JP2008531673A - 抗菌活性をもつアゼチジン及びピロールの三環式誘導体 - Google Patents
抗菌活性をもつアゼチジン及びピロールの三環式誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008531673A JP2008531673A JP2007557590A JP2007557590A JP2008531673A JP 2008531673 A JP2008531673 A JP 2008531673A JP 2007557590 A JP2007557590 A JP 2007557590A JP 2007557590 A JP2007557590 A JP 2007557590A JP 2008531673 A JP2008531673 A JP 2008531673A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- methyl
- compound
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 Cc1c(C)[n]c(C(CC=C)=O)c1* Chemical compound Cc1c(C)[n]c(C(CC=C)=O)c1* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、抗菌活性を示す化合物、その製造プロセス、活性成分としてそれらを含む医薬組成物、薬剤としてのそれらの使用、及びヒトなどの温血動物で細菌感染の処置に使用する薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、ヒトなどの温血動物における細菌感染の処置に有用な化合物、特に、ヒトなどの温血動物において細菌感染の処置で使用する薬剤の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
デオキシリボ核酸(DNA)ギラーゼは、細胞内のDNAの位相を制御するトポイソメラーゼのII型ファミリーの一因である(Champoux,J.J.;2001.Ann.Rev.Biochem.70:369〜413頁)。II型トポイソメラーゼはアデノシン三リン酸(ATP)加水分解由来の自由エネルギーを使用して、一時的な二重鎖の切れ目をDNAに導入し、切れ目から鎖継代(strand passage)を触媒化し、DNAを再結合することによってDNAのトポロジーを変える。DNAギラーゼは細菌中できわめて重要な保存された酵素であり、負の超らせんをDNAに導入する能力においてトポイソメラーゼの中でも特徴的である。この酵素は、gyrAとgyrBによってコードされる二つのサブユニットからなり、A2B2四量体の複合体を形成する。ギラーゼのサブユニット(GyrA)はDNA切断と再結合に関与し、鎖継代の間にDNAに一時的な共有結合を形成する保存されたチロシン残基を含む。Bサブユニット(GyrB)はATPの加水分解を触媒作用化し、Aサブユニットと相互作用して加水分解由来の自由エネルギーを、鎖継代とDNA再結合を可能にする酵素中のコンホメーション変化に変換する。
発明の概要
従って、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する:
R2は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)及びC3-6シクロアルキルから選択され;ここでR2は炭素上で一つ以上のハロまたはC3-6シクロアルキルによって場合により置換されていてもよい;
R3は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、アルコキシイミノメチル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)及びC3-6シクロアルキルから選択され;ここでR3は炭素上で一つ以上のハロまたはC3-6シクロアルキルによって場合により置換されていてもよい;
Wは-O-、-N(R6)-または-C(R7)(R8)-であり;
Xは直接結合、-CH2-、-C(O)-またはS(O)q(ここでqは1または2である)であり;
環Aはカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、窒素はR9から選択される基によって場合により置換されていてもよい;
R4は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、アルコキシイミノメチル、N-ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、N-ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、N-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは1〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’-(C1-4アルキル)ヒドラジノカルボニル若しくはN’,N’-(C1-4アルキル)2ヒドラジノカルボニルから選択されるか;または同一炭素上の二つのR4が一緒になってオキソ部分を形成してもよい;ここでR4は、一つ以上のR10によって炭素上で場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR11から選択される基によって場合により置換されていてもよい;
R5は炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、N-ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、N-ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、N’-(C1-4アルキル)ウレイド、N’,N’-(C1-4アルキル)2ウレイド、N-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’-(C1-4アルキル)ヒドラジノカルボニル、N’,N’-(C1-4アルキル)2ヒドラジノカルボニル、カルボサイクリル-R12-またはヘテロサイクリル-R13-から選択され;ここでR5は炭素上で一つ以上のR14により場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR15から選択される基で場合により置換されていてもよい;
nは0〜5であり;ここでR4の意味は同一でも異なっていてもよい;
mは0〜4であり;ここでR5の意味は同一でも異なっていてもよい;
R6、R7及びR8は独立して水素またはC1-4アルキルから選択される;
R10及びR14は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル-R16-またはヘテロサイクリル-R17-から選択される;ここでR10及びR14は炭素上で一つ以上のR18により場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR19から選択される基で場合により置換されていてもよい;
R9、R11、R15及びR19は独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される;
R12、R13、R16及びR17は直接結合、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)p-、-SO2N(R23)-または-N(R24)SO2-から独立して選択される;ここでR20、R21、R22、R23及びR24は独立して水素またはC1-4アルキルから選択され、pは0〜2である;
R18はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択される}。
R2は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)及びC3-6シクロアルキルから選択され;ここでR2は炭素上で一つ以上のハロまたはC3-6シクロアルキルによって場合により置換されていてもよい;
R3は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、アルコキシイミノメチル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)及びC3-6シクロアルキルから選択され;ここでR3は炭素上で一つ以上のハロまたはC3-6シクロアルキルによって場合により置換されていてもよい;
Xは直接結合、-CH2-、-C(O)-またはS(O)q(ここでqは1または2である)であり;
環Aはカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、窒素はR9から選択される基によって場合により置換されていてもよい;
R4は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、アルコキシイミノメチル、N-ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、N-ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、-N-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは1〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’-(C1-4アルキル)ヒドラジノカルボニル若しくはN’,N’-(C1-4アルキル)2ヒドラジノカルボニルから選択されるか;または同一炭素上の二つのR4が一緒になってオキソ部分を形成してもよい;ここでR4は、一つ以上のR10によって炭素上で場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR11から選択される基によって場合により置換されていてもよい;
R5は炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、N-ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、N-ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、N’-(C1-4アルキル)ウレイド、N’,N’-(C1-4アルキル)2ウレイド、N-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’-(C1-4アルキル)ヒドラジノカルボニル、N’,N’-(C1-4アルキル)2ヒドラジノカルボニル、カルボサイクリル-R12-またはヘテロサイクリル-R13-から選択され;ここでR5は炭素上で一つ以上のR14により場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR15から選択される基で場合により置換されていてもよい;
nは0〜5であり;ここでR4の意味は同一でも異なっていてもよい;
mは0〜4であり;ここでR5の意味は同一でも異なっていてもよい;
R6、R7及びR8は独立して水素またはC1-4アルキルから選択される;
R10及びR14は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル-R16-またはヘテロサイクリル-R17-から選択される;ここでR10及びR14は炭素上で一つ以上のR18により場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR19から選択される基で場合により置換されていてもよい;
R9、R11、R15及びR19は独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される;
R12、R13、R16及びR17は直接結合、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)p-、-SO2N(R23)-または-N(R24)SO2-から独立して選択される;ここでR20、R21、R22、R23及びR24は独立して水素またはC1-4アルキルから選択され、pは0〜2である;
R18はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択される}。
R2は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)及びC3-6シクロアルキルから選択され;ここでR2は炭素上で一つ以上のハロまたはC3-6シクロアルキルによって場合により置換されていてもよい;
R3は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)及びC3-6シクロアルキルから選択され;ここでR3は炭素上で一つ以上のハロまたはC3-6シクロアルキルによって場合により置換されていてもよい;
Xは直接結合、-CH2-、-C(O)-またはS(O)q(ここでqは1または2である)であり;
環Aはカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、窒素はR9から選択される基によって場合により置換されていてもよい;
R4は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、アルコキシイミノメチル、N-ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、N-ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、-N-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは1〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’-(C1-4アルキル)ヒドラジノカルボニル若しくはN’,N’-(C1-4アルキル)2ヒドラジノカルボニルから選択されるか;または同一炭素上の二つのR4が一緒になってオキソ部分を形成してもよい;ここでR4は、一つ以上のR10によって炭素上で場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR11から選択される基によって場合により置換されていてもよい;
R5は炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、N-ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、N-ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、N’-(C1-4アルキル)ウレイド、N’,N’-(C1-4アルキル)2ウレイド、N-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’-(C1-4アルキル)ヒドラジノカルボニル、N’,N’-(C1-4アルキル)2ヒドラジノカルボニル、カルボサイクリル-R12-またはヘテロサイクリル-R13-から選択され;ここでR5は炭素上で一つ以上のR14により場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR15から選択される基で場合により置換されていてもよい;
nは0〜5であり;ここでR4の意味は同一でも異なっていてもよい;
mは0〜4であり;ここでR5の意味は同一でも異なっていてもよい;
R6、R7及びR8は独立して水素またはC1-4アルキルから選択される;
R10及びR14は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル-R16-またはヘテロサイクリル-R17-から選択される;ここでR10及びR14は炭素上で一つ以上のR18により場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR19から選択される基で場合により置換されていてもよい;
R9、R11、R15及びR19は独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される;
R12、R13、R16及びR17は直接結合、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)p-、-SO2N(R23)-または-N(R24)SO2-から独立して選択される;ここでR20、R21、R22、R23及びR24は独立して水素またはC1-4アルキルから選択され、pは0〜2である;
R18はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択される}。
R2は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)及びC3-6シクロアルキルから選択され;ここでR2は炭素上で一つ以上のハロまたはC3-6シクロアルキルによって場合により置換されていてもよい;
R3は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、アルコキシイミノメチル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)及びC3-6シクロアルキルから選択され;ここでR3は炭素上で一つ以上のハロまたはC3-6シクロアルキルによって場合により置換されていてもよい;
環Aはカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、窒素はR9から選択される基によって場合により置換されていてもよい;
R4は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、アルコキシイミノメチル、N-ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、N-ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、-N-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは1〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’-(C1-4アルキル)ヒドラジノカルボニル若しくはN’,N’-(C1-4アルキル)2ヒドラジノカルボニルから選択されるか;または同一炭素上の二つのR4が一緒になってオキソ部分を形成してもよい;ここでR4は、一つ以上のR10によって炭素上で場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR11から選択される基によって場合により置換されていてもよい;
R5は炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、N-ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、N-ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、N’-(C1-4アルキル)ウレイド、N’,N’-(C1-4アルキル)2ウレイド、N-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’-(C1-4アルキル)ヒドラジノカルボニル、N’,N’-(C1-4アルキル)2ヒドラジノカルボニル、カルボサイクリル-R12-またはヘテロサイクリル-R13-から選択され;ここでR5は炭素上で一つ以上のR14により場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR15から選択される基で場合により置換されていてもよい;
nは0〜5であり;ここでR4の意味は同一でも異なっていてもよい;
mは0〜4であり;ここでR5の意味は同一でも異なっていてもよい;
R6、R7及びR8は独立して水素またはC1-4アルキルから選択される;
R10及びR14は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル-R16-またはヘテロサイクリル-R17-から選択される;ここでR10及びR14は炭素上で一つ以上のR18により場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR19から選択される基で場合により置換されていてもよい;
R9、R11、R15及びR19は独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される;
R12、R13、R16及びR17は直接結合、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)p-、-SO2N(R23)-または-N(R24)SO2-から独立して選択される;ここでR20、R21、R22、R23及びR24は独立して水素またはC1-4アルキルから選択され、pは0〜2である;
R18はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択される}。
R2は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)及びC3-6シクロアルキルから選択され;ここでR2は炭素上で一つ以上のハロまたはC3-6シクロアルキルによって場合により置換されていてもよい;
R3は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、アルコキシイミノメチル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)及びC3-6シクロアルキルから選択され;ここでR3は炭素上で一つ以上のハロまたはC3-6シクロアルキルによって場合により置換されていてもよい;
環Aはカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、窒素はR9から選択される基によって場合により置換されていてもよい;
R4は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、アルコキシイミノメチル、N-ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、N-ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、-N-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは1〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’-(C1-4アルキル)ヒドラジノカルボニル若しくはN’,N’-(C1-4アルキル)2ヒドラジノカルボニルから選択されるか;または同一炭素上の二つのR4が一緒になってオキソ部分を形成してもよい;ここでR4は、一つ以上のR10によって炭素上で場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR11から選択される基によって場合により置換されていてもよい;
R5は炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、N-ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、N-ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、N’-(C1-4アルキル)ウレイド、N’,N’-(C1-4アルキル)2ウレイド、N-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’-(C1-4アルキル)ヒドラジノカルボニル、N’,N’-(C1-4アルキル)2ヒドラジノカルボニル、カルボサイクリル-R12-またはヘテロサイクリル-R13-から選択され;ここでR5は炭素上で一つ以上のR14により場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR15から選択される基で場合により置換されていてもよい;
nは0〜5であり;ここでR4の意味は同一でも異なっていてもよい;
mは0〜4であり;ここでR5の意味は同一でも異なっていてもよい;
R7及びR8は独立して水素またはC1-4アルキルから選択される;
R10及びR14は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル-R16-またはヘテロサイクリル-R17-から選択される;ここでR10及びR14は炭素上で一つ以上のR18により場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR19から選択される基で場合により置換されていてもよい;
R9、R11、R15及びR19は独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される;
R12、R13、R16及びR17は直接結合、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)p-、-SO2N(R23)-または-N(R24)SO2-から独立して選択される;ここでR20、R21、R22、R23及びR24は独立して水素またはC1-4アルキルから選択され、pは0〜2である;
R18はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択される}。
R2は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)及びC3-6シクロアルキルから選択され;ここでR2は炭素上で一つ以上のハロまたはC3-6シクロアルキルによって場合により置換されていてもよい;
R3は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、アルコキシイミノメチル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)及びC3-6シクロアルキルから選択され;ここでR3は炭素上で一つ以上のハロまたはC3-6シクロアルキルによって場合により置換されていてもよい;
環Aはカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、窒素はR9から選択される基によって場合により置換されていてもよい;
R4a及びR4bは、それぞれ独立して水素、ハロ、C1-4アルキルから選択されるか、これらが結合している炭素と一緒になってオキソ部分を形成する;ここでR4は炭素上で場合により一つ以上のR10により置換されていてもよい;
R5は炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、N-ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、N-ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、N’-(C1-4アルキル)ウレイド、N’,N’-(C1-4アルキル)2ウレイド、N-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’-(C1-4アルキル)ヒドラジノカルボニル、N’,N’-(C1-4アルキル)2ヒドラジノカルボニル、カルボサイクリル-R12-またはヘテロサイクリル-R13-から選択され;ここでR5は炭素上で一つ以上のR14により場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR15から選択される基で場合により置換されていてもよい;
mは0〜4であり;ここでR5の価は同一でも異なっていてもよい;
R7及びR8は独立して水素またはC1-4アルキルから選択される;
R10及びR14は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル-R16-またはヘテロサイクリル-R17-から選択される;ここでR10及びR14は炭素上で一つ以上のR18により場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR19から選択される基で場合により置換されていてもよい;
R9、R11、R15及びR19は独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される;
R12、R13、R16及びR17は直接結合、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)p-、-SO2N(R23)-または-N(R24)SO2-から独立して選択される;ここでR20、R21、R22、R23及びR24は独立して水素またはC1-4アルキルから選択され、pは0〜2である;
R18はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択される}。
エチル2-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート;
メチル2-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート;
メチル2-クロロ-6-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシレート;
2-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸;
2-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸;
2-クロロ-6-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸;
2-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-N-メトキシ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
2-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-N-メトキシ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
2-クロロ-6-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-N-メトキシピリミジン-4-カルボキサミド;
メチル3-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-オキソアゼチジン-1-イル)ベンゾエート;
メチル3-ブロモ-5-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-オキソアゼチジン-1-イル)ベンゾエート;
3-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-オキソアゼチジン-1-イル)安息香酸;若しくは
3-ブロモ-5-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-オキソアゼチジン-1-イル)安息香酸。
本発明は、細菌感染の処置の必要なヒトなどの温血動物における細菌感染の処置法であって、式I、IA、IB、IC、若しくはIDの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法も提供する。
本発明は、ヒトなどの温血動物において抗菌作用を生みだすために使用する薬剤の製造における式I、IA、IB、IC、若しくはIDの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用も提供する。
式(I){式中、Wは-C(R7)(R8)-である}の化合物に関しては、式(II):
プロセスb):
式(I){式中、Wは-O-である}の化合物に関しては、式(III):
プロセスc):
式(I){式中、Wは-N(R6)-である}の化合物に関しては、式(V):
プロセスd):
式(I){式中、Wは-C(R7)(R8)-である}の化合物に関しては、式(VI):
プロセスe):
式(I){式中、Wは-C(R7)(R8)-である}の化合物に関しては、式(VIII):
プロセスf):
式(X):
プロセスg):
式(I){式中、Xは-C(O)-である}の化合物に関しては、式(X)の化合物と式(XII):
プロセスh):
式(I){式中、同一炭素上ので二つのR4は一緒になってオキソ部分を形成し、Wは-O-または-N(R5)-である}の化合物に関しては、式(XIII):
i)式(I)の化合物を(I)の別の化合物に転換する;
ii)全ての保護基を除去する;
iii)医薬的に許容可能な塩を形成する。
本明細書において、アルキルなる用語は、直鎖と分岐鎖アルキル基の両方を含む。たとえば、“C1-4アルキル”としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びt-ブチルが挙げられる。しかしながら、プロピルなどの個々のアルキル基を参照する場合には、直鎖の形だけを特に指定する。類似の慣例を他の一般的な用語にも適用する。
本発明の中で、式(I)の化合物またはその塩は互変異性の現象を示すことがあり、本明細書内の式は、可能な互変異性形の一つを表すにすぎないと理解すべきである。本発明は、DNAギラーゼを阻害する任意の互変異性形を含むものと理解すべきであり、式で用いられる単に任意の一つの互変異性形に限定すべきではない。本明細書内の式は、可能な互変異性形の一つを表すにすぎないと理解すべきであり、本明細書中で描写するのが可能であったこれらの形だけでなく、本発明の全ての可能な互変異性形を包含するものと理解すべきである。化合物名にもこれを適用する。
R1は、メチルから選択される。
R2は、ハロから選択される。
R3は、ハロから選択される。
R3は、クロロから選択される。
Wは、-N(R6)-である。
Wは、-NH-である。
Xは、直接結合である。
Xは、-CH2-である。
Xは、S(O)q-(ここで、qは1または2である)。
環Aは、カルボサイクリルである。
環Aは、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルである。
環Aは、チアゾール-2-イル、ピリミジン-4-イルまたはフェニルである。
環Aは、チアゾリルである。
環Aは、フェニルである。
同一炭素上の二つのR4はオキソ部分を形成する。
R5は炭素上の置換基であり、クロロ、ブロモ、カルボキシ、メチル、N-メトキシカルバモイル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルから選択される。
mは、0〜2である;ここでR5の価は同一または異なっていてもよい。
R6は、水素である。
R1は、C1-4アルキルから選択される;
R2は、ハロから選択される;
R3は、ハロから選択される;
Wは、-NH-である;
Xは、直接結合である;
環Aは、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルである;
同一炭素上の二つのR4はオキソ部分を形成する;
R5は炭素上の置換基であり、ハロ、カルボキシ、C1-4アルキル、N-(C1-4アルコキシ)カルバモイルまたはC1-4アルコキシカルボニルから選択される;
nは、0〜2である;及び
mは、0〜2である;ここでR5の価は同一または異なっていてもよい}またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
R1はメチルから選択される;
R2はクロロから選択される;
R3はクロロから選択される;
Wは-NH-である;
Xは直接結合である;
環Aはチアゾリル、ピリミジニルまたはフェニルである;
同一炭素上の二つのR4はオキソ部分を形成する;
R5は炭素上の置換基であり、クロロ、ブロモ、カルボキシ、メチル、N-メトキシカルバモイル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルから選択される;
nは0〜2である;及び
mは0〜2である;ここでR5の価は同一または異なっていてもよい}またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
本発明のさらなる側面では、式IAの化合物である式Iの化合物を提供する。
R4a及びR4bはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1-4アルキルから選択されるか;またはこれらが結合している炭素と一緒になってオキソ部分を形成する;ここでR4は場合により炭素上で一つ以上のR10によって置換されていてもよい。
従って、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩も提供し、これらは以下のプロセス(ここで、他に記載しない限り、価は上記定義の通りである)により製造することができる。
式(I){式中、Wは-C(R7)(R8)-である}の化合物に関しては、式(II):
プロセスb):
式(I){式中、Wは-O-である}の化合物に関しては、式(III):
プロセスc):
式(I){式中、Wは-N(R6)-である}の化合物に関しては、式(V):
プロセスd):
式(I){式中、Wは-C(R7)(R8)-である}の化合物に関しては、式(VI):
プロセスe):
式(I){式中、Wは-C(R7)(R8)-である}の化合物に関しては、式(VIII):
プロセスf):
式(X):
プロセスg):
式(I){式中、Xは-C(O)-である}の化合物に関しては、式(X)の化合物と式(XII):
プロセスh):
式(I){式中、同一炭素上の二つのR4は一緒になってオキソ部分を形成し、Wは-O-または-N(R5)-である}の化合物に関しては、式(XIII):
i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に転換する;
ii)全ての保護基を除去する;
iii)医薬的に許容可能な塩を形成する。
Dは置換可能な基である。Dの好適な価としては、ハロ、たとえばクロロ、ブロモ及びヨード、トシレート及びメシレートが挙げられる。
プロセスa)
式(II)の化合物は、式(I)の化合物に転換することができる:
(i)ここで、Raはシアノであり、Rbはジメチルアミノまたはジエチルアミノであり;塩基、たとえば水酸化ナトリウムの存在下、好適な溶媒、たとえば水性メタノール中、室温。
(ii)ここでRa及びRbは独立してC1-4アルキルチオから選択されるか;またはRa及びRbは一緒になって1,3-ジチアニルまたは1,3-ジチオラニルを形成する;銀、銅、または銀塩、たとえばHg(ClO4)2、CuCl2またはAgNO3/Ag2Oなどの試薬の存在下、メタノール、アセトンまたはエタノールなどの好適な溶媒の存在下、室温〜環流までの温度。
ヒドロキシ保護基の脱保護は、公知である。そのような脱保護の例を以下に示す。
プロセスb):
式(III)と(IV)の化合物は、カップリング剤、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはEDCの存在下、好適な溶媒、たとえばジクロロメタン、THFまたはジエチルエーテルの存在下で一緒に反応させることができる。
ヒドロキシ保護基の脱保護は公知である。そのような脱保護の例を以下に示す。
式(IIIa)と(IV)の化合物は市販化合物であるか、または文献公知であるか、または公知の標準的なプロセスによって製造される。
式(V)及び(IV)の化合物は、好適なカップリング剤の存在下で一緒に結合することができる。公知の標準的なペプチドカップリング剤は、たとえばカルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル-カルボジイミドなどの好適なカップリング剤として、場合により触媒、たとえばジメチルアミノピリジンまたは4-ピロリジノピリジンの存在下、場合により塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリジンまたは2,6-ジ-アルキル-ピリジン、たとえば2,6-ルチジンまたは2,6-ジ-tert-ブチルピリジンの存在下で使用することができる。好適な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドが挙げられる。カップリング反応は、好都合には−40〜40℃の範囲の温度で実施することができる。
アミノ保護基の脱保護は公知である。そのような脱保護の例を以下に示す。
プロセスd):
式(VI)及び(VII)の化合物は、好適な溶媒、たとえばDCMまたは1,2-ジクロロエタンの存在下、場合によりルイス酸、たとえばAlCl3の存在下、0℃〜室温で反応させることができる。
Raの好適な価としては、C1-6アルキルが挙げられる。このRaカルボキシ保護基の脱保護は、標準条件、たとえば以下に記載の条件のような酸または塩基加水分解のもとで実施することができる。
式(VIa)及び(VII)の化合物は市販化合物であるか、または文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスによって製造される。
式(VIII)及び(IX)の化合物は、好適な非プロトン性溶媒、たとえばTHFまたはエーテル中、−78℃〜0℃の範囲の温度で反応させることができる。
プロセスf):
式(X)及び(XI)の化合物は、好適な溶媒、たとえばDMF、N-メチルピロリジノンまたはジメチルアセトアミド中、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、熱条件またはマイクロ波反応器のもとで反応させることができる。
式(Xa)、(Xb)及び(XI)の化合物は市販されているか、または文献公知であるか、またはこれらは当業界で公知の標準的なプロセスによって製造される。
式(X)及び(XII)の化合物は、プロセスc)で概説した条件下で一緒に結合させることができる。
プロセスh)
式(XIII)の化合物は、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリアルキルホスフィン、たとえばトリフェニルホスフィンなどの試薬の存在下、THF、ジエチルエーテルまたは1,4-ジオキサンなどの好適な溶媒中、約0℃の温度で式(I)の化合物に転換することができる。
式(XIIIa)及び(XIIIb)の化合物は市販されているか、または文献公知であるか、またはこれらは当業界で公知の標準的なプロセスによって製造される。
本発明の化合物の種々の環置換基の特定のものは、標準的な芳香族置換反応により導入するか、あるいは上記プロセス前またはその直後のいずれかで慣用の官能基修飾により生成することができ、それ自体、本発明のプロセス側面に含まれるものと理解される。そのような環置換基を導入するのに使用される試薬は、市販されているか、当業界で公知のプロセスによって製造される。
本発明の化合物の光学活性形が必要なとき、光学活性な出発物質(たとえば好適な反応段階の非対称誘導によって形成)を使用して上記手順の一つを実施することにより、または標準的な手段を使用して化合物若しくは中間体のラセミ形の分割により、または(製造したとき)ジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離により得ることができる。光学活性化合物及び/または中間体の製造に関しては、酵素を使用する方法も有用である。
化合物は、モリブデン酸アンモニウム/マラカイトグリーンベースのリン酸塩検出アッセイを使用してGyrB ATPase活性の阻害に関して試験した(Lanzetta,P.A.,L.J.Alvarez,P.S.Reinach,及びO.A.Candia、1979年、100:95〜97頁)。アッセイは、50mM TRIS緩衝液、pH7.5、75mM酢酸アンモニウム、5.5mM塩化マグネシウム、0.5mMメチレンジアミン四酢酸、5%グリセロール、1mM 1,4-ジチオ-DL-トレイトール、200nMウシ血清アルブミン、16μg/m断片化処理したサケ***(sheared salmon sperm)DNA、4nM大腸菌(E.coli)GyrA、4nM大腸菌(E.coli)GyrB、250μM ATP、及びジメチルスルホキシド中の化合物を含む100μl反応液中マルチウェルプレートで実施した。反応は、1.2mMマラカイトグリーン塩酸塩、8.5mMモリブデン酸アンモニウム四水和物、及び1M塩酸を含むモリブデン酸アンモニウム/マラカイトグリーン検出試薬150μlでクエンチした。プレートは、吸光度プレートリーダーで625nmで読み取り、阻害率は、0%阻害率としてジメチルスルホキシド(2%)含有反応物と、100%阻害率対照としてノボビオシン(novobiocin)含有(2μM)反応物を使用して計算した。化合物の効能は、10種類の化合物濃度の存在下で実施した反応から決定したIC50測定値をベースとした。
細菌感受性試験法(Bacterial Susceptibility Testing Method)
化合物は、液体培地中、感受性試験によって抗菌活性を試験した。化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、感受性アッセイで10種の二倍希釈で試験した。アッセイで使用した有機体は、好適な寒天培地で一晩成長させ、次いで有機体の成長に関して適当な液体培地中に懸濁させた。この懸濁液は0.5McFarlandであり、10種類の希釈液のうちの一つを同じ液体培地に製造して、100μL中に最終有機体懸濁液を調製した。プレートを読み取り前24時間、37℃で好適な条件下で培養した。最小阻害濃度は、80%以上、成長を減少させ得る最小薬剤濃度として決定した。
本発明のさらなる特徴に従って、抗菌作用を発生させることが必要な、ヒトなどの温血動物において抗菌作用を発生させる方法であって、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む前記方法を提供する。
本発明のさらなる特徴に従って、ヒトなどの温血動物において抗菌作用を発生させる際に使用する薬剤の製造における、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において細菌性DNAギラーゼ及び/またはトポイソメラーゼIVの阻害で使用するための式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
特に感染を処置する際に、ヒトを含む哺乳類の(予防を含む)治療処置に関して式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩(以後、医薬組成物に関するこのセクションにおいて「本発明の化合物」という)を使用するために、通常、医薬組成物として標準的な薬務に従って配合する。
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗菌作用を発生させる際に使用するための、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に上記定義の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗菌作用を発生させる際に使用するための、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に上記定義の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
実施例
他に記載しない限り、本発明を以下の非限定的な実施例により説明する。
(ii)有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥した;溶媒の蒸発は、減圧下(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)で60℃以下の浴温でロータリーエバポレーターを使用して実施した;
(iii)通常、反応の進行はTLCで追随し、反応時間は説明のためだけに表す;
(iv)最終生成物は、十分な核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/またはマススペクトルデータを有していた;
(v)収率は説明のためだけに提供し、必ずしも一生懸命プロセス開発することによって得ることができるものではない;材料がもっと必要な場合には、繰り返し製造した;
(vii)与えられた場合には、NMRデータは主な特徴的なプロトンに関してデルタ値であり、他に記載しない限り、溶媒として過重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を使用して300MHzで測定し、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分の1部(ppm)で表す;
(vii)化学記号はその通常の意味をもつ;SI単位及び記号を使用する;
(viii)溶媒比は容積:容積(v/v)で表す;及び
(ix)マススペクトルは、直接暴露プローブを使用して化学イオン化(CI)で70エレクトロンボルトの電子エネルギーで実施する;イオン化は電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)またはエレクトロスプレー(ESP)により実施;m/z値を示す;通常、親イオンのみを報告;他に記載しない限り、引用した質量イオンは(M+H)+である;
(x)従前の実施例に記載のものと類似として合成を記載する場合には、使用する量は従前の実施例で使用したものとミリモル比当量である;
(xi)以下の略号を使用した:
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
THF:テトラヒドロフラン;
DCM:ジクロロメタン;
cbz:ベンジルオキシカルボニル;
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド;及び
DMSO:ジメチルスルホキシド。
エチル2-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート
N-アゼチジン-3-イル-3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(中間体2;724mg,2.0mmol)、DMF(4ml)、エチル2-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート(500mg,2.0mmol)及びトリエチルアミン(0.538ml,4mmol)の溶液を混合し、60℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル/水の間で分配した。有機相を1NのHCl、飽和NaHCO3溶液と塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮すると、薄茶色固体状の生成物が得られた(0.50g)。分析的に純粋なサンプルは、逆相HPLCから精製した。MS(ES):417(M+H)、C16H18Cl2N4O3S。NMR:1.24(t,3H);2.18(s,3H);2.45(s,3H);4.10(m,2H);4.17(q,2H);4.36(t,2H);4.93(m,1H);8.11(d,1H);12.01(s,1H)。
以下の化合物は、所定の出発物質(SM)から実施例1の手順によって製造した。
2-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸
メチル2-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート(実施例2;0.072g,0.19mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、2Nの水酸化リチウム(1.5ml)を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、水溶液を1N塩酸で酸性化して生成物を沈殿させた。生成物は、濾過により集め、逆相HPLCで精製した。MS(ES):375、C13H12Cl2N4O3S。NMR:2.17(s,3H);4.04(m,2H);4.30(t,2H);4.91(m,1H);7.59(s,1H);8.48(bs,1H);12.65(s,1H)。
以下の化合物は、所定の出発物質(SM)から実施例4の手順によって製造した。
2-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-N-メトキシ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
DMF(1.5ml)中の2-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(実施例4,0.10g,0.26mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.13ml,0.77mmol)の溶液に、HATU(1.当量)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。メトキシルアミン塩酸塩(0.022g,0.23mmol)を反応混合物に添加し、これを一晩攪拌しておいた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄した。これを乾燥し、濃縮すると粗な生成物が得られ、これを逆相HPLCで精製した。MS(ES):417、C15H17Cl2N5O3S。NMR:2.17(s,3H);2.40(s,3H);3.62(s,3H);4.08(m,2H);4.34(t,2H);4.91(m,1H);8.09(d,1H);10.90(bs,1H);12.00(s,1H)。
以下の化合物は、所定の出発物質(SM)から実施例7の手順により製造した。
メチル3-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-オキソアゼチジン-1-イル)ベンゾエート
DMF(3ml)中の3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(中間体9;176mg,0.91mmol)の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.157ml,1.82mmol)、続いてHATU(346mg,0.91mmol)を室温で添加した。得られた溶液を15分間攪拌し、メチル3-(3-アミノ-2オキソアゼチジン-1-イル)ベンゾエート(中間体7,200mg,0.91mmol)を一度に添加した。反応物を一晩攪拌しておいた。これを水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水溶液を酢酸エチルでさらに2回抽出した。抽出物を混合し、1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて水と塩水で洗浄した。これを乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:DCM中2%メタノール〜DCM中4%メタノール)で精製すると、薄茶色油状物が得られた。所望の生成物は、酢酸エチルを油状物に添加すると、白色固体状で沈殿した(240mg,67%)。MS(ES):396(M+1)、C17H15Cl2N3O4。NMR:2.18(s,3H);3.80(m,1H);3.88(s,3H);4.05(t,1H);5.22(m,1H);7.57(m,2H);7.70(m,1H);7.98(s,1H);8.18(d,1H);12.09(s,1H)。
以下の化合物は、所定の出発物質(SM)から実施例10の手順により製造した。
3-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-オキソアゼチジン-1-イル)安息香酸
メチル3-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-オキソアゼチジン-1-イル)ベンゾエート(実施例10;91mg,0.23mmol)とヨウ化リチウム(154mg,2.3mmol)をピリジン(2ml)に溶解し、110℃で24時間攪拌した。反応物を酢酸エチルと水で希釈した。層を分離し、水性相を1NのHClで酸性化した。次いでこれを酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥した。粗な物質を逆相HPLCで精製すると、白色固体状の生成物が得られた(12mg,低い収量)。MS(ES):382(M+1)、C16H13Cl2N3O4。NMR:2.17(s,3H);3.78(m,1H);4.03(t,1H);5.21(m,1H);7.53(m,2H);7.67(d,1H);7.94(s,1H);8.16(d,1H);12.08(s,1H);13.11(s,1H)。
以下の化合物は、所定の出発物質(SM)から実施例12の手順により製造した。
中間体1
tert-ブチル3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-カルボキシレート
DMF(5ml)中の3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(中間体9;0.563g,2.90mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.771ml,5.80mmol)、続いてHATU(1.10g,2.90mmol)を室温で添加した。得られた溶液を30分間攪拌し、tert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート(0.500g,2.90mmol)を一度に添加した。反応物を一晩攪拌しておいた。この反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水溶液を酢酸エチルでさらに2回抽出した。抽出物を混合し、1NのHCl、飽和NaHCO3溶液、続いて水と塩水で洗浄した。溶液を乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をDCM中3%メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物700mgが得られた。MS(ES):348(M+H)、C14H19Cl2N3O3。NMR:1.37(s,9H);2.17(s,3H);3.84(m,2H);4.07(m,2H);4.59(m,1H);7.95(d,1H);11.95(s,1H)。
N-アゼチジン-3-イル-3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドトリフルオロアセテート
tert-ブチル3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-カルボキシレート(中間体1;2.7g,7.78mmol)とDCM(15ml)中のトリフルオロ酢酸20%溶液を混合し、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで数回洗浄し、乾燥した。粗な生成物が薄茶色固体状で得られた(2.50g)。これをさらに精製することなく次の段階に採用した。MS(ES):24、C9H11Cl2N3O。
メチル3-({N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]セリル}アミノ)ベンゾエート
DCM(無水、25ml)中のN-cbz-dl-セリン(2g,8.36mmol)の懸濁液に、0℃でN-メチルモルホリン(0.92ml,8.36mmol)、続いてDCM4ml中のエチルクロロフォーメート溶液(0.96ml,10.03mmol)を添加した。得られた溶液を0℃で1時間攪拌し、DCM4ml中のメチル3-アミノベンゾエート(1.26g,8.36mmol)の溶液を添加した。反応物を放置して室温に温め、さらに1時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄した。溶液を乾燥し、濃縮した。粗な生成物を順相クロマトグラフィー(DCM中のメタノールの極性を高めていく)で精製すると、所望の生成物1.48gが得られた(47%)。MS(ES):373(M+1)、C19H20N2O6。NMR:3.67(m,2H);3.86(s,3H);4.23(m,1H);5.03(t,1H);5.05(s,2H);7.37(m,6H);7.46(t,1H);7.65(d,1H);7.86(d,1H);8.32(s,1H);10.12(s,1H)。
以下の化合物は、所定の出発物質(SM)から中間体3の手順により製造した。
メチル3-(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-オキソアゼチジン-1-イル)ベンゾエート
THF(40ml)中のメチル3-({N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]セリル}アミノ)ベンゾエート(中間体3,1.48g,3.97mmol)とトリフェニルホスフィン(1.35g,5.16mmol)の攪拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.0ml,5.16mmol)を0℃で滴下添加した。反応物を30分間攪拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水と塩水で洗浄した。溶液を乾燥し、濃縮した。粗な生成物を順相フラッシュクロマトグラフィー(1:1,ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。単離した生成物はまだ不純物で汚染されており、これを酢酸エチルで洗い流した。得られた生成物は清浄な白色固体であった(0.56g,40%)。MS(ES):355(M+1)、C19H18N2O5.NMR:3.65(m,1H);3.86(s,3H);4.00(t,1H);4.90(m,1H);5.05(s,2H);7.34(m,5H);7.53(m,2H);7.68(m,1H);7.95(s,1H);8.12(d,1H)。
以下の化合物は、所定の出発物質(SM)から中間体5の手順により製造した。
メチル3-(3-アミノ-2-オキソアゼチジン-1-イル)ベンゾエート
メチル3-(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-オキソアゼチジン-1-イル)ベンゾエート(中間体5,0.56g,1.58mmol)をTHF(15ml)に溶解し、脱気し、炭素上に10%Pdを担持させたもの(0.08g)をこれに添加した。混合物を再び脱気し、室温で一晩、水素雰囲気下で攪拌した。これをセライトで濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られた(0.32g,〜85%純度,90%)。MS(ES):221(M+H)、C11H12N2O3。
メチル3-(3-アミノ-2-オキソアゼチジン-1-イル)-5-ブロモベンゾエート
エタンチオール(0.75ml)中のトリフルオロボランエーテレート(0.44ml)の攪拌溶液に、DCM(1.5ml)中のメチル3-(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-オキソアゼチジン-1-イル)-5-ブロモベンゾエート(中間体6,0.15g,0.35mmol)の溶液を室温で滴下添加した。反応物を2日間攪拌した。これを濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配した。仕上げ段階で、生成物は白色固体状で沈殿した(0.094g,>95%純度)。MS(ES):300(M+1)、C11H11BrN2O3。NMR:3.82(dd,1H);3.89(s,3H);4.10(t,1H);4.75(m,1H);7.82(m,2H);8.03(s,1H);9.07(s,2H)。
3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸
エチル3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(中間体10;7.765g,0.03496mol)をMeOH(80ml)とDCM(10ml)に溶解し、2NのLiOH(105ml,0.21mol)の70℃溶液にゆっくりと添加した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、次いで氷浴中で冷却し、次いで2NのHClで酸性化した。混合物を0℃で1時間攪拌し、紫色固体を濾過し、水で洗浄し、一晩凍結乾燥すると、所望の生成物4.314g(0.0222mol,64%収率)が得られた。M/z(ES−):192.13,194.13、C6H5Cl2NO2。NMR:2.17(s,3H)。
エチル3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート
テトラクロロメタン(30ml)中のエチル5-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(中間体11;7.00g,0.0457mol)の溶液を窒素下、0℃に冷却した。装置に使用したゴム製隔膜を針で穿孔し、次いでSO2Cl2(7.8ml,0.096mol)を25分で滴下添加した。1時間以内で反応混合物はスラリーを形成した。固体を吸引濾過により集め、冷テトラクロロメタンで洗浄し、真空下で一晩乾燥すると、桃色固体状の表記生成物が得られた(7.84g,0.0353mol,77%収率)。M/z(ES-):222.00,224.00、C8H9Cl2NO2.NMR:1.34-1.40(t,3H);2.28(s,3H);4.32-4.38(m,2H)。
エチル5-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート
ナトリウム(2.79g,0.121mmol)を無水EtOH(100ml)に溶解し、次いで2,2,2-トリクロロ-1-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)エタノン(中間体12;22.5g,0.099mmol)を少量ずつ添加した。暗茶色溶液を室温で30分間攪拌し、次いで真空下で小容量に濃縮した。混合物を氷浴中で冷却し、3NのHClをゆっくりと添加し、ジエチルエーテル(3×100ml)で抽出した。エーテル抽出物を10%NaHCO3、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空乾燥すると、茶色固体状の表記化合物が得られた(15.04g)。NMR:1.32(t,3H);2.1(s,3H);4.371(q,2H);5.96(dd,1H);6.78(dd,1H);11.67(s,1H)。
2,2,2-トリクロロ-1-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)エタノン
無水ジエチルエーテル(30ml)中の2-メチル-1H-ピロール(中間体13;10g,0.123mmol)を、無水Et2O(100ml)中のトリアセチルクロリド(29g,0.16mmol)の攪拌溶液に1時間で滴下添加した。この混合物をさらに1時間攪拌し、次いでK2CO3(10g/30ml)を滴下漏斗でゆっくりと添加した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、脱色チャーコール(3g)で室温で30分間処理した。得られた紫色溶液を濃縮し、n-ヘキサンですりつぶすと、紫色固体状の表記化合物が得られた(16.72g)。NMR(CDCl3):2.36(s,3H);6.04(dd,1H);7.45(dd,1H);10.344(s,1H)。
2-メチル-1H-ピロール
水酸化カリウム(50g,0.89mmol)をエチレングリコール(750ml)と1H-ピロール-2-カルボアルデヒド(50g,0.53mmol)の溶液に添加した。ヒドラジン水和物(37ml,0.745mmol)を15分でゆっくりと添加した。反応混合物を90℃で30分間環流した。混合物を室温に冷却し、冷水(250ml)を添加した。水性混合物をDCM(250ml)で抽出した。有機相を水(250ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。クーゲルロフ蒸留により、無色透明液体状の表記化合物が得られた(29.75g)。NMR:2.1(s,3H);5.77(s,1H);5.9(dd,1H);6.25(dd,1H);10.54(s,1H)。
Claims (13)
- 式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩:
R2は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)及びC3-6シクロアルキルから選択され;ここでR2は炭素上で一つ以上のハロまたはC3-6シクロアルキルによって場合により置換されていてもよい;
R3は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)及びC3-6シクロアルキルから選択され;ここでR3は炭素上で一つ以上のハロまたはC3-6シクロアルキルによって場合により置換されていてもよい;
Wは-O-、-N(R6)-または-C(R7)(R8)-であり;
Xは直接結合、-CH2-、-C(O)-またはS(O)q(ここでqは1または2である)であり;
環Aはカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、窒素はR9から選択される基によって場合により置換されていてもよい;
R4は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、N-ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、N-ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、N-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは1〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’-(C1-4アルキル)ヒドラジノカルボニル若しくはN’,N’-(C1-4アルキル)2ヒドラジノカルボニルから選択されるか;または同一炭素上の二つのR4が一緒になってオキソ部分を形成してもよい;ここでR4は、一つ以上のR10によって炭素上で場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR11から選択される基によって場合により置換されていてもよい;
R5は炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、N-ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、N-ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、N’-(C1-4アルキル)ウレイド、N’,N’-(C1-4アルキル)2ウレイド、N-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルコキシ)カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、N’-(C1-4アルキル)ヒドラジノカルボニル、N’,N’-(C1-4アルキル)2ヒドラジノカルボニル、カルボサイクリル-R12-またはヘテロサイクリル-R13-から選択され;ここでR5は炭素上で一つ以上のR14により場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR15から選択される基で場合により置換されていてもよい;
nは0〜5であり;ここでR4の意味は同一でも異なっていてもよい;
mは0〜4であり;ここでR5の意味は同一でも異なっていてもよい;
R6、R7及びR8は独立して水素またはC1-4アルキルから選択される;
R10及びR14は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル-R16-またはヘテロサイクリル-R17-から選択される;ここでR10及びR14は炭素上で一つ以上のR18により場合により置換されていてもよい;ここで前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含むとき、窒素はR19から選択される基で場合により置換されていてもよい;
R9、R11、R15及びR19は独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される;
R12、R13、R16及びR17は直接結合、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)p-、-SO2N(R23)-または-N(R24)SO2-から独立して選択される;ここでR20、R21、R22、R23及びR24は独立して水素またはC1-4アルキルから選択され、pは0〜2である;
R18はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択される。 - 以下の:
エチル2-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート;
メチル2-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート;
メチル2-クロロ-6-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシレート;
2-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸;
2-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸;
2-クロロ-6-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸;
2-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-N-メトキシ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
2-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-N-メトキシ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
2-クロロ-6-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン-1-イル)-N-メトキシピリミジン-4-カルボキサミド;
メチル3-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-オキソアゼチジン-1-イル)ベンゾエート;
メチル3-ブロモ-5-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-オキソアゼチジン-1-イル)ベンゾエート;
3-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-オキソアゼチジン-1-イル)安息香酸;または
3-ブロモ-5-(3-{[(3,4-ジクロロ-5-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-オキソアゼチジン-1-イル)安息香酸;またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項1〜5に記載の化合物。 - 請求項1〜6に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤとを含む、医薬組成物。
- 細菌感染の処置の必要なヒトなどの温血動物における細菌感染の処置法であって、請求項1〜6の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
- 細菌性DNAギラーゼの阻害処置の必要なヒトなどの温血動物における細菌性DNAギラーゼの阻害方法であって、請求項1〜6の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
- 薬剤として使用するための請求項1〜6に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
- ヒトなどの温血動物において抗菌作用を生み出すのに使用する薬剤の製造における、請求項1〜6に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- ヒトなどの温血動物において細菌感染の処置で使用する薬剤の製造における、請求項1〜6に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- 請求項1〜6に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩は、以下のプロセスによって製造することができる:
プロセスa):式(I){式中、Wは-C(R7)(R8)-である}の化合物に関しては、式(II):
プロセスb):式(I){式中、Wは-O-である}の化合物に関しては、式(III):
プロセスc):式(I){式中、Wは-N(R6)-である}の化合物に関しては、式(V):
プロセスd):式(I){式中、Wは-C(R7)(R8)-である}の化合物に関しては、式(VI):
プロセスe):式(I){式中、Wは-C(R7)(R8)-である}の化合物に関しては、式(VIII):
プロセスf):式(X):
プロセスg):式(I){式中、Xは-C(O)-である}の化合物に関しては、式(X)の化合物と、式(XII):
プロセスh):式(I){式中、同一炭素上の二つのR4は一緒になってオキソ部分を形成し、Wは-O-または-N(R5)-である}の化合物に関しては、式(XIII):
i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に転換する;
ii)全ての保護基を除去する;
iii)医薬的に許容可能な塩を形成する。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US65843205P | 2005-03-04 | 2005-03-04 | |
PCT/GB2006/000752 WO2006092608A1 (en) | 2005-03-04 | 2006-03-02 | Tricyclic derivatives of azetidine and pyrrole with antibacterial activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008531673A true JP2008531673A (ja) | 2008-08-14 |
Family
ID=36283694
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007557590A Pending JP2008531673A (ja) | 2005-03-04 | 2006-03-02 | 抗菌活性をもつアゼチジン及びピロールの三環式誘導体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090253671A1 (ja) |
EP (1) | EP1861396A1 (ja) |
JP (1) | JP2008531673A (ja) |
CN (1) | CN101171250A (ja) |
WO (1) | WO2006092608A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200526626A (en) | 2003-09-13 | 2005-08-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
UA94901C2 (ru) | 2005-02-18 | 2011-06-25 | Астразенека Аб | Антибактериальные производные пиперидина |
TWI498115B (zh) | 2007-12-27 | 2015-09-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 咪唑羰基化合物 |
TW201026695A (en) | 2008-12-12 | 2010-07-16 | Astrazeneca Ab | Piperidine compounds and uses thereof-596 |
TW201102065A (en) | 2009-05-29 | 2011-01-16 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof |
WO2011024004A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic urea derivatives useful for treatment of bacterial infection |
US8975398B2 (en) | 2012-05-11 | 2015-03-10 | Abbvie Inc. | NAMPT inhibitors |
JP2017538659A (ja) | 2014-09-10 | 2017-12-28 | エピザイム インコーポレイテッド | Smyd阻害剤 |
CN108137574B (zh) | 2015-09-30 | 2021-12-28 | 第一三共株式会社 | 羟烷基噻二唑衍生物 |
JP2020511457A (ja) | 2017-03-14 | 2020-04-16 | 第一三共株式会社 | ヒドロキシアルキルチアジアゾール誘導体のn−ホスホノキシメチルプロドラッグ |
JPWO2018174288A1 (ja) | 2017-03-24 | 2020-01-23 | 大正製薬株式会社 | 2(1h)−キノリノン誘導体 |
US20210323957A1 (en) | 2018-09-03 | 2021-10-21 | Univerza V Ljubljani | New class of dna gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors with activity against gram-positive and gram-negative bacteria |
WO2022129327A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | Univerza V Ljubljani | New n-phenylpyrrolamide inhibitors of dna gyrase and topoisomerase iv with antibacterial activity |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003076395A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
WO2005014579A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Astrazeneca Ab | Imidazol derivatives of piperdine as histamine antagonists |
JP2007505092A (ja) * | 2003-09-13 | 2007-03-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗菌活性を有するピロール誘導体 |
JP2008500321A (ja) * | 2005-02-18 | 2008-01-10 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗菌性のピペリジン誘導体 |
JP2008530192A (ja) * | 2005-02-18 | 2008-08-07 | アストラゼネカ アクチボラグ | Dnaジャイレース及びトポイソメラーゼの阻害剤としてのピロール誘導体 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4046775A (en) * | 1973-04-11 | 1977-09-06 | Sterling Drug Inc. | 4,5-Dihalopyrrole-2-carboxamides |
US3963480A (en) * | 1973-04-11 | 1976-06-15 | Sterling Drug Inc. | Herbicidal pyrrole-2-carboxamides |
US4912109A (en) * | 1987-02-02 | 1990-03-27 | Boc, Inc. | N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl) amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
US4791112A (en) * | 1987-02-02 | 1988-12-13 | The Boc Group, Inc. | N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US20050197336A1 (en) * | 2004-03-08 | 2005-09-08 | Miikana Therapeutics Corporation | Inhibitors of histone deacetylase |
US7345043B2 (en) * | 2004-04-01 | 2008-03-18 | Miikana Therapeutics | Inhibitors of histone deacetylase |
-
2006
- 2006-03-02 US US11/817,732 patent/US20090253671A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-02 CN CNA2006800149908A patent/CN101171250A/zh active Pending
- 2006-03-02 JP JP2007557590A patent/JP2008531673A/ja active Pending
- 2006-03-02 WO PCT/GB2006/000752 patent/WO2006092608A1/en active Application Filing
- 2006-03-02 EP EP06709976A patent/EP1861396A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003076395A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
WO2005014579A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Astrazeneca Ab | Imidazol derivatives of piperdine as histamine antagonists |
JP2007505092A (ja) * | 2003-09-13 | 2007-03-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗菌活性を有するピロール誘導体 |
JP2008500321A (ja) * | 2005-02-18 | 2008-01-10 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗菌性のピペリジン誘導体 |
JP2008530192A (ja) * | 2005-02-18 | 2008-08-07 | アストラゼネカ アクチボラグ | Dnaジャイレース及びトポイソメラーゼの阻害剤としてのピロール誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2006092608A1 (en) | 2006-09-08 |
EP1861396A1 (en) | 2007-12-05 |
US20090253671A1 (en) | 2009-10-08 |
CN101171250A (zh) | 2008-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008531673A (ja) | 抗菌活性をもつアゼチジン及びピロールの三環式誘導体 | |
US20080269214A1 (en) | Pyrrole Derivatives as Dna Gyrase and Topoisomerase Inhibitors | |
JP4058106B2 (ja) | 抗菌性のピペリジン誘導体 | |
JP2008530192A (ja) | Dnaジャイレース及びトポイソメラーゼの阻害剤としてのピロール誘導体 | |
JP2023521698A (ja) | Krasの標的化分解のための化合物及び方法 | |
JP2008530193A (ja) | 化合物 | |
JP2009520785A (ja) | 抗菌性のピロロピリジン、ピロロピリミジン、及びピロロアゼピン | |
JP2011522024A (ja) | 抗細菌薬としてのチアゾロ[5,4−b]ピリジンおよびオキサゾロ[5,4−b]ピリジン誘導体 | |
JP2012511561A (ja) | 細菌感染症に抗する2−(ピペリジン−1−イル)−4−ヘテロシクリル−チアゾール−5−カルボン酸誘導体 | |
KR20090086629A (ko) | 항박테리아성 폴리시클릭 우레아 화합물 | |
US20090325902A1 (en) | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof | |
WO2008020229A2 (en) | Antibacterial pyrrolecarboxamides | |
KR20100038095A (ko) | 피페리딘 화합물 및 그의 용도 | |
JP2011522026A (ja) | 細菌感染の処置用の複素環式尿素誘導体 | |
CN110366556B (zh) | 抗菌肽大环化合物及其用途 | |
KR20110094305A (ko) | 박테리아 감염에 대항하는 2-(피페리딘-1-일)-4-아졸릴-티아졸-5-카르복실산 유도체 | |
WO2019237125A1 (en) | Inhibitors of prolyl-trna-synthetase | |
WO2023220225A1 (en) | Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090220 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20110804 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111012 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20111012 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120322 |