CN107531633B - 5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及通式I的化合物，其制备方法及作为代谢型谷氨酸受体第五亚型负性变构调节剂的用途。

Description

5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组 合物和用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为代谢型谷氨酸受体第五亚型(mGluR5)负性变构调节剂，特别是制备用于治疗中枢神经***和精神***类相关疾病，如脆性X染色体综合征、帕金森左旋多巴诱导的多动症(PD-LID)、胃食管返流疾病(GERD)、自闭症、疼痛、焦虑、抑郁和药物成瘾等的药物的用途。
背景技术
谷氨酸是哺乳动物中枢神经***中最主要的兴奋性神经递质，对维持神经***正常功能起着重要作用，在疼痛、神经退行性病变和癫痫等许多病理生理过程中也发挥重要作用。同时，谷氨酸在神经***内的大量释放和堆积是多种神经细胞损伤和神经变性疾患的病理基础，即谷氨酸的神经毒性作用，最终导致神经元的死亡。谷氨酸激活其受体产生的兴奋毒性和抑制细胞膜上谷氨酸/胱氨酸转运体所产生的氧化毒性，是许多神经***疾病如脑缺血、帕金森病、癫痫等的始发环节，因而谷氨酸受体已经成为这些疾病的治疗靶点之一。
谷氨酸受体(GluR)主要分为离子型谷氨酸受体(iGluRs)和代谢型谷氨酸受体(mGluRs)。离子型谷氨酸受体拮抗剂通过直接阻断谷氨酸的突触后效应，在动物模型中取得了一定的治疗效果，但是其同时也阻断了正常的兴奋性传递，产生严重的副作用，如精神症状、眩晕、疲劳等，因此限制了这类化合物的临床应用；而代谢型谷氨酸受体通过突触前机制抑制谷氨酸的释放，减少离子型谷氨酸受体拮抗剂所产生的毒副作用，从而有望成为某些神经***疾病治疗的新靶点。
mGluRs属于G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor GPCRs)超家族中C家族的成员之一。依据其蛋白序列同源性、受体偶联的第二信使***信号转导机制以及对不同激动剂的特异性，又可分为三类：第一类(mGluR1，mGluR5)mGluR I主要分布在突触后，mGluR1受体还分布在神经胶质细胞中，mGluR5受体分布在边缘皮质、基底神经节上，与树突棘形态密切相关，在突触的传递和可塑性中发挥重要作用；第二类(mGluR2，mGluR3)mGluRII主要位于突触前，其中mGluR2受***于小脑、大脑皮质、丘脑的突触前轴突，mGluR3受体在脑部有广泛的分布，包括神经胶质；第三类(mGluR4，mGluR6，mGluR7，mGluR8)mGluRIII也分布在突触前，mGluR 4/7/8位于基底神经节运动环，而mGluR6受体集中在视网膜神经元上。同一组内mGluR约有70％的序列同源，不同组之间只有约45％同源。mGluR5主要位于神经元突触后兴奋性末端和神经胶质中，与Gα/q蛋白偶联，激活磷脂酶C，增强胞内Ca2+释放。研究表明，mGluR5在中枢神经***(CNS)中高度表达，主要富集中在大脑皮层、海马和基底核神经节等与神经***和精神疾病相关的区域。因此，mGluR5是治疗中枢神经***和精神***类相关疾病的重要靶点之一。
针对此靶点的药物设计，早期的研究主要集中在设计内源性配体的小分子竞争性拮抗剂，但是由于mGlu受体结合位点的高度保守性，因此很难获得对受体亚型有很好选择性的化合物。另外，很多内源性的配体往往是谷氨酸衍生物，缺乏合适的药代动力学性质和CNS的渗透性，使得这些化合物很难用于临床研究。近年来，mGlu受体的变构调节剂(allosteric modulators)引起人们的广泛关注。化合物结合到非内源性配***点，不直接激活或拮抗受体功能，而是间接地增强或减弱谷氨酸诱导的活性，分别称为正性变构调节剂(positive allosteric modulators，PAMs)和负性变构调节剂(negative allostericmodulators，NAMs)。mGlu受体的变构调节剂作用于GPCR跨膜区域的变构位点，因此为克服mGlu受体内源性位点竞争性拮抗剂选择性和渗透性差的缺陷提供更大的可能。
近年来，mGluR5的负性变构调节剂作为脆性X染色体综合征、帕金森左旋多巴诱导的多动症(PD-LID)、胃食管返流疾病(GERD)、自闭症、疼痛、焦虑、抑郁和药物成瘾等疾病潜在治疗药物，引起广大科研工作者和各大制药公司的高度关注。自2000年以来，大约有190余篇mGluR5负性变构调节剂的专利申请，其中2009年到2013年6月就有66篇专利申请；至今至少有9个小分子化合物进入了临床试验，其中有4个化合物目前正在进行II或III期临床试验，如Mavoglurant、Diproglurant、RG7090和Fenobam等。因此，mGluR5的负性变构调节位点被认为是一个非常理想的药物靶标，在此基础上设计新颖的mGluR5负性变构调节剂，用于中枢神经***和精神***类相关疾病的治疗，具有非常重要的意义和很好的应用前景。
综上所述，本领域迫切需要开发新型的mGluR5复性变构调节剂。
发明内容
本发明的目的是提供新型的mGluR5负性变构调节剂，特别是选择性改善的mGluR5负性变构调节剂。
本发明的第一方面，提供了一种具有如下通式I所示结构的5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们混合物：
Figure GPA0000232849150000031
X为CH或N；
R1选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
R2和R3各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的苯基、取代或未取代的3-7元杂芳基、取代或未取代的5-7元芳香基-亚甲基、3-7元杂环基-亚甲基，各个杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；且所述的R2和R3不同时为氢；或者R2和R3与所连接的N原子共同构成选自下组的基团：取代或未取代的5-20元螺杂环、或者取代或未取代的4-20元并杂环；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；其中，所述的螺杂环、并杂环或杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；
Figure GPA0000232849150000041
环选自下组：取代或未取代的5～6元芳香杂环、取代或未取代的6-20元芳杂稠环，其中取代基为1、2、3或4个选自下组的取代基：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、氰基、硝基、氨基、胺基(较佳地C1-C6胺基)、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基和3-12元杂环基，其中，所述芳香杂环、芳杂稠环或杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；
且当R1为H时，
Figure GPA0000232849150000042
环为取代或未取代的5元芳香杂环；
所述的卤素为F、Cl、Br或I。
在另一优选例中，所述的R2和R3各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的苯基、取代或未取代的3-7元杂芳基、取代或未取代的5-7元芳香基-亚甲基、3-7元杂环基-亚甲基，各个杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；R2和R3不同时为氢；
或者R2和R3与所连接的N原子共同构成选自下组的基团：取代或未取代的螺杂环、或者取代或未取代的并杂环；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、三氟甲基。
在另一优选例中，所述的
Figure GPA0000232849150000043
环选自下组：
Figure GPA0000232849150000044
Figure GPA0000232849150000045
其中R4、R5、R6、R7、R8分别代表杂环上的1-4个取代基，且各个取代基各自独立地选自下组：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基。
在另一优选例中，所述的R2选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基；
R3为H；
或所述的R2和R3与相连的N原子共同构成取代或未取代的选自下组的基团：
Figure GPA0000232849150000046
其中R9、R10、R11、R12、R13分别代表环上任意位置的1-4个取代基，且各个取代基各自独立地选自下组：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基。
在另一优选例中，所述的
Figure GPA0000232849150000047
选自下组：取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基，取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的嘧啶基、或取代或未取代的吲唑基；其中，所述的取代基为：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基。
在另一优选例中，所述的R1选自下组：H、F、Cl、CH3、CN。
在另一优选例中，所述的R2选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基，或取代或未取代的下列基团
Figure GPA0000232849150000051
其中，所述的取代指基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基。
在另一优选例中，所述的
Figure GPA0000232849150000052
选自下组：取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基；其中，取代的定义同上。
在另一优选例中，所述的化合物为如表A中所示的化合物。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含(a)治疗有效量的式I所示的5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物、或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体，或其组合；和(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗中枢神经***和精神***类相关疾病，优选用于治疗选自下组的疾病：脆性X染色体综合征、帕金森左旋多巴诱导的多动症(PD-LID)、胃食管返流疾病(GERD)、自闭症、疼痛、焦虑、抑郁、药物成瘾、焦虑。
在另一优选例中，所述的药物组合物为注射制剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物为口服制剂。
本发明的第三方面，提供了一种mGluR5负性变构调节剂，所述负性变构调节剂包含选自上述通式I所示的5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体，或其组合。
在另一优选例中，所述的mGluR5负性变构调节剂选择性地抑制mGluR5。
在另一优选例中，所述的mGluR5负性变构调节剂对mGluR1无抑制作用(优选地，对mGluR5的IC50值与对mGluR1的IC50值的比值为≥1000，较佳地为≥2000，更佳地为≥5000，最佳地为≥10000)。
本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐、其外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物在制备用于治疗与mGluR5(代谢型谷氨酸受体第五亚型)相关的疾病的药物中的用途。
在另一优选例中，所述的疾病为中枢神经***和精神***类相关疾病，优选用于治疗选自下组的疾病：脆性X染色体综合征、帕金森左旋多巴诱导的多动症(PD-LID)、胃食管返流疾病(GERD)、自闭症、疼痛、焦虑、抑郁、药物成瘾、焦虑。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例7中的小鼠悬尾实验结果；
图2.为小鼠甩头实验结果。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，提供了一类如式I所示的mGluR5负性变构调节剂，所述的调节剂可以高选择性地抑制mGluR5，而对于其他同源性的代谢型谷氨酸受体不产生抑制作用，或抑制作用很弱，因此可以用于制备治疗与mGluR5相关的疾病，如中枢神经***和精神***类相关疾病等。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，卤素为F、Cl、Br或I。
如本文所用，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基等。
如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
如本文所用，术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
如本文所用，术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
如本文所用，术语“C3-C10环烷基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基等。术语“C3-C8环烷基”、“C3-C7环烷基”、和“C3-C6环烷基”具有类似的含义。
如本文所用，术语“C6-C12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。术语“C6-C10芳基”具有类似的含义。
如本文所用，术语“3-12元杂环基”是指在环上含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的饱和或不饱和的3-12元环基，例如二氧杂环戊基等。术语“3-7元杂环基”具有类似的含义。
术语“5-20元螺杂环”指具有1-4个选自N、O或S的杂原子的饱和或不饱和螺环。
术语“4-20元并杂环”指具有1-4个选自N、O或S的杂原子的饱、不饱和或芳香并环。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
mGluR5负性变构调节剂相关疾病
脆性X染色体综合征(fragile X syndrome，FXS)，又称马丁-贝尔综合征，是常见的遗传性智力低下性疾病，其发病率男性约为1/1250，女性为1/2500，占非特异性智力低下的2％-6％，在X连锁智力低下中占40％临床症状表现为不同程度的智力低下、注意力缺陷、活动过度、焦虑伴情绪波动、强迫症、自闭症，还可以出现运动协调不良和癫痫患病率增高，以及其它非神经***症状如特殊面容、大耳、关节过度伸展和***后巨睾症等。Verkerk(1991)等成功地克隆出其致病基因-FMR1，该基因5’端(CGG)n三核苷酸重复序列异常扩增及其相邻部位CpG岛异常甲基化，使FMR1基因转录及翻译终止，导致编码产物FMRP即脆性X智力低下蛋白(fragile X mental retardation protein，FMRP)减少或缺失。1994年FMR1基因敲除小鼠的出现是脆性X综合征研究的一个里程碑。Bakker等在FMR1基因区***新霉素片断，致使该基因不能表达FMRP而产生出脆性X综合征的小鼠模型。FMR1基因敲除小鼠的许多行为学表现与脆性X综合征患者非常相似，最明显的包括自发活动增加、旷场习惯能力下降、听源性惊厥易感性增强，还有轻微的学习能力缺失。
对于脆性X染色体综合征，目前暂无批准的用于治疗脆性X染色体综合征的药物，现有的治疗手段如特殊教育、行为疗法、社会技能训练和药物治疗等可改善部分患病个体的预后，对继发症状有帮助，但是不能有效地解决脆性X染色体综合征的核心缺损。目前常用药物主要有大剂量叶酸(可改善患者行为和运动能力、语言质量等，但对智力的改善不明显，对成年患者无效)，抗抑郁药，中枢神经******(哌甲酯、右***等，对于改善注意力缺乏、活动过度有较好的效果，但副作用大)以及抗躁狂药物(硫利达嗪，用以治疗行为和情绪障碍)。
脆性X综合征是由单个基因FMR1的突变引起的，当FMR1基因发生突变时会阻碍其编码蛋白FMRP表达，导致大脑中FMRP缺失。在正常情况下FMRP蛋白可以控制或阻断大脑细胞中mGluR5激活的信号途径。FMRP缺失时，mGluR5信号过度激活从而导致大脑神经元联系异常以及与脆性X综合征相关的行为及认知障碍。脆性X综合征所表现的树突棘形态异常可能是由于FMRP缺失引发mGluR-I途径过度激活，影响胞内钙离子动员和蛋白合成所致。在实验中观察到FMR1基因敲除小鼠培养海马神经元给予mGluRI抑制剂PHCCC，微管相关蛋白1B(MAP1B)的含量会较未处理的KO小鼠显著降低，证实抑制剂能干扰mGluR-I激活所触发的蛋白合成。同时也观察到在KO小鼠抑制组的树突棘较未处理组缩短，说明抑制剂可部分逆转脆性X综合征的树突棘形态异常这说明mGluR-I抑制剂能够部分代替FMRP负性调节作用，影响这些蛋白的功能。而多项研究也表明，通过特异性地抑制mGluR5，可明显改善FXS患者症状，安全性好且副作用小。因此，mGluR5的负性变构调节位点被认为是一个非常理想的脆性X染色体综合征的药物靶标，在此基础上设计新颖的mGluR5负性变构调节剂，用于此类疾病的治疗，具有非常重要的意义和很好的应用前景。
胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指胃内容物反流引起不适症状和(或)并发症的一种疾病，除引起糜烂性食管炎、Barrett’s食管和食管腺癌外，还可引起慢性咳嗽、慢性喉炎、支气管哮喘、牙侵蚀症等食管外表现。北京、上海流行病学调查显示，GERD患病率高达5.77％，严重影响患者的日常工作及生活质量，而随着生活方式、饮食结构的改变，我国GERD发病率呈逐年上升的趋势.
目前临床上治疗GERD的主要药物是质子泵抑制剂(PPI)，但因存在PPI抵抗性患者，其症状不一定与酸相关，且停药后常导致患者病情复发，长期服用也给患者带来一定不良反应。而其他药物如H2受体抑制剂，促动力药，内脏痛觉调节剂，抗酸剂等，多数只对轻度患者有效，这些均限制了其在临床上的应用；且传统治疗药物均只能在一定程度上缓解症状，不能针对发病机制达到治疗效果。
一过性食管下段***松弛(TLESR)异常是GERD的主要发病机制之一。研究显示，GERD患者中约90％的返流与TLESR有关。谷氨酸能把肠道内的感觉信息传递到中枢神经***，其中就包括触发TLESR的迷走神经信号。研究证实，选择性mGluR5负性变构调节剂能有效抑制TLESR，降低患者返流次数，延长返流间隔时间。还有研究显示，mGluR5负性变构调节剂能降低结直肠痛觉敏感性。而内脏痛觉过敏在功能性烧心及PPI抵抗性GERD中发挥了一定作用，说明其对GERD，尤其是PPI抵抗性GERD有一定疗效。
虽然mGluR5负性变构调节剂作为抗反流药物治疗GERD很有前景，但目前处于临床阶段的药物均疗效有限，且存在一定不良反应。因此，安全，有效，高选择性的mGluR5负性变构调节剂亟待开发。
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又称震颤麻痹，是仅次于阿尔兹海默症的第二大中枢神经***退行性疾病，主要临床症状为运动迟缓、静止性震颤、肌肉僵直、步态和姿势异常。目前左旋多巴的广泛应用使帕金森患者的症状得到较为满意的控制，但长期应用(超过五年)后大部分患者会出现左旋多巴诱发的异动症(LID)。LID常表现为舞蹈样动作、肌张力障碍、手足徐动症或简单重复的不自主运动，其严重程度常与多巴胺能神经元的退行性病变程度相关。
在PD中，由于D2受体介导的对纹状体-苍白球神经元抑制作用减弱，间接通路的谷氨酸传导活性明显增强，因此降低间接通路的活性是治疗PD的主要目标，可通过抑制谷氨酸能神经传导来实现。通过药物阻滞谷氨酸受体活性可以减少谷氨酸能神经元的传入，阻断左旋多巴引起的纹状体内基因异常表达，并削弱LID。mGluR5高度表达于纹状体的投射神经元上，而不存在于自主神经***的靶器官，克服了传统药物直接作用于多巴胺***带来的不良反应。研究也表明，mGluR5负性变构调节剂可降低PD大鼠发生LID的机率；而已有临床药物也显示，mGluR5负性变构调节剂具有良好的安全性、耐受性及抗运动障碍的有效性。
式I化合物
本发明提供了一类具有如下式I所示结构的5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们混合物：
Figure GPA0000232849150000081
其中：
X为CH或N；
R1选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
R2和R3各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的苯基、取代或未取代的3-7元杂芳基、取代或未取代的5-7元芳香基-亚甲基、3-7元杂环基-亚甲基，各个杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；且所述的R2和R3不同时为氢；或者R2和R3与所连接的N原子共同构成选自下组的基团：取代或未取代的5-20元螺杂环、或者取代或未取代的4-20元并杂环；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；其中，所述的螺杂环、并杂环或杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；
Figure GPA0000232849150000091
环选自下组：取代或未取代的5～6元芳香杂环、取代或未取代的6-20元芳杂稠环，其中取代基为1、2、3或4个选自下组的取代基：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、氰基、硝基、氨基、胺基(较佳地C1-C6胺基)、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基和3-12元杂环基，其中，所述芳香杂环、芳杂稠环或杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；
且当R1为H时，
Figure GPA0000232849150000092
环为取代或未取代的5元芳香杂环；
所述的卤素为F、Cl、Br或I。
在另一优选例中，所述的R2和R3各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的苯基、取代或未取代的3-7元杂芳基、取代或未取代的5-7元芳香基-亚甲基、3-7元杂环基-亚甲基，各个杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；R2和R3不同时为氢；
或者R2和R3与所连接的N原子共同构成选自下组的基团：取代或未取代的螺杂环、或者取代或未取代的并杂环；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、三氟甲基。
在另一优选例中，所述的
Figure GPA0000232849150000093
环选自下组：
Figure GPA0000232849150000094
Figure GPA0000232849150000095
其中R4、R5、R6、R7、R8分别代表杂环上的1-4个取代基，且各个取代基各自独立地选自下组：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基。
在另一优选例中，所述的R2选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基；
R3为H；
或所述的R2和R3与相连的N原子共同构成取代或未取代的选自下组的基团：
Figure GPA0000232849150000096
其中R9、R10、R11、R12、R13分别代表环上任意位置的1-4个取代基，且各个取代基各自独立地选自下组：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基。
在另一优选例中，所述的
Figure GPA0000232849150000097
选自下组：取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基，取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的嘧啶基、或取代或未取代的吲唑基；其中，所述的取代基为：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基。
在另一优选例中，所述的R1选自下组：H、F、Cl、CH3、CN。
在另一优选例中，所述的R2选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基，或取代或未取代的下列基团
Figure GPA0000232849150000101
其中，所述的取代指基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基。
在另一优选例中，所述的
Figure GPA0000232849150000102
选自下组：取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基；其中，取代的定义同上。
在本发明更优选的实施方案中，本发明的通式I的化合物优选为如下具体化合物：
表A
Figure GPA0000232849150000103
Figure GPA0000232849150000111
Figure GPA0000232849150000121
Figure GPA0000232849150000131
Figure GPA0000232849150000141
Figure GPA0000232849150000151
药学上可接受的盐
本发明提供了通式I化合物的可药用的盐，具体地为通式I化合物与无机酸或有机酸反应形成常规的可药用盐。例如，常规的可药用盐可通过通式I化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式I化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式I化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
式I化合物的制备方法
本发明另一方面提供了一种通式I表示的化合物的制备方法，该制备方法按照如下方案进行(示例)：
Figure GPA0000232849150000161
步骤a：三氯化铝溶于有机溶剂，冰浴下加入双(三甲基硅基)乙炔、化合物1，反应得化合物2；所述有机溶剂为四氢呋喃、***、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；
步骤b：化合物2溶于有机溶剂，加入硫代乙酰胺，搅拌至反应完全，得化合物3；所述有机溶剂为四氢呋喃、***、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；
步骤c：化合物3溶于有机溶剂中，加入强碱至反应完全得化合物4；所述有机溶剂为四氢呋喃、***、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；所述强碱为NaOH、KOH、乙醇钠或甲醇钠；
步骤d：向化合物5中加入二氯亚砜，加热回流，得中间体6；加热温度范围为60～80℃；
步骤e：胺溶于有机溶剂中，加入一定量碱，化合物6溶于有机溶剂后，在冰浴条件下滴加入胺溶液中，得中间体7；所述胺选自取代或未取代的苯胺、取代或未取代的吡啶胺、四氢异喹啉、2-甲基四氢异喹啉、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪盐酸盐；所述有机溶剂为四氢呋喃、***、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；所述碱为醋酸钠、NaOH、KOH、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙胺；
步骤f：中间体7溶于有机溶剂，加入一定量碱、炔底物，再加入碘化亚铜、双三苯基膦二氯化钯，加热回流，纯化得化合物8；所述有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、***、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；所述碱为醋酸钠、NaOH、KOH、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙胺；加热温度范围为80～120℃。
其他化合物可以通过选择不同的原料，用类似方法制备。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的mGluR5负性变构调节活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与mGluR5负性变构调节相关的疾病，如中枢神经***和精神***类相关疾病等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-3000(活性剂量范围3-30mg/kg)mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-2000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂
Figure GPA0000232849150000171
润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选6～600mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。本发明中用到的起始原料未经特别说明，均为商业购买。
实施例1 2-氟-5-(吡啶-2-乙炔基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺的制备(ZD001)
1.1 2-氟-5-碘-苯甲酰氯的合成
向50ml茄形瓶中加入500mg2-氟-5-碘苯甲酸，再加入3ml二氯亚砜，77℃加热回流2h，用薄层层析(TLC)监测反应。反应结束后冷却至室温，旋干二氯亚砜得524mg无色液体，为2-氟-5-碘-苯甲酰氯。
1.2 2-氟-N-(4-氟苯基)-5-碘苯甲酰胺的合成
将200mg 4-氟苯胺溶于5ml乙酸乙酯中，加入260μl三乙胺，冰浴条件下滴加入2-氟-5-碘-苯甲酰氯的乙酸乙酯溶液，1.5小时后反应完全。加入10ml乙酸乙酯稀释，加20ml水萃取，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干得淡黄色固体620mg，为2-氟-N-(4-氟苯基)-5-碘苯甲酰胺。
1.3终产物ZD001的合成
625mg 2-氟-N-(4-氟苯基)-5-碘苯甲酰胺溶于甲苯，加入1.5eq 2-乙炔基吡啶、2.2eq三乙胺，再加入0.2eq碘化亚铜、0.2eq双三苯基膦二氯化钯，在惰性气体保护下，100℃加热搅拌6小时。反应液旋干，纯化得棕褐色固体460mg，为ZD001，收率79％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.61(s，1H)，8.62(d，J＝4.1Hz，1H)，7.95-7.80(m，3H)，7.78-7.71(m，2H)，7.68(d，J＝7.8Hz，2H)，7.51-7.41(m，2H)，7.22(t，J＝8.9Hz，2H).LRMS(EI)m/z 335(M+).
实施例2 (2-氯-5-(吡啶-2-乙炔基)苯基)(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮的制备(ZD002)
将2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-氯-5-碘苯甲酸，4-氟苯胺替换成7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD002，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(m，J＝4.9，1.8，0.9Hz，1H)，7.70(m，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.56-7.55(m，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.40(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，3.94(s，4H)，3.65-3.49(m，4H)，1.89-1.70(m，4H).LRMS(EI)m/z367(M+).
实施例3 (2-氯-5-(吡啶-2-乙炔基)苯基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲酮的制备(ZD003)
将2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-氯-5-碘苯甲酸，4-氟苯胺替换成8-氧杂-2-氮杂螺[4.5癸烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD003，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(d，J＝4.1Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.49(m，3H)，7.43-7.38(m，1H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，3.83-3.65(m，4H)，3.44(dd，J＝104.9，12.7Hz，2H)，1.87(dt，J＝27.5，7.2Hz，3H)，1.64(t，J＝5.3Hz，2H)，1.60-1.48(m，3H).LRMS(EI)m/z 381(M+).
实施例4 2-氟-N-(4-氟苯基)-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD004)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD004，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝5.4，3.1Hz，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.41(s，1H)，7.18(dd，J＝11.7，8.6Hz，1H)，7.08(t，J＝8.6Hz，2H)，2.75(s，3H).LRMS(EI)m/z 355(M+)。
实施例5 2-氯-N-(4-氟苯基)-5-(吡啶-2-乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD036)
将2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-氯-5-碘苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD036，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，7.99(s，2H)，7.80(s，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，4H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.08(t，J＝8.3Hz，2H).LRMS(EI)m/z 351(M+)
实施例6 2-氯-N-(4-氟苯基)-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD037)
将2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-氯-5-碘苯甲酸，2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD037，收率80％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.63(s，1H)，7.96(s，1H)，7.79(d，J＝1.7Hz，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.67(dt，J＝15.5，5.2Hz，2H)，7.21(t，J＝8.9Hz，2H)，2.68(s，3H).LRMS(EI)m/z 371(M+)
实施例7 2-氟-N-(4-氟苯基)-5-(吡啶-3-乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD038)
将2-乙炔基吡啶替换成3-乙炔基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD038，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28-8.51(s，1H)，8.47-8.30(m，2H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73-7.55(m，3H)，7.53-7.32(m，1H)，7.21(dd，J＝11.7，8.6Hz，1H)，7.08(t，J＝8.6Hz，2H).LRMS(EI)m/z 335(M+)
实施例8 2-氟-N-(4-氟苯基)-5-(吡啶-4-乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD039)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD039，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44-8.34(m，3H)，7.93-7.79(m，1H)，7.70(s，1H)，7.63(dd，J＝8.6，4.6Hz，3H)，7.24-7.18(m，1H)，7.09(t，J＝8.5Hz，3H).LRMS(EI)m/z 335(M+)
实施例9 N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(吡啶-2-乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD040)
将2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-甲基-5-碘苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD040，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝4.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.73-7.57(m，4H)，7.49(td，J＝6.7，3.2Hz，2H)，7.25-7.20(m，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，2.47(s，3H).LRMS(EI)m/z 331(M+)
实施例10 N-(4-氟苯基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD041)
将2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-甲基-5-碘苯甲酸，2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD041，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.66(s，1H)，7.60(dd，J＝8.5，4.7Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.36(s，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(t，J＝8.5Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.50(s，3H).LRMS(EI)m/z 351(M+)
实施例11 2-氟-5-(吡啶-2-乙炔基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备(ZD042)
将4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD042，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(d，J＝13.1Hz，2H)，8.65-8.59(m，1H)，8.41(d，J＝3.5Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.4，2.2Hz，2H)，7.74-7.68(m，2H)，7.53(dt，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.19(dd，J＝11.5，8.6Hz，1H).LRMS(EI)m/z 318(M+)
实施例12 2-氟-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备(ZD043)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD043，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.67(d，J＝13.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.33(d，J＝8.1Hz，1H)，8.27(dd，J＝7.4，2.2Hz，1H)，7.67(ddd，J＝8.4，4.9，2.3Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.36(s，1H)，7.17(dd，J＝11.6，8.6Hz，1H)，2.73(s，3H).LRMS(EI)m/z 338(M+)
实施例13 N-(4-氰基苯基)-2-氟-5-(吡啶-2-乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD044)
将4-氟苯胺替换成4-氰基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD044，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(d，J＝14.4Hz，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75(s，2H)，7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62-7.50(m，1H)，7.39-7.27(m，1H)，7.21(dd，J＝11.6，8.5Hz，1H).LRMS(EI)m/z 342(M+)
实施例14 N-(4-氰基苯基)-2-氟-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD045)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，4-氟苯胺替换成4-氰基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD045，收率80％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.95(s，1H)，7.94(s，1H)，7.92(s，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.85(s，1H)，7.83(s，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.47(s，1H)，2.68(s，3H).LRMS(EI)m/z 362(M+)
实施例15 (3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(2-氟-5-(吡啶-2-乙炔基)苯基)甲酮的制备(ZD046)
将4-氟苯胺替换成3，4-二氢异喹啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD046，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，7.73-7.61(m，3H)，7.54-7.49(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.25-7.17(m，3H)，7.14(dd，J＝11.5，6.5Hz，2H)，4.72(d，J＝170.6Hz，2H)，3.58(t，J＝5.8Hz，2H)，2.93(dt，J＝42.1，5.6Hz，2H).LRMS(EI)m/z 357(M+)
实施例16 (3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(2-氟-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯基)甲酮的制备(ZD047)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，4-氟苯胺替换成3，4-二氢异喹啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD047，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.56(m，2H)，7.36(d，J＝7.0Hz，1H)，7.25-7.16(m，3H)，7.12(t，J＝9.0Hz，2H)，4.71(d，J＝171.9Hz，2H)，3.57(t，J＝5.8Hz，2H)，2.92(d，J＝43.6Hz，2H)，2.73(d，J＝3.6Hz，3H).LRMS(EI)m/z 377(M+)
实施例17 (2-氟-5-(吡啶-2-乙炔基)苯基)(1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮的制备(ZD048)
将4-氟苯胺替换成1-甲基-3，4-二氢异喹啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD048，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝4.7Hz，1H)，7.74-7.59(m，3H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.23-7.09(m，5H)，5.81(d，J＝6.7Hz，1H)，3.72-3.42(m，2H)，2.73(d，J＝16.0Hz，2H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H).LRMS(EI)m/z 371(M+)
实施例18 (2-氟-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯基)(1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮的制备(ZD049)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，4-氟苯胺替换成1-甲基-3，4-二氢异喹啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD049，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.55(m，2H)，7.37(s，1H)，7.18(ddd，J＝11.5，9.2，5.7Hz，3H)，7.11(dd，J＝11.8，5.7Hz，2H)，5.80(d，J＝6.7Hz，1H)，3.54(dd，J＝50.6，6.1Hz，2H)，3.34-2.81(m，2H)，2.73(s，3H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H).LRMS(EI)m/z 391(M+)。
实施例19 2-氟-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)-N-(吡啶-3-基)烟酰胺的制备(ZD050)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-氟-5-碘-吡啶甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD050，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.699(s，1H)，2.501(s，3H)，8.869(1H，d)，8.894(d，1H)，8.402(ddd，1H)，7.476(ddd，1H)，7.316(ddd，1H，)，8.404(ddd，1H).LRMS(EI)m/z 339(M+)。
实施例20 2-氟-N-(4-氟苯基)-5-(吡啶-2-基乙炔基)烟酰胺的制备(ZD051)
将2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-氟-5-碘-吡啶甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD051，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.719(1H，d)，8.813(1H，d)，7.743(1H，ddd)，7.743(1H，ddd)，7.017(1H，ddd)，7.017(1H，ddd)，7.492(1H，ddd)，8.729(1H，ddd)，7.848(1H，ddd)，7.221(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 336(M+)。
实施例21 (3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(2-氟-5-((2-甲甲噻唑-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)甲酮的制备(ZD052)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，，4-氟苯胺替换成3，4-二氢异喹啉，2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-氟-5-碘-吡啶甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD052，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.264(1H)，2.455(s，3H)，8.688(1H，d)，8.758(1H，d)，4.354(1H，d)，4.467(1H，d)，3.658(1H，ddd)，3.359(1H，ddd)，2.926(1H，ddd)，3.020(1H，ddd)，6.866(1H，ddd)，7.240(1H，ddd)，7.041(1H，ddd)，7.168(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 378(M+)。
实施例22 2-氟-N-(4-氟苯基)-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)烟酰胺的制备(ZD053)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-氟-5-碘-吡啶甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD053，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.265(s，1H)，2.454(s，3H)，8.690(1H，d)，8.766(1H，d)，7.743(1H，ddd)，7.743(1H，ddd)，7.017(1H，ddd)，7.017(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 356(M+)。
实施例23 2-氯-N-(4-氟苯基)-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)烟酰胺的制备(ZD054)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-氯-5-碘-吡啶甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD054，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.690(1H，d)，8.703(1H，d)，7.744(1H，ddd)，7.744(1H，ddd)，7.018(1H，ddd)，7.018(1H，ddd)，7.284(s，1H)，2.408(s，3H).LRMS(EI)m/z 373(M+)。
实施例24 2-氟-5-(吡啶-2-基乙炔基)-N-(吡啶-3-基)烟酰胺的制备(ZD055)
将2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-氟-5-碘-吡啶甲酸，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD055，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.719(1H，d)，8.813(1H，d)，8.402(1H，ddd)，7.476(1H，ddd)，7.315(1H，ddd)，7.492(1H，ddd)，8.404(1H，ddd)，8.729(1H，ddd)，7.848(1H，ddd)，7.221(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 319(M+)。
实施例25 (3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(2-氟-5-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-3-基)甲酮的制备(ZD056)
将2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-氟-5-碘-吡啶甲酸，4-氟苯胺替换成3，4-二氢异喹啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD056，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.718(1H，d)，8.807(1H，d)，4.356(1H，d)，4.468(1H，d)，3.659(1H，ddd)，3.359(1H，ddd)，2.926(1H，ddd)，3.020(1H，ddd)，6.866(1H，ddd)，7.492(1H，ddd)，7.240(1H，ddd)，7.041(1H，ddd)，8.729(1H，ddd)，7.848(1H，ddd)，7.168(1H，ddd)，7.221(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 358(M+)。
实施例26 2-氟-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)-N-苯甲酰基苯胺的制备(ZD057)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，4-氟苯胺替换成苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD057，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.264(s，1H)，2.406(s，3H)，8.503(1H，dd)，7.857(1H，dd)，7.401(1H，dd)，7.481(1H，dddd)，7.481(1H，dddd)，7.272(1H，dddd)，7.272(1H，dddd)，7.069(1H，tt).LRMS(EI)m/z 337(M+)。
实施例27 2-氰基-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备(ZD058)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-氰基-5-碘-吡啶甲酸，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD058，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.411(s，1H)，2.554(s，3H)，8.561(1H，dd)，7.793(1H，dd)，8.051(1H，dd)，8.404(1H，ddd)，7.455(1H，ddd)，7.317(1H，ddd)，8.405(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 345(M+)。
实施例28 5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)-N-(吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备(ZD059)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-三氟甲基-5-碘-吡啶甲酸，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD059，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.461(s，1H)，2.478(s，3H)，8.585(1H，dd)，7.899(1H，dd)，7.781(1H，dd)，8.404(1H，ddd)，7.455(1H，ddd)，7.317(1H，ddd，)，8.405(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 388(M+)。
实施例29 N-(4-氟苯基)-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备(ZD060)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-三氟甲基-5-碘-吡啶甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD060，收率80％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.461(s，1H)，2.478(s，3H)，8.585(1H，dd)，7.899(1H，dd)，7.781(1H，dd)，7.745(1H，ddd)，7.746(1H，ddd)，7.018(1H，ddd)，7.018(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 405(M+)。
实施例30 2-氰基-N-(4-氟苯基)-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基))苯甲酰胺的制备(ZD061)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-氰基-5-碘-吡啶甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD061，收率80％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.379(s，1H)，8.556(1H，dd)，7.794(1H，dd)，8.044(1H，dd)，7.745(1H，ddd)，7.745(1H，ddd)，7.018(1H，ddd)，7.018(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 362(M+)。
实施例31 4-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)-2-(1，2，3，4-二氢异喹啉-2-羰基)苯腈的制备(ZD062)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-氰基-5-碘-吡啶甲酸，4-氟苯胺替换成3，4-二氢异喹啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD062，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.410(s，1H)，2.554(s，3H)，8.544(1H，dd)，7.790(1H，dd)，8.046(1H，dd)，4.330(1H，d)，4.474(1H，d)，3.665(1H，ddd)，3.375(1H，ddd)，2.928(1H，ddd)，3.023(1H，ddd)，6.867(1H，ddd)，7.240(1H，ddd)，7.042(1H，ddd)，7.168(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 384(M+)。
实施例31 (3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)-2-(三氟甲基)苯基)甲酮的制备(ZD063)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，2-氟-5-碘苯甲酸替换成2-三氟甲基-5-碘-吡啶甲酸，4-氟苯胺替换成3，4-二氢异喹啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD063，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.459(s，1H)，2.477(s，3H)，8.567(1H，dd)，7.896(1H，dd)，7.779(1H，dd)，4.325(1H，d)，4.467(1H，d)，3.663(1H，ddd)，3.374(1H，ddd)，2.928(1H，ddd)，3.023(1H，ddd)，6.867(1H，ddd)，7.240(1H，ddd)，7.042(1H，ddd)，7.168(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 427(M+)。
实施例33 2-氟-N-(2-氟苯基)-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD064)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，4-氟苯胺替换成2-氟苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD064，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.264(s，1H)，2.406(s，3H)，8.504(1H，dd)，7.858(1H，dd)，7.401(1H，dd)，8.107(1H，ddd)，7.025(1H，ddd)，7.235(1H，ddd)，7.035(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 355(M+)。
实施例34 2-氟-N-(3-氟苯基)-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD065)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，4-氟苯胺替换成3-氟苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD065，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.264(s，1H)，2.406(s，3H)，8.503(1H，dd)，7.858(1H，dd)，7.401(1H，dd)，7.722(1H，ddd)，7.533(1H，ddd)，7.335(1H，ddd)，7.013(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 355(M+)。
实施例35 N-(3，4-二氟苯基)-2-氟-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD066)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，4-氟苯胺替换成3，4-二氟苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD066，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.264(s，1H)，2.406(s，3H)，8.504(1H，dd)，7.858(1H，dd)，7.401(1H，dd)，7.725(1H，dd)，7.278(1H，dd)，7.299(1H，dd).LRMS(EI)m/z 373(M+)。
实施例36 N-(2，4-二氟苯基)-2-氟-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD067)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，4-氟苯胺替换成2，4-二氟苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD067，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.566(s，1H)，2.523(s，3H)，7.887(1H，dd)，7.988(1H，dd)，7.516(1H，dd)，7.538(1H，dd)，7.397(1H，dd)，6.877(1H，dd).LRMS(EI)m/z 373(M+)。
实施例37 N-(4-氯苯基)-2-氟-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD068)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，4-氟苯胺替换成4-氯苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD068，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.417(1H，ddd)，7.417(1H，ddd)，7.750(1H，ddd)，7.750(1H，ddd)，8.503(1H，dd)，7.392(1H，dd)，7.903(1H，dd)，7.264(s，1H)，2.406(s，3H).LRMS(EI)m/z 372(M+)。
实施例38 2-氟-5-((2甲基噻唑-4-基)乙炔基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的制备(ZD069)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，4-氟苯胺替换成4-三氟甲基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD069，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.264(s，1H)，2.406(s，3H)，8.503(1H，dd)，7.858(1H，dd)，7.401(1H，dd)，7.251(1H，ddd)，7.251(1H，ddd)，7.573(1H，ddd)，7.573(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 405(M+)。
实施例39 2-氟-N-(4-甲氧基苯基)-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD070)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，4-氟苯胺替换成4-甲氧基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD070，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.264(s，1H)，2.406(s，3H)，8.503(1H，dd)，7.858(1H，dd)，7.401(1H，dd)，7.277(1H，ddd)，7.277(1H，ddd)，6.636(1H，ddd)，6.636(1H，ddd)，3.760(s，3H).LRMS(EI)m/z 367(M+)。
实施例40 2-氟-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备(ZD071)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，4-氟苯胺替换成2-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD071，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.265(s，1H)，2.406(s，3H)，8.507(1H，dd)，7.859(1H，dd)，7.402(1H，dd)，7.661(1H，ddd)，8.404(1H，ddd)，7.755(1H，ddd)，7.106(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 338(M+)。
实施例41 2-氟-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺的制备(ZD072)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，4-氟苯胺替换成4-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD072，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.264(s，1H)，2.406(s，3H)，8.505(1H，dd)，7.858(1H，dd)，7.401(1H，dd)，7.971(1H，ddd)，7.971(1H，ddd)，8.501(1H，ddd)，8.500(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 338(M+)。
实施例42 2-氟-N-(6-氟吡啶-3-基)-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD073)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，4-氟苯胺替换成6-氟-3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD073，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.264(s，1H)，2.406(s，3H)，8.504(1H，dd)，7.858(1H，dd)，7.400(1H，dd)，7.805(1H，dd)，7.410(1H，dd)，7.284(1H，dd).LRMS(EI)m/z 356(M+)。
实施例43 N-(6-氯吡啶-3-基)-2-氟-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD074)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，4-氟苯胺替换成6-氯-3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD074，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.303(1H，dd)，7.929(1H，dd)，7.423(1H，dd)，8.504(1H，dd)，7.391(1H，dd)，7.902(1H，dd)，7.264(s，1H)，2.406(s，3H).LRMS(EI)m/z 373(M+)。
实施例44 2-氟-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)-N-(对甲苯基)苯甲酰胺的制备(ZD075)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，4-氟苯胺替换成6-甲基-3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD075，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.264(s，1H)，2.406(s，3H)，8.503(1H，dd)，7.857(1H，dd)，7.401(1H，dd)，7.186(1H，ddd)，7.187(1H，ddd)，7.079(1H，ddd)，7.079(1H，ddd)，2.210(s，3H).LRMS(EI)m/z351(M+)。
实施例45 2-氟-N-(吡啶-3-基)-5-(噻唑-4-基乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD076)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基噻唑，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD076，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.388(1H，d)，7.214(1H，d)，8.514(1H，dd)，7.858(1H，dd)，7.411(1H，dd)，8.402(1H，ddd)，7.474(1H，ddd)，7.315(1H，ddd)，8.404(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 324(M+)。
实施例46 2-氟-5-((2-氟噻唑-4-基)乙炔基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备(ZD077)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-氟噻唑，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD077，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.139(s，1H)，8.503(1H，dd)，7.858(1H，dd)，7.401(1H，dd)，8.402(1H，ddd)，7.474(1H，ddd)，7.315(1H，ddd)，8.404(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 342(M+)。
实施例47 5-((2-氯噻唑-4-基乙炔基)-2-氟-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备(ZD078)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-氯噻唑，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD078，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.174(s，1H)，8.505(1H，dd)，7.858(1H，dd)，7.403(1H，dd)，8.402(1H，ddd)，7.474(1H，ddd)，7.315(1H，ddd)，8.404(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 359(M+)。
实施例48 2-氟-N-(吡啶-3-基)-5-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD079)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-三氟甲基噻唑，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD079，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.236(s，1H)，8.515(1H，dd)，7.858(1H，dd)，7.412(1H，dd)，8.402(1H，ddd)，7.474(1H，ddd)，7.315(1H，ddd)，8.404(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 392(M+)。
实施例49 2-氟-5-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备(ZD080)
将2-乙炔基吡啶替换成2-乙炔基-6-甲基吡啶，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD080，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.567(1H，dd)，8.587(1H，dd)，7.954(1H，dd)，8.402(1H，ddd)，7.474(1H，ddd)，7.315(1H，ddd)，8.404(1H，ddd)，7.294(1H，dd)，7.653(1H，dd)，7.008(1H，dd)，2.565(s，3H).LRMS(EI)m/z 332(M+)。
实施例50 2-氟-5-((6-氟吡啶-2-基)乙炔基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备(ZD081)
将2-乙炔基吡啶替换成2-乙炔基-6-氟吡啶，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD081，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.660(1H，dd)，7.723(1H，dd)，7.396(1H，dd)，8.605(1H，dd)，7.784(1H，dd)，7.571(1H，dd)，8.402(1H，ddd)，7.474(1H，ddd)，7.315(1H，ddd)，8.404(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 336(M+)。
实施例51 5-((6-氯吡啶-2-基)乙炔基)-2-氟-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备(ZD082)
将2-乙炔基吡啶替换成2-乙炔基-6-氯吡啶，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD082，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.455(1H，dd)，7.718(1H，dd)，7.426(1H，dd)，8.604(1H，dd)，7.780(1H，dd)，7.572(1H，dd)，8.402(1H，ddd)，7.474(1H，ddd)，7.315(1H，ddd)，8.404(1H，ddd).LRMS(EI)m/z 353(M+)。
实施例52 2-氟-N-(吡啶-3-基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD083)
将2-乙炔基吡啶替换成2-乙炔基-6-三氟甲基吡啶，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD083，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.572(1H，dd)，8.615(1H，dd)，7.961(1H，dd)，8.402(1H，ddd)，7.474(1H，ddd)，7.315(1H，ddd)，8.404(1H，ddd)，7.331(1H，dd)，7.916(1H，dd)，7.346(1H，dd).LRMS(EI)m/z 386(M+)。
实施例53 5-((6-氰基吡啶-2-基)乙炔基)-2-氟-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备(ZD084)
将2-乙炔基吡啶替换成2-乙炔基-6-氰基吡啶，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD084，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.575(1H，dd)，8.647(1H，dd)，7.783(1H，dd)，8.402(1H，ddd)，7.474(1H，ddd，)，7.315(1H，ddd)，8.404(1H，ddd)，7.507(1H，dd)，7.892(1H，dd)，7.780(1H，dd).LRMS(EI)m/z 343(M+)。
实施例54 2-氟-N-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD085)
将2-乙炔基吡啶替换成5-乙炔基嘧啶，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD085，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.645(1H，dd)，8.552(1H，dd)，7.859(1H，dd)，8.402(1H，ddd)，7.474(1H，ddd)，7.315(1H，ddd)，8.404(1H，ddd)，9.058(1H，dd)，8.767(1H，dd)，8.849(1H，dd).LRMS(EI)m/z 319(M+)。
实施例55 2-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)乙炔基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备(ZD086)
将2-乙炔基吡啶替换成2-甲基-5-乙炔基嘧啶，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD086，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.640(1H，dd)，8.552(1H，dd)，7.859(1H，dd)，8.402(1H，ddd)，7.474(1H，ddd)，7.315(1H，ddd)，8.404(1H，ddd)，8.751(1H，d)，8.726(1H，d)，2.603(s，3H).LRMS(EI)m/z 333(M+)。
实施例56 2-氟-N-(4-氟苯基)-5-((2-甲基嘧啶-5-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD087)
将2-乙炔基吡啶替换成2-甲基-5-乙炔基嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD087，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.640(1H，dd)，8.552(1H，dd)，7.859(1H，dd)，7.741(1H，ddd)，7.741(1H，ddd)，7.017(1H，ddd)，7.018(1H，ddd)，8.751(1H，d)，8.726(1H，d)，2.603(s，3H).LRMS(EI)m/z 350(M+)。
实施例57 (3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(2-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)乙炔基)苯基甲酮的制备(ZD088)
将2-乙炔基吡啶替换成2-甲基-5-乙炔基嘧啶，4-氟苯胺替换成3，4-二氢异喹啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD088，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.614(1H，dd)，8.513(1H，dd)，7.856(1H，dd)，4.270(1H，d)，4.461(1H，d)，3.652(1H，ddd)，3.376(1H，ddd)，2.927(1H，ddd)，3.020(1H，ddd)，6.867(1H，ddd)，7.240(1H，ddd)，7.042(1H，ddd)，8.751(1H，d)，8.727(1H，d)，7.168(1H，ddd)，2.603(s，3H).LRMS(EI)m/z372(M+)。
实施例58 2-氟-5-((2-甲基恶唑-4-基)乙炔基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备(ZD089)
将2-乙炔基吡啶替换成2-甲基-4-乙炔基恶唑，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD089，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.392(1H，dd)，8.492(1H，dd)，7.892(1H，dd)，8.402(1H，ddd)，7.474(1H，ddd)，7.315(1H，ddd)，8.404(1H，ddd)，7.383(s，1H)，2.547(s，3H).LRMS(EI)m/z 322(M+)。
实施例59 2-氟-N-(4-氟苯基)-5-((2-甲基恶唑-4-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD090)
将2-乙炔基吡啶替换成2-甲基-4-乙炔基恶唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD090，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.393(1H，dd)，8.492(1H，dd)，7.892(1H，dd)，7.741(1H，ddd)，7.741(1H，ddd)，7.017(1H，ddd)，7.018(1H，ddd)，7.383(s，1H)，2.547(s，3H).LRMS(EI)m/z 339(M+)。
实施例60 (3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(2-氟-5-((2-甲基恶唑-4-基)乙炔基)苯基)甲酮的制备(ZD091)
将2-乙炔基吡啶替换成2-甲基-4-乙炔基恶唑，4-氟苯胺替换成3，4-二氢异喹啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD091，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.390(1H，dd)，8.481(1H，dd)，7.847(1H，dd)，4.269(1H，d)，4.460(1H，d)，3.651(1H，ddd)，3.353(1H，ddd，)，2.927(1H，ddd)，3.034(1H，ddd)，6.867(1H，ddd)，7.240(1H，ddd)，7.042(1H，ddd)，7.382(1H)，7.168(1H，ddd)，2.547(s，3H).LRMS(EI)m/z 361(M+)。
实施例61 (3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(5-((3，5-二甲基异恶唑-4-基)乙炔基)-2-氟苯基)甲酮的制备(ZD092)
将2-乙炔基吡啶替换成3，5-二甲基-4-乙炔基异恶唑，4-氟苯胺替换成3，4-二氢异喹啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD092，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.380(1H，dd)，8.483(1H，dd)，7.895(1H，dd)，4.269(1H，d)，4.460(1H，d)，3.652(1H，ddd)，3.375(1H，ddd)，2.927(1H，ddd)，3.020(1H，ddd)，6.867(1H，ddd)，7.240(1H，ddd)，7.042(1H，ddd)，7.168(1H，ddd)，2.546(s，3H)，2.234(s，3H).LRMS(EI)m/z375(M+)。
实施例62 5-((3，5-二甲基异恶唑-4-基)乙炔基)-2-氟-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备(ZD093)
将2-乙炔基吡啶替换成3，5-二甲基-4-乙炔基异恶唑，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD093，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.382(1H，dd)，8.495(1H，dd)，7.899(1H，dd)，8.402(1H，ddd)，7.474(1H，ddd)，7.315(1H，ddd)，8.404(1H，ddd)，2.546(s，3H)，2.234(s，3H).LRMS(EI)m/z 336(M+)。
实施例63 5-((3，5-二甲基异恶唑-4-基)乙炔基)-2-氟-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺的制备(ZD094)
将2-乙炔基吡啶替换成3，5-二甲基-4-乙炔基异恶唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD094，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.383(1H，dd)，8.494(1H，dd)，7.899(1H，dd，J＝8.455)，7.741(1H，ddd)，7.741(1H，ddd)，7.017(1H，ddd)，7.018(1H，ddd)，2.546(s，3H)，2.234(s，3H).LRMS(EI)m/z 353(M+)。
实施例64 N-(4-氟苯基)-3-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD009)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，2-氟-5-碘苯甲酸替换成3-碘苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD009，收率80％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.41(s，1H)，8.16(s，1H)，8.02-7.95(m，2H)，7.79(m，J＝10.9，8.1，6.4Hz，3H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝12.3，5.5Hz，2H)，2.69(s，3H).LRMS(EI)m/z 336(M+)
实施例65 (3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(3-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯基)甲酮的制备(ZD012)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，2-氟-5-碘苯甲酸替换成3-碘苯甲酸，4-氟苯胺替换成3，4-二氢异喹啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD012，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(m J＝4.0，1.6Hz，2H)，7.42(d，J＝6.8Hz，2H)，7.38(d，J＝3.2Hz，1H)，7.24-7.12(m，4H)，4.74(d，J＝123.5Hz，2H)，3.81(d，J＝140.1Hz，2H)，2.93(d，J＝36.6Hz，2H)，2.74(s，3H).LRMS(EI)m/z 358(M+)
实施例66 3-((2-甲基噻唑-4-基乙炔基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备(ZD013)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，2-氟-5-碘苯甲酸替换成3-碘苯甲酸，4-氟苯胺替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD013，收率80％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.56(s，1H)，8.94(s，1H)，8.33(d，J＝4.0Hz，1H)，8.21(d，J＝11.1Hz，2H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，2.69(s，3H).LRMS(EI)m/z 319(M+)
实施例67 3-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)-N-苯基苯甲酰胺的制备(ZZD014)
将2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，2-氟-5-碘苯甲酸替换成3-碘苯甲酸，4-氟苯胺替换成苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD014，收率80％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.36(s，1H)，8.17(s，1H)，7.99(dd，J＝5.3，4.2Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.78(dd，J＝12.4，4.4Hz，3H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36(t，J＝7.9Hz，2H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，2.72-2.65(m，3H).LRMS(EI)m/z 318(M+)
实施例68 (3-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯基)(3-三氟甲基-5，6-二氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备(ZD005)
将2-氟-5-碘苯甲酸替换成3-碘苯甲酸，4-氟苯胺替换成3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪，2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD005，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.65(s，1H)，7.47(d，J＝5.6Hz，2H)，7.41(s，1H)，5.06(s，2H)，4.26(s，2H)，4.12(s，2H)，2.74(s，3H).LRMS(EI)m/z 418(M+)。
实施例69 5-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-2-氟-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺的制备(ZD006)
将2-吡啶乙炔替换成5-乙炔基1H-吲唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD006，收率80％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.31(s，1H)，10.58(s，1H)，8.14(s，1H)，8.04(s，1H)，7.86(dd，J＝6.7，2.2Hz，1H)，7.79-7.72(m，3H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.47-7.40(m，1H)，7.21(dd，J＝12.2，5.6Hz，2H).LRMS(EI)m/z 374(M+)。
实施例70 (3-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯基)(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮的制备(ZD007)
将2-氟-5-碘苯甲酸替换成3-碘苯甲酸，4-氟苯胺替换成7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷，2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD007，收率80％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.95(s，1H)，7.77(s，2H)，7.52(t，J＝7.7Hz，2H)，4.08(s，4H)，3.79(t，4H)，2.68(s，3H)，1.71(s，4H).LRMS(EI)m/z 353(M+)
实施例71 (3-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲酮的制备(ZD008)
将2-氟-5-碘苯甲酸替换成3-碘苯甲酸，4-氟苯胺替换成8-氧杂-2-氮杂螺[4.5癸烷，2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD008，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.39(m，J＝7.2，4.2Hz，2H)，3.80-3.61(m，4H)，3.60-3.45(m，4H)，2.73(s，3H)，1.69-1.43(m，6H).LRMS(EI)m/z 367(M+)
实施例72 N-(4-氰基苯基)-3-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD010)
将2-氟-5-碘苯甲酸替换成3-碘苯甲酸，4-氟苯胺替换成4-氰基苯胺，2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD010，收率80％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.74(s，1H)，8.17(s，1H)，7.99(t，J＝9.4Hz，4H)，7.82(dd，J＝15.8，8.2Hz，3H)，7.61(dd，J＝20.0，12.4Hz，1H)，2.69(s，3H).LRMS(EI)m/z 344(M+)
实施例73 (1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基3-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯基)甲酮的制备(ZD011)
将2-氟-5-碘苯甲酸替换成3-碘苯甲酸，4-氟苯胺替换成1-甲基-3，4-二氢异喹啉，2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD011，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.53(m，2H)，7.39(d，J＝7.5Hz，3H)，7.24-7.06(m，4H)，5.77(d，J＝6.0Hz，1H)，4.81(s，1H)，3.75(s，1H)，3.53-2.90(m，2H)，2.74(s，3H)，1.70-1.53(m，3H).LRMS(EI)m/z373(M+)
实施例74 3-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的制备(ZD015)
将2-氟-5-碘苯甲酸替换成3-碘苯甲酸，4-氟苯胺替换成4-三氟甲基苯胺，2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD015，收率80％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.68(s，1H)，8.18(s，1H)，8.02(t，J＝6.3Hz，3H)，7.97(s，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，2.69(s，3H).LRMS(EI)m/z387(M+)
实施例75 N-(3-氟苯基)-3-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD017)
将2-氟-5-碘苯甲酸替换成3-碘苯甲酸，4-氟苯胺替换成3-氟苯胺，2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD017，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.87(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.32-7.30(m，1H)，6.85(m，J＝9.5Hz，2H)，6.69(s，1H)，2.76(s，3H).LRMS(EI)m/z 337(M+)
实施例76 N-(3-氰基苯基)-3-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备(ZD019)
将2-氟-5-碘苯甲酸替换成3-碘苯甲酸，4-氟苯胺替换成3-氰基苯胺，2-乙炔基吡啶替换成4-乙炔基-2-甲基噻唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物ZD019，收率80％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.66(s，1H)，8.26(d，J＝1.1Hz，1H)，8.18(d，J＝1.5Hz，1H)，8.06(m，J＝6.0，3.6，2.2Hz，1H)，8.03-7.99(m，1H)，7.97(s，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.66-7.57(m，3H)，2.69(s，3H).LRMS(EI)m/z 344(M+)
药理活性试验实施例
实施例1.化合物物理化学属性参数
表1.化合物物理化学性质相关参数
Figure GPA0000232849150000301
Figure GPA0000232849150000311
Figure GPA0000232849150000321
注：化合物的物理化学属性(LogP、CLogP和tPSA值)为ChemOffice软件包中的Chemdraw软件预测数值。
结果显示，该类化合物的物理化学属性(LogP、CLogP和tPSA等)跟阳性药相当，也具有良好成药性。
实施例2.mGluR5体外活性测试
实验材料：HEK293/mGluR5细胞系，Fluo-8钙离子荧光染料，阳性对照MPEP，CTEP
实验仪器：FLIPR Tetra实时荧光成像分析***
实验方法：HDB Fluo-8钙荧光检测法
实验原理：HDB Fluo-8钙离子荧光检测法是一种快速、简便、可靠的检测细胞内钙离子浓度变化的荧光检测方法。Fluo 8-AM荧光染料是Fluo 8的一种乙酰甲酯衍生物，通过培养，能够轻易穿透细胞膜，进入到细胞中。该荧光染料进入细胞后会被细胞内酯酶所水解，产生的Fluo 8由于是极性分子，不易透过脂质双分子膜，会被滞留在细胞内，随后会和钙离子(Ca2+)结合并发出荧光。
表达目的GPCR受体蛋白(mGluR5)的细胞首先用钙离子敏感的荧光探针标定，然后用化合物刺激。刺激之后，受体激活引发钙离子动员，荧光探针捕获到钙离子后可引发荧光信号。信号可用荧光读板仪读出，所用荧光读板仪内含有可加化合物的加样头，因此能实时读出化合物加入后细胞荧光值的变化。如果筛选的化合物能够激活mGluR5，则可以使钙流反应大大升高；反之，如果筛选的化合物能够拮抗mGluR5，则可以使钙流反应大大降低。实验结果：
表2.化合物对mGluR5的抑制作用
Figure GPA0000232849150000331
阳性化合物结构如下：
Figure GPA0000232849150000341
实验结论：在生物活性评价中，我们选用工具分子MPEP作为阳性对照，其IC50值为4nM。从上表已经获得的数据可以看出，新合成的部分化合物IC50值与阳性对照化合物相当，其中多个化合物对mGluR5的IC50值小于10nM，均对mGluR5有较好抑制作用。
实施例3.mGluR5/1选择性测试
实验材料：HEK293/mGluR5细胞系，HEK293/mGluR1细胞系，Fluo-8钙离子荧光染料，阳性对照JNJ16259685
选取前期mGluR5 IC50较优的化合物进行选择性测试，结果如表3：
表3.mGluR5/1选择性测试结果
编号 mGluR5 IC<sub>50</sub> mGluR1 IC<sub>50</sub> mGluR5/mGluR1
ZD001 13.9nM ＞100μM ＞7194
ZD004 11nM ＞100μM ＞9091
ZD012 14.4nM ＞100μM ＞6944
ZD013 14.2nM ＞100μM ＞7042
ZD014 14.8nM ＞100μM ＞6757
ZD016 29.2nM ＞100μM ＞3425
ZD036 20.29nM ＞100μM ＞4929
ZD037 7.312nM ＞100μM ＞13676
ZD042 19.4nM ＞100μM ＞5155
ZD043 5.601nM ＞100μM ＞17854
ZD046 15.15nM ＞100μM ＞6601
ZD047 6.647nM ＞100μM ＞15044
ZD049 37.99nM ＞100μM ＞2632
JNJ16259685 —— 91.23nM ——
实验结论：该类化合物大部分对与mGluR5同源性较高的mGluR1抑制作用很弱(几乎无抑制作用)，说明此类化合物选择性好，特异性较高。
实施例4.动物体内活性测试
实验原理：脆性X染色体综合征是由于人体内X染色体形成过程中突变所导致的常见遗传病，也是孤独症和智力迟钝最普遍的遗传病因，临床主要表现为中、重度智力低下，例如学习能力缺失、认知障碍和癫痫易感等。虽然已确认其致病基因为Fmr1基因，但临床上至今尚未出现有效的干预治疗手段。
在Fmr1基因区***新霉素片断，致使该基因不能表达FMRP而产生出脆性X综合的小鼠模型。Fmr1基因敲除小鼠的许多行为学表现与脆性X综合征患者非常相似，最明显的包括自发活动增加、旷场习惯能力下降、听源性惊厥易感性增强，还有轻微的学习能力缺失。
本项研究利用Fmr1基因敲除小鼠声源性癫痫诱导动物模型，以癫痫的发作潜伏期，发作级别和癫痫死亡率作为评价指标，对化合物ZD043进行药效评估。
实验动物及饲养：
种属、品系：Fmr1基因敲除小鼠，FVB.129P2-Pde6b+Tyrc-ch Fmr1tm1Cgr/J(品系编号004624)
年龄：19-21日龄
体重：7-10g左右
性别：雌性和雄性
动物数：24只
饲养条件：中国科学院生命科学研究院SPF级动物房饲养，温度：22-24℃，湿度：50-70％，光照：150-300Lx，12小时昼夜交替(7：00-19：00为昼)。
受试物及配制方法：实验前称取2.0mg ZD043于2mL离心管中，用精密移液器量取10uLDMSO溶解ZD043粉末，再加入10uL Tween80，混匀后加入980uL生理盐水，充分混匀成混悬液。
溶媒对照：含1％DMSO，1％Tween80的0.9％NaCl溶液
主要实验仪器：圆柱形透明有机玻璃桶(直径10cm，高25cm)
视频监控***：上海全景数字技术有限公司，型号：IPC-5201-BNS
高分贝警笛扩音器(≥120分贝)：AIDEXIN公司，型号：ES626
分贝测试仪：泰克曼电子仪器控股有限公司，型号：TM824
实验方法：实验当天称量小鼠体重。声惊厥测试前30分钟，根据实验设计组别分别给19-22日龄的Fmr1基因敲除小鼠腹腔注射溶媒对照或化合物ZD043制剂。将待测小鼠转移至声惊厥测试实验室，放置于透明有机玻璃桶内，在有机玻璃桶正上方固定高分贝警笛扩音器。在给予声音刺激之前，允许小鼠自由探索1分钟，然后打开扩音器，视频监控***全程录像，声音刺激(≥120分贝)持续3分钟或者在动物死亡后停止，并结束实验。
测试方法：实验结束后根据视频录像分析小鼠癫痫发作潜伏期(出现2级表现视为癫痫发作，若未发作癫痫则记为最长潜伏期300秒)和发作级别(0级：无癫痫样反应；1级：快速奔跑和连续跳跃；2级：阵发性癫痫；3级：强直性癫痫；4级：死亡)。
数据处理：计算各组动物癫痫发作潜伏期和发作级别的平均值和标准误，以及癫痫死亡百分率。
癫痫发生的潜伏期越短，发病级别越高，说明越容易诱发癫痫，药物干预后潜伏期延长以及癫痫级别降低表明该化合物能够抑制癫痫的发生或降低癫痫的发作程度。
实验结束后根据视频录像分析小鼠癫痫发作潜伏期(出现2级表现视为癫痫发作，若未发作癫痫则记为最长潜伏期180秒)和发作级别(0级：无癫痫样反应；1级：快速奔跑和连续跳跃；2级：阵发性癫痫；3级：强直性癫痫；4级：死亡)
实验结果：
表4.ZD043干预Fmr1基因敲除小鼠声源性癫痫的实验结果
Figure GPA0000232849150000351
Figure GPA0000232849150000361
注：Veh：1％DMSO、1％Tween80、0.9％NaCl；Age：P20；发作级别(0级：无癫痫样反应；1级：快速奔跑和连续跳跃；2级：阵发性癫痫；3级：强直性癫痫；4级：死亡)
实验结论：实验结果表明，与对照溶剂组相比，单次ZD043(10和20mg/kg)注射可以有效延长Fmr1基因敲除小鼠声源性癫痫的发作潜伏期，抑制癫痫发作级别以及降低癫痫死亡率(Veh 100％；ZD043-10mg/kg25％)。即化合物ZD043能够有效干预Fmr1基因敲除小鼠的声源性癫痫行为表型。
实施例5.大鼠药代动力学实验
给药方案：
健康大鼠6只，体重150-200g，随机分成3组，每组3只。分别灌胃和静脉注射给予ZD043，给药体积为10mL/kg，给药剂量为灌胃20mg/kg，静脉注射10mg/kg，药物以DMSO/吐温80/生理盐水(5∶5∶90，v/v/v)配制。试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。
采样时间点及样品处理：
灌胃给药：给药后0，0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24h；静脉给药：给药后0，5min，0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24h；
按以上设定时间点经大鼠眼球后静脉丛取血0.3mL，置肝素化试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻。
实验结果：
表3.大鼠灌胃和静脉注射给予ZD043后的药动学参数
Figure GPA0000232849150000362
大鼠灌胃给予20mg/kg ZD043后，血浆浓度达峰时间Tmax为0.25h，达峰浓度Cmax为7124.8ng/ml；药时曲线下面积AUC0-t为10491.2ng·h/ml；末端消除半衰期t1/2为1.302h。静脉注射给予10mg/kg ZD043后，AUC0-t为66417.0ng·h/ml；经剂量标准化后，大鼠灌胃给予20mg/kg ZD043后的绝对生物利用度为31.6％。
实验结论：
从以上实验结果可看出，在大鼠药代动力学实验中，化合物ZD043表现出较好的绝对生物利用度，达到31.6％。
实施例6.大鼠脑组织含量测定
实验步骤：
健康大鼠6只，体重150-200g，随机分成3组，每组3只。分别灌胃和静脉注射给予ZD043，给药体积为10mL/kg，给药剂量为灌胃20mg/kg，静脉注射10mg/kg，药物以DMSO/吐温80/生理盐水(5∶5∶90，v/v/v)配制。试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。
给药后24h，大鼠经断头处死，冰浴条件下取出左右海马、前皮层、皮层，置于EP管中，于-20℃冰箱中冷冻。
加入以重量体积比为1∶10的生理盐水，用匀浆器充分匀浆。取匀浆液100uL，加入二氯甲烷∶甲醇(3∶2)溶液300uL，涡旋混匀，14000rpm离心10min，取下清夜，氮气吹干，于4℃冰箱中保存待用。
实验结果：
表8.大鼠灌胃及静脉注射给予ZD043后，脑组织中的药物浓度
Figure GPA0000232849150000371
实验结论：
给药后，化合物ZD043被迅速吸收，并跨过血脑屏障到达脑组织，药物在脑内和血浆中的浓度比能达到1/2。由此可见，化合物ZD043具有良好的脑靶向性。
实施例7.动物体内药效学研究——小鼠悬尾实验
实验原理：悬尾实验(Tail Suspension Test，TST)是一种经典而又能快速评价抗抑郁药物、兴奋药物、镇静药物药效的方法。其原理是利用小鼠悬尾后企图逃脱但又无法逃脱，从而放弃挣扎，进入特有的抑郁不动状态，实验过程中记录动物不动时间来反映抑郁状态，抗抑郁药物、兴奋药物能明显地缩短改变其状态。
实验方法：选体重20-24g雄性小鼠，将其尾端2cm的部位贴在一水平木棍上，使动物成倒挂状态，其头部离台面约5cm，悬挂两侧用板隔开动物视线。比较给药组及对照组在6min内的不动时间。
实验结果：结果如图1中所示。
实验结论：阳性对照氟西汀能明显改善小鼠悬尾实验过程中的“不动时间”。受试化合物ZD043在20mg/kg给药剂量下能明显降低小鼠悬尾实验过程的“不动时间”。
实施例8.动物体内药效学研究——甩头实验
实验原理：甩头试验(Head Thrust Test，HTT)该模型最早由Corne等在1963年提出，5-HT受体兴奋引起的甩头综合征可能通过5-HT2受体介导。小鼠中由5-HTP诱导的甩头行为对于具有不同作用机制的抗抑郁药均比较敏感。如西酞普兰、氟伏沙明等5-HT重摄抑制剂，去甲丙咪嗪、麦普替林、诺米芬辛等NA重摄抑制剂及混合作用于5-HT和NA***的丙咪嗪。
实验方法：选用20-24g雄性小鼠。首先在测试前3h腹腔注射100mg/kg帕吉林。之后腹腔注射受试药或生理盐水，30min后再注射5-HTP(5mg/kg，ip).10min后开始观察，记录6min内小鼠甩头次数。比较实验组和生理盐水对照组甩头次数的差异。
实验结果如图2中所示。
实验结论：阳性对照氟西汀能明显增加小鼠甩头实验过程中的“甩头次数”。受试化合物ZD043在20mg/kg给药剂量下能够增加小鼠甩头验过程的“甩头次数”，体现了良好的体内药效学。
实施例9.动物体内药效学研究——小鼠强迫游泳实验
实验原理：小鼠强迫游泳实验(Forced Swimming Test，FST)其原理就是将小鼠置于局限的无法逃出的空间内游泳，可诱导动物出现不动状态，此状态反映了动物的绝望行为。
实验名称：小鼠游泳抑郁实验
实验目的：观察受试化合物对小鼠抑郁状况的影响
实验动物：ICR小鼠，20-28g，雌雄兼用
实验仪器：有机玻璃筒：圆柱形，高25厘米，内径15厘米
样品处理：受试化合物均用1％CMC(羧甲基纤维素钠)水溶液进行研磨，配制成均匀溶液。体内药效剂量选用5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg，按0.1ml/10g体重体积口服给予化合物。阳性对照药(阿米替林和氟西汀)均用0.9％生理盐水进行溶解，体内剂量选用10mg/kg，按0.1ml/10g体重体积腹腔注射。(注：给予化合物前小鼠禁食8小时，但不禁水。)
实验方法：小鼠随机分组，第一天进行15分钟游泳抑郁造模，挑选出成绩相当的小鼠。第二天测试，口服化合物1小时(腹腔注射0.5小时)后放入水中测试，记录其6分钟内后4分钟不动时间。测试化合物能否明显地缩短强迫游泳小鼠不动时间，从而反映受试化合物是否具有抗抑郁作用。
实验结果：(*P＜0.05；**P＜0.01，***P＜0.005vs control.)
表9.小鼠口服ZD043后，强迫游泳过程中的不动时间
Figure GPA0000232849150000381
实验结论：阳性对照阿米替林能显著改善小鼠强迫游泳过程中的“不动时间”；受试化合物ZD043在给药剂量5mg/kg，10mg/kg，20mg/kg三个给药剂量下，都不同程度的减少小鼠强迫游泳过程中的“不动时间”，且随着剂量的增加改善的效果逐渐增加。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种具有如下通式I所示结构的5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物，及其可药用盐：
Figure FDA0002692995330000011
X为CH，R1选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
或X为N时，且R1选自下组：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
所述的R2和R3各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的苯基、取代或未取代的3-7元杂芳基；R2和R3不同时为氢；
或所述的R2和R3与相连的N原子共同构成取代或未取代的选自下组的基团：
Figure FDA0002692995330000012
其中R9、R10、R11、R12、R13分别代表环上任意位置的1-4个取代基，且各个取代基各自独立地选自下组：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基；
Figure FDA0002692995330000013
环选自下组：
Figure FDA0002692995330000014
其中R4代表杂环上的取代基，且所述的取代基选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基；
所述的卤素为F、Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的X为CH。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的
Figure FDA0002692995330000015
环选自下组：
Figure FDA0002692995330000016
其中R4代表杂环上的取代基，且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基、羟基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R2选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基；
R3为H；
或所述的R2和R3与相连的N原子共同构成取代或未取代的选自下组的基团：
Figure FDA0002692995330000017
其中R9、R10、R11、R12、R13分别代表环上任意位置的1-4个取代基，且各个取代基各自独立地选自下组：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基；
所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的
Figure FDA0002692995330000021
选自下组：取代或未取代的噻唑基；其中，所述的取代基为：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
Figure FDA0002692995330000022
Figure FDA0002692995330000031
Figure FDA0002692995330000041
Figure FDA0002692995330000051
7.一种药物组合物，其特征在于，包含(a)治疗有效量的如权利要求1所述的5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物、或其药学上可接受的盐，或其组合；和(b)药学上可接受的载体。
8.一种mGluR5负性变构调节剂，其特征在于，包含选自如权利要求1所述的5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物、其可药用的盐，或其组合。
9.如权利要求8所述的负性变构调节剂，其特征在于，所述的mGluR5负性变构调节剂选择性地抑制mGluR5。
10.如权利要求1所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与mGluR5相关的疾病的药物中的用途。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11970486B2 (en) 2016-10-24 2024-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
CN108456163A (zh) * 2017-02-20 2018-08-28 中国科学院上海药物研究所 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途
WO2019084157A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2019145214A1 (en) * 2018-01-26 2019-08-01 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A TRIAZOLE, IMIDAZOLE AND PYRROLE CONDENSED PIPERAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MODULATORS OF mGlu5 RECEPTORS
CN114174273A (zh) * 2019-03-22 2022-03-11 优曼尼蒂治疗公司 化合物和其用途
WO2020260871A1 (en) * 2019-06-24 2020-12-30 Benevolentai Bio Limited New compounds and methods
WO2021038419A1 (en) * 2019-08-23 2021-03-04 Insilico Medicine Ip Limited Kinase inhibitors and methods of synthesis and treatment
KR20220014854A (ko) * 2020-07-29 2022-02-07 주식회사 비보존 mGluR5 및 5-HT2A 수용체의 이중 조절제 및 이의 용도
CN113861203B (zh) * 2021-11-09 2023-08-08 安徽大学 4-芳香炔基取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶酰胺类化合物及其制备方法和用途
WO2023122212A2 (en) * 2021-12-21 2023-06-29 Southern Research Institute Substituted phenyl ethynyl pyridine carboxamides as potent inhibitors of sars virus
WO2023169453A1 (zh) * 2022-03-11 2023-09-14 中国科学院上海药物研究所 一类含杂芳环炔基化合物及其制备方法和用途

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996033181A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Ethynylthiazole derivative
JPH10195063A (ja) * 1996-10-21 1998-07-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd エチニルチアゾール誘導体
WO2001016121A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2004018428A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Pharmacia & Upjohn Company Llc Antibacterial benzoic acid derivatives
CN101061118A (zh) * 2004-09-14 2007-10-24 格吕伦塔尔有限公司 取代的双环咪唑并－3－基胺化合物
CN101454297A (zh) * 2006-05-31 2009-06-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 芳基-4-乙炔基-异唑衍生物
WO2009143404A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Piperazine metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5) negative allosteric modulators for anxiety/depression
CN101795689A (zh) * 2007-06-03 2010-08-04 范德比尔特大学 苯甲酰胺mGluR5正性变构调节剂和制备与使用所述调节剂的方法
WO2013049255A1 (en) * 2011-09-26 2013-04-04 Vanderbilt University Substitued 5-(prop-1-yn-1-yl)picolinamide analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW544448B (en) 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
HN2001000008A (es) * 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
EP1610818A4 (en) 2004-03-03 2007-09-19 Millennium Pharm Inc MODIFIED ANTIBODIES AGAINST A PROSTATE-SPECIFIC MEMBRANE-ANTIGEN AND USE THEREOF
ATE445399T1 (de) 2004-03-22 2009-10-15 Lilly Co Eli Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5- rezeptorantagonisten
US7776869B2 (en) 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
US8853392B2 (en) * 2007-06-03 2014-10-07 Vanderbilt University Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
WO2010124047A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Wyeth Llc Bisaryl alkynylamides as negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5)
AU2011258389A1 (en) 2010-05-24 2012-12-06 Vanderbilt University Substituted-6-methylnicotinamides as mGluR5 positive allosteric modulators
BR112013024169A2 (pt) * 2011-04-07 2016-12-06 Ariad Pharma Inc método para o tratamento e prevenção da doença de parkinson
US20140045826A1 (en) * 2011-04-07 2014-02-13 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases
RU2477723C2 (ru) 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
JP2015514802A (ja) * 2012-04-25 2015-05-21 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｒａｆキナーゼ媒介疾患用の方法及び組成物

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996033181A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Ethynylthiazole derivative
JPH10195063A (ja) * 1996-10-21 1998-07-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd エチニルチアゾール誘導体
WO2001016121A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2004018428A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Pharmacia & Upjohn Company Llc Antibacterial benzoic acid derivatives
CN101061118A (zh) * 2004-09-14 2007-10-24 格吕伦塔尔有限公司 取代的双环咪唑并－3－基胺化合物
CN101454297A (zh) * 2006-05-31 2009-06-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 芳基-4-乙炔基-异唑衍生物
CN101795689A (zh) * 2007-06-03 2010-08-04 范德比尔特大学 苯甲酰胺mGluR5正性变构调节剂和制备与使用所述调节剂的方法
WO2009143404A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Piperazine metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5) negative allosteric modulators for anxiety/depression
WO2013049255A1 (en) * 2011-09-26 2013-04-04 Vanderbilt University Substitued 5-(prop-1-yn-1-yl)picolinamide analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors

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