores de receptores de quimiocinas, u hormonas (por ejemplo hormona del crecimiento) para mejorar, combatir o eliminar la infección por VIH y sus síntomas. Tal terapia de combinación en diferentes formulaciones puede administrarse simultánea, secuencial o independientemente entre sí. Alternativamente, tal combinación puede 10 administrarse como una única formulación, mediante la cual los principios activos se liberan de la formulación simultáneamente o por separado.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en combinación con moduladores de la metabolización tras la aplicación del fármaco a un individuo. Estos moduladores incluyen compuestos que interfieren con la metabolización en citocromos, tales como citocromo P450. 15 Se sabe que existen varias isoenzimas del citocromo P450, una de las cuales es citocromo P450 3A4. Ritonavir es un ejemplo de un modulador de la metabolización a través del citocromo P450. Tal terapia de combinación en diferentes formulaciones puede administrarse simultánea, secuencial o independientemente entre sí. Alternativamente, tal combinación puede administrarse como una única formulación, mediante la cual los principios activos se liberan de la formulación simultáneamente o por 20 separado. Tal modulador puede administrarse a la misma razón o a una razón diferente que el compuesto de la presente invención. Preferiblemente, la razón en peso de tal modulador con respecto al compuesto de la presente invención (modulador:compuesto de la presente invención) es 1:1 o inferior, más preferiblemente la razón es 1:3 o inferior, adecuadamente la razón es 1:10 o inferior, más adecuadamente la razón es 1:30 o inferior. 25
Aunque la presente invención se centra en el uso de los presentes compuestos para prevenir o tratar infecciones por VIH, los presentes compuestos también pueden usarse como agentes inhibitorios para otros virus que dependen de transcriptasas inversas similares para llevar a cabo acontecimientos obligatorios en su ciclo de vida.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención y no limitar el alcance de la 30 misma.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación del compuesto 1:
Se añadió gota a gota n-BuLi 1,6 M (3,04 mmoles) a una disolución de 2-bromopirina (3,04 mmoles) en THF (5 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 h. Entonces se añadió gota a gota el producto intermedio 1 (0,761 mmoles) a -78ºC y se agitó esta mezcla a -78ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. 5 Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: de CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0,1 a CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/8/0,4; Kromasil 5 m). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,085 g de compuesto 2 (17%, punto de fusión: 244ºC).
10
Tabla 1
- N.º de comp.
- R Datos físicos y estereoquímica
- 1
- (E)
- 239ºC
- 2
- (E)
- 244ºC
- 3
- (E)
- 248°C
- 30%
- 4
- (E)
- N.º de comp.
- R Datos físicos y estereoquímica
- 250°C
- 9%
- 5
- (E)
- 236°C
- 14%
- 6
- (E)
- nd°C
- 14%
- 7
- (E)
- nd°C
- 5%
- 8
- (E)
- 180°C
- 10%
- 9
- (E)
- 215°C
- 25%
- 10
- (E)
- 160°C
- 12%
- 11
- (E)
- 240°C
- 6%
- 12
- (E)
- nd°C
- 14%
- 13
- (E)
- 200°C
- 12%
- 14
- (E)
- 156°C
- 13%
- 15
- (E)
- 178°C
- 13%
- 16
- (E)
- 190°C
- 7%
- 17
- (E)
- N.º de comp.
- R Datos físicos y estereoquímica
- 190°C
- 7%
- 18
- (E)
- 218°C
- 11%
- 19
- A2*
- (E)
- 236ºC
- 20
- A1*
- (E)
- 236ºC
* separación enantiomérica mediante cromatografía quiral
Ejemplo 2: Preparación del producto intermedio 2:
Se añadió dióxido de manganeso (0,012 moles) a una disolución del compuesto 2 (0,00062 5 moles) en CH2Cl2 (20 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h, luego se filtró sobre celite. Se lavó el celite con CH2Cl2/MeOH/THF y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH 99/1; SiO2 10 m). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,060 g de producto intermedio 2 (20%, punto de fusión: >250ºC). 10
Ejemplo 3: Preparación de alcoholes terciarios:
Método A:
Se añadió gota a gota n-BuLi 1,6 M (3,08 mmoles) a una disolución de tiazol (3,08 mmoles) en THF (5 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 h. Entonces se añadió gota a gota el producto intermedio 2 (0,761 mmoles) a -78ºC, luego se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron agua y una disolución al 10% de NH4Cl y se 5 extrajo la mezcla con CH2Cl2/THF. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: de CH2Cl2/MeOH/NH40H 99/1/0,1 a CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5; Kromasil 5 m). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,044 g de compuesto 5 (11%). 10
Método B:
Se añadió reactivo de magnesio comercial (3,5 eq.) a una disolución del producto intermedio 2 (1 eq.) en THF (15ml) a 0ºC, se agitó la mezcla durante 1 h a 0ºC y luego a temperatura ambiente 15 durante la noche. Se añadieron agua y una disolución al 10% de NH4Cl y se extrajo la mezcla con CH2Cl2/THF. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente.
Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo los compuestos 21-27.
- N.º de comp.
- R Método Datos físicos y estereoquímica
- 21
- A (E)
- 239ºC
- 11%
- 22
- B (E)
- 130°C
- 28%
- 23
- B (E)
- nd°C
- 14%
- 24
- B (E)
- 141°C
- 43%
- 25
- CH3 B (E)
- 240°C
- 37%
- 26
- B (E)
- 152°C
- 32%
- 27
- B (E)
- 140°C
- 26%
Ejemplo 4: Preparación de derivados de tiazol: 5
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1 ml) a una disolución del compuesto 2 (0,60 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 3 h y luego a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se separó por filtración el sólido resultante
(producto intermedio 4) y se aclaró con Et2O. Se usó este producto intermedio en las siguientes reacciones sin purificación adicional.
Método A
Se añadió gota a gota morfolina (1,2 ml) a una disolución del producto intermedio 4 (0,30 5 mmoles) en THF (15 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla en agua y K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2/MeOH/THF. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: de CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0,2 a CH2Cl2/MeOH/NH4OH 94/6/0,6; Kromasil 5 m). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el 10 disolvente. Se cristalizó el residuo en Et2O. Rendimiento: 0,047 g de compuesto 29 (28%, punto de fusión: 220ºC).
Método B
Se agitó una mezcla del compuesto 2 (0,00028 moles, 1 eq.), 1,1’-carbonilbisimidazol 15 (0,0031 moles, 1,5 eq.) y metilamina (0,0031 moles, 1,5 eq.) en THF (2 ml) 18 horas. Se vertió la mezcla en agua y K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2/MeOH/THF. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: de CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0,1 a CH2Cl2/MeOH/NH4OH 94/6/0,6; Kromasil 5 m). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó 20 el residuo en iPr2O. Rendimiento: 0,040 g de compuesto 30 (36%, punto de fusión: 165ºC)
Método C
Se añadió gota a gota 1,2-etanodiol (8,02 mmoles, 2 eq.) a una disolución del compuesto 6 (4,01 mmoles, 1 .eq) y trietilamina (8,02 mmoles, 2 eq.) en THF (4 ml) a temperatura ambiente. Se 25 agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, luego se calentó hasta reflujo 24 horas. Se vertió la mezcla en agua y K2CO3 al 10% se extrajo con CH2Cl2/MeOH/THF. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: de CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0,1 a CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5; Kromasil 5 m). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el 30 disolvente. Se cristalizó el residuo en iPr2O. Rendimiento: 0,048 g de compuesto 31 (22%, punto de fusión: 120ºC).
La siguiente tabla enumera compuestos que se prepararon según los procedimientos descritos en el ejemplo anterior.
35
- N.º de comp.
- R Método Datos físicos y estereoquímica
- 28
- A (E)
- 215ºC
- 26%
- 29
- A (E)
- 220°C
- 28%
- N.º de comp.
- R Método Datos físicos y estereoquímica
- 30
- B (E)
- 165°C
- 36%
- 31
- C (E)
- 120°C
- 22%
- 32
- C (E)
- 210°C
- 24%
- 33
- C (E)
- nd°C
- 18%
- 34
- C (E)
- nd°C
- 13%
nd significa no determinado
Ejemplos de formulación
Cápsulas
Se disuelve un compuesto de fórmula (I) en un disolvente orgánico tal como etanol, metanol 5 o cloruro de metileno, preferiblemente una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Se disuelven polímeros tales como copolímero de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo (PVP-VA) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), normalmente 5 mPa.s, en disolventes orgánicos tales como etanol, metanol, cloruro de metileno. Adecuadamente, el polímero se disuelve en etanol. El polímero y las disoluciones de compuesto se mezclan y posteriormente se secan por pulverización. La razón de 10 compuesto/polímero se selecciona de desde 1/1 hasta 1/6. Intervalos intermedios pueden ser 1/1,5 y 1/3. Una razón adecuada puede ser 1/6. Posteriormente, se rellenan cápsulas con el polvo secado por pulverización, una dispersión sólida, para su administración. La carga de fármaco en una cápsula oscila entre 50 y 100 mg dependiendo del tamaño de cápsula usado.
15
Comprimidos recubiertos con película
Preparación de un núcleo de comprimido
Se mezcla bien una mezcla de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón y después de eso se humidifica con una disolución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. Se tamiza la mezcla de polvo 20 húmeda, se seca y se tamiza de nuevo. Entonces se añaden 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el conjunto y se comprime en comprimidos, dando 10.000 comprimidos, comprendiendo cada uno 10 mg del principio activo.
Recubrimiento 25
A una disolución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se le añade una disolución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Entonces se añaden 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade esta última disolución a la primera y entonces se añaden 2,5 mg de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrada y 5 se homogeneiza el conjunto. Se recubren los núcleos de comprimidos con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.
Espectro antiviral
Debido a la creciente aparición de cepas de VIH resistentes a fármacos, se sometieron a 10 prueba los presentes compuestos para determinar su potencia frente a cepas de VIH aisladas clínicamente que albergan varias mutaciones. Estas mutaciones están asociadas a la resistencia a inhibidores de transcriptasa inversa y dan como resultado virus que muestran diversos grados de resistencia cruzada fenotípica a los fármacos actualmente disponibles comercialmente tales como por ejemplo AZT y delavirdina. 15
Se ha evaluado la capacidad antiviral del compuesto de la presente invención en presencia de mutantes de VIH y VIH de tipo natural que llevan mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa. Se evalúa la actividad de los compuestos usando un ensayo celular que se realizó según el siguiente procedimiento.
Se modifica por ingeniería genética la línea de células T humanas MT4 con proteína 20 fluorescente verde (GFP) y un promotor específico de VIH, la repetición terminal larga (LTR) de VIH-1. Esta línea celular se denomina MT4 LTR-EGFP, y puede usarse para la evaluación in vitro de la actividad anti-VIH de compuestos en investigación. En células infectadas con VIH-1, se produce la proteína Tat que regula por incremento el promotor LTR y finalmente conduce a la estimulación de la producción del indicador GFP, lo que permite medir de manera fluorométrica la infección por VIH en 25 curso.
De manera análoga, se modifican por ingeniería genética células MT4 con GFP y el promotor de citomegalovirus (CMV) constitutivo. Esta línea celular se denomina MT4 CMV-EGFP, y puede usarse para la evaluación in vitro de la citotoxicidad de compuestos en investigación. En esta línea celular, los niveles de GFP son comparables a los de células MT4 LTR-EGFP infectadas. Los 30 compuestos citotóxicos en investigación reducen los niveles de GFP de células MT4 CMV-EGFP infectadas de manera simulada.
Pueden determinarse valores de concentración eficaz tales como la concentración eficaz del 50% (CE50) y se expresan habitualmente en M. Un valor de CE50 se define como la concentración de compuesto de prueba que reduce la fluorescencia de células infectadas con VIH en un 50%. La 35 concentración citotóxica del 50% (CC50 en M) se define como la concentración de compuesto de prueba que reduce la fluorescencia de las células infectadas de manera simulada en un 50%. La razón de CC50 con respecto a CE50 se define como el índice de selectividad (IS) y es una indicación de la selectividad de la actividad anti-VIH del inhibidor. La monitorización final de la citotoxicidad e infección por VIH se hace usando un microscopio de barrido. El análisis de imágenes permite una 40 detección muy sensible de la infección viral. Se hacen mediciones antes de la necrosis celular, que normalmente tiene lugar aproximadamente cinco días tras la infección, en particular las mediciones se realizan tres días tras la infección.
Las columnas IIIB, L100I, etc. en la tabla enumeran los valores de pCE50 frente a diversas cepas IIIB, L100I, etc. 45
La cepa IIIB es la cepa de VIH de tipo natural.
“MDR” se refiere a una cepa que contiene las mutaciones L100I, K103N, Y181C, E138G, V179I, L2214F, V278V/I y A327A/V en la transcriptasa inversa de VIH.
- N.º de comp.
- IIIB pSi (IIIB) MDR L100I + K103N K103N + Y181C Y181C
- 1
- 8,96 3,99 7,09 8,82 8,49 8,44
- 2
- 8,46 3,63 6,09 8,46 8,49 8,07
- 4
- 8,75 3,87 6,45 8,46 8,24 8,27
- 5
- 8,39 3,78 6,19 8,07 7,73 8,07
- 7
- 7,94 3,15 5,79 7,83 7,32 7,67
- 8
- 8,41 3,53 6,68 8,37 8,02 7,84
- 9
- 7,77 2,94 5,18 6,80 6,12 6,61
- 10
- 8,52 3,50 6,84 8,58 8,39 8,42
- 21
- 7,74 2,90 5,48 7,63 7,07 7,25
- 6
- 8,43 3,36 5,65 7,73 7,02 7,61
- 11
- 8,59 3,78 6,08 8,43 8,14 8,22
- 12
- 8,91 3,34 6,37 8,86 8,38 8,44
- 13
- 8,44 3,84 6,27 7,20 7,41 7,71
- 14
- 7,90 2,95 5,20 7,15 7,00 7,12
- 15
- 8,17 3,26 6,33 8,11 7,74 7,75
- 22
- 7,75 2,97 5,66 7,51 7,03 7,21
- 28
- 7,98 3,37 5,80 7,79 7,18 7,70
- 16
- 7,60 3,00 5,14 7,20 7,02 7,05
- 18
- 7,74 3,14 5,66 7,51 6,97 7,10
- 25
- 7,75 2,79 6,40 7,85 7,62 7,74
- 26
- 7,00 2,05 5,12 6,33 6,24 6,66
- 27
- 7,70 2,78 6,27 7,84 7,54 7,70
- 20
- 8,55 3,63 5,97 8,50 8,37 8,13
- 19
- 8,64 3,61 7,15 8,82 8,44 8,40
- 30
- 8,43 3,30 5,89 7,41 7,64 7,71
- 31
- 8,52 3,57 5,82 8,04 7,70 8,06
- 32
- 8,48 3,62 6,07 8,41 7,75 7,93
- 33
- 8,62 3,82 6,81 7,62 7,50 7,86
- 34
- 7,96 3,36 5,81 6,58 6,59 7,03
Claims (10)
- REIVINDICACIONES
- 1. Compuesto de fórmula
una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un N-5 óxido del mismo, en la quecada R1 es independientemente hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo;R2, R3, R7 y R8 son independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; carboxilo; alquil C1-6-oxicarbonilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-10 6)amino; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquil C1-6-oxilo; -C(=O)R10; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o -C(=O)R10; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o -C(=O)R10; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o -C(=O)R10;R4 y R9 son independientemente hidroxilo; halógeno; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; 15 carboxilo; alquil C1-6-oxicarbonilo; formilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquil C1-6-oxilo; -C(=O)R10; ciano; -S(=O)rR10; -NH-S(=O)rR10; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R10; Het; -Y’-Het; alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, amino, mono- o di(alquil C1-6)-amino, -C(=O)-R10, Het o con alcoxilo C1-6; alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, amino, mono- o 20 di(alquil C1-6)amino, -C(=O)-R10, Het o con alquiloxilo C1-6; alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, amino, mono- y di(alquil C1-6)amino, -C(=O)-R10, Het o con alquiloxilo C1-6;R5 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con Ar o con Het; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con Ar o con Het; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con Ar o con Het; 25 cicloalquilo C3-7; Ar; Het;R6 es H, alquilo C1-6, Het;Y es -OR11, -NR12R13;cada R10 es independientemente alquilo C1-6, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino o polihaloalquilo C1-6; 30R11 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, fenilo o piridilo;R12 es hidrógeno o alquilo C1-6;R13 es hidrógeno o alquilo C1-6; o R12 y R13 tomados junto con el átomo de nitrógeno del que son sustituyentes forman pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; piperazinilo; piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alquil C1-6-carbonilo; imidazolilo;X es -NR1-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)r-;cada Y’ es independientemente -NR1-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)r-; 5cada r es independientemente 1 ó 2;Het es un anillo completamente insaturado de 5 o 6 miembros en el que uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos, seleccionándose cada uno independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los miembros restantes del anillo son átomos de carbono; y, cuando sea posible, cualquier miembro de nitrógeno del 10 anillo puede estar sustituido opcionalmente por alquilo C1-6; anillo de 5 ó 6 miembros que puede estar opcionalmente condensado con un anillo de benceno, tiofeno o piridina; y en el que cualquier átomo de carbono del anillo, incluyendo cualquier carbono de un anillo de benceno, tiofeno o piridina opcionalmente condensado, puede estar, cada uno independientemente, sustituido opcionalmente por un sustituyente seleccionado entre 15 halógeno, hidroxilo, mercapto, ciano, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-4, carboxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-carbonilalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, mono- y di(alquil C1-4)aminoalquilo C1-4, Het1alquilo C1-4, arilalquilo C1-4, polihaloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aril-alquenilo C2-4, alquiloxilo C1-4, -OCONH2, polihaloalquilooxilo C1-4, ariloxilo, amino, mono- y di-alquil C1-4-amino, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 20 piperazinilo, 4-alquil C1-6-piperazinilo, alquil C1-4-carbonilamino, formilo, alquil C1-4-carbonilo, alquiloxi C1-4-carbonilo, aminocarbonilo, mono- y dialquil C1-4-aminocarbonilo, arilo, Het1;Het1 es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; que pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales alquilo C1-4; 25cada arilo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono y di(alquil C1-6)-aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, fenilalquiloxilo C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, aminosulfonilo, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, 30 polihaloalquiloxilo C1-6, aminocarbonilo, fenilo, Het y -Y’-Het. -
- 2. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto de fórmula
en la que X, Y, R1, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son tal como se definieron en la reivindicación 1. -
- 3. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R1 es hidrógeno. 35
-
- 4. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 3, en el que R2, R3, R7 y R8 son independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; ciano; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; polihaloalquilo C1-6.
-
- 5. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 y R9 son independientemente ciano; alquilo C1-6 sustituido con ciano; alquenilo C2-6 sustituido con ciano. 5
-
- 6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R5 es alquilo C1-6 sustituido con Ar o con Het, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con Het, cicloalquilo C3-7, Ar, Het;
R6 es H, alquilo C1-6, Het;Y es OR11, NR12R13; 10R11 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, fenilo o piridilo;R12 es hidrógeno o alquilo C1-6;R13 es hidrógeno o alquilo C1-6; o R12 y R13 tomados junto con el átomo de nitrógeno del que son sustituyentes forman imidazolilo. 15 -
- 7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R5 es alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 sustituido con Het, Ar, Het;
R6 es H, alquilo C1-6, Het;Y es OR11, NR12R13;R11 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6; 20R12 es hidrógeno o alquilo C1-6;R13 es hidrógeno. -
- 8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cada Het es independientemente piridilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un radical seleccionado entre alquilo C1-6. 25
-
- 9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que cada arilo independientemente puede ser fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, amino, mono- o dialquil C1-6-amino, alquiloxilo C1-6, aminosulfonilo, Het, siendo este último más en particular tiadiazolilo.
-
- 10. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como 30 principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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