BRPI0707719A2 - uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo - Google Patents

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Abstract

USO DE UM COMPOSTO OU DE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO. São divulgados compostos da Fórmula (I): A~1~, A~2~, A~3~ e A~4~ que podem ser os mesmos ou diferentes, representam N ou CR~1~, X é um grupo divalente selecionado de O, S(O)~n~, C=W, NR~4~, NC(=0)R~5~ e CR~6~R~7~, W é O, S, NR~20~, Y é N ou CR~8~, um de R~4~, R~5~, R~6~, R~8~, R~9~ e NR~20~ representa -L-R~3~, em que L é uma ligação simples ou um grupo ligante, adicionalmente, R~1~, R~3~ - R~9~, que podem ser os mesmos ou diferentes, independentemente representam hidrogênio ou um substituinte e R~20~ representa hidrogênio, hidroxila, alquila opcionalmente substituida por arila, alcóxi opcionalmente substituído por arila, arila, CN, alcóxi opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, alcanoila opcionalmente substituida, aroila opcionalmente substituída, NO~2~, NR~30~R~31~, em que R~30~ e R~31~, que podem ser os mesmos ou diferentes, representa hidrogênio, alquila opcionalmente substituído ou arila opcionalmente substituído; adicionalmente, um de R~30~ e R~31~ podem representar alcanoila opcionalmente substituído ou aroila opcionalmente substituida, n representa um número inteiro de O a 2, além disso, quando um par adjacente de A~1~- A~4~ cada um representa CR~1~, então os átomos de carbono adjacentes, junto com seus substituintes podem formar um anel B, quando X é CR~6~R~7~, R~6~ e R~7~, junto com o átomo de carbono aos quais estes estão ligados podem formar um anel C ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático da distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker ou caquexia.

Description

"USO DE UM COMPOSTO OU DE UM SAL FARMACEUTICAMENTEACEITÁVEL DO MESMO"
A presente invenção diz respeito a um método de tratamentode distrofia muscular de Duchenne.
A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doençaneuromuscular genética comum associada com a deterioração progressiva dafunção muscular, o primeiro foi descrito em 150 anos pelo neurologistafrancês, Duchenne de Boulogne, após o que a doença é denominada. 0 DMDfoi caracterizado como um distúrbio recessivo ligado por X que afeta 1 em3.500 homens causado pelas mutações no gene distrofina. O gene é o maiorno genoma humano, abrangendo 2,6 milhões de pares de base de DNA econtendo 79 éxons. Aproximadamente 60% de mutações distrofina sãomaiores na inserção ou anulação que levam a erros na mudança da estrutura àjusante, considerando aproximadamente 40% são as mutações por ponto ouredisposições de estrutura pequenas. A vasta maioria de pacientes DMD faltaa proteína distrofina. A distrofia muscular de Becker é muito branda na formade DMD causada pela redução na quantidade, ou alteração no tamanho, daproteína distrofina. A alta incidência de DMD (1 em 10.000 esperma ouóvulos) significa que a avaliação genética nunca eliminará a doença, de modoque uma terapia efetiva é altamente desejável.
Um número de modelos de animais naturais ou projetados deDMD existem e produzem um suporte principal para estudos pré-clínicos(Allamand, V. & Campbell, Κ. P. Animal models for muscular dystrophy:valuable tools for the development os therapies. Hum. Mol. Genet. 9, 2459-2467 (2000)). Embora os modelos de cachorro, gato e camundongo todostiveram mutações no gene DMD e exibiram uma distrofinopatia bioquímicasimilar as que são vista em humanos, esta mostra variaçãosurpreendentemente e considerável em temos do seu fenotipo. Humanossemelhantes, os modelos caninos (distrofia muscular de Golden retriever eindicador de pêlo-curto alemão) tem um fenotipo severo; estes cachorrostipicamente morrem de deficiência cardíaca. Os cachorros oferecem a melhorfenocópia para doenças humanas, e são considerados uma alta marca dereferência para estudos pré-clínicos. Infelizmente, a criação destes animaissão caras e difíceis, e o curso de tempo clínico pode ser variável entre asninhadas.
O camundongo mdx é o modelo usado mais amplamentedevido a disponibilidade, período de gestação curto, período para amadurecere custo baixo relativamente (Bulfield, G., Siller, W. G., Wight, P. A. &Moore, K. J. X distrofia muscular ligada por cromossomo (mdx) nocamundongo. Proc. Nat. Acad. Sei. USA 81, 1189-1192 (1984)).
Visto que a descoberta do gene DMD a cerca de 20 anos, grausvariados do sucesso no tratamento de DMD foram atingidos em estudos deanimais pré-clínico, alguns que estão sendo seguidos nos humanos. Asestratégias terapêuticas presentes pode ser amplamente divididas em trêsgrupos: primeiro, métodos de terapia de gene; segundo, terapia celular; e porúltimo, terapia farmacológica. As terapias baseadas em células e geneoferecem vantagens fundamentais de prevenir a necessidade por deficiênciassecundárias corrigidas separadamente/ patologia (por exemplo, contraturas),especialmente se iniciada precoce no curso de uma doença. Infelizmente,estes métodos apresentam um número de barreiras técnicas. A respostaimunológica contra vetores virais, mioblastos e distrofina sintetizadosnovamente foram relatados, além disso a toxicicidade, a falta de expressãoestável e dificuldade na libertação.
Os métodos farmacológicos para o tratamento de distrofiamuscular difere-se a partir de métodos com base em células e gene não sendoprojetado para libertar o gene ausente e/ou proteína. No geral, as estratégiasfarmacológicas usa medicamentos/moléculas em uma tentativa de melhorar ofenotipo por meios tal como diminuição da inflamação, melhorandohomeostase cálcica e aumentando comprometimento ou proliferação doprogenitor muscular. Estas estratégias oferecem a vantagem que estas sãofáceis para liberar sistemicamente e podem tirar vantagens de muitos tecidosde toxicidade e/ou imunológicos que diz respeito aos vetores e terapias combase celular. Embora as investigações com corticosteróides e cromoglicato desódio, para reduzir inflamação, dantroleno para manter homeostase cálcica eclenbuterol para aumentar a força muscular, tendo produzido nenhumresultado promissor destas terapias potenciais ainda tem sido mostrada a serefetiva no tratamento DMD.
Um método farmacológico alternativo é terapia de super-regulação. A terapia de super-regulação é baseada no aumento da expressãode genes alternativos para substituir um gene defeituoso e é particularmentebenéfico quando uma resposta imune é aumentada contra uma proteínaausente previamente. A super-regulação de utrofina, um parálogoautossômico de distrofina foi proposto como uma terapia potencial por DMD(Perkins & Davies, Neuromuscul Disord, SI: S78-S89 (2002), Khurana &Davies, Nat Rev Drug Discov 2:379-390 (2003)). Quando a utropina é sub-expressada em camundongos mdx transgênicos esta localiza o sarcolema decélulas musculares e restauram os componentes do complexo de proteínaassociado por distrofina (DAPC), que evitam o desenvolvimento distrófico epor sua vez leva a melhora funcional do músculo esquelético. A liberaçãoadenoviral de utrofina no cachorro foi mostrada para prevenir patologia.Início da expressão utrofina aumentada brevemente após a origem no modelocamundongo pode ser efetiva e nenhuma toxicidade é observada quandoutrofina é expressada ubiquitosamente, que é promissor para a tradução destaterapia à humanos. A super-regulação de utrofina endógena aos níveissuficientes para diminuir a força de patologia se atingida pela liberação decompostos difusíveis pequenos.
Agora, observamos um grupo de compostos que super-regulam utrofma endógena em avaliações preditivas e, deste modo, podem serúteis no tratamento de DMD.
De acordo com a invenção, fornecemos o uso de um compostoda Fórmula (1)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
Ab A2, A3 e A4, que podem ser os mesmos ou diferentes,representam N ou CR1,
X é um grupo divalente selecionado de O, S(O)n, C=W, NR4,
NC(O)R5 e CR6R7, W é O, S, NR20,
Y é N ou CR8,
um de R4, R5, R6, Rs, R-9 e NR20 representa -L-R3, em que L é
uma ligação simples ou um grupo ligador,
adicionalmente, R3 - R9, que podem ser os mesmos oudiferentes, independentemente representam hidrogênio ou um substituinte e
R20 representa hidrogênio, hidroxila, alquila opcionalmentesubstituída por arila, alcóxi opcionalmente substituído por arila, arila, CN,alcóxi opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, alcanoílaopcionalmente substituída, aroíla opcionalmente substituída, NO2, NR30R3I,em que R30 e R3b que podem ser os mesmos ou diferentes, representahidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmentesubstituída; adicionalmente, um de R30 e R3i pode representar alcanoílaopcionalmente substituído ou aroíla opcionalmente substituída,η representa um número inteiro de O a 2,além disso,
quando um par adjacente de Ai - A4 cada um representa CRhentão os átomos de carbono adjacentes, junto com seus substituintes podemformar um anel B,
quando X é CR6R7, R6 e R7, junto com o átomo de carbono aosquais estes estão ligados podem formar um anel C,
quando um de ArA4 é CR1, e R1 representa COR16, R16 epreferivelmente alcóxi ou NR10R11 ou um sal deste farmaceuticamenteaceitável,
na fabricação de um medicamento para o tratamentoterapêutico e/ou profilático da distrofia muscular de Duchenne, distrofiamuscular de Becker ou caquexia.
Os compostos da fórmula I podem existir em formasdiastereoméricas, enancioméricas e tautoméricas, todos que são incluídosdentro do escopo da invenção.
Certos compostos da fórmula I são novos. De acordo com ainvenção, também fornecemos aqueles compostos da fórmula I que são novos,junto com os processos para sua preparação, as composições que oscontenham, bem como seu uso como produtos farmacêuticos.
Alguns dos compostos que estão dentro do escopo da fórmulaI são conhecidos, tal como, mas não como produtos farmacêuticos. De acordocom a invenção, reivindicamos compostos conhecidos na técnica tal como,mas não previamente descritos para uso como produtos farmacêuticos, asprodutos farmacêuticos.
Todos os compostos da fórmula I podem ser feitos pelosmétodos convencionais. Os métodos de fabricação de sistemas de anelheteroaromáticos são bem conhecidos na técnica. Em particular, os métodosda síntese são debatidos em Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 1(Eds.: AR Katritzky, CW Rees), Pergamon Press, Oxford, 1984 andComprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 The Structure, Reactions, Synthesis, and Uses of HeterocyclicCompostos, Alan R. Katritzky (Editor), Charles W. Rees (Editor), E.F.V.Scriven (Editor), Pergamon Pr, J une 1996. Outros recursos gerais queajudaria a síntese dos compostos de interesse incluem March's AdvancedOrganic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley-Interscience; 5o edição (15 de Janeiro de 2001). De importância particular sãoos métodos sintéticos debatidos em WO 2006/044503.
Alguns métodos gerais de síntese como as seguintes.Benzoxazóis da fórmula I ou sais farmaceuticamenteaceitáveis destes podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula II.
Esquema 1
Condições de reação:
i. R9CO2H (ou R9COCl), PPA, calor; ou R9COCl, dioxano,
μonda, então NaOH
ii. R9COCl, piridina, temperatura ambiente
iii. TsO H,xilenos
iv. R9CO2 H, HATU, piridina, DMF
v. PPA, calor
vi. HATU, DMF, iPr2Net, alquilNH2, temperatura ambiente
A formação de benzoxazol I pode ser realizado em umavariedade de maneiras, como ilustrado acima.
Por exemplo, a reação do composto da Fórmula II com umderivado de acila, tal como o ácido ou o cloreto ácido, e aquecimento em umsolvente apropriado e uma temperatura apropriada na presença de umcatalisador ácido, por exemplo ácido polifosfórico. Este é ilustrado acimacomo etapa (i).
A reação pode ser realizada em um solvente aprótico,preferivelmente um solvente aprótico, polar, por exemplo tetraidrofurano, euma temperatura de -IO0C a +150°C. Geralmente a reação pode ser realizadana temperatura de refluxo do solvente em pressão normal.
Alternativamente, o composto da Fórmula II pode ser reagidoprimeiro como um excesso de um derivado acila R9COX (onde X é porexemplo Cl), tal que a acilação acontece tanto em oxigênio quanto emnitrogênio. Este pode ser levado a cerca de pela, por exemplo, reação empiridina em temperatura ambiente (etapa ii). O fechamento do anel paraformar o composto da Fórmula II pode então ocorrer em uma etapa defechamento do anel subseqüente em que, por exemplo, o produto aciladoduplamente é aquecido em xilenos na presença de um catalisador ácido talcomo um ácido sulfônico (etapa iii).
Um outro exemplo ilustrativo da formação de um composto daFórmula I é mostrado pela etapa iv e v. Primeiro a amina é ligada a um ácidousando um reagente de ligação de peptídeo. Os reagentes de ligaçãodisponíveis são bem conhecidos aqueles habilitados na técnica, e incluemHBTU, TBTU e HATU. A formação amida na presença de um reagente deligação apropriado ocorre, por exemplo, em DMF na presença de um ácidonucleofílico tal comopiridina.
Quando R1 = CO2 H, este ácido pode ser ligado como umaamina como mostrado pela etapa (vi). As condições de ligação adequadasincluem o uso de HATU em DMF na presença de 1Pr2NEt, R16NH2 emtemperatura ambiente.
Os compostos em que os anéis de 6 membros são substituídoscom um derivado de amida são de interesse particular. Estes podem serproduzidos a partir de um derivado de amina intermediário III.Esquema 2
Condições de reação:
<formula>formula see original document page 9</formula>
i. Como para (i); Esquema 1
ii. R17COCl, piridina (ou NEt3, DCM); ou R9CO2 H, HATU,piridina, DMF
iii. Como para (i); Esquema 1
iv. SnCl2, EtOH, calor; ou Pd/C, H2, IMS; ou Fe, NH4Cl, IMS/ água, calor
v. R9NCO, DCM, temperatura ambiente
vi. NaBH(OAc)3, R10CHO, DCE, temperatura ambiente
vii. R14S02C1, piridina, DCM, temperatura ambiente
A amina intermediária III pode ser sintetizada pelo uso dométodo resumido no esquema 1, etapa (i) em que R1 = NH2, oualternativamente, em um processo de duas etapas como definido pelas etapas(iii) e (iv) do esquema 2. O derivado benzoxazol substituído por nitro V éproduzido a partir de derivado de fenila substituído por nitro IV, também nométodo análogo aquele ilustrado pela esquema 1, etapa 1, e então o derivadonitro-benzoxazol V é reduzido em uma etapa subseqüente para dar uma aminaintermediária III. A pessoa habilitada é bem atenta aos métodos adequadospara reduzir um grupo nitro para dar uma amina. Os métodos seletivos para aredução de NO2 a NH2 incluem Sn/HCl, ou H2/Pd/C em um solventeadequado, por exemplo etanol em uma temperatura de 0o a 80°C ouaquecimento na presença de ferro, NH4Cl em espíritos metilados industriais /água.
A amina intermediária III pode então ser ligada comorequerida.
Os derivados de amida da fórmula VI pode ser produzidos pelaligação de amina III com um derivado de acila. Este pode ser atingido pela,por exemplo, reação de um cloreto ácido apropriado e piridina, ou em CH2Cl2(etapa ii).
Os derivados de sulfonamida VII pode ser produzidos pelareação de amina III com um cloreto de sulfonila apropriado em, por exemplo,CH2Cl2 na presença de piridina em temperatura ambiente.
Os derivados de amina VIII pode ser produzido pelo uso deuma estratégia de aminação redutiva apropriada. Os métodos de aminaçãoredutiva são bem conhecidos na técnica. Estes incluem, por exemplo, reaçãoda amina com um aldeído apropriado e triacetoxiboroidreto de sódio em 1,2-dicloroetano.
Os derivados de uréia da fórmula IX podem ser produzidos,por exemplo, pela reação da amina III com o isocianato apropriado, porexemplo, em temperatura ambiente em CH2Cl2.
Os benzotiazóis da fórmula X ou sais farmaceuticamenteaceitáveis destes podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula XI.
Esquema 3
Condições de reação:
<formula>formula see original document page 10</formula>i. R9COCl5 piridina, temperatura ambiente
ii. Na2S, S8, IMS, calor
iii. Fe, NH4Cl, IMS, calor
iv. R17COCl, piridina (ou NEt3, DCM); ou R17CO2 H, HATU,piridina, DMF
Os compostos da fórmula XI podem ser convertidos à amidacorrespondente pela, por exemplo, reação com o cloreto ácido apropriado empiridina (etapa (i)), ou pelo uso de um reagente de ligação de peptídeoapropriado. Tais métodos são bem conhecidos aquela pessoa habilitada natécnica como debatido neste acima.
A amida então pode ser convertida ao nitro-benzotiazol dafórmula XII em um procedimento de pote único envolvendo a reação comNa2S, S8 em temperatura elevada em espírito metilado industrial. O derivadode nitro XII pode ser reduzido como debatido previamente e a amina primáriaresultante manipulada em uma maneira análoga à amina primária no esquema2 das etapas (ii), (v), (vi) e (vii).
Esquema 4
Condições de reação:
<formula>formula see original document page 11</formula>
i. R9CO2 H, PPA, calor; ou R9COCl, piridina; então PPA,calor
ii. SnCl2, IMS, calor; ou Pd/C, H2, IMS
iii. R17COCl, piridina etc (como pelo Esquema 1)
iv. R4NH2, DMSO, base, calorν. Ditionita sódica, THF / água; também ver (ii)
Os bezimidazóis da fórmula XII podem ser produzidos deacordo com o esquema 4. A reação de um derivado de diaminofenila dafórmula XIII com um derivado de acila, tal como um ácido ou um cloretoácido em um solvente apropriado e em uma temperatura apropriada napresença de um catalisador ácido, por exemplo ácido polifosfórico, produtosde um derivado de benzimidazol da fórmula XII. este é ilustrado acima comoetapa (i). O grupo nitro então pode ser reduzido e manipulado para produziroutra funcionalidade como debatida neste acima.
Alternativamente, os benzimidazóis podem ser produzidospela de um composto di-nitro da Fórmula XIV, em que X representa umgrupo de partida, preferivelmente um halogênio tal como cloro ou flúor, comuma amina, por exemplo, em DMSO em temperatura elevada na presença deuma base. A redução seletiva subseqüente de um grupo nitro usando ditionitasódica em THF/água então pode acontecer para dar uma diamina da fórmulaXV. O fechamento do anel para formar um benzimidazóis, e manipulação dogrupo nitro pode então proceder como ilustrado e debatido previamente.
Esquema 5
Condições de reação:
<formula>formula see original document page 12</formula>i. hidrato de Na2S5 MeOH5 NH4Cl, água; ou Na2S2O4 / EtOH;ou SnCl2, EtOH
ii. Como para (i), Esquema 1; ou R9COCl5 piridina; entãoPPA, calor
iii. SnCl2, EtOH, calor
iv. R1B(OH)25 Pd(PPh3)4, K2CO3, dioxano / água, μοηάά
v. R17COCl, piridina, temperatura ambiente
vi. EtOC(S)SK, piridina, calor
vii. SOCl2; ou POCl3
viii. R3B(OH)2, Pd(PPh3)4, K2CO3, solvente
ix. PPA5R2CO2Hcalor
Os benzoxazóis da fórmula XVI podem ser feitos pelométodos análogos por aqueles debatidos previamente. Por exemplo o métodoilustrado acima (ix) envolve aquecimento de um composto da Fórmula XVIIem um solvente apropriado na presença de catalisador ácido e um derivado deacila apropriado por exemplo um ácido carboxílico.
Os benzoxazóis da fórmula XVIII e XIX podem sersintetizados a partir de um composto de nitro apropriado da Fórmula XX. Aredução do composto de nitro XX dá o álcool amino correspondente XXI (porexemplo usando Sn / HCl5 ou qualquer dos outros métodos apropriados bemconhecido à pessoa habilitada na técnica). A formação de benzoxazol porintermédio da reação do álcool amino com um derivado de acila apropriadopode então ser atingido usando qualquer dos métodos divulgados neste acima.
Para oxazóis da fórmula XXIII em que X = Br5 uma reação deligação Suzuki pode então ser usado para dar derivados adicionais. Umexemplo de condições apropriadas são R1B(OH)2, Pd(PPh3)4, K2CO3, dioxano/água, μonda, em que um benzoxazol da fórmula XIX resulta. A pessoahabilitada na técnica é familiar com reações de ligação Suzuki e podemfacilmente manipular as condições para produzir uma ampla variedade doscompostos.
Para oxazóis produzidos pela etapa (ii) em que X = NO2, ogrupo nitro pode ser reduzido à amina correspondente, usando qualquer dosmétodos bem conhecidos àquela pessoa habilitada na técnica debatido nesteacima. A amina pode ser então manipulada usando, por exemplo, qualquerdos métodos debatidos no esquema 2 acima, para dar, por exemplo, umcomposto da Fórmula XVIII.
Alternativamente, os benzoxazóis da fórmula XVIII podem serfeitos, também a partir do composto da Fórmula XX, por intermédio detiocarbamato XXII, que é produzido pelo aquecimento de um composto daFórmula XX com EtOC(S)SK em piridina. O composto da Fórmula XXIIpode ser convertido ao cloreto da fórmula XXIII por exemplo pelo uso dereagentes bem conhecidos tal como SOCl2 ou POCl3. Uma ligação Suzukiusando, por exemplo, condições ilustradas pela etapa viii acima dando umbenzoxazol da fórmula XVIII.
Nos processos acima pode ser necessário para qualquer grupofuncional, por exemplo hidróxi ou grupos amino, presentes no material departida a ser protegido, deste modo pode ser necessário remover um ou maisgrupos protegidos para gerar o composto da Fórmula I.
Os grupos de proteção adequados e métodos para sua remoçãosão, por exemplo, aqueles descritos em "Protective Groups in OrganicSynthesis" por T. Greene and P.G.M. Wutts, John Wiley and Sons Inc., 1991.Os grupos hidróxi podem, por exemplo, ser protegido pelos grupos arilmetilatal como fenilmetila, difenilmetila ou trifenilmetila; grupos acila tal comoacetila, tricloroacetila ou trifluoroacetila; ou como derivados detetraidropiranila. Os grupos de proteção amino incluem grupos arilmetila talcomo benzila, (R,S)-afeniletila, difenilmetila ou trifenilmetila, e grupos acilatal como acetila, tricloroacetila ou trifluoroacetila. Os métodos convencionaisde desproteção podem ser usados incluindo hidrogenólise, hidrólise de ácidoou base, ou fotólise. Os grupos arilmetila podem, por exemplo, ser removidospela hidrogenólise na presença de um catalisador de metal por exemplopaládio ou carvão. Os grupos tetraidropiranila podem ser clivados pelahidrólise sob condições ácidas. Os grupos acila podem ser removidos pelahidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio ou carbonato de potássio,ou um grupo tal como tricloroacetila pode ser removido pela redução com,por exemplo, zinco e ácido acético.
Os compostos da fórmula I, e sais destes, podem ser isolados apartir de suas misturas de reação usando técnicas convencionais.
Os sais dos compostos da fórmula I podem ser formados pelareação do ácido livre, ou um sal deste, ou uma base livre, ou um sal ouderivado deste, com um ou mais equivalentes da base ou ácido apropriado. Areação pode ser realizada em um solvente ou meio em que o sal é insolúvel ouem um solvente em que o sal é solúvel, por exemplo, etanol, tetraidrofuranoou éter dietílico, que podem ser removidos à vácuo, ou pela secagem porcongelamento. A reação também pode ser um processo metatético ou pode serrealizado em uma resina trocadora de íon.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos dafórmula I incluem sais de metal alcalino, por exemplo sais de potássio esódio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo sais de magnésio e cálcio;sais dos elementos do grupo III, por exemplo sais de alumínio; e sais deamônio. Os sais com bases orgânicas adequadas, por exemplo, sais comhidroxilamina; alquilaminas inferiores, por exemplo metilamina ou etilamina;com alquilaminas inferiores substituídas, por exemplo hidróxi alquilaminassubstituídas; ou com compostos heterocíclico de nitrogênio monocíclico, porexemplo piperidina ou morfolina; e sais com aminoácidos, por exemplo comarginina, lisina etc, ou um derivado de N-alquila deste; ou com umaminoaçúcar, por exemplo N-metil-D-glucamina ou glucosamina. Os saisfisiologicamente aceitáveis não tóxicos são preferidos, embora outros sais sãotambém úteis, por exemplo no produto de isolação e purificação.
Os diastereoisômeros podem ser separados usando técnicasconvencionais, por exemplo cromatografia ou cristalização fracional. Osvários isômeros ópticos podem ser isolados pela separação de um racêmico ououtra mistura dos compostos usando técnicas convencionais, por exemplocristalização fracional ou HPLC. Alternativamente os isômeros ópticosdesejados podem ser feitos pela reação dos materiais de partida ativoopticamente apropriado sob condições que não causarão racemização.
Os substituinte que a alquila pode representar incluem metila,etila, butila, por exemplo sec butila.
O halogênio pode representar F, Cl, Br e I, especialmente Cl.Os exemplos dos substituintes que R3 no composto da Fórmula1 pode representar incluem alquila, alcóxi ou arila, cada um opcionalmentesubstituído por uma ou mais, preferivelmente um a três substituintes, R2, quepode ser o mesmo ou diferente.
Além disso, quando L é ligação simples, R3 pode representartioalquila opcionalmente substituída por alquila ou arila opcionalmentesubstituída,
tioarila, em que a arila é opcionalmente substituída,arila opcionalmente substituído,
hidroxila,NO2,CN,
NR10Rn,halogênio,
SO2Ri2,NRi3SO2R14,CC=WJR16,
OC(=W)NRioRnNR15C(=W)R17,
P(O)OR40R41,
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R40 e R41, que podem ser omesmo ou que podem ser os mesmos ou diferentes, representa hidrogênio,alquila opcionalmente substituído por arila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída,além disso,
NR10R11 junto com o nitrogênio ao qual este está ligado podeformar um anel,
R12 pode ter o mesmo significado como NR10R11,
quando R17 representa NR10R11, que o R10 e R11, podem ser osmesmos ou diferentes, pode representar hidrogênio, COalquila e CO arilaopcionalmente substituída,
R16 e R17, que podem ser os mesmos ou diferentes, podem,cada um, representar
alquila substituído por um ou mais de halogênio, arilaopcionalmente substituída por alcóxi ou arila opcionalmente substituída,arilóxi opcionalmente substituído,
arila ou NR10R11,
e quando R16 ou R17 representam NR10R11, um R10 e R11, podemrepresentar adicionalmente CO alquila opcionalmente substituído ou COarilaopcionalmente substituído,
e além das definições divididas com R17, R16 pode representarhidróxi.
Os exemplos dos substituintes que R1 e R2, podem ser osmesmos ou diferentes, pode representar inclui:
alquila opcionalmente substituído por um ou mais halogênio,alcóxi ou arila opcionalmente substituída, tioarila ou arilóxi,
alcóxi opcionalmente substituído por alquila opcionalmente ouarila opcionalmente substituída, hidroxila,
OC(=W)NR10R11
arila opcionalmente substituída,
tioalquila opcionalmente substituído por alquila ou arilaopcionalmente substituída,
tioarila, em que a arila é opcionalmente substituída,
NO2,CN,NR10Rn,halogênio,SO2R12,NR13SO2R14,C(=W)R16,NRi5C(=W)RI7,
R10, R11, R12, R13, Ru, R15, Rió e R11, que podem ser osmesmos ou diferentes, representam hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído por arila opcionalmente substituída, arila opcionalmentesubstituída,
além disso,
NR10R11 junto com o nitrogênio ao qual este está ligado podeformar um anel,
Ri2pode ter o mesmo significado como NR10Rn,quando R17 representa NRi0Rn, que o R10 e Rn, que podem seros mesmos ou diferentes, podem representar hidrogênio, COalquila e CO arilaopcionalmente substituída,
Ri6 pode representar hidróxi, alcóxi, ou NRi0Rn,Rn pode representar alquila substituído por um ou mais dehalogênio, alcóxi, arila opcionalmente substituída ou NR10Rn,
e quando Rn representa NRj 0Rn, que NR10Rn poderepresentar hidrogênio, COalquila e CO arila opcionalmente substituída.
Quando L representa um grupo ligador, os exemplos de gruposligadores que L podem representar inclui:O, S, (CO)nNR18,alquileno, alquenileno, alquinileno, cada um dos quais podemser opcionalmente interrompidos por um ou mais de O, S, NRi8, ou uma oumais ligações simples, duplas ou triplas C-C,uma ligação simples ou dupla -N-N-,R18 representa hidrogênio, alquila, CORi6.
Quando L é (CO)nNRi8, η pode representar O, 1 ou 2, quando ηé 1 ou 2, Ri8 preferivelmente representa hidrogênio.
Embora o escopo para variação de R4, R5, R6, R7 e R8 sejagrande, preferivelmente R4, R5, R6, R7 e R8, representam hidrogênio, alquilaou arila opcionalmente substituída.
Preferivelmente Y representa NeX representa O, S ou NR4.
Que é preferivelmente o composto de acordo com a fórmula I é umbenzoxazol, um benzotiazol ou um benzimidazol.
Embora qualquer um de R4, R6, R8 ou R9 pode representar -L-R3-, nos compostos preferidos R9 representam -L-R3.
Alquila pode representar qualquer cadeia alquila. As alquilasincluem alquila saturada e insaturada, reta e ramificada, bem como alquilacíclica, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. Entretanto, preferivelmente, quando qualquer um dos substituintesrepresenta alquila, alquila é saturada, linear ou ramificada e tem de 1 a 10átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 8 átomos de carbono e maispreferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono. Quando qualquer um dossubstituintes representa alquila, um grupo preferido particularmente écicloalquila, por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila eciclo-heptila.A arila pode representar qualquer sistema aromático.Preferivelmente, nos compostos da fórmula I, arila é um hidrocarbonetoaromático ou um heterociclo aromático de 5 a 10 membros contendo de 1 a 4heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre eum átomo de nitrogênio como um constituinte do anel além do carbono.Preferimos heterociclos que contém um ou dois heteroátomos. Os heterociclosaromáticos que podem ser mencionados incluem fiirano, tiofeno, pirrol,piridina.
Preferivelmente particular, quando arila é um hidrocarbonetoIP aromático, a arila representa um sistema bicíclico ou monocíclico de 6 a 10membros, por exemplo fenila ou naftaleno.
Heterociclos insaturados e saturados que podem sermencionados incluem aqueles contendo átomos de 4 a 7 anéis,preferivelmente átomos de 5 ou 6 anéis, contendo preferivelmente um a doisheteroátomos selecionado de N, S e O. Os heterociclos que podem sermencionados incluem pirrolidina, piperidina, tetraidrofurano, piperazina emorfolina. Os heterociclos contendo N são particularmente preferidos, porexemplos quando as formar NRi0Ri ι de um anel heterocíclico.
Como detalhado acima, quando um par adjacente de Ai - A4cada um representa CRb os átomos de carbono adjacentes, junto com seussubstituintes podem formar um anel B. Também, quando X é CR6Rv, Ró e R7,junto com o carbono aos quais estes estão ligados podem formar um anel C.Preferivelmente o anel B e/ou o anel C é um anel carbocíclico ouheterocíclico de 3 a 10 membros saturado ou insaturado.
Preferivelmente particular o anel B é anel de benzeno.
Preferivelmente particular o anel C é um anel carbocíclicosaturado ou insaturado de 3 a 10 membros.
Preferimos particularmente os compostos em que pelo menosum Ri representa NR15C(^W)R17, mais particularmente o grupo NRCOR7.Também preferimos os compostos em que pelo menos um Ri
representa CONR10R11.
Para um grupo de compostos preferidos particularmente pelomenos um Ri representa um grupo amida NHCORn, em que Rn éselecionado de:
alquila C1-C6,
alquila C1-C6 substituído por fenila
alquila CrC6 substituído por alcóxi C1-C6,
haloalquila C1-C6,
perfluoroalquila C1-C6,
fenila opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio,alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, amino, (alquila C1-C6)amino, di(alquila C1-C6)amino ou fenila,
CH:CH fenila,
naftila, piridinila, tiofenila e furanoila.
Preferimos os compostos em que um ou ambos de Ri e R2 sãooutros do que -COOH.
Para um outro grupo de compostos preferidos particularmentepelo menos um Ri representa um grupo NR15CONR10R11, então em que R10 eRn, que podem ser os mesmos ou diferentes, são selecionados de arilaopcionalmente substituída, alquila e COarila opcionalmente substituída. Umgrupo preferido particularmente que pelo menos um de Ri pode representar éNHCONHR15 e R15 é selecionado de fenila, alquila C1 a C6 e COfenilaopcionalmente substituído por um ou mais halogênio.
Para um outro grupo de compostos preferidos particularmentepelo menos um Ri representa alquila C1 a C6, opcionalmente substituído porfenila ou um heterociclo insaturado ou saturado de 5 a 6 membros contendoum ou dois heteroátomos selecionado de N, S e O.
Para um outro grupo de compostos preferidos particularmentepelo menos um Ri representa CORi6 e Ri6 é alcóxi C1-C6, amino, (alquila C1 -C6)amino ou di(alquila C1-C6) amino.
Para um outro grupo de compostos preferidos particularmentepelo menos um Ri representa:
NO2,
halogênio,
amino ou (alquila CrC6)amino ou di(alquila CrC6) amino emque a alquila C1 a C6 é opcionalmente substituída por fenila ou um heterociclosaturado ou insaturado de 5 ou 6 membros,
NHS02alquila C1-C6, NHS02fenila,
S02alquila C1-C6,
fenila opcionalmente substituído por alcóxi C1 a C6 C1-C6,
um heterociclo mono ou bicíclico saturado ou insaturado de 5a 10 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionado de N, S e O.
Também existe um amplo escopo para variação do grupo R3.Preferivelmente R3 representa arila e é opcionalmente substituído por um atrês substituintes, R2, que podem ser os mesmos ou diferentes.
Preferivelmente particular, R3 é um sistema mono ou bicíclicoaromático de 5 a 10 membros, especialmente um sistema mono ou bicíclicoaromático de 5 a 10 membros de hidrocarboneto, por exemplo benzeno ounaftaleno.
Alternativamente, o sistema mono ou bicíclico aromático de 5a 10 membros, pode ser um sistema heterocíclico contendo até trêsheteroátomos selecionado de Ν, O e S, por exemplo a tiofeno, furano, piridinaou pirrol.
Preferivelmente os substituintes R2 é/são selecionado de:
alquila CrC6, opcionalmente substituído por tiofenila oufenóxi, cada um opcionalmente substituído por halogênio,
alcóxi C1-C6fenila,
tioalquila Ci-C6
tiofenila, opcionalmente substituído por halogênio,
NO2,
CN
NR10R11, em que Ri0 e Rn, que podem ser os mesmos oudiferentes representa hidrogênio, alquila CrC6 ou junto com o nitrogênio aoqual este está ligado a forma de um anel de 5 a 7 membros que pode conterum ou mais heteroátomos selecionados adicionais de Ν, O e S,halogênio
SO2Ri2, em que Ri2 representa um anel de 5 a 7 membros quepode conter um ou mais heteroátomos selecionados adicionais de N, 0 e SNHCORi7, em que R]7 representaalquila Ci-C6, opcionalmente substituído por:fenila ou halogênio, ou
fenila opcionalmente substituído por alcóxi CrC6, carbóxi ouhalogênio, ou
um heterociclo saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros,fenila ou um heterociclo saturado ou insaturado de 5 ou 6membros opcionalmente substituído por halogênio, alcóxi Ci a C6, carbóxi ou
um grupo SO2NRi0Rn,
Preferivelmente particular quando R2 representa NRi0 Rn,NR10 Rn representa N-pirrol, N-piperidina, alquila N(CrC6) N piperazina ouN-morfolina.
Preferivelmente o grupo ligador L representa:
-NH.NH-CH=CH
NCORi6 em que Ri6 representa fenila ou um heterociclosaturado ou insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído porhalogênio, alcóxi Ci a C6, carbóxi.
ArA4 pode representar N ou CRi- Conseqüentemente, o anelde membros de benzoxazol pode conter 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio. Asformas de realização da invenção existem em que dois de ArA4 representamnitrogênio, um de ArA4 representa nitrogênio e em que todos de ArA4representam CRi.
Em um grupo preferido particularmente dos compostos:Ab A2, A3 e A4j que podem ser os mesmos ou diferentes,
representam N ou CRij
X é um grupo divalente selecionado de O, S(O)n, C=W, NR4,
NC(=0)R5 e CR6R7,
W é O, S, NR20,
Y é N ou CR8,
um de R4, R5, R6, R8, R9 e NR20 representam -L-R3, em que L éuma ligação simples ou um grupo ligador,
adicionalmente, R4-R9, que podem ser os mesmos oudiferentes, independentemente representam hidrogênio ou um substituinte e
R20 representa hidrogênio, hidroxila, alquila opcionalmentesubstituído por arila, alcóxi opcionalmente substituído por arila, arila, CN,alcóxi opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, alcanoílaopcionalmente substituída, aroíla opcionalmente substituída, NO2, NR30R3I,em que R30 e R3b que podem ser os mesmos ou diferentes, representahidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmentesubstituída; adicionalmente, um de R30 e R31 pode representar alcanoílaopcionalmente substituído ou aroíla opcionalmente substituída,
η representa um número inteiro de 0 a 2,R3 representa alquila, alcóxi ou arila, cada um opcionalmentesubstituído por um a três substituintes, R2, que pode ser os mesmos oudiferentesR1 e R2, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam:alquila opcionalmente substituído por um ou mais halogênio,alcóxi ou arila opcionalmente substituída, tioarila ou arilóxi,
alcóxi opcionalmente substituído por alquila opcionalmentepor ou arila opcionalmente substituída, hidroxila,OC(=W)NR10Rnarila opcionalmente substituída,
tioalquila opcionalmente substituído por alquila ou arilaopcionalmente substituída,
tioarila, em que a arila é opcionalmente substituída,
NO2,CN,
NR10Rn,
halogênio,
SO2Ri2,
NR13SO2Ri4,
C(=W)Ri6,
NRi5C(=W)Ri7,
R10, R11, R12, Rn, Rh, Ris, Ri6 e Rn, que podem ser osmesmos ou diferentes, representa hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído por arila opcionalmente substituída, arila opcionalmentesubstituída,
além disso,
NR10R11 junto com o nitrogênio ao qual este está ligado podeformar um anel,
R12 pode ter o mesmo significado como NRi0Ri 1,quando Rn representa NRi0Rn, que NRi0Ri 1 pode representarhidrogênio, COalquila e
COarila opcionalmente substituída,R16 pode representar hidróxi, alcóxi, ou NRi0Ri 1,R17 pode representar alquila substituído por um ou mais dehalogênio, alcóxi, arila opcionalmente substituída ou NRi0Ri 1,
e quando Rn representa NRi0Rii, que NRi0Riι poderepresentar hidrogênio, COalquila e
CO arila opcionalmente substituída,e além disso,
quando um par adjacente de Ai - A4 cada um representa CRi,então os átomos de carbono adjacentes, junto com seus substituintes podemformar um anel B,
quando X é CR^R7, R6 e R7, junto com o átomo de carbono aosquais estes estão ligados podem formar um anel C,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,na fabricação de um medicamento para o tratamentoterapêutico e/ou profilático da distrofia muscular de Duchenne, distrofiamuscular de Becker ou caquexia.
Também fornecemos um método para o tratamento ouprofilaxia de distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker oucaquexia no paciente em necessidade destes, compreendendo administrar aopaciente uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável.
Os compostos da fórmula I para uso no tratamento de DMDserá geralmente administrado na forma de uma composição farmacêutica.
Deste modo, de acordo com o aspecto adicional da invençãoaqui é fornecido uma composição farmacêutica incluindo preferivelmentemenos do que 80% p/p, mais preferivelmente menos do que 50% p/p, porexemplo 0,1 a 20%, de um composto da Fórmula I ou um sal destefarmaceuticamente aceitável, como definido acima, em mistura com umdiluente ou carregador farmaceuticamente aceitável.Também fornecemos um processo para a produção de uma talcomposição farmacêutica que compreende misturar os ingredientes. Exemplosde formulações farmacêuticas que podem ser usados, e diluentes oucarregadores adequados, são como seguintes:
por injeção intravenosa ou infusão - água purificada ousolução salina; para composições por inalação - lactose comum;
por tabletes, cápsulas e drágeas - celulose microcristalina,fosfato de cálcio, terra diatomáceas, um açúcar tal como lactose, dextrose oumanitol, talco, ácido esteárico, amido, bicarbonato de sódio e/ou gelatina;
por supositórios - óleos naturais ou endurecidos ou ceras.
Quando o composto é usado em solução aquosa, por exemplopara infusão, pode ser necessário incorporar outros excipientes. Em particularaqui pode ser mencionado agentes queladores ou seqüestrantes, antioxidantes,agentes ajustadores da tonicidade, agentes modificadores de pH e agentes detamponação.
Soluções contendo um composto da Fórmula I podem, sedesejado, ser evaporado, por exemplo pela secagem por congelamento ousecagem por pulverização, para dar uma composição sólida, que pode serreconstituída antes do uso.
Quando não em solução, o composto da Fórmula Ipreferivelmente é em uma forma tendo um diâmetro mediano de massa de0,01 a 10 μηι. A composição também pode conter agentes umectantes,estabilizantes e conserváveis, solubilizadores, por exemplo um polímero decelulose solúvel em água tal como metilcelulose de hidroxipropila ou umglicol solúvel em água tal como propileno glicol, agentes adoçantes e corantese flavorizantes. Onde apropriado, a composição pode ser formulada em umaforma de liberação sustentada.
O conteúdo do composto da fórmula I em uma composiçãofarmacêutica é geralmente a cerca de 0,01 a cerca de 99,9% em peso,preferivelmente a cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso, relativo à preparaçãototal.
A dose do composto da Fórmula I é determinada emconsideração de idade, peso corporal, condição da saúde geral, dieta, períodode administração, método de administração, taxa de liberação, combinação demedicamentos, o nível da doença pelo qual o paciente está sob tratamento, eoutros fatores.
Enquanto a dose varia dependendo na doença alvo, condição,objeto da administração, método de administração e outros, paraadministração oral como um agente terapêutico para o tratamento de distrofiamuscular de Duchenne no sofrimento do paciente a partir de uma tal doença éde 0,01 mg a 10 g, preferivelmente 0,1 a 100 mg, é preferivelmenteadministrado em uma dose única ou em 2 ou 3 porções por dia.
A atividade potencial dos compostos da fórmula I para uso notratamento de DMD pode ser demonstrado no seguinte ensaio preditivo eavaliações.
1. Ensaio repórter de luciferase (células H2K de murino)
A linha celular usada para avaliação é uma linha celular H2Kde camundongo mdx imortalizado que foi estavelmente transfectado com umplasmídeo contendo fragmento «5kb do promotor utrofina A incluindo oprimeiro éxon não traduzido ligado a um gene repórter de luciferase (verFigura 1).
Sob condições de baixa temperatura e meio contendointerferon, as células permanecem como mioblastos. Estas são colocadas emplacas de 96 reservatórios e cultivada na presença do composto por três dias.O nível de luciferase é então determinada pela Iise celular e leitura da saída deluz a partir do gene de luciferase expressado utilizando uma placa deluminômetro.
Exemplo da resposta da dose farmacológica dos compostos noensaio é mostrado na Figura 2.
2. Camundongo mdx
Os dados obtidos da ADMET foi priorizado e os compostoscom a melhor atividade luciferase in vitro e dado ADMET razoável forampriorizados para teste na prova de mdx do conceito do estudo onde o resultadofoi para identificar se qualquer dos compostos tem a habilidade de aumentaros níveis de proteína de utrofina em distrofina deficiente muscular quandocomparado ao veículo apenas dosado no controle de animais.
Aqui foram dois animais injetados com 10 mg/kg do compostoadministrado diariamente por 28 dias mais controle comparados com a idade.As amostras musculares foram retiradas e processadas para o seccionamento(para identificar aumento no tingimento sarcolemal de utrofina) e Westernblotting (para identificar o aumento total nos níveis de utrofina).
A Figura 3 mostra um exemplo de seções musculares TAtingidas com anticorpo específico por utrofina de camundongo. A comparaçãoao músculo mdx apenas injetado com veículo, mostrou um aumento naquantidade de utrofina limitada sarcolemal.
Os músculos a partir dos camundongos tratados acima tambémforam retirados e processados por Western blotting e tingido com anticorposespecíficos (ver Figura 4). Novamente usando a dosagem no músculo comCPD-A mostrou um aumento significante nos níveis totais de utrofinapresente tanto músculo da perna TA quanto diafragma. Ambos oscamundongos expostos ao CPD-A (V2 e V3) mostraram níveis aumentadosde expressão de utrofina comparado ao controle.
O dado de super-regulação positivo dos primeiros estudos de28 dias foram então repetidos em um estudo de 28 dias com dois camundongoadicionais. Um total de três compostos diferentes foram mostrados duplicadosna capacidade de aumentar o nível de expressão de utrofina no camundongomdx quando liberado diariamente por 28 dias. Este dado demonstra acapacidade do composto quando liberado, causando um aumento significativonos níveis de utrofina observados no músculo mdx e portanto dado aconfidência que este método melhorará a doença como o dado e datapublicado total demonstrado que qualquer aumento de níveis de utrofinadurante três dobras tem efeitos funcionais significantes em distrofinadeficiente muscular.
A manutenção da linha celular repórter H2K/mdx/Utro^a
A linha celular repórter H2K/mdx/Utro A foi passado duasvezes em uma semana até aderir < 30%. As células foram desenvolvidas a33°C na presença de 10% CO2.
Para remover os mioblastos colocando-se em placas, estesforam incubados com Tripsina / EDTA até a monocamada iniciada separar.
Meio de desenvolvimento
DMEM Gibco 41966
20% de FCS
1% de Pen/Strep
1% de glutamina
10 ml de extrato de embrião de pintinho
Interferon(1276 905 Roche) adicionado meio 10 μl / 50 mlfresco
Ensaio de luciferase por placas de 96 reservatórios
As células da linha celular repórter H2K/mdx/Utro A porplacas de 96 reservatórios foram colocadas nas placas de 96 reservatórios(Falcon 353296, branco opaco) em uma densidade de aproximadamente 5000células/reservatórios em 190 μl de meio de desenvolvimento normal. Asplacas foram então incubadas a 33°C na presença de 10% CO2 por 24 horas.
Os compostos foram dosados pela adição de 10 μl docomposto diluído para cada reservatório dando uma concentração final de 10μΜ. As placas foram então incubadas por 48 horas adicionais.As células então lisadas in situ seguindo os protocolos defabricação (Promega Steady-Glo Luciferase Assay System (E2520). Entãocontadas por 10 segundos usando uma placa de luminômetro (Victorl420).
Armazenagem do composto
Os compostos para avaliação foram armazenados a -20°Ccomo estoque de 10 mM em 100% de DMSO até requerido.
Injeção de compostos com camundongos mdx
O mdx de uma colônia de criação foram selecionadas parateste. Os camundongos foram injetados diariamente com veículo ou 10 mg/kgdo composto usando a via intraperitoneal (ip). Os camundongos forampesados e os compostos diluídos em 5% de DMSO, 0,1% de tween em PBS.
Os camundongos foram sacrificados pela deslocação cervicalem pontos de tempo desejado, e músculos retirados para análise.
Análise muscular
Imuno-histoquímica
Os tecidos para o seccionamento foram dessecados, imersosem OCT (Bright Cryo-M-Bed) e congelados em isopentano esfriado pornitrogênio líquido. As crio-seções 8 μΜ não fixadas foram cortadas em umBright Cryostat, e armazenadas a -80°C
Em disposição para tingimento, as seções foram bloqueadasem 5% em soro fetal bovino em PBS por 30 minutos. Os anticorpos primáriosforam diluídos no reagente bloqueador e incubados em seções por 1,5 horasem uma câmara úmida então lavada três vezes por 5 minutos em PBS. Osanticorpos secundários também diluídos em agentes bloqueadores, foramincubados em 1 hora no escuro em uma câmara úmida. Finalmente as seçõesforam lavadas três vezes por 5 minutos em PBS e tampa deslizante montadacom hidromount. As lâminas foram analisadas usando um microscópiofluorescente Leica.
ResultadosA atividade biológica como estimada usando o ensaio repórterde luciferase em células H2K de murino, e é classificada como seguintes:
+ Até 200% relativo ao controle
++ Entre 201% e 300% relativo ao controle++ Entre 301% e 400% relativo ao controle+++ Acima 401 % relativo ao controle
Tabela 1: Compostos feitos pelos métodos descritos neste
<table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>
Tabela 2: Compostos feitos pelos métodos análogos àqueles descritosneste, ou pelos métodos da literatura conhecidos ou adaptados pelapessoa habilitada na técnica.
<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>
Experimental
O HPLC-UV-MS foi realizado em um Gilson 321 HPLC comdetecção realizado por um Gilson 170 DAD e um espectrômetro de massaFinnigan AQA operando em modo de ionização por eletropulverização. Acoluna HPLC usada é um Phenomenex Gemini C18 150 χ 4,6 mm. O HPLCpreparativo foi realizado em um Gilson 321 com detecção realizado por umGilson 170 DAD. As frações foram coletadas usando um coletor de fraçãoGilson 215. A coluna de HPLC preparativa usada é um Phenomenex GeminiC18 150 χ 10 mm e a fase móvel é acetonitrila/água.
Os espectros 1H RMN foram registrados em um instrumentoBruker operando a 300 M Hz. Os espectros RMN foram obtidos comosoluções CDCl3 (relatada em ppm), usando clorofórmio como a referênciapadrão (7,25 ppm) ou DMSO-D6 (2,50 ppm). Quando as multiplicidades depico são relatadas, as seguintes abreviações são usadas s (singleto), d(dupleto), t (tripleto), m (multipleto), br (amplificado), dd (dupleto dedupletos), dt (dupleto de tripletos), td (tripleto de dupletos). As constantesligações, quando dadas, são relatadas em Hertz ( Hz).
A cromatografia por coluna foi realizada pela cromatografiacintilante (40 a 65 μιη de gel de sílica) ou usando um sistema de purificaçãoautomatizado (SP1™ Purification System de Biotage®). As reações nasmicroondas foram realizadas em um iniciador 8™ (Biotage). As abreviaçõesusadas são DMSO (sulfóxido de dimetila), HATU (hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazo-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio), HCl (ácido clorídrico),MgSO4 (sulfato de magnésio), NaOH (hidróxido de sódio), Na2CO3(carbonato de sódio), NaHCO3 (bicarbonato de sódio), STAB(triacetoxiboroidreto de sódio), THF (tetraidrofurano).<table>table see original document page 47</column></row><table>
Método IA (Compostos I)
2-fenilbenzo[d]oxazol-5-amina
Para o ácido polifosfórico a IlO0C foram adicionadossimultaneamente diidrocloreto de 2,4-diaminofenol (7,88g, 40 mmol) e ácidobenzóico (4,88g, 40 mmol). A mistura resultante foi então aquecida a 180°Cpor 3 horas. A solução foi então vertida em água. O precipitado resultante foicoletado pela filtração e lavado com solução de bicarbonato de sódiosaturado. O produto bruto foi recristalizado a partir de etanol/água paraproduzir 8,15g (97%) do composto do título (LCMS RT = 5,17 minutos, MH+ 211,1)
1H RMN (DMSO): 8,15-8,12 (2 H, m), 7,60-7,56 (3 H, m), 7,42 (1 H, d, J 8,7Hz), 6,89 (1 H, d, J 2,1 Hz), 6,68 (1 H, dd, J 8,6 2,2 Hz), 5,12 (2 H, s)
Todos os compostos abaixo foram preparados seguindo omesmo método geral e purificados pela trituração, recristalização oucromatografia por coluna.2-(4-(Trifluorometil)fenil)benzo [d] oxazol-5-amina
LCMS RT = 8,98 minutos, MHf 279,0; 1H RMN (DMSO):8,26 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,88 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,40 (1 H, d, J 8,7 Hz), 6,84 (1H, d, J 2,1 Hz), 6,66 (1 H, dd, J 8,8 2,2 Hz), 5,13 (2 H, s)
2-(4-(DietiIamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-amina
LCMS RT = 8,98 minutos, MHf 282,2; 1H RMN (DMSO):7,89 (2 H, d, J 9,1 Hz), 7,30 (1 H, d, J 8,5 Hz), 6,80-6,76 (3 H, m), 6,54 (1 H,dd, J 8,8 2,2 Hz), 4,99 (2 H, s), 3,42 (2 H, q, J 7,1 Hz), 1,14 (3 H, q, J 7,1 Hz)
2-(Piridin-3-il)benzo[d]oxazol-5-amina
LCMS RT = 6,42 minutos, MHh 212,2; 1H RMN (DMSO):
9,29 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,77 (1 H, dd, J 4,8 1,4 Hz), 8,48-8,44 (1 H, m), 7,62(1 H, dd, J 9,0 4,8 Hz), 7,46 (1 H, d, J 8,8 Hz), 6,91 (1 H, d, J 2,0 Hz), 6,71 (1H, dd, J 8,7 2,1 Hz), 5,18(2 H, s)
2-(5-Nitrobenzo [d] oxazol-2-il)fenoI
LCMS RT = 6,94 minuto; 1H RMN (DMSO): 10,91 (1 H, s),8,74 (1 H, d, J 2,3 Hz), 8,37 (1 H, dd, J 9,0 2,4 Hz), 8,11-8,04 (2 H, m), 7,60-7,55 (1 H, m), 7,18-7,08 (2 H, m)2-(5-Aminobenzo [d] oxazol-2-il)fenol
LCMS RT = 6,08 minutos, MH+ 227,2; 1H RMN (DMSO):11,46 (1 H, s), 8,02 (1 H, dd, J 7,8 1,6 Hz), 7,58-7,53 (2 H, m), 7,18-7,10 (2H, m), 6,96 (1 H, d, J 2,1 Hz), 6,77 (1 H, dd, J 8,7 2,2 Hz), 5,29 (2 H, s)
Ácido 3-(5-proprilbenzo[d]oxazol-2-il)benzóico
LCMS RT = 4,58 minutos, MHf 282,1; 1H RMN (DMSO):13,44 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 8,47 (1 H, d, J 8,0 Hz), 8,22 (1 H, d, J 8,4 Hz),25 7,84-7,74 (2 H, m), 7,70 (1 H, s), 7,35 (1 H, d, J 9,0 Hz), 2,78-2,73 (2 H, m),I,71 (2 H, q, J 7,6 Hz), 0,98 (3 H, d, J 7,2 Hz)
5-Amino-2-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-il)fenol
LCMS RT = 5,24 minutos, MHf 242,2; 1H RMN (DMSO):11,40 (1 H, s), 7,63 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,40 (1 H, d, J 8,7 Hz), 6,83 (1 H, d, J2,1 Hz), 6,63 (1 Η, dd, J 8,6 2,3 Hz), 6,31 (1 Η, d, J 8,4 2,2 Hz), 6,22 (1 Η, d,J 1,9 Hz), 6,05 (2 Η, s), 5,15 (2 Η, s)5-(etilsulfonil)-2-fenilbenzo[d]oxazol
LCMS RT = 5,94 minutos, MH+ 288,1; 1H RMN (DMSO):5 8,32 (1 Η, d, J 1,3 Hz), 8,26 (2 Η, dd, J 6,4 1,6 Hz), 8,10 (1 Η, d, J 8,5 Hz),7,97 (1 Η, dd, J 8,5 1,7 Hz), 7,72-7,64 (3 Η, m), 3,43-3,38 (2 Η, m), 1,14 (3Η, t, J 7,4 Hz)2,5-difenilbenzo[d]oxazoI
LCMS RT = 9,41 minutos, MH+ 271,9; 1H RMN (DMSO):8,26-8,23 (2 H, m), 8,08 (1 H, d, J 1,3 Hz), 7,89 (1 H, d, J 8,5 Hz), 7,77-7,72(3 H, m), 7,68-7,61 (3 H, m), 7,51 (2 H, t, J 7,7 Hz), 7,43-7,38 (1 H, m)2-fenilnafto [1,2-d] oxazol
LCMS RT = 8,75 minutos, MH+ 246,2; 1H RMN (DMSO):8,48 (1 H, d, J 8,1 Hz), 8,32-8,27 (2 H, m), 8,14 (1 H, d, J 8,1 Hz), 8,01 (2 H,s), 7,78-7,72 (1 H, m), 7,68-7,60 (4 H, m)
Ácido 2-fenilbenzo[d] oxazol-5-carboxílico
LCMS RT = 4,41 minutos, MH+ 240,1; 1H RMN (DMSO):13,00 (1 H, br), 8,33 (1 H, dd, J 1,6 0,5 Hz), 8,26-8,23 (2 H, m), 8,06 (1 H,dd, J 8,6 1,7 Hz), 7,91 (1 H, dd, J 8,5 0,5 Hz), 7,72-7,62 (3 H, m)
Ácido 2-(4-propilfenil)benzo[d]oxazol-5-carboxílico
1H RMN (DMSO): 13,10 (1 H, br), 8,30 (1 H, dd, J 1,5 0,4Hz), 8,15 (2 H, d, J 8,3 Hz), 8,04 (1 H, dd, J 8,6 1,7 Hz), 7,88 (1 H, d, J 8,5Hz), 7,47 (2 H, d, J 8,4 Hz), 2,68 (2 H, t, J 8,0 Hz), 1,70-1,62 (2 H, m), 0,93(3 H, t, J 7,5 Hz)
Ácido 2-(4-propilfenil)benzo[d]oxazoI-6-carboxílico
1HRMN (DMSO): 13,10 (1 H, br), 8,27 (1 H, dd, J 1,5 0,5Hz), 8,16 (2 H, d, J 8,3 Hz), 8,02 (1 H, dd, J 8,3 1,5 Hz), 7,88 (1 H, dd, J 8,30,5 Hz), 7,48 (2 H, d, J 8,4 Hz), 2,68 (2 H, t, J 8,0 Hz), 1,72-1,58 (2 H, m),0,93 (3 H, t, J 7,5 Hz)5-Cloro-2-fenilbenzo[d]oxazol
LCMS RT = 8,61 minutos, MHf 230,1; 1H RMN (DMSO):8,21 (2 H, dd, J 7,6 1,4 Hz), 7,94 (1 H, d, J 2,1 Hz), 7,86 (1 H, d, J 8,7 Hz),7,72-7,60 (3 H, m), 7,49 (1 H, dd, J 8,7 2,1 Hz)
6-Cloro-2-fenilbenzo [d] oxazol
LCMS RT = 9,00 minutos, MHf230,l; 1H RMN (DMSO):8,22-8,18 (2 H, m), 8,02 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,84 (1 H, d, J 8,5 Hz), 7,70-7,60(3 H, m), 7,48 (1 H, dd, J 8,5 2,0 Hz)
5-Terc-butil-2-fenilbenzo [d] oxazol
LCMS RT = 9,82 minutos, MHf 252,0; 1H RMN (DMSO):7,72-7,70 (4 H, m), 7,59 (2 H, dt, J 7,6 1,0 Hz), 7,46-7,40 (2 H, m), 1,38 (9 H,s)
6-Nitro-2-fenilbenzo [d] oxazol
LCMS RT = 7,30 minuto; 1HRMN (DMSO): 8,77-8,76 (1 H,m), 8,34 (1 H, d, J 8,8 Hz), 8,27 (2 H, d, J 7,7 Hz), 8,05 (1 H, d, J 8,8 Hz),7,80-7,65 (3 H, m)
4-(5-Clorobenzo[d]oxazol-2-il)-N,N-dietilanilina
LCMS RT = 10,17 minutos, MHf 301,1; 1H RMN (DMSO):8,03 (2 H, d, J 8,9 Hz), 7,82-7,76 (2 H, m), 7,40 (1 H, dd, J 8,6 2,0 Hz), 6,89(2 H, d, J 8,9 Hz)
4-(6-Clorobenzo [d] oxazol-2-il)-N,N-dietilanilina
LCMS RT = 10,28 minutos, MH+SOl5O; 1HRMN (DMSO):7,95 (2 H, d, J 9,1 Hz), 7,87 (1 H, d, J 1,7 Hz), 7,67 (1 H, d, J 8,4 Hz), 7,38 (1H, dd, J 8,4 2,1 Hz), 6,83 (2 H, d, J 9,1 Hz), 3,45 (4 H, q, J 7,2 Hz), 1,15 (6 H,t, J 7,1 Hz)
4-(5-Terc-butilbenzol[d]oxazol-N,N-dietiIanilina
LCMS RT - 13,81 minutos, MHf323,2; 1H RMN (DMSO):7,94 (2 H, d, J 9,3 Hz), 7,66 (1 H, d, J 1,5 Hz), 7,58 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J 8,6 1,9 Hz), 6,82 (2 H, d, J 9,2 Hz), 3,44 (4 H, q, J 7,0 Hz), 1,35 (9 H,s), 1,15(6 Η, t, J 7,1 Hz)
4-(Benzo [d] oxazol-2-il)-N,N-dietilanilina
LCMS RT = 10,50 minutos, MH" 267,0; 1H RMN (DMSO):7,97 (2 H, d, J 9,1 Hz), 7,71-7,64 (2 H, m), 7,36-7,30 (2 H, m), 6,82 (2 H, d, J9,2 Hz), 3,44 (4 H, q, J 7,0 Hz), 1,15 (6 H, t, J 7,1 Hz)
N,N-Dietil-4-(5-(etilsulfonil)benzo [d] oxazol-2-il)anilina
LCMS RT = 7,45 minutos, MHf 358,9; 1H RMN (DMSO):8,13 (1 H, dd, J 1,3 0,4 Hz), 8,00 (2 H, d, J 9,1 Hz), 7,95 (1 H, dd, J 8,1 0,4Hz), 7,83 (1 H, dd, J 8,4 1,8 Hz), 6,85 (2 H, d, J 9,2 Hz), 3,50-3,39 (6 H, m),1,23-1,04 (9 H,m)
N,N-Dietil-4-(5-fenilbenzo [d] oxazol-2-il)anilina
LCMS RT = 15,22 minutos, MH+343,1; 1H RMN (DMSO):7,99 (2 H, d, J 8,9 Hz), 7,93 (1 H, s), 7,77-7,71 (3 H, m), 7,60 (1 H, d, J 8,3Hz), 7,52-7,46 (2 H, m), 7,40-7,35 (1 H, m), 6,84 (2 H, d, J 9,0 Hz), 3,44 (4H, q, J 7,0 Hz), 1,15 (6 H, t, J 7,1 Hz)
N,N-Dietil-4-(nafto [1,2-d] oxazol-2-iI)anilina
LCMS RT = 11,21 minutos, MH+ 317,1; 1H RMN (DMSO):8,41 (1 H, d, J 8,3 Hz), 8,12-8,02 (3 H, m), 7,94-7,86 (2 H, m), 7,72-7,66 (1H, m), 7,60-7,55 (1 H, m), 6,85 (2 H, d, J 9,0 Hz), 3,44 (4 H, q, J 7,0 Hz),1,15 (6 H, t, J 7,1 Hz)
2-(Piridin-2-il)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 5,68 minutos, MH" 197,0; 1H RMN (DMSO):8,87 (1 H, d, J 4,4 Hz), 8,41 (1 H, d, J 8,0 Hz), 8,14 (1 H, dt, J 7,8 1,5 Hz),7,93 (2 H, t, J 7,4 Hz), 7,73-7,69 (1 H, m), 7,60-7,50 (2 H, m)2-(4-(piperidin-l-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-amina
LCMS RT = 6,95 minutos, MH+ 206,1; 1H RMN (DMSO):7,92 (2 H, d, J 9,0 Hz), 7,32 (1 H, d, J 9,0 Hz), 7,05 (2 H, d, J 9,0 Hz), 6,80 (1H, d, J 2,1 Hz), 6,58 (1 H, dd, J 8,0 2,0 Hz), 5,01 (2 H, s), 1,60 (6 H, m)
2-(4-(4-Metilpiperazin-l-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-aminaLCMS RT - 5,34 minutos, MH+ 309,1; 1H RMN (DMSO):7,94 (2 Η, d, J 9,0 Hz), 7,33 (1 Η, d, J 9,0 Hz), 7,08 (2 Η, d, J 9,0 Hz), 6,80 (1Η, d, J 2,1 Hz), 6,58 (1 Η, dd, J 8,0 2,0 Hz), 5,03 (2 Η, s), 2,60-2,57 (4 Η, m),2,45-2,42 (4 Η, m), 2,23 (3 Η, s)
2-(4-(Dietilamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-ácido carboxílico
IH RMN (DMSO): 13,00 (1 H, br), 8,17 (1 H, d, J 1,5 Hz),7,99 (2 H, d, J 9,0 Hz), 7,94 (1 H, dd, J 8,5 1,7 Hz), 7,77 (1 H, d, J 8,4 Hz),6,84 (2 H, d, J 9,1 Hz), 3,45 (4 H, q, J 7,0 Hz), 1,15 (6 H, t, J 7,0 Hz)2-proprilbenzo[d]oxazol-5-amina
LCMS RT = 6,81 minutos, MH+ 177,2; 1H RMN (DMSO):
7,26 (1 H, d, J 8,6 Hz), 6,76 (1 H, d, J 2,2 Hz), 6,57 (1 H, dd, J 8,6 2,2 Hz),4,98 (2 H, s), 2,80 (2 H, t, J 7,3 Hz), 1,81-1,70 (2 H, m), 0,96 (3 H, t, J 7,4 Hz)
2-p-ToliIoxazolo [5,4-b] piridina
LCMS RT - 6,72 minutos, MHf 211,1; 1H RMN (DMSO):
8,38 (1 H, dd, J 5,0 1,5 Hz), 8,26 (1 H, dd, J 7,9 1,6 Hz), 8,14 (2 H, d, J 8,2Hz), 7,53-7,45 (3 H, m), 2,44 (3 H, s)2-p-Toliloxazolo [4,5-b] piridina
LCMS RT = 6,12 minutos, MHf 211,1; 1H RMN (DMSO):8,54 (1 H, dd, J 4,9 1,4 Hz), 8,23 (1 H, dd, J 8,2 1,4 Hz), 8,16 (2 H, d, J 8,2Hz), 7,59-7,44 (3 H, m), 2,44 (3 H, s)
2-(4-MorfolinofeniI)benzo[d]oxazol-5-amina
LCMS RT = 5,52 minutos, MHf 295,8; 1H RMN (DMSO):7,97 (2 H, d, J 9,0 Hz), 7,33 (1 H, d, J 9,0 Hz), 7,09 (2 H, d, J 9,0 Hz), 6,81 (1H, d, J 2,1 Hz), 6,59 (1 H, dd, J 8,0 2,0 Hz), 5,04 (2 H, s), 3,77-3,74 (4 H, m),3,29-3,24 (4 H, m)
5-fenil-2-p-tolilbenzo [d] oxazol
LCMS RT = 10,00 minutos, MHf286,l; 1H RMN (DMSO):8,12 (2 H, d, J 8,5 Hz), 8,06 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,86 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,77-7,70 (3 Η, m), 7,53-7,37 (5 Η, m), 2,43 (3 Η, s)2-(4-Clorofenil)-5-fenilbenzo[d]oxazol
LCMS RT = 10,54 minutos, MHf 306,0; 1H RMN (DMSO):8,24 (2 Η, d, J 8,6 Hz), 8,09 (1 Η, d, J 1,8 Hz), 7,89 (1 Η, d, J 8,6 Hz), 7,77-7,70 (5 Η, m), 7,53-7,34 (3 Η, m)
2-Ciclo-hexil-5-nitrobenzo [d] oxazol
LCMS RT = 7,90 minutos, MHf 247,3; 1H RMN (CDCl3):8,62 (1 H, d, J 2,2 Hz), 8,33 (1 H, dd, J 8,9 2,3 Hz), 7,63 (1 H, d, J 8,9 Hz),3,11-3,01 (1 H, m), 2,27-2,21 (2 H, m), 1,98-1,92 (2 H, m), 1,84-1,71 (3 H,m), 1,57-1,37 (3 H, m)
5-Terc-butil-2-p-tolilbenzo [d] oxazol
LCMS RT = 10,53 minutos, MH+266,1; 1H RMN (DMSO):8,08 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,78 (1 H, d, J 1,6 Hz), 7,68 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,48 (1H, dd, J 8,7 2,0 Hz), 7,43 (2 H, d, J 8,0 Hz), 2,42 (3 H, s), 1,37 (9 H, s)2-p-Tolilbenzo [d] oxazol
LCMS RT = 7,82 minutos, MH+ 210,1; 1H RMN (DMSO): 8,11 (2 H, d, J 8,2Hz), 7,81-7,76 (2 H, m), 7,46-7,40 (4 H, m), 2,42 (3 H, s)
2-(3-(Trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-5-amina
LCMS RT = 6,39 minutos, MH+ 279,0; 1H RMN (DMSO):
8,41 (1 H, d, J 8,0 Hz), 8,37 (1 H, s), 7,98 (1 H, d, J 8,0 Hz), 7,84 (1 H, t, J8,0 Hz), 7,46 (1 H, d, J 8,9 Hz), 6,91 (1 H, d, J 1,9 Hz), 6,72 (1 H, d, J 8,6 2,0Hz), 5,18(2 H, s)
5-(etilsulfonil)2-p-tolilbenzo [d] oxazol
LCMS RT = 6,46 minutos, MHf 302,0; 1H RMN (DMSO): 8,28 (1 H, d, J 1,6Hz), 8,14 (2 H, d, J 8,2 Hz), 8,06 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,94 (1 H, dd, J 8,6 1,7Hz), 7,47 (2 H, d, J 8,1 Hz), 3,42-3,34 (2 H, m), 2,44 (3 H, s), 1,12 (3 H, t, J7,3 Hz)
2-(4-Clorofenil)-5-(etilsulfonil)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 6,63 minutos, MH+ 322,1; 1H RMN (CDCl3):8,39 (1 Η, d, J 1,7 Hz), 8,27 (2 Η, d, J 8,7 Hz), 8,00 (1 Η, dd, J 8,5 1,8 Hz),7,80 (1 Η, d, J 8,5 Hz), 7,60 (2 Η, d, J 8,6 Hz), 3,23 (2 Η, q, J 7,6 Hz), 1,36 (3Η, t, J 7,4 Hz)
4-Nitro-2-p-tolilbenzo [d] oxazol
LCMS RT = 6,97 minutos, MHf 255,0; 1H RMN (DMSO):
8,27 (1 H, dd, J 8,1 0,8 Hz), 8,23 (1 H, dd, J 8,2 0,8 Hz), 8,18 (2 H, d, J 8,2Hz), 7,65 (1 H, t, J 8,2 Hz), 7,49 (2 H, d, J 8,0 Hz), 2,45 (3 H, s)
6-Nitro-2-p-tolilbenzo [d] oxazol
LCMS RT = 7,83 minutos, MHf 255,0; 1H RMN (DMSO):8,74 (1 H, d, J 2,2 Hz), 8,33 (1 H, dd, J 8,7 2,2 Hz), 8,17 (2 H, d, J 8,2 Hz),8,02 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,49 (2 H, d, J 7,9 Hz), 2,45 (3 H, s)2-(4-Clorofenil)-6-nitrobenzo [d] oxazol
LCMS RT = 7,76 minuto; 1H RMN (DMSO): 8,77 (1 H, d, J2,2 Hz), 8,35 (1 H, dd, J 8,7 2,2 Hz), 8,27 (2 H, d, J 8,2 Hz), 8,06 (1 H, d, J8,8 Hz), 7,76 (2 H, d, J 7,9 Hz)2-p-Toliloxazolo[4,5-c] piridina
LCMS RT = 6,24 minutos, MH+ 211,0; 1H RMN (DMSO):9,11 (1 H, d, J 0,9 Hz), 8,59 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,14 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,90 (1H, dd, J 5,6 1,0 Hz), 7,47 (2 H, d, J 8,0 Hz), 2,44 (3 H, s)2-m-Tolilbenzo [d] oxazol-5-amina
LCMS RT = 6,18 minutos, MH+ 225,0; 1H RMN (DMSO):7,97-7,91 (2 H, m), 7,50-7,39 (3 H, m), 6,87 (1 H, d, J 2,0 Hz), 6,67 (1 H, dd,J 8,7 2,2 Hz), 5,11 (2 H, s), 2,42 (3 H, s)2-(3-(Dimetilamino)fenil)benzo[d]oxazoI-5-amina
LCMS RT = 6,12 minutos, MH+254,0; 1H RMN (DMSO):
7,48-7,31 (4 H, m), 6,96-6,92 (1 H, m), 6,87 (1 H, d, J 2,2 Hz), 6,66 (1 H, dd,J 8,6 2,2 Hz), 5,09 (2 H, s), 3,00 (6 H, s)
5-Bromo-2-p-tolilbenzo [d] oxazol
LCMS RT = 9,41 minutos, MHf 289,8; 1H RMN (DMSO):8,10 (2 Η, d, J 8,2 Hz), 8,04 (1 Η, d, J 1,9 Hz), 7,78 (1 Η, d, J 8,6 Hz), 7,58 (1Η, dd, J 8,7 2,0 Hz), 7,45 (2 Η, d, J 8,0 Hz), 2,43 (3 Η, s)
2-o-Tolilbenzo [d] oxazol-5-amina
LCMS RT = 6,16 minutos, MH" 225,0; 1H RMN (DMSO):8,05 (1 H, d, J 7,7 Hz), 7,53-7,37 (4 H, m), 6,90 (1 H, d, J 2,2 Hz), 6,68 (1 H,dd, J 8,7 2,2 Hz), 5,10 (2 H, s), 2,71 (3 H, s)
2-(2-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-amina
LCMS RT = 4,31 minutos, MH+ 245,0; 1H RMN (DMSO):8,10 (1 H, d, J 7,3 Hz), 7,75-7,52 (3 H, m), 7,45 (1 H, d, J 8,6 Hz), 6,92 (1 H,d, J 1,6 Hz), 6,73 (1 H, dd, J 8,8 2,1 Hz), 5,16 (2 H, s)
6-Bromo-2-p-toliloxazolo [5,4-b] piridina
LCMS RT = 8,40 minutos, MH+ 288,8; 1H RMN (DMSO):8,59 (1 H, d, J 2,1 Hz), 8,50 (1 H, d, J 2,2 Hz), 8,13 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,48 (2H, d, J 8,0 Hz)
5,6-Dimetil-2-p-tolilbenzo [d] oxazol
LCMS RT = 8,76 minutos, MH+ 238,0; 1H RMN (DMSO):8,06 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,56 (2 H, s), 7,41 (2 H, d, J 8,2 Hz), 2,41 (3 H, s),2.35 (3 H, s), 2,33 (3 H, s)
2-(4-Clorofenil)-5,6-dimetilbenzo [d] oxazol
LCMS RT = 9,07 minutos, MH+ 258,0; 1H RMN (DMSO):8,19 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,69 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,60 (2 H, s), 2,38 (3 H, s),2.36 (3 H, s)
2-(2,4-Diclorofenil)-5,6-dimetilbenzo [d] oxazol
LCMS RT = 9,68 minutos, MH+ 291,9; 1H RMN (DMSO):8,16 (1 H, d, J 8,5 Hz), 7,90 (1 H, d, J 2,1 Hz), 7,69-7,61 (3 H, m), 2,38 (3 H,s), 2,36 (3 H, s)
2-(3-Fluorofenil)benzo[d]oxazol-5-amina
LCMS RT = 9,45 minutos, MH+ 229,1; 1H RMN (DMSO):7,98 (1 H, d, J 8,0 Hz), 7,89-7,84 (1 H, m), 7,68-7,60 (1 H, m), 7,48-7,42 (2Η, m), 6,89 (1 Η, d, J 2,1 Hz), 6,71 (1 Η, dd, J 8,7 2,2 Hz), 5,15 (2 Η, s)2-(5-Butipiridin-2-il)-6-nitrobenzo [d] oxazol
LCMS RT = 7,34 minutos, MHf 298,0; 1H RMN (DMSO):8,81 (1 H, d, J 2,1 Hz), 8,71 (1 H, d, J 1,5 Hz), 8,37-8,32 (2 H, m), 8,08 (1 H,d, J 8,8 Hz), 7,95 (1 H, dd, J 8,1 2,1 Hz), 2,75 (2 H, t, J 7,6 Hz), 1,70-1,59 (2H, m), 1,41-1,29 (2 H, m), 0,93 (3 H, t, J 7,3 Hz)
2-(4-Clorofenil)-5-(isopropilsuIfonil)benzo[d]oxazol
LCMS RT - 6,98 minuto; 1H RMN (DMSO): 8,29-8,24 (3 H,m), 8,09 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,94 (1 H, dd, J 8,6 1,7 Hz), 7,74 (2 H, d, J 8,6Hz), 3,56-3,50 (1 H, m), 1,19 (6 H, d, J 6,8 Hz)5-Bromo-2-(4-clorofenil)benzo [d] oxazol
LCMS RT - 9,09 minutos, MH+ 307,9; 1H RMN (DMSO):8,21 (2 H, d, J 8,7 Hz), 8,08 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,80 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,71 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,62 (1 H, dd, J 8,7 2,0 Hz)4-(5-Clorobenzo [d] oxazol-2-il)aniIina
LCMS RT = 6,48 minutos, MH+ 244,9; 1H RMN (DMSO):7,86 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,74 (1 H, d, J 2,1 Hz), 7,70 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J 8,8 2,1 Hz), 6,70 (2 H, d, J 8,7 Hz), 6,06 (2 H, s)4-(6-Clorobenzo [d] oxazol-2-il)anilina
LCMS RT = 6,57 minutos, ΜΗ"245,0; 1H RMN (DMSO):
7,87-7,82 (3 H, m), 7,66 (1 H, d, J 8,5 Hz), 7,37 (1 H, dd, J 8,7 2,0 Hz), 6,70(2 H, d, J 8,8 Hz), 6,04 (2 H, s)
2-(3-Clorofenil)-5-(etilsulfonil)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 6,78 minuto; 1H RMN (DMSO): 8,34 (1 H, d, J1,3 Hz), 8,23-8,20 (2 H, m), 8,10 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,99 (1 H, dd, J 8,6 1,8Hz), 7,80-7,76 (1 H, m), 7,72-7,67 (1 H, m), 3,40 (2 H, q, J 7,3 Hz), 1,13 (3H, t, J 7,3 Hz)
2-(2-Clorofenil)-5-(etilsulfonil)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 6,37 minuto; 1HRMN (DMSO): 8,39 (1 H, d, J 1,6 Hz), 8,20 (1Η, dd, J 7,6 1,7 Hz), 8,12 (1 Η, d, J 8,6 Hz), 8,01 (1 Η, dd, J 8,6 1,8 Hz), 7,78-7,60 (3 Η, m), 1,14 (3 Η, t, J 7,3 Hz)
2-( 3,4-DicIorofenil)-5-(etilsuIfonil)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 7,25 minutos; 1HRMN (DMSO): 8,39 (1 Η, d, J2,0 Hz), 8,35 (1 Η, d, J 1,4 Hz), 8,19 (1 Η, dd, J 8,4 2,0 Hz), 8,10 (1 Η, d, J8,6 Hz), 7,99 (1 Η, dd, J 8,6 1,8 Hz), 7,94 (1 Η, d, J 8,4 Hz), 3,41 (2 Η, q, J7,3 Hz), 1,13(3 Η, t, J 7,3 Hz)
2-(2,3-Diclorofenil)-5-(etilsulfonil)benzo[d]oxazol
LCMS RT - 6,80 minuto; 1HRMN (DMSO): 8,42 (1 H, d, J1,8 0,6 Hz), 8,17-8,13 (2 H, m), 8,05-7,96 (2 H, m), 7,65 (1 H, t, J 8,0 Hz),3,41 (2 H, q, J 7,3 Hz), 1,14 (3 H, t, J 7,3 Hz)2-(l-FeniletiIa)benzo [d] oxazol-5-amina
LCMS RT = 5,80 minutos, MH+239,0; 1H RMN (DMSO):7,35-7,23 (6 H, m), 6,80 (1 H, d, J 2,1 Hz), 6,57 (1 H, dd, J 8,6 2,2 Hz), 5,02(2 H, s), 4,42 (1 H, q, J 7,1 Hz), 1,66 (3 H, d, J 7,2 Hz)
Ácido 2-(4-Oorofenil)benzo[d]oxazol-5-sulfônico
LCMS RT = 4,44 minutos, MH+ 309,9; 1H RMN (DMSO):8,28 (2 H, d, J 8,7 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,83-7,73 (4 H, m)
5-cloro-2-(piridin-4-il)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 6,51 minutos, MH+ 231,0; 1H RMN (DMSO):
8,87 (2 H, d, J 8,6 Hz), 8,11 (2 H, d, J 6,1 Hz), 8,04 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,92 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,57 (1 H, dd, J 8,7 2,1 Hz)
6-Cloro-2-(piridin-4-il)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 6,49 minutos, MHf 231,0; 1H RMN (DMSO):8,87 (2 H, d, J 6,1 Hz), 8,10-8,08 (3 H, m), 7,93 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,54 (1 H,dd, J 8,6 2,0 Hz)
4-(5-Bromobenzo [d] oxazol-2-il)anilina
LCMS RT = 6,70 minutos, MH+289,2; 1H RMN (DMSO): 7,88-7,83 (3 H,m), 7,66 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,46 (1 H, dd, J 8,6 2,1 Hz), 6,69 (2 H, d, J 8,8Hz), 6,09 (2 Η, s)
2-(4-Clorofenil)-5-(metilsulfonil)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 6,43 minutos, MH+ 308,2; 1H RMN (CDCl3):8,43 (1 Η, dd, J 1,8 0,3 Hz), 8,28 (2 H5 d, J 8,7 Hz), 8,05 (1 Η, dd, J 8,6 1,9Hz), 7,81 (1 Η, dd, J 8,5 0,4 Hz), 7,61 (2 Η, d, J 8,8 Hz), 3,18 (3 Η, s)
2-(4-Clorofenil)-5-(propilsulfonil)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 7,09 minutos, MH+ 335,9; 1H RMN (CDCl3):8,38 (1 H, dd, J 1,7 0,4 Hz), 8,27 (2 H, d, J 8,8 Hz), 8,00 (1 H, dd, J 8,5 1,8Hz), 7,80 (1 H, dd, J 8,5 0,4 Hz), 7,60 (2 H, d, J 8,8 Hz), 3,21-3,15 (2 H, m),1,89-1,76 (2 H, m), 1,05 (3 H, t, J 7,4 Hz)
2-(naftalen-l-il)benzo[d]oxazol-5-amina
LCMS RT - 6,59 minutos, MH+ 261,1; 1H RMN (DMSO):9,41 (1 H, d, J 8,6 Hz), 8,38 (1 H, dd, J 7,3 1,0 Hz), 8,19 (1 H, d, J 8,2 Hz),8.09 (1 H, dd, J 7,8 0,9 Hz), 7,79-7,64 (3 H, m), 7,49 (1 H, d, J 8,7 Hz), 6,99(1 H, d, J 2,1 Hz), 6,74 (1 H, d, J 8,7 2,2 Hz), 5,17 (2 H, s)
2-(Bifenil-4-il)benzo [d] oxazol-5-amina
LCMS RT = 6,92 minutos, MKT 287,1; 1H RMN (DMSO): 8,22 (2 H, d, J 8,2Hz), 7,90 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,81-7,76 (2 H, m), 7,53 (2 H, t, J 7,8 Hz), 7,47-7,41 (2 H, m), 6,90 (1 H, d, J 2,2 Hz), 6,69 (1 H, d, J 8,6 2,2 Hz), 5,14 (2 H, s)
2-(Quinolin-2-il)benzo [d]oxazol-5-amina
LCMS RT = 5,78 minutos, MH" 262,1; 1H RMN (DMSO):8,60 (1 H, d, J 8,7 Hz), 8,39 (1 H, d, J 8,6 Hz), 8,19 (1 H, dd, J 8,3 0,5 Hz),8.10 (1 H, dd, J 8,4 0,8 Hz), 7,92-7,86 (1 H, m), 7,76-7,70 (1 H, m), 7,56 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,97 (1 H, d, J 2,1 Hz), 6,79 (1 H, dd, J 8,7 2,2 Hz), 5,22 (2 H,s)
2-(Quinolin-3-il)benzo[d]oxazol-5-amina
LCMS RT = 5,76 minutos, MH+ 262,1; 1H RMN (DMSO):9,58 (1 H, d, J 2,1 Hz), 8,14 (1 H, d, J 2,0 Hz), 8,24 (1 H, dd, J 7,8 0,8 Hz),8,13 (1 H, d, J 8,3 Hz), 7,93-7,88 (1 H, m), 7,74 (1 H, td, J 8,0 0,9 Hz), 7,49(1 Η, d, J 8,6 Hz), 6,95 (1 Η, d, J 2,1 Hz), 6,74 (1 Η, dd, J 8,7 2,2 Hz), 5,20 (2 Η, s)
2-(6-Metoxinaftalen-2-il)benzo[d]oxazoI-5-amina
LCMS RT = 6,56 minutos, NfflT 291,1; 1H RMN (DMSO):8,67 (1 H, d, J 1,3 Hz), 8,16 (1 H, dd, J 8,6 1,7 Hz), 8,07 (1 H, d, J 9,1 Hz),7,99 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,45-7,42 (2 H, m), 7,27 (1 H, dd, J 8,7 2,5 Hz), 6,90(1 H, d, J 2,0 Hz), 6,68 (1 H, dd, J 8,6 2,2 Hz), 5,12 (2 H, s), 3,92 (3 H, s)
2-(6-Bromonaftalen-2-il)benzo[d]oxazol-5-amina
LCMS RT = 7,59 minutos, MH+ 339,3; 1H RMN (DMSO):8,78 (1 H, s), 8,34 (1 H, d, J 1,7 Hz), 8,26 (1 H, d, J 8,6 1,6 Hz), 8,14 (1 H, d,J 8,9 Hz), 8,09 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,76 (1 H, dd, J 8,9 2,0 Hz), 7,46 (1 H, d, J8,7 Hz), 6,92 (1 H, d, J 2,2 Hz), 6,72 (1 H, dd, J 8,6 2,2 Hz), 5,16 (2 H, s)
2-(4-Clorofenil)nafto[l,2-d]oxazol
LCMS RT = 9,55 minutos, MHf 280,1; 1H RMN (DMSO):8,47 (1 H, dd, J 8,2 0,6 Hz), 8,29 (2 H, d, J 8,7 Hz), 8,17-8,13 (1 H, m), 8,02(2 H, s), 7,78-7,70 (3 H, m), 7,67-7,61 (1 H, m)
l-(-2(4-clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il-propan-l-ona
LCMS RT = 7,92 minutos, MH+ 286,1; 1H RMN (DMSO):8,44 (1 H, dd, J 1,7 0,4 Hz), 8,24 (2 H, d, J 8,7 Hz), 8,09 (1 H, dd, J 8,6 1,7Hz), 7,93 (1 H, dd, J 8,6 0,4 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,8 Hz), 3,17 (2 H, q, J 7,2Hz), 1,13(3 H, t, J 7,1 Hz)
1-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)etanona
LCMS RT = 7,27 minutos, MHf 271,7; 1H RMN (DMSO):8,44 (1 H, dd, J 1,7 0,4 Hz), 8,24 (2 H, d, J 8,8 Hz), 8,08 (1 H, dd, J 8,6 1,7Hz), 7,93 (1 H, dd, J 8,5 0,5 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,8 Hz), 2,69 (3 H, s)
2-(4-Ciclo-hexilfenil)benzo [d] oxazol-5-amina
LCMS RT - 8,15 minutos, MH+ 293,1; 1H RMN (DMSO):8,05 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,45-7,38 (3 H, m), 6,86 (1 H, d, J 2,0 Hz), 6,65 (1 H,dd, J 8,8 2,2 Hz), 5,10 (2 H, s), 2,64-2,56 (1 H, m), 1,83-1,70 (5 H, m), 1,51-1,23 (5 Η, m)
5-(etilsulfonil)-2-(quinolin-2-il)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 6,14 minutos, MHf 339,1; 1H RMN (DMSO):8,69 (1 Η, dd, J 8,5 2,2 Hz), 8,52-8,43 (2 Η, m), 8,28-8,21 (2 Η, m), 8,16 (1Η, d, J 8,1 Hz), 8,09-8,04 (1 Η, m), 7,97-7,90 (1 Η, m), 7,82-7,76 (1 Η, m),3,48-3,38 (2 Η, m), 1,15 (3 Η, td, J 7,3 1,3 Hz)
5-(etilsulfonil)-2-(quinolin-3-il)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 6,05 minutos, MHf 339,1; 1H RMN (DMSO):9,65 (1 H, d, J 2,1 Hz), 9,31 (1 H, d, J 2,1 Hz), 8,40 (1 H, d, J 1,8 Hz), 8,31 (1H, d, J 8,1 Hz), 8,17 (2 H, dd, J 8,3 2,2 Hz), 8,02 (1 H, dd, J 8,7 1,8 Hz), 8,00-7,93 (1 H, m), 7,82-7,76 (1 H, m), 3,43 (2 H, q, J 7,3 Hz), 1,15 (3 H, t, J 7,5 Hz)
2-(6-Bromonaftalen-2-il)-5-(etilsulfonil)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 7,86 minutos, MHf418,0; 1H RMN (DMSO):8,95 (1 H, m), 8,39-8,33 (3 H, m), 8,21 (1 H, d, J 9,0 Hz), 8,17 (1 H, d, J 8,9Hz), 8,13 (1 H, dd, J 8,5 0,5 Hz), 7,99 (1 H, dd, J 8,6 1,8 Hz), 7,81 (1 H, dd, J8,7 1,9 Hz), 3,41 (2 H, q, J 7,3 Hz), 1,15 (3 H, t, J 7,5 Hz)
2-(4-ciclo-hexilfenil)-5-(etilsulfonil)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 8,56 minuto; 1H RMN (DMSO): 8,29 (1 H, dd, J1,8 0,4 Hz), 8,17 (2 H, d, J 8,3 Hz), 8,07 (1 H, dd, J 8,6 0,5 Hz), 7,94 (1 H,dd, J 8,5 1,8 Hz), 7,51 (2 H, d, J 8,4 Hz), 3,39 (2 H, q, J 7,3 Hz), 2,74 - 2,60(1 H, m), 1,84 - 1,71 (5 H, m), 1,53 - 1,24 (5 H, m), 1,13 (3 H, t, J 7,5 Hz)2-(Bifenil-4-il)-5-(etilsulfonil)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 7,31 minutos, MH+ 364,1; 1H RMN (DMSO):8,36 - 8,32 (3 H, m), 8,11 (1 H, dd, J 8,6 0,5 Hz), 8,00 - 7,95 (3 H, m), 7,84 -7,79 (2 H, m), 7,57 - 7,43 (3 H, m), 3,41 (2 H, q, J 7,3 Hz), 1,14 (3 H, t, J 7,5 Hz)
5-(etilsulfonil)-2-(naftalen-l-il)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 7,03 minutos, MH+ 338,1; 1H RMN (DMSO):9,41 (1 Η, d, J 8,8 Hz), 8,52 (1 Η, dd, J 7,2 1,2 Hz), 8,44 (1 Η, d, J 1,7 Hz),8,30 (1 Η, d, J 8,3 Hz), 8,17 - 8,12 (2 Η, m), 8,02 (1 Η, dd, J 8,6 1,8 Hz), 7,84- 7,68 (3 Η, m), 3,43 (2 Η, q, J 7,3 Hz), 1,15 (3 Η, t, J 7,5 Hz)
5-(etilsuIfonil)-2-(6-fluoronaftalen-2-il)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 7,29 minutos, MHf 356,1; 1H RMN (DMSO):8,97 (1 H, m), 8,37 - 8,32 (3 H, m), 8,17 (1 H, d, J 8,9 Hz), 8,12 (1 H, d, J 8,6Hz), 7,99 (1 H, dd, J 8,6 1,6 Hz), 7,89 (1 H, dd, J 10,0 2,0 Hz), 7,61 (1 H, td, J8,7 2,0 Hz), 3,41 (2 H, q, J 7,3 Hz), 1,14 (3 H, t, J 7,5 Hz)
2-(Benzo [b] tiofen-5-iI)-5-(etilsulfonil)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 6,77 minutos, MHf 344,1; 1H RMN (CDCl3):8,70 (1 H, d, J 1,2 Hz), 8,27 (1 H, dd, J 1,8 0,4 Hz), 8,18 (1 H, dd, J 8,5 1,5Hz), 7,99 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,88 (1 H, dd, J 8,5 1,8 Hz), 7,70 (1 H, dd, J 8,50,4 Hz), 7,52 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,43 (1 H, dd, J 5,5 0,6 Hz), 3,12 (2 H, q, J7,4 Hz), 1,25 (3 H, t, J 7,4 Hz)
5-Amino-2-(5,6-diclorobenzo[d]oxazol-2-il)fenol
LCMS RT = 7,83 minutos, MHf 295,1; 1H RMN (DMSO):10,88 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 8,06 (1 H, s), 7,69 (1 H, d, J 8,7 Hz), 6,35 (1 H,dd, J 8,7 2,1 Hz), 6,29 (2 H, br), 6,24 (1 H, d, J 2,1 Hz)
2-(3,4-Diclorofenil)-5-(isopropilsuIfonil)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 7,68 minutos; 1H RMN (DMSO): 8,41 (1 H, d, J2,0 Hz), 8,31 (1 H, dd, J 1,8 0,4 Hz), 8,21 (1 H, dd, J 8,4 2,0 Hz), 8,11 (1 H,dd, J 8,6 0,5 Hz), 7,98 - 7,93 (2 H, m), 3,59 - 3,50 (1 H, m), 1,19 (6 H, d, J 6,8Hz)
N-(4-(5,6-Dimetilbenzo[d]oxazol-2-il)-3-hidroxifenil)acetamida
LCMS RT = 6,70 minutos, MHf 263,1; 1H RMN (DMSO):10,83 (1 H, s), 8,02 (1 H, dd, J 9,9 6,9 Hz), 7,85 (1 H, dd, J 10,4 7,5 Hz), 7,62(1 H, d, J 8,6 Hz), 6,29 (1 H, dd, J 8,7 2,1 Hz), 6,18 (1 H, d, J 2,0 Hz), 6,15 (2H, br)
4-(5,6-Diclorobenzo [d] oxazol-2-il)anilinaLCMS RT = 7,27 minutos, MH+ 279,0; 1H RMN (DMSO):8,10 (1 Η, s), 7,97 (1 Η, s), 7,85 (2 Η, d, J 8,7 Hz), 6,70 (2 Η, d, J 8,8 Hz),6,14 (2 Η, s)
5-(etilsulfoniI)-2-(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)benzo[d]oxazoI
LCMS RT = 7,71 minutos, MHf342,2; 1H RMN (CDCl3):8,03 (1 H, dd, J 1,8 0,5 Hz), 7,93 - 7,87 (2 H, m), 7,85 (1 H, dd, J 8,5 1,8 Hz),7,65 (1 H, dd, J 8,5 0,5 Hz), 7,23 - 7,15 (1 H, m), 3,11 (2 H, q, J 7,4 Hz), 2,85- 2,76 (4 H, m), 1,81-1,76 (4 H, m), 1,24 (3 H, t, J 7,3 Hz)5-Amino-2-(5-(etilsulfonil)benzo[d]oxazol-2-il)fenol
LCMS RT = 5,99 minutos, MH^ 19,2; 1H RMN (DMSO):
10,88 (1 H, s), 8,16 (1 H, dd, J 1,8 0,5 Hz), 7,97 (1 H, dd, J 8,5 0,5 Hz), 7,84(1 H, dd, J 8,4 1,9 Hz), 7,69 (1 H, d, J 8,6 Hz), 6,31 (1 H, dd, J 8,7 2,1 Hz),6,24 (2 H, s), 6,20 (1 H, d, J 2,1 Hz), 3,37 (2 H, q, J 7,5 Hz), 1,12 (3 H, t, J7,3 Hz)
Método IA (Compostos Ic)
N-(2-(Piridin-3-il)benzo [d] oxazol-5-il)nicotinamida
LCMS RT = 4,64 minutos, MHf 317,1; 1H RMN (DMSO):10,67 (1 H, s), 9,37 (1 H, d, J 1,5 Hz), 9,16 (1 H, d, J 1,6 Hz), 8,84 - 8,78 (2H, m), 8,56 (1 H, dt, J 8,0 1,7 Hz), 8,36 - 8,32 (2 H, m), 7,86 (1 H, d, J 8,8Hz), 7,80 (1 H, dd, J 8,9 2,0 Hz), 7,70 - 7,58 (2 H, m)4-Metóxi-N-(2-(4-metoxifenil)benzo[d]oxazol-5-il)benzamida1H RMN (DMSO): 10,25 (1 H, s), 8,23 (1 H, s), 8,16 (2 H, d, J8,9 Hz), 8,00 (2 H, d, J 8,9 Hz), 7,72 (2 H, s), 7,17 (2 H, d, J 9,0 Hz), 7,09 (2H, d, J 8,8 Hz), 3,88 (3 H, s), 3,85 (3 H, s)N-(2-benzilbenzo[d]oxazoI-5-il)-2-fenilacetamida
LCMS RT = 6,22 minutos, MHf 343,1; 1H RMN (CDCl3):7,70 (1 H, s), 7,42 (1 H, s), 7,30 - 7,15 (12 H, m), 4,14 (2 H, s), 3,63 (2 H, s)2,3-Dicloro-N-(2-(2,3-diclorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 8,09 minutos, MH+ 450,9; 1H RMN (DMSO):10,84 (1 Η, s), 8,32 (1 Η, d, J 1,7 Hz), 8,14 (1 Η, dd, J 8,9 1,5 Hz), 7,95 (1 Η,dd, J 8,1 1,6 Hz), 7,85 (1 Η, d, J 8,8 Hz), 7,81 (1 Η, dd, J 8,0 1,6 Hz), 7,73 (1Η, dd, J 8,8 2,1 Hz), 7,65 - 7,50 (3 Η, m)
Método IA (Compostos Id)
Ácido 2'-(4-propilfenil) - 2,6'-bibenzo[d]oxazol-6-carboxílico
1H RMN (DMSO): 13,20 (1 H, br), 8,58 (1 H, dd, J 1,5 0,4Hz), 8,33 - 8,30 (2 H, m), 8,19 (2 H, d, J 8,2 Hz), 8,06 - 8,02 (2 H, m), 7,93 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,50 (2 H, d, J 8,4 Hz), 2,69 (2 H, t, J 7,8 Hz), 1,73-1,61 (2H, m), 0,94 (3 H, t, J 7,4 Hz)
Método IA (Compostos Ie)
4-Amino-N-(4-(5-bromobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)benzamida
LCMS RT = 6,87 minutos, MH" 408,0; 1H RMN (DMSO):10,14 (1 H, s), 8,16 (2 H, d, J 8,9 Hz), 8,07 - 8,01 (3 H, m), 7,79 - 7,74 (3 H,m), 7,57 (1 H, dd, J 8,6 2,0 Hz), 6,62 (2 H, d, J 8,7 Hz), 5,86 (2 H, s)
Método IB (Compostos I)
2-Benzil-5-nitrobenzo [d] oxazol
Para 2-amino-4-nitrofenol (300 mg, 1,95 mmol) em dioxano(2,5ml) foi adicionado ao cloreto de 2-fenilacetila (290 μΐ,, 2,15 mmol) emtemperatura ambiente. O recipiente de reação foi aquecido no microondas a210°C por 15 minutos. Após esfriar, a mistura foi levemente vertida em IMde hidróxido de sódio aquoso (50 ml), e o precipitado resultante filtrado elavado com água. O sólido resultante foi purificado pela eluição decromatografia por coluna usando um gradiente (acetato de etila/hexanos 1:7v/v por acetato de etila/hexanos 1:5 v/v) para produzir 165 mg (33%) docomposto do título (LCMS RT = 6,47 minutos, MH+25 5.2)
1HRMN (DMSO): 8,60 (1 H, d, J 2,4 Hz), 8,30 (1 H, dd, J 9,0 2,4 Hz), 7,95(1 H, d, J 9,0 Hz), 7,43 - 7,27 (5 H, m), 4,44 (2 H, s)
Todos os compostos abaixo foram preparados seguindo omesmo método geral. O cloreto do ácido usado foi um compostocomercialmente disponível ou sintetizado a partir do ácido carboxílicocorrespondente usando condições padrão.
2-(Benzo [d] [1,3] dioxoI-5-il)-5-nitrobenzo [d] oxazol
LCMS RT = 6,74 minutos, MH+ 284,9; 1H RMN (DMSO):8,60 (1 H, d, J 2,3 Hz), 8,31 (1 H, dd, J 8,9 2,3 Hz), 7,99 (1 H, d, J 9,0 Hz),7,82 (1 H, dd, J 8,2 1,7 Hz), 7,66 (1 H, d, J 1,6 Hz), 7,18 (1 H, d, J 8,4 Hz),6,20 (2 H, s)
2-(4-CIorofenil) - 5,6-metilenodioxibenzoxazol
LCMS RT = 7,54 minutos, MH+ 274,0; 1H RMN (DMSO):8,11 (2 H, d, J 8,8 Hz), 7,66 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,36 (1 H, s),6,13 (2 H, s)
5-Terc-butiI-2-(4-clorofenil)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 10,20 minutos, MH+286,0; 1HRMN (DMSO):8,20 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,80 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,72 - 7,68 (3 H, m), 7,52 (1H, dd, J 8,7 2,0 Hz), 1,37 (9 H, s)
2-(3,4-DicIorofenil)-6-nitrobenzo[d]oxazol
LCMS RT - 8,40 minuto; 1H RMN (DMSO): 8,77 (1 H, d, J2,1 Hz), 8,40 (1 H, d, J 2,0 Hz), 8,36 (1 H, dd, J 8,8 2,2 Hz), 8,21 (1 H, dd, J8,5 2,1 Hz), 8,07 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,96 (1 H, d,J8,4 Hz)
2-(4-ClorofeniI)benzo[d]oxazol-5-sulfonamida
LCMS RT = 6,04 minuto; 1H RMN (DMSO): 8,27 - 8,22 (3 H,m), 8,02 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,95 - 7,91 (1 H, m), 7,74 - 7,71 (2 H, m), 7,50 (2H, s)
5-Cloro-2-(4-clorofenil)-6-nitrobenzo[d]oxazol
LCMS RT = 8,10 minuto; 1H RMN (DMSO): 8,73 (1 H, s),8,31 (1 H, s), 8,24 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,7 Hz)
5-Nitro-2-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 7,66 minuto; 1H RMN (DMSO): 8,72 (1 H, d, J2,3 Hz), 8,38 (3 H, m), 8,09 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,66 (2 H, d, J 8,2 Hz)2-(3,4-Diclorofenil)benzo [d] oxazol [1,3]dioxol
LCMS RT = 8,70 minutos, MHh 307,9; 1H RMN (CDCl3):8,18 (1 Η, d, J 2,0 Hz), 7,91 (1 Η, dd, J 8,4 2,0 Hz), 7,50 (1 Η, d, J 8,4 Hz),7,09 (1 Η, s), 6,99 (1 Η, s), 5,99 (2 Η, s)2-(Furan-2-il)-5-nitrobenzo [d] oxazol
LCMS RT = 6,24 minuto; 1H RMN (DMSO): 8,66 (1 H, d, J2,3 Hz), 8,35 (1 H, dd, J 9,0 2,4 Hz), 8,18 (1 H, d, J 1,0 Hz), 8,05 (1 H, d, J
9.0 Hz), 7,62 (1 H, d, J 3,5 Hz), 6,90 - 6,88 (1 H, m)2-(Benzo[d] [l,3]dioxol-5-il)-5-cloro-6-nitrobenzo[d]oxazol
LCMS RT = 7,21 minuto; 1H RMN (DMSO): 8,68 (1 H, s),8,23 (1 H, s), 7,83 (1 H, dd, J 8,2 1,6 Hz), 7,66 (1 H, d, J 1,7 Hz), 7,20 (1 H,d, J 8,4 Hz), 6,22 (2 H, s)
5-(etilsulfonil)-2-(naftaIen-2-il)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 6,94 minutos, MH+ 338,1; 1H RMN (DMSO):8,90 (1 H, br), 8,34 (1 H, d, J 1,4 Hz), 8,30 (1 H, dd, J 8,6 1,7 Hz), 8,24 - 8,05(4 H, m), 7,99 (1 H, dd, J 8,5 1,8 Hz), 7,73 - 7,64 (2 H, m), 3,41 (2 H, q, J 7,3Hz), 1,15(3 H, t, J 7,3 Hz)
2-(3-Cloro-2-fluorofenil)-5-(etilsulfonil)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 6,48 minutos, MH+ 338,8; 1H RMN (DMSO):8,40 (1 H, dd, J 1,7 0,5 Hz), 8,27 - 8,21 (1 H, m), 8,14 (1 H, dd, J 8,6 0,4 Hz),
8.01 (1 H, dd, J 8,6 1,8 Hz), 7,97 - 7,92 (1 H, m), 7,51 (1 H, td, J 8,0 1,0 Hz),3,41 (2 H, q, J 7,3 Hz), 1,13 (3 H, t, J 7,3 Hz)
2-Ciclo-hexil-5-(etilsulfonil)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 6,57 minutos, MH+ 293,9; 1H RMN (DMSO):8,20 (1 H, d, J 1,5 Hz), 7,97 (1 H, dd, J 8,5 Hz), 7,88 (1 H, dd, J 8,6 1,8 Hz),3,35 (2 H, q, J 7,4 Hz), 3,13 - 3,04 (1 H, m), 2,14 - 2,09 (2 H, m), 1,82 - 1,58(5 H, m), 1,50 - 1,18 (3 H, m), 1,10 (3 H, t, J 7,4 Hz)
2-(5-Cloropiridin-2-il)-5-(etilsulfonil)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 5,92 minutos, MHt" 323,1; 1H RMN (DMSO):8,91 (1 Η, d, J 2,4 Hz), 8,42 - 8,39 (2 Η, m), 8,25 (1 Η, dd, J 8,5 2,4 Hz), 8,16(1 Η, d, J 8,6 Hz), 8,03 (1 Η, dd, J 8,6 1,8 Hz), 3,41 (2 Η, q, J 7,2 Hz), 1,13 (3Η, t, J 7,3 Hz)
2-(Benzo[d] [l,3]dioxol-5-iI)-5-(etilsulfonil)benzo[d]oxazoI
LCMS RT = 6,09 minutos, MH+ 332,0; 1H RMN (DMSO):8,26 (1 H, dd, J 1,8 0,5 Hz), 8,03 (1 H, dd, J 8,5 0,5 Hz), 7,92 (1 H, dd, J 8,51,8 Hz), 7,83 (1 H, dd, J 8,2 1,7 Hz), 7,68 (1 H, d, J 1,6 Hz), 7,19 (1 H, d, J8,2 Hz), 6,20 (2 H, s), 3,39 (2 H, q, J 7,3 Hz), 1,12 (3 H, t, J 7,3 Hz)
5-Cloro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 6,43 minuto; 1H RMN (DMSO): 8,45 (2 H, d, J8,4 Hz), 8,18 (2 H, d, J 8,5 Hz), 8,02 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,92 (1 H, d, J 8,7Hz), 7,56 (1 H, dd, J 8,7 2,1 Hz)
2-(2,2-Difluorobenzo[d] [1,3] dioxol-5-il)-5-(etilsulfoiiil)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 6,70 minuto; 1H RMN (DMSO): 8,32 (1 H, dd, J 1,8 0,5 Hz),8,24 (1 H, d, J 1,6 Hz), 8,16 (1 H, dd, J 8,5 1,7 Hz), 8,09 (1 H, dd, J 8,6 0,5Hz), 7,97 (1 H, dd, J 8,5 1,8 Hz), 7,71 (1 H, d, J 8,5 Hz), 3,40 (2 H, q, J 7,3Hz), 1,13(3 H, t, J 7,4 Hz)
2-(4-clorofenil)benzo [d] oxazoI-6-ol
LCMS RT = 6,42 minutos, MH+ 246,0; 1H RMN (DMSO):20 9,94 (1 H, s), 8,13 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,66 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,60 (1 H, d, J8,6 Hz), 7,10 (1 H, d, J 2,2 Hz), 6,87 (1 H, dd, J 8,7 2,3 Hz)
2-(5-(etilsulfonil)benzo[d]oxazol-2-il)naftalen-l-ol
LCMS RT = 7,77 minutos, MH+353,9; 1H RMN (DMSO):12,24 (1 H, s), 8,44 - 8,39 (2 H, m), 8,19 - 7,98 (4 H, m), 7,77 - 7,63 (3 H, m),3,42 (2 H, q, J 7,3 Hz), 1,15 (3 H, t, J 7,3 Hz)
2-(Benzofuran-5-il)-5-(etilsulfonil)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 6,47 minutos, MHf 328,2; 1H RMN (DMSO):8,61 (1 H, d, J 1,7 Hz), 8,31 (1 H, d, J 1,7 Hz), 8,22 (1 H, dd, J 8,5 1,7 Hz),8,19 (1 H, d, J 2,2 Hz), 8,09 (1 H, d, J 8,5 Hz), 7,95 (1 H, dd, J 8,5 1,9 Hz),7,88 (1 Η, d, J 8,7 Hz), 7,19 - 7,17 (1 Η, m), 3,40 (2 Η, q, J 7,4 Hz), 1,15 (3Η, t, J 7,3 Hz)
2-(4-Clorofenil)-N,N-dietilbenzo[d]oxazol-5-sulfonamida
LCMS RT = 7,75 minutos, ΜΗ"364,9; 1H RMN (DMSO):8,26 - 8,21 (3 Η, m), 8,03 (1 Η, d, J 8,6 Hz), 7,89 (1 Η, dd, J 8,6 1,8 Hz), 7,74(2 Η, d, J 8,6 Hz), 3,22 (4 Η, q, J 7,2 Hz), 1,06 (6 Η, t, J 7,2 Hz)2-(naftaIen-2-il)-5-(trifluorometóxi)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 9,10 minutos, MHf 330,1; 1H RMN (DMSO):8,88 (1 H, br), 8,27 (1 H, dd, J 8,5 1,7 Hz), 8,23 - 8,19 (1 H, m), 8,16 (1 H, d,J 8,7 Hz), 8,08 - 8,04 (1 H, m), 7,97 (1 H, d, J 8,9 Hz), 7,95 - 7,93 (1 H, m),7,73 - 7,64 (2 H, m), 7,52 - 7,47 (1 H, m)
Ácido 2-(naftalen-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxílico
LCMS RT = 4,83 minutos, MH+ 289,0; 1H RMN (DMSO):13,20 (1 H, br), 8,89 (1 H, br), 8,36 (1 H, dd, J 1,6 0,5 Hz), 8,30 (1 H, dd, J8,6 1,8 Hz), 8,24 - 8,20 (1 H, m), 8,17 (1 H, d, J 8,8 Hz), 8,10 - 8,04 (2 H, m),7,94 (1 H, dd, J 8,5 0,5 Hz), 7,73 - 7,63 (2 H, m)2-(naftaIen-2-il)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 8,19 minutos, MH+246,1; 1H RMN (DMSO):8,86 (1 H, br), 8,29 (1 H, dd, J 8,6 1,8 Hz), 8,22 - 8,18 (1 H, m), 8,15 (1 H, d,J 8,7 Hz), 8,07 - 8,03 (1 H, m), 7,88 - 7,83 (2 H, m), 7,71 - 7,62 (2 H, m), 7,51- 7,42 (2 H, m)
5-terc-Butil-2-(naftalen-2-il)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 10,50 minutos, MH+ 302,2; 1H RMN (CDCl3):8,70 (1 H, s), 8,25 (1 H, dd, J 8,6 1,5 Hz), 7,94 - 7,89 (2 H, m), 7,85 - 7,81 (1H, m), 7,77 (1 H, d, J 1,6 Hz), 7,54 - 7,45 (3 H, m), 7,37 (1 H, dd, J 8,5 1,8Hz), 1,35 (9 H, s)
5,6-Difluoro-2-(naftalen-2-il)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 8,57 minutos, MHf 282,1; 1H RMN (DMSO):8,82 (1 H, br), 8,24 (1 H, dd, J 8,6 1,8 Hz), 8,21 - 8,12 (3 H, m), 8,07 - 8,00 (2Η, m), 7,72 - 7,63 (2 Η, m)
1-(2'-(3",4n-DicIorofenil)benzo[d]oxazol-5,-iI)etanona
LCMS RT = 8,19 minutos, MH+ 305,9; 1H RMN (DMSO):8,45 (1 Η, dd, J 1,7 0,5 Hz), 8,38 (1 Η, d, J 2,0 Hz), 8,18 (1 Η, dd, J 8,5 2,1Hz), 8,09 (1 Η, dd, J 8,6 1,8 Hz), 7,96 - 7,91 (2 Η, m), 2,69 (3 Η, s)
2-(4-Clorofenil)-6-metilbenzo[d]oxazol
LCMS RT = 8,41 minutos, MHf 244,1; 1H RMN (DMSO):8,18 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,72 - 7,61 (4 H, m), 7,27 - 7,23 (1 H, m), 2,48 (3 H, s)
5-Metil-2-(naftalen-2-il)benzo [d] oxazol
LCMS RT - 8,82 minutos, MH+ 260,2; 1H RMN (DMSO):8,83 (1 H, d, J 1,1 Hz), 8,26 (1 H, dd, J 8,6 1,7 Hz), 8,21 - 8,16 (1 H, m), 8,13(1 H, d, J 8,7 Hz), 8,06 - 8,02 (1 H, m), 7,72 - 7,64 (4 H, m), 7,30 - 7,26 (1 H,m), 2,47 (3 H, s)
Método IC (Compostos I)
6-Nitro-2-feniloxazolo [5,4b] piridina
Para o ácido polifosfórico a 165°C foi adicionado N-(5-nitro-2-oxo - l,2-diidropiridin-3-il)benzamida (300 mg, 1,16 mmol). A misturaresultante foi então aquecida a 165°C por 30 minutos. A solução foi entãovertida em água. O precipitado resultante foi coletado por filtração, dissolvidoem éter dietílico, filtrado através de alumina e evaporadas para produzir 9 mg(3%) do composto do título.
1HRMN (DMSO): 9,31 (1 H, d, J 2,5 Hz), 9,12 (1 H, d, J 2,5 Hz), 8,32 - 8,27(2 H, m), 7,79 - 7,67 (3 H, m)
Todos os compostos abaixo foram preparados seguindo omesmo método geral.
5-Nitro-2-(piridin-2-il)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 5,83 minutos, MH+241,9; 1H RMN (DMSO):8,87 - 8,84 (1 H, m), 8,78 (1 H, d, J 2,3 Hz), 8,44 - 8,40 (2 H, m), 8,16 - 8,10(2 Η, m), 7,74 - 7,69 (1 Η, m)
6-Nitro-2-(piridin-2-il)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 5,84 minutos, ΜΗ+242,0; 1H RMN (DMSO):8,79 - 8,76 (2 Η, m), 8,34 (1 Η, dt, J 7,9 1,0 Hz), 8,29 (1 Η, dd, J 8,8 2,0 Hz),8,07 - 8,02 (2 Η, m), 7,64 (1 Η, ddd, J 7,7 4,8 1,2 Hz)
2-(5-Butipiridin-2-il)-5-nitrobenzo[d]oxazol
LCMS RT = 7,32 minutos, MH+ 298,1; 1H RMN (DMSO):8,68 (1 H, dd, J 2,3 0,3 Hz), 8,64 (1 H, dd, J 2,1 0,5 Hz), 8,33 (1 H, dd, J 9,02,4 Hz), 8,26 (1 H, dd, J 8,0 0,6 Hz), 8,05 (1 H, dd, J 9,0 0,3 Hz), 7,88 (1 H,dd, J 8,1 2,1 Hz), 2,70 - 2,66 (2 H, m), 1,62 - 1,52 (2 H, m), 1,34 - 1,22 (2 H,m), 0,86 (3 H, t, J 7,4 Hz)
Método ID (Compostos I)
2-(2,4-Difluorofenil) - 5,6-dimetilbenzo[d]oxazol
Uma suspensão de 2-(2,4-difluorobenzamido) - 4,5-dimetilfenila 2,4-difluorobenzoato (90 mg, 0,22 mmol) e ácido 4-metilbenzenosulfônico (82 mg, 0,43 mmol) em xileno (2 ml) foi aquecido arefluxo por 16 horas. Após esfriar, a solução foi diluída com acetato de etila elavado com solução de bicabornato de sódio aquosa seguido por salmoura. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas em anidros MgSO4 eevaporadas. O sólido resultante foi purificado pela eluição de cromatografiapor coluna com acetato de etila/hexanos 1:15 v/v para produzir 36 mg (64%)do composto do título (LCMS RT = 7,81 minutos, MH+ 260,0)
1HRMN (DMSO): 8,30 - 8,22 (1H-, m), 7,63 - 7,52 (3 H, m), 7,39 - 7,30 (1H, m), 2,37 (3 H, s), 2,35 (3 H, s)<formula>formula see original document page 70</formula>Método 2A (Compostos Ib)
2-p-Tolilbenzo [d] oxazol-5-amina
Para 5-nitro-2-p-tolilben2:o[d]oxazol (4,8 g, 18,90 mmol) emacetato de etila/ácido acético (250 ml/l ml) foi adicionado paládio emcarbono (480 mg). O recipiente de reação foi purgado três vezes comnitrogênio, seguido por três vezes de hidrogênio, e então deixado agitar sobhidrogênio por 16 horas. O recipiente de reação foi finamente purgado trêsvezes com nitrogênio, antes da filtração em uma almofada de Celite®, que foilavado com acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com Na2CO3aquoso saturado, seguido por salmoura. As camadas orgânicas combinadasforam secadas em anidros MgSO4 e evaporadas para produzir 2,5g (60%) docomposto do título.
1H RMN (DMSO): 8,02 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,39 (3 H, d, J 8,5 Hz), 6,86 (1 H,d, J 2,0 Hz), 6,65 (1 H, dd, J 8,7 2,2 Hz), 5,09 (2 H, s), 2,40 (3 H, s)
Método 2B (Compostos Ib)
Como o método 2A, exceto etanol foi usado em vez de acetatode etila/ácido acético. Após evaporação dos solventes, o material foiabsorvido em 2M de HCl, o precipitado resultante foi descartado, e a soluçãofoi basificada com 2N de NaOH para produzir o composto do título como umprecipitado.
2-fenilbenzo [d] oxazol-6-amina
LCMS RT = 5,93 minutos, MH+211,1; 1H RMN (DMSO):8,10 - 8,07 (2 H, m), 7,58 - 7,54 (3 H, m), 7,42 (1 H, d, J 8,4 Hz), 6,83 (1 H,d, J 1,9 Hz), 6,65 (1 H, dd, J 8,5 2,0 Hz), 5,46 (2 H, s)
Método 2C (Compostos Ib)
2-(4-(Trifluorometóxi)fenil)benzo[d]oxazoI-5-amina
Para 5-nitro-2-(4-(trifluorometóxi)fenil)benzo[d]oxazol (850mg, 2,62 mmol) em etanol (20 ml) foi adicionado ao formato de amônio (827mg, 13,1 mmol) e paládio e carbono (85 mg). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 20 minutos, então filtrada através de uma almofadade Celite, e lavado com acetato de etila. A solução orgânica foi lavada comágua, seguido por salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadasem anidros MgSO4 e evaporadas para produzir 434 mg (56%) do composto dotítulo (LCMS RT = 6,51 minutos, MH+ 294,9)
1HRMN (DMSO): 8,25 (2 H, d, J 8,9 Hz), 7,62 - 7,56 (2 H, m), 7,44 (1 H, d,J 8,7 Hz), 6,89 (1 H, d, J 2,0 Hz), 6,70 (1 H, dd, J 8,7 2,3 Hz), 5,16 (2 H, s)
Método 2D (Compostos Ib)
2-p-Tolilbenzo [d] oxazoI-4-amina
Para 4-nitro-2-p-tolilbenzo[d]oxazol (330 mg, 1,30 mmol) emetanol (20 ml) foi adicionado cloreto de estanho (II) (1,23 g, 6,5 mmol). Asuspensão foi agitada a 70°C por 16 horas. Após esfriar, a solução foi vertidaem gelo/água e neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosafoi então extraída duas vezes com acetato de etila (500 ml). As camadasorgânicas combinadas foram secadas em anidros MgSO4 e evaporadas paraproduzir 188 mg (65%) do composto do título (LCMS RT = 6,76 minutos,MH+225,1)
1HRMN (DMSO): 8,04 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,41 (2 H, d, J 8,0 Hz), 7,07 (1 H,t, J 8,0 Hz), 6,85 (1 H, dd, J 8,0 0,8 Hz), 6,55 (1 H, dd, J 8,0 0,8 Hz), 5,67 (2H, s), 2,41 (3 H, s)
O composto abaixo foi preparado seguindo o mesmo métodogeral.
2-feniIoxazolo [5,4-b] piridin-6-amina
LCMS RT = 5,41 minutos, MH+212,1; 1H RMN (DMSO):8,19 - 8,15 (2 H, m), 7,73 (1 H, d, J 2,4 Hz), 7,63 - 7,58 (3 H, m), 7,32 (1 H,d, J 2,4 Hz), 5,38 (2 H, s)
Método 2E (Compostos Ib)
2-p-Tolilbenzo[d]oxazol-6-amina
Para 6-nitro-2-p-tolilbenzo[d]oxazol (2,1 g, 8,27 mmol) emetanol:água 2:1 v/v (60 ml) a 70°C foi adicionado pó de ferro (2,14 g, 38,3mmol) e cloreto de amônio (819 mg, 15,3 mmol). A suspensão foi agitada arefluxo por 16 horas. Após esfriar, a solução foi filtrada através de umaalmofada de Celite® e lavada com etanol. Após evaporação do solvente, acamada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas foram secadas em anidros MgSO4 e evaporadas. Osólido resultante foi purificado pela eluição de cromatografia por coluna comacetato de etilaihexanos 1:3 v/v para produzir 70 mg (4%) do composto dotítulo (LCMS RT = 6,12 minutos, MHf 223,1)
1HRMN (DMSO): 7,97 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,40 - 7,36 (3 H, m), 6,82 (1 H, d,J 1,9 Hz), 6,64 (1 H, dd, J 8,5 2,0 Hz), 5,41 (2 H, s), 2,39 (3 H, s)
Todos os compostos abaixo foram preparados seguindo omesmo método geral.
2-Fenotilbenzo [d] oxazol-5-amina
LCMS RT = 5,82 minutos, MH+238,9; 1H RMN (DMSO):7,29 - 7,16 (6 H, m), 6,76 (1 H5 d, J 1,9 Hz), 6,57 (1 H, dd, J 8,6 2,2 Hz), 4,98(2 H, s), 3,19-3,06 (4 H, m)
2-(Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il)benzo [d] oxazol-5-amina
LCMS RT - 5,77 minutos, MHf 254,9; 1H RMN (DMSO):7,69 (1 H, dd, J 8,2 1,7 Hz), 7,58 (1 H, d, J 1,7 Hz), 7,37 (1 H, d, J 8,6 Hz),7,11 (1 H, d, J 8,2 Hz), 6,84 (1 H, d, J 2,0 Hz), 6,64 (1 H, dd, J 8,8 2,2 Hz),6,16 (2 H, s), 5,07 (2 H, s)
2-(benzo[d][l,3]dioxol-5-il)-5-clorobenzo[d]oxazol-6-amina
LCMS RT = 6,52 minutos, MHf 289,1; 1H RMN (DMSO):7,72 (1 H, dd, J 8,2 1,8 Hz), 7,69 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, J 1,6 Hz), 7,17 (1 H,d, J 8,2 Hz), 7,13 (1 H, s), 6,21 (2 H, s), 5,66 (2 H, s)
Método 2F (Compostos Ib)
Como o método 2E, exceto THF:água (2:1 v/v) foi usado emvez de etanol:água (2:1 v/v). 2-(3,4-Diclorofenil)benzo[d]oxazol-6-aminaLCMS RT = 7,12 minutos, MHf 278,1; 1H RMN (DMSO): 8,22 (1 Η, d, J 1,8Hz), 8,03 (1 Η, dd, J 8,4 2,0 Hz), 7,83 (1 Η, d, J 8,4 Hz), 7,44 (1 Η, d, J 8,4Hz), 6,82 (1 Η, d, J 2,0 Hz), 6,68 (1 Η, dd, J 8,6 2,0 Hz), 5,57 (2 Η, s)
Método 3A (Compostos II)
3-fenil-N-(2-fenilbenzo[d]oxazoI-5-il)propanamida
Para uma solução de 2-fenilbenzo[d]oxazol-5-amina (50 mg,0,24 mmol) em diclorometano (2 ml) em temperatura ambiente foi adicionadocloreto de 3-fenilpropanoíla (44,1 mg, 0,26 mmol) seguido imediatamente pordiisopropiletilamina (84 L, 0,48 mmol). A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 16 horas. Diclorometano foi adicionado e a camadaorgânica foi lavada com Na2CO3 aquoso saturado. As camadas orgânicascombinadas foram secadas em anidros MgSO4 e evaporadas. O sólidoresultante foi dissolvido em metanol, passado através de uma colunadescontaminante ácida (amina quartenária com base em sílica SPE-AX deBiotage®) e então evaporada para produzir 61,1 mg (75%) do composto dotítulo (LCMS RT = 6,45 minutos, MH+ 343,2)
1H RMN (DMSO): 10,11 (1 H, s), 8,22 - 8,15 (3 H, m), 7,71 (1 H, d, J 8,8Hz), 7,66 - 7,59 (3 H, m), 7,51 (1 H, dd, J 8,9 2,1 Hz), 7,33 - 7,17 (5 H, m),2,96 (2 H, t, J 7,2 Hz), 2,67 (2 H, t, J 7,1 Hz)
Todos os compostos abaixo foram preparados seguindo omesmo método geral.
N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)acetamida
LCMS RT = 5,16 minutos, MH+ 253,1; 1H RMN (DMSO):10,14 (1 H, s), 8,21 - 8,14 (3 H, m), 7,71 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,65 - 7,60 (3 H,m), 7,51 (1 H, dd, J 9,0 2,1 Hz), 2,09 (3 H, s)N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)propionamida
LCMS RT = 5,49 minutos, ΜΗ*267,1; 1H RMN (DMSO):10,09 (1 H, s), 8,21 - 8,16 (3 H, m), 7,71 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,66 - 7,61 (3 H,m), 7,54 (1 H, dd, J 9,0 2,1 Hz), 2,37 (2 H, q, J 7,6 Hz), 1,12 (3 H, t, J 7,6 Hz)N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)butiramida
LCMS RT = 5,78 minutos, ΜΗ*281,1; 1H RMN (DMSO):10,09 (1 Η, s), 8,21 - 8,16 (3 Η, m), 7,71 (1 Η, d, J 8,8 Hz), 7,64 - 7,60 (3 Η,m), 7,54 (1 Η, dd, J 9,0 2,1 Hz), 2,33 (2 Η, q, J 7,6 Hz), 1,69 - 1,61 (2 Η, m),0,94 (3 Η, t, J 7,6 Hz)
N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)pentanamida
LCMS RT = 6,21 minutos, MH+295,1; 1H RMN (DMSO):10,09 (1 H, s), 8,21 - 8,16 (3 H, m), 7,71 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,65 - 7,60 (3 H,m), 7,54 (1 H, dd, J 9,0 2,1 Hz), 2,35 (2 H, q, J 7,6 Hz), 1,66 - 1,58 (2 H, m),1,39 - 1,31 (2 H, m), 0,92 (3 H, t, J 7,6 Hz)
N-(2-feniIbenzo [d] oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 5,79 minutos, MHT281,1; 1H RMN (DMSO):10,02 (1 H, s), 8,22 - 8,18 (3 H, m), 7,71 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,66 - 7,60 (3 H,m), 7,55 (1 H, dd, J 9,0 2,1 Hz), 2,67 - 2,58 (1 H, m), 1,14 (6 H, s)
N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)furan-2-carboxamida
LCMS RT = 5,82 minutos, ΜΗ"305,1; 1H RMN (DMSO):10,42 (1 H, s), 8,26 - 8,20 (3 H, m), 7,97 (1 H, dd, J 1,7 0,8 Hz), 7,77 (2 H, d,J 1,3 Hz), 7,66 - 7,62 (3 H, m), 7,38 (1 H, d, J 3,4 Hz), 6,73 (1 H, dd, J 3,4 1,7 Hz)
4-Cloro-N-(2-p-tolilbenzo [d] oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 7,23 minutos, MH+363,1; 1H RMN (DMSO):10,55 (1 H, s), 8,32 - 8,31 (1 H, m), 8,17 (2 H, d, J 8,1 Hz), 8,08 (2 H, d, J 8,6Hz), 7,84 - 7,77 (2 H, m), 7,70 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,50 (2 H, d, J 8,1 Hz), 2,49(3 H, s)
4-Metóxi-N-(2-p-tolilbenzo[d]oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 6,41 minutos, MH+ 359,1; 1H RMN (DMSO):10,35 (1 H, s), 8,33 (1 H, s), 8,17 (2 H, d, J 8,1 Hz), 8,07 (2 H, d, J 8,7 Hz),7,81 (2 H, s), 7,51 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,16 (2 H, d, J 8,8 Hz), 3,17 (3 H, s),2,49 (3 H, s)Método 3B (Compostos II)
Como o método 3A, exceto em vez de diisopropilamina,trietilamina foi usada como uma base.
N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)nicotinamida
LCMS RT = 5,48 minutos, MH+ 316,1; 1H RMN (DMSO):10,70 (1 H, s), 9,21 (1 H, d, J 2,1 Hz), 8,85 (1 H, dd, J 4,8 1,6 Hz), 8,40 (1 H,dt, J 8,0 2,0 Hz), 8,37 (1 H, d, J 1,8 Hz), 8,30 - 8,27 (2 H, m), 7,89 - 7,80 (2H, m), 7,72 - 7,64 (4 H, m)
N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)isonicotinamida
LCMS RT = 5,46 minutos, MH+ 316,1; 1H RMN (DMSO):10,76 (1 H, s), 8,88 (2 H, d, J 5,9 Hz), 8,36 (1 H, d, J 1,7 Hz), 8,31 - 8,27 (2H, m), 7,97 (2 H, d, J 6,1 Hz), 7,90 - 7,80 (2 H, m), 7,73 - 7,68 (3 H, m)
4-Cloro-N-(2-fenilbenzo [d] oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 7,07 minutos, MHf349,l; 1H RMN (DMSO):10,57 (1 H, s), 8,35 - 8,34 (1 H, m), 8,30 - 8,27 (2 H, m), 8,09 (2 H, d, J 8,6Hz), 7,88 - 7,80 (2 H, m), 7,72 - 7,67 (5 H, m)
4-Metil-N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 6,80 minutos, MH+329,2; 1H RMN (DMSO):10,41 (1 H, s), 8,37 - 8,35 (1 H, m), 8,30 - 8,26 (2 H, m), 7,98 (2 H, d, J 8,1Hz), 7,84 (2 H, s), 7,72 - 7,67 (3 H, m), 7,43 (2 H, d, J 8,0 Hz), 2,47 (3 H, s)
4-Metóxi-N-(2-feniIbenzo[d]oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 6,37 minutos, MH+ 345,1; 1H RMN (DMSO):10,33 (1 H, s), 8,35 (1 H, s), 8,30 - 8,26 (2 H, m), 8,06 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,83(2 H, s), 7,71 - 7,67 (3 H, m), 7,14 (2 H, d, J 8,8 Hz), 3,92 (3 H, s)
2-Metóxi-N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 7,06 minutos, MFf345,l; 1H RMN (DMSO):10,37 (1 H, s), 8,38 - 8,36 (1 H, m), 8,30 - 8,26 (2 H, m), 7,84 - 7,56 (7 H, m),7,27 (1 H, d, J 8,4 Hz), 7,14 (1 H, t, J 7,3 Hz), 3,99 (3 H, s)
4-(Dimetilamino)-N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)benzamidaLCMS RT = 6,63 minutos, MH"358,2; 1H RMN (DMSO):
10,10 (1 H, s), 8,35 - 8,34 (1 H, m), 8,30 - 8,26 (2 H, m), 7,96 (2 H, d, J 8,9Hz), 7,82 - 7,80 (2 H, m), 7,71 - 7,68 (3 H, m), 6,84 (2 H, d, J 8,9 Hz), 3,08 (6H, s)
3,4-Dicloro-N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 7,95 minutos, MH+382,8; 1H RMN (DMSO):10,63 (1 H, s), 8,37 - 8,26 (4 H, m), 8,04 (1 H, dd, J 8,4 2,1 Hz), 7,92 - 7,78(3 H, m), 7,73 - 7,65 (3 H, m)
N-(2-fenilbenzo [d] oxazol-5-il)-4-(trifluorometil)benzamida
LCMS RT = 7,19 minutos, MH+383,1; 1H RMN (DMSO):
10,72 (1 H, s), 8,37 - 8,24 (5 H, m), 8,00 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,89 - 7,82 (2 H,m), 7,74 - 7,67 (3 H, m)
3,5-Dicloro-N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 8,30 minutos, MH+382,9; 1H RMN (DMSO):10,67 (1 H, s), 8,33 - 8,26 (3 H, m), 8,09 (2 H, d, J 2,1 Hz), 7,96 (1 H, t, J 2,0Hz), 7,89 - 7,78 (2 H, m), 7,72 - 7,67 (3 H, m)
4-FIuoro-N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 6,53 minutos, ΜΚΓ333,2; 1H RMN (DMSO):10,50 (1 H, s), 8,34 - 8,33 (1 H, m), 8,39 - 8,26 (2 H, m), 8,16 - 8,11 (2 H, m),7,86 - 7,79 (2 H, m), 7,71 - 7,65 (3 H, m), 7,45 (2 H, t, J 8,8 Hz)N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)bifenil-4-carboxamida
LCMS RT = 7,74 minutos, MH'391,1; 1H RMN (DMSO):10,55 (1 H, s), 8,39 - 8,38 (1 H, m), 8,31 - 8,27 (2 H, m), 8,17 (2 H, d, J 8,5Hz), 7,93 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,86 - 7,83 (4 H, m), 7,72 - 7,69 (3 H, m), 7,62 -7,50 (3 H, m)
2-fenil-N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)acetamida
LCMS RT = 6,32 minutos, MH+ 329,2; 1H RMN (DMSO):10,42 (1 H, s), 8,27 - 8,21 (3 H, m), 7,78 (1 H, d, J 8,9 Hz), 7,71 - 7,65 (3 H,m), 7,61 (1 H, dd, J 8,9 2,1 Hz), 7,45 - 7,30 (5 H, m), 3,75 (2 H, s)N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)cinamamida
LCMS RT = 6,86 minutos, MH+ 341,1; 1H RMN (DMSO):10,48 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,29 - 8,26 (2 H, m), 7,83 (1 H, d, J 8,9Hz), 7,73 - 7,67 (7 H, m), 7,56 - 7,48 (3 H, m), 6,93 (1 H, d, J 15,6 Hz)N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)-l-naftamida
LCMS RT = 7,07 minutos, MH+ 365,0; 1H RMN (DMSO):10,82 (1 H, s), 8,44 (1 H, s), 8,31 - 8,28 (3 H, m), 8,18 - 8,10 (2 H, m), 7,88 -7,83 (3 H, m), 7,73 - 7,65 (6 H, m)N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)-2-naftamida
LCMS RT = 7,37 minutos, MH+ 365,1; 1H RMN (DMSO):
10,69 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 8,42 (1 H, s), 8,31 - 8,28 (2 H, m), 8,20 - 8,08 (4H, m), 7,90 - 7,88 (2 H, m), 7,75 - 7,68 (5 H, m)N-(2-feniIbenzo[d]oxazoI-5-il)tiofeno-2-carboxamida
LCMS RT - 6,31 minutos, MHt321,l; 1H RMN (DMSO):10,47 (1 H, s), 8,30 - 8,26 (3 H, m), 8,12 (1 H, dd, J 3,8 1,1 Hz), 7,94 (1 H,dd, J 5,0 1,1 Hz), 7,85 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,77 (1Ή, dd, J 8,9 2,0 Hz), 7,73 -7,65 (3 H, m), 7,33 - 7,30 (1 H, m)N-(2-(Piridin-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 5,63 minutos, ΜΗ"315,8; 1H RMN (DMSO):10,53 (1 H, s), 9,45 - 9,42 (1 H, m), 8,88 (1 H, dd, J 4,9 1,6 Hz), 8,62 (1 H, dt,J 8,0 1,8 Hz), 8,42 - 8,40 (1 H, m), 8,06 (2 H, dd, J 6,6 1,2 Hz), 7,88 (2 H, s),7,75 - 7,59 (4 H, m)
4-cloro-N-(2-(piridin-3-il)benzo[d]oxazoI-5-il)benzamida
LCMS RT = 6,12 minutos, MH"349,9; 1H RMN (DMSO):10,58 (1 H, s), 9,43 - 9,42 (1 H, m), 8,89 - 8,87 (1 H, m), 8,64 - 8,59 (1 H, m),8,40 - 8,38 (1 H, m), 8,09 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,91 - 7,83 (2 H, m), 7,76 - 7,69(3 H, m)
4-Metil-N-(2-(piridin-3-il)benzo [d] oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 5,91 minutos, ΜΗ"330,2; 1H RMN (DMSO):10,43 (1 Η, s), 9,43 (1 Η, dd, J 2,1 0,9 Hz), 8,88 (1 Η, dd, J 4,8 1,6 Hz), 8,61(1 Η, dt, J 8,0 1,9 Hz), 8,40 (1 Η, t, J 1,2 Hz), 7,98 (2 Η, d, J 8,2 Hz), 7,87 (2Η, d, J 1,2 Hz), 7,75 - 7,70 (1 Η, m), 7,43 (2 Η, d, J 8,0 Hz), 2,47 (3 Η, s)
4-Metóxi-N-(2-(piridin-3-il)benzo[d]oxazoI-5-il)benzamida
LCMS RT = 5,64 minutos, ΜΗ+345,9; 1H RMN (DMSO):10,37 (1 Η, s), 9,45 (1 Η, dd, J 1,6 0,8 Hz), 8,90 (1 Η, dd, J 4,9 1,7 Hz), 8,63(1 Η, dt, J 8,0 1,9 Hz), 8,41 (1 Η, t, J 1,2 Hz), 8,08 (2 Η, d, J 8,5 Hz), 7,88 (2Η, d, J 1,2 Hz), 7,77 - 7,72 (1 Η, m), 7,17 (2 Η, d, J 8,7 Hz), 3,94 (3 Η, s)
2-Metóxi-N-(2-(piridin-3-iI)benzo[d]oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 6,02 minutos, ΜΗ"345,9; 1H RMN (DMSO):10,33 (1 Η, s), 9,38 - 9,36 (1 Η, m), 8,82 (1 Η, dd, J 4,9 1,7 Hz), 8,55 (1 Η, dt,J 8,0 1,8 Hz), 8,36 - 8,34 (1 Η, m), 7,82 - 7,73 (2 Η, m), 7,69 - 7,65 (2 Η, m),7,57 - 7,50 (1 Η, m), 7,21 (1 Η, d, J 8,4 Hz), 7,09 (1 Η, t, J 7,6 Hz), 3,93 (3 Η,s)
4-(Dimetilamino)-N-(2-(piridin-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 5,82 minutos, MH+358,9; 1H RMN (DMSO):10,13 (1 H, s), 9,45 (1 H, dd, J 2,3 0,9 Hz), 8,88 (1 H, dd, J 4,8 1,6 Hz), 8,64 -8,59 (1 H, m), 8,40 - 8,39 (1 H, m), 7,97 (2 H, d, J 9,1 Hz), 7,86 - 7,85 (2 H,m), 7,75 - 7,70 (1 H, m), 6,86 (2 H, d, J 9,1 Hz), 3,08 (6 H, s)
3,4-Dicloro-N-(2-(piridin-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 6,78 minutos, MH" 383,5; 1H RMN (DMSO):10,66 (1 H, s), 9,43 (1 H, d, J 2,1 0,6 Hz), 8,88 (1 H, dd, J 4,8 1,6 Hz), 8,61 (1H, dt, J 8,0 2,0 Hz), 8,37 (1 H, d, J 2,0 Hz), 8,32 (1 H, d, J 2,1 Hz), 8,04 (1 H,dd, J 8,4 2,1 Hz), 7,92 - 7,82 (3 H, m), 7,75 - 7,71 (1 H, m)
N-(2-(Piridin-3-il)benzo[d]oxazol-5-iI)-4-(trifluorometil)benzamida
LCMS RT = 6,32 minutos, MH+ 383,6; 1H RMN (DMSO):10,68 (1 H, s), 9,37 (1 H, d, J 2,1 Hz), 8,82 (1 H, dd, J 4,9 1,5 Hz), 8,56 (1 H,dt, J 8,0 2,0 Hz), 8,34 (1 H, d, J 1,7 Hz), 8,20 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,95 (2 H, d,J 8,4 Hz), 7,88 - 7,79 (2 H, m), 7,69 - 7,65 (1 H, m)3,5-Dicloro-N-(2-(piridin-3-il)benzo [d] oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 7,06 minutos, MH"383,7; 1H RMN (DMSO):10,69 (1 H, s), 9,43 - 9,41 (1 H, m), 8,88 (1 H, dd, J 4,9 1,7 Hz), 8,61 (1 H, dt,J 8,0 2,0 Hz), 8,37 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,09 (2 H, d, J 1,9 Hz), 7,96 - 7,82 (3 H,m), 7,75 -7,71(1 H, m)
4-Fluoro-N-(2-(piridin-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 5,70 minutos, MH+334,0; 1H RMN (DMSO):10,47 (1 H, s), 9,38 - 9,36 (1 H, m), 8,82 (1 H, dd, J 4,9 1,7 Hz), 8,56 (1 H, dt,8,0 2,0 Hz), 8,33 - 8,32 (1 H, m), 8,11 - 8,06 (2 H, m), 7,85 - 7,80 (2 H, m),7,69 - 7,65 (1 H, m), 7,40 (2 H, t, J 8,9 Hz)
N-(2-(Piridin-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)bifenil-4-carboxamidaLCMS RT = 6,78 minutos, MH+ 391,6;
2-fenil-N-(2-(piridin-3-il)benzo [d] oxazol-5-il)acetamidaLCMS RT = 5,63 minutos, ΜΚΓ329,7; 1H RMN (DMSO):
10,46 (1 H, s), 9,41 - 9,39 (1 H, m), 8,87 (1 H, dd, J 4,9 1,7 Hz), 8,59 (1 H, dt,J 8,0 2,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J 2,0 Hz), 7,82 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,73 - 7,69 (1 H,m), 7,64 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 7,44 - 7,30 (5 H, m), 3,75 (2 H, s)
3-fenil-N-(2-(piridin-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)propanamida
LCMS RT - 5,84 minutos, MH+343,8; 1H RMN (DMSO):10,14 (1 H, s), 9,35 - 9,34 (1 H, m), 8,81 (1 H, dd, J 4,9 1,7 Hz), 8,53 (1 H, dt,J 8,0 2,0 Hz), 8,19 (1 H, d, J 2,0 Hz), 7,76 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,69 - 7,63 (1 H,m), 7,54 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 7,33 - 7,17 (5 H, m), 2,95 (2 H, t, J 7,6 Hz),2,67 (2 H, t, J 8,0 Hz)
N-(2-(Piridin-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)cinamamida
LCMS RT = 6,03 minutos, ΜΗ"342,0; 1H RMN (DMSO):
10,46 (1 H, s), 9,37 - 9,35 (1 H, m), 8,82 (1 H, dd, J 4,9 1,7 Hz), 8,55 (1 H, dt,J 8,0 2,0 Hz), 8,35 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,82 (1 H, d, J 8,9 Hz), 7,69 - 7,63 (5 H,m), 7,49 - 7,41 (3 H, m), 6,87 (1 H, d, J 15,8 Hz)N-(2-(Piridin-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)propionamida
LCMS RT = 4,97 minutos, MH"267,9; 1H RMN (DMSO):10,08 (1 H, s), 9,34 (1 H, dd, J 2,2 0,7 Hz), 8,81 (1 H, dd, J 4,9 1,7 Hz), 8,53(1 H, dt, J 8,0 2,0 Hz), 8,21 (1 H, d, J 2,0 Hz), 7,76 (1 H, d, J 8,9 Hz), 7,68 -7,63 (1 H, m), 7,57 (1 H, dd, J 9,0 2,1 Hz), 2,37 (2 H, q, J 7,6 Hz), 1,12 (3 H,t, J 7,6 Hz)
N-(2-(Piridin-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)butiramida
LCMS RT = 5,26 minutos, MH+281,9; 1H RMN (DMSO):10,17 (1 H, s), 9,43 (1 H, dd, J 2,2 0,7 Hz), 8,89 (1 H, dd, J 4,9 1,7 Hz), 8,62(1 H, dt, J 8,0 2,0 Hz), 8,29 (1 H, d, J 2,0 Hz), 7,84 (1 H, d, J 8,9 Hz), 7,76 -7,72 (1 H, m), 7,65 (1 H, dd, J 9,0 2,1 Hz), 2,42 (2 H, q, J 7,6 Hz), 1,80 - 1,67(2 H, m), 1,03 (3 H, t, J 7,6 Hz)
N-(2-(Piridin-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)pentanamida
LCMS RT = 5,60 minutos, MHf296,0; 1H RMN (DMSO):10,09 (1 H, s), 9,36 - 9,33 (1 H, m), 8,81 (1 H, dd, J 4,9 1,7 Hz), 8,53 (1 H, dt,J 8,0 2,0 Hz), 8,20 (1 H, d, J 2,0 Hz), 7,75 (1 H, d, J 8,9 Hz), 7,648 - 7,64 (1H, m), 7,57 (1 H, dd, J 9,0 2,1 Hz), 2,35 (2 H, q, J 7,6 Hz), 1,66 - 1,56 (2 H,m), 1,42 - 1,29 (2 H, m), 0,92 (3 H, t, J 7,6 Hz)N-(2-(Piridin-3-il)benzo[d]oxazoI-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 5,22 minutos, MHf 282,0; 1H RMN (DMSO):
10,11 (1 H, s), 9,41 (1 H, dd, J 2,2 0,7 Hz), 8,87 (1 H, dd, J 4,9 1,7 Hz), 8,60(1 H, dt, J 8,0 2,0 Hz), 8,29 (1 H, d, J 2,0 Hz), 7,83 (1 H, d, J 8,9 Hz), 7,74 -7,69 (1 H, m), 7,65 (1 H, dd, J 9,0 2,1 Hz), 2,70 (1 H, t, J 6,8 Hz), 1,20 (6 H,d, J 6,8 Hz)
N-(2-(Piridin-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)furan-2-carboxamida
LCMS RT = 5,23 minutos, MHf 305,7; 1H RMN (DMSO):10,41 (1 H, s), 9,37 (1 H, dd, J 2,2 0,8 Hz), 8,82 (1 H, dd, J 4,9 1,7 Hz), 8,55(1 H, dt, J 8,0 2,0 Hz), 8,30 (1 H, t, J 1,3 Hz), 7,97 (1 H, dd, J 1,7 0,8 Hz),7,82 - 7,81 (2 H, m), 7,69 - 7,64 (1 H, m), 7,37 (1 H, dd, J 3,5 0,8 Hz), 6,74 (1Η, dd, J 3,5 1,7 Hz)
N-(2-(Piridin-3-il)benzo[d]oxazol-5-iI)tiofeno-2-carboxamida
LCMS RT - 5,55 minutos, MHf 322,0; 1H RMN (DMSO):10,44 (1 Η, s), 9,37 (1 Η, dd, J 2,2 0,8 Hz), 8,82 (1 Η, dd, J 4,9 1,7 Hz), 8,56(1 Η, dt, J 8,0 2,0 Hz), 8,28 (1 Η, t, J 1,3 Hz), 8,06 (1 Η, dd, J 1,7 0,8 Hz),7,89 (1 Η, dd, J 5,0 1,0 Hz), 7,83 (1 Η, d, J 9,0 Hz), 7,77 - 7,73 (1 Η, m), 7,70- 7,65 (1 Η, m), 7,26 (1 Η, dd, J 5,0 1,2 Hz)
N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-iI)benzamida
LCMS RT = 6,82 minutos, MHh"314,9; 1H RMN (DMSO):10,43 (l H, s), 8,31 - 8,30 (1 H, m), 8,25 - 8,20 (2 H, m), 8,02 - 7,98 (2 H, m),7,79 (2 H, d, J 1,2 Hz), 7,65 - 7,53 (6 H, m)
N-(2-(4-(Dietilamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)nicotinamida
LCMS RT = 6,55 minutos, MH+ 386,8; 1H RMN (DMSO):10,57 (1 H, s), 9,14 (1 H, d, J 2,1 Hz), 8,78 (1 H, dd, J 4,8 1,6 Hz), 8,33 (1 H,dt, J 8,0 2,0 Hz), 8,14 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,96 (2 H, d, J 9,0 Hz), 7,70 - 7,52 (3H, m), 6,82 (2 H, d, J 9,1 Hz), 3,50 - 3,41 (4 H, m), 1,15 (6 H, t, J 7,0 Hz)
N-(2-(4-(Dietilamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)isonicotinamida
LCMS RT = 6,63 minutos, MHf 386,8; 1H RMN (DMSO):10,69 (1 H, s), 8,87 (2 H, d, J 6,1 Hz), 8,20 (1 H, d, J 1,5 Hz), 8,04 (2 H, d, J9,1 Hz), 7,96 (2 H, d, J 6,0 Hz), 7,77 - 7,69 (2 H, m), 6,89 (2 H, d, J 9,1 Hz),3,50 - 3,46 (4 H, m), 1,21 (6 H, t, J 7,0 Hz)
N-(2-(4-(DietiIamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 7,84 minutos, MH1186,1; 1H RMN (DMSO):10,43 (1 H, s), 8,22 - 8,20 (1 H, m), 8,06 - 8,01 (4 H, m), 7,72 (2 H, d, J 1,2Hz), 7,68 - 7,58 (3 H, m), 6,89 (2 H, d, J 9,1 Hz), 3,51 (4 H, q, J 7,0 Hz), 1,21(6 H, t, J 7,0 Hz)
4-Cloro-N-(2-(4-(dietilamino)fenil)benzo[d]oxazoI-5-il)benzamida
LCMS RT = 8,60 minutos, MH+ 419,9; 1H RMN (DMSO): 10,44 (1 H, s),8,13 (1 H, s), 8,00 - 7,95 (4 H, m), 7,66 - 7,62 (4 H, m), 6,82 (2 H, d, J 9,1Hz), 3,45 (4 Η, q, J 7,0 Hz), 1,15 (6 Η, t, J 7,0 Hz)
N-(2-(4-(Dietilamino)fenil)benzo[d]oxazoI-5-il)-4-metilbenzamida
LCMS RT = 8,28 minutos, MH+ 400,2; 1H RMN (DMSO): 10,28 (1 H, s),8.14 (1 H, s), 7,97 (2 H, d, J 8,9 Hz), 8,03 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,65 (2 H, d, J1,2 Hz), 7,36 (2 H, d, J 8,1 Hz), 6,82 (2 H, d, J 9,1 Hz), 3,44 (4 H, q, J 7,0
Hz), 2,40 (3 H, s), 1,15 (6 H, t, J 7,0 Hz)N-(2-(4-(Dietilamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-iI)-4-metoxibenzamida
LCMS RT = 7,86 minutos, MH+416,2; 1H RMN (DMSO): 10,20 (1 H, s),8,13 - 8,12 (1 H, m), 8,00 - 7,95 (4 H, m), 7,64 (2 H, d, J 1,3 Hz), 7,07 (2 H,d, J 8,9 Hz), 6,82 (2 H, d, J 9,1 Hz), 3,85 (3 H, s), 3,44 (4 H, q, J 7,0 Hz), 1,15(6 H, t, J 7,0 Hz)
N-(2-(4-(Dietilamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)-2-metoxibenzamida
LCMS RT = 8,69 minutos, MH+ 416,0; 1H RMN (DMSO): 10,24 (1 H, s),8.15 (1 H, d, J 1,5 Hz), 7,96 (2 H, d, J 8,9 Hz), 7,68 - 7,49 (4 H, m), 7,19 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,08 (1 H, t, J 7,5 Hz), 6,83 (2 H, d, J 9,1 Hz), 3,92 (3 H, s),
3.44 (4 H, q, J 7,0 Hz), 1,15 (6 H, t, J 7,0 Hz)
N_(2-(4-(Dietilamino)fenil)benzo[d]oxazoI-5-il)-4-(dimetilamino)benzamida
LCMS RT = 8,08 minutos, MH+ 429,0; 1H RMN (DMSO): 9,98 (1 H, s), 8,13(1 H, s), 7,96 (2 H, d, J 8,9 Hz), 7,90 (2 H, d, J 8,9 Hz), 7,64 - 7,61 (2 H, m),6,84 - 6,76 (4 H, m), 3,44 (4 H, q, J 7,0 Hz), 3,01 (6 H, s), 1,15 (6 H, t, J 7,0 Hz)
3,4-Dicloro-N-(2-(4-(dietilamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 9,66 minutos, MH^453,9; 1H RMN (DMSO):10,52 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J 2,0 Hz), 8,12 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,98 - 7,94 (3H, m), 7,85 (1 H, d, J 8,4 Hz), 7,70 - 7,60 (2 H, m), 6,82 (2 H, d, J 9,2 Hz),
3.45 (4 H, q, J 7,0 Hz), 1,15 (6 H, t, J 7,0 Hz)
N-(2-(4-(DietiIamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)-4-(trifluorometil)benzamidaLCMS RT = 8,87 minutos, MH+454,4; 1H RMN (DMSO):10,60 (1 H, s), 8,20 - 8,15 (3 H, m), 7,99 - 7,93 (4 H, m), 7,70 - 7,63 (2 H, m),6,83 (2 H, d, J 9,2 Hz), 3,45 (4 H, q, J 7,0 Hz), 1,15 (6 H, t, J 7,0 Hz)3,5-Dicloro-N-(2-(4-(dietilamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 10,25 minutos, MH+ 453,8; 1H RMN (DMSO):
10,63 (1 H, s), 8,21 - 8,19 (1 H, m), 8,09 (2 H, d, J 1,9 Hz), 8,05 (2 H, d, J 9,1Hz), 7,97 (1 H, t, J 1,9 Hz), 7,78 - 7,69 (2 H, m), 6,91 (2 H, d, J 9,1 Hz), 3,50(4 H, q, J 7,0 Hz), 1,23 (6 H, t, J 7,0 Hz)
N-(2-(4-(Dietilamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)-4-fluorobenzamida
LCMS RT = 7,95 minutos, MHM04,1; 1H RMN (DMSO):10,38 (1 H, s), 8,13 - 8,12 (1 H, m), 8,09 - 8,04 (2 H, m), 7,96 (2 H, d, J 9,1Hz), 7,68 - 7,61 (2 H, m), 7,39 (2 H, t, J 8,9 Hz), 6,82 (2 H, d, J 9,2 Hz), 3,45(4 H, q, J 7,0 Hz), 1,15 (6 H, t, J 7,0 Hz)N-(2-(4-(Dietilamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)bifenil-4-carboxamida
LCMS RT = 9,67 minutos, ΜΗ*461,9; 1H RMN (DMSO):10,42 (1 H, s), 8,18 - 8,17 (1 H, m), 8,09 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,98 (2 H, d, J 9,0Hz), 7,87 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,78 (2 H, d, J 7,1 Hz), 7,71 - 7,65 (2 H, m), 7,45- 7,41 (3 H, m), 6,82 (2 H, d, J 9,2 Hz), 3,45 (4 H, q, J 7,0 Hz), 1,15 (6 H, t, J7,0 Hz)
N-(2-(4-(DietiIamino)feniI)benzo[d]oxazol-5-il)-2-fenilacetamida
LCMS RT = 7,70 minutos, MH+ 400,1; 1H RMN (DMSO):10,29 (1 H, s), 8,00 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,94 (2 H, d, J 9,1 Hz), 7,59 (1 H, d, J8,7 Hz), 7,45 - 7,23 (6 H, m), 6,81 (2 H, d, J 9,2 Hz), 3,67 (2 H, s), 3,43 (4 H,q, J 7,0 Hz), 1,14 (6 H, t, J 7,0 Hz)N-(2-(4-(Dietilamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)-3-fenilpropanamida
LCMS RT = 8,10 minutos, MH+ 413,9; 1H RMN (DMSO):10,03 (1 H, s), 7,99 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,94 (2 H, d, J 9,1 Hz), 7,58 (1 H, d, J8,7 Hz), 7,40 (1 H, dd, J 8,7 2,0 Hz), 7,36 - 7,17 (5 H, m), 6,82 (2 H, d, J 9,2Hz), 3,44 (4 H, q, J 7,0 Hz), 2,94 (2 H, d, J 8,1 Hz), 2,65 (1 H, d, J 8,3 Hz),1,15(6 H51, J 7,0 Hz)
N-(2-(4-(Dietilamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)propionamida
LCMS RT = 6,79 minutos, MHf 338,2; 1H RMN (DMSO):10,11 (1 Η, s), 8,07 (1 Η, d, J 1,9 Hz), 7,99 (2 Η, d, J 9,0 Hz), 7,65 (1 Η, d, J8,7 Hz), 7,48 (1 Η, dd, J 8,8 2,0 Hz), 6,87 (2 Η, d, J 9,1 Hz), 3,49 (4 Η, q, J7,0 Hz), 2,41 (2 Η, q, J 7,5 Hz), 1,24 - 1,14 (9 Η, m)
N-(2-(4-(Dietilamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)butiramida
LCMS RT = 7,24 minutos, MHf 352,2; 1H RMN (DMSO):9,97 (1 H, s), 8,00 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,95 (2 H, d, J 9,0 Hz), 7,58 (1 H, d, J8,7 Hz), 7,43 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 6,81 (2 H, d, J 9,1 Hz), 3,44 (4 H, q, J7,0 Hz), 2,31 (2 H, t, J 7,4 Hz), 1,68 - 1,58 (2 H, m), 1,15 (6 H, t, J 7,0 Hz),0,94 (3 H, t, J 7,4 Hz)
N-(2-(4-(Dietilamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)pentanamida
LCMS RT = 7,84 minutos, MH+ 366,0; 1H RMN (DMSO):9,98 (1 H, s), 8,00 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,95 (2 H, d, J 9,0 Hz), 7,58 (1 H, d, J8,7 Hz), 7,42 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 6,81 (2 H, d, J 9,1 Hz), 3,44 (4 H, q, J7,0 Hz), 2,33 (2 H, t, J 7,5 Hz), 1,65 - 1,55 (2 H, m), 1,41 - 1,28 (2 H, m),1,15 (6 H, t, J 7,0 Hz), 0,91 (3 H, t, J 7,4 Hz)
N-(2-(4-(Dietilamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,25 minutos, MH+ 352,2; 1H RMN (DMSO):9,99 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,01 (2 H, d, J 9,0 Hz), 7,65 (1 H, d, J8,7 Hz), 7,51 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 6,88 (2 H, d, J 9,1 Hz), 3,50 (4 H, q, J7,0 Hz), 2,70 - 2,64 (1 H, m), 1,24 - 1,17 (12 H, m)
N-(2-(4-(Dietilamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)tiofeno-2-carboxamida
LCMS RT = 7,77 minutos, MHf 392,1; 1H RMN (DMSO):10,41 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J 1,8 Hz), 8,12 (1 H, dd, J 3,8 1,0 Hz), 8,04 (2 H,d, J 9,1 Hz), 7,95 (1 H, dd, J 4,9 1,0 Hz), 7,73 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,66 (1 H,dd, J 8,7 1,9 Hz), 7,34 - 7,30 (1 H, m), 6,90 (2 H, d, J 9,2 Hz), 3,51 (4 H, q, J7,0 Hz), 1,22 (6 H, t, J 7,0 Hz)N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)isonicotinamida
LCMS RT = 6,36 minutos, MH+ 350,0; 1H RMN (DMSO):10,71 (1 H, s), 8,82 (2 H, d, J 9,0 Hz), 8,32 - 8,30 (1 H, m), 8,22 (2 H, d, J 8,6Hz), 7,90 (2 H, d, J 6,0 Hz), 7,85 - 7,79 (2 H, m), 7,71 (2 H, d, J 8,6 Hz)N-(2-(4-ClorofeniI)benzo [d] oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 7,67 minutos, MH+ 349,0; 1H RMN (DMSO):10,46 (1 H, s), 8,32 (1 H, s), 8,22 (2 H, d, J 8,5 Hz), 8,01 - 7,98 (2 H, m), 7,79(2 H, d, J 1,1 Hz), 7,71 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,65 - 7,50 (3 H, m)
4-CIoro-N-(2-(4-clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 8,51 minutos, MHf 383,2; 1H RMN (DMSO):
10,52 (1 H, s), 8,30 (1 H, s), 8,22 (2 H, d, J 8,8 Hz), 8,03 (2 H, d, J 8,8 Hz),7,82 - 7,77 (2 H, m), 7,71 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,64 (2 H, d, J 8,4 Hz)N-(2-(4-Clorofenil)benzo [d] oxazol-5-il)-4-metilbenzamida
LCMS RT = 8,21 minutos, MH+ 362,8; 1H RMN (DMSO):10,36 (1 H, s), 8,31 (1 H, s), 8,22 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,92 (2 H, d, J 8,2 Hz),7,78 (2 H, d, J 1,3 Hz), 7,71 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,37 (2 H, d, J 8,0 Hz), 2,41 (3H, s)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)-4-metoxibenzamida
LCMS RT = 7,62 minutos, MHf 378,7; 1H RMN (DMSO):10,28 (1 H, s), 8,30 (1 H, s), 8,22 (2 H, d, J 8,9 Hz), 7,99 (2 H, d, J 8,9 Hz),7,77 (2 H, s), 7,70 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,08 (2 H, d, J 8,9 Hz), 3,86 (3 H, s)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)-2-metoxibenzamida
LCMS RT = 8,55 minutos, MHf 379,0; 1H RMN (DMSO):10,29 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J 1,5 Hz), 8,18 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,77 - 7,62 (5H, m), 7,52 - 7,46 (1 H, m), 7,17 (1 H, d, J 8,3 Hz), 7,05 (1 H, t, J 7,5 Hz),3,89 (3 H, s)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazoI-5-il)-4-(dimetilamino)benzamida
LCMS RT = 7,96 minutos, MH+ 392,3; 1H RMN (DMSO):10,12 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 8,27 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,96 (2 H, d, J 8,8 Hz),7,83 - 7,81 (2 Η, m), 7,76 (2 Η, d, J 8,5 Hz), 6,84 (2 Η, d, J 9,0 Hz), 3,07 (6Η, s)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)-4-(trifluorometil)benzamida
LCMS RT = 8,65 minutos, ΜΗ+416,7; 1H RMN (DMSO):10,67 (1 Η, s), 8,32 (1 Η, s), 8,24 - 8,18 (4 Η, m), 7,95 (2 Η, d, J 8,6 Hz), 7,84
- 7,77 (2 Η, m), 7,71 (2 Η, d, J 8,6 Hz)
3,5-Dicloro-N-(2-(4-clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)benzamida
LCMS RT = 10,09 minutos, MHf417,l; 1H RMN (DMSO):10,68 (1 H, s), 8,34 (1 H, d, J 1,8 Hz), 8,28 (2 H, d, J 8,6 Hz), 8,08 (2 H, d, J1,9 Hz), 7,96 (1 H, t, J 1,9 Hz), 7,89 - 7,78 (2 H, m), 7,76 (2 H, d, J 8,7 Hz)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)-4-fluorobenzamida
LCMS RT = 7,78 minutos, MH+ 367,3; 1H RMN (DMSO):10,58 (1 H, s), 8,35 (1 H, s), 8,28 (2 H, d, J 8,9 Hz), 8,16 - 8,11 (2 H, m), 7,90
- 7,82 (2 H, m), 7,77 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,52 - 7,42 (2 H, m)N-(2-(4-Clorofenil)benzo [d] oxazol-5-il)-2-fenilacetamida
LCMS RT = 7,48 minutos, MH+362,8; 1H RMN (DMSO):10,38 (1 H, s), 8,22 - 8,17 (3 H, m), 7,75 - 7,65 (3 H, m), 7,55 (1 H, dd, J 9,02,1 Hz), 7,38 - 7,24 (5 H, m), 3,69 (2 H, s)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)-3-fenilpropanamida
LCMS RT = 7,92 minutos, MH+ 377,3; 1H RMN (DMSO):
10,12 (1 H, s), 8,19 (2 H, d, J 8,8 Hz), 8,16 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,74 - 7,68 (3H, m), 7,51 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 7,33 - 7,17 (5 H, m), 2,95 (2 H, t, J 7,3Hz), 2,67 (2 H, t, J 7,3 Hz),
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)butiramida
LCMS RT = 7,04 minutos, Ml-r 315,1; 1H RMN (DMSO):
10,07 (1 H, s), 8,21 - 8,18 (3 H, m), 7,73 - 7,67 (3 H, m), 7,54 (1 H, dd, J 8,8I,9 Hz), 2,32 (2 H, t, J 7,4 Hz), 1,72 - 1,58 (2 H, m), 0,94 (3 H, t, J 7,4 Hz)N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)pentanamida
LCMS RT = 7,66 minutos, ΜΗ"329,1; 1H RMN (DMSO):10,07 (1 Η, s), 8,22 - 8,16 (3 Η, m), 7,73 - 7,68 (3 Η, m), 7,56 - 7,51 (1 Η, m),2,34 (2 Η, t, J 7,5 Hz), 1,66 - 1,56 (2 Η, m), 1,42 - 1,30 (2 Η, m), 0,92 (3 Η, t,J 7,2 Hz)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,04 minutos, ΜΗ+315,1; 1H RMN (DMSO):10,03 (1 Η, s), 8,22 - 8,18 (3 Η, m), 7,74 - 7,67 (3 Η, m), 7,56 (1 Η, dd, J 8,92.1 Hz), 2,67 - 2,59 (1 Η, m), 1,14 (6 Η, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)furan-2-carboxamida
LCMS RT = 7,01 minutos, MHf 338,9; 1H RMN (DMSO):10,40 (1 Η, s), 8,27 (1 Η, d, J 1,1 Hz), 8,22 (2 Η, d, J 8,5 Hz), 7,97 (1 Η, s),7,78 (2 Η, s), 7,70 (2 Η, d, J 8,5 Hz), 7,36 (1 Η, d, J 3,4 Hz), 6,74 - 6,73 (1 Η,m)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)tiofeno-2-carboxamida
LCMS RT = 7,54 minutos, MH+355,0; 1H RMN (DMSO):10,42 (1 H, s), 8,25 - 8,21 (3 H, m), 8,06 (1 H, dd, J 3,9 1,2 Hz), 7,89 (1 H,dd, J 5,0 1,0 Hz), 7,80 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,74 - 7,69 (3 H, m), 7,26 (1 H, dd, J5,0 3,8 Hz)
N-(2-p-Tolilbenzo [d] oxazol-5-il)nicotinamida
LCMS RT = 6,12 minutos, Mrf"330,l; 1H RMN (DMSO):10,62 (1 H, s), 9,15 (1 H, dd, J 2,1 0,7 Hz), 8,79 (1 H, dd, J 4,8 1,7 Hz), 8,34(1 H, dt, J 7,9 1,8 Hz), 8,27 (1 H, d, J 1,6 Hz), 8,11 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,82 -7,72 (2 H, m), 7,63 - 7,58 (1 H, m), 7,44 (2 H, d, J 8,0 Hz), 2,43 (3 H, s)
N-(2-p-Tolilbenzo[d]oxazol-5-il)isonicotinamida
LCMS RT = 6,17 minutos, MHf 330,1; 1H RMN (DMSO):10,68 (1 H, s), 8,82 (2 H, d, J 6,0 Hz), 8,27 (1 H, d, J 1,5 Hz), 8,22 (2 H, d, J8.2 Hz), 7,90 (2 H, d, J 6,0 Hz), 7,81 - 7,72 (2 H, m), 7,45 (2 H, d, J 8,0 Hz),2,43 (3 H, s)
N-(2-p-Tolilbenzo [d] oxazol-5-il)propionamida
LCMS RT = 6,34 minutos, MIT+ 281,0; 1H RMN (DMSO):10.03 (1 Η, s), 8,14 (1 Η, d, J 1,8 Hz), 8,08 (2 Η, d, J 8,2 Hz), 7,69 (1 Η, d, J8,8 Hz), 7,51 (1 Η, dd, J 8,8 2,0 Hz), 7,44 (2 Η, d, J 8,0 Hz), 2,42 (3 Η, s),2,36 (2 Η, q, J 7,5 Hz), 1,12 (3 Η, t, J 7,6 Hz)
N-(2-p-Tolilbenzo[d]oxazol-5-il)butiramida
LCMS RT = 6,73 minutos, MH+ 295,1; 1H RMN (DMSO):
10.04 (1 Η, s), 8,13 (1 Η, d, J 1,8 Hz), 8,08 (2 Η, d, J 8,2 Hz), 7,69 (1 Η, d, J8,8 Hz), 7,51 (1 Η, dd, J 8,8 2,0 Hz), 7,43 (2 Η, d, J 8,0 Hz), 2,42 (3 Η, s),2,32 (2 Η, t, J 7,4 Hz), 1,71 - 1,58 (2 Η, m), 0,94 (3 Η, t, J 7,4 Hz)
N-(2-p-Tolilbenzo[d]oxazol-5-il)pentanamida
LCMS RT = 7,20 minutos, MH+ 309,1; 1H RMN (DMSO):10,04 (1 H, s), 8,13 (1 H, d, J 1,8 Hz), 8,08 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,68 (1 H, d, J8,8 Hz), 7,51 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 7,43 (2 H, d, J 8,0 Hz), 2,42 (3 H, s),2,34 (2 H, t, J 7,4 Hz), 1,67 - 1,56 (2 H, m), 1,41 - 1,29 (2 H, m), 0,92 (3 H, t,J 7,4 Hz)
N-(2-p-Tolilbenzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,74 minutos, MH+ 295,1; 1H RMN (DMSO):10,00 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J 1,8 Hz), 8,09 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,69 (1 H, d, J8,8 Hz), 7,53 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 7,43 (2 H, d, J 8,0 Hz), 2,66 - 2,60 (1 H,m), 2,42 (3 H, s), 1,13 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-p-Tolilbenzo[d]oxazol-5-il)furan-2-carboxamida
LCMS RT = 6,71 minutos, MHf 319,0; 1H RMN (DMSO):10,37 (1 H, s), 8,23 (1 H, s), 8,10 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,98 - 7,96 (1 H, m), 7,75(2 H, d, J 1,0 Hz), 7,44 (2 H, d, J 8,0 Hz), 7,36 (1 H, d, J 3,6 Hz), 6,74 - 6,72(1 H, m), 2,43 (3 H, s)
N-(2-p-Tolilbenzo[d]oxazol-5-iI)tiofeno-2-carboxamida
LCMS RT = 7,15 minutos, MH+ 335,0; 1H RMN (DMSO):10,40 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J 1,7 Hz), 8,11 (2 H, d, J 8,2 Hz), 8,05 (1 H, dd, J3,8 1,0 Hz), 7,89 (1 H, d, J 4,9 1,0 Hz), 7,76 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,69 (1 H, dd,J 8,9 2,0 Hz), 7,44 (2 H, d, J 8,0 Hz), 7,26 (1 H, dd, J 5,0 3,8 Hz), 2,43 (3 H,N-(2-(4-(Trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)nicotinamida
LCMS RT = 6,49 minutos, MH+383,9; 1H RMN (DMSO):10,70 (1 H, s), 9,20-9,18 (1 H, m), 8,82 (1 H, dd, J 4,6 1,5 Hz), 8,46 (2 H, d, J8,1 Hz), 8,40 - 8,36 (2 H, m), 8,04 (2 H, d, J 8,0 Hz), 7,92-7,82 (2 H, m),7,66-7,61 (1 H, m)
N-(2-(4-(Trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)isonicotinamida
LCMS RT = 6,52 minuto; 1H RMN (DMSO): 10,80 (1 H, s),8,90 (2 H, d, J 6,0 Hz), 8,51 (2 H, d, J 8,2 Hz), 8,44 (1 H, d, J 1,6 Hz), 8,09 (2H, d, J 8,2 Hz), 8,01 - 7,93 (3 H, m), 7,89 (1 H, dd, J 8,9 1,9 Hz)
N-(2-(4-(Trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)acetamida
LCMS RT = 6,30 minutos, MHf 320,7; 1H RMN (DMSO):10,17 (1 H, s), 8,40 (2 H, d, J 8,7 Hz), 8,22 - 8,19 (1 H, m), 7,99 (2 H, d, J 8,5Hz), 7,77 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,58 - 7,53 (1 H, m), 2,09 (3 H, s)
N-(2-(4-(Trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazoI-5-il)propionamida
LCMS RT = 6,73 minutos, MH+ 335,0; 1H RMN (DMSO):
10.09 (1 H, s), 8,40 (2 H, d, J 7,8 Hz), 8,23 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,99 (2 H, d, J8,2 Hz), 7,77 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,57 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 2,37 (2 H, q, J7,5 Hz), 1,12(3 H, t, J 7,5 Hz)
N-(2-(4-(Trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)butiramida
LCMS RT = 7,18 minutos, MHf 348,9; 1H RMN (DMSO):
10.10 (1 H, s), 8,40 (2 H, d, J 7,8 Hz), 8,23 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,99 (2 H, d, J8,2 Hz), 7,77 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,58 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 2,33 (2 H, t, J 7,3Hz), 1,69 - 1,59 (2 H, m), 0,94 (3 H, t, J 7,6 Hz)
N-(2-(4-(Trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)pentanamida
LCMS RT = 7,74 minutos, MH+ 363,1; 1H RMN (DMSO):10,10 (1 H, s), 8,40 (2 H, d, J 7,8 Hz), 8,22 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,99 (2 H, d, J8,2 Hz), 7,77 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,57 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 2,36 (2 H, t, J 7,3Hz), 1,66 - 1,58 (2 H, m), 1,42 - 1,29 (2 H, m), 0,92 (3 H, t, J 7,6 Hz)N-(2-(4-(Trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,15 minutos, MHf 349,1; 1H RMN (DMSO):10,09 (1 H, s), 8,43 (2 H, d, J 7,8 Hz), 8,27 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,02 (2 H, d, J8,2 Hz), 7,80 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,63 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 2,72 - 2,63 (1 H,m), 1,18 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(4-(Trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)furan-2-carboxamida
LCMS RT = 7,15 minutos, MHf 373,0; 1H RMN (DMSO):10,28 (1 H, s), 8,27 (2 H, d, J 8,0 Hz), 8,18 - 8,16 (1 H, m), 7,86 (2 H, d, J 8,2Hz), 7,84 - 7,82 (1 H, m), 7,69 - 7,67 (2 H, m), 7,23 (1 H, dd, J 3,5 0,8 Hz),6,59(1 H, dd, J 3,5 1,7 Hz)
N-(2-(4-Metoxifenil)benzo [d] oxazol-5-il)isonicotinamida
LCMS RT = 5,76 minutos, MH+ 346,0; 1H RMN (DMSO):10,66 (1 H, s), 8,81 (2 H, d, J 6,1 Hz), 8,24 (1 H, d, J 1,7 Hz), 8,16 (2 H, d, J9,0 Hz), 7,90 (2 H, d, J 6,1 Hz), 7,77 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,72 (1 H, dd, J 8,81,9 Hz), 7,18 (2 H, d, J 8,9 Hz), 3,88 (3 H, s)
N-(2-(4-Metoxifenil)benzo[d]oxazol-5-il)acetamida
LCMS RT = 5,59 minutos, MH+ 283,0; 1H RMN (DMSO):10,09 (1 H, s), 8,13 (2 H, d, J 8,9 Hz), 8,08 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,67 (1 H, d, J8,9 Hz), 7,47 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 7,16 (2 H, d, J 9,0 Hz), 3,87 (3 H, s),2,08 (3 H, s)
N-(2-(4-Metoxifenil)benzo[d]oxazol-5-il)propionamida
LCMS RT - 5,89 minutos, MHf 297,1; 1H RMN (DMSO):10,02 (1 H, s), 8,15 - 8,10 (3 H5 m), 7,67 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,49 (1 H, dd, J8.8 1,8 Hz), 7,16 (2 H, d, J 8,8 Hz), 3,88 (3 H, s), 2,36 (2 H, q, J 7,7 Hz ),1,11 (3 H, t, J 7,5 Hz)
N-(2-(4-Metoxifenil)benzo[d]oxazol-5-il)butiramida
LCMS RT = 6,19 minutos, MHf 311,1; 1H RMN (DMSO):10,02 (1 H, s), 8,13 (2 H, d, J 9,0 Hz), 8,10 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,66 (1 H, d, J8.9 Hz), 7,49 (1 H, dd, J 8,8 1,8 Hz), 7,16 (2 H, d, J 9,0 Hz), 3,87 (3 H, s),2,32 (2 Η, t, J 7,3 Hz ), 1,70 - 1,58 (2 Η, m), 0,94 (3 Η, t, J 7,5 Hz)
N-(2-(4-Metoxifenil)benzo[d]oxazol-5-il)pentanamida
LCMS RT = 6,59 minutos, MH+ 325,1; 1H RMN (DMSO):10,02 (1 Η, s), 8,13 (2 Η, d, J 9,0 Hz), 8,10 (1 Η, d, J 1,9 Hz), 7,66 (1 Η, d, J8,9 Hz), 7,49 (1 Η, dd, J 8,8 1,8 Hz), 7,16 (2 Η, d, J 9,0 Hz), 3,87 (3 Η, s),2,34 (2 Η, t, J 7,3 Hz), 1,66 - 1,56 (2 Η, m), 1,41-1,29 (2 Η, m), 0,92 (3 Η, t,J 7,5 Hz)
]V-(2-(4-MetoxifeniI)benzo[d]oxazol-5-iI)isobutiramida
LCMS RT = 6,19 minutos, MH+ 311,1; 1H RMN (DMSO):9,98 (1 H, s), 8,15 - 8,11 (3 H, m), 7,66 (1 H, d, J 8,9 Hz), 7,51 (1 H, dd, J 8,81,8 Hz), 7,16 (2 H, d, J 9,0 Hz), 3,88 (3 H, s), 1,13 (6 H, d, J 6,9 Hz )]V-(2-(4-MetoxifeniI)benzo[d]oxazol-5-il)furan-2-carboxamida
LCMS RT = 6,16 minutos, MH+ 335,1; 1H RMN (DMSO):10,36 (1 H, s), 8,20 - 8,13 (3 H, m), 7,96 (1 H, dd, J 1,8 0,8 Hz), 7,72 (2 H, d,J 1,2 Hz), 7,36 (1 H, dd, J 3,5 0,8 Hz), 7,17 (2 H, d, J 9,0 Hz), 6,73 (1 H, dd, J3,5 1,7 Hz), 3,88 (3 H, s)
N-(2-(4-Metoxifenil)benzo[d]oxazol-5-il)tiofeno-2-carboxamida
LCMS RT = 6,54 minutos, MH+ 351,0; 1H RMN (DMSO):10,38 (1 H, s), 8,19 - 8,14 (3 H, m), 8,05 (1 H, dd, J 3,7 1,0 Hz), 7,88 (1 H,dd, J 4,1 1,0 Hz), 7,74 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,67 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 7,27 -7,23 (1 H, m), 7,17 (2 H, d, J 8,9 Hz), 3,88 (3 H, s)
N-(2-m-Tolilbenzo [d] oxazol-5-il)butiramida
LCMS RT = 6,67 minutos, MH+ 295,0;N-(2-(3-(DimetiIamino)feniI)benzo[d]oxazol-5-il)butiramida
LCMS RT = 6,62 minutos, MHt 324,1; 1H RMN (DMSO):10,06 (1 H, s), 8,13 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,70 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,53 (1 H, dd, J8,8 2,0 Hz), 7,49 - 7,37 (3 H, m), 7,00 - 6,96 (1 H, m), 3,00 (6 H, s), 2,32 (2H, t, J 7,6 Hz), 1,71 - 1,55 (2 H, m), 0,94 (3 H, t, J 7,4 Hz)N-(2-m-Tolilbenzo [d] oxazol-5-il)isobutiramidaLCMS RT = 6,64 minutos, MHf 295,0; 1H RMN (DMSO):10,02 (1 Η, s), 8,17 (1 Η, d, J 1,9 Hz), 8,03 - 7,98 (2 Η, m), 7,71 (1 Η, d, J 8,8Hz), 7,56 - 7,44 (3 Η, m), 2,60 - 2,58 (1 Η, m), 2,44 (3 Η, s), 1,14 (6 Η, d, J6,8 Hz)
N-(2-(3-(Trifluorometil)fenil)beiizo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,88 minutos, MH+ 349,0; 1H RMN (DMSO):10,06 (1 H, s), 8,51 - 8,43 (2 H, m), 8,23 (1 H, s), 8,03 (1 H, d, J 7,4 Hz), 7,91- 7,85 (1 H, m), 7,77 (1 H, d, J 8,5 Hz), 7,62 - 7,57 (1 H, m), 2,63 (1 H, t, J6,8 Hz), 1,14(6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(3-(Dimetilamino)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,59 minutos, MHf 324,1; 1H RMN (DMSO):10,01 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,70 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,55 (1 H, dd, J8,8 2,0 Hz), 7,49 - 7,37 (3 H, m), 7,00 - 6,96 (1 H, m), 3,01 (6 H, s), 2,65 -2,58 (1 H, m), 1,13 (6 H, d, J 7,0 Hz)
N-(2-(3-(Trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazoI-5-il)butiramida
LCMS RT = 6,85 minutos, MHf 349,0; 1H RMN (DMSO):10,08 (1 H, s), 8,48 (1 H, d, J 7,8 Hz), 8,43 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J 1,9 Hz),8,02 (1 H, d, J 8,0 Hz), 7,88 (1 H, d, J 7,7 Hz), 7,76 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 2,33 (2 H, t, J 7,4 Hz), 1,71-1,59 (2 H, m), 0,95 (3 H, t,J 7,4 Hz)
N-(2-o-Tolilbenzo [d] oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,62 minutos, MH+ 295,1; 1H RMN (DMSO):10,00 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,12 (1 H, dd, J 7,4 1,5 Hz), 7,71 (1 H,d, J 8,8 Hz), 7,57 - 7,40 (4 H, m), 2,75 (3 H, s), 2,65 - 2,59 (1 H, m), 1,14 (6H, d, J 6,7 Hz)
N-(2-(2-Clorofenil)benzo[d]oxazoI-5-il)butiramida
LCMS RT = 6,42 minutos, MHf 315,0; 1H RMN (DMSO):10,08 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, J 1,8 Hz), 8,15 (1 H, dd, J 7,6 1,8 Hz), 7,76 - 7,55(5 H, m), 2,34 (2 H, t, J 7,4 Hz), 1,71 - 1,59 (2 H, m), 0,95 (3 H, t, J 7,4 Hz)N-(2-(2-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-iI)isobutiramida
LCMS RT = 6,41 minutos, MH+ 315,0; 1H RMN (DMSO):10,03 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J 1,8 Hz), 8,15 (1 H, dd, J 7,6 1,7 Hz), 7,71 - 7,55(5 H, m), 2,68 - 2,58 (1 H, m), 1,14 (6 H, d, J 6,7 Hz)
N-(2-(3-CIorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,89 minutos, MHf 315,0; 1H RMN (DMSO):10,05 (1 H, s), 8,21 - 8,15 (3 H, m), 7,75 - 7,63 (3 H, m), 7,57 (1 H, d, J 8,82,0 Hz), 2,62 - 2,58 (1 H, m), 1,14 (6 H, d, J 6,8 Hz)N-(2-(3-clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)butiramida
LCMS RT = 6,89 minutos, MH+ 315,1; 1H RMN (DMSO):10,07 (1 H, s), 8,19 - 8,11 (3 H, m), 7,75 - 7,63 (3 H, m), 7,56 (1 H, d, J 8,82,0 Hz), 2,33 (2 H, t, J 7,4 Hz), 1,71 - 1,59 (2 H, m), 0,94 (3 H, t, J 7,4 Hz)
Método 3C (Compostos II)
Como o método 3A, exceto em vez de diisopropilamina emdiclorometano, piridina foi usado tanto como solvente quanto base.N-(2-feniloxazolo[5,4-b]piridin-6-iI)butiramida
LCMS RT = 5,95 minutos, MH+ 282,0; 1H RMN (DMSO):10,31 (1 H, s), 8,54 (1 H, d, J 2,3 Hz), 8,48 (1 H, d, J 2,3 Hz), 8,24 - 8,21 (2
H, m), 7,72 - 7,62 (3 H, m), 2,37 (2 H, t, J 7,3 Hz ), 1,72 - 1,60 (2 H, m), 0,95(3 H, t, J 7,5 Hz )
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)propionamida
LCMS RT = 6,54 minutos, MHf 301,0; 1H RMN (DMSO):10,07 (1 H, s), 8,21 - 8,18 (3 H, m), 7,73 - 7,67 (3 H, m), 7,53 (1 H, dd, J 8,82,0 Hz), 2,36 (2 H, q, J 7,6 Hz), 1,12 (3 H, t, J 7,5 Hz)N-(2-p-Tolilbenzo [d] oxazol-5-il)pivalamida
LCMS RT = 6,94 minutos, MH+ 309,1; 1H RMN (DMSO):9,36 (1 H, s), 8,13 (1 H, d, J 1,8 Hz), 8,09 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,69 (1 H, d, J8,8 Hz), 7,61 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 7,43 (2 H, d, J 8,0 Hz), 2,42 (3 H, s),I,26 (9 H, s)N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)pivalamida
LCMS RT = 7,28 minutos, MH+ 329,1; 1H RMN (DMSO):9,39 (1 H, s), 8,20 (2 H, d, J 8,6 Hz), 8,17 (1 H, d, J 1,7 Hz), 7,74 - 7,62 (4 H,m), 1,26 (9 H, s)
N-(2-Benzilbenzo[d]oxazol-5-il)butiramida
LCMS RT = 5,98 minutos, MH+ 295,1; 1H RMN (DMSO):9,97 (1 H, s), 8,03 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,56 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,44 (1 H, dd, J8,9 2,1 Hz), 7,38 - 7,35 (4 H, m), 7,33 - 7,25 (1 H, m), 4,31 (2 H, s), 2,28 (2H, t, J 7,3 Hz ), 1,69 - 1,53 (2 H, m), 0,92 (3 H, t, J 7,5 Hz )
N-(2-Benzilbenzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 5,96 minutos, MH+ 295,1; 1H RMN (DMSO):9,93 (1 H, s), 8,04 (1 H, d, J 2,1 Hz), 7,56 (1 H, d, J 8,9 Hz), 7,47 (1 H, dd, J9,0 2,0 Hz), 7,38 - 7,35 (4 H, m), 7,33 - 7,28 (1 H, m), 4,31 (2 H, s), 2,60 -2,58 (1 H, m), 1,11 (6 H, d, J 6,8 Hz )
N-(2-p-ToliIbenzo[d]oxazoI-4-il)butiramida
LCMS RT = 7,54 minutos, MH+ 295,1; 1H RMN (DMSO):10,03 (1 H, s), 8,13 (2 H, d, J 8,2 Hz), 8,03 (1 H, d, J 8,2 Hz), 7,48 - 7,44 (3
H, m), 7,34 (1 H, t, J 8,2 Hz), 2,43 (3 H, s), 1,72 - 1,60 (2 H, m), 1,09 (3 H, t,J6,9 Hz)
N-(2-p-ToliIbenzo[d]oxazol-4-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,51 minutos, MH+ 295,1; 1H RMN (DMSO):9,78 (1 H, s), 7,93 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,83 (1 H, d, J 8,2 Hz), 7,28 - 7,23 (3 H,m), 7,14 (1 H, t, J 8,4 Hz), 2,22 (3 H, s), 0,94 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-Ciclo-hexilbenzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,48 minutos, MH+ 287,1; 1H RMN (CDCl3):
7,82 (1 H, d, J 1,7 Hz), 7,66 - 7,56 (1 H, m), 7,46 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,30 -7,25 (1 H, m), 3,07 - 2,97 (1 H, m), 2,65 - 2,53 (1 H, m), 2,26 - 2,16 (2 H, m),
I,97 - 1,72 (5 H, m), 1,56 - 1,37 (3 H, m), 1,33 (6 H, t, J 6,8 Hz)N-(2-CicIo-hexilbenzo [d] oxazol-5-il)butiramidaLCMS RT = 6,51 minutos, MHf 287,2; 1H RMN (CDCl3):
7,69 (1 Η, s), 7,45 (1 Η, d, J 8,8 Hz), 7,33 (1 Η, d, J 8,8 Hz), 7,16 (1 Η, s),2,93 - 2,83 (1 Η, m), 2,29 (2 Η, t, J 7,6 Hz ), 2,11 - 2,06 (2 Η, m), 1,83 - 1,57(6 Η, m), 1,43 - 1,18 (4 Η, m), 0,95 (3 Η, t, J 7,5 Hz)
N-(2-(2,4-DiclorofeniI)benzo[d]oxazol-5-iI)isobutiramida
LCMS RT = 7,17 minutos, MHf 348,9; 1H RMN (DMSO):10,11 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J 1,7 Hz), 8,19 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,92 (1 H, d, J2,1 Hz), 7,75 (1 H, d, J 9,0 Hz), 7,68 (1 H, dd, J 8,5 2,1 Hz), 7,60 (1 H, dd, J8,7 2,0 Hz), 2,64 (1 H, t, J 6,8 Hz), 1,14 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(4-FIuorofeniI)benzo [d] oxazoI-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,39 minutos, MH+ 299,0; 1H RMN (DMSO):10,00 (1 H, s), 8,27 - 8,23 (2 H, m), 8,18 - 8,17 (1 H, m), 7,70 (1 H, d, J 8,6Hz), 7,55 (1 H, dd, J 8,7 2,0 Hz), 7,46 (2 H, t, J 8,7 Hz), 2,64 - 2,59 (1 H, m),1,14(6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(3,4-Diclorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,55 minutos, MH+ 349,5; 1H RMN (DMSO):10,03 (1 H, s), 8,35 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,21 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,15 (1 H, d, J8,4 2,0 Hz), 7,89 (1 H, d, J 8,4 Hz), 7,74 (1 H, d, J 8,9 Hz), 7,58 (1 H, dd, J8,9 2,0 Hz), 2,67 - 2,60 (1 H, m), 1,14 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(5-Cloropiridin-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 5,95 minutos, MHf 316,0; 1H RMN (DMSO):10,05 (1 H, s), 8,86 (1 H, d, J 2,1 Hz), 8,35 (1 H, d, J 8,5 Hz), 8,25 (1 H, d, J
1.7 Hz), 8,19 (1 H, dd, J 8,5 2,4 Hz), 7,77 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,60 (1 H, dd, J8.8 2,0 Hz), 2,65 - 2,61 (1 H, m), 1,14 (6 H, d, J 6,7 Hz) N-(2-(3,5-Diclofenil)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,83 minutos, MHf 348,7; 1H RMN (DMSO):10,05 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,15 (2 H, d, J 2,0 Hz), 7,92 (1 H, t, J2,0 Hz), 7,75 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,60 (1 H, dd, J 8,9 2,0 Hz), 2,68 - 2,60 (1 H,m), 1,14(6 H, d, J 6,8 Hz)N-(2-(2,3-Diclorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT - 6,80 minutos, MHf 348,9; 1H RMN (DMSO):10.04 (1 H, s), 8,24 (1 H, d, J 1,8 Hz), 8,11 (1 H, dd, J 7,9 1,6 Hz), 7,93 (1 H,dd, J 8,1 1,6 Hz), 7,76 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,63 - 7,59 (2 H,m), 2,70 - 2,58 (1H, m), 1,14 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-Fenotilbenzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,22 minutos, MH+ 309,1; 1H RMN (DMSO):9.92 (1 H, s), 8,03 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,57 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,46 (1 H, dd, J8.7 2,0 Hz), 7,29 - 7,27 (4 H, m), 7,23 - 7,16 (1 H, m), 3,21 - 3,10 (4 H, m),1,12 (6 H, d, J 6,7 Hz)
N-(2-(l-Feniletila)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,23 minutos, MH+ 309,1; 1H RMN (DMSO):9.93 (1 H, s), 8,06 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,54 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,47 (1 H, dd, J8.8 2,1 Hz), 7,36 - 7,32 (4 H, m), 7,30 - 7,24 (1 H, m), 4,51 (1 H, q, J 7,1 Hz),2,65 - 2,57 (1 H, m), 1,71 (3 H, d, J 7,2 Hz), 1,12 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(2,5-Diclorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,10 minutos, MH" 349,0; 1H RMN (DMSO):10,11 (1 H, s), 8,31 (1 H, d, J 1,8 Hz), 8,25 (1 H, dd, J 2,4 0,5 Hz), 7,83 (2 H,d, J 8,7 Hz), 7,80 (1 H, dd, J 8,7 2,5 Hz), 7,67 (1 H, dd, J 8,9 2,0 Hz), 2,74 -2,64 (1 H, m), 1,20 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(2-Cloro-4-fluorofenil)benzo[d]oxazoI-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,59 minutos, MH+ 333,0; 1H RMN (DMSO):10.05 (1 H, s), 8,30 - 8,20 (2 H, m), 7,77 - 7,73 (2 H, m), 7,59 (1 H, dd, J 8,82,0 Hz), 7,51 - 7,45 (1 H, m), 2,68 - 2,57 (1 H, m), 1,14 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(2-Cloro-6-fluorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,29 minutos, MH+ 333,1; 1H RMN (DMSO):10,08 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,80 - 7,71 (2 H, m), 7,64 - 7,60 (2 H,m), 7,57 - 7,50 (1 H, m), 2,68 - 2,58 (1 H, m), 1,14 (6 H, d, J 6,9 Hz)
N-(2-(3-CIoro-2-fluorofenil)benzo[d]oxazoI-5-il)isobutiramidaLCMS RT = 6,65 minutos, MHf 333,1; 1H RMN (DMSO):
10.06 (1 Η, s), 8,31 - 8,16 (2 Η, m), 7,88 (1 Η, dt, J 8,4 1,7 Hz), 7,77 (1 Η, d,J 8,8 Hz), 7,60 (1 Η, dd, J 8,9 2,0 Hz), 7,47 (1 Η, dt, J 8,0 1,0 Hz), 2,66 - 2,60(1 Η, m), 1,14(6 Η, d, J 6,7 Hz)
N-(2-(4-Cloro-2-fluorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,69 minutos, MHh 333,1; 1H RMN (DMSO):10,05 (1 H, s), 8,28 - 8,21 (2 H, m), 7,79 - 7,73 (2 H, m), 7,60 - 7,53 (2 H, m),2,67 - 2,58 (1 H, m), 1,14 (6 H, d, J 6,7 Hz)
N-(2-(2-CIoro-5-fluorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,54 minutos, MH+ 333,1; 1H RMN (DMSO):
10.07 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,99 (1 H, dd, J 9,2 3,2 Hz), 7,80 - 7,75(2 H, m), 7,63 - 7,52 (2 H, m), 2,68 - 2,59 (1 H, m), 1,14 (6 H, d, J 6,7 Hz)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)ciclopentanocarboxamida
LCMS RT = 7,52 minutos, ΜΗ"341,0; 1H RMN (DMSO):10,08 (1 H, s), 8,20 - 8,16 (3 H, m), 7,73 - 7,66 (3 H, m), 7,55 (1 H, dd, J 8,82,0 Hz), 2,85 - 2,75 (1 H, m), 1,93 - 1,57 (8 H, m)
N-(5-Cloro-2-(4-clorofenil)benzo[d]oxazol-6-il)isobutiramida
LCMS RT = 8,10 minuto; 1H RMN (DMSO): 9,59 (1 H, s),8,20 (2 H, d, J 8,8 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,02 (1 H, s), 7,71 (2 H, d, J 8,6 Hz),2,84 - 2,73 (1 H, m), 1,16 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(Tetraidro-2H-piran-4-il)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 5,38 minutos, MHf 289,0; 1H RMN (DMSO):9,95 (1 H, s), 8,04 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,59 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,48 (1 H, dd, J8,8 2,0 Hz), 3,95 - 3,88 (2 H, m), 3,47 - 3,43 (3 H, m), 2,64 - 2,55 (1 H, m),2,06 - 1,99 (2 H, m), 1,89 - 1,75 (2 H, m), 1,12 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(3,4-Diclorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)ciclopropanocarboxamida
LCMS RT = 6,99 minutos, MH+ 348,8; 1H RMN (DMSO):10,45 (1 H, s), 8,30 (1 H, dd, J 2,0 Hz), 8,15 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,10 (1 H, dd,J 8,4 2,0 Hz), 7,86 (1 H, d, J 8,4 Hz), 7,71 (1 H, d, J 8,9 Hz), 7,53 (1 H, dd, J8,9 2,0 Hz), 1,81 - 1,74 (1 Η, m), 0,82 - 0,76 (4 Η, m)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-6-il)ciclopropanocarboxamida
LCMS RT = 6,93 minutos, ΜΗ"312,9; 1H RMN (DMSO):10,53 (1 Η, s), 8,27 (1 Η, dd, J 1,7 Hz), 8,18 (2 Η, d, J 8,7 Hz), 7,74 (1 Η, d, J8,7 Hz), 7,68 (2 Η, d, J 8,7 Hz), 7,44 (1 Η, dd, J 8,7 1,9 Hz), 1,86 - 1,78 (1 Η,m), 0,85 - 0,80 (4 Η, m)
N-(2-(2,3-Diclorofenil)benzo[d]oxazol-6-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,05 minutos; 1H RMN (DMSO): 10,21 (1 H, s),8,34 (1 H, d, J 1,8 Hz), 8,11 (1 H, dd, J 7,9 1,6 Hz), 7,92 (1 H, dd, J 8,1 1,5Hz), 7,81 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,60 (1 H, t, J 8,0 Hz), 7,48 (1 H, dd, J 8,7 1,9Hz), 2,67 - 2,61 (1 H, m), 1,14 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(4-(Trifluorometóxi)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,04 minuto; 1H RMN (DMSO): 10,05 (1 H, s),8,32 (2 H, d, J 9,0 Hz), 8,20 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,74 (1 H, d, J 8,9 Hz), 7,63 -7,55 (3 H, m), 2,68 - 2,57 (1 H, m), 1,14 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-CicIopentilabenzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 5,23 minutos, MH+ 273,0; 1H RMN (DMSO):9,93 (1 H, s), 8,01 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,57 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,46 (1 H, dd, J8,8 1,8 Hz), 3,42 - 3,39 (1 H, m), 2,61 - 2,57 (1 H, m), 2,15 - 2,04 (2 H, m),1,95 - 1,87 (2 H, m), 1,78 - 1,62 (4 H, m), 1,12 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(4-(5- Acetamidobenzo [d] oxazol-2-il)fenil)acetamida
LCMS RT = 5,08 minutos, MH+309,9; 1H RMN (DMSO):10,31 (1 H, s), 10,11 (1 H, s), 8,13 - 8,08 (3 H, m), 7,82 (2 H, d, J 8,7 Hz),7,68 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,48 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 2,11 (3 H, s), 2,08 (3 H,s)
N-(2-(2-CIoro-3-(trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-5-iI)isobutiramida
LCMS RT = 6,78 minutos, MHf 383,0; 1H RMN (DMSO):10,07 (1 H, s), 8,40 (1 H, dd, J 8,1 1,3 Hz), 8,27 (1 H, d, J 1,8 Hz), 8,14 (1 H,dd, J 7,9 1,3 Hz), 7,82 - 7,77 (2 H, m), 7,62 (1 H, dd, J 8,8 2,1 Hz), 2,66 -2,61 (1 Η, m), 1,14 (6 Η, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(3,4-Diclorofenil)benzo[d]oxazol-6-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,82 minutos, MHf 349,1; 1H RMN (DMSO):10,20 (1 Η, s), 8,33 (1 Η, d, J 2,0 Hz), 8,31 (1 Η, d, J 1,7 Hz), 8,14 (1 Η, dd, J8,4 2,0 Hz), 7,88 (1 Η, d, J 8,5 Hz), 7,75 (1 Η, d, J 8,8 Hz), 7,48 (1 Η, dd, J8,7 1,9 Hz), 2,68 - 2,60 (1 Η, m), 1,14 (6 Η, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(naftalen-2-il)benzo [d] oxazol-5-il)acetamida
LCMS RT = 6,45 minutos, MH+ 303,1; 1H RMN (DMSO):10,15 (1 H, s), 8,84 (1 H, s), 8,27 (1 H, dd, J 8,6 1,7 Hz), 8,20 - 8,13 (3 H, m),8,06 - 8,03 (1 H, m), 7,76 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,71 - 7,63 (2 H, m), 7,54 (1 H,dd, J 8,8 2,1 Hz), 2,17 (3 H, s)
N-(2-(4-Acetamidofenil)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 5,52 minutos, ΜΗ^338,0; 1H RMN (DMSO):10,46 (1 H, s), 10,31 (1 H, s), 8,15 - 8,11 (3 H, m), 7,82 (2 H, d, J 8,7 Hz),7,67 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,52 (1 H, dd, J 8,8 1,9 Hz), 2,67 - 2,58 (1 H, m), 2,11(3 H, s), 1,13 (6 H, d, J 6,9 Hz)
N-(2-(naftalen-2-il)benzo [d] oxazol-5-iI)isobutiramida
LCMS RT = 7,10 minutos, MH+331,1; 1H RMN (DMSO):10,04 (1 H, s), 8,84 (1 H, s), 8,28 - 8,12 (4 H, m), 8,07 - 8,03 (1 H, m), 7,76(1 H, d, J 8,9 Hz), 7,77 - 7,62 (2 H, m), 7,58 (1 H, dd, J 8,8 2,1 Hz), 2,64 (1H, t, J 7,4 Hz), 1,15 (6 H, d, J 6,9 Hz)
N-(2-(naftaIen-2-il)benzo[d]oxazoI-5-il)tiofeno-2-carboxamida
LCMS RT = 7,47 minutos, MH+ 370,8; 1H RMN (DMSO):10,44 (1 H, s), 8,86 (1 H, s), 8,30 - 8,14 (4 H, m), 8,08 - 8,04 (2 H, m), 7,89(1 H, dd, J 5,0 1,0 Hz), 7,83 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,76 - 7,64 (3 H, m), 7,28 -7,25 (1 H, m)
N-(2-(Naftalen-l-il)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,25 minutos, MH+ 331,2; 1H RMN (DMSO):10,07 (1 H,s), 9,42 (1 H, dd, J 8,2 0,7 Hz), 8,45 (1 H, dd, J 7,4 1,2 Hz), 8,29(1 Η, d, J 1,9 Hz), 8,26 - 8,21 (1 Η, m), 8,13 - 8,09 (1 Η, m), 7,81 - 7,66 (4 Η,m), 7,61 (1 Η, dd, J 8,8 2,1 Hz), 2,70 - 2,61 (1 Η, m), 1,16 (6 Η, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(Bifenil-4-il)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,56 minutos, MH+ 357,3; 1H RMN (DMSO):10,03 (1 H, s), 8,28 (2 H, d, J 8,5 Hz), 8,20 (1 H, d, J 2,0 Hz), 7,94 (2 H, d, J8,6 Hz), 7,82 - 7,78 (2 H, m), 7,74 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,58 - 7,41 (4 H, m),2,68 - 2,59 (1 H, m), 1,15 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(6-Metoxinaftalen-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,02 minutos, MH+ 361,2; 1H RMN (DMSO):10,03 (1 H, s), 8,75 (1 H, d, J 0,8 Hz), 8,21 (2 H, dd, J 8,9 1,6 Hz), 8,10 (1 H,d, J 9,0 Hz), 8,02 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,73 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,56 (1 H, dd, J8,8 2,0 Hz), 7,46 (1 H, d, J 2,3 Hz), 7,29 (1 H, dd, J 8,8 2,5 Hz), 3,93 (3 H, s),2,68 - 2,58 (1 H, m), 1,15 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(6-Bromonaftalen-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 8,13 minutos, MH" 411,1; 1H RMN (DMSO):10,06 (1 H, s), 8,86 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J 1,7 Hz), 8,31 (1 H, d, J 8,7 1,7Hz), 8,23 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,18 (1 H, d, J 8,9 Hz), 8,13 (1 H, d, J 8,7 Hz),7,80 - 7,74 (2 H, m), 7,58 (1 H, dd, J 8,9 2,2 Hz), 2,68 - 2,59 (1 H, m), 1,15 (6H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(Quinolin-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,24 minutos, MH" 332,2; 1H RMN (DMSO):10.08 (1 H, s), 9,62 (1 H, d, J 2,1 Hz), 9,22 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,29 - 8,24 (2H, m), 8,15 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,95 - 7,90 (1 H, m), 7,80 - 7,73 (2 H, m), 7,61(1 H, dd, J 8,8 2,2 Hz), 2,69 - 2,60 (1 H, m), 1,15 (6 H, d, J 6,9 Hz)
N-(2-(Quinolin-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,28 minutos, MH" 332,2; 1H RMN (DMSO):10.09 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J 8,4 Hz), 8,45 (1 H, d, J 8,5 Hz), 8,32 (1 H, d, J1,8 Hz), 8,22 (1 H, d, J 8,7 Hz), 8,13 (1 H, dd, J 8,5 0,9 Hz), 7,94 - 7,84 (2 H,m), 7,78 - 7,73 (1 H, m), 7,63 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 2,69 - 2,60 (1 H, m),1,15 (6 Η, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(4-Ciclo-hexilfeniI)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 8,87 minutos, MH+ 363,3; 1H RMN (DMSO):10,00 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,11 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,69 (1 H, d, J8,7 Hz), 7,53 (1 H, dd, J 8,8 2,1 Hz), 7,47 (2 H, d, J 8,3 Hz), 2,67 - 2,58 (2 H,m), 1,84 - 1,71 (5 H, m), 1,52 - 1,23 (5 H, m), 1,13 (6 H, d, J 6,8 Hz)N-(2-(Benzo [d] [1,3] dioxol-5-iI)-5-clorobenzo [d] oxazol-6-iI)isobutiramida
1H RMN (DMSO): 9,56 (1 H, s), 8,05 (1 H, s), 7,94 (1 H, s),7,77 (1 H, dd, J 8,1 1,7 Hz), 7,64 (1 H, d, J 1,6 Hz), 7,16 (1 H, d, J 8,2 Hz),6,19 (2 H, s), 2,83 - 2,72 (1 H, m), 1,15 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(Furan-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 5,75 minutos, MHf 271,1; 1H RMN (DMSO):9,95 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J 1,8 Hz), 8,01 (1 H, dd, J 1,7 0,7 Hz), 7,62 (1 H,d, J 8,9 Hz), 7,47 (1 H, dd, J 8,9 2,0 Hz), 7,39 (1 H, dd, J 3,5 0,7 Hz), 6,75 (1H, dd, J 3,5 1,8 Hz), 2,60 - 2,50 (1 H, m), 1,07 (6 H, d, J 6,8 Hz)N-(4-(Nafto[l,2-d]oxazol-2-il)fenil)isobutiramida
LCMS RT = 7,49 minutos, MHf 331,1; 1H RMN (DMSO):
10.22 (1 H, s), 8,45 (1 H, d, J 8,1 Hz), 8,22 (2 H, d, J 8,7 Hz), 8,13 (1 H, d, J8,5 Hz), 7,98 (2 H, s), 7,89 (2 H, d, J 8,9 Hz), 7,77 - 7,70 (1 H, m), 7,65 - 7,59
(1 H, m), 2,69 - 2,60 (1 H, m), 1,14 (6 H, d, J 6,7 Hz)N-(4-(Benzo [d] oxazol-2-iI)fenil)isobutiramida
LCMS RT = 6,48 minutos, MH+ 281,1; 1H RMN (DMSO):
10.23 (1 H, s), 8,14 (2 H, d, J 8,9 Hz), 7,86 (2 H, d, J 8,8 Hz), 7,79 - 7,75 (2H, m), 7,42 - 7,38 (2 H, m), 2,70 - 2,60 (1 H, m), 1,13 (6 H, d, J 6,8 Hz)
Método 3D (Compostos II)
Como o método 3A, exceto em vez de diisopropiletilamina emdiclorometano, piridina em diclorometano foi usado.N-(2-(2-FIuorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)butiramida
LCMS RT = 6,10 minutos, MHf 299,0; 1H RMN (DMSO):10.07 (1 Η, s), 8,25 - 8,19 (2 Η, m), 7,75 (1 Η, d, J 8,8 Hz), 7,72 - 7,66 (1 Η,m), 7,58 - 7,42 (3 Η, m), 2,33 (2 Η, t, J 7,5 Hz), 1,71 - 1,59 (2 Η, m), 0,94 (3Η, t, J 7,4 Hz)
N-(2-(2-Fluorofenil)benzo [d] oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,09 minutos, MH+ 299,0; 1H RMN (DMSO):10,09 (1 H, s), 8,31 - 8,25 (2 H, m), 7,81 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,78 - 7,72 (1 H,m), 7,64 (1 H, d, J 8,7 1,8 Hz), 7,58 - 7,48 (2 H, m), 2,74 - 2,65 (1 H, m), 1,20(6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(3-Fluorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)butiramida
LCMS RT = 6,39 minutos, MH+ 299,0; 1H RMN (DMSO):10,12 (1 H, s), 8,24 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,12 - 8,08 (1 H, m), 8,02 - 7,97 (1 H,m), 7,79 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,75 - 7,70 (1 H, m), 7,63 - 7,53 (2 H, m), 2,38 (2H, t, J 7,4 Hz), 1,77 - 1,64 (2 H, m), 1,00 (3 H, t, J 7,4 Hz)
N-(2-(3-Fluorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,37 minutos, MH+ 299,0; 1H RMN (DMSO):10.08 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,12 - 8,08 (1 H, m), 8,02 - 7,97 (1 H,m), 7,79 (1 H, d, J 9,0 Hz), 7,75 - 7,69 (1 H, m), 7,63 (1 H, dd, J 8,8 1,9 Hz),7,59 - 7,52 (1 H, m), 2,73 - 2,66 (1 H, m), 1,19 (6 H, d, J 6,9 Hz)N-(2-(Benzo [d] [1,3]dioxol-5-il)benzo [d] oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,14 minutos, MH+ 324,9; 1H RMN (DMSO):10,04 (1 H, s), 8,18 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,82 (1 H, dd, J 8,2 1,8 Hz), 7,73 - 7,69(2 H, m), 7,58 (1 H, dd, J 8,7 2,0 Hz), 7,20 (1 H, d, J 8,2 Hz), 6,24 (2 H, s),2,72 - 2,65 (1 H, m), 1,19 (6 H, d, J 6,9 Hz)
2-(4-clorofenil)benzo[d]oxazol-5-iI carbamato de etila
LCMS RT = 7,14 minutos, MHf 317,1; 1H RMN (DMSO):9,80 (1 H, s), 8,18 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,96 (1 H, d, J 1,7 Hz), 7,71 - 7,67 (3 H,m), 7,45 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 4,16 (2 H, q, J 7,2 Hz), 1,27 (3 H, t, J 7,1 Hz)
Método 3E (Compostos II)
Como o método 3C, exceto um floco de DMAP é adicionado àreação.
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-6-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,07 minutos, MHf 314,9; 1H RMN (DMSO):10,15 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J 1,7 Hz), 8,18 (2 H, d, J 8,8 Hz), 7,73 (1 H, d, J8,7 Hz), 7,68 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,49 (1 H, dd, J 8,7 1,9 Hz), 2,64 (1 H, t, J 6,8Hz), 1,14 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-6-il)butiramida
LCMS RT = 7,07 minutos, MHf 314,9; 1H RMN (DMSO):10,20 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J 1,7 Hz), 8,18 (2 H, d, J 8,8 Hz), 7,73 (1 H, d, J8,7 Hz), 7,68 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,43 (1 H, dd, J 8,7 1,9 Hz), 2,34 (2 H, t, J 7,3Hz), 1,71-1,59 (2 H, m), 0,94 (3 H, t, J 7,4 Hz)N-(2-(4-ClorofeniI)benzo [d] oxazol-5-il)ciclopropanocarboxamida
LCMS RT = 6,69 minutos, MHf 313,1; 1H RMN (DMSO):10,39 (1 H, s), 8,20 - 8,15 (3 H, m), 7,74 - 7,68 (3 H, m), 7,54 (1 H, d, J 8,92,1 Hz), 1,84 - 1,76 (1 H, m), 0,81 - 0,78 (4 H, m)
N-(2-(4-ClorofeniI)benzo[d]oxazol-5-il)ciclobutanocarboxamida
LCMS RT = 7,07 minutos, MH+ 327,0; 1H RMN (DMSO):9,91 (1 H, s), 8,21 - 8,17 (3 H, m), 7,73 - 7,67 (3 H, m), 7,55 (1 H, d, J 8,9 2,1Hz), 2,33-1,81 (7 H, m)
Método 3F (Compostos II)
4,4,4-Trifluoro-N-(2-p-toliIbenzo[d]oxazol-5-il)butanamida
Para ácido 4,4,4-trifluorobutanóico (128 mg, 0,90 mmol) emdimetilformamida seco (5 ml) foi adicionado HATU (397 mg, 1,05 mmol) ediisopropiletilamina (496 μΐ2,85 mmol).
A mistura foi então agitada em temperatura ambiente por 10minutos. 2-p-Tolilbenzo[d]oxazol-5-amina (200 mg, 0,95 mmol) foi entãoadicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16horas. O acetato de etila foi adicionado e a camada orgânica foi lavada umavez com Na2CO3 aquoso saturado, seguida por uma outra lavagem comsalmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em anidrosMgSO4 e evaporadas. O sólido resultante foi purificado pela eluição decromatografia por coluna com acetato de etila/hexanos 40:60 v/v paraproduzir 26,7 mg (8%) do composto do título (LCMS RT = 6,77 minutos,MH+ 348,9)
1H RMN (DMSO): 10,28 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,08 (2 H, d, J 8,2Hz), 7,72 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,50 (1 H, dd, J 8,8 2,1 Hz), 7,43 (2 H, d, J 8,1Hz), 2,67 - 2,56 (4 H, m), 2,42 (3 H, s)
Todos os compostos abaixo foram preparados seguindo omesmo método geral.
3-Metóxi-N-(2-p-tolilbenzo[d]oxazol-5-il)propanamida
LCMS RT = 6,03 minutos, MHf 311,0; 1H RMN (DMSO):10,13 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J 2,2 Hz), 8,08 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,70 (1 H, d, J8,9 Hz), 7,52 (1 H, dd, J 8,9 2,0 Hz), 7,43 (2 H, d, J 8,3 Hz), 3,65 (2 H, t, J 6,2Hz), 3,26 (3 H, s), 2,61 - 2,56 (2 H, m), 2,42 (3 H, s)
Terc-butil-3-oxo-3-(2-fenilbenzo [d] oxazol-5-ilamino)carbamato depropila
LCMS RT = 6,22 minutos, MH+ 382,0; 1H RMN (CDCl3):8,19 - 8,14 (2 H, m), 7,89 (2 H, s), 7,50 - 7,42 (5 H, m), 5,15 - 5,05 (1 H, br),3,49 - 3,43 (2 H, m), 2,59 (2 H, t, J 7,6 Hz), 1,38 (9 H, s)
3,3,3-Trifluoro-N-(2-p-tolilbenzo[d]oxazol-5-il)propanamida
LCMS RT = 14,01 minutos, MH+ 335,0; 1H RMN (DMSO):10,48 (1 H, s), 8,11 - 8,08 (3 H, m), 7,75 (1 H, d, J 9,0 Hz), 7,49 (1 H, dd, J8,7 2,1 Hz), 7,44 (2 H, d, J 8,0 Hz), 3,55 (2 H, q, J 10,9 Hz)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)-3-metoxipropanamida
LCMS RT = 6,32 minutos, MH+ 331,1; 1H RMN (DMSO):10,17 (1 H, s), 8,22 - 8,17 (3 H, m), 7,74 - 7,68 (3 H, m), 7,54 (1 H, dd, J 8,92,1 Hz), 3,65 (2 H, t, J 6,1 Hz), 3,26 (3 H, s), 2,59 (2 H, t, J 6,1 Hz)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazoi-5-iI) - 3,3,3-trifluoropropanamidaLCMS RT = 6,72 minutos, MH+ 354,7; 1H RMN (DMSO):
10,52 (1 Η, s), 8,21 (2 Η, d, J 8,7 Hz), 8,14 (1 Η, d, J 2,0 Hz), 7,78 (1 Η, d, J8,7 Hz), 7,70 (2 Η, d, J 8,7 Hz), 7,52 (1 Η, dd, J 8,8 2,1 Hz), 3,56 (2 Η, q, J11,1 Hz)
N-(2-(3,4-Diclorofenil)benzo[d]oxazol-5-il) - 3,3,3-trifluoropropanamida
LCMS RT = 7,41 minutos, MH+ 388,8; 1H RMN (DMSO):
10.54 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J 2,0 Hz), 8,17 - 8,14 (2 H, m), 7,90 (1 H, d, J 8,4Hz), 7,80 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,54 (1 H, dd, J 8,9 2,1 Hz), 3,56 (2 H, q, J 11,1Hz)
N-(2-(2,3-Diclorofenil)benzo[d]oxazol-5-il) - 3,3,3-trifluoropropanamida
LCMS RT = 6,76 minutos, MHf 388,9; 1H RMN (DMSO):
10.55 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,12 (1 H, dd, J 7,9 1,6 Hz), 7,94 (1 H,dd, J 8,1 1,6 Hz), 7,83 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,64 - 7,55 (2 H, m), 3,58 (2 H, q, J11,1 Hz)
Os compostos abaixo foram obtidos pelo Método 3F, usando oBoc-aminoácido apropriado. A ligação foi seguida pela desproteção do grupoBoc usando 4M de HCl em dioxano por 20 minutos em temperatura ambiente.
(S)-N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida
LCMS RT = 4,54 minutos, MH+ 342,0; 1H RMN (DMSO):
10,15 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J 1,7 Hz), 8,19 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,74 - 7,63 (4H, m), 3,75 - 3,69 (1 H, m), 2,91 (2 H, t, J 6,5 Hz), 2,12 - 2,00 (1 H, m), 1,90 -I,60 (3 H, m)
(S)-N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)-2-(metiIamino)propanamida
LCMS RT = 4,46 minutos, MHf 330,1; 1H RMN (DMSO):8,20 - 8,10 (3 H, m), 7,67 (2 H, d, J 8,8 Hz), 7,58 - 7,47 (2 H, m), 3,00 (1 H,q, J 6,8 Hz), 2,24 (3 H, s), 1,16 (3 H, d, J 6,8 Hz)
O composto abaixo foi obtido pelo Método 3F, usando oFmoc-aminoácido apropriado. A ligação foi seguida pela desproteção dogrupo Fmoc usando piperidina/DMF 20:80 v/v.(S)-2-Amino-N-(2-(4-clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)propanamida
LCMS RT = 4,46 minutos, MHf 316,1; 1H RMN (CDCl3):9,56 (1 Η, s), 8,11 (2 Η, d, J 8,7 Hz), 7,98 (1 Η, d, J 1,9 Hz), 7,55 (1 Η, dd, J8,8 2,1 Hz), 7,46 - 7,41 (3 Η, m), 3,60 (1 Η, q, J 7,0 Hz), 1,41 (3 Η, d, J 7,0 Hz)
Método 3G (Compostos Π)
Como o método 3C, exceto em vez do cloreto do ácido, oanidrido correspondente foi usado.
2,2,2-Trifluoro-N-(2-p-tolilbenzo[d]oxazol-5-il)acetamida
LCMS RT = 6,93 minutos, MH+ 321,0; 1H RMN (DMSO):11,46 (1 H, br), 8,22 (2 H, d, J 8,6 Hz), 8,15 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,85 (1 H, d, J8.8 Hz), 7,73 - 7,68 (3 H, m)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
LCMS RT = 7,12 minutos, MH+340,8; 1H RMN (DMSO):11,43 (1 H, br), 8,12 - 8,09 (3 H, m), 7,82 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,67 (1 H, dd, J8.9 2,1 Hz), 7,45 (2 H, d, J 8,0 Hz)
Método 3H (Compostos Π)
3-Morfolino-N-(2-feniIbenzo[d]oxazol-5-il)propanamida
Para 2-fenilbenzo[d]oxazol-5-amina (75 mg, 0,36 mmol) e 3-morfolinopropanoato de metila (63μί, 0,39 mmol) em tolueno (2,5 ml) foiadicionado a 2M de solução de trimetilalumínio em tolueno (0,22 ml, 0,43mmol). A solução resultante foi aquecida duas vezes por 5 minutos a 160°Cno microondas. Após esfriar, a solução de bicabornato de sódio foi adicionadae a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foientão lavada com salmoura e as camadas orgânicas combinadas foramsecadas em anidros MgSO4. Após evaporação, as impurezas foram removidaspela filtração através de um tampão de sílica eluindo-se com acetato deetila/hexanos 50:50 v/v e o produto desejado foi obtido pela eluição commetanol para produzir 17,5 mg (14%) do composto do título (LCMS RT =5,54 minutos, MH+ 352,0)
1HRMN (DMSO): 10,25 (1 Η, s), 8,22 - 8,15 (3 Η, m), 7,73 (1Η, d, J 8,8 Hz), 7,65 - 7,59 (3 Η, m), 7,52 (1 Η, dd, J 8,8 2,0 Hz), 3,60 - 3,57(4 Η, m), 2,68 - 2,64 (2 Η, m), 2,44 - 2,41 (4 Η, m)
Método 4 (Compostos ΙΠ)
N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)propano-l-sulfonamida
Para uma solução de 2-fenilbenzo[d]oxazol-5-amina (100 mg,0,48 mmol) em diclorometano (2 ml) em temperatura ambiente foi adicionadopiridina (83 μί, 0,95 mmol) seguido pelo cloreto de propano-l-sulfonila(61 μι, 0,52 mmol). A solução resultante foi então agitada em temperaturaambiente por 16 horas. O diclorometano foi adicionado e a camada orgânicafoi lavada com solução de sulfato de cobre aquoso saturado. As camadasorgânicas combinadas foram secadas em anidros MgSO4 e evaporadas. Osólido insolúvel resultante foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado paraproduzir 37,2 mg (25%) do composto do título (LCMS RT = 6,25 minutos,MH+SH5O)
1HRMN (DMSO): 9,89 (1 H, br), 8,21 - 8,18 (2 H, m), 7,77 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,66 - 7,59 (4 H, m), 7,28 (1 H, dd, J 8,8 2,1 Hz), 3,10 - 3,04(2 H, m), 1,77 - 1,64 (2 H, m), 0,94 (3 H, t, J 7,5 Hz)
Os compostos abaixo foram preparados seguindo o mesmométodo geral, e purificado pela eluição de cromatografia por coluna comacetato de etila:hexanos 30:70 v/v.
N-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)propano-2-sulfonamida
LCMS RT = 6,16 minutos, MH" 317,0; 1H RMN (DMSO):9,89 (1 H, br), 8,21 - 8,18 (2 H, m), 7,76 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,69 - 7,59 (4 H,m), 7,30 (1 H, dd, J 8,8 2,2 Hz), 1,26 (6 H, d, J 6,9 Hz)N-(2-feniIbenzo [d] oxazol-5-il)benzenosulfonamida
LCMS RT = 6,43 minutos, MH+SSO5S; 1H RMN (DMSO):10,40 (1 H, br), 8,15 (2 H, dd, J 7,2 1,6 Hz), 7,77 - 7,74 (2 H, m), 7,68 - 7,51(7 Η, m), 7,46 (1 Η, d, J 2,1 Hz), 7,12 (1 Η, dd, J 8,8 2,1 Hz)
N-(2-p-Tolilbenzo[d]oxazol-5-il)propano-l-sulfonamida
LCMS RT = 6,53 minutos, MH+ 331,0; 1H RMN (DMSO):9,85 (1 Η, br), 8,80 (2 Η, d, J 7,8 Hz), 7,74 (1 Η, d, J 9,0 Hz), 7,60 (1 Η, d, J2,0 Hz), 7,44 (2 Η, d, J 8,1 Hz), 7,26 (1 Η, dd, J 8,7 2,2 Hz), 3,09 - 3,04 (2 Η,m), 2,42 (3 Η, s), 1,74 - 1,64 (2 Η, m), 0,94 (3 Η, t, J 7,6 Hz)
N-(2-p-Tolilbenzo[d]oxazol-5-il)propano-2-sulfonamida
LCMS RT = 6,58 minutos, MH+ 330,9; 1H RMN (DMSO):9,85 (1 H, br), 8,08 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,72 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,62 (1 H, d, J1,8 Hz), 7,43 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,28 (1 H, dd, J 8,8 2,2 Hz), 2,60 - 2,57 (1 H,m), 2,42 (3 H, s), 1,26 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)propano-l-sulfonamida
LCMS RT = 6,81 minutos, MH+ 350,9; 1H RMN (DMSO):9,73 (1 H, br), 8,20 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,77 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,71 (2 H, d, J8,7 Hz), 7,63 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,29 (1 H, dd, J 8,8 2,2 Hz), 3,10 - 3,05 (2 H,m), 1,77- 1,65 (2 H, m), 0,94 (3 H, t, J 7,6 Hz)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)propano-2-sulfonamida
LCMS RT = 6,68 minutos, MH+ 351,0; 1H RMN (DMSO):9,88 (1 H, br), 8,19 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,76 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,70 (2 H, d, J8,7 Hz), 7,65 (1 H, d, J 2,0 Hz), 7,32 (1 H, dd, J 8,8 2,2 Hz), 3,24 (1 H, t, J 6,7Hz), 1,26 (6 H, d, J 6,7 Hz)
Método 5 (Compostos IV)
N-(Piridin-4-ilmetil)-2-p-tolilbenzo[d]oxazol-5-amina
Para 2-p-tolilbenzo[d]oxazol-5-amina (500 mg, 2,32 mmol)em 1,2-dicloroetano (20 ml) em temperatura ambiente foi adicionado ácidoacético (142 μΤ, 2,32mmol) e isonicotinaldeído (222,5 μΐ., 2,29 mmol) e amistura foi agitada por 1 hora. Triacetoxiboroidreto de sódio (707 mg,3,35mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada em temperaturaambiente por 24 horas. A mistura foi então diluída com diclorometano e acamada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. As camadasorgânicas combinadas foram secadas em anidros MgSO4 e evaporadas. Osólido resultante foi purificado pela eluição de cromatografia por coluna comacetato de etila: hexanos 20:80 produzindo 328 mg (47%) do composto dotítulo (LCMS RT = 6,27 minutos, MH+ 316,1)
1H RMN (DMSO): 8,50 (2 H, d, J 6,0 Hz), 8,00 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,48 - 7,37(5 H, m), 6,76 - 6,72 (2 H, m), 6,51 (1 H, t, J 6,2 Hz), 4,38 (2 H, d, J 6,1 Hz),2,39 (3 H, s)
Todos os compostos abaixo foram preparados seguindo omesmo método geral.
N-Benzil-2-fenilbenzo [d] oxazoI-5-amina
LCMS RT = 7,90 minutos, MHf 301,0; 1H RMN (DMSO):
9.14 - 8,10 (2 H, m), 7,61 - 7,56 (3 H, m), 7,48 - 7,21 (6 H, m), 6,79 - 6,75 (2H, m), 6,39 (1 H, t, J 6,0 Hz), 4,32 (2 H, d, J 6,1 Hz)
N-Butil-2-fenilbenzo[d]oxazol-5-amina
LCMS RT = 8,25 minutos, MHf 267,0; 1H RMN (DMSO):8,16 - 8,12 (2 H, m), 7,61 - 7,58 (3 H, m), 7,47 (1 H, d, J 8,7 Hz), 6,81 (1 H,d, J 2,1 Hz), 6,72 (1 H, dd, J 8,8 2,3 Hz), 6,64 (1 H, t, J 5,5 Hz), 3,08 - 3,00 (2H, m), 1,64-1,51 (2 H, m), 1,49 - 1,35 (2 H, m), 0,94 (3 H, t, J 7,2 Hz)
N-Isobutil-2-fenilbenzo[d]oxazol-5-amina
LCMS RT = 8,26 minutos, MH+ 267,0; 1H RMN (DMSO):
8.15 - 8,12 (2 H, m), 7,62 - 7,51 (3 H, m), 7,46 (1 H, d, J 8,8 Hz), 6,81 (1 H,d, J 2,1 Hz), 6,74 (1 H, dd, J 8,8 2,3 Hz), 5,73 (1 H, t, J 5,6 Hz), 2,87 (2 H, t, J6,1 Hz), 1,95 - 1,82 (1 H, m), 0,97 (6 H, d, J 6,6 Hz)
N-Butil-2-(4-clorofenil)benzo[d]oxazol-5-amina
LCMS RT = 9,58 minutos, MH+ 301,1; 1H RMN (DMSO):8,14 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,66 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,47 (1 H, d, J 8,7 Hz), 6,81 (1H, d, J 2,1 Hz), 6,73 (1 H, dd, J 8,8 2,2 Hz), 6,67 (1 H, t, J 5,7 Hz), 3,07 - 3,00(2 H, m), 1,62 - 1,53 (2 H, m), 1,48 - 1,36 (2 H, m), 0,94 (3 H, t, J 7,2 Hz)2-(4-Clorofenil)-N-isobutilbenzo[d]oxazol-5-amina
LCMS RT = 8,85 minutos, MHf 301,0; 1H RMN (DMSO):8,14 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,66 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,47 (1 H, d, J 8,8 Hz), 6,80 (1H, d, J 2,0 Hz), 6,75 (1 H, dd, J 8,8 2,2 Hz), 5,75 (1 H, t, J 5,7 Hz), 2,87 (2 H,d, J 6,2 Hz), 1,93 - 1,82 (1 H, m), 0,97 (6 H, d, J 6,7 Hz)N-Benzil-2-(4-clorofenil)benzo[d]oxazol-5-amina
LCMS RT = 8,39 minutos, MH+ 335,0; 1H RMN (DMSO):8,11 (2 H, d, J 8,8 Hz), 7,65 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,47 (1 H, d, J 9,4 Hz), 7,42 -7,21 (5 H, m), 6,81 - 6,78 (2 H, m), 6,42 (1 H, t, J 5,8 Hz), 4,32 (2 H, d, J 6,8 Hz)
N-Butil-2-p-tolilbenzo [d] oxazoI-5-amina
LCMS RT = 8,44 minutos, MH+ 281,0; 1H RMN (DMSO):
8.02 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,46 - 7,38 (3 H, m), 6,79 (1 H, d, J 2,0 Hz), 6,69 (1H, dd, J 8,8 2,4 Hz), 5,62 (1 H, t, J 5,7 Hz), 3,06 - 3,00 (2 H, m), 2,40 (3 H, s),1,62 - 1,53 (2 H, m), 1,48 - 1,36 (2 H, m), 0,94 (3 H, t, J 7,2 Hz)
N-Isobutil-2-p-toIilbenzo [d] oxazol-5-amina
LCMS RT = 8,48 minutos, MH+ 281,0; 1H RMN (DMSO):
8.03 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,45 - 7,38 (3 H, m), 6,79 (1 H, d, J 2,1 Hz), 6,71 (1H, dd, J 8,8 2,3 Hz), 5,70 (1 H, t, J 5,7 Hz), 2,86 (2 H, t, J 6,3 Hz), 2,40 (3 H,s), 1,95 - 1,81 (1 H, m), 0,97 (6 H, d, J 6,7 Hz)
N-Benzil-2-p-tolilbenzo [d] oxazoI-5-amina
LCMS RT = 7,95 minutos, MH+ 315,1; 1H RMN (DMSO):8,00 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,46 - 7,21 (8 H, m), 6,77 - 6,73 (2 H, m), 6,37 (1 H, t,J 6,4 Hz), 4,32 (2 H, d, J 6,0 Hz), 2,40 (3 H, s)
2-(4-Clorofenil)-N,N-diisobutilbenzo[d]oxazol-5-amina
LCMS RT = 17,03 minutos, MHf 357,1; 1H RMN (DMSO):8,26 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,80 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,67 (1 H, d, J 9,0 Hz), 7,09 (1H, d, J 2,3 Hz), 6,96 (1 H, dd, J 9,1 2,4 Hz), 3,32 (4 H, d, J 7,2 Hz), 2,20 -2,10 (2 H, m), 1,02 (12 H, d, J 6,6 Hz)Método 6 (Composto V)
1-fenil-3-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)uréia
Para 2-fenilbenzo[d]oxazol-5-amina (75 mg, 0,36 mmol) emdiclorometano (2 ml) em temperatura ambiente foi adicionado isocianato defenila (43 μL 0,39 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente por16 horas. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com diclorometanopara produzir 99,9 mg (85%) do composto do título (LCMS RT = 6,45minutos, MHf 330,1)
1H RMN (DMSO): 8,85 (1 H, s), 8,71 (1 H, s), 8,22 - 8,19 (2 H, m), 8,00 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,71 (1 H, d, J 8,9 Hz), 7,65 - 7,60 (3 H, m), 7,50 - 7,47 (2 H,m), 7,40 (1 H, dd, J 8,8 2,1 Hz), 7,30 (2 H, t, J 8,4 Hz), 7,02 - 6,95 (1 H, m)
O composto abaixo foi preparado seguindo o mesmo método geral.
l-Isopropil-3-(2-fenilbenzo[d]oxazol-5-il)uréia
LCMS RT = 5,94 minutos, MH+296,0; 1H RMN (DMSO):8,47 (1 H, s), 8,20 - 8,16 (2 H, m), 7,93 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,64 - 7,59 (4 H,m), 7,30 (1 H, dd, J 8,8 2,1 Hz), 6,03 (1 H, d, J 7,5 Hz), 3,85 - 3,74 (1 H, m),1,12(6 H, d, J 6,5 Hz)
Método 7 (Compostos VI)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)-N-metilpropionamida
Para hidreto de sódio (15 mg, 0,37 mmol) sob nitrogênio a 0°Cfoi levemente adicionado uma solução de N-(2-(4-clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)propionamida (100 mg, 0,33 mmol) em dimetilformamida (10 ml). Após10 minutos a 0°C, iodeto de metila (56μΙ., 0,37 mmol) foi adicionado, e asolução foi deixada aquecer até temperatura ambiente por 16 horas. A misturafoi então diluída com acetato de etila, e então lavada três vezes com água. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas em anidros MgSO4 eevaporadas. O sólido resultante foi purificado pela eluição de cromatografiapor coluna com acetato de etila/hexanos 50:50 v/v para produzir 36,4 mg(35%) do composto do título (LCMS RT = 7,00 minutos, MFt 315,0)1HRMN (CDCl3): 8,13 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,55 - 7,52 (2 H, m), 7,46 (2 H, d,J 8,6 Hz), 7,13 (1 H, dd, J 8,3 2,0 Hz), 3,26 (3 H, s), 2,04 (2 H, q, J 7,6 Hz),1,00 (3 H, t, J 7,6 Hz)
Método 7 (Compostos VIb)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)-N-metilisobutiramida
LCMS RT = 7,44 minutos, MH+ 329,1; 1H RMN (DMSO):8,22 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,91 - 7,87 (2 H, m), 7,72 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,43 (1H, d, J 8,3 Hz), 3,20 (3 H, s), 2,46 - 2,42 (1 H, m), 0,93 (6 H, d, J 6,6 Hz)
2-(4-CIorofenil)-N-isobutil-N-metiIbenzo[d]oxazol-5-amina
LCMS RT = 10,59 minutos, MH" 315,1; 1H RMN (DMSO):8,15 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,67 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,56 (1 H, d, J 9,0 Hz), 6,96 (1H, d, J 2,5 Hz), 6,84 (1 H, dd, J 9,1 2,5 Hz), 3,17 (2 H, d, J 7,3 Hz), 2,97 (3 H,s), 2,13 - 1,97 (1 H, m), 0,90 (6 H, d, J 6,7 Hz)
Método 8 (Compostos VII)
N-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)-2-metiIpropanotioamida
Para N-(2-(4-clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida (50mg, 0,16 mmol) em tolueno (2 ml) a IlO0C foi adicionado reagente deLawesson (35 mg, 0,09 mmol). A solução resultante foi aquecida a 1IO0C por7 horas. Após esfriar, a solução foi diluída com água e extraída com acetatode etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,então secadas em anidros MgSO4 e evaporadas. O sólido resultante foipurificado pela eluição de cromatografia por coluna com acetato deetila/hexanos 20:80 v/v para produzir 13,8 mg (26%) do composto do título(LCMS RT = 7,36 minutos, MIT+331,2)
1HRMN (DMSO): 11,59 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 2,0 Hz), 8,22 (2 H, d, J 8,8Hz), 7,83 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,73 - 7,65 (3 H, m), 3,18 - 3,09 (1 H, m), 1,25 (6H, d, J 6,7 Hz)
Método 9 (Composto VIII)Sal do ácido tetrafluorobórico de 2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazoI-5-diazônio
Para uma solução de 2-(4-clorofenil)benzo[d]oxazol-5-amina(500 mg, 2,04 mmol) em água (3 ml) e ácido tetrafluorobórico (50% em água,2ml) a 0°C foi adicionado uma solução de nitrito de sódio (140 mg, 2,04mmol) em água (2 ml), às gotas durante 5 minutos. A mistura resultante foiagitada a 0°C por 15 minutos, e então em temperatura ambiente por 1 hora. Osólido foi então filtrado, lavado com solução de ácido tetrafluorobóricoaquoso diluído e metanol para produzir 370 mg (53%) do composto do título,que foi usado diretamente sem caracterização.
Método 10 (Composto IX)
S-2-(4-ClorofeniI)benzo[d]oxazol-5-il etanotioato
Para uma solução agitada de tioacetato de potássio (130 mg,1,13 mmol) em DMSO (2,8 ml) em temperatura ambiente foi adicionado àsgotas de uma solução de sal do ácido tetrafluorobórico 2-(4-clorofenil)benzo[d]oxazol-5-diazônio (370 mg, 1,08 mmol) em DMSO (1,4ml). Após 15 minutos, a mistura foi aquecido a 70°C por 1 hora. Após esfriar,a mistura foi diluída com água, e então extraída diversas vezes com acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram lavados com salmoura,secadas em anidros MgSO4 e evaporadas. O sólido resultante foi purificadopela eluição de cromatografia por coluna usando um gradiente (acetato deetila/hexanos 5:95 v/v por acetato de etila/hexanos 15:85 v/v) e triturado cométer dietílico/hexanos para produzir 11,3 mg (3%) do composto do título(LCMS RT - 7,89 minutos, MH+ 304,2)
1H RMN (CDCl3): 8,24 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,88 (1 H, dd, J 1,7 0,4 Hz), 7,67(1 H, dd, J 8,7 0,4 Hz), 7,57 (2 H, d, J 8,8 Hz), 7,46 (1 H, dd, J 8,4 1,7 Hz),2,51 (3 H, s)
1Método 11A (Composto X)
5-(etilsulfonil)-2-(5-metiltiofen-2-il)benzo [d] oxazol
Para uma solução agitada de 2-amino-4-(etilsulfonil)fenol(452,7 mg, 2,25 mmol) em etanol (17 ml) foi adicionado 5-metil-2-tiofenocarboxaldeído (244 L, 2,25 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C por70 minutos. Após esfriar, uma quantidade pequena do precipitado foiformado. Após filtração e evaporação do filtrado, o produto resultante foidissolvido em acetonitrila (9,8 ml) e tetraacetato de chumbo (887 mg, 2mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 100°C por 5minutos. Após esfriar, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado evaporado àvácuo. A mistura resultante foi purificada pela eluição de cromatografia porcoluna com acetato de etila/hexanos 20:80 v/v, e então purificada pela fasereversa HPLC para produzir 2,2 mg (0,3%) do produto do título (LCMS RT =6,41 minutos, MHf 308,1)
1H RMN (DMSO): 8,22 (1 H, dd, J 1,8 0,5 Hz), 8,02 (1 H, dd, J 8,6 0,5 Hz),7,92 - 7,88 (2 H, m), 7,08 (1 H, dd, J 3,7 1,0 Hz), 3,37 (2 H, q, J 7,3 Hz), 2,60(3 H, d, J 0,6 Hz), 1,12 (3 H, t, J 7,4 Hz)
Método IlB (Compostos X)
Como pelo Método 11A, mas diacetato de iodosobenzeno foiusado em vez de tetraacetato de chumbo.
5-(etilsulfonil)-2-(tiofen-2-il)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 6,08 minutos, MH+ 294,1; 1H RMN (DMSO):8,26 (1 H, d, J 1,7 Hz), 8,08 - 8,04 (3 H, m), 7,93 (1 H, dd, J 8,5 1,8 Hz), 7,36(1 H, dd, J 4,9 3,8 Hz), 3,38 (2 H, q, J 7,3 Hz), 1,13 (3 H, t, J 7,4 Hz)
5-(etilsulfoniI)-2-(3-metiltiofen-2-il)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 6,45 minutos, MH" 308,1; 1H RMN (DMSO):8,02 (1 H, d, J 1,8 0,5 Hz), 7,81 (1 H, dd, J 8,5 0,5 Hz), 7,69 - 7,66 (2 H, m),6,98 (1 H, dd, J 5,0 0,4 Hz), 3,15 (2 H, q, J 7,3 Hz), 2,47 (3 H, s), 0,88 (3 H, t,J 7,4 Hz)5-(etilsulfonil)-2-(5-metilfuran-2-il)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 5,53 minutos, MH+ 292,1; 1H RMN (DMSO):8,00 (1 H, d, J 1,8 0,6 Hz), 7,81 (1 H, d, J 6,6 Hz), 7,69 (1 H, dd, J 8,6 1,9Hz), 7,26 (1 H, d, J 3,7 Hz), 6,31 - 6,27 (1 H, m), 3,18 - 3,14 (2 H, m), 2,24 (3H, s), 0,90 (3 H, t, J 7,4 Hz)
5-(etilsulfonil)-2-(4-metiltiofen-2-il)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 6,40 minutos, MHT 616,9; 1H RMN (DMSO):8,24 (1 H, d, J 1,8 0,5 Hz), 8,03 (1 H, dd, J 8,6 0,5 Hz), 7,94 - 7,89 (2 H, m),7,65 (1 H, t, J 1,2 Hz), 3,42 - 3,36 (2 H, m), 2,32 (3 H, d, J 0,6 Hz), 1,12 (3 H,t, J 7,5 Hz)
<formula>formula see original document page 116</formula>
Método 12 (Compostos XI)
N-Butil-2-p-tolilbenzo[d]oxazol-5-carboxamida
Para ácido 2-p-tolilbenzo[d]oxazol-5-carboxílico (100 mg,0,39 mmol) em dimetilformamida seco (10 ml) foi adicionado HATU (165mg, 0,44 mmol) e diisopropiletilamina (206 μί, 1,18 mmol). A mistura foientão agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Butan-1-amina(43 μί, 0,44 mmol) foi então adicionado e a mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 16 horas. O acetato de etila foi adicionado e acamada orgânica foi lavada três vezes com água. As camadas orgânicascombinadas foram secadas em anidros MgSO4 e evaporadas. O sólidoresultante foi purificado pela eluição de cromatografia por coluna com acetatode etila/hexanos 40:60 v/v para produzir 26 mg (11%) do composto do título(LCMS RT - 6,81 minutos, MH+ 309,1)
1HRMN (CDCl3): 8,22 - 8,15 (3 H, m), 7,89 (1 H, dd, J 8,1 1,1 Hz), 7,67 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,40 (2 H, d, J 7,5 Hz), 6,17 (1 H, br), 3,59 - 3,52 (2 H, m),2,51 (3 H, s), 1,72 - 1,64 (2 H, m), 1,54 - 1,46 (2 H, m), 1,03 (3 H, t, J 7,3 Hz)
Todos os compostos abaixo foram preparados seguindo omesmo método geral.
N-propil-2-p-toIilbenzo [d] oxazoI-5-carboxamida
LCMS RT = 6,42 minutos, MH" 295,1; 1H RMN (CDCl3):8,08 (2 H, d, J 8,2 Hz), 8,04 (1 H, d, J 1,4 Hz), 7,77 (1 H, dd, J 8,5 1,7 Hz),7,54 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,28 (2 H, d, J 7,9 Hz), 6,07 (1 H, br), 3,44 - 3,37 (2H, m), 2,39 (3 H, s), 1,65 - 1,55 (2 H, m), 0,95 (3 H, t, J 7,5 Hz)
N-Isopropil-2-p-tolilbenzo[d]oxazol-5-carboxamida
LCMS RT = 6,38 minutos, MH+ 295,1; 1H RMN (CDCl3):8,20 (2 H, d, J 8,2 Hz), 8,15 (1 H, d, J 1,4 Hz), 7,87 (1 H, dd, J 8,5 1,8 Hz),7,65 (1 H, d, J 8,5 Hz), 7,40 (2 H, d, J 8,0 Hz), 6,00 (1 H, br), 4,43 - 4,31 (1H, m), 2,51 (3 H, s), 1,35 (6 H, d, J 6,6 Hz)
2-p-Tolilbenzo [d] oxazol-5-carboxamida
LCMS RT = 5,61 minutos, MH^ 253,0; 1H RMN (DMSO):8,30 (1 H, d, J 1,2 Hz), 8,12 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,98 (1 H, dd, J 8,5 1,7 Hz),7,81 (1 H, d, J 8,5 Hz), 7,45 (2 H, d, J 8,0 Hz), 2,44 (3 H, s)
2-(4-Clorofenil)-N-isopropilbenzo[d]oxazol-5-carboxamida
LCMS RT = 6,68 minutos, MH+ 315,5; 1H RMN (DMSO):8,36 - 8,31 (2 H, m), 8,23 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,98 (1 H, dd, J 8,5 1,7 Hz), 7,8725 (1 H, d, J 8,5 Hz), 7,72 (2 H, d, J 8,7 Hz), 4,19 - 4,08 (1 H, m), 1,21 (6 H, d, J6,6 Hz)
2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-carboxamida
LCMS RT = 5,81 minutos, MHf 273,2; 1H RMN (DMSO):8,11 (1 H, s), 8,01 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,89 (1 H, br), 7,78 (1 H, d, J 8,6 Hz),7,64 (1 Η, d, J 8,6 Hz), 7,49 (2 Η, d, J 8,3 Hz), 7,25 (1 Η, br)
Método 8 (Compostos iso-VI)
2-(4-Clorofenil)-N-metilbenzo[d]oxazol-5-carboxamida
LCMS RT = 6,09 minutos, MH+ 286,9; 1H RMN (DMSO):8,57 (1 H, br), 8,28 (1 H, d, J 1,2 Hz), 8,23 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,96 (1 H, dd, J8,6 1,7 Hz), 7,87 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,72 (2 H, d, J 8,6 Hz), 2,83 (3 H, d, J 4,5Hz)
2-(4-Clorofenil)-N-isopropiI-N-metilbenzo[d]oxazol-5-carboxamida
LCMS RT = 6,90 minutos, MH+ 329,0; 1H RMN (DMSO):8,23 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,88 - 7,81 (2 H, m), 7,72 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,44 (1H, d, J 8,2 Hz), 2,88 - 2,78 (3 H, m), 1,18 - 1,12 (6 H, m)
Método 7 (Compostos iso-VII)
2-(4-Clorofenil)-N-isopropilbenzo[d]oxazol-5-carbotioamida
LCMS RT - 7,37 minutos, MHf 331,0; 1H RMN (DMSO):10,18 (1 H, d, J 7,3 Hz), 8,23 (2 H, d, J 8,8 Hz), 8,11 (1 H, dd, J 1,7 0,5 Hz),7,88 (1 H, dd, J 8,6 1,8 Hz), 7,83 (1 H, dd, J 8,8)
<formula>formula see original document page 118</formula>
Método 13 (Compostos XII)
5-(4-Metoxifenil)-2-p-tolilbenzo [d] oxazol
Para uma solução de 5-bromo-2-p-tolilbenzo[d]oxazol (146,1mg, 0,50 mmol) em dioxano (1,5 ml) foi adicionado água (0,5 ml), ácido 4-Metoxifenilborônico (114 mg, 0,75 mmol), carbonato de potássio (138 mg,1,00 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (3 mg). A suspensãoresultante foi aquecida no microondas a 150°C por 15 minutos. Após esfriar,a reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas foram secadas em anidros MgSO4 e evaporadas. Osólido resultante foi purificado pela eluição de cromatografia por coluna comacetato de etila/hexanos 1:99 v/v para produzir 60 mg (38%) do composto dotítulo (LCMS RT = 9,18 minutos, MHf 316,1)
1H RMN (DMSO): 8,12 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,99 (1 H, d, J 1,5 Hz), 7,82 (1 H,d, J 8,5 Hz), 7,71 - 7,64 (3 H, m), 7,45 (2 H, d, J 8,0 Hz), 7,06 (2 H, d, J 8,8Hz), 3,82 (3 H, s), 2,43 (3 H, s)
Todos os compostos abaixo foram preparados seguindo omesmo método geral.
N-(4-(2-(4-ClorofeniI)benzo[d]oxazol-5-il)fenil)acetamida
LCMS RT = 7,51 minutos, MH+ 362,8; 1H RMN (DMSO):10,04 (1 H, s), 8,23 (2 H, d, J 8,5 Hz), 8,05 (1 H, d, J 1,6 Hz), 7,86 (1 H, d, J8,5 Hz), 7,73 - 7,69 (7 H, m), 2,09 (3 H, s)
2-(4-Clorofenil)-5-(4-(etilsulfonil)fenil)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 8,31 minutos, MHf 397,8; 1H RMN (DMSO):8,27 - 8,23 (3 H, m), 8,09 - 7,94 (5 H, m), 7,85 (1 H, dd, J 8,6 1,8 Hz), 7,73 (2H, d, J 8,7 Hz), 3,39 - 3,34 (2 H, m), 1,16 (3 H, t, J 7,5 Hz)4_(2-(4-clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)benzoato de metila
LCMS RT = 9,34 minutos, MHf 363,9; 1H RMN (DMSO):8,25 (2 H, d, J 8,7 Hz), 8,20 (1 H, d, J 1,3 Hz), 8,08 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,95 -7,91 (3 H, m), 7,83 (1 H, dd, J 8,6 1,8 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,7 Hz), 3,90 (3 H, s)
N-(3-(2-(4-ClorofeniI)benzo[d]oxazol-5-il)fenil)acetamida
LCMS RT - 7,40 minutos, MH+ 363,0; 1H RMN (DMSO):10,05 (1 H, s), 8,25 (2 H, d, J 8,7 Hz), 8,00 (1 H, d, J 1,4 Hz), 7,98 - 7,95 (1H, m), 7,90 (1 H, d, J 8,5 Hz), 7,72 (2 H, d, J 8,8 Hz), 7,67 (1 H, dd, J 8,5 1,8Hz), 7,60 - 7,57 (1 Η, m), 7,42 - 7,40 (2 Η, m), 2,09 (3 Η, s)
2-(4-CIorofenil)-5-(4-morfolinofenil)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 17,49 minutos, MHf 391,0; 1H RMN (DMSO):8,23 (2 Η, d, J 8,9 Hz), 8,00 (1 Η, d, J 1,4 Hz), 7,83 (1 Η, d, J 8,6 Hz), 7,74 -7,67 (3 Η, m), 7,64 (2 Η, d, J 8,9 Hz), 7,06 (2 Η, d, J 8,9 Hz), 3,79 - 3,75 (4Η, m), 3,19-3,15(4 Η, m)
2-(4-Clorofenil)-5-(3-(etiItio)fenil)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 10,82 minutos, MH+365,7; 1H RMN (DMSO):8,25 (2 H, d, J 8,7 Hz), 8,11 (1 H, d, J 1,4 Hz), 7,89 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,77 -7,70 (3 H, m), 7,62 (1 H, t, J 1,7 Hz), 7,55 (1 H, dt, J 7,6 1,2 Hz), 7,44 (1 H, t,J 7,6 Hz), 7,35 - 7,32 (1 H, m), 3,09 (2 H, q, J 7,3 Hz), 1,29 (3 H, t, J 7,4 Hz)
N-(2-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazoI-5-il)fenil)acetamida
LCMS RT = 6,84 minutos, MH+ 363,0; 1H RMN (DMSO):9,29 (1 H, s), 8,24 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,86 (1 H, d, J 8,4 Hz), 7,78 - 7,76 (1 H,m), 7,72 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,53 - 7,29 (5 H, m), 1,87 (3 H, s)
2-(4-Clorofenil)-5-(4-metoxipiridin-3-iI)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 7,46 minutos, MHf 337,0; 1H RMN (DMSO):8,49 (1 H, d, J 5,8 Hz), 8,45 (1 H, s), 8,24 (2 H, d, J 8,9 Hz), 7,95 (1 H, d, J1,7 0,5 Hz), 7,87 (1 H, dd, J 8,5 0,6 Hz), 7,72 (2 H, d, J 8,8 Hz), 7,58 (1 H,dd, J 8,5 1,7 Hz), 7,21 (1 H, d, J 5,8 Hz), 3,89 (3 H, s)
2-(4-Clorofenil)-5-(6-metoxipiridin-3-il)benzo [d] oxazol
LCMS RT = 8,83 minutos, MHf 337,0; 1H RMN (DMSO):8,57 (1 H, dd, J 2,6 0,6 Hz), 8,24 (2 H, d, J 8,8 Hz), 8,13 - 8,10 (2 H, m), 7,89(1 H, dd, J 8,6 0,5 Hz), 7,75 - 7,70 (3 H, m), 6,95 (1 H, dd, J 8,6 0,6 Hz), 3,92(3 H, s)
Ácido 3-(2-(4-Clorofenil)benzo [d] oxazol-5-il)benzóico
LCMS RT = 4,62 minutos, MH+350,1; 1H RMN (DMSO):8,27 - 8,23 (3 H, m), 8,12 (1 H, d, J 1,4 Hz), 8,03 - 7,95 (2 H, m), 7,91 (1 H,d, J 8,7 Hz), 7,78 (1 H, dd, J 8,5 1,8 Hz), 7,72 (2 H, d, J 8,8 Hz), 7,64 (1 H, t,J7,7 Hz)
2-(4-Clorofenil)-5-(6-cloropiridin-3-iI)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 8,59 minutos, MHf 340,9; 1H RMN (DMSO):8,33 (1 H, d, J 2,2 Hz), 8,28 - 8,23 (4 H, m), 7,95 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,83 (1H, dd, J 8,5 1,8 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,65 (1 H, d, J 8,4 Hz)
2-(4-Clorofenil)-5-(6-fluoropiridin-3-il)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 8,05 minutos, MH+ 325,0; 1H RMN (DMSO):8,65 (1 H, d, J 2,7 Hz), 8,39 (1 H, td, J 8,2 2,7 Hz), 8,25 (2 H, d, J 8,7 Hz),8,20 (1 H, dd, J 1,8 0,5 Hz), 7,94 (1 H, dd, J 8,6 0,6 Hz), 7,80 (1 H, dd, J 8,61,9 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,33 (1 H, dd, J 8,6 3,0 Hz)
2-(4-Clorofenil)-5-(6-morfolinopiridin-3-il)benzo[d]oxazoI
LCMS RT = 8,46 minutos, MHf 391,8; 1H RMN (DMSO):8,55 (1 H, d, J 2,4 Hz), 8,23 (2 H, d, J 8,7 Hz), 8,06 (1 H, d, J 1,4 Hz), 7,98 (1H, dd, J 8,9 2,6 Hz), 7,86 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,73 - 7,69 (3 H, m), 6,96 (1 H, d,J 8,9 Hz), 3,75 - 3,71 (4 H, m), 3,53 - 3,49 (4 H, m)
2-(4-Clorofenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)benzo[d]oxazol
LCMS RT = 9,84 minutos, MHf 337,1; 1H RMN (DMSO):8,54 (1 H, d, J 1,6 Hz), 8,26 - 8,23 (3 H, m), 7,91 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,82 (1H, t, J 7,9 Hz), 7,74 - 7,68 (3 H, m), 6,81 (1 H, d, J 8,1 Hz), 4,00 (3 H, s)
3-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)anilina
LCMS RT = 7,78 minutos, MH+ 321,1; 1H RMN (DMSO):8,24 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,73 (1 H, dd, J 1,8 0,4 Hz), 7,85 (1 H, d, J 8,5 Hz),7,72 (2 H, d, J 8,8 Hz), 7,63 (1 H, dd, J 8,6 1,8 Hz), 7,13 (1 H, t, J 7,8 Hz),6,90 (1 H, t, J 1,9 Hz), 6,87 - 6,82 (1 H, m), 6,62 - 6,57 (1 H, m), 5,19 (2 H, s)
4-(2-(4-CIorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)anilina
LCMS RT = 7,77 minutos, MH+ 321,1; 1H RMN (DMSO):8,22 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,91 (1 H, d, J 1,5 Hz), 7,78 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,71 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,61 (1 H, dd, J 8,6 1,8 Hz), 7,43 (2 H, d, J 8,6 Hz), 6,67 (2 H,d, J 8,6 Hz), 5,26 (2 H, s)5-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)piridin-2-amina
LCMS RT = 7,12 minutos, MHf 322,1; 1H RMN (DMSO):8,32 (1 H, d, J 2,2 Hz), 8,23 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,98 (1 H, d, J 1,4 Hz), 7,84 -7,77 (2 H, m), 7,72 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,64 (1 H, dd, J 8,5 1,8 Hz), 6,56 (1 H,d, J 8,6 Hz), 6,09 (2 H, s)
4_(5_(4_Clorofenil)benzo[d]oxazol-2-il)aniIina
LCMS RT = 7,73 minutos, MH+ 320,9; 1H RMN (DMSO):7,94 (1 H, d, J 1,5 Hz), 7,89 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,78 - 7,74 (3 H, m), 7,60 (1H, dd, J 8,6 1,8 Hz), 7,53 (2 H, d, J 8,6 Hz), 6,71 (2 H, d, J 8,7 Hz), 6,04 (2 H, s)
Método 13a (Composto XIIa)
N-(5-(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazoI-5-il)piridin-2-il)acetamida
Para 5 -(2-(4-clorofenil)benzo [d] oxazol-5 -il)piridin-2-amina(96,5 mg, 0,30 mmol) em piridina seca (3 ml) em temperatura ambiente foiadicionado de cloreto de acetila (26 μί, 0,36 mmol), e agitada a 80°C por 40horas. Após esfriar, a mistura foi vertida em água para dar um precipitado,que foi filtrado. O sólido resultante foi purificado pela eluição decromatografia por coluna com acetato de etila/hexanos 20:80 v/v paraproduzir 45 mg (41%) do composto do título.
1H RMN (DMSO): 10,61 (1 H, s), 8,73 - 8,71 (1 H, m), 8,24 (2 H, d, J 8,6Hz), 8,18 - 8,16 (3 H, m), 7,91 (1 H, d, J 8,5 Hz), 7,79 (1 H, dd, J 8,6 1,8 Hz),7,73 (2 H, d, J 8,6 Hz), 2,13 (3 H, s)
Método 13b (Composto XIIb)
Metil etilfosfinato
De acordo com os procedimentos bem conhecidos (ver Xu, Y.et al., Synthesis, 1984, .778-780.), uma solução de metanol (2,70 ml, 66,75mmol) e trietilamina (4,23 ml, 30,35 mmol) em éter dietílico (15 ml) foiadicionado às gotas a 0°C para uma solução de etil diclorofosfina (3,15 ml,30,35 mmol) em éter dietílico (30 ml). Após a adição ser completa, a pastaresultante foi refluxada por 1 hora. Após esfriar a 0°C, o sólido precipitado foifiltrado e lavado com éter dietílico. O filtrado foi então concentrado paraproduzir um óleo incolor, que foi usado sem qualquer purificação na próximaetapa.
2-(4-clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il(etil)fosfinato de metila
Para 5-bromo-2-p-tolilbenzo[d]oxazol (519,7 mg, 1,68 mmol)e etilfosfinato de metila (276,9 mg, 2,02 mmol) em anidros de tolueno (10 ml)foi adicionado tetraquis(trifenilfosfma)paládio(0) (101,6 mg) e trietilamina(7,5 ml, 5,4 mmol). A suspensão resultante foi refluxada sob nitrogênio por18 horas. Após esfriar, acetato de etila foi adicionado, e a camada orgânica foilavada com água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas emanidros MgSO4 e evaporadas. O sólido resultante foi purificado pela eluiçãode cromatografia por coluna usando um gradiente (partida com hexanos poracetato de etila e então metanol/acetato de etila 5:95 v/v) e então purificadapela fase reversa HPLC para produzir 10,4 mg (2%) do produto do título(LCMS RT = 6,32 minutos, ΜΗ+336,1)
1H RMN (DMSO): 8,24 (2 H, d, J 8,7 Hz), 8,18 - 8,13 (1 H, m), 8,00 (1 H,ddd, J 8,5 2,4 0,6 Hz), 7,81 (1 H, ddd, J 10,9 8,2 1,4 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,7Hz), 3,54 (3 H, d, J 10,9 Hz), 2,09 - 1,94 (2 H, m), 1,04 - 0,91 (3 H, m)
<formula>formula see original document page 123</formula>
Método 14 (Compostos XIII)
N-(4-(5-Clorobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)acetamida
Para uma solução de 4-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)anilina(122,3mg, 0,50 mmol) em piridina (3 ml) em temperatura ambiente foiadicionado cloreto de acetila (39 0,55 mmol). A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente por 16 horas. A solução foi então vertida emágua, e o precipitado resultante coletado por filtração. O sólido foi lavadocom solução de ácido clorídrico diluído, seguido pela solução de hidróxido desódio diluído, e então por água para produzir 120 mg (84%) do composto dotítulo (LCMS RT = 6,38 minutos, MHf 287,0)
1HRMN (DMSO): 10,33 (1 H, s), 8,14 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,88 - 7,80 (4 H,m), 7,45 (1 H, dd, J 8,7 2,1 Hz), 2,11 (3 H, s)
Todos os compostos abaixo foram preparados seguindo omesmo método geral.
N-(4-(5-Clorobenzo[d]oxazol-2-il)feniI)isobutiramida
LCMS RT = 7,03 minutos, MH+ 315,1; 1H RMN (DMSO):
10,22 (1 H, s), 8,14 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,88 - 7,79 (4 H, m), 7,45 (1 H, dd, J8,7 2,1 Hz), 2,70 - 2,61 (1 H, m), 1,13 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(4-(5-Clorobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)tiofeno-2-carboxamida
LCMS RT = 7,44 minutos, MHf 355,0; 1H RMN (DMSO):10,57 (1 H, s), 8,21 (2 H, d, J 8,9 Hz), 8,09 (1 H, dd, J 3,8 1,1 Hz), 8,02 (2 H,d, J 8,9 Hz), 7,93 - 7,90 (2 H, m), 7,82 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,46 (1 H, dd, J 8,62,1 Hz), 7,27 (1 H, dd, J 4,9 3,8 Hz)
N-(4-(6-Clorobenzo [d] oxazol-2-il)fenil)acetamida
LCMS RT = 6,37 minutos, MH+ 287,0; 1H RMN (DMSO):10,32 (1 H, s), 8,13 (2 H, d, J 8,8 Hz), 7,96 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,84 - 7,77 (3H, m), 7,45 (1 H, dd, J 8,4 1,9 Hz), 2,11 (3 H, s)
N-(4-(6-Clorobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)isobutiramida
LCMS RT = 7,18 minutos, MHf 315,1; 1H RMN (DMSO):10,22 (1 H, s), 8,12 (2 H, d, J 8,8 Hz), 7,96 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,86 (2 H, d, J8,9 Hz), 7,79 (1 H, d, J 8,5 Hz), 7,45 (1 H, dd, J 8,5 2,0 Hz), 2,70 - 2,61 (1 H,m), 1,13(6 H, d, J 6,9 Hz)
N_(4_(6_Clorobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)tiofeno-2-carboxamida
LCMS RT = 7,61 minutos, MH+ 354,9; 1H RMN (DMSO):10,57 (1 H, s), 8,19 (2 H, d, J 8,9 Hz), 8,09 (1 H, dd, J 3,7 1,0 Hz), 8,01 (2 H,d, J 8,9 Hz), 7,98 (1 Η, d, J 1,8 Hz), 7,92 (1 Η, dd, J 5,0 1,0 Hz), 7,81 (1 Η, d,J 8,5 Hz), 7,46 (1 Η, dd, J 8,5 2,0 Hz), 7,26 (1 Η, dd, J 5,0 3,8 Hz)
N-(4-(5-Bromobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)acetamida
1H RMN (DMSO): 10,35 (1 Η, s), 8,14 (2 Η, d, J 8,8 Hz), 8,01(1 Η, d, J 1,8 Hz), 7,83 (2 Η, d, J 8,7 Hz), 7,76 (1 Η, d, J 8,6 Hz), 7,57 (1 Η,dd, J 8,6 2,0 Hz), 2,11 (3 Η, s)
N_(4_(5_(4_CIorofeniI)benzo[d]oxazol-2-il)fenil)acetamida
LCMS RT = 7,53 minutos, MH+ 363,0; 1H RMN (DMSO):10,34 (1 H, s), 8,17 (2 H, d, J 8,7 Hz), 8,06 - 8,04 (1 H, m), 7,87 - 7,82 (3 H,m), 7,78 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,72 - 7,67 (1 H, m), 7,55 (2 H, d, J 8,6 Hz), 2,12(3 H, s)
N-(4-(5,6-Dimetilbenzo[d]oxazoI-2-il)-3-hidroxifenil)acetamida
LCMS RT = 7,22 minutos, MH+ 297,2; 1H RMN (DMSO):11,24 (1 H, br), 10,24 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,59 (2 H, d, J 6,4 Hz),7,51 (1 H, d, J 1,9 Hz), 7,22 (1 H, dd, J 8,7 2,0 Hz), 2,37 (3 H, s), 2,34 (3 H,s), 2,09 (3 H, s)
<formula>formula see original document page 125</formula>
Método 15 (Compostos XIV )
l_(2-(4-Clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)etanol
Para uma solução de l-(2-(4-clorofenil)benzo[d]oxazol-5-il)etanona (150 mg, 0,55 mmol) em tetraidrofurano a 0°C foi adicionado aoboroidreto de sódio (52 mg, 1,38 mmol). A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 16 horas. A reação foi então extinta a 0°C com IMde solução de ácido clorídrico e extraída três vezes com acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas em anidros MgS04 eevaporadas. O sólido resultante foi purificado pela eluição de cromatografiapor coluna usando um gradiente (acetato de etila/hexanos 1:3 v/v por acetatode etila/hexanos 1:2 v/v) para produzir 81,7 mg (54%) do composto do título.(LCMS RT = 6,47 minutos, MFt 274,0)
1H RMN (DMSO): 8,20 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,76 - 7,68 (4 H, m), 7,44 (1 H,dd, J 8,6 1,6 Hz), 5,31 (1 H, d, J 4,3 Hz), 4,92 - 4,83 (1 H, m), 1,38 (3 H, d, J6,4 Hz)
2-(3',4,-Diclorofenil)-5-(l'-hidroxietil)-benzoxazol
LCMS RT = 7,18 minutos, MH+308,1; 1H RMN (DMSO):8,36 (1 H, d, J 2,0 Hz), 8,16 (1 H, dd, J 8,5 2,0 Hz), 7,90 (1 H, d, J 8,4 Hz),7,78 - 7,77 (1 H, m), 7,74 (1 H, d, J 8,4 Hz), 7,47 (1 H, dd, J 8,6 1,7 Hz), 5,32(1 H, d, J 4,3 Hz), 4,93 - 4,84 (1 H, m), 1,39 (3 H, d, J 6,4 Hz)<formula>formula see original document page 127</formula>5-Nitrobenzo[d]oxazoI-2(3H)-tiona
De acordo com os procedimentos bem conhecidos, (verBatista-Parra, A. et al. Heterocycles, 2003, 60, 1367), uma suspensão de 2-amino-4-nitrofenol (l,54g, 10 mmol) e carbonoditioato de O-etila potássico(1,68 g, 10,5 mmol) em piridina seca (10 ml) foi agitada a 120°C por 6 horas,e então em temperatura ambiente por 16 horas. A solução foi vertida em águae ácido clorídrico aquoso foi adicionado. O precipitado resultante foi coletadopor filtração, lavado com ácido clorídrico aquoso diluído, seguido pela água eentão secado no forno à vácuo para produzir 3,3 g (84%) do composto dotítulo.
1H RMN (DMSO): 8,18 (1 H, dd, J 8,9 2,4 Hz), 7,94 (1 H, dd, J 2,4 0,4 Hz),7,73 (1 H, dd, J 8,9 0,4 Hz)
Método 16 (Composto XV)
2-Morfolino-5-nitrobenzo [d] oxazol
5-nitrobenzo[d]oxazol-2(3H)-tiona (98,1 mg, 0,5 mmol) emorfolina (66 μί, 0,75 mmol) em tetraidrofurano (3 ml) foram aquecidos a150°C por 15 minutos no microondas. Após esfriar, a mistura foi vertida emágua e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, secada em anidros MgSO4 e absorvida em sílica. A purificação pelacromatografia por coluna, eluindo-se com acetato de etila/hexanos 25:75 v/vproduz 115 mg (92%) do composto do título.
1H RMN (DMSO): 8,10 (1 H, d, J 2,3 Hz), 8,00 (1 H, dd, J 8,8 2,4 Hz), 7,66(1 H, d, J 8,8 Hz), 3,76 - 3,72 (4 H, m), 3,67 - 3,64 (4 H, m)
Método 17a (Composto XVI)
2-MorfoIinobenzo[d]oxazol-5-amina
Uma solução de 2-morfolino-5-nitrobenzo[d]oxazol (130 mg,0,52 mmol) em etanol/água 1:1 v/v (10 ml) foi tratado com ditionita sódica(182 mg, 1,04 mmol) em temperatura ambiente e então refluxada por 16horas. Após esfriar, a mistura foi diluída com água e extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi secada em anidros MgSO4 e evaporada paraproduzir 35 mg (30%) do composto do título.
1HRMN (DMSO): 7,03 (1 H, d, J 8,5 Hz), 6,50 (1 H, d, J 2,1 Hz), 6,25 (1 H,dd, J 8,4 2,2 Hz), 4,80 (2 H, s), 3,71 - 3,68 (4 H, m), 3,53 - 3,50 (4 H, m)
Método 17b (Composto XVI)
N-2-(4-Clorobenzil)benzo[d]oxazol - 2,5-diamina
Para uma suspensão de N-(4-clorobenzil)-5-nitrobenzo[d]oxazol-2-amina (150 mg, 0,50 mmol) em etanol/água 1:1 v/v(10 ml) a 90°C foi adicionado cloreto de amônio (53 mg, 1,0 mmol), seguidopelo pó de ferro (140 mg, 2,5 mmol). A mistura resultante foi agitada por 4horas a 90°C. Após esfriar, acetato de etila foi adicionado e a solução foipassada através de uma almofada de Celite®. A camada orgânica foi entãolavada com salmoura, secada em anidro MgSO4 e evaporada. O sólidoresultante foi purificado pela eluição de cromatografia por coluna com acetatode etila/hexanos 50:50 v/v para produzir 60 mg (44%) do composto do título(LCMS RT = 5,60 minutos, MH+ 274,0)
1HRMN (DMSO): 8,20 (1 H, t, J 6,2 Hz), 7,42 - 7,36 (4 H, m), 6,97 (1 H, d, J8,4 Hz), 6,45 (1 H, d, J 2,1 Hz), 6,20 (1 H, dd, J 8,4 2,2 Hz), 4,72 (2 H, s),4,46 (2 H, d, J 6,2 Hz)
Método 18 (Composto XVII)
2-(4-Clorobenziltio)-5-nitrobenzo [d] oxazol
Para uma suspensão de 5-nitrobenzo[d]oxazol-2(3H)-tiona(196,2 mg, 1,0 mmol) em clorofórmio (10 ml) foi adicionado trietilamina(278 μl, 2 mmol) seguido pelo l-(bromometil)-4-clorobenzeno (226 mg, 1,1mmol). A reação foi agitada a 60°C por 2 horas. Após esfriar, a reação foidiluída com acetato de etila, lavado com solução clorídrica aquosa diluída esalmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em anidrosMgSO4 e evaporadas. O sólido resultante foi purificado pela eluição decromatografia por coluna com acetato de etila/hexanos 1:10 v/v para produzir250 mg (78%) do composto do título (LCMS RT = 7,64min)1HRMN (DMSO): 8,52 (1 H, d, J 2,3 Hz), 8,27 (1 H, dd, J 8,9 2,3 Hz), 7,92(1 H, d, J 9,0 Hz), 7,58 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,42 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,67 (2 H, s)
Método 19 (Composto XVIII)
2-(4-Clorobenziltio)benzo [d] oxazol-5-amina
Para uma suspensão de 2-(4-Clorobenziltio)-5-nitrobenzo[d]oxazol (220 mg, 0,70 mmol) em etanol/água (5 ml/5 ml) a 90°Cfoi adicionado cloreto de amônio (75 mg, 1,4 mmol), seguido pelo pó de ferro(192 mg, 3,44 mmol). A mistura resultante foi agitada por 4 horas a 90°C.
Após esfriar, acetato de etila foi adicionado e a solução foi passada através deuma almofada de Celite. A camada orgânica foi então lavada com salmoura,secada em anidro MgSO4 e evaporada para produzir 190 mg (94%) docomposto do título (LCMS RT = 6,54 minutos, MH+ 290,9)
1HRMN (DMSO): 7,52 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,40 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,26 (1 H,d, J 8,7 Hz), 6,74 (1 H, d, J 1,9 Hz), 6,54 (1 H, dd, J 8,7 2,2 Hz), 5,06 (2 H, s),4,55 (2 H, s)
Método 20 (Compostos XIX)
N-(2-(4-Clorobenziltio)benzo[d]oxazol-5-il)acetamida
Para uma solução de 2-(4-Clorobenziltio)benzo[d]oxazol-5-amina (87 mg, 0,30 mmol) em piridina seca (3 ml) em temperatura ambientefoi adicionado cloreto de acetila (2ΙμΙ., 0,30 mmol). A solução resultante foiagitada em temperatura ambiente por 16 horas. A água foi então adicionada, oprecipitado foi coletado por filtração, lavado com ácido clorídrico aquosodiluído e então com água. A trituração com éter dietílico produz 40 mg (40%)do composto do título (LCMS RT = 6,40 minutos, MH+ 333,1)
1HRMN (DMSO): 10,08 (1 H, s), 8,01 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,58 - 7,52 (3 H,m), 7,43 - 7,35 (3 H, m), 4,60 (2 H, s), 2,06 (3 H, s)
O composto abaixo foi preparado seguindo o mesmo métodogeral.N-(2-(4-Clorobenziltio)benzo[d]oxazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,00 minutos, MHf 361,1; 1H RMN (DMSO):9,96 (1 H, s), 8,04 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,58 - 7,52 (3 H, m), 7,43 - 7,39 (3 H,m), 4,60 (2 H, s), 2,65 - 2,60 (1 H, m), 1,12 (6 H, d, J 6,8 Hz)
Método 21 (Composto XX)
2-Cloro-5-nitrobenzo[d]oxazol
Para uma solução de 5-nitrobenzo[d]oxazol-2(3H)-tiona (2,52g, 12,86 mmol) em óxido cloreto de fósforo (21 ml) foi adicionadopéntacloreto fosforoso (2,68 g, 12,86 mmol) em uma porção. A mistura foientão aquecida a 100°C por 2,5 horas. Após esfriar, o excesso do oxicloretofosforoso foi removido à vácuo e a mistura resultante foi usada semcaracterização bruta.
Método 22 (Composto XXI)
5-Nitro-2-(tiofen-2-il)benzo[d]oxazol
Uma mistura de 2-cloro-5-nitrobenzo[d]oxazol (404 mg, 2,04mmol), 2-(tributilestanil)-tiofeno (648 μL 2,04 mmol) etetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (40,8 mg) em dioxano (12,2 ml) foiaquecido a 100°C por 16 horas sob nitrogênio. O acetato de etila foiadicionado, a camada orgânica foi lavada com água, secada em anidro MgSO4e evaporada. O sólido resultante foi purificado pela eluição de cromatografiapor coluna com acetato de etila/hexanos 10:90 v/v, e então purificada pelafase reversa HPLC para produzir 3 mg (2%) do produto do título (LCMS RT- 6,95 minutos)
1H RMN (DMSO): 8,54 (1 H, d, J 2,2 Hz), 8,27 (1 H, dd, J 9,0 2,3 Hz), 8,04(1 H, dd, J 5,4 1,2 Hz), 7,93 (1 H, d, J 9,0 Hz), 7,69 (1 H, dd, J 3,7 1,2 Hz),7,29 (1 H, dd, J 5,4 3,7 Hz)<formula>formula see original document page 132</formula>
Método 23 (Compostos XXII)
5-Amino-2-(5,6-dimetiI-lH-benzo [d] imidazol-2-iI)fenol
Para o ácido polifosfórico a 130°C foram adicionados 4,5-dimetilbenzeno - 1,2-diamina (500 mg, 3,67 mmol) e ácido 4-amino-2-hidroxibenzóico (562 mg, 3,67 mmol), e a mistura resultante foi entãoaquecida a 13O0C por 16 horas. A solução foi então vertida em água e oprecipitado resultante foi dissolvido em acetato de etila e lavado com Na2CO3.A camada aquosa foi separada e extraída duas vezes com acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas em anidros MgSO4 eevaporadas. O sólido resultante foi purificado pela eluição de cromatografiapor coluna com acetato de etila/hexanos 50:50 v/v para produzir 260 mg(28%) do composto do título (LCMS RT = 6,14 minutos, MHf 254,1)1H RMN (DMSO): 13,07 (1 H, s), 12,40 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, J 8,3 Hz), 7,35(1 H, s), 7,24 (1 H, s), 6,19 (1 H, dd, J 8,5 2,2 Hz), 6,12 (1 H, d, J 2,1 Hz),5,59 (2 H, s), 2,32 (3 H, s), 2,30 (3 H, s)
Todos os compostos abaixo foram preparados seguindo omesmo método geral.
2-(3-Metil-4-nitrofenil)-lH-benzo[d] imidazol
LCMS RT = 5,87 minutos, MHf 254,1; 1H RMN (DMSO):13,20 (1 Η, br), 9,31 (1 Η, s), 8,21 - 8,19 (2 Η, m), 7,67 - 7,64 (2 Η, m), 7,28 -7,25 (2 Η, m), 2,65 (3 Η, s)
2-(6-Nitro-lH-benzo[d]imidazol-2-il)fenol
LCMS RT = 6,48 minutos, MH+ 256,0; 1H RMN (DMSO):13,50 (1 H, br), 12,40 (1 H, br), 8,56 (1 H, s), 8,20 - 8,14 (2 H, m), 7,84 (1 H,d, J 8,8 Hz), 7,48 - 7,43 (1 H, m), 7,12 - 7,04 (2 H, m)2-(4-Clorofenil)-6-nitro-lH-benzo[d]imidazoI
LCMS RT = 6,24 minutos, MH" 273,9; 1H RMN (DMSO):13,80 (1 H, br), 8,54 (1 H, d, J 2,1 Hz), 8,29 (2 H, d, J 8,6 Hz), 8,21 (1 H, dd,J 8,9 2,2 Hz), 7,84 (1 H, d, J 8,9 Hz), 7,75 (2 H, d, J 8,5 Hz)
Método 24 (Composto XXIIb)
2-(5-Amino-lH-benzo[d] imidazol-2-il)fenol
Para 2-(5-nitro-lH-benzo[d]imidazol-2-il)fenol (90 mg, 0,35mmol) em acetato de etila/água/ácido acético 1:1:0.01 v/v/v (10 ml) foiadicionado paládio em carbono (15 mg). O recipiente de reação foi purgadotrês vezes com nitrogênio, seguido pelo três vezes com hidrogênio, e entãodeixado agitar sob hidrogênio por 2 horas. O recipiente de reação foifinamente purgado três vezes com nitrogênio, antes da filtração em umaalmofada de Celite, que foi lavada com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com NaHC03 aquoso saturado. As camadas orgânicas combinadasforam secadas em anidros MgSO4 e evaporadas. O sólido resultante foipurificado pela eluição de cromatografia por coluna com acetato deetila/hexanos 2:1 v/v para produzir 60 mg (76%) do composto do título(LCMS RT = 5,39 minutos, MH+ 226,1)
1H RMN (DMSO): 13,28 (1 H, br), 12,63 (1 H, br), 7,72 (1 H, d, J 8,4 Hz),7,33 - 7,28 (2 H, m), 6,99 - 6,94 (2 H, m), 6,71 - 6,58 (2 H, m), 5,12 (2 H, s)
Método 25 (Compostos XXIII)
N-(2-p-Tolil-lH-benzo[d]imidazol-5-il)butiramida
Para uma solução de 2-p-tolil-lH-benzo[d]imidazol-5-amina(150 mg, 0,67 mmol) em piridina (10 ml) em temperatura ambiente foiadicionado cloreto de butirila (77μί, 0,74 mmol). A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente por 16 horas. O acetato de etila foiadicionado e a camada orgânica foi lavada duas vezes com sulfato de cobreaquoso saturado, seguido pelo bicabornato de sódio e salmoura. As camadasorgânicas combinadas foram secadas em anidros MgSO4 e evaporadas. Osólido resultante foi purificado pela eluição de cromatografia por coluna comacetato de etila/hexanos 50:50 v/v para produzir 56 mg (28%) do composto dotítulo (LCMS RT = 6,96 minutos, MH+ 294,0)
1H RMN (DMSO): 12,68 (1 H, br), 9,87 (1 H, s), 8,08 - 8,00 (3 H, m), 7,52 -7,20 (4 H, m), 2,38 (3 H, s), 2,31 (2 H, t, J 7,3 Hz), 1,70 - 1,58 (2 H, m), 0,94(3 H, t, J 7,4 Hz)
Todos os compostos abaixo foram preparados seguindo omesmo método geral.
N-(2-p-Tolil-lH-benzo[d]imidazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 5,43 minutos, MH+294,1; 1H RMN (DMSO):12,67 (1 H, br), 9,91 (1 H, s), 8,08 - 8,01 (3 H, m), 7,50 - 7,28 (4 H, m), 4,03(1 H, q, J 7,2 Hz), 2,38 (3 H, s), 1,13 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(4-CIorofenil)-lH-benzo[d]imidazol-5-iI)butiramida
LCMS RT = 5,54 minutos, Mil+ 314,0; 1H RMN (DMSO):12,85 (1 H, br), 9,90 (1 H, s), 8,14 (3 H, d, J 8,6 Hz), 7,62 (2 H, d, J 8,7 Hz),7,53 (1 H, br), 7,25 (1 H, br), 2,32 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,71 - 1,58 (2 H, m),0,94 (3 H, t, J 7,5 Hz)
N-(2-fenil-lH-benzo[d]imidazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 5,32 minutos, MH+280,0; 1H RMN (DMSO):12,80 (1 H, br), 9,85 (1 H, s), 8,16 - 8,09 (3 H, m), 7,58 - 7,47 (4 H, m), 7,28(1 H, d, J 8,1 Hz), 2,68 - 2,60 (1 H, m), 1,13 (6 H, d, J 6,9 Hz)
N-(2-fenil-lH-benzo[d]imidazol-5-il)butiramida
LCMS RT = 5,32 minutos, MH+280,0; 1H RMN (DMSO):12,77 (1 Η, br), 9,90 (1 Η, s), 8,15 - 8,12 (3 Η, m), 7,58 - 7,45 (4 Η, m), 7,26(1 Η, br), 2,31 (2 Η, t, J 7,1 Hz), 1,71 - 1,58 (2 Η, m), 0,94 (3 Η, t, J 7,5 Hz)N-(2-(4-CIorofenil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 5,71 minutos, ΜΗ"314,0; 1H RMN (DMSO):12,89 (1 Η, br), 9,86 (1 Η, s), 8,18 - 8,10 (3 Η, m), 7,62 (2 Η, d, J 8,8 Hz),7,52 (1 Η, d, J 8,8 Hz), 7,29 (1 Η, d, J 8,3 Hz), 2,66 - 2,60 (1 Η, m), 1,13 (6Η, d, J 6,9 Hz)<formula>formula see original document page 136</formula>Método 26 (Composto XXIV)
2-Amino-4-nitrobenzenotiol
2-Fluoro-5-nitroanilina (1 g, 6,41 mmol), sulfeto de sódiomonoidratado (1,7 g, 7,05 mmol), bicabornato de sódio (600 mg, 7,05 mmol)e água (15 ml) foram combinados e aquecidos no microondas a 1250C por 5minutos. Após esfriar, diclorometano foi adicionado, e a camada orgânica foilavada com 2M de ácido clorídrico aquoso e então salmoura. As camadasorgânicas combinadas foram secadas em anidros MgSO4 e evaporadas paraproduzir 1,1 g (33%) do composto do título.
1H RMN (DMSO): 7,61 - 7,55 (2 H, m), 7,47 (1 H, d, J 8,2 Hz), 7,31 (3 H, s)
Método 27 (Composto XXV)
2-(2-Clorofenil)-5-nitrobenzo [d] tiazol
2-Amino-4-nitrobenzenotiol (315 mg, 1,85 mmol), 2-cloroácido benzóico (290 mg, 1,85 mmol) e reagente de Eaton (5 ml) foramcombinados e aquecidos no microondas a 130°C por 10 minutos. Apósesfriar, a mistura foi vertida em água e basificada com 5M de hidróxido desódio aquoso para dar um precipitado, que foi filtrado e secado para produzir530 mg (98%) do composto do título.
1H RMN (DMSO): 8,93 (1 H, d, J 2,2 Hz), 8,53 (1 H, d, J 8,9 Hz), 8,37 (1 H,dd, J 8,9 2,2 Hz), 8,29 (1 H, dd, J 7,4 1,9 Hz), 7,78 - 7,75 (1 H, m), 7,70 -7,60 (2 H, m)
Método 28 (Composto XXVI)
N-(2-Cloro-5-nitrofenil)-4-metilbenzamida
Para 2-cloro-5-nitroanilina (2 g, 11,59 mmol) em piridina (5ml) em temperatura ambiente foi adicionado cloreto de 4-metilbenzoíla (1,6ml, 12,17 mmol), seguido pela piridina (5 ml). A mistura foi então agitada emtemperatura ambiente por 16 horas. O acetato de etila foi então adicionado auma solução para dar um precipitado, que foi filtrado e lavado duas vezescom acetato de etila, e então hexanos. O sólido resultante foi então lavadocom bicarbonato de sódio aquoso, IM de hidróxido de sódio aquoso, água ehexanos para produzir (1,4 g, 42%) do composto do título.
1HRMN (DMSO): 10,26 (1 H, s), 8,58 (1 H, d, J 2,8 Hz), 8,11 (1 H, dd, J 8,92,8 Hz), 7,93 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,87 (1 H, d, J 8,9 Hz), 7,38 (2 H, d, J 8,0Hz), 2,41 (3 H, s)
Método 29 (Composto XXV)
5-Nitro-2-p-tolilbenzo [d] tiazol
Sulfeto de sódio monoidratado (875 mg, 3,78 mmol) e enxofre(120 mg, 3,78 mmol) foram aquecidos até fundirem. A água foi conduzidacom nitrogênio para dar um sólido. O sólido obtido foi adicionado em porçõespara N-(2-cloro-5-nitrofenil)-4-metilbenzamida (1 g, 3,44 mmol) em etanol(20 ml) a 85°C. A solução foi agitada a 85°C por 3 horas. Após esfriar, 2M deHCl aquoso foi adicionado, e a solução foi extraída três vezes com acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em anidros MgSO4 eevaporadas. O sólido resultante foi purificado pela eluição de cromatografiapor coluna com acetato de etila/hexanos 10:90 v/v para produzir 400 mg(43%) do composto do título.
1HRMN (DMSO): 8,81 (1 H, d, J 2,2 Hz), 8,45 (1 H, d, J 8,8 Hz), 8,29 (1 H,dd, J 8,8 2,3 Hz), 8,06 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,44 (2 H, d, J 8,0 Hz), 2,42 (3 H, s)
Método 30 (Compostos XXVII)
2-p-ToliIbenzo [d] tiazol-5-amina
5-Nitro-2-p-tolilbenzo[d]tiazol (400 mg, 1,48 mmol) foicolocado em suspensão em etanol/água (8 ml/4 ml) e aquecido a 80°C.Cloreto de amônio (160 mg, 2,96 mmol) e pó de ferro (414 mg, 7,40 mmol)foram adicionados à suspensão, e uma mistura foi deixada agitar a 80°C por75 minutos. Após esfriar, a solução foi filtrada através de uma almofada deCelite® e a almofada lavada com etanol. A água foi adicionada ao filtrado,etanol foi evaporado e a camada aquosa remanescente foi extraída comacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em anidrosMgSO4 e evaporadas para produzir 220 mg (62%) do composto do título(LCMS RT = 6,51 minutos, MH+ 241,0)
1HRMN (DMSO): 7,91 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,68 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,35 (2 H,d, J 8,0 Hz), 7,15 (1 H, d, J 2,0 Hz), 6,77 (1 H, dd, J 8,6 2,0 Hz), 5,32 (2 H, s),2,39 (3 H, s)
Todos os compostos abaixo foram preparados seguindo omesmo método geral.
2-fenilbenzo [d] tiazol-5-amina
LCMS RT = 6,11 minutos, MHf 227,1; 1H RMN (DMSO):8,04 - 8,01 (2 H, m), 7,71 (1 H, d, J 8,5 Hz), 7,56 - 7,53 (3 H, m), 7,18 (1 H,d, J 2,1 Hz), 6,79 (1 H, dd, J 8,6 2,3 Hz), 5,33 (2 H, s)
2-(4-Clorofenil)benzo[d]tiazoI-5-amina
LCMS RT = 6,72 minutos, MHf 260,7; 1H RMN (DMSO):8.04 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,72 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,61 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,17 (1H, d, J 2,0 Hz), 6,80 (1 H, dd, J 8,6 2,2 Hz), 5,35 (2 H, s)
2-(2-Clorofenil)benzo [d] tiazol-5-amina
LCMS RT = 6,49 minutos, MH+ 260,8; 1H RMN (DMSO):8,19 - 8,16 (1 H, m), 7,76 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,69 - 7,66 (1 H, m), 7,56 - 7,52(2 H, m), 7,22 (1 H, d, J 2,0 Hz), 6,85 (1 H, dd, J 8,6 2,1 Hz), 5,37 (2 H, s)
2-(3-Clorofenil)benzo [d] tiazol-5-amina
LCMS RT = 6,79 minutos, MH+260,8; 1H RMN (DMSO):
8.05 - 8,04 (1 H, m), 7,96 (1 H, dt, J 7,0 1,7 Hz), 7,74 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,64- 7,55 (2 H, m), 7,19 (1 H, d, J 1,7 Hz), 6,82 (1 H, dd, J 8,6 2,2 Hz), 5,37 (2H,s)
2-(3,4-Diclorofenil)benzo[d] tiazol-5-amina
LCMS RT = 7,49 minutos, MHf 294,9; 1H RMN (DMSO):8,24 (1 H, d, J 2,1 Hz), 8,00 (1 H, dd, J 8,4 2,1 Hz), 7,82 (1 H, d, J 8,4 Hz),7,76 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,20 (1 H, d, J 1,9 Hz), 6,84 (1 H, dd, J 8,6 2,2 Hz),5,41 (2 H,s)2-(2,3-DicIorofenil)benzo[d]tiazol-5-amina
LCMS RT = 7,00 minutos, MHf 294,9; 1H RMN (DMSO):8,08 (1 H, dd, J 7,9 1,6 Hz), 7,84 (1 H, dd, J 8,0 1,6 Hz), 7,78 (1 H, d, J 8,6Hz), 7,55 (1 H, t, J 8,0 Hz), 7,22 (1 H, d, J 2,0 Hz), 6,87 (1 H, dd, J 8,6 2,2Hz), 5,38 (2 H, s)
Método 31 (Compostos XXVIII)
N-(2-p-Tolilbenzo[d] tiazol-5-il)butiramida
Para uma solução de 2-p-tolilbenzo[d]tiazol-5-amina (110 mg,0,46 mmol) em piridina (3 ml) em temperatura ambiente foi adicionadocloreto de butirila (53 μΐ,, 0,50 mmol). A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 2 dias. O acetato de etila foi adicionado e a camadaorgânica foi lavada com sulfato de cobre aquoso saturado, seguido pelobicabornato de sódio aquoso e finamente com salmoura. As camadasorgânicas combinadas foram secadas em anidros MgSO4 e evaporadas. Osólido resultante foi purificado pela eluição de cromatografia por coluna comacetato de etila/hexanos 50:50 v/v para produzir 25 mg (18%) do composto dotítulo (LCMS RT = 7,10 minutos, MHf 311,0)
1H RMN (DMSO): 10,12 (1 H, s), 8,43 (1 H, d, J 1,8 Hz), 8,02 - 7,96 (3 H,m), 7,58 (1 H, dd, J 8,6 2,0 Hz), 7,38 (2 H, d, J 8,0 Hz), 2,40 (3 H, s), 2,35 (2H, t, J 7,5 Hz), 1,72 - 1,60 (2 H, m), 0,95 (3 H, t, J 7,4 Hz)
Todos os compostos abaixo foram preparados seguindo omesmo método geral.
N-(2-p-Tolilbenzo[d]tiazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,06 minutos, MH" 311,0; 1H RMN (DMSO):10,08 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J 1,3 Hz), 8,03 - 7,96 (3 H, m), 7,60 (1 H, dd, J8,7 1,6 Hz), 7,38 (2 H, d, J 8,0 Hz), 2,69 - 2,60 (1 H, m), 2,40 (3 H, s), 1,15 (6H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-feniIbenzo[d]tiazol-5-iI)isobutiramida
LCMS RT - 6,56 minutos, MH+ 297,0; 1H RMN (DMSO):10,07 (1 Η, s), 8,47 (1 Η, d, J 1,8 Hz), 8,11 - 8,07 (2 Η, m), 8,04 (1 Η, d, J 8,6Hz), 7,64 - 7,56 (4 Η, m), 2,70 - 2,61 (1 Η, m), 1,15 (6 Η, d, J 6,8 Hz)N-(2-(4-Clorofenil)benzo [d] tiazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,42 minutos, MHf 331,0; 1H RMN (DMSO):10,08 (1 H, s), 8,47 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,10 (2 H, d, J 8,6 Hz), 8,05 (1 H, d, J8,7 Hz), 7,67 - 7,61 (3 H, m), 2,70 - 2,60 (1 H, m), 1,15 (6 H, d, J 6,8 Hz)N-(2-(2-Clorofenil)benzo [d] tiazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,99 minutos, MH+ 330,9; 1H RMN (DMSO):10,12 (1 H, s), 8,55 (1 H, d, J 1,9 Hz), 8,25 - 8,22 (1 H, m), 8,10 (1 H, d, J 8,8Hz), 7,74 - 7,55 (4 H, m), 2,72 - 2,63 (1 H, m), 1,17 (6 H, d, J 6,8 Hz)N-(2-(3-Clorofenil)benzo[d] tiazoI-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,34 minutos, MH+ 330,9; 1H RMN (DMSO):10,11 (1 H, s), 8,50 (1 H, d, J 1,7 Hz), 8,13 - 8,03 (3 H, m), 7,69 - 7,60 (3 H,m), 2,71 - 2,62 (1 H, m), 1,17 (6 H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(3,4-Diclorofenil)benzo[d]tiazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 8,21 minutos, MH" 364,7; 1H RMN (DMSO):
10.11 (1 H, s), 8,52 - 8,50 (1 H, m), 8,30 (1 H, d, J 2,1 Hz), 8,10 - 8,04 (2 H,m), 7,85 (1 H, d, J 8,4 Hz), 7,69 - 7,64 (1 H, m), 2,71 - 2,64 (1 H, m), 1,17 (6H, d, J 6,8 Hz)
N-(2-(2,3-Diclorofenil)benzo[d]tiazol-5-il)isobutiramida
LCMS RT = 7,62 minutos, MH+ 364,9; 1H RMN (DMSO):
10.12 (1 H, s), 8,55 (1 H, d, J 1,7 Hz), 8,14 - 8,10 (2 H, m), 7,88 (1 H, dd, J8,0 1,4 Hz), 7,67 (1 H, dd, J 8,8 2,0 Hz), 7,58 (1 H, t, J 8,0 Hz), 2,70 - 2,61 (1H, m), 1,15(6 H, d, J 6,8 Hz)
<formula>formula see original document page 141</formula>Método 32 (Composto XXIX)
4-CIoro-N-(4-(metiltio)fenil)benzamida
Para 4-(metiltio)anilina (1 ml, 8,19 mmol) em diclorometano(20 ml) foi adicionado piridina (2 ml, 24,6 mmol). A solução resultante foiesfriada de 10 a 15°C e cloreto de 4-clorobenzoíla (1,14 ml, 9,00 mmol) foiadicionado durante 5 minutos. A mistura foi agitada em temperatura ambientepor 90 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com diclorometano, IM desolução de hidróxido de sódio aquoso e IM de solução de ácido clorídricoaquoso para produzir 2,12 g (93%) do composto do título.
1H RMN (DMSO): 10,31 (1 H, s), 7,98 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,8Hz), 7,61 (2 H, d, J 8,8 Hz), 7,28 (2 H, d, J 8,8 Hz), 2,47 (3 H, s)
Método 33 (Composto XXX)
4-Cloro-N-(4-(metiltio)fenil)benzotioamida
Uma suspensão de 4-cloro-N-(4-(metiltio)fenil)benzamida (lg,3,60 mmol) e reagente de Lawesson (875 mg, 2,16 mmol) em tolueno (25 ml)foi aquecido a IlO0C por 16 horas. Após esfriar, tolueno foi removido àvácuo e o sólido resultante foi purificado pela eluição de cromatografia porcoluna usando um gradiente (hexanos por acetato de etila/hexanos 30:70 v/v)para produzir 503 mg (48%) do composto do título.
LCMS RT = 6,98 minutos, MH+ 294,1; 1H RMN (DMSO): 11,80 (1 H, s),7,85 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,78 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,54 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J 8,7 Hz)
Método 34 (Composto XXXI)
2-(4-Clorofenil)-6-(metiltio)benzo[d]tiazol
Para uma solução de hexacianoferrato de potássio (III) (670mg, 2,04 mmol) em água (5 ml) a 90°C foi adicionado às gotas durante 5minutos uma solução de 4-cloro-N-(4-(metiltio)fenil)benzotioamida (150 mg,0,51 mmol) em etanol (2 ml) e 3M de solução de hidróxido de sódio aquoso(1,4 ml, 4,08 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90°C por 30minutos. Após esfriar, o precipitado formado foi filtrado e lavado com águapara dar um sólido amarelo. O sólido amarelo foi purificado pela eluição decromatografia por coluna usando um gradiente (hexanos por acetato deetila/hexanos 5:95 v/v) para produzir 100 mg (67%) do composto do título(LCMS RT - 9,37 minutos, MHf 292,2)
1H RMN (DMSO): 8,11 - 8,06 (3 H, m), 7,98 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,65 (2 H, d,J 8,7 Hz), 7,45 (1 H, dd, J 8,6 1,9 Hz), 2,58 (3 H, s)
Método 35 (Composto XXXII)
2-(4-Clorofenil)-6-(metilsulfonil)benzo[d]tiazol
Para uma solução de 2-(4-clorofenil)-6-(metiltio)benzo[d]tiazol (240 mg, 0,82 mmol) em diclorometano (20 ml) foiadicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (77% em água, 710 mg, 4,11 mmol)durante 5 minutos. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambientepor 3 horas. IM de solução de hidróxido de sódio aquoso foi adicionadocuidadosamente, e a mistura foi então agitada por 5 minutos. A camadaorgânica foi então lavada com IM de solução de hidróxido de sódio aquoso,secada em anidro MgSO4 e evaporada. O sólido resultante foi recristalizado apartir do calor de acetato de etila para produzir 125 mg (47%) do composto dotítulo (LCMS RT = 6,81 minutos, MH+324,0)
1H RMN (CDCl3): 8,61 (1 H, dd, J 1,8 0,4 Hz), 8,26 (1 H, dd, J 8,6 0,5 Hz),8,14 - 8,09 (3 H, m), 7,57 (2 H, d, J 8,6 Hz), 3,19 (3 H, s)
<formula>formula see original document page 143</formula>
Método 36 (Compostos XXXIII)
2-(4-Clorofenil)-5-fenil-l H-indol
Para uma suspensão de 5-bromo-2-(4-clorofenil)-lH-indol(200 mg, 0,65 mmol) em dioxano/água 4:1 v/v (5 ml) foi adicionado ácidofenilborônico (87 mg, 0,72 mmol) e poucas miligramas detetraquis(trífenilfosfma)paládio(0). A suspensão resultante foi aquecida nomicroondas a 160°C por 15 minutos. Após esfriar, a reação foi vertida emágua para dar um precipitado, que foi filtrado e lavado com água. O sólidoresultante foi purificado pela eluição de cromatografia por coluna usando umgradiente (hexanos por acetato de etila/hexanos 30:70 v/v), seguido pelarecristalização a partir do calor de acetato de etila para produzir 21 mg (11%)do composto do título (LCMS RT = 8,54 minutos, MHf 304,1)1H RMN (DMSO): 11,68 (1 H, s), 7,91 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,81 (1 H, d, J 1,1Hz), 7,70 - 7,66 (2 H, m), 7,55 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,50 - 7,41 (4 H, m), 7,33 -7,28 (1 H, m), 7,01 (1 H, d, J 1,2 Hz)
O composto abaixo foi preparado seguindo o mesmo métodogeral.
N-(4-(2-(4-Clorofenil)-lH-indol-5-il)fenil)acetamidaLCMS RT = 6,69 minutos, MHf 361,0; 1H RMN (DMSO): 11,64 (1 H, s),9,98 (1 H, s), 7,91 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,77 (1 H, d, J 1,0 Hz), 7,68 - 7,60 (4 H,m), 7,54 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,46 (1 H, d, J 8,3 Hz), 7,41 (1 H, dd, J 8,5 1,6Hz), 6,99 (1 H, d, J 1,5 Hz), 2,07 (3 H, s)
<formula>formula see original document page 144</formula>Para uma solução de 6-nitro-lH-indol (100 mg, 0,62 mmol) e18-coroa-6 (180 mg, 0,68 mmol) em anidros de tetraidrofurano (2 ml) emtemperatura ambiente foi levemente adicionado terc-butóxido de potássio (76mg, 0,68 mmol) seguido pelo iodeto de metila (44 L, 0,68 mmol). A soluçãofoi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Tetraidroftirano foiremovido à vácuo. O acetato de etila foi adicionado, e a camada orgânica foilavada com água e então salmoura. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas em anidros MgSO4 e evaporadas para produzir 91 mg (84%) docomposto do título.
1H RMN (CDCl3): 8,16 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,85 (1 H, dd, J 8,7 1,9 Hz), 7,49(1 H, d, J 8,7 Hz), 7,19 (1 H, d, J 3,1 Hz), 6,43 (1 H, dd, J 3,1 0,9 Hz), 3,74 (3H, s)
Método 38 (Composto XXXV)
1-Metil-l H-indo Ι-6-amina
1 -metil-6-nitro-1 H-indol (90 mg, 0,51 mmol), cloreto deamônio (55 mg, 1,02 mmol) e pó de ferro (143 mg, 2,55 mmol) foramcolocados em suspensão em etanol/água (2 ml/ 1 ml) e aquecido a 70°C por 2horas. Após esfriar, a solução foi filtrada através de uma almofada de Celite,que foi lavada com etanol. O acetato de etila foi adicionado ao filtrado e acamada orgânica foi lavada com água duas vezes. As camadas orgânicascombinadas foram secadas em anidros MgSO4 e evaporadas para produzir 30mg (37%) do composto do título.
1HRMN (DMSO): 7,17 (1 H, d, J 8,4 Hz), 6,93 (1 H, d, J 3,1 Hz), 6,51 - 6,49(1 H, m), 6,41 (1 H, dd, J 8,3 1,9 Hz), 6,16 (1 H, d, J 3,1 Hz), 4,76 (2 H, s),3,60 (3 H, s)
Método 39 (Compostos XXXVI)
N-(l-Metil-lH-indol-6-il)isobutiramida
Para uma solução de l-metil-lH-indol-6-amina (45 mg, 0,31mmol) em piridina (2 ml) em temperatura ambiente foi adicionado isocloretode butirila (35μΙ., 0,34 mmol). A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 16 horas. O acetato de etila foi adicionado e acamada orgânica foi lavada três vezes com salmoura. As camadas orgânicascombinadas foram secadas em anidros MgSO4 e evaporadas para produzir24,3 mg (36%) do composto do título (LCMS RT = 5,73 minutos, MHf217,2)
1HRMN (DMSO): 9,78 (1 H, s), 7,96 (1 H, m), 7,44 (1 H, d, J 8,4 Hz), 7,24(1 H, d, J 3,1 Hz), 7,08 (1 H, dd, J 8,4 1,7 Hz), 6,35 (1 H, dd, J 3,0 0,7 Hz),3,73 (3 H, s), 2,68 - 2,61 (1 H, m), 1,13 (6 H, d, J 6,9 Hz)
O composto abaixo foi preparado seguindo o mesmo métodogeral.
N-(1-Benzil-lH-indol-6-iI)isobutiramida
LCMS RT - 6,36 minutos, MH+ 293,2; 1H RMN (DMSO):9,73 (1 H, s), 7,90 (1 H, m), 7,45 (1 H, d, J 8,5 Hz), 7,41 (1 H, d, J 3,1 Hz),7,34 - 7,24 (3 H, m), 7,14 - 7,10 (3 H, m), 6,42 (1 H, d, J 3,2 Hz), 5,35 (2 H,s), 1,08 (6 H, d, J 6,8 Hz)<formula>formula see original document page 147</formula>Método 40 (Composto XXXVII)
N-(2-Hidróxi-5-nitrofenil)butiramida
Para uma solução de 2-amino-4-nitrofenol (10 g, 64,9 mmol)em diclorometano (250 ml) sob nitrogênio a 0°C foi adicionado piridina (10,5ml, 129,9 mmol) seguido pelo cloreto de butirila (7,05 ml, 68,2 mmol)durante um período de 5 minutos. Após 30 minutos a 0°C, a solução foideixada aquecer até temperatura ambiente por 2 dias. A camada orgânica foilavada com solução de sulfato de cobre aquoso e salmoura. O materialinsolúvel a partir de uma camada aquosa foi filtrada e lavada com água paraproduzir 4,95g (34%) do composto do título.
1H RMN (DMSO): 11,64 (1 H, br), 9,37 (1 H, s), 8,95 (1 H, d, J 2,8 Hz), 7,89(1 H, dd, J 8,9 2,8 Hz), 7,02 (1 H, d, J 8,9 Hz), 2,43 (2 H, t, J 7,4 Hz), 1,67 -1,55 (2 H, m), 0,92 (3 H, t, J 7,5 Hz)
Método 41 (Composto XXXVIII)
trifluorometanosulfonato de 2-Butiramido-4-nitrofenila
Para uma solução de hidreto de sódio (220 mg, 5,58 mmol) emacetronila seca (40 ml) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado uma solução deN-(2-hidróxi-5-nitrofenil)butiramida (lg, 4,46 mmol) em acetronila seca (90ml). A solução foi então agitada a 0°C por 30 minutos. O anidro detrifluorometanossulfônico (825 μί, 4,90 mmol) foi adicionado às gotas a 0°Cdurante um período de 10 minutos. Após 3 horas a 0°C, a solução foi agitadaem temperatura ambiente por 3 horas. A água foi adicionada, e a camadaaquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi então lavadacom ácido clorídrico aquoso diluído, bicarbonato de sódio e salmoura. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas em anidros MgSO4 eevaporadas. O óleo resultante foi purificado pela eluição de cromatografia porcoluna usando um gradiente (hexanos por acetato de etila/hexanos 25:75 v/v)para produzir 860 mg (54%) do composto do título.
1H RMN (CDCl3): 9,37 (1 H, d, J 2,8 Hz), 8,09 (1 H, dd, J 9,1 2,8 Hz), 7,53(2 H5 d, J 309,1 Hz), 2,50 (2 Η, t, J 7,6 Hz), 1,91 - 1,78 (2 Η, m), 1,09 (3 Η, t,J 7,5 Hz)
Método 42 (Composto XXXIX)
N-(5-Nitro-2-(feniletinil)fenil)butiramida
Para uma solução de trifluorometanosulfonato de 2-Butiramido-4-nitrofenila (860 mg, 2,42 mmol) em acetronila seca (30 ml) sobnitrogênio foi adicionado iodeto de tetrabutilamônio (1,34 g, 3,62 mmol),tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (280 mg, 0,24 mmol) e iodeto de cobre(140 mg, 0,72 mmol). Trietilamina (6 ml) foi então adicionado, seguido pelofenil acetileno (530 μΐ,, 4,83 mmol). A solução resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 2 horas. Cloreto de amônio foi então adicionadopara extinguir a reação, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com salmoura. As camadas orgânicas combinadasforam secadas em anidros MgSO4 e evaporadas. O sólido resultante foipurificado pela eluição de cromatografia por coluna usando um gradiente(hexanos por acetato de etila) para produzir 580 mg (78%) do composto dotítulo.
1H RMN (DMSO): 9,81 (1 H, s), 8,74 (1 H, d, J 2,3 Hz), 8,01 (1 H, dd, J 8,62,4 Hz), 7,83 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,70 - 7,67 (2 H, m), 7,52 - 7,49 (3 H, m),1,73 - 1,61 (2 H, m), 0,96 15 (3 H, t, J 7,5 Hz)
Método 43 (Composto XLa)
6-Nitro-2-fenil-lH-indol
Para uma solução de N-(5-nitro-2-(feniletinil)fenil)butiramida(580 mg, 1,88 mmol) em l-Metil-2-pirrolidinona (20 ml) sob nitrogênio foiadicionado terc-butóxido de potássio (243 mg, 2,16 mmol). A soluçãoresultante foi aquecida a 70°C por 6 horas, e então deixada em temperaturaambiente por 16 horas. A água foi adicionada e a camada aquosa foi extraídadiversas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas 10 times com água, 3 vezes com salmoura, secadas em anidrosMgSO4 e evaporadas. O material resultante foi purificado pela eluição decromatografia por coluna com acetato de etila/hexanos 15:85 v/v paraproduzir 175 mg (39%) do composto do título.
1H RMN (DMSO): 12,35 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J 2,1 Hz), 7,97 - 7,90 (3 H,m), 7,73 (1 H, 30 d, J 8,9 Hz), 7,57 - 7,52 (2 H, m), 7,47 - 7,42 (1 H, m), 7,17(1 H, dd, J 2,0 0,8 Hz)
Método 44 (Composto XLb)
1-Metil-6-nitro-2-fenil-lH-indol
Para uma solução de 6-nitro-2-fenil-lH-indol (106 mg, 0,44mmol) e 18-coroa-6 (130 mg, 0,49 mmol) em anidros de tetraidrofiirano (2ml) em temperatura ambiente foi adicionado ao terc-butóxido de potássio (55mg, 0,49 mmol) seguido pelo iodeto de metila (31 μΐ., 0,49 mmol). A soluçãofoi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O tetraidrofurano foiremovido à vácuo. O acetato de etila foi adicionado, e a camada orgânica foilavada com água e então salmoura. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas em anidros MgSO4 e evaporadas para produzir 110 mg (98%) docomposto do título.
1H RMN (DMSO): 8,60 (1 H, d, J 2,1 Hz), 8,03 (1 H, dd, J 8,8 2,1 Hz), 7,82(1 H, d, J 8,7 Hz), 7,74 - 7,71 (2 H, m), 7,67 - 7,57 (3 H, m), 6,87 (1 H, d, J0,8 Hz), 3,95 (3 H, s)
Método 45 (Composto XLI)
2-fenil-lH-indol-6-amina
6-Nitro-2-fenil- lH-indol (175 mg, 0,73 mmol), cloreto deamônio (80 mg, 1,47 mmol) e pó de ferro (205 mg, 3,68 mmol) foramcolocados em suspensão em etanol/água (4 ml/2 ml) e aquecido a 70°C por 2horas. Após esfriar, a solução foi filtrada através de uma almofada de Celite®,que foi lavada com etanol. A camada orgânica foi evaporada à vácuo paraobter um sólido, que foi purificado pela eluição de cromatografia por colunausando um gradiente (acetato de etila/hexanos 10:90 v/v por acetato deetila/hexanos 50:50 v/v) para produzir 54 mg (35%) do composto do título.1H RMN (DMSO): 10,88 (1 H, s), 7,76 - 7,72 (2 H, m), 7,39 (2 H, t, J 7,9Hz), 7,23 - 7,16 (2 H, m), 6,67 (1 H, dd, J 2,0 0,7 Hz), 6,59 - 6,57 (1 H, m),6,39 (1 H, dd, J 8,4 2,0 Hz), 25 4,82 (2 H, s)
Método 46 (Compostos XLII)
N-(2-fenil-lH-indol-6-il)isobutiramida
Para uma solução de 2-fenil-lH-indol-6-amina (54 mg, 0,26mmol) em piridina (2 ml) em temperatura ambiente foi adicionado isocloreto debutirila (30 pL, 0,29 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente por 2 dias. Quando água foi adicionada, um precipitado foi formado.Este sólido foi recristalizado a partir do calor de acetato de etila para produzir 15mg (21%) do composto do título (LCMS RT = 6,27 minutos, MH+ 279,0)
1HRMN (DMSO): 11,40 (1 H, s), 9,74 (1 H, s), 8,02 (1 H, s), 7,82 (211, d, J7,5 Hz), 7,47 - 7,40 (311, m), 7,28 (1 H, t, J 7,3 Hz), 7,07 (1 H, dd, J 8,5 1,6Hz), 6,83 (1 H, d, J 1,1 5 Hz), 2,67 - 2,60 (1 H, m), 1,13 (6 H, d, J 6,7 Hz)
O composto abaixo foi preparado seguindo o mesmo métodogeral.
N-(l-Metil-2-fenil-lH-indol-6-il)isobutiramida
LCMS RT = 6,66 minutos, ΜΗ"293,2; 1HRMN (DMSO): 9,83 (1H, s), 8,02 (1 H, s), 7,61 - 7,39 (6 H, m), 7,13 (1 H, dd, J 8,5 1,7 Hz), 6,50 (1 H, d,J 0,5 Hz), 3,69 (3 H, s), 2,69 - 2,60 (1 H, m), 1,13 (6 H, d, J 6,8 Hz)
<formula>formula see original document page 151</formula>Método 47 (Composto XLffla)
5-Nitro-2-fenilbenzofurano
Uma solução de 2-iodo-4-nitrofenol (500 mg, 1,89 mmol),prolinol (573 mg, 5,66 mmol), 20 paládio em carbono (60 mg, 0,06 mmol),trifenilfosfina (59,4 mg, 0,226 mmol) e iodeto de cobre (22 mg, 0,113 mmol)em água (6 ml) foi agitado por 1 hora em temperatura ambiente.
Etinilbenzeno (482 mg, 4,72 mmol) foi levemente adicionado, e a misturaresultante foi aquecida a 80°C por 3 horas. Após esfriar, acetato de etila foiadicionado, e a mistura foi passada através de uma almofada de Celite®. Ofiltrado foi lavado com água; as camadas orgânicas combinadas foramsecadas em anidros MgSO4 e evaporadas. O material resultante foi purificadopela eluição de cromatografia por coluna com acetato de etila/hexanos 1:40v/v para produzir 134 mg (30%) do composto do título.
1H RMN (DMSO): 8,62 (1 H, d, J 2,4 Hz), 8,23 (1 H, dd, J 9,1 2,5 Hz), 8,00 -7,96 (2 H, 5 m), 7,89 (1 H, d, J 9,0 Hz), 7,66 (1 H, d, J 0,4 Hz), 7,60 - 7,46 (3H,m)
Método 48 (Composto XLIIIb)
2-fenilbenzofuran-5-amina
Para 5-Nitro-2-fenilbenzofurano (250 mg, 1,04 mmol) emetanol/água 2:1 v/v (12 ml) a 80°C foi adicionado cloreto de amônio (112 mg,2,09 mmol) e pó de ferro (292 mg, 5,23 mmol). A mistura resultante foiaquecida a 80°C por 4 horas. Após esfriar, a solução foi filtrada através deuma almofada de Celite®, que foi lavada com etanol. A camada orgânica foievaporada à vácuo para obter um sólido, então foi então absorvido em acetatode etila e lavado com água. As camadas orgânicas combinadas foram secadasem anidros MgSO4 e evaporadas para produzir 211 mg (96%) do composto dotítulo.
1H RMN (DMSO): 7,87 - 7,83 (2 H, m), 7,50 - 7,44 (2 H, m), 7,40 - 7,34 (1H, m), 7,28 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,20 (1 H, d, J 0,7 Hz), 6,74 (1 H, d, J 2,2 Hz),6,60 (1 Η, dd, J 8,7 2,3 Hz), 4,88 (2 Η, s)
Método 49 (Compostos XLIV)
N-(2-fenilbenzofuran-5-il)isobutiramida
Para uma solução de 2-fenilbenzofuran-5-amina (210 mg, 1,00mmol) em piridina (5 ml) a temperatura ambiente foi adicionado isocloreto debutirila (120 μΙ., 1,10 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente por 16 horas. O acetato de etila foi adicionado e a camada orgânicafoi lavada com solução de sulfato de cobre aquoso saturado seguido pelasolução de carbonato de potássio aquoso saturado. As camadas orgânicascombinadas foram secadas em anidros MgSO4 e evaporadas. O materialresultante foi purificada pela eluição de cromatografia por coluna usando umgradiente (acetato de etila/hexanos 1:3 v/v por acetato de etila/hexanos 1:2v/v) para produzir 134 mg (48%) do composto do título (LCMS RT = 6,81minutos, MH+ 280,1)
1HRMN (DMSO): 9,87 (1 H, s), 8,05 (1 H, s), 7,91 (211, d, J 7,4 Hz), 7,58 -7,48 (311, m), 7,45 - 7,38 (311, m), 2,66 - 2,54 (1 H, m), 1,13 (611, d, J 6,8Hz)
O composto abaixo foi preparado seguindo o mesmo métodogeral.
2-(4'-Clorofenil)-5-isoButiramido-benzofiirano
LCMS RT = 7,41 minutos, MH^ 14,2; 1HRMN (DMSO): 9,88 (1 H, s), 8,06(1 H, d, J 1,9 Hz), 7,92 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,59 - 7,53 (3 H, m), 7,49 (1 H, d, J0,8 Hz), 7,43 (1 H, dd, J 9,0 2,2 Hz), 2,66 - 2,56 (1 H, m), 1,13 (6 H, d, J 6,8Hz)
Método 50 (Composto XLIV)
2-fenil-5-(3,,3',3'-trifluoropropanamido)benzofurano
Para ácido 3,3,3-trifluoropropanóico (136 mg, 1,06 mmol) emdiclorometano seco (10 ml) foi adicionado HATU (468 mg, 1,23 mmol) ediisopropiletilamina (580 μΐ, 3,35mmol). A mistura foi então agitada emtemperatura ambiente por 10 minutos. O 2-fenilbenzofuran-5-amina (234 mg,1,12 mmol) foi então adicionado e a mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 48 horas. O acetato de etila foi adicionado e acamada orgânica foi lavada uma vez com água aquosa saturada. As camadasorgânicas combinadas foram secadas em anidros MgSO4 e evaporadas. Osólido resultante foi purificado pela eluição de cromatografia por colunausando um gradiente (acetato de etila/hexanos 1:3 v/v por acetato deetila/hexanos 1:1 v/v) seguido pela trituração em acetato de etila para produzir99,3 mg (28%) do composto do título (LCMS RT = 6,62min)
1HRMN (DMSO): 10,37 (1 H, s), 8,01 (1 H, d, J 2,0 Hz), 7,92 (2 H, dd, J 7,51,5 Hz), 7,61 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,55 - 7,41 (4 H, m), 7,38 (1 H, dd, J 8,9 2,2Hz), 3,53 (2 H,q, J 11,2 Hz)
Os compostos listados na Tabela 2, podem ser preparadospelos métodos análogos aquele descrito acima, ou pelos métodos da literaturaconhecidos ou adaptados pela pessoa habilitada na técnica.

Claims (38)

1. Uso de um composto ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático de distrofiamuscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker ou caquexia, o compostosendo da Fórmula (1) <formula>formula see original document page 155</formula> em queAi, A2, A3 e A4, que podem ser os mesmos ou diferentes,representam N ou CRi,X é um grupo divalente selecionado de O, S(O)n, C=W, NR4,NC(=0)R5 e CR6R7,W é O, S, NR20,Y é N ou CR8,um de R4, R5, R6, R8, R9 e NR20 representa -L-R3, em que L éuma ligação simples ou um grupo ligante,adicionalmente, R1, R3 - R9, que podem ser os mesmos oudiferentes, independentemente representam hidrogênio ou um substituinte eR20 representa hidrogênio, hidroxila, alquila opcionalmentesubstituída por arila, alcóxi opcionalmente substituído por arila, arila, CN,alcóxi opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, alcanoílaopcionalmente substituída, aroíla opcionalmente substituída, NO2, NR30R3I,em que R30 e R3b que podem ser os mesmos ou diferentes, representahidrogênio, alquila opcionalmente substituído ou arila opcionalmentesubstituído; adicionalmente, um de R30 e R3I podem representar alcanoílaopcionalmente substituído ou aroíla opcionalmente substituída,η representa um número inteiro de O a 2,além disso,quando um par adjacente de Ai - A4 cada um representa CRi,então os átomos de carbono adjacentes, junto com seus substituintes podemformar um anel B,quando X é CR6R?, R6 e R7, junto com o átomo de carbono aosquais estes estão ligados podem formar um anel C.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que R3 no composto da Fórmula 1 representa alquila, alcóxi ou arila,cada um opcionalmente substituído por um a três substituintes, R2, que podemser os mesmos ou diferentes.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que L é ligação simples e R3 representa: tioalquila opcionalmentesubstituído por alquila ou arila opcionalmente substituída, tioarila, em que aarila é opcionalmente substituída,arila opcionalmente substituída,Mdroxila,NO2,CN,NRioRn,halogênio,SO2Ri2,NR13SO2Ri4,CX=WJR16,OC(=W)NR10RnNRi5C(=W)RI7,Rio, Ri i, R12, Ri3, R14, R15, Rió e Rn, que podem ser osmesmos ou diferentes, representa hidrogêmo, alquila opcionalmentesubstituído por arila opcionalmente substituída, arila opcionalmentesubstituída,além disso,NRioR11 junto com o nitrogênio ao qual este está ligado podeformar um anel,Ri2pode ter o mesmo significado como NRioRi 1,quando Rn representa NRi0Ri 1, aquele NRi0Ri ι poderepresentar hidrogênio, arila opcionalmente substituída por COalquila e CO,Ri6 e Ri7, que podem ser os mesmos ou diferentes, podem,cada um, representar alquila substituído por uma ou mais de halogênio, arilaopcionalmente substituída por alcóxi ou arila opcionalmente substituída,arilóxi opcionalmente substituído,arila ou NRi0Rn,e quando Ri6 ou Rn representa NRi0Ri 1, um de Ri0 e Rn, poderepresentar adicionalmente CO alquila opcionalmente substituído ou COarilaopcionalmente substituído e além das definições divididas com R , Rpodem representar hidróxi.
4. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que Ri e R2, que podem ser os mesmos ou diferentes, podemrepresentar incluem:alquila opcionalmente substituído por uma ou mais halogênio,alcóxi ou arila opcionalmente substituída, tioarila ou arilóxi,alcóxi opcionalmente substituído por alquila ou arilaopcionalmente substituídos,hidroxila,OC(=W)NRi0Rnarila,tioalquila opcionalmente substituído por alquila ou arilaopcionalmente substituída, tioarila, em que a arila é opcionalmentesubstituída,NO2,CN,NR10R11,halogênio,SO2R12,NR13SO2Ri4,C(=W)R16,NR15C(=W)R17,P(O)OR40R4I,R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R40 e R41, que podem ser osmesmos ou diferentes, representa hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído por arila opcionalmente substituída, arila opcionalmentesubstituída,além disso,NR10R11 junto com o nitrogênio ao qual este está ligado podeformar um anel,R12pode ter o mesmo significado como NR10R11,quando R17 representa NR10R11, que NR10R11 pode representarhidrogênio, COalquila e CO arila opcionalmente substituída,R16 pode representar hidróxi, alcóxi ou NR10R11,R17 pode representar alquila substituído por uma ou mais dehalogênio, alcóxi, opcionalmente substituído arila ou NR19R11,e quando Rn representa NR10R11? que NR10R11 poderepresentar hidrogênio, arila opcionalmente substituído por COalquila e CO.
5. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que L representa um grupo ligante que é:O, S, (CO)nNR18,η representa um número inteiro de O a 2alquileno, alquenileno, alquinileno, cada um dos quais podeser opcionalmente interrompido por uma ou mais de O, S, NR18 ou uma oumais ligações simples, duplas ou triplas de C-C,uma ligação simples ou dupla de -N-N-,Ri8representa hidrogênio, alquila, CORiô·
6. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R4, R5, Ró, R? e R8, representa hidrogênio,alquila ou arila opcionalmente substituído.
7. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que Y representa NeX representa O, S ou NR4.
8. Uso de composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R9 representa -L-R3.
9. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que quando qualquer um dos substituintesrepresentar alquila, a alquila é saturada e tem de 1 a 10 átomos de carbono.
10. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que arila é um hidrocarboneto aromático ou umheterociclo aromático de 5 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomosselecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo denitrogênio como um constituinte do anel além do carbono.
11. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que arila é fenila ou naftaleno.
12. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que arila é furano, tiofeno, pirrol ou piridina.
13. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o anel B ou o anel C é um anel carbocíclico ouheterocíclico de 3 a 10 membros saturado ou insaturado.
14. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o anel B é anel de benzeno.
15. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o anel C é um anel carbocíclico saturado ouinsaturado de 3 a 10 membros.
16. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1 representa NR15C(=W)Ri7.
17. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1 representa NR15C(=0)R]7.
18. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1 representa CONR10R11·
19. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1 representa NHCOR17, emque R17 é selecionado de:alquila C1-C6,alquila C1-C6 substituído por fenila,alquila C1-C6 substituído por alcóxi C1-C6,haloalquila C1-C6,perfluoroalquila C1-C6,fenila opcionalmente substituído por uma ou mais dehalogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, amino, (alquila C1-C6)amino,di(alquila C1-C6) amino ou fenila,CH: CH fenila,naftila, piridinila, tiofenila e furanila.
20. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que um ou ambos de Ri e R2 é outro que não-COOH.
21. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Ri representaNR15CONR10R11, em que Rjo e Rn, que podem ser os mesmos ou diferentes,são selecionados de arila opcionalmente substituída, alquila e COarilaopcionalmente substituído.
22. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Ri representa NHCONHR15e Ri5 é selecionado de fenila, alquila C1 a C6 e COfenila opcionalmentesubstituído por uma ou mais halogênios.
23. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Ri representa alquila Ci aC6, opcionalmente substituído por fenila ou um heterociclo saturado ouinsaturado de 4 a 7 membros, preferivelmente de 5 ou 6 membros contendopreferivelmente um a dois heteroátomos selecionado de N, S e O.
24. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Ri representa CORi6 e R-16 éalcóxi CrC6, amino, (alquila CrC6)amino ou di(alquila CrC6)amino.
25. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Ri representa:NO2,halogênio,amino ou (alquila CrC6)amino ou di(alquila CrC6) amino emque o alquila Ci a C6 é opcionalmente substituído por fenila ou um heterociclosaturado ou insaturado de 5 ou 6 membros,NHS02alquila CrC6, NHS02fenila,S02alquila CrC6,fenila opcionalmente substituído por alcóxi CrC6,um heterociclo mono ou bicíclico saturado ou insaturado de 5a 10 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S e O.
26. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R3 representa arila e é opcionalmentesubstituído por um a três substituintes, R2, que podem ser os mesmos oudiferentes.
27. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que R3 é um sistema mono ou bicíclico aromáticode 5 a 10 membros.
28. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de que o sistema aromático é um hidrocarboneto.
29. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que o hidrocarboneto aromático é benzeno ounaftaleno.
30. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de que o sistema aromático é um sistema heterocíclicocontendo até três heteroátomos selecionados de Ν, O e S.
31. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de que o sistema heterocíclico é tiofeno, fiirano,piridina ou pirrol.
32. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que o(s) substituinte(s) R2 é/são selecionado(s) de:alquila Cl-C6, opcionalmente substituído por tiofenila oufenoxi, cada um opcionalmente substituído por halogênio,alcóxi Ci-C6,fenila,tioalquila Ci-C6,tiofenila, opcionalmente substituído por halogênio,NO2,CN,NRi0Rii, em que R10 e Rn, que podem ser os mesmos oudiferentes representam hidrogênio, alquila CrC6 ou junto com o nitrogênio aoqual este está ligado forma um anel de 5 a 7 membros que pode conter um oumais heteroátomos selecionados adicionais de Ν, O e S,halogênio,SO2Ri2, em que Ri2 representa um anel de 5 a 7 membros quepode conter um ou mais heteroátomos selecionados adicionais de Ν, O e S,NHCORi7, em que Rn representaalquila Cr C6, opcionalmente substituído por:fenila ou halogênio oufenila opcionalmente substituído por alcóxi Cl-C6, carbóxi, ouhalogênio ouum heterociclo saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros,fenila ou um heterociclo saturado ou insaturado de 5 ou 6membros opcionalmente substituído por halogênio, alcóxi Ci a C6, carbóxi ouum grupo SO2NRi0Rn.
33. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que NRi0Ri ι representa N-pirrol, N-piperidina,N'alquila (CrC6)alquilNpiperazina ou N-morfolina.
34. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que o L representa:-NH.NH-,-CH=CH,-NCORi6 em que Rj6 representa fenila ou um heterociclosaturado ou insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído porhalogênio, alcóxi Ci a C6, carbóxi,
35. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que dois de Ai - A4 representa nitrogênio.
36. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que um de A1 - A4 representa nitrogênio.
37. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que todos de Ai - A4 representa CRi.
38. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de ser comolistado na tabela 1 de acordo com a reivindicação 1.
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KR101426093B1 (ko) 2006-02-10 2014-08-01 서미트 코포레이션 피엘씨 뒤시엔느 근이영양증의 치료
TW200813035A (en) * 2006-06-19 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel heteroaryl substituted benzoxazoles
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
AU2007260836B2 (en) * 2006-06-23 2012-11-15 Abbvie Bahamas Ltd. Cyclopropyl amine derivatives as histamin H3 receptor modulators
PE20080888A1 (es) * 2006-10-18 2008-08-26 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1)
LT2170396T (lt) * 2007-08-03 2017-03-10 Summit (Oxford) Limited Vaistų deriniai, skirti diušeno raumenų distrofijos gydymui
GB0715938D0 (en) * 2007-08-15 2007-09-26 Vastox Plc Method of treatment of duchenne muscular dystrophy
GB0715937D0 (en) * 2007-08-15 2007-09-26 Vastox Plc Method of treatment og duchenne muscular dystrophy
GB0715939D0 (en) * 2007-08-15 2007-09-26 Vastox Plc Method of treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2009080788A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Universite Catholique De Louvain Antibacterial agents
US20130023498A1 (en) * 2008-02-20 2013-01-24 The Wistar Institute and North Carolina State University MicroRNA Modulators and Method for Identifying and Using the Same
JP5722030B2 (ja) * 2008-03-31 2015-05-20 株式会社 資生堂 しわを防止または改善するための経口、注射、皮膚外用剤および美容方法
JP5369854B2 (ja) * 2008-04-21 2013-12-18 住友化学株式会社 有害節足動物防除組成物および縮合複素環化合物
KR101492308B1 (ko) 2008-05-14 2015-02-11 가부시키가이샤 오츠까 세이야꾸 고죠 벤젠 유도체를 포함하는 지단백 지방 분해 효소 활성화 조성물
AU2009260519A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted azabenzoxazoles
GB0815369D0 (en) * 2008-08-22 2008-10-01 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
MX2011003239A (es) 2008-09-26 2011-04-28 Merck Sharp & Dohme Nuevos derivados de bencimidazol ciclicos utiles como agentes anti-diabeticos.
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051176A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
GB0821307D0 (en) * 2008-11-21 2008-12-31 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
US20120022057A1 (en) * 2009-03-18 2012-01-26 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacyglycerol acyltransferase
EP2408753A4 (en) * 2009-03-20 2012-11-07 Univ Brandeis COMPOUNDS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF MICROBIAL STOMACH DARM INFECTIONS IN MAMMALS
GB0905667D0 (en) * 2009-04-02 2009-05-20 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
GB0905664D0 (en) * 2009-04-02 2009-05-13 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
CN102574788A (zh) * 2009-09-24 2012-07-11 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为crac调节剂的吲哚衍生物
JP5540640B2 (ja) 2009-10-07 2014-07-02 住友化学株式会社 複素環化合物及びその有害節足動物防除用途
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8686048B2 (en) * 2010-05-06 2014-04-01 Rhizen Pharmaceuticals Sa Immunomodulator and anti-inflammatory compounds
WO2011162364A1 (ja) 2010-06-23 2011-12-29 住友化学株式会社 有害節足動物防除組成物および複素環化合物
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
CN103748085A (zh) 2011-06-09 2014-04-23 诺华股份有限公司 杂环磺酰胺衍生物
JO3192B1 (ar) 2011-09-06 2018-03-08 Novartis Ag مركب بنزوثيازولون
US8835387B2 (en) * 2012-02-16 2014-09-16 Atyr Pharma, Inc. Histidyl-tRNA synthetases for treating autoimmune and inflammatory diseases
EP2636673A1 (en) * 2012-03-06 2013-09-11 Compound Handling B.V. Aminomethylene pyrazolones with therapeutic activity
WO2013131931A1 (en) 2012-03-06 2013-09-12 Compound Handling B.V. Aminomethylene pyrazolones with therapeutic activity
GB201208178D0 (en) 2012-05-10 2012-06-20 Summit Corp Plc Pharmaceutical composition for the treatment of duchenne muscular dystrophy
US9550737B2 (en) * 2012-06-11 2017-01-24 Ucb Biopharma Sprl TNF -α modulating benzimidazoles
KR20150070290A (ko) 2012-10-17 2015-06-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 Trp 채널 길항제로서의 6-아미노인돌 유도체
ITMI20122065A1 (it) * 2012-12-03 2014-06-04 Univ Padova Uso dei correttori del cftr nel trattamento delle patologie del muscolo striato
CN105189474A (zh) * 2013-01-23 2015-12-23 芝加哥大学 用于抑制人铜转运蛋白atox1和ccs的方法和组合物
ES2708565T3 (es) 2013-03-15 2019-04-10 Atyr Pharma Inc Conjugados de Fc-histidil-ARNt sintetasa
TWI652014B (zh) 2013-09-13 2019-03-01 美商艾佛艾姆希公司 雜環取代之雙環唑殺蟲劑
RU2681537C2 (ru) * 2014-04-14 2019-03-07 Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд. Амидные производные и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и медицинское применение
GB201412010D0 (en) 2014-07-04 2014-08-20 Summit Corp Plc Treatment of hypertransaminasemia
EP3178810A4 (en) * 2014-08-08 2018-07-04 Kasuma Partners Inc. Condensed heterocyclic compound
US9353093B2 (en) 2014-10-07 2016-05-31 Allergan, Inc. Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors
US9371314B2 (en) 2014-10-09 2016-06-21 Allergan, Inc. Pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
CN107531652A (zh) * 2015-03-31 2018-01-02 精化株式会社 芳香族二胺及其中间体和它们的制造方法
JP6603035B2 (ja) * 2015-03-31 2019-11-06 セイカ株式会社 アミノ基及び／又はニトロ基を有するベンゾオキサゾール−２−イル−ジフェニルエーテル及びその誘導体、並びにこれらの製造方法
JP6603043B2 (ja) * 2015-05-26 2019-11-06 セイカ株式会社 芳香族ジアミン及びその中間体、並びにこれらの製造方法
CA2989098A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nadph oxidase 4 inhibitors
US20180296532A1 (en) * 2015-09-18 2018-10-18 The Scripps Research Institute RNA-Focused Small Molecules for Inhibiting RNA Toxicity in Myotonic Dystrophy
CN109803641A (zh) 2016-03-30 2019-05-24 萨米特(牛津)有限公司 用于治疗杜兴氏肌肉营养不良症的组合物
ES2643856B1 (es) 2016-05-24 2018-08-03 Universidad Del Pais Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea Triazoles para la regulación de la homeostasis de calcio intracelular
WO2018195338A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods for treating lung inflammation
DK3860998T3 (da) 2018-10-05 2024-03-25 Annapurna Bio Inc Forbindelser og sammensætninger til behandlinger af tilstande, der er forbundet med APJ-receptoraktivitet
KR20210082466A (ko) * 2018-10-10 2021-07-05 앨버트 아인슈타인 컬리지 오브 메디신 샤페론-매개 자가포식작용 조절제로서 유용한 벤족사졸 및 관련된 화합물
MX2021007925A (es) 2018-12-31 2021-10-26 Biomea Fusion Llc Inhibidores irreversibles de la interaccion menina-mll.
US11174263B2 (en) 2018-12-31 2021-11-16 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of menin-MLL interaction
KR102132459B1 (ko) 2019-10-02 2020-07-09 손영재 알루미늄 커튼월 구조
EP4259607A1 (en) * 2020-12-11 2023-10-18 Tmem16A Limited Benzimidazole derivatives for treating respiratory disease
CN114057662A (zh) * 2021-12-10 2022-02-18 湖南第一师范学院 一种Tafamidis的合成方法

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE628696A (pt) * 1962-02-21
CH561242A5 (pt) 1971-08-10 1975-04-30 Ciba Geigy Ag
US3993659A (en) 1971-08-10 1976-11-23 Ciba-Geigy Corporation Bis-benzoxazolyl-naphthalenes as optical brighteners
GB1488003A (en) * 1973-10-23 1977-10-05 Lilly Industries Ltd 1,2-benzisoxazole derivatives processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CH617809GA3 (pt) 1975-10-10 1980-06-30
DE2619547A1 (de) * 1976-05-04 1977-11-24 Dynamit Nobel Ag Verfahren zur herstellung von 2-aryl- benzoxazolen und 2-aryl-benzthiazolen
US4110246A (en) 1976-05-13 1978-08-29 Hoechst Aktiengesellschaft Mixture of benzoxazole derivatives
DE3027479A1 (de) 1980-07-19 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Mischungen von optischen aufhellern und deren verwendung
JPS615071A (ja) 1984-06-15 1986-01-10 Fuji Photo Film Co Ltd ベンゾオキサゾ−ル誘導体
DE3617451A1 (de) 1986-05-23 1987-11-26 Hoechst Ag Sulfonat- oder sulfonamidgruppen-haltige bis-benzoxazolylnaphthaline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
JP2615805B2 (ja) 1988-04-15 1997-06-04 ミノルタ株式会社 感光体
DE3819051A1 (de) 1988-06-04 1989-12-07 Agfa Gevaert Ag Farbfotografisches aufzeichnungsmaterial
JPH0369292A (ja) 1989-08-08 1991-03-25 Sharp Corp スロー再生における縦揺れ補正装置
EP0527704B1 (de) 1991-08-08 1996-08-28 Ciba-Geigy Ag Farbstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
ES2157268T5 (es) 1994-02-24 2004-12-01 SYMRISE GMBH &amp; CO KG Preparados cosmeticos y dermatologicos que contienen acidos fenilen-1,4-bisbencimidazolsulfonicos.
US6004719A (en) 1994-04-25 1999-12-21 Polaroid Corporation Imaging medium and process for producing an image
BR9508177A (pt) 1994-06-30 1997-09-02 Minnesota Mining & Mfg Material de impressão dental e processo para monitorar a cura do mesmo
EP0767809B1 (en) 1994-06-30 2004-01-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Cure-indicating molding and coating composition
JPH0815917A (ja) 1994-07-01 1996-01-19 Mitsubishi Chem Corp 静電荷像現像用帯電制御剤
JPH08175992A (ja) 1994-12-21 1996-07-09 Sagami Chem Res Center 神経成長因子産生促進剤および縮環型オキサゾール化合物
JP3216458B2 (ja) * 1994-12-28 2001-10-09 富士レビオ株式会社 アミド誘導体
US5567843A (en) 1995-03-20 1996-10-22 The Dow Chemical Company Process for making 2-aryl benz (ox, thi, imid)azoles and 2-aminoaryl aminobenz(ox, thi, imid)azoles
US6222044B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 The Dow Chemical Company Process for making 2-aryl benz (ox, thi, imid) azoles and 2-aminoaryl aminobenz (ox, thi, imid) azoles
US5977101A (en) 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
JP3069292B2 (ja) 1996-06-13 2000-07-24 株式会社分子バイオホトニクス研究所 カテコール化合物及びバニリル化合物の蛍光検出用固相化試薬および検出方法
US5645948A (en) 1996-08-20 1997-07-08 Eastman Kodak Company Blue organic electroluminescent devices
US6110638A (en) 1996-11-27 2000-08-29 Polaroid Corporation Process and composition for generation of acid
US5914213A (en) 1996-11-27 1999-06-22 Polaroid Corporation Process and composition for generation of acid
FR2757389B1 (fr) 1996-12-24 1999-02-05 Oreal Composition cosmetique filtrante
US6177572B1 (en) 1997-08-20 2001-01-23 Sepracor, Inc. Solid and liquid-phase synthesis of benzoxazoles and benzothiazoles and their use
WO1999016761A1 (en) 1997-09-30 1999-04-08 Mitsubishi Chemical Corporation Oxygenic heterocyclic derivatives
JPH11171881A (ja) 1997-09-30 1999-06-29 Mitsubishi Chemical Corp 含酸素複素環誘導体
US6312822B1 (en) 1998-05-28 2001-11-06 Eastman Chem Co Dispersion aids for optical brighteners in polyolefins
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6436558B1 (en) 1998-08-07 2002-08-20 Fuji Photo Film Co., Ltd. Organic electroluminescence element
SE9804465D0 (sv) 1998-12-22 1998-12-22 Amersham Pharm Biotech Ab A method for the removal/purification of serum albumins and means for use in the method
FR2789582B1 (fr) 1999-02-12 2001-05-04 Oreal Compositions photoprotectrices contenant un derive de bis-resorcinyl triazine et un compose a groupements benzoazolyle ou benzodiazolyle
FR2789581B1 (fr) 1999-02-12 2001-05-04 Oreal Compositions photoprotectrices contenant un derive de benzotriazole, un derive de bis-resorcinyl triazine et un compose a groupements benzoazolyle ou benzodiazolyle
JP2002544132A (ja) 1999-05-07 2002-12-24 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 除草剤としての４−（３’，４’−ヘテロシクリルベンゾイル）ピラゾール
US6589915B1 (en) 1999-05-07 2003-07-08 Basf Aktiengesellschaft Benzohetero cyclylcyclo hexenones and their use as herbicides
FR2794645B1 (fr) 1999-06-08 2001-08-10 Oreal Compositions photoprotectrices contenant un compose hydrocarbone bis-hydroxyphenylbenzotriazole et un compose a groupements benzoazolyle ou benzodiazolyle
JP2001039034A (ja) 1999-08-03 2001-02-13 Mitsui Chemicals Inc 光記録媒体
GB2353038A (en) 1999-08-12 2001-02-14 Eastman Chem Co Polyolefin composition comprising non-migrating optical brightener
AU7320100A (en) 1999-09-24 2001-04-24 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Hydroxamic acid derivatives, process for the production thereof and drugs containing the same as the active ingredient
US6565987B2 (en) 1999-11-12 2003-05-20 Eastman Chemical Company Non-exuding optically brightened polyolefin blends
GB0003256D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Darwin Discovery Ltd Heterocyclic compounds and their therapeutic use
JP2001261664A (ja) 2000-03-15 2001-09-26 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料、画像形成方法並びに化合物及びその合成方法
US20050026811A1 (en) 2003-05-20 2005-02-03 Mjalli Adnan M. M. Rage antagonists as agents to reverse amyloidosis and diseases associated therewith
JP2002047278A (ja) 2000-08-02 2002-02-12 Fuji Photo Film Co Ltd チオエーテル化合物の製造方法
PL215711B1 (pl) 2000-08-24 2014-01-31 Univ Pittsburgh Nowe zwiazki pochodne tioflawiny, sposób syntezy zwiazków i ich zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazki i zastosowanie kompozycji
US6716413B1 (en) 2000-10-16 2004-04-06 Mallinckrodt, Inc. Indole compounds as tissue-specific exogenous optical agents
JP4343528B2 (ja) 2000-11-30 2009-10-14 キヤノン株式会社 発光素子及び表示装置
FR2818142B1 (fr) 2000-12-18 2003-12-26 Oreal Compositions antisolaires a base d'un base melange synergetique de filtres et utilisations
JP2003005356A (ja) 2001-06-20 2003-01-08 Fuji Photo Film Co Ltd 電子線又はｘ線用ネガ型レジスト組成物
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050261298A1 (en) 2002-01-18 2005-11-24 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
CN101597262A (zh) 2002-03-05 2009-12-09 特兰斯泰克制药公司 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物
JP4294917B2 (ja) 2002-07-02 2009-07-15 三井化学株式会社 光記録媒体およびオキサゾール化合物
US20050260126A1 (en) 2002-08-30 2005-11-24 Yukitsuka Kudo Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein
AU2003286757B2 (en) * 2002-11-01 2009-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
WO2004069394A2 (en) 2003-02-03 2004-08-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Synthetic method for direct arylation of heterocyclic arenes
JP2004250411A (ja) 2003-02-21 2004-09-09 Bf Kenkyusho:Kk アミロイドβ蓄積性疾患の診断プローブおよび治療用化合物
EP1620413A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1636183A1 (en) 2003-05-16 2006-03-22 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
AU2004270733B2 (en) 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
US7527916B2 (en) 2003-09-22 2009-05-05 Agfa Graphics, N.V. Photopolymerizable composition
US7097888B2 (en) 2003-12-15 2006-08-29 Eastman Kodak Company Aligned liquid crystal layer containing azolium salts and process for increasing the tilt
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
JP2007525494A (ja) 2004-02-06 2007-09-06 インサイト バイオファーマシューティカルズ リミテッド ヘパラナーゼ阻害剤及びその使用
MY144903A (en) 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
CN101035508A (zh) 2004-08-09 2007-09-12 西巴特殊化学制品控股公司 荧光增白剂作为抗微生物剂的应用
EP1794255B1 (en) 2004-08-19 2016-11-16 LG Chem, Ltd. Organic light-emitting device comprising buffer layer and method for fabricating the same
EP1812071A2 (en) 2004-10-13 2007-08-01 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, use of these compounds for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
BRPI0406040B1 (pt) 2004-10-21 2018-09-11 Fundacao Univ De Brasilia compostos capazes de absorver radiação ultravioleta, composições contendo os mesmos e processos para sua preparação
WO2006051410A1 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Pfizer Inc. Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders
US20070060589A1 (en) 2004-12-21 2007-03-15 Purandare Ashok V Inhibitors of protein arginine methyl transferases
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2006091862A2 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors and their use in therapy
CA2599989A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators
AU2006218403A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
CN101142194B (zh) 2005-03-14 2012-10-10 顶点制药有限责任公司 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法
WO2006124780A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase
AU2006278397B2 (en) 2005-08-04 2013-01-17 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Oxazolopyridine derivatives as sirtuin modulators
FR2889700B1 (fr) 2005-08-11 2012-11-23 Synthinnove Lab Marqueurs, leur procede de fabrication et leurs applications
JP2007086165A (ja) 2005-09-20 2007-04-05 Fujifilm Corp 感光性組成物、これを用いた平版印刷版原版及び画像記録方法
KR100890862B1 (ko) 2005-11-07 2009-03-27 주식회사 엘지화학 유기 발광 소자 및 이의 제조 방법
WO2007058990A2 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
KR101408026B1 (ko) 2005-12-02 2014-06-20 사켐,인코포레이티드 음이온-교환 치환 크로마토그래피 공정 및 음이온-교환치환 크로마토그래피 공정에서 디스플레이서 화합물들로서사용하기 위한 음이온성 유기 화합물들
KR101213485B1 (ko) 2006-01-27 2012-12-18 삼성디스플레이 주식회사 유기 금속 착물 및 이를 이용한 유기 전계 발광 소자
KR101213486B1 (ko) 2006-02-02 2012-12-20 삼성디스플레이 주식회사 유기 금속 착물 및 이를 이용한 유기 전계 발광 소자
KR101426093B1 (ko) 2006-02-10 2014-08-01 서미트 코포레이션 피엘씨 뒤시엔느 근이영양증의 치료
EP1991220A1 (en) 2006-02-21 2008-11-19 Trigen Limited Heterocyclic compounds and their use in the treatment of cardiovascular disease
JP4649645B2 (ja) 2006-03-10 2011-03-16 独立行政法人科学技術振興機構 光学活性アルコール化合物の製法
KR101325062B1 (ko) 2006-05-19 2013-11-05 삼성디스플레이 주식회사 발광 이종 핵 구리-이리듐 착체 및 이를 이용한 유기 전계발광 소자
WO2007146712A2 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
GB0715937D0 (en) * 2007-08-15 2007-09-26 Vastox Plc Method of treatment og duchenne muscular dystrophy

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