JPH11171881A - 含酸素複素環誘導体 - Google Patents
含酸素複素環誘導体Info
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- JPH11171881A JPH11171881A JP27758698A JP27758698A JPH11171881A JP H11171881 A JPH11171881 A JP H11171881A JP 27758698 A JP27758698 A JP 27758698A JP 27758698 A JP27758698 A JP 27758698A JP H11171881 A JPH11171881 A JP H11171881A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】経口吸収性、組織移行性、細胞膜透過性などに
優れたシステインプロテアーゼ阻害剤を提供する。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示される含酸素複素環
誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和物もしくはそ
の水和物。 【化１】 （上記一般式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いＣ6
〜Ｃ14のアリール基、または置換基を有していても良い
複素環残基を表し、Ｒ2 は水素原子、またはＣ6〜Ｃ14
のアリール基で置換されていても良いＣ1 〜Ｃ10のアル
キル基を表し、Ｒ 3 は水素原子、またはＲ4 −ＣＯ−
（Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ10のアルキル基を表す）を表し、Ａは
Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換されていても良いＣ1 〜
Ｃ3 のアルキレン基を表す）
優れたシステインプロテアーゼ阻害剤を提供する。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示される含酸素複素環
誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和物もしくはそ
の水和物。 【化１】 （上記一般式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いＣ6
〜Ｃ14のアリール基、または置換基を有していても良い
複素環残基を表し、Ｒ2 は水素原子、またはＣ6〜Ｃ14
のアリール基で置換されていても良いＣ1 〜Ｃ10のアル
キル基を表し、Ｒ 3 は水素原子、またはＲ4 −ＣＯ−
（Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ10のアルキル基を表す）を表し、Ａは
Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換されていても良いＣ1 〜
Ｃ3 のアルキレン基を表す）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規な含酸素複素環
誘導体に関する。
誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】パパイン、カテプシンＢ、カテプシン
Ｈ、カテプシンＬ、カルパイン、インターロイキン１β
変換酵素等のシステインプロテアーゼの生体内での働き
が解明されるに従い、その異常亢進が種々の疾病の原因
であることが判明してきており、またシステインプロテ
アーゼ阻害剤がそれらの疾患の動物モデルで有効であっ
たという報告が増えつつある。
Ｈ、カテプシンＬ、カルパイン、インターロイキン１β
変換酵素等のシステインプロテアーゼの生体内での働き
が解明されるに従い、その異常亢進が種々の疾病の原因
であることが判明してきており、またシステインプロテ
アーゼ阻害剤がそれらの疾患の動物モデルで有効であっ
たという報告が増えつつある。
【０００３】筋ジストロフィー、筋萎縮症などの筋疾患
で見られる骨格筋崩壊において、カルパインやカテプシ
ンＢなどのシステインプロテアーゼは、筋繊維蛋白質の
分解を通じてＺ線の消失などの初期過程に関与している
と考えられている（代謝、２５巻、臨時増刊号「代謝病
ハイライト」、１８３ページ、１９８８年）。また、シ
ステインプロテアーゼ阻害剤であるＥ−６４−ｄは、筋
ジストロフィー症ハムスターにおいて延命効果があった
と報告されている（Journal of PharmacobioDynamic
s，１０巻、６７８ページ、１９８７年）。したがっ
て、システインプロテアーゼ阻害剤は筋ジストロフィ
ー、筋萎縮症等の治療薬になると考えられる。
で見られる骨格筋崩壊において、カルパインやカテプシ
ンＢなどのシステインプロテアーゼは、筋繊維蛋白質の
分解を通じてＺ線の消失などの初期過程に関与している
と考えられている（代謝、２５巻、臨時増刊号「代謝病
ハイライト」、１８３ページ、１９８８年）。また、シ
ステインプロテアーゼ阻害剤であるＥ−６４−ｄは、筋
ジストロフィー症ハムスターにおいて延命効果があった
と報告されている（Journal of PharmacobioDynamic
s，１０巻、６７８ページ、１９８７年）。したがっ
て、システインプロテアーゼ阻害剤は筋ジストロフィ
ー、筋萎縮症等の治療薬になると考えられる。
【０００４】心筋梗塞や脳卒中等の虚血性疾患におい
て、虚血後の細胞障害の主な原因は、キサンチン酸化酵
素が産生する活性酵素である。虚血の過程で上昇したＣ
ａ2+濃度によって活性化されたカルパインがキサンチン
酸化酵素の前駆体であるキサンチン脱水素酵素を限定分
解して酸化酵素に変換しているという説がある（New En
gland Journal of Medicine，３１２巻、１５９ペー
ジ、１９８５年）。また、カルパインの活性化が心筋細
胞死や脳神経細胞死の直接的な原因にもなりうると考え
られている（最新医学、４３巻、７８３ページ、１９８
８年）。カルパインの阻害剤であるＮＣＯ−７００が心
筋梗塞の動物モデルで効果があることが報告されており
（Arzneimittel Forschung/Drug Research，３６巻、
１９０ページ、６７１ページ、１９８６年）、またＥ−
６４−ｃは脳虚血後の微小管結合蛋白の分解を抑制して
いる（Brain Research ，５２６巻、１７７ページ、１
９９０年）。したがって、カルパインの阻害剤は心筋梗
塞や脳卒中などの虚血性疾患の治療薬になると考えられ
る。
て、虚血後の細胞障害の主な原因は、キサンチン酸化酵
素が産生する活性酵素である。虚血の過程で上昇したＣ
ａ2+濃度によって活性化されたカルパインがキサンチン
酸化酵素の前駆体であるキサンチン脱水素酵素を限定分
解して酸化酵素に変換しているという説がある（New En
gland Journal of Medicine，３１２巻、１５９ペー
ジ、１９８５年）。また、カルパインの活性化が心筋細
胞死や脳神経細胞死の直接的な原因にもなりうると考え
られている（最新医学、４３巻、７８３ページ、１９８
８年）。カルパインの阻害剤であるＮＣＯ−７００が心
筋梗塞の動物モデルで効果があることが報告されており
（Arzneimittel Forschung/Drug Research，３６巻、
１９０ページ、６７１ページ、１９８６年）、またＥ−
６４−ｃは脳虚血後の微小管結合蛋白の分解を抑制して
いる（Brain Research ，５２６巻、１７７ページ、１
９９０年）。したがって、カルパインの阻害剤は心筋梗
塞や脳卒中などの虚血性疾患の治療薬になると考えられ
る。
【０００５】アルツハイマー病患者の脳に特有に見られ
る老人斑にはアミロイドという蛋白が沈着しているが、
このアミロイドはアミロイド蛋白前駆体（ＡＰＰ）の分
解により生成することが知られている。ＡＰＰの正常代
謝ではアミロイドは生成しないが、異常亢進したプロテ
アーゼによる異常代謝によりアミロイドが生成し、これ
が老人斑になると考えられている（Scientific Americ
an，１９９１年１１月号、４０ページ）。したがって、
プロテアーゼの阻害剤は、アルツハイマー病の治療薬に
なると期待されている。
る老人斑にはアミロイドという蛋白が沈着しているが、
このアミロイドはアミロイド蛋白前駆体（ＡＰＰ）の分
解により生成することが知られている。ＡＰＰの正常代
謝ではアミロイドは生成しないが、異常亢進したプロテ
アーゼによる異常代謝によりアミロイドが生成し、これ
が老人斑になると考えられている（Scientific Americ
an，１９９１年１１月号、４０ページ）。したがって、
プロテアーゼの阻害剤は、アルツハイマー病の治療薬に
なると期待されている。
【０００６】うさぎの頭部外傷モデルにおいて、カルパ
インが活性化されていることが報告されており（Neuroc
hemical Research ，１６巻、４８３ページ、１９９１
年）、またラットの頭部外傷モデルにおいて、カルパイ
ン阻害剤であるロイペプチンを投与することにより、軸
策の保護作用が観察されている（Journal of Neurosu
rgery ，６５巻、９２ページ、１９８６年）。したがっ
て、カルパインの阻害剤は頭部外傷において意識障害改
善や運動障害改善等の効果があると考えられる。
インが活性化されていることが報告されており（Neuroc
hemical Research ，１６巻、４８３ページ、１９９１
年）、またラットの頭部外傷モデルにおいて、カルパイ
ン阻害剤であるロイペプチンを投与することにより、軸
策の保護作用が観察されている（Journal of Neurosu
rgery ，６５巻、９２ページ、１９８６年）。したがっ
て、カルパインの阻害剤は頭部外傷において意識障害改
善や運動障害改善等の効果があると考えられる。
【０００７】神経細胞の樹状突起に存在するミエリン結
合蛋白がカルパインにより分解されるという報告がある
（Journal of Neurochemistry ，４７巻、１００７ペ
ージ、１９８６年）。したがって、カルパインの阻害剤
が神経細胞の脱髄によって起こるといわれる疾患、例え
ば多発性硬化症や末梢神経のニューロパシーに対して効
果があると考えられる。
合蛋白がカルパインにより分解されるという報告がある
（Journal of Neurochemistry ，４７巻、１００７ペ
ージ、１９８６年）。したがって、カルパインの阻害剤
が神経細胞の脱髄によって起こるといわれる疾患、例え
ば多発性硬化症や末梢神経のニューロパシーに対して効
果があると考えられる。
【０００８】白内障のうちの多くのものは、水晶体中の
水溶性蛋白であるクリスタリンがプロテアーゼの働きに
より加水分解されるために水晶体の白濁が生じると言わ
れている。実験モデルでの白内障およびヒトのある種の
白内障では、水晶体内のカルシウム濃度が上昇しており
（Investigative Ophthalmology & Visual Scienc
e，２８巻、１７０２ページ、１９８７年、Experimenta
l Eye Research ，３４巻、４１３ページ、１９８２
年）、また水晶体中に含まれるプロテアーゼのうち最も
多いのはカルパインであることから（Lens and Eye
Toxicity Research，６巻、７２５ページ、１９８９
年）、カルパインの異常亢進が白内障の原因の一つであ
ると考えられている。カルパインの阻害剤であるＥ−６
４が白内障の実験モデルで効果があったという報告（In
vestigative Ophthalmology & Visual Science，３
２巻、５３３ページ、１９９１年）もあることから、カ
ルパインの阻害剤は白内障の治療薬になると考えられ
る。
水溶性蛋白であるクリスタリンがプロテアーゼの働きに
より加水分解されるために水晶体の白濁が生じると言わ
れている。実験モデルでの白内障およびヒトのある種の
白内障では、水晶体内のカルシウム濃度が上昇しており
（Investigative Ophthalmology & Visual Scienc
e，２８巻、１７０２ページ、１９８７年、Experimenta
l Eye Research ，３４巻、４１３ページ、１９８２
年）、また水晶体中に含まれるプロテアーゼのうち最も
多いのはカルパインであることから（Lens and Eye
Toxicity Research，６巻、７２５ページ、１９８９
年）、カルパインの異常亢進が白内障の原因の一つであ
ると考えられている。カルパインの阻害剤であるＥ−６
４が白内障の実験モデルで効果があったという報告（In
vestigative Ophthalmology & Visual Science，３
２巻、５３３ページ、１９９１年）もあることから、カ
ルパインの阻害剤は白内障の治療薬になると考えられ
る。
【０００９】炎症とのかかわりあいが深い好中球は、走
行化因子やホルボールエステルによる刺激に対して脱顆
粒やスーパーオキシドの産生で応答することが知られて
おり、これはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）によって
媒介されていると考えられている。カルパインはこのＰ
ＫＣを活性化する働きをしており、脱顆粒には促進的
に、スーパーオキシド産生には抑制的に作用していると
いう報告がある（Journal of Biological Chemistr
y，２６３巻、１９１５ページ、１９８８年）。また、
ラットのマクロファージにおけるカテプシンＢの濃度
が、白血球や好中球の場合よりも３０〜４０倍高く、し
かも炎症マクロファージの酵素濃度の方が普通のマクロ
ファージより６倍高いと報告されている（Journal of
Biochemistry，９８巻、８７ページ、１９８５年）。
さらに最近、プレインターロイキン１βをインターロイ
キン１βに変換する酵素（インターロイキン１β変換酵
素）がシステインプロテアーゼであることが判明し（Na
ture，３５６巻、７６８ページ、１９９２年）、炎症の
発現にシステインプロテアーゼの活性化が重要な働きを
していることが明らかになった。これらのことから、シ
ステインプロテアーゼの阻害剤は、抗炎症剤として用い
ることができると考えられる。
行化因子やホルボールエステルによる刺激に対して脱顆
粒やスーパーオキシドの産生で応答することが知られて
おり、これはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）によって
媒介されていると考えられている。カルパインはこのＰ
ＫＣを活性化する働きをしており、脱顆粒には促進的
に、スーパーオキシド産生には抑制的に作用していると
いう報告がある（Journal of Biological Chemistr
y，２６３巻、１９１５ページ、１９８８年）。また、
ラットのマクロファージにおけるカテプシンＢの濃度
が、白血球や好中球の場合よりも３０〜４０倍高く、し
かも炎症マクロファージの酵素濃度の方が普通のマクロ
ファージより６倍高いと報告されている（Journal of
Biochemistry，９８巻、８７ページ、１９８５年）。
さらに最近、プレインターロイキン１βをインターロイ
キン１βに変換する酵素（インターロイキン１β変換酵
素）がシステインプロテアーゼであることが判明し（Na
ture，３５６巻、７６８ページ、１９９２年）、炎症の
発現にシステインプロテアーゼの活性化が重要な働きを
していることが明らかになった。これらのことから、シ
ステインプロテアーゼの阻害剤は、抗炎症剤として用い
ることができると考えられる。
【００１０】Ｉ型アレルギー反応は、生体が抗原に感作
されることにより産生した免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）
を介して進行する。システインプロテアーゼ阻害剤であ
るエスタチンＡはＩｇＥの産生を特異的に抑制し、Ｉｇ
Ｇの産生には影響を与えないと報告されている（The J
ournal of Antibiotics ，４２巻、１３６２ページ、
１９８９年）。したがって、システインプロテアーゼ阻
害剤は、抗アレルギー剤として用いることができると考
えられる。
されることにより産生した免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）
を介して進行する。システインプロテアーゼ阻害剤であ
るエスタチンＡはＩｇＥの産生を特異的に抑制し、Ｉｇ
Ｇの産生には影響を与えないと報告されている（The J
ournal of Antibiotics ，４２巻、１３６２ページ、
１９８９年）。したがって、システインプロテアーゼ阻
害剤は、抗アレルギー剤として用いることができると考
えられる。
【００１１】肝細胞が壊死する場合には、細胞膜の障害
によりＣａ2+の透過性が増して細胞内のＣａ2+濃度が高
まってカルパインが活性化されるために、その基質であ
る骨格蛋白等の分解が起きて細胞死にいたると考えられ
ている。したがって、カルパインの阻害剤は劇症肝炎の
治療薬として用いることができる。カテプシンＢ、カテ
プシンＬ等のカテプシン類は、破骨細胞内での骨コラー
ゲンの分解に関与している。副甲状腺ホルモンを投与し
て骨破壊を亢進させたラットに、カテプシン類の阻害剤
であるＥ−６４、あるいはエスタチンＡを投与すると、
血中カルシウム濃度およびヒドロキシプロリン濃度が低
下することが報告されている（Biochemical and Biop
hysical Research Communication，１２５巻、４４１
ページ、１９８４年、特開平２−２１８６１０号公
報）。したがって、カテプシン類の阻害剤は骨粗鬆症や
高カルシウム血症の治療薬になると考えられる。
によりＣａ2+の透過性が増して細胞内のＣａ2+濃度が高
まってカルパインが活性化されるために、その基質であ
る骨格蛋白等の分解が起きて細胞死にいたると考えられ
ている。したがって、カルパインの阻害剤は劇症肝炎の
治療薬として用いることができる。カテプシンＢ、カテ
プシンＬ等のカテプシン類は、破骨細胞内での骨コラー
ゲンの分解に関与している。副甲状腺ホルモンを投与し
て骨破壊を亢進させたラットに、カテプシン類の阻害剤
であるＥ−６４、あるいはエスタチンＡを投与すると、
血中カルシウム濃度およびヒドロキシプロリン濃度が低
下することが報告されている（Biochemical and Biop
hysical Research Communication，１２５巻、４４１
ページ、１９８４年、特開平２−２１８６１０号公
報）。したがって、カテプシン類の阻害剤は骨粗鬆症や
高カルシウム血症の治療薬になると考えられる。
【００１２】カルパインの基質として、エストロゲン受
容体やアンドロゲン受容体等の性ホルモン受容体があ
る。カルパインはこれらの受容体を活性化させることが
知られており、カルパインの異常亢進は性ホルモン受容
体の異常活性化によると考えられる疾患、例えば乳癌、
前立腺癌、前立腺肥大等をひきおこすと言われている。
したがって、カルパインの阻害剤は上記の疾患の治療薬
になると考えられる。
容体やアンドロゲン受容体等の性ホルモン受容体があ
る。カルパインはこれらの受容体を活性化させることが
知られており、カルパインの異常亢進は性ホルモン受容
体の異常活性化によると考えられる疾患、例えば乳癌、
前立腺癌、前立腺肥大等をひきおこすと言われている。
したがって、カルパインの阻害剤は上記の疾患の治療薬
になると考えられる。
【００１３】細胞の癌化に伴い、表皮増殖因子（ＥＧ
Ｆ）受容体が活性化すると言われており、カルパインは
ＥＧＦ受容体を基質としてこれを活性化することが知ら
れている。また、成人Ｔ細胞性ヒト白血病ウィルス（Ａ
ＴＬＶ／ＨＴＬＶ−１）に感染した細胞において、カル
パインが活性化されていたとの報告がある（生化学、５
７巻、１２０２ページ、１９８５年）。一方、カテプシ
ンＢが癌の転移の重要な段階であるコラーゲン分解を促
進したり、あるいは直接コラーゲンを分解することや、
新生物細胞の原形質膜と関係が深いことなどから、癌の
転移のプロセスに大きく関与していると言われている。
（Tumor Progressionand Markers，４７ページ、１９
８２年、Journal of Biological Chemistry，２５６
巻、８５３６ページ、１９８４年）。これらのことか
ら、システインプロテアーゼの阻害剤は、癌の増殖抑
制、転移予防に効果があると考えられる。
Ｆ）受容体が活性化すると言われており、カルパインは
ＥＧＦ受容体を基質としてこれを活性化することが知ら
れている。また、成人Ｔ細胞性ヒト白血病ウィルス（Ａ
ＴＬＶ／ＨＴＬＶ−１）に感染した細胞において、カル
パインが活性化されていたとの報告がある（生化学、５
７巻、１２０２ページ、１９８５年）。一方、カテプシ
ンＢが癌の転移の重要な段階であるコラーゲン分解を促
進したり、あるいは直接コラーゲンを分解することや、
新生物細胞の原形質膜と関係が深いことなどから、癌の
転移のプロセスに大きく関与していると言われている。
（Tumor Progressionand Markers，４７ページ、１９
８２年、Journal of Biological Chemistry，２５６
巻、８５３６ページ、１９８４年）。これらのことか
ら、システインプロテアーゼの阻害剤は、癌の増殖抑
制、転移予防に効果があると考えられる。
【００１４】血小板が活性化されると凝集を起こし、血
栓の原因となる。カルパインの阻害剤であるＥ−６４−
ｄが、トロンビンで惹起される血小板凝集を抑制したと
の報告がある（Thrombosis Research，５７巻、８４７
ページ、１９９０年）。したがって、カルパインの阻害
剤は血小板凝集抑制剤として用いることができる。以上
述べてきたように、システインプロテアーゼの異常亢進
は種々の疾患の原因となり、またいくつかのシステイン
プロテアーゼ阻害剤は動物モデルなどで有効だと報告さ
れている。
栓の原因となる。カルパインの阻害剤であるＥ−６４−
ｄが、トロンビンで惹起される血小板凝集を抑制したと
の報告がある（Thrombosis Research，５７巻、８４７
ページ、１９９０年）。したがって、カルパインの阻害
剤は血小板凝集抑制剤として用いることができる。以上
述べてきたように、システインプロテアーゼの異常亢進
は種々の疾患の原因となり、またいくつかのシステイン
プロテアーゼ阻害剤は動物モデルなどで有効だと報告さ
れている。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら既知の阻
害剤は、Ｅ−６４ (Agricaltural andBiological Che
mistry，４２巻、５２９ページ、１９７８年）、Ｅ−６
４−ｄ（Journal of Biochemistry ，９３巻、１３０
５ページ、１９８３年）、ＮＣＯ−７００ (特開昭５８
−１２６８７９号公報）、エスタチンＡ、Ｂ（The Jou
rnal of Antibiotics ，４２巻、１３６２ページ、１
９８９年）等のエポキシコハク酸誘導体あるいはペプチ
ドのクロロメチルケトン（Journal of Biochemistry
，９９巻、１７３ページ、１９８６年）やアシルオキ
シメチルケトン（Biochemistry，３０巻、４６７８ペー
ジ、１９９１年）に代表されるペプチドのα−置換ケト
ンなど、不可逆阻害剤がほとんどである。一般に不可逆
阻害剤は標的酵素以外の生体構成成分と非特異的に反応
しやすいために毒性が強いと言われており、臨床で用い
られた化合物は少ない。また、可逆阻害剤としてはロイ
ペプチン（The Journalof Antibiotics ，２２巻、２
８３ページ、１９６９年）、カルペプチン（Journalof
Enzyme Inhibition ，３巻、１９５ページ、１９９０
年）等のペプチジルアルデヒドが知られているが、化学
的な安定性、生体内での安定性、細胞膜の透過性などに
問題があると言われている。
害剤は、Ｅ−６４ (Agricaltural andBiological Che
mistry，４２巻、５２９ページ、１９７８年）、Ｅ−６
４−ｄ（Journal of Biochemistry ，９３巻、１３０
５ページ、１９８３年）、ＮＣＯ−７００ (特開昭５８
−１２６８７９号公報）、エスタチンＡ、Ｂ（The Jou
rnal of Antibiotics ，４２巻、１３６２ページ、１
９８９年）等のエポキシコハク酸誘導体あるいはペプチ
ドのクロロメチルケトン（Journal of Biochemistry
，９９巻、１７３ページ、１９８６年）やアシルオキ
シメチルケトン（Biochemistry，３０巻、４６７８ペー
ジ、１９９１年）に代表されるペプチドのα−置換ケト
ンなど、不可逆阻害剤がほとんどである。一般に不可逆
阻害剤は標的酵素以外の生体構成成分と非特異的に反応
しやすいために毒性が強いと言われており、臨床で用い
られた化合物は少ない。また、可逆阻害剤としてはロイ
ペプチン（The Journalof Antibiotics ，２２巻、２
８３ページ、１９６９年）、カルペプチン（Journalof
Enzyme Inhibition ，３巻、１９５ページ、１９９０
年）等のペプチジルアルデヒドが知られているが、化学
的な安定性、生体内での安定性、細胞膜の透過性などに
問題があると言われている。
【００１６】一方、本発明の化合物に類似したラクトー
ル誘導体としては、下記式（II）（Ｒ5 はエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基またはアシル基を、Ｒ6
はイソプロピル基、イソブチル基、またはベンジル基を
表し、Ｒ7 は水素原子またはアセチル基を表す）で表さ
れる化合物が報告されている（特開平８−１０４６８５
号公報）。
ル誘導体としては、下記式（II）（Ｒ5 はエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基またはアシル基を、Ｒ6
はイソプロピル基、イソブチル基、またはベンジル基を
表し、Ｒ7 は水素原子またはアセチル基を表す）で表さ
れる化合物が報告されている（特開平８−１０４６８５
号公報）。
【００１７】
【化２】
【００１８】しかしながら、本発明の化合物は化合物
（II）のＲ5 に対応する基が置換されていてもよいアリ
ール基、または置換基を有していてもよい複素環である
点で化合物（II）とは構造が大きく異なる。
（II）のＲ5 に対応する基が置換されていてもよいアリ
ール基、または置換基を有していてもよい複素環である
点で化合物（II）とは構造が大きく異なる。
【００１９】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、経
口吸収性、組織移行性、細胞膜透過性などに優れたシス
テインプロテアーゼの阻害剤について研究を進めた結
果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の要
旨は下記一般式（Ｉ）
口吸収性、組織移行性、細胞膜透過性などに優れたシス
テインプロテアーゼの阻害剤について研究を進めた結
果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の要
旨は下記一般式（Ｉ）
【００２０】
【化３】
【００２１】（上記一般式中、Ｒ1 は置換基を有してい
ても良いＣ6 〜Ｃ14のアリール基、または置換基を有し
ていても良い複素環残基を表し、Ｒ2 は水素原子、また
はＣ6〜Ｃ14のアリール基で置換されていても良いＣ1
〜Ｃ10のアルキル基を表し、Ｒ 3 は水素原子、またはＲ
4 −ＣＯ−（Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ10のアルキル基を表す）を
表し、ＡはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換されていても
良いＣ1 〜Ｃ3 のアルキレン基を表す）で示される含酸
素複素環誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和物も
しくは水和物に存する。
ても良いＣ6 〜Ｃ14のアリール基、または置換基を有し
ていても良い複素環残基を表し、Ｒ2 は水素原子、また
はＣ6〜Ｃ14のアリール基で置換されていても良いＣ1
〜Ｃ10のアルキル基を表し、Ｒ 3 は水素原子、またはＲ
4 −ＣＯ−（Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ10のアルキル基を表す）を
表し、ＡはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換されていても
良いＣ1 〜Ｃ3 のアルキレン基を表す）で示される含酸
素複素環誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和物も
しくは水和物に存する。
【００２２】また、本発明の別の態様によれば、上記の
含酸素複素環誘導体、その塩、それらの溶媒和物または
それらの水和物からなる医薬；上記の含酸素複素環誘導
体、その塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物及
び薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物が
提供される。上記医薬及び医薬組成物は、ヒトを含む哺
乳類のシステインプロテアーゼの異常昂進に起因する疾
患及び／又は症状の治療及び／又は予防に有用である。
以下、本発明について詳細に説明する。
含酸素複素環誘導体、その塩、それらの溶媒和物または
それらの水和物からなる医薬；上記の含酸素複素環誘導
体、その塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物及
び薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物が
提供される。上記医薬及び医薬組成物は、ヒトを含む哺
乳類のシステインプロテアーゼの異常昂進に起因する疾
患及び／又は症状の治療及び／又は予防に有用である。
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２３】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ1 で定義さ
れる置換基を有していてもよいアリール基としては、単
環式または縮合多環式の炭素数６〜１４の芳香族炭化水
素環基などが挙げられ、置換基を有しても良い複素環残
基としては酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれる
ヘテロ原子を１〜４個有し、環を構成する総原子数が５
〜１０の複素環残基などが挙げられる。
れる置換基を有していてもよいアリール基としては、単
環式または縮合多環式の炭素数６〜１４の芳香族炭化水
素環基などが挙げられ、置換基を有しても良い複素環残
基としては酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれる
ヘテロ原子を１〜４個有し、環を構成する総原子数が５
〜１０の複素環残基などが挙げられる。
【００２４】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ1 で定義さ
れる置換を有しても良いアリール基の具体的な例として
はフェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げら
れ、また置換基を有しても良い複素環の具体的な例とし
てはフラン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン
環、ピラン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン
環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、クロメン
環、クロマン環、イソクロマン環、チオフェン環、ベン
ゾチオフェン環、ピロール環、ピロリン環、ピロリジン
環、イミダゾール環、イミダゾリン環、イミダゾリジン
環、ピラゾール環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、ト
リアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリジン
オキシド環、ピペリジン環、ピラジン環、ピペラジン
環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、イン
ドリジン環、インドール環、インドリン環、イソインド
ール環、イソインドリン環、インダゾール環、ベンゾイ
ミダゾール環、プリン環、キノリジン環、キノリン環、
イソキノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノ
キサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン
環、オキサゾール環、オキサゾリジン環、イソキサゾー
ル環、イソキサゾリジン環、オキサジアゾール環、ベン
ゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、チアゾ
ール環、チアジリジン環、イソチアゾール環、イソチア
ゾリジン環、チアジアゾール環、ベンゾチアゾール環、
ベンゾイソチアゾール環、ジオキサン環、ジチアン環、
モルホリン環、チオモルホリン環、ピリダジノン環等が
挙げられる。
れる置換を有しても良いアリール基の具体的な例として
はフェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げら
れ、また置換基を有しても良い複素環の具体的な例とし
てはフラン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン
環、ピラン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン
環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、クロメン
環、クロマン環、イソクロマン環、チオフェン環、ベン
ゾチオフェン環、ピロール環、ピロリン環、ピロリジン
環、イミダゾール環、イミダゾリン環、イミダゾリジン
環、ピラゾール環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、ト
リアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリジン
オキシド環、ピペリジン環、ピラジン環、ピペラジン
環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、イン
ドリジン環、インドール環、インドリン環、イソインド
ール環、イソインドリン環、インダゾール環、ベンゾイ
ミダゾール環、プリン環、キノリジン環、キノリン環、
イソキノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノ
キサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン
環、オキサゾール環、オキサゾリジン環、イソキサゾー
ル環、イソキサゾリジン環、オキサジアゾール環、ベン
ゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、チアゾ
ール環、チアジリジン環、イソチアゾール環、イソチア
ゾリジン環、チアジアゾール環、ベンゾチアゾール環、
ベンゾイソチアゾール環、ジオキサン環、ジチアン環、
モルホリン環、チオモルホリン環、ピリダジノン環等が
挙げられる。
【００２５】アリール基の好ましい例としては、例え
ば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。複素環
基の好ましい例としては例えば、２−ピリジル基、３−
ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４
−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジ
ニル基、４−ピリダジニル基、２−ピラジニル基、２−
ピロリル基、３−ピロリル基、２−チエニル基、３−チ
エニル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、
５−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリ
ル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、２−チア
ゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−
オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリ
ル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，
２，３−トリアゾール−４−イル基、テトラゾール−５
−イル基、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、１，
２，４−チアジアゾール−３−イル基、１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル基、ベンゾチアゾール−２−イ
ル基、ベンズオキサゾール−２−イル基、ベンズイミダ
ゾール−２−イル基、ベンズイソキサゾール−３−イル
基、ベンズイソチアゾール−３−イル基、ベンズイソチ
アゾール−３−イル−１，１−ジオキサイド基、インド
ール−３−イル基、１Ｈ−インダゾリル基、ｓｙｎ−ト
リアジニル基、ａｓ−トリアジニル基、キノリニル基、
イソキノリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル
基、キナゾリニル基、ピリダゾニル基、インダゾニル基
などが挙げられる。
ば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。複素環
基の好ましい例としては例えば、２−ピリジル基、３−
ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４
−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジ
ニル基、４−ピリダジニル基、２−ピラジニル基、２−
ピロリル基、３−ピロリル基、２−チエニル基、３−チ
エニル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、
５−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリ
ル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、２−チア
ゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−
オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリ
ル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，
２，３−トリアゾール−４−イル基、テトラゾール−５
−イル基、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、１，
２，４−チアジアゾール−３−イル基、１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル基、ベンゾチアゾール−２−イ
ル基、ベンズオキサゾール−２−イル基、ベンズイミダ
ゾール−２−イル基、ベンズイソキサゾール−３−イル
基、ベンズイソチアゾール−３−イル基、ベンズイソチ
アゾール−３−イル−１，１−ジオキサイド基、インド
ール−３−イル基、１Ｈ−インダゾリル基、ｓｙｎ−ト
リアジニル基、ａｓ−トリアジニル基、キノリニル基、
イソキノリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル
基、キナゾリニル基、ピリダゾニル基、インダゾニル基
などが挙げられる。
【００２６】かかるアリール基または複素環残基はハロ
ゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ10のアル
コキシ基、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ10の
アルキルスルフィニル基、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキルスルホ
ニル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のハロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のハ
ロアルコキシ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアルコキシカルボニル
基、Ｃ2 〜Ｃ6 のジアルキルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のア
ルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルスル
ホニルアミノ基、Ｃ6 〜Ｃ14の芳香族炭化水素環基、シ
アノ基、及びニトロ基の中から選ばれる１以上の置換基
を有していても良い。上記のハロゲン原子としては、フ
ッ素原子、塩素原子、又は臭素原子などが挙げられ、Ｃ
1 〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ10のアルコキシ基、Ｃ
1 〜Ｃ10のアルキルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキルスル
フィニル基、及びＣ1 〜Ｃ10のアルキルスルホニル基に
おけるアルキル鎖部分としては、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペン
チル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オ
クチル基、ノニル基、又はデシル基などの直鎖状もしく
は分岐状のアルキル基が挙げられ、上記のＣ1 〜Ｃ4 の
ハロアルキル基としては、トリフルオロメチル基、ペン
タフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、又は
ノナフルオロブチル基などが挙げられ、上記のＣ1 〜Ｃ
4 のハロアルコキシ基としては、トリフルオロメトキシ
基、ジフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロ
エトキシ基、又は１，１，２，２−テトラフルオロエト
キシ基などが挙げられ、Ｃ2 〜Ｃ6 のアルコキシカルボ
ニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、又はペンチルオキ
シカルボニル基などが挙げられ、Ｃ2 〜Ｃ6 のジアルキ
ルアミノ基としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、又はジプロピルアミノ基などが挙げられ、上記のＣ
6 〜Ｃ14の芳香族炭化水素環基としては、例えば、フェ
ニル基、ナフチル基などが挙げられる。
ゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ10のアル
コキシ基、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ10の
アルキルスルフィニル基、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキルスルホ
ニル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のハロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のハ
ロアルコキシ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアルコキシカルボニル
基、Ｃ2 〜Ｃ6 のジアルキルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のア
ルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルスル
ホニルアミノ基、Ｃ6 〜Ｃ14の芳香族炭化水素環基、シ
アノ基、及びニトロ基の中から選ばれる１以上の置換基
を有していても良い。上記のハロゲン原子としては、フ
ッ素原子、塩素原子、又は臭素原子などが挙げられ、Ｃ
1 〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ10のアルコキシ基、Ｃ
1 〜Ｃ10のアルキルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキルスル
フィニル基、及びＣ1 〜Ｃ10のアルキルスルホニル基に
おけるアルキル鎖部分としては、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペン
チル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オ
クチル基、ノニル基、又はデシル基などの直鎖状もしく
は分岐状のアルキル基が挙げられ、上記のＣ1 〜Ｃ4 の
ハロアルキル基としては、トリフルオロメチル基、ペン
タフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、又は
ノナフルオロブチル基などが挙げられ、上記のＣ1 〜Ｃ
4 のハロアルコキシ基としては、トリフルオロメトキシ
基、ジフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロ
エトキシ基、又は１，１，２，２−テトラフルオロエト
キシ基などが挙げられ、Ｃ2 〜Ｃ6 のアルコキシカルボ
ニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、又はペンチルオキ
シカルボニル基などが挙げられ、Ｃ2 〜Ｃ6 のジアルキ
ルアミノ基としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、又はジプロピルアミノ基などが挙げられ、上記のＣ
6 〜Ｃ14の芳香族炭化水素環基としては、例えば、フェ
ニル基、ナフチル基などが挙げられる。
【００２７】Ｒ2 で定義されるＣ1 〜Ｃ10のアルキル基
としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネ
オペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イ
ソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、又
はデシル基等が挙げられ、かかるアルキル基は、フェニ
ル基、又はナフチル基等のＣ6 〜Ｃ14のアリール基で置
換されていてもよい。特に好ましい基としては、イソブ
チル基が挙げられる。Ｒ4 で定義されるＣ1 〜Ｃ10のア
ルキル基としては、Ｒ2 で定義したものと同様の基が挙
げられる。特に好ましい基としてはメチル基が挙げられ
る。
としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネ
オペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イ
ソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、又
はデシル基等が挙げられ、かかるアルキル基は、フェニ
ル基、又はナフチル基等のＣ6 〜Ｃ14のアリール基で置
換されていてもよい。特に好ましい基としては、イソブ
チル基が挙げられる。Ｒ4 で定義されるＣ1 〜Ｃ10のア
ルキル基としては、Ｒ2 で定義したものと同様の基が挙
げられる。特に好ましい基としてはメチル基が挙げられ
る。
【００２８】Ａで定義されるＣ1 〜Ｃ3 のアルキレン基
としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基が挙
げられ、かかるアルキレン基は、メチル基、エチル基、
プロピル基等のＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を１〜２個有し
ていてもよい。Ａは好ましくはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基
で置換されていてもよいエチレン基であり、更に好まし
くはエチレン基である。
としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基が挙
げられ、かかるアルキレン基は、メチル基、エチル基、
プロピル基等のＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を１〜２個有し
ていてもよい。Ａは好ましくはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基
で置換されていてもよいエチレン基であり、更に好まし
くはエチレン基である。
【００２９】上記一般式（Ｉ）で表される本発明の含酸
素複素環誘導体は、薬学的に許容される塩を形成するこ
とができる。かかる塩の具体例としては、酸性残基に対
してはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネ
シウム塩、カルシウム塩等の金属塩、またはアンモニウ
ム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム
塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアン
モニウム塩等のアンモニウム塩を形成することができ、
塩基性基が存在する場合には塩酸塩、臭素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホ
ン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマール
酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク
酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮
酸塩、乳酸塩等の有機酸塩を形成することができる。ま
た、上記一般式（Ｉ）で表される本発明の含酸素複素環
誘導体は、溶媒和物もしくは水和物として存在すること
もできる。
素複素環誘導体は、薬学的に許容される塩を形成するこ
とができる。かかる塩の具体例としては、酸性残基に対
してはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネ
シウム塩、カルシウム塩等の金属塩、またはアンモニウ
ム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム
塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアン
モニウム塩等のアンモニウム塩を形成することができ、
塩基性基が存在する場合には塩酸塩、臭素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホ
ン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマール
酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク
酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮
酸塩、乳酸塩等の有機酸塩を形成することができる。ま
た、上記一般式（Ｉ）で表される本発明の含酸素複素環
誘導体は、溶媒和物もしくは水和物として存在すること
もできる。
【００３０】上記一般式（Ｉ）で表される本発明の含酸
素複素環誘導体に存在する不斉炭素の立体化学について
は、それぞれ独立して（Ｒ）体、（Ｓ）体、あるいは
（ＲＳ）体をとることができる。上記一般式（Ｉ）で表
される本発明の含酸素複素環誘導体において、Ｒ3 が水
素原子の場合の下記一般式（III)（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、
およびＡはすでに定義した通りである。）の化合物は、
特に溶液中では下記一般式（IV）（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、
およびＡはすでに定義した通りである。）で示されるヒ
ドロキシアルデヒド誘導体との平衡が存在する。このこ
とは、次の実験結果により説明できる。ＮＭＲの測定結
果は下記一般式（III)の構造を支持しているが、使用す
る溶媒の種類によって、下記一般式（III)のラクトール
環上の水酸基が結合した炭素原子の立体化学の比率が違
うことが、化合物（III)の立体異性体の比率の違いとし
て観察されている。この異性体の比率の違いは、下記の
平衡が存在するために生じると考えられる。
素複素環誘導体に存在する不斉炭素の立体化学について
は、それぞれ独立して（Ｒ）体、（Ｓ）体、あるいは
（ＲＳ）体をとることができる。上記一般式（Ｉ）で表
される本発明の含酸素複素環誘導体において、Ｒ3 が水
素原子の場合の下記一般式（III)（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、
およびＡはすでに定義した通りである。）の化合物は、
特に溶液中では下記一般式（IV）（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、
およびＡはすでに定義した通りである。）で示されるヒ
ドロキシアルデヒド誘導体との平衡が存在する。このこ
とは、次の実験結果により説明できる。ＮＭＲの測定結
果は下記一般式（III)の構造を支持しているが、使用す
る溶媒の種類によって、下記一般式（III)のラクトール
環上の水酸基が結合した炭素原子の立体化学の比率が違
うことが、化合物（III)の立体異性体の比率の違いとし
て観察されている。この異性体の比率の違いは、下記の
平衡が存在するために生じると考えられる。
【００３１】
【化４】
【００３２】上記一般式（Ｉ）で表される本発明の含酸
素複素環誘導体の具体的な例としては、Ｒ3 が水素原子
の場合は下記表−１及び表−３に示す化合物が、Ｒ3 が
水素原子ではない場合は下記表−２及び表−４に示す化
合物が挙げられる。
素複素環誘導体の具体的な例としては、Ｒ3 が水素原子
の場合は下記表−１及び表−３に示す化合物が、Ｒ3 が
水素原子ではない場合は下記表−２及び表−４に示す化
合物が挙げられる。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
【表３】
【００３６】
【表４】
【００３７】
【表５】
【００３８】
【表６】
【００３９】
【表７】
【００４０】
【表８】
【００４１】
【表９】
【００４２】
【表１０】
【００４３】
【表１１】
【００４４】
【表１２】
【００４５】
【表１３】
【００４６】
【表１４】
【００４７】
【表１５】
【００４８】
【表１６】
【００４９】
【表１７】
【００５０】
【表１８】
【００５１】
【表１９】
【００５２】
【表２０】
【００５３】
【表２１】
【００５４】
【表２２】
【００５５】
【表２３】
【００５６】
【表２４】
【００５７】
【表２５】
【００５８】
【表２６】
【００５９】
【表２７】
【００６０】
【表２８】
【００６１】
【表２９】
【００６２】
【表３０】
【００６３】
【表３１】
【００６４】
【表３２】
【００６５】
【表３３】
【００６６】
【表３４】
【００６７】
【表３５】
【００６８】
【表３６】
【００６９】
【表３７】
【００７０】
【表３８】
【００７１】
【表３９】
【００７２】
【表４０】
【００７３】
【表４１】
【００７４】
【表４２】
【００７５】
【表４３】
【００７６】
【表４４】
【００７７】
【表４５】
【００７８】
【表４６】
【００７９】
【表４７】
【００８０】
【表４８】
【００８１】
【表４９】
【００８２】
【表５０】
【００８３】
【表５１】
【００８４】
【表５２】
【００８５】
【表５３】
【００８６】
【表５４】
【００８７】
【表５５】
【００８８】
【表５６】
【００８９】
【表５７】
【００９０】
【表５８】
【００９１】
【表５９】
【００９２】
【表６０】
【００９３】
【表６１】
【００９４】
【表６２】
【００９５】
【表６３】
【００９６】
【表６４】
【００９７】
【表６５】
【００９８】
【表６６】
【００９９】
【表６７】
【０１００】
【表６８】
【０１０１】
【表６９】
【０１０２】
【表７０】
【０１０３】一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、本
発明の医薬の有効成分に特に好適な化合物として、 （１）Ｒ1 がフェニル基、またはチオフェン環、ピラゾ
ール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン
環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリミジノン環、ピリ
ダジン環、ピリダジノン環、トリアジン環、インドール
環、インダゾール環、キノリン環、イソキノリン環、フ
タラジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、オキサゾ
ール環、イソオキサゾール環、オキサジアゾール環、ベ
ンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、チア
ゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、ベン
ゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環及びベンゾイ
ソチアゾール−１，１−ジオキサイドから選ばれる複素
環残基（但し、これらのフェニル基または複素環残基
は、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ10のアルコキシ
基、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキ
ルスルホニル基、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ
4 のハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ2 〜Ｃ6
のジアルキルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアルキルカルボニ
ルアミノ基及びＣ1〜Ｃ4 のアルキルスルホニルアミノ
基から選ばれる基で置換されていてもよい）であり、Ｒ
2 が水素原子、またはフェニル基で置換されていてもよ
いＣ1 〜Ｃ4のアルキル基であり、Ｒ3 が水素原子また
はＲ4 −ＣＯ−（Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表
す）であり、ＡがＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換されて
いてもよいＣ1 〜Ｃ3 のアルキレン基である化合物；
発明の医薬の有効成分に特に好適な化合物として、 （１）Ｒ1 がフェニル基、またはチオフェン環、ピラゾ
ール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン
環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリミジノン環、ピリ
ダジン環、ピリダジノン環、トリアジン環、インドール
環、インダゾール環、キノリン環、イソキノリン環、フ
タラジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、オキサゾ
ール環、イソオキサゾール環、オキサジアゾール環、ベ
ンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、チア
ゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、ベン
ゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環及びベンゾイ
ソチアゾール−１，１−ジオキサイドから選ばれる複素
環残基（但し、これらのフェニル基または複素環残基
は、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ10のアルコキシ
基、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキ
ルスルホニル基、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ
4 のハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ2 〜Ｃ6
のジアルキルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアルキルカルボニ
ルアミノ基及びＣ1〜Ｃ4 のアルキルスルホニルアミノ
基から選ばれる基で置換されていてもよい）であり、Ｒ
2 が水素原子、またはフェニル基で置換されていてもよ
いＣ1 〜Ｃ4のアルキル基であり、Ｒ3 が水素原子また
はＲ4 −ＣＯ−（Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表
す）であり、ＡがＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換されて
いてもよいＣ1 〜Ｃ3 のアルキレン基である化合物；
【０１０４】（２）上記化合物（１）において、Ｒ1 が
フェニル基、またはピリジン環、ピリミジン環、トリア
ジン環、テトラゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベン
ゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイ
ソチアゾール環、ベンゾイソチアゾール−１，１−ジオ
キサイド及びキノキサリン環から選ばれる複素環残基
（但し、これらのフェニル基または複素環残基は、Ｃ1
〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ10のアルコキシ基、Ｃ1
〜Ｃ10のアルキルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキルスルホ
ニル基、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のハロ
アルキル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のジアル
キルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアルキルカルボニルアミノ
基及びＣ1 〜Ｃ4 のスルホニルアミノ基から選ばれる基
で置換されていてもよい）である化合物；
フェニル基、またはピリジン環、ピリミジン環、トリア
ジン環、テトラゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベン
ゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイ
ソチアゾール環、ベンゾイソチアゾール−１，１−ジオ
キサイド及びキノキサリン環から選ばれる複素環残基
（但し、これらのフェニル基または複素環残基は、Ｃ1
〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ10のアルコキシ基、Ｃ1
〜Ｃ10のアルキルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキルスルホ
ニル基、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のハロ
アルキル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のジアル
キルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアルキルカルボニルアミノ
基及びＣ1 〜Ｃ4 のスルホニルアミノ基から選ばれる基
で置換されていてもよい）である化合物；
【０１０５】（３）上記化合物（１）または（２）にお
いて、Ｒ1 で表されるフェニル基または複素環残基が、
Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、
Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルス
ルホニル基、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の
ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ジメチルアミノ
基、アセチルアミノ基及びメチルスルホニルアミノ基か
ら選ばれる置換基を有するか、または無置換である化合
物；
いて、Ｒ1 で表されるフェニル基または複素環残基が、
Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、
Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルス
ルホニル基、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の
ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ジメチルアミノ
基、アセチルアミノ基及びメチルスルホニルアミノ基か
ら選ばれる置換基を有するか、または無置換である化合
物；
【０１０６】（４）Ｒ1 がＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ
1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、フェニル基、ニトロ基、ジメチルアミノ基、
アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基及びメチ
ルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよい
フェニル基、ピリミジニル基、テトラゾリル基またはベ
ンゾオキサゾリル基であり、Ｒ2 がイソブチル基であ
り、Ｒ3 が水素原子またはＲ4 −ＣＯ−（Ｒ4 はＣ1 〜
Ｃ4 のアルキル基を表す）であり、Ａがエチレン基であ
る化合物を挙げることができる。もっとも、本発明の医
薬の有効成分は上記に具体的に示した化合物に限定され
ることは無い。
1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、フェニル基、ニトロ基、ジメチルアミノ基、
アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基及びメチ
ルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよい
フェニル基、ピリミジニル基、テトラゾリル基またはベ
ンゾオキサゾリル基であり、Ｒ2 がイソブチル基であ
り、Ｒ3 が水素原子またはＲ4 −ＣＯ−（Ｒ4 はＣ1 〜
Ｃ4 のアルキル基を表す）であり、Ａがエチレン基であ
る化合物を挙げることができる。もっとも、本発明の医
薬の有効成分は上記に具体的に示した化合物に限定され
ることは無い。
【０１０７】
【発明の実施の形態】次に本発明の化合物の製造法につ
いて説明する。上記一般式（Ｉ）で表される含酸素複素
環誘導体は、例えば次のような方法で製造することがで
きる。
いて説明する。上記一般式（Ｉ）で表される含酸素複素
環誘導体は、例えば次のような方法で製造することがで
きる。
【０１０８】製造法１
【０１０９】
【化５】
【０１１０】（上記一般式において、Ｒ1 、Ｒ2 は既に
定義したとおりであり、Ｘはハロゲン原子、トリクロロ
メチル基、メチルチオ基またはメチルスルホニル基を表
し、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を表わ
す。） 上記一般式（Ｖ）で表わされる化合物と、一般式（VI）
で表わされるアミノ酸塩とを、酢酸エチル、塩化メチレ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、またはＮ−メチルピロリドン等の溶媒中
で反応させると、上記一般式（VII)で表わされるアミノ
酸誘導体を得ることが出来る。
定義したとおりであり、Ｘはハロゲン原子、トリクロロ
メチル基、メチルチオ基またはメチルスルホニル基を表
し、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を表わ
す。） 上記一般式（Ｖ）で表わされる化合物と、一般式（VI）
で表わされるアミノ酸塩とを、酢酸エチル、塩化メチレ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、またはＮ−メチルピロリドン等の溶媒中
で反応させると、上記一般式（VII)で表わされるアミノ
酸誘導体を得ることが出来る。
【０１１１】製造法２
【０１１２】
【化６】
【０１１３】（上記一般式において、Ｒ1 、Ｒ2 、およ
びＡは既に定義したとおりである。） 特許記載の方法（特開平９−１６９７５２号公報）と同
様の操作で、上記一般式（VII)で表わされるアミノ酸誘
導体と一般式（VIII）で表わされるアミノラクトン誘導
体とを反応させることにより製造できる上記一般式（I
X）で表わされるラクトン誘導体を、塩化メチレン、ト
ルエン、ヘプタン、またはテトラヒドロフラン等の溶媒
に溶かし、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホ
ウ素ナトリウム／塩化セリウム等の還元剤で処理すると
上記一般式（III)で表される含酸素複素環誘導体を得る
ことができる。
びＡは既に定義したとおりである。） 特許記載の方法（特開平９−１６９７５２号公報）と同
様の操作で、上記一般式（VII)で表わされるアミノ酸誘
導体と一般式（VIII）で表わされるアミノラクトン誘導
体とを反応させることにより製造できる上記一般式（I
X）で表わされるラクトン誘導体を、塩化メチレン、ト
ルエン、ヘプタン、またはテトラヒドロフラン等の溶媒
に溶かし、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホ
ウ素ナトリウム／塩化セリウム等の還元剤で処理すると
上記一般式（III)で表される含酸素複素環誘導体を得る
ことができる。
【０１１４】製造法３
【０１１５】
【化７】
【０１１６】（上記一般式において、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ4 、およびＡは既に定義した通りである） 製造法２により製造した含酸素複素環誘導体を、塩化メ
チレン、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、アセトニトリル、またはトルエン等の有機溶媒
に溶解し、ピリジン、トリエチルアミン、または４−ジ
メチルアミノピリジン等の塩基の存在下、上記一般式
（Ｒ4 ＣＯ）2 Ｏで表わされる酸無水物を反応させる
と、上記式（Ｘ）で表わされる含酸素複素環誘導体を得
ることができる。この反応は、無溶媒で行なうこともで
きる。
Ｒ4 、およびＡは既に定義した通りである） 製造法２により製造した含酸素複素環誘導体を、塩化メ
チレン、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、アセトニトリル、またはトルエン等の有機溶媒
に溶解し、ピリジン、トリエチルアミン、または４−ジ
メチルアミノピリジン等の塩基の存在下、上記一般式
（Ｒ4 ＣＯ）2 Ｏで表わされる酸無水物を反応させる
と、上記式（Ｘ）で表わされる含酸素複素環誘導体を得
ることができる。この反応は、無溶媒で行なうこともで
きる。
【０１１７】かくして得られた本発明の含酸素複素環誘
導体のうち、Ｒ3 が水素原子の化合物（III)は、システ
インプロテアーゼに対して強い阻害活性を示す。また、
Ｒ3がＲ4 −ＣＯ−（Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ10のアルキル基を
表わす）の化合物（Ｘ）は、システインプロテアーゼに
対して強い阻害活性を示す含酸素複素環誘導体（III)の
プロドラッグとして用いることができる。すなわち、化
合物（Ｘ）を経口投与すると、腸管等から吸収された
後、生体内の酵素などの働きによりすみやかに活性本体
である含酸素複素環誘導体（III)が遊離されてくる。
導体のうち、Ｒ3 が水素原子の化合物（III)は、システ
インプロテアーゼに対して強い阻害活性を示す。また、
Ｒ3がＲ4 −ＣＯ−（Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ10のアルキル基を
表わす）の化合物（Ｘ）は、システインプロテアーゼに
対して強い阻害活性を示す含酸素複素環誘導体（III)の
プロドラッグとして用いることができる。すなわち、化
合物（Ｘ）を経口投与すると、腸管等から吸収された
後、生体内の酵素などの働きによりすみやかに活性本体
である含酸素複素環誘導体（III)が遊離されてくる。
【０１１８】
【化８】
【０１１９】かかる本発明化合物を臨床に応用するに際
し、治療上有効な成分の担体成分に対する割合は、１重
量％から９０重量％の間で変動されうる。例えば、本発
明の化合物は顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟
カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤または液剤等の
剤形にして経口投与してもよいし、注射剤として静脈内
投与、筋肉内投与または皮下投与してもよい。また、坐
剤として用いることもできる。また、注射用の粉末にし
て用事調製して使用してもよい。経口、経腸、非経口に
適した医薬用の有機または無機の、固体又は液体の担体
もしくは希釈剤を本発明薬剤を調製するために用いるこ
とができる。固体製剤を製造する際に用いられる賦形剤
としては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、セル
ロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が
用いられる。経口投与のための液体製剤、すなわち乳
剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いられ
る不活性な希釈剤、例えば水または植物油等を含む。こ
の製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤
剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等
を含むことができる。液体製剤にしてゼラチンのような
吸収されうる物質のカプセル中に含ませてもよい。非経
口投与の製剤、すなわち注射剤、坐剤等の製造に用いら
れる溶剤または懸濁剤としては、例えば水、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコ
ール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。坐
剤に用いられる基剤としては、例えばカカオ脂、乳化カ
カオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾール等が挙げられ
る。製剤の調製方法は常法によればよい。
し、治療上有効な成分の担体成分に対する割合は、１重
量％から９０重量％の間で変動されうる。例えば、本発
明の化合物は顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟
カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤または液剤等の
剤形にして経口投与してもよいし、注射剤として静脈内
投与、筋肉内投与または皮下投与してもよい。また、坐
剤として用いることもできる。また、注射用の粉末にし
て用事調製して使用してもよい。経口、経腸、非経口に
適した医薬用の有機または無機の、固体又は液体の担体
もしくは希釈剤を本発明薬剤を調製するために用いるこ
とができる。固体製剤を製造する際に用いられる賦形剤
としては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、セル
ロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が
用いられる。経口投与のための液体製剤、すなわち乳
剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いられ
る不活性な希釈剤、例えば水または植物油等を含む。こ
の製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤
剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等
を含むことができる。液体製剤にしてゼラチンのような
吸収されうる物質のカプセル中に含ませてもよい。非経
口投与の製剤、すなわち注射剤、坐剤等の製造に用いら
れる溶剤または懸濁剤としては、例えば水、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコ
ール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。坐
剤に用いられる基剤としては、例えばカカオ脂、乳化カ
カオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾール等が挙げられ
る。製剤の調製方法は常法によればよい。
【０１２０】臨床投与量は、経口投与により用いられる
場合には、成人に対し本発明の化合物として、一般には
一日量０．０１〜１０００ｍｇであるが、年令、病態、
症状により適宜増減することがさらに好ましい。前記一
日量の本発明薬剤は、一日に一回、又は適当な間隔をお
いて一日に２もしくは３回に分けて投与してもよいし、
間欠投与してもよい。また、注射剤として用いる場合に
は、成人に対し本発明の化合物として、一日量０．００
１〜１００ｍｇを連続投与又は間欠投与することが望ま
しい。
場合には、成人に対し本発明の化合物として、一般には
一日量０．０１〜１０００ｍｇであるが、年令、病態、
症状により適宜増減することがさらに好ましい。前記一
日量の本発明薬剤は、一日に一回、又は適当な間隔をお
いて一日に２もしくは３回に分けて投与してもよいし、
間欠投与してもよい。また、注射剤として用いる場合に
は、成人に対し本発明の化合物として、一日量０．００
１〜１００ｍｇを連続投与又は間欠投与することが望ま
しい。
【０１２１】
【実施例】以下、参考例および実施例により詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。
【０１２２】参考例１ Ｎ−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）−
（Ｓ）−ロイシン（式（VII ）においてＲ1 が４，６−
ジメトキシ−２−ピリミジニル基、Ｒ2 がイソブチル基
である化合物）の製造 ４，６−ジメトキシ−２−メタンスルホニルピリミジン
４．３６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍｌに溶
解し、Ｌ−ロイシンナトリウム塩３．３７ｇ（２２．０
ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム３．０４ｇ（２２．０ｍｍｏ
ｌ）を加えて、８０〜９０℃で３時間撹拌した。反応終
了後、反応液を氷水１００ｍｌに加えて均一になるまで
撹拌した後、酢酸エチル１００ｍｌで抽出して、酢酸エ
チル層は廃棄した。水層を１規定塩酸水を用いてｐＨを
約４に調整した後、酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥してからこれを濾過した。濾液を濃縮し、得られ
た残渣にヘキサン１００ｍｌおよびジエチルエーテル５
０ｍｌを加え撹拌し生成した結晶を濾取し表題の化合物
４．０６ｇ（収率７５％）を得た。
（Ｓ）−ロイシン（式（VII ）においてＲ1 が４，６−
ジメトキシ−２−ピリミジニル基、Ｒ2 がイソブチル基
である化合物）の製造 ４，６−ジメトキシ−２−メタンスルホニルピリミジン
４．３６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍｌに溶
解し、Ｌ−ロイシンナトリウム塩３．３７ｇ（２２．０
ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム３．０４ｇ（２２．０ｍｍｏ
ｌ）を加えて、８０〜９０℃で３時間撹拌した。反応終
了後、反応液を氷水１００ｍｌに加えて均一になるまで
撹拌した後、酢酸エチル１００ｍｌで抽出して、酢酸エ
チル層は廃棄した。水層を１規定塩酸水を用いてｐＨを
約４に調整した後、酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥してからこれを濾過した。濾液を濃縮し、得られ
た残渣にヘキサン１００ｍｌおよびジエチルエーテル５
０ｍｌを加え撹拌し生成した結晶を濾取し表題の化合物
４．０６ｇ（収率７５％）を得た。
【０１２３】融点：１１２−１１４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３１８，２９６１，１７２
３，１５９１，１３７３． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９６（ｄ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，
３Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，３Ｈ），３．８３
（ｓ，６Ｈ），４．５０−４．５８（ｍ，１Ｈ），５．
４５（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１
Ｈ）．
３，１５９１，１３７３． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９６（ｄ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，
３Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，３Ｈ），３．８３
（ｓ，６Ｈ），４．５０−４．５８（ｍ，１Ｈ），５．
４５（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１
Ｈ）．
【０１２４】参考例２ （Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（４，６−ジメトキシ−２
−ピリミジニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝
−２−テトラヒドロフラノン（式（IX）においてＲ1 が
４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル基、Ｒ2 がイソ
ブチル基、Ａがエチレン基である化合物）の製造 参考例１で得た化合物３．９１ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）
とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１．６７ｇ（１４．５
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、氷
冷下、ジシクロヘキシルカルボジイミド３．００ｇ（１
４．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌの溶液
として加えた後、室温に戻し２０時間撹拌した。析出し
た固体を濾過して除き、濾液を濃縮してＮ−（４，６−
ジメトキシ−２−ピリミジニル）−（Ｓ）−ロイシンの
コハク酸イミドエステルを得た。これをジメチルホルム
アミド８０ｍｌに溶解し、氷冷下Ｌ−ホモセリンラクト
ン塩酸塩２．２０ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン４．２５ｍｌ（３０．５ｍｍｏｌ）を加え
た。反応液を氷冷下１時間撹拌した後さらに室温で４時
間撹拌した。反応終了後反応液に氷水６０ｍｌを加え、
１規定塩酸を用いてｐＨを約４に調製し、酢酸エチル２
５０ｍｌで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥してからこれ
を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：５０％ヘキサン
含有酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチル５０ｍｌ
およびヘキサン１５０ｍｌで結晶化を行なって結晶を濾
取し表題の化合物３．９１ｇ（収率７６．４％）を得
た。
−ピリミジニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝
−２−テトラヒドロフラノン（式（IX）においてＲ1 が
４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル基、Ｒ2 がイソ
ブチル基、Ａがエチレン基である化合物）の製造 参考例１で得た化合物３．９１ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）
とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１．６７ｇ（１４．５
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、氷
冷下、ジシクロヘキシルカルボジイミド３．００ｇ（１
４．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌの溶液
として加えた後、室温に戻し２０時間撹拌した。析出し
た固体を濾過して除き、濾液を濃縮してＮ−（４，６−
ジメトキシ−２−ピリミジニル）−（Ｓ）−ロイシンの
コハク酸イミドエステルを得た。これをジメチルホルム
アミド８０ｍｌに溶解し、氷冷下Ｌ−ホモセリンラクト
ン塩酸塩２．２０ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン４．２５ｍｌ（３０．５ｍｍｏｌ）を加え
た。反応液を氷冷下１時間撹拌した後さらに室温で４時
間撹拌した。反応終了後反応液に氷水６０ｍｌを加え、
１規定塩酸を用いてｐＨを約４に調製し、酢酸エチル２
５０ｍｌで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥してからこれ
を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：５０％ヘキサン
含有酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチル５０ｍｌ
およびヘキサン１５０ｍｌで結晶化を行なって結晶を濾
取し表題の化合物３．９１ｇ（収率７６．４％）を得
た。
【０１２５】融点：１３１−１３３℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４４９，３３１０，１７７
３，１６５７，１５８８，１１９６，１１６１． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９４（ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，
３Ｈ），１．６０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７５−
１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，１
Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．８５
（ｓ，６Ｈ），４．２２−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．
４１−４．５３（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），６．９６
（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
３，１６５７，１５８８，１１９６，１１６１． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９４（ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，
３Ｈ），１．６０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７５−
１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，１
Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．８５
（ｓ，６Ｈ），４．２２−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．
４１−４．５３（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），６．９６
（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２６】実施例１ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（４，６−ジメトキシ−
２−ピリミジニル）アミノ−４−メチルバレリルアミ
ノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表１の化合物番号
４０）の製造 参考例２で得られた化合物３．０１ｇ（８．５４ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン４５ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却
した。つぎに反応液に０．９５ｍｏｌ／ｌの水素化ジイ
ソブチルアルミニウムのヘキサン溶液２７．０ｍｌ（２
５．６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後反応液に水６０ｍ
ｌおよび塩化メチレン１５０ｍｌを加え、室温に戻した
後、１規定塩酸水を用いて水層のｐＨを約４に調製し
た。これを良く撹拌後分液し、塩化メチレン溶液を飽和
食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥してからこれを濾
過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：５０％ヘキサン含有
酢酸エチル）で精製し、表題の化合物１．６０ｇ（収率
５２．９％）を得た。
２−ピリミジニル）アミノ−４−メチルバレリルアミ
ノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表１の化合物番号
４０）の製造 参考例２で得られた化合物３．０１ｇ（８．５４ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン４５ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却
した。つぎに反応液に０．９５ｍｏｌ／ｌの水素化ジイ
ソブチルアルミニウムのヘキサン溶液２７．０ｍｌ（２
５．６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後反応液に水６０ｍ
ｌおよび塩化メチレン１５０ｍｌを加え、室温に戻した
後、１規定塩酸水を用いて水層のｐＨを約４に調製し
た。これを良く撹拌後分液し、塩化メチレン溶液を飽和
食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥してからこれを濾
過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：５０％ヘキサン含有
酢酸エチル）で精製し、表題の化合物１．６０ｇ（収率
５２．９％）を得た。
【０１２７】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３２８，２９
５７，１６５７，１５９１，１５３７，１４５８，１４
２２． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９２−０．９９
（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．
７０−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．３８
（ｍ，０．６３Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，０．３
７Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．８１−３．９４
（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．
３０−４．５０（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｂｒｓ，０．
３７Ｈ），５．３０（ｍ，０．６３Ｈ），５．４７
（ｓ，０．６３Ｈ），５．４８（ｓ，０．３７Ｈ），
６．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．３７Ｈ），６．８
２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６３Ｈ）．
５７，１６５７，１５９１，１５３７，１４５８，１４
２２． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９２−０．９９
（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．
７０−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．３８
（ｍ，０．６３Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，０．３
７Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．８１−３．９４
（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．
３０−４．５０（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｂｒｓ，０．
３７Ｈ），５．３０（ｍ，０．６３Ｈ），５．４７
（ｓ，０．６３Ｈ），５．４８（ｓ，０．３７Ｈ），
６．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．３７Ｈ），６．８
２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６３Ｈ）．
【０１２８】実施例２ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−｛（Ｓ）−２−
（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）アミノ−４
−メチルバレリルアミノ｝−テトラヒドロフラン（表２
の化合物番号３００）の製造 実施例１で得られた化合物１．５５ｇ（４．３７ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン２２ｍｌに溶かし、氷冷下無水酢酸
０．４３ｍｌ（４．６ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノ
ピリジンを加えた。反応液を室温にして１時間撹拌した
後、塩化メチレン５０ｍｌで希釈した。ここに０．５規
定塩酸水１０ｍｌを加えて撹拌した後、分液した。得ら
れた塩化メチレン溶液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してからこれを濾過し
た。濾液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル５ｍｌお
よびヘキサン１４ｍｌを加え撹拌し生成した結晶を濾取
し表題の化合物５９０ｍｇ（収率３４％）を得た。
（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）アミノ−４
−メチルバレリルアミノ｝−テトラヒドロフラン（表２
の化合物番号３００）の製造 実施例１で得られた化合物１．５５ｇ（４．３７ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン２２ｍｌに溶かし、氷冷下無水酢酸
０．４３ｍｌ（４．６ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノ
ピリジンを加えた。反応液を室温にして１時間撹拌した
後、塩化メチレン５０ｍｌで希釈した。ここに０．５規
定塩酸水１０ｍｌを加えて撹拌した後、分液した。得ら
れた塩化メチレン溶液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してからこれを濾過し
た。濾液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル５ｍｌお
よびヘキサン１４ｍｌを加え撹拌し生成した結晶を濾取
し表題の化合物５９０ｍｇ（収率３４％）を得た。
【０１２９】融点：１４０−１４１℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３３３，２９５７，２８７
０，１７５２，１６４４，１５８４． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９４（ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，
３Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７２−
１．８８（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１
Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
９．０Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．６５
（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．
４９（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１
Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）． 参考例１、参考例２、実施例１および実施例２と同様の
方法により、実施例３から実施例２６の化合物を製造し
た。以下、その物性値を記す。
０，１７５２，１６４４，１５８４． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９４（ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，
３Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７２−
１．８８（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１
Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
９．０Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．６５
（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．
４９（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１
Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）． 参考例１、参考例２、実施例１および実施例２と同様の
方法により、実施例３から実施例２６の化合物を製造し
た。以下、その物性値を記す。
【０１３０】実施例３ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（４，６−ジエトキシ−
２−ピリミジニル）アミノ−４−メチルバレリルアミ
ノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表１の化合物番号
４１）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３２９，２９５７，１６５
５，１５８７，１１７８． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９１−０．９８
（ｍ，６Ｈ），１．３１−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．
５０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．３６
（ｍ，０．６４Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，０．３
６Ｈ），３．８０−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０４−
４．４８（ｍ，７Ｈ），５．２０−５．４０（ｍ，１．
６４Ｈ），５．３９−５．４４（ｍ，０．３６Ｈ），
５．４１（ｓ，０．６４Ｈ），５．４２（ｓ，０．３６
Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．３６Ｈ），
６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．６４Ｈ）．
２−ピリミジニル）アミノ−４−メチルバレリルアミ
ノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表１の化合物番号
４１）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３２９，２９５７，１６５
５，１５８７，１１７８． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９１−０．９８
（ｍ，６Ｈ），１．３１−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．
５０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．３６
（ｍ，０．６４Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，０．３
６Ｈ），３．８０−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０４−
４．４８（ｍ，７Ｈ），５．２０−５．４０（ｍ，１．
６４Ｈ），５．３９−５．４４（ｍ，０．３６Ｈ），
５．４１（ｓ，０．６４Ｈ），５．４２（ｓ，０．３６
Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．３６Ｈ），
６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．６４Ｈ）．
【０１３１】実施例４ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（４−クロロ−６−メト
キシ−２−ピリミジニル）アミノ−４−メチルバレリル
アミノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表１の化合物
番号４２）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４０９，２９５７，１６５
５，１５８０． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９４−０．９８
（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．
６５−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．３８
（ｍ，０．６Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，０．４
Ｈ），３．８２−３．９０（ｍ，０．６Ｈ），３．８８
（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，０．４Ｈ），
４．０８−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．４６
（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．４
Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４．２Ｈｚ，
０．６Ｈ），６．１０（ｓ，０．６Ｈ），６．１１
（ｓ，０．４Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
０．４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．６
Ｈ）．
キシ−２−ピリミジニル）アミノ−４−メチルバレリル
アミノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表１の化合物
番号４２）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４０９，２９５７，１６５
５，１５８０． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９４−０．９８
（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．
６５−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．３８
（ｍ，０．６Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，０．４
Ｈ），３．８２−３．９０（ｍ，０．６Ｈ），３．８８
（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，０．４Ｈ），
４．０８−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．４６
（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．４
Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４．２Ｈｚ，
０．６Ｈ），６．１０（ｓ，０．６Ｈ），６．１１
（ｓ，０．４Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
０．４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．６
Ｈ）．
【０１３２】実施例５ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（２−メタンスルホニル
−４−メトキシ−６−ピリミジニル）アミノ−４−メチ
ルバレリルアミノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表
１の化合物番号４６）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３６８，２９５９，１７３
６，１６５９，１５８４，１３１３，１１４９． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９３−１．００
（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．
２２−２．３５（ｍ，０．６Ｈ），２．３５−２．５０
（ｍ，０．４Ｈ），３．１１（ｓ，１．２Ｈ），３．１
３（ｓ，１１．８Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１
Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．１５
（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．４５（ｍ，２Ｈ），５．
２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．４Ｈ），５．２７
（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．６Ｈ），５．６５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），６．３７（ｂｒｓ，０．４Ｈ），６．５７
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｓ，
０．６Ｈ），６．７４（ｓ，０．４Ｈ）．
−４−メトキシ−６−ピリミジニル）アミノ−４−メチ
ルバレリルアミノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表
１の化合物番号４６）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３６８，２９５９，１７３
６，１６５９，１５８４，１３１３，１１４９． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９３−１．００
（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．
２２−２．３５（ｍ，０．６Ｈ），２．３５−２．５０
（ｍ，０．４Ｈ），３．１１（ｓ，１．２Ｈ），３．１
３（ｓ，１１．８Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１
Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．１５
（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．４５（ｍ，２Ｈ），５．
２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．４Ｈ），５．２７
（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．６Ｈ），５．６５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），６．３７（ｂｒｓ，０．４Ｈ），６．５７
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｓ，
０．６Ｈ），６．７４（ｓ，０．４Ｈ）．
【０１３３】実施例６ （３Ｓ）−３−｛２−（４−ジメチルアミノ−６−メト
キシ−２−ピリミジニル）アミノ−４−メチルバレリル
アミノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表１の化合物
番号４３）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３５０，２９５５，１６５
５，１５９７，１５７２． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９１−０．９８
（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．
２０−２．３５（ｍ，０．６Ｈ），２．３５−２．５０
（ｍ，０．４Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），３．８１
（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．
０２−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４５
（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．３
Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．４Ｈ），
５．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．３Ｈｚ），５．２
０（ｓ，１Ｈ），５．１８−５．２０（ｍ，０．４
Ｈ），５．２７−５．３０（ｍ，０．６Ｈ），６．９０
−６．９６（ｍ，１Ｈ）．
キシ−２−ピリミジニル）アミノ−４−メチルバレリル
アミノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表１の化合物
番号４３）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３５０，２９５５，１６５
５，１５９７，１５７２． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９１−０．９８
（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．
２０−２．３５（ｍ，０．６Ｈ），２．３５−２．５０
（ｍ，０．４Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），３．８１
（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．
０２−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４５
（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．３
Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．４Ｈ），
５．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．３Ｈｚ），５．２
０（ｓ，１Ｈ），５．１８−５．２０（ｍ，０．４
Ｈ），５．２７−５．３０（ｍ，０．６Ｈ），６．９０
−６．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０１３４】実施例７ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（２−ニトロ−４−トリ
フルオロメチルフェニル）アミノ−４−メチルバレリル
アミノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表１の化合物
番号２３）の製造 融点：１６６−１７０．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２８３，２９５７，１６５
７，１５９７，１５４１，１３６８． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８９−１．００
（ｍ，３Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．
６９−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．５４
（ｍ，１Ｈ），３．８２−４．１３（ｍ，３Ｈ），４．
３０−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．１１
（ｍ，０．３Ｈ），５．１７−５．２２（ｍ，０．７
Ｈ），６．１１（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
６．５８（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８１
−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．７１（ｍ，１
Ｈ），８．２７（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），
８．３４（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５１
（ｂｓ，１Ｈ）．
フルオロメチルフェニル）アミノ−４−メチルバレリル
アミノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表１の化合物
番号２３）の製造 融点：１６６−１７０．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２８３，２９５７，１６５
７，１５９７，１５４１，１３６８． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８９−１．００
（ｍ，３Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．
６９−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．５４
（ｍ，１Ｈ），３．８２−４．１３（ｍ，３Ｈ），４．
３０−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．１１
（ｍ，０．３Ｈ），５．１７−５．２２（ｍ，０．７
Ｈ），６．１１（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
６．５８（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８１
−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．７１（ｍ，１
Ｈ），８．２７（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），
８．３４（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５１
（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１３５】実施例８ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−｛（Ｓ）−２−
（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミ
ノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２−テトラヒドロフ
ラン（表２の化合物番号２８３）の製造 融点：１４０−１４１℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３７４，１７４６，１６５
７，１５７８，１５３９，１３６４． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９４（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．９９
（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．
８９−４．１３（ｍ，３Ｈ），４．５７−４．７２
（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．２７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ）．
（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミ
ノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２−テトラヒドロフ
ラン（表２の化合物番号２８３）の製造 融点：１４０−１４１℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３７４，１７４６，１６５
７，１５７８，１５３９，１３６４． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９４（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．９９
（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．
８９−４．１３（ｍ，３Ｈ），４．５７−４．７２
（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．２７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ）．
【０１３６】実施例９ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（４，６−ジメチル−２
−ピリミジニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝
−２−テトラヒドロフラノール（表１の化合物番号３
９）の製造 融点：４０．８−４８．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３３５，２９５７，１６５
９，１５９１，１５７０，１４５８． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８４−１．０２
（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．
７０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０９
（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３０（ｍ，６Ｈ），２．
３１−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９５
（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．
２０−４．６３（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，０．２
Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．２０−５．３５（ｍ，１．
８Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．
９２−６．９７（ｍ，０．２Ｈ），７．０１−７．０８
（ｍ，０．８Ｈ）．
−ピリミジニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝
−２−テトラヒドロフラノール（表１の化合物番号３
９）の製造 融点：４０．８−４８．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３３５，２９５７，１６５
９，１５９１，１５７０，１４５８． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８４−１．０２
（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．
７０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０９
（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３０（ｍ，６Ｈ），２．
３１−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９５
（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．
２０−４．６３（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，０．２
Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．２０−５．３５（ｍ，１．
８Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．
９２−６．９７（ｍ，０．２Ｈ），７．０１−７．０８
（ｍ，０．８Ｈ）．
【０１３７】実施例１０ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（２−ベンズオキサゾリ
ル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２−テトラ
ヒドロフラノール（表１の化合物番号７４）の製造 融点：１０５−１１０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２７５，２９５９，１６４
４，１５８６，１５５５． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９７（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），１．６０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．２１
−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．８１−４．００（ｍ，１
Ｈ），４．０５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２４−
４．５８（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，０．１５Ｈ），
５．５０（ｄ，０．８５Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．０
３−６．２１（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．０８（ｍ，
１Ｈ），７．０９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２−テトラ
ヒドロフラノール（表１の化合物番号７４）の製造 融点：１０５−１１０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２７５，２９５９，１６４
４，１５８６，１５５５． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９７（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），１．６０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．２１
−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．８１−４．００（ｍ，１
Ｈ），４．０５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２４−
４．５８（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，０．１５Ｈ），
５．５０（ｄ，０．８５Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．０
３−６．２１（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．０８（ｍ，
１Ｈ），７．０９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
【０１３８】実施例１１ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−｛（Ｓ）−２−
（２−ベンズオキサゾリル）アミノ−４−メチルバレリ
ルアミノ｝−２−テトラヒドロフラン（表２の化合物番
号３３４）の製造 融点：２０６．７−２０８．１℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２１６，３０３８，２９５
９，１７５３，１６６０，１５８７． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８５−１．０２
（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．
９５（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，１Ｈ），
３．８７−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１７
（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．
５５−４．６４（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），６．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈ
ｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０
８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３ ａｎｄ ７．３Ｈｚ），
７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３ ａｎｄ ７．３Ｈ
ｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
（２−ベンズオキサゾリル）アミノ−４−メチルバレリ
ルアミノ｝−２−テトラヒドロフラン（表２の化合物番
号３３４）の製造 融点：２０６．７−２０８．１℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２１６，３０３８，２９５
９，１７５３，１６６０，１５８７． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８５−１．０２
（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．
９５（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，１Ｈ），
３．８７−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１７
（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．
５５−４．６４（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），６．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈ
ｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０
８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３ ａｎｄ ７．３Ｈｚ），
７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３ ａｎｄ ７．３Ｈ
ｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０１３９】実施例１２ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（１−フェニル−１Ｈ−
テトラゾリル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−
２−テトラヒドロフラノール（表１の化合物番号６４）
の製造 融点：７３−７６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２８７，２９５９，１７８
２，１６５９，１６０４． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８０−１．０２
（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．
８７−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２９
（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，０．５Ｈ），
３．９３−４．１９（ｍ，１．５Ｈ），４．２４−４．
３４（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６４（ｍ，１Ｈ），
５．０９−５．１６（ｂｓ，０．５Ｈ），５．２０
（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．２７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），７．４０−７．６５（ｍ，５Ｈ）．
テトラゾリル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−
２−テトラヒドロフラノール（表１の化合物番号６４）
の製造 融点：７３−７６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２８７，２９５９，１７８
２，１６５９，１６０４． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８０−１．０２
（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．
８７−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２９
（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，０．５Ｈ），
３．９３−４．１９（ｍ，１．５Ｈ），４．２４−４．
３４（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６４（ｍ，１Ｈ），
５．０９−５．１６（ｂｓ，０．５Ｈ），５．２０
（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．２７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），７．４０−７．６５（ｍ，５Ｈ）．
【０１４０】実施例１３ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニト
ロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２
−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号６２５）
の製造 融点：１４９−１６０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３６２，２９５５，１６４
７，１６１６，１５０５，１３４６，１２６５． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９０−０．９４
（ｍ，３Ｈ），１．０１−１．０４（ｍ，３Ｈ），１．
７３−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．４２
（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．
８５−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１０
（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．
０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．３Ｈ），５．１９（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．５，３．０Ｈｚ，０．７Ｈ），６．２２−
６．３０（ｍ，０．３Ｈ），６．６２−６．７１（ｍ，
１．７Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．９
５−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．３７（ｍ，
１Ｈ）．
ロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２
−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号６２５）
の製造 融点：１４９−１６０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３６２，２９５５，１６４
７，１６１６，１５０５，１３４６，１２６５． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９０−０．９４
（ｍ，３Ｈ），１．０１−１．０４（ｍ，３Ｈ），１．
７３−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．４２
（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．
８５−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１０
（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．
０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．３Ｈ），５．１９（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．５，３．０Ｈｚ，０．７Ｈ），６．２２−
６．３０（ｍ，０．３Ｈ），６．６２−６．７１（ｍ，
１．７Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．９
５−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．３７（ｍ，
１Ｈ）．
【０１４１】実施例１４ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（２−メチル−４−ニト
ロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２
−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号６２６）
の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８９，２９５７，１６５
５，１５９１，１５２７，１４９７，１３２５，１２９
４． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９２−０．９６
（ｍ，３Ｈ），１．０１−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．
６５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），
２．２５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｂｓ，１
Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．０８−
４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．５２（ｍ，２
Ｈ），５．１１−５．１３（ｍ，０．３Ｈ），５．２０
−５．２３（ｍ，０．７Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．４５−６．５１（ｍ，１
Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．７Ｈ），
８．００−８．０５（ｍ，２Ｈ）．
ロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２
−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号６２６）
の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８９，２９５７，１６５
５，１５９１，１５２７，１４９７，１３２５，１２９
４． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９２−０．９６
（ｍ，３Ｈ），１．０１−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．
６５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），
２．２５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｂｓ，１
Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．０８−
４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．５２（ｍ，２
Ｈ），５．１１−５．１３（ｍ，０．３Ｈ），５．２０
−５．２３（ｍ，０．７Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．４５−６．５１（ｍ，１
Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．７Ｈ），
８．００−８．０５（ｍ，２Ｈ）．
【０１４２】実施例１５ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（４，５−ジクロロ−２
−ニトロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミ
ノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号
６２７）の製造 融点：１８７−１９５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８５，２９５５，１６４
５，１６１８，１５６０，１４８５，１２４８，１２２
６． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９１−０．９５
（ｍ，３Ｈ），１．００−１．０４（ｍ，３Ｈ），１．
６０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．５２
（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１
Ｈ），３．８２−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．０５−
４．１１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．４２（ｍ，１
Ｈ），５．１２−５．１４（ｍ，０．３Ｈ），５．２５
−５．２８（ｍ，０．７Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
０．７Ｈ），７．９８−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．３
２（ｓ，０．７Ｈ），８．３３（ｓ，０．３Ｈ）．
−ニトロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミ
ノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号
６２７）の製造 融点：１８７−１９５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８５，２９５５，１６４
５，１６１８，１５６０，１４８５，１２４８，１２２
６． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９１−０．９５
（ｍ，３Ｈ），１．００−１．０４（ｍ，３Ｈ），１．
６０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．５２
（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１
Ｈ），３．８２−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．０５−
４．１１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．４２（ｍ，１
Ｈ），５．１２−５．１４（ｍ，０．３Ｈ），５．２５
−５．２８（ｍ，０．７Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
０．７Ｈ），７．９８−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．３
２（ｓ，０．７Ｈ），８．３３（ｓ，０．３Ｈ）．
【０１４３】実施例１６ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）
アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２−テトラヒド
ロフラノール（表１の化合物番号２１）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３３９，２９５７，１６５
５，１６０１，１５３０，１５０５，１４７８ ． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９２−０．９５
（ｍ，３Ｈ），１．００−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．
６３−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．５４
（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５
Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），
３．８２−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１
Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，
０．５Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．５
Ｈ），５．２２（ｍ，０．５Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，０．５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１
Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．５Ｈ），
８．０８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９
（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．５Ｈ）．
アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２−テトラヒド
ロフラノール（表１の化合物番号２１）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３３９，２９５７，１６５
５，１６０１，１５３０，１５０５，１４７８ ． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９２−０．９５
（ｍ，３Ｈ），１．００−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．
６３−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．５４
（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５
Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），
３．８２−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１
Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，
０．５Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．５
Ｈ），５．２２（ｍ，０．５Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，０．５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１
Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．５Ｈ），
８．０８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９
（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．５Ｈ）．
【０１４４】実施例１７ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（２−ニトロフェニル）
アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２−テトラヒド
ロフラノール（表１の化合物番号２２）の製造融点：１
４０−１４２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８２，３２９９，２９５
７，１６４９，１６２０，１５１２． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９１−０．９４
（ｍ，３Ｈ），１．００−１．０４（ｍ，３Ｈ），１．
７５−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），
２．４８（ｂｒｓ，０．８５Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，
０．１５Ｈ），３．８２−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．
１０（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），５．０７
（ｍ，０．１５Ｈ），５．１６（ｍ，０．８５Ｈ），
６．７０−６．８２（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，
０．１５Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．８
５Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２−テトラヒド
ロフラノール（表１の化合物番号２２）の製造融点：１
４０−１４２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８２，３２９９，２９５
７，１６４９，１６２０，１５１２． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９１−０．９４
（ｍ，３Ｈ），１．００−１．０４（ｍ，３Ｈ），１．
７５−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），
２．４８（ｂｒｓ，０．８５Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，
０．１５Ｈ），３．８２−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．
１０（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），５．０７
（ｍ，０．１５Ｈ），５．１６（ｍ，０．８５Ｈ），
６．７０−６．８２（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，
０．１５Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．８
５Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４５】実施例１８ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−｛（Ｓ）−２−
（２−ニトロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルア
ミノ｝−２−テトラヒドロフラン（表２の化合物番号２
８２）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８３，２９５９，１７５
２，１６５５，１６１８，１５０７． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．９８
（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．
９８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．６９
（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．１
５Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．
６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），
８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（２−ニトロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルア
ミノ｝−２−テトラヒドロフラン（表２の化合物番号２
８２）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８３，２９５９，１７５
２，１６５５，１６１８，１５０７． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．９８
（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．
９８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．６９
（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．１
５Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．
６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），
８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４６】実施例１９ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−ニ
トロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−
２−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号６２
１）の製造 融点：１２０−１２４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８５，１６４９，１５８
６，１５３３，１２４０． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９０−０．９３
（ｍ，３Ｈ），１．０１−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．
６０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，０．７
Ｈ），２．４５（ｍ，０．３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ，０．７Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ，０．３Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，２Ｈ），
４．０７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），５．０
７（ｍ，０．３Ｈ），５．１８（ｍ，０．７Ｈ），６．
３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６８−
６．７６（ｍ，１．７Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），
７．８８−７．９７（ｍ，２Ｈ）．
トロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−
２−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号６２
１）の製造 融点：１２０−１２４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８５，１６４９，１５８
６，１５３３，１２４０． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９０−０．９３
（ｍ，３Ｈ），１．０１−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．
６０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，０．７
Ｈ），２．４５（ｍ，０．３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ，０．７Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ，０．３Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，２Ｈ），
４．０７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），５．０
７（ｍ，０．３Ｈ），５．１８（ｍ，０．７Ｈ），６．
３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６８−
６．７６（ｍ，１．７Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），
７．８８−７．９７（ｍ，２Ｈ）．
【０１４７】実施例２０ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（４−メチル−２−ニト
ロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２
−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号６２２）
の製造 融点：１１４−１１６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４２８，１６４９，１５２
８，１３４８． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８９−０．９１
（ｍ，３Ｈ），１．００−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．
７０−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，１．５
Ｈ），２．３０（ｓ，１．５Ｈ），２．２５−２．５０
（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５
Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），
３．８４−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１
Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，０．５
Ｈ），５．１７（ｍ，０．５Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，０．５Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．
５Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），
７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝
４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ，０．５Ｈ），８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２
−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号６２２）
の製造 融点：１１４−１１６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４２８，１６４９，１５２
８，１３４８． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８９−０．９１
（ｍ，３Ｈ），１．００−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．
７０−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，１．５
Ｈ），２．３０（ｓ，１．５Ｈ），２．２５−２．５０
（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５
Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），
３．８４−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１
Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，０．５
Ｈ），５．１７（ｍ，０．５Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，０．５Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．
５Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），
７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝
４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ，０．５Ｈ），８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１４８】実施例２１ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（３−メチル−４−ニト
ロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２
−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号６３２）
の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３４３，２９５９，１６１
０，１５８６，１５３２，１５０１． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９２−０．９５
（ｍ，３Ｈ），１．００−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．
６０−１．８５（ｍ，４Ｈ）， ２．３０−２．５０
（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１．８Ｈ），２．６０
（ｓ，１．２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，
０．４Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．６
Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．１０
（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，０．６Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，
０．４Ｈ），５．２２（ｍ，０．６Ｈ），６．３５−
６．４８（ｍ，２．４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２
Ｈｚ，０．６Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，
０．６Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．６
Ｈ）．
ロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２
−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号６３２）
の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３４３，２９５９，１６１
０，１５８６，１５３２，１５０１． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９２−０．９５
（ｍ，３Ｈ），１．００−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．
６０−１．８５（ｍ，４Ｈ）， ２．３０−２．５０
（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１．８Ｈ），２．６０
（ｓ，１．２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，
０．４Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．６
Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．１０
（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，０．６Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，
０．４Ｈ），５．２２（ｍ，０．６Ｈ），６．３５−
６．４８（ｍ，２．４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２
Ｈｚ，０．６Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，
０．６Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．６
Ｈ）．
【０１４９】実施例２２ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（５−メチル−２−ニト
ロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２
−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号６３３）
の製造 融点：１５３−１５５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８０，３２９３，１６４
９，１６２４，１５８２，１４９７． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８９−０．９４
（ｍ，３Ｈ），１．００−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．
６７−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，１．８
Ｈ）， ２．３４（ｓ，１．２Ｈ），２．３０−２．５
５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．
６Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．４Ｈ），
３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１
Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝３．
０Ｈｚ，０．４Ｈ），５．１９（ｍ，０．６Ｈ），６．
４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４７
（ｓ，０．４Ｈ），６．５１（ｓ，０．６Ｈ），６．５
８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，
Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，０．６Ｈ），８．００−８．１４（ｍ，２
Ｈ）．
ロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２
−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号６３３）
の製造 融点：１５３−１５５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８０，３２９３，１６４
９，１６２４，１５８２，１４９７． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８９−０．９４
（ｍ，３Ｈ），１．００−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．
６７−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，１．８
Ｈ）， ２．３４（ｓ，１．２Ｈ），２．３０−２．５
５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．
６Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．４Ｈ），
３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１
Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝３．
０Ｈｚ，０．４Ｈ），５．１９（ｍ，０．６Ｈ），６．
４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４７
（ｓ，０．４Ｈ），６．５１（ｓ，０．６Ｈ），６．５
８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，
Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，０．６Ｈ），８．００−８．１４（ｍ，２
Ｈ）．
【０１５０】実施例２３ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ニト
ロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２
−テトラヒドロフラノール（表１の化合物番号２５）の
製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８２，２９５９，１６５
５，１５９３，１５２８，１５０３，１３２９，１２９
４． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９２−０．９６
（ｍ，３Ｈ），１．０１−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．
６５−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．５６
（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．
８１−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．１７
（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，
Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），
５．２７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．２７
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５５−６．６
５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．
７Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１
Ｈ）．
ロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２
−テトラヒドロフラノール（表１の化合物番号２５）の
製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８２，２９５９，１６５
５，１５９３，１５２８，１５０３，１３２９，１２９
４． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９２−０．９６
（ｍ，３Ｈ），１．０１−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．
６５−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．５６
（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．
８１−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．１７
（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，
Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），
５．２７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．２７
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５５−６．６
５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．
７Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１
Ｈ）．
【０１５１】実施例２４ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロ−２−トリ
フルオロメチルフェニル）アミノ−４−メチルバレリル
アミノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表１の化合物
番号２４）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４０６，２９６１，１６５
７，１６２０，１５９５，１５３７，１５０８，１３２
９． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９２−０．９６
（ｍ，３Ｈ），１．０２−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．
５９−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，０．６
Ｈ），２．４７（ｍ，０．４Ｈ），２．８８（ｓ，１
Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），
４．０８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．０
８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．４Ｈ），５．２０（ｍ，
１Ｈ），５．２７（ｂｒｓ，０．７Ｈ），６．１０
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．
３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．
４３（ｍ，１Ｈ）．
フルオロメチルフェニル）アミノ−４−メチルバレリル
アミノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表１の化合物
番号２４）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４０６，２９６１，１６５
７，１６２０，１５９５，１５３７，１５０８，１３２
９． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９２−０．９６
（ｍ，３Ｈ），１．０２−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．
５９−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，０．６
Ｈ），２．４７（ｍ，０．４Ｈ），２．８８（ｓ，１
Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），
４．０８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．０
８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．４Ｈ），５．２０（ｍ，
１Ｈ），５．２７（ｂｒｓ，０．７Ｈ），６．１０
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．
３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．
４３（ｍ，１Ｈ）．
【０１５２】実施例２５ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−ニト
ロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２
−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号６２３）
の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３７８，３２９３，１６４
９，１６１５，１５７０，１４９１，１３３２． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９１−０．９５
（ｍ，３Ｈ），１．００−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．
６７−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，０．６５
Ｈ），２．４５（ｍ，０．３５Ｈ），２．７６（ｄ，Ｈ
＝２．７Ｈｚ，０．６５Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝２．
７Ｈｚ，０．３５Ｈ），３．７９−３．９８（ｍ，２
Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），
５．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．３５Ｈ），５．２
３（ｍ，０．６５Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ，０．３５Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，
０．６５Ｈ），６．６８−６．８２（ｍ，２Ｈ），８．
０８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，
Ｊ＝９．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２
−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号６２３）
の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３７８，３２９３，１６４
９，１６１５，１５７０，１４９１，１３３２． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９１−０．９５
（ｍ，３Ｈ），１．００−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．
６７−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，０．６５
Ｈ），２．４５（ｍ，０．３５Ｈ），２．７６（ｄ，Ｈ
＝２．７Ｈｚ，０．６５Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝２．
７Ｈｚ，０．３５Ｈ），３．７９−３．９８（ｍ，２
Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），
５．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．３５Ｈ），５．２
３（ｍ，０．６５Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ，０．３５Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，
０．６５Ｈ），６．６８−６．８２（ｍ，２Ｈ），８．
０８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，
Ｊ＝９．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５３】実施例２６ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ニ
トロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−
２−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号６２
４）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３６４，２９５９，１６５
５，１６１４，１５３９，１３３１． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８５−０．９５
（ｍ，３Ｈ），０．９７−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．
６３−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，０．６２
Ｈ），２．４４（ｍ，０．３８Ｈ），２．８８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．１
３（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．７９
（ｍ，０．３８Ｈ），４．８７（ｍ，０．６２Ｈ），
５．１１（ｂｒｓ，０．３８Ｈ），５．２３（ｍ，０．
６２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．３８
Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，０．６２Ｈ）， ７．８５−８．０２（ｍ，２
Ｈ），．
トロフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−
２−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号６２
４）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３６４，２９５９，１６５
５，１６１４，１５３９，１３３１． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８５−０．９５
（ｍ，３Ｈ），０．９７−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．
６３−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，０．６２
Ｈ），２．４４（ｍ，０．３８Ｈ），２．８８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．１
３（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．７９
（ｍ，０．３８Ｈ），４．８７（ｍ，０．６２Ｈ），
５．１１（ｂｒｓ，０．３８Ｈ），５．２３（ｍ，０．
６２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．３８
Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，０．６２Ｈ）， ７．８５−８．０２（ｍ，２
Ｈ），．
【０１５４】参考例３ （Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−トリフ
ルオロメチルフェニル）アミノ−４−メチルバレリルア
ミノ｝−２−テトラヒドロフラノンの製造 参考例２と同様にして得られた（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−
２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）
アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２−テトラヒド
ロフラノン ２．２８ｇ（５．６５ｍｍｏｌ）をテトラ
ヒドロフラン２０ｍｌ、エタノール ３０ｍｌの混合溶
媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素０．８ｇ及び１規
定塩酸を３滴を加えた後、水素雰囲気下室温にて攪拌し
た。３ 時間後不溶物を濾過した後、濾液を濃縮し表題
の化合物 ２．０９ｇ（収率９９％）を得た。
ルオロメチルフェニル）アミノ−４−メチルバレリルア
ミノ｝−２−テトラヒドロフラノンの製造 参考例２と同様にして得られた（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−
２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）
アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２−テトラヒド
ロフラノン ２．２８ｇ（５．６５ｍｍｏｌ）をテトラ
ヒドロフラン２０ｍｌ、エタノール ３０ｍｌの混合溶
媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素０．８ｇ及び１規
定塩酸を３滴を加えた後、水素雰囲気下室温にて攪拌し
た。３ 時間後不溶物を濾過した後、濾液を濃縮し表題
の化合物 ２．０９ｇ（収率９９％）を得た。
【０１５５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９
１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．９４（ｍ，３
Ｈ），２．１０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．６０−
２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０−３．６（ｂｓ，２
Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．１８−
４．４５（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）．
１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．９４（ｍ，３
Ｈ），２．１０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．６０−
２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０−３．６（ｂｓ，２
Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．１８−
４．４５（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）．
【０１５６】参考例４ （Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（２−アセチルアミノ−４
−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−４−メチルバ
レリルアミノ｝−２−テトラヒドロフラノンの製造 参考例３で得られた化合物 ０．７３ｇ（１．９６ｍｍ
ｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン ２５４ｍｇ
（２．０８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン １０ｍｌに溶解
した。氷冷下無水酢酸 ２００ｍｌ（２．１２ｍｍｏ
ｌ）を加え同温にて１５分攪拌した。反応終了後、氷
水、１０％ クエン酸水溶液を順次加え酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥してからこれを濾過した。濾液
を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：５０％ 塩化メチレン含有酢酸エチル）で
精製し、表題の化合物 ０．６３ｇ（ 収率 ７８％
）を得た。
−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−４−メチルバ
レリルアミノ｝−２−テトラヒドロフラノンの製造 参考例３で得られた化合物 ０．７３ｇ（１．９６ｍｍ
ｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン ２５４ｍｇ
（２．０８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン １０ｍｌに溶解
した。氷冷下無水酢酸 ２００ｍｌ（２．１２ｍｍｏ
ｌ）を加え同温にて１５分攪拌した。反応終了後、氷
水、１０％ クエン酸水溶液を順次加え酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥してからこれを濾過した。濾液
を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：５０％ 塩化メチレン含有酢酸エチル）で
精製し、表題の化合物 ０．６３ｇ（ 収率 ７８％
）を得た。
【０１５７】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２９０，２３
６１，１７８０，１６６７，１６２０，１５３２，１３
３３，１１６１，１１１５． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９１（ｄ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，
３Ｈ），１．５８−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．２４
（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．
４１−２．５６（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０９
（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．
３８−４．４６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４０
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１
Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）．
６１，１７８０，１６６７，１６２０，１５３２，１３
３３，１１６１，１１１５． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９１（ｄ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，
３Ｈ），１．５８−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．２４
（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．
４１−２．５６（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０９
（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．
３８−４．４６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４０
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１
Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５８】参考例５ （Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（４−メタンスルフォニル
アミノフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝
−２−テトラヒドロフラノンの製造 参考例３と同様にして得られた（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−
２−（４−アミノフェニル）アミノ−４−メチルバレリ
ルアミノ｝−２−テトラヒドロフラノン１．００ｇ
（３．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン ３０ｍｌ
に溶解した。氷冷下トリエチルアミン ５１５ｍｌ
（３．６９ｍｍｏｌ）、メタンスルフォニルクロリド
２７５ｍｌ（３．５４ｍｍｏｌ）を順次加えた。２０分
後１０％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥してからこれを濾過した。濾液を濃縮
し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：５０％ 塩化メチレン含有酢酸エチル）で精製し、
表題の化合物 １．２５ｇ（収率１００％）を得た。
アミノフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝
−２−テトラヒドロフラノンの製造 参考例３と同様にして得られた（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−
２−（４−アミノフェニル）アミノ−４−メチルバレリ
ルアミノ｝−２−テトラヒドロフラノン１．００ｇ
（３．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン ３０ｍｌ
に溶解した。氷冷下トリエチルアミン ５１５ｍｌ
（３．６９ｍｍｏｌ）、メタンスルフォニルクロリド
２７５ｍｌ（３．５４ｍｍｏｌ）を順次加えた。２０分
後１０％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥してからこれを濾過した。濾液を濃縮
し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：５０％ 塩化メチレン含有酢酸エチル）で精製し、
表題の化合物 １．２５ｇ（収率１００％）を得た。
【０１５９】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３７８，２９
５９，１７７７，１６５７，１５１８，１３２５，１１
５２． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
３Ｈ），１．５４−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．１２−
２．２６（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７４（ｍ，１
Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７３
（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｂｓ，１Ｈ），４．２６−
４．３１（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．５０（ｍ，１
Ｈ），４．６０−４．７７（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｂ
ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），
７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
５９，１７７７，１６５７，１５１８，１３２５，１１
５２． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
３Ｈ），１．５４−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．１２−
２．２６（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７４（ｍ，１
Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７３
（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｂｓ，１Ｈ），４．２６−
４．３１（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．５０（ｍ，１
Ｈ），４．６０−４．７７（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｂ
ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），
７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６０】実施例２７ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（２−アセチルアミノ−
４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−４−メチル
バレリルアミノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表３
の化合物番号６２８）の製造 参考例４で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方
法により表題の化合物を製造した。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３７８，２９６１，１６５
１，１６２２，１５２８，１３３３，１１１５． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９２−１．０２
（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．
２７（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．３９（ｍ，１Ｈ），
２．９０−３．０３（ｍ，０．５Ｈ），３．１４−３．
３３（ｍ，０．５Ｈ），３．７３−３．８８（ｍ，１
Ｈ），３．９０−４．５５（ｍ，５Ｈ），４．９３（ｂ
ｓ，０．５Ｈ），５．１０−５．１４（ｍ，０．５
Ｈ），６．６５−６．７２（ｍ，１Ｈ），７．２２−
７．５５（ｍ，４Ｈ）．
４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−４−メチル
バレリルアミノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表３
の化合物番号６２８）の製造 参考例４で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方
法により表題の化合物を製造した。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３７８，２９６１，１６５
１，１６２２，１５２８，１３３３，１１１５． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９２−１．０２
（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．
２７（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．３９（ｍ，１Ｈ），
２．９０−３．０３（ｍ，０．５Ｈ），３．１４−３．
３３（ｍ，０．５Ｈ），３．７３−３．８８（ｍ，１
Ｈ），３．９０−４．５５（ｍ，５Ｈ），４．９３（ｂ
ｓ，０．５Ｈ），５．１０−５．１４（ｍ，０．５
Ｈ），６．６５−６．７２（ｍ，１Ｈ），７．２２−
７．５５（ｍ，４Ｈ）．
【０１６１】実施例２８ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（２−アセチルアミノフ
ェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２−テ
トラヒドロフラノール（表３の化合物番号６２９）の製
造 参考例１、参考例２、参考例３、参考例４、及び実施例
２７と同様の方法により、表題の化合物を製造した。
ェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミノ｝−２−テ
トラヒドロフラノール（表３の化合物番号６２９）の製
造 参考例１、参考例２、参考例３、参考例４、及び実施例
２７と同様の方法により、表題の化合物を製造した。
【０１６２】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２７９，２９
５７，１６５８，１５２３，１４５３，１３１０，１０
４２． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９３−１．０２
（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．
２４（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．３４（ｍ，１Ｈ），
２．９１−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．７１−４．２８
（ｍ，６Ｈ），４．８０−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．
６２−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．５６
（ｍ，４Ｈ）．
５７，１６５８，１５２３，１４５３，１３１０，１０
４２． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９３−１．０２
（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．
２４（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．３４（ｍ，１Ｈ），
２．９１−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．７１−４．２８
（ｍ，６Ｈ），４．８０−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．
６２−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．５６
（ｍ，４Ｈ）．
【０１６３】実施例２９ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（４−メタンスルフォニ
ルアミノフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミ
ノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号
６３０）の製造 参考例５で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方
法により表題の化合物を製造した。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３７６，２９５７，１６５
７，１５１４，１３２７，１１５２，１０３６，９７
４． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．７６（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．
００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．８
４（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．４４（ｍ，１Ｈ），
２．９５（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），３．２
６−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．０７（ｍ，
３Ｈ），４．２２−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．０１−
５．０７（ｍ，０．６５Ｈ），５．３２−３．３７
（ｍ，０．３５Ｈ），６．５４−６．６５（ｍ，３
Ｈ），７．０７−７．２１（ｍ，３Ｈ）．
ルアミノフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミ
ノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号
６３０）の製造 参考例５で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方
法により表題の化合物を製造した。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３７６，２９５７，１６５
７，１５１４，１３２７，１１５２，１０３６，９７
４． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．７６（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．
００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．８
４（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．４４（ｍ，１Ｈ），
２．９５（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），３．２
６−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．０７（ｍ，
３Ｈ），４．２２−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．０１−
５．０７（ｍ，０．６５Ｈ），５．３２−３．３７
（ｍ，０．３５Ｈ），６．５４−６．６５（ｍ，３
Ｈ），７．０７−７．２１（ｍ，３Ｈ）．
【０１６４】実施例３０ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−（２−メタンスルフォニ
ルアミノフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミ
ノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号
６３１）の製造 参考例１、参考例２、参考例３、参考例５、及び実施例
２９と同様の方法により、表題の化合物を製造した。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４１６，２９５７，１６６
２，１４８１，１３５２，１１６３，９６８，７４７． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９７（ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，
３Ｈ），１．６３−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．０４−
２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．０
４（ｂｓ，１Ｈ），３．６２−３．７９（ｍ，２Ｈ），
４．０３−４．１４（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
１Ｈ），６．７６−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．１０−
７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２
Ｈ）．
ルアミノフェニル）アミノ−４−メチルバレリルアミ
ノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表３の化合物番号
６３１）の製造 参考例１、参考例２、参考例３、参考例５、及び実施例
２９と同様の方法により、表題の化合物を製造した。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４１６，２９５７，１６６
２，１４８１，１３５２，１１６３，９６８，７４７． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９７（ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，
３Ｈ），１．６３−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．０４−
２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．０
４（ｂｓ，１Ｈ），３．６２−３．７９（ｍ，２Ｈ），
４．０３−４．１４（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
１Ｈ），６．７６−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．１０−
７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２
Ｈ）．
【０１６５】試験例１ ｍ−カルパイン阻害活性の測定 ｍ−カルパインは、ブタの腎臓から精製したものをＣＡ
ＬＢＩＯＣＨＥＭ社から購入し、その阻害活性は文献
（Journal of Biological Chemistry, 259巻、12489 ペ
ージ、1984年）記載の方法に準じて測定した。その結果
を表−５に示す。表−５より、本発明の化合物は、カル
パイン等のシステインプロテアーゼに対して強い阻害活
性を示すことがわかる。
ＬＢＩＯＣＨＥＭ社から購入し、その阻害活性は文献
（Journal of Biological Chemistry, 259巻、12489 ペ
ージ、1984年）記載の方法に準じて測定した。その結果
を表−５に示す。表−５より、本発明の化合物は、カル
パイン等のシステインプロテアーゼに対して強い阻害活
性を示すことがわかる。
【０１６６】
【表７１】
【０１６７】試験例２ 急性毒性試験 ＳＤ雌雄ラットに本発明の化合物を０．５％ＣＭＣ−Ｎ
ａ水溶液に懸濁させたものを強制経口投与し、７日間症
状観察を行った。その結果、実施例８の化合物の概略最
小致死量は＞２０００mg／kgであった。
ａ水溶液に懸濁させたものを強制経口投与し、７日間症
状観察を行った。その結果、実施例８の化合物の概略最
小致死量は＞２０００mg／kgであった。
【０１６８】試験例３ 製剤例 （１）錠剤 下記の成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打
錠した。 実施例８の化合物 ３０mg 結晶セルロース ６０mg コーンスターチ １００mg 乳糖 ２００mg ステアリン酸マグネシウム ４mg （２）軟カプセル剤 下記の成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填し
た。 実施例８の化合物 ３０mg オリーブ油 ３００mg レシチン ２０mg
錠した。 実施例８の化合物 ３０mg 結晶セルロース ６０mg コーンスターチ １００mg 乳糖 ２００mg ステアリン酸マグネシウム ４mg （２）軟カプセル剤 下記の成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填し
た。 実施例８の化合物 ３０mg オリーブ油 ３００mg レシチン ２０mg
【０１６９】
【発明の効果】本発明の含酸素複素環誘導体は、パパイ
ン、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、カル
パイン、インターロイキン１β変換酵素等のシステイン
プロテアーゼに対して強い阻害作用を示し、また経口吸
収性、組織移行性、細胞膜透過性にもすぐれていること
から、筋ジストロフィー、筋萎縮症、心筋梗塞、脳卒
中、アルツハイマー病、頭部外傷等の意識障害や運動障
害、多発性硬化症、末梢神経のニューロパシー、白内
障、炎症、アレルギー、劇症肝炎、骨粗鬆症、高カルシ
ウム血症、乳癌、前立腺癌、前立腺肥大等の治療薬とし
て、あるいは癌の増殖抑制、転移予防薬、血小板の凝集
阻害薬として用いることができる。
ン、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、カル
パイン、インターロイキン１β変換酵素等のシステイン
プロテアーゼに対して強い阻害作用を示し、また経口吸
収性、組織移行性、細胞膜透過性にもすぐれていること
から、筋ジストロフィー、筋萎縮症、心筋梗塞、脳卒
中、アルツハイマー病、頭部外傷等の意識障害や運動障
害、多発性硬化症、末梢神経のニューロパシー、白内
障、炎症、アレルギー、劇症肝炎、骨粗鬆症、高カルシ
ウム血症、乳癌、前立腺癌、前立腺肥大等の治療薬とし
て、あるいは癌の増殖抑制、転移予防薬、血小板の凝集
阻害薬として用いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１５ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１５ ６１９ ６１９Ｅ ６２１ ６２１Ｄ ６２５ ６２５ ６２５Ｆ ６２６ ６２６Ｎ ６２７ ６２７Ｆ ６２９ ６２９ ６３５ ６３５ ６３５Ｂ ６３７ ６３７Ｅ ６４３ ６４３Ｄ 31/335 ６０２ 31/335 ６０２ 31/34 ６０１ 31/34 ６０１ 31/35 31/35 31/38 31/38 31/41 31/41 31/415 31/415 31/42 31/42 31/425 31/425 31/44 31/44 31/47 31/47 31/495 31/495 31/50 31/50 31/505 31/505 31/53 31/53 Ｃ０７Ｄ 307/22 Ｃ０７Ｄ 307/22 309/14 309/14 405/12 ２０９ 405/12 ２０９ ２１３ ２１３ ２１５ ２１５ ２１７ ２１７ ２３１ ２３１ ２３７ ２３７ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ ２４９ ２４９ ２５１ ２５１ ２５７ ２５７ 409/12 ３０７ 409/12 ３０７ 413/12 ３０５ 413/12 ３０５ ３０７ ３０７ 417/12 ３０５ 417/12 ３０５ ３０７ ３０７ (72)発明者 中尾 朗 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者 安藤 亮一 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者 吉井 成彦 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者 斎藤 健一 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内
Claims (8)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記一般式中、Ｒ1 は置換基を有してもよいＣ6 〜Ｃ
14のアリール基、または置換基を有しても良い複素環残
基を表わし、Ｒ2 は水素原子、またはＣ6 〜Ｃ14のアリ
ール基で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ10のアルキル基
を表わし、Ｒ3 は水素原子、またはＲ4 −ＣＯ−（Ｒ4
はＣ1 〜Ｃ10のアルキル基を表わす）を表わし、ＡはＣ
1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ
3 のアルキレン基を表わす）で示される含酸素複素環誘
導体もしくはその塩、またはその溶媒和物もしくは水和
物。 - 【請求項２】 Ｒ2 がＣ1 〜Ｃ10のアルキル基であるこ
とを特徴とする請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ2 がイソブチル基であることを特徴と
する請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 ＡがＣ1 〜Ｃ3 のアルキレン基であるこ
とを特徴とする請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 ＡがＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換され
ていてもよいエチレン基であることを特徴とする請求項
３記載の化合物。 - 【請求項６】 Ａがエチレン基であることを特徴とする
請求項３記載の化合物。 - 【請求項７】 請求項１記載の化合物および薬学的に許
容される担体を含有してなることを特徴とする医薬組成
物。 - 【請求項８】 請求項１記載の化合物および薬学的に許
容される担体を含有してなることを特徴とするシステイ
ンプロテアーゼの異常昂進に起因する疾患のための医薬
組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27758698A JPH11171881A (ja) | 1997-09-30 | 1998-09-30 | 含酸素複素環誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26603497 | 1997-09-30 | ||
| JP9-266034 | 1997-09-30 | ||
| JP27758698A JPH11171881A (ja) | 1997-09-30 | 1998-09-30 | 含酸素複素環誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11171881A true JPH11171881A (ja) | 1999-06-29 |
Family
ID=26547277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27758698A Pending JPH11171881A (ja) | 1997-09-30 | 1998-09-30 | 含酸素複素環誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11171881A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8501713B2 (en) | 2007-08-03 | 2013-08-06 | Summit Corporation Plc | Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy |
| US8518980B2 (en) | 2006-02-10 | 2013-08-27 | Summit Corporation Plc | Treatment of Duchenne muscular dystrophy |
-
1998
- 1998-09-30 JP JP27758698A patent/JPH11171881A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8518980B2 (en) | 2006-02-10 | 2013-08-27 | Summit Corporation Plc | Treatment of Duchenne muscular dystrophy |
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