ES2612882T3 - Adhesivo y parche adhesivo - Google Patents

Abstract

Adhesivo que comprende una base con pegajosidad, un aceite y ketoprofeno, en el que dicho adhesivo no contiene L-mentol, dicha base está compuesta al menos por una composición pegajosa que comprende un elastómero y un agente de pegajosidad, dicho aceite es un aceite que es compatible con dicha composición pegajosa, y el contenido de dicho aceite es de 150-175 partes en peso con respecto a 100 partes en peso como el total de dicha composición pegajosa, en el que dicho elastómero es un copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno con un contenido en estireno del 15-25% en peso y un contenido en dibloque de no más del 20% en peso, y en el que la proporción de mezclado del agente de pegajosidad es de 50-200 partes en peso con respecto a 100 partes en peso del elastómero.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

DESCRIPCION

Adhesivo y parche adhesivo Campo tecnico

La presente invencion se refiere a un adhesivo y a un emplasto, y mas espedficamente se refiere a un adhesivo y a un emplasto que comprenden ketoprofeno.

Tecnica anterior

Se conocen emplastos analgesicos antiinflamatorios que se preparan anadiendo un analgesico antiinflamatorio no esteroideo, junto con un agente disolvente (compuesto por un derivado de ester de colofonia y L-mentol) a un adhesivo basado en copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno (publicacion de patente japonesa n.° 2816765).

Sin embargo, en el emplasto descrito en el documento de patente mencionado anteriormente, a menudo se produce una reaccion entre el L-mentol y el farmaco durante la produccion o durante el almacenamiento, mientras que el olor caractenstico del L-mentol tambien es desagradable para muchos pacientes, y por tanto se ha realizado una investigacion para obtener emplastos que presenten propiedades de liberacion de farmaco adecuadas sin la adicion de L-mentol. Un emplasto de este tipo que se ha propuesto en los ultimos anos es un adhesivo basado en copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno que contiene cantidades estipuladas anadidas de poliisobutileno de alto peso molecular, poliisobutileno de bajo peso molecular y un agente dispersante y similares (documento de publicacion internacional W001/078690).

Otros documentos relevantes de la tecnica anterior son los documentos EP1366762A1 y EP1293199A1.

Divulgacion de la invencion

Problemas que van a resolverse mediante la invencion

Existe desde hace mucho tiempo una demanda de un emplasto que tenga eficacia de absorcion de farmacos superior y adhesion mas excelente que el de la tecnica anterior y que sea resistente a la irritacion cutanea, a la vez que emplee un sistema que no use L-mentol, y la demanda ha sido particularmente fuerte para un emplasto que use ketoprofeno como farmaco. Por tanto, un objeto de la presente invencion es proporcionar un adhesivo y un emplasto que contengan ketoprofeno que no contengan L-mentol y que tengan alta absorcion percutanea, excelente adhesion a la piel e irritacion cutanea reducida a un nivel aceptable.

Como resultado de una investigacion muy diligente dirigida hacia lograr el objeto indicado anteriormente, los presentes inventores han descubierto que el objeto puede lograrse si los componentes estipulados, concretamente una base con pegajosidad y un aceite que es compatible con el componente, se anaden en una razon estipulada cuando se usa ketoprofeno como farmaco en un sistema que no emplea L-mentol.

Espedficamente, la invencion proporciona un adhesivo que comprende una base con pegajosidad, un aceite y ketoprofeno, en el que dicho adhesivo no contiene L-mentol, dicha base esta compuesta al menos por una composicion pegajosa que comprende un elastomero y un agente de pegajosidad, dicho aceite es un aceite que es compatible con dicha composicion pegajosa, y el contenido de dicho aceite es de 150-175 partes en peso con respecto a 100 partes en peso como el total de dicha composicion pegajosa, en el que dicho elastomero es un copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno con un contenido en estireno del 15-25% en peso y un contenido en dibloque de no mas del 20% en peso, y en el que la proporcion de mezclado del agente de pegajosidad es de 50-200 partes en peso con respecto a 100 partes en peso del elastomero.

El adhesivo de la invencion se caracteriza por tener una construccion que emplea una cantidad estipulada de aceite que es compatible con la composicion pegajosa que comprende un elastomero y un agente de pegajosidad, y con el polfmero pegajoso que contiene un monomero insaturado con un total de 5 o mas atomos de carbono como la unidad monomerica, mediante lo cual es posible lograr alta absorcion percutanea, excelente adhesion a la piel y prevencion eficaz de irritacion cutanea. Ademas, se impide el desprendimiento del estrato corneo y por tanto se reduce el dolor durante el despegado.

Aunque la causa de este efecto no se entiende completamente, se conjetura que la cantidad estipulada de aceite usado en exceso del que se usa comunmente da como resultado el ablandamiento moderado de la base con pegajosidad, aumentando de ese modo la adhesion con la piel y proporcionando propiedades de absorcion percutanea adecuadas. El ablandamiento moderado de la base con pegajosidad aumenta la propiedad de ajuste de forma sobre la piel durante su uso a la vez que se facilita la deformacion del adhesivo durante el despegado, permitiendo de ese modo tanto la adhesion mejorada como el dolor disminuido durante el despegado. Ademas, la presencia del aceite en la superficie de contacto entre el adhesivo y la piel reduce la fuerza de despegado requerida y protege el estrato corneo, de modo que se minimiza el desprendimiento del estrato corneo durante el despegado y se reduce el dolor, tambien impidiendo de ese modo la irritacion cutanea.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Usar el copoUmero de bloque basado en estireno como el elastomero de la composicion pegajosa puede dar como resultado mejoras notables en la absorcion percutanea, la adhesion a la piel y la prevencion de la irritacion cutanea.

Los polfmeros pegajosos adecuados que contienen un monomero insaturado con un total de 5 o mas atomos de carbono como la unidad monomerica son polfmeros pegajosos que contienen un (met)acrilato de alquilo con 4-22 atomos de carbono en el grupo alquilo como la unidad monomerica. Un “(met)acrilato” es un acrilato o metacrilato.

El aceite que es compatible con la composicion pegajosa y el polfmero pegajoso es preferiblemente al menos uno seleccionado del grupo que consiste en aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de camelia, aceite persico, aceite de cacahuete y parafina lfquida. Usar un aceite de este tipo no solo aumenta la absorcion percutanea sino que tambien da como resultado una mejora excelente en la adhesion a la piel y en la prevencion de la irritacion cutanea.

Preferiblemente, el contenido en ketoprofeno es del 0,5-3% en peso basado en el peso total del adhesivo. Este intervalo para el contenido permitira la absorcion percutanea de una cantidad adecuada de farmaco.

Mas preferiblemente, el contenido en ketoprofeno es del 2% en peso basado en el peso total del adhesivo. Tal contenido dara como resultado un nivel de sangre suficiente de ketoprofeno.

El adhesivo tambien puede comprender un soporte. En otras palabras, los efectos de la invencion (alta absorcion percutanea, excelente adhesion a la piel, prevencion eficaz de la irritacion cutanea, dolor reducido durante el despegado debido al desprendimiento mmimo del estrato corneo) tambien los presenta un emplasto dotado del soporte que lleva una capa de farmaco que comprende el adhesivo mencionado anteriormente (adhesivo con soporte).

Con el fin de presentar estos efectos de manera mas fiable, la capa de farmaco se forma preferiblemente sobre el soporte en una cantidad para recubrimiento de 80-210 g/m2 El soporte puede estar compuesto por un poliester, polietileno o polipropileno, y preferiblemente es un material textil tejido o material textil no tejido con un peso de 80150 g/m2. En este caso, “material textil tejido” tambien incluye materiales textiles tricotados.

Puesto que el adhesivo de la invencion tiene excelente absorcion percutanea, puede lograrse un area bajo la curva de concentracion en sangre-tiempo a las 0-72 horas (AUC(0-72 h)) de 1000-3000 ngh/ml para ketoprofeno tras el contacto con la piel, y puede lograrse una concentracion en sangre maxima (Cmax) de 50-150 ng/ml para ketoprofeno tras el contacto con la piel.

El emplasto de la invencion es un emplasto dotado de un soporte que lleva una capa de farmaco que comprende un adhesivo, en el que el adhesivo comprende una base con pegajosidad, un aceite y ketoprofeno, el adhesivo no contiene L-mentol, la base esta compuesta al menos por una composicion pegajosa que comprende un elastomero y un agente de pegajosidad y/o un polfmero pegajoso que contiene un monomero insaturado con un total de 5 o mas atomos de carbono como la unidad monomerica, el aceite es un aceite que es compatible con la composicion pegajosa y el polfmero pegajoso, el soporte consiste en un material textil tejido o material textil no tejido que comprende al menos un tipo de fibra de resina seleccionada del grupo que consiste en resinas basadas en poliester, resinas basadas en polietileno y resinas basadas en polipropileno, el area de la capa de farmaco que va a estar en contacto con la piel es de 50-150 cm2 y el area bajo la curva de concentracion en sangre-tiempo a las 0-72 horas (AUC(0-72 h)) para ketoprofeno tras el contacto de la capa de farmaco con la piel es de 1000-3000 ngh/ml.

El emplasto de la invencion tiene preferiblemente una concentracion en sangre maxima (Cmax) de 50-150 ng/ml para ketoprofeno tras el contacto de la capa de farmaco con la piel.

Efecto de la invencion

La invencion proporciona un emplasto que contiene ketoprofeno que no contiene L-mentol y que tiene alta absorcion percutanea, excelente adhesion a la piel e irritacion cutanea reducida a un nivel aceptable.

Mejores modos de llevar a cabo la invencion

Ahora se describiran en detalle realizaciones preferidas del adhesivo y el emplasto de la invencion.

El adhesivo de la invencion es un adhesivo que comprende una base con pegajosidad, un aceite y ketoprofeno, y que no contiene L-mentol.

La falta de L-mentol en el adhesivo impide la esterificacion de farmacos que se produce cuando coexiste L-mentol con farmacos que contienen un grupo carboxilo tal como ketoprofeno. Por tanto, no se reduce la cantidad del farmaco que penetra en la piel y funciona realmente, aumentando de ese modo la dosis de liberacion eficaz del farmaco. Ademas, puesto que no se produce esterificacion, no hay necesidad de anadir inhibidores de esterificacion tales como sales de metal de acidos grasos, permitiendo asf que se produzca una formulacion mas versatil.

El “ketoprofeno” mencionado anteriormente incluye sus sales farmaceuticamente aceptables. Como ejemplos espedficos de sales farmaceuticamente aceptables pueden mencionarse sales de sodio, sales de potasio y sales de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

dietilamina.

Puesto que el adhesivo se usa mediante union a la piel, la base con pegajosidad (denominada tambien a continuacion en el presente documento simplemente como “base”) es un componente esencial. En este caso, “pegajosidad” significa que presenta cualidad pegajosa al menos a temperature moderada (la temperatura para la union a la piel), y que el modulo elastico E' a 1 Hz a esa temperatura puede ser de 0,1 MPa o inferior (criterio de Dahlquist). La base puede ser de un solo tipo o una combinacion de dos o mas tipos siempre que presente la propiedad mencionada anteriormente. Como bases tfpicas pueden mencionarse composiciones pegajosas obtenidas anadiendo una resina fijadora a un elastomero y polfmeros pegajosos que contienen un monomero insaturado con 5 o mas atomos de carbono como la unidad monomerica. El termino “elastomero” se refiere a cualquier elastomero distinto de poliisobutileno, independientemente del peso molecular.

Como composiciones pegajosas pueden mencionarse composiciones pegajosas que presentan pegajosidad mediante la adicion de agentes de pegajosidad a caucho natural y composiciones pegajosas que presentan pegajosidad mediante la adicion de agentes de pegajosidad a caucho sintetico, asf como combinaciones de los mismos. Se prefieren las composiciones pegajosas que presentan pegajosidad mediante la adicion de agentes de pegajosidad a caucho sintetico por la facilidad de formulacion. Composiciones preferidas de este tipo son las obtenidas mediante la adicion de agentes de pegajosidad a elastomeros termoplasticos, y particularmente preferidas son las composiciones pegajosas obtenidas mediante la adicion de agentes de pegajosidad a copolfmeros de bloque basados en estireno.

Como copolfmeros de bloque basados en estireno pueden mencionarse copolfmero de bloque de estireno-butileno- estireno (SBS), copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno (SIS), copolfmero de bloque de estireno- etileno/butileno-estireno (SEBS) y copolfmero de bloque estireno-etileno/propileno-estireno (SEPS). Estos copolfmeros de bloque basados en estireno pueden tener estructuras principales lineales, de dibloque, radiales o en estrella, pero se prefiere la lineal. Un copolfmero lineal puede incluir parcialmente un copolfmero de dibloque en la ruta de smtesis, y por tanto pueden usarse copolfmeros lineales que contienen parcialmente copolfmeros de dibloque. El copolfmero de bloque basado en estireno usado puede ser de un solo tipo o una combinacion de dos o mas tipos.

Como ejemplos espedficos de copolfmeros de bloque basados en estireno pueden mencionarse copolfmeros de tribloque lineales tales como KRATON D-1112, D-1111 y D-1107 (nombres comerciales de Kraton Polymers), JSR5000 y JSR5002 (nombres comerciales de JSR Corp.), QUINTaC 3530, 3421 y 3570C (nombre comercial de Zeon Corp.) y KRATON D-KX401CS y D-1107CU (nombre comercial de Kraton Polymers) y copolfmeros de bloque ramificados tales como KRATON D-1124 (nombre comercial de Kraton Polymers) y SOLPRENE 418 (nombre comercial de Phillips Petroleum Co.)

El copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno tiene un contenido en estireno del 15-25% en peso y un contenido en dibloque de no mas del 20%. Mediante el uso de copolfmero de bloque de basado en estireno de este tipo es posible lograr absorcion percutanea y adhesion a la piel mas excelentes, a la vez que se reduce la irritacion cutanea.

El alto contenido en estireno del 20% en peso o mayor y el bajo contenido en dibloque de no mas del 20% en peso mejora la dureza del copolfmero de bloque basado en estireno, a la vez que tambien mejora la dureza de la composicion pegajosa obtenida mediante la mezcla con el agente de pegajosidad, pero mediante el uso de un copolfmero de bloque basado en estireno duro y un contenido de aceite superior que en la tecnica anterior, puede lograrse una mejora mas notable en la absorcion percutanea, la adhesion a la piel y la prevencion de la irritacion cutanea, en comparacion con el uso de un copolfmero de bloque basado en estireno blando con la adicion de una pequena cantidad de aceite.

El agente de pegajosidad no esta particularmente limitado siempre que sea una resina que pueda conferir pegajosidad al elastomero, pero se prefieren resinas basadas en colofonia y resinas basadas en petroleo.

Como resinas basadas en colofonia pueden mencionarse colofonias de resina natural, colofonias modificadas, esteres de colofonia (esteres de glicerina de colofonia, esteres de pentaeritritol de colofonia, etc.) y esteres de colofonia hidrogenada (esteres de glicerina de colofonia hidrogenada, esteres de pentaeritritol de colofonia hidrogenada, etc.), entre los que se prefieren los esteres de colofonia hidrogenada y son particularmente preferidos los esteres de glicerina de colofonia hidrogenada, desde el punto de vista de la baja estimulacion de la piel y la resistencia al envejecimiento.

Como resinas basadas en petroleo pueden mencionarse resinas de petroleo sinteticas basadas en C5 (copolfmeros de al menos dos de entre isopreno, ciclopentadieno, 1,3-pentadieno y 1-penteno; copolfmeros de al menos dos de entre 2-penteno y diciclopentadieno; resinas compuestas principalmente de 1,3-pentadieno, etc.), resinas de petroleo sinteticas basadas en C9 (copolfmeros de al menos dos de entre indeno, estireno, metilindeno y a- metilestireno) y resinas de petroleo sinteticas basadas en diciclopentadieno (copolfmeros de isopreno y/o 1,3- pentadieno compuestas principalmente por diciclopentadieno, etc.), pero se prefieren las resinas de petroleo sinteticas basadas en C9 desde el punto de vista de la resistencia a la intemperie y la compatibilidad con la base con

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

pegajosidad.

Desde un punto de vista de diferencia de clasificacion de resinas basadas en petroleo pueden mencionarse resinas de petroleo alidclicas (resinas de hidrocarburos alic^clicos), resinas de petroleo hidrogenadas alic^clicas, resinas de petroleo alifaticas (resinas de hidrocarburos alifaticos), reinas de petroleo hidrogenadas alifaticas, reinas de petroleo aromaticas y similares, entre las que se prefieren resinas de petroleo alidclicas y resinas de petroleo hidrogenadas alidclicas y se prefieren particularmente resinas de petroleo hidrogenadas alidclicas, desde el punto de vista de la fuerza de pegajosidad, la compatibilidad con la base con pegajosidad y la resistencia al envejecimiento. Como resinas de petroleo espedficas pueden mencionarse ARKON-P70, ARKON-P90, ARKON-P100, ARKON-P115 y ARKON-P125 (nombres comerciales de Arakawa Chemical Co., Ltd.) y ESCOREZ 8000 (nombre comercial de Esso Petroleum Co.), que pueden usarse solas o en combinaciones de dos o mas.

La razon de mezclado del elastomero y el agente de pegajosidad puede determinarse para presentar pegajosidad al menos a temperatura moderada (la temperatura para la union a la piel). Una proporcion de mezclado tfpica del agente de pegajosidad es de 10-1000 partes en peso (preferiblemente de 50-200 partes en peso, mas preferiblemente de 50-150 partes en peso e incluso mas preferiblemente de 80-120 partes en peso) con respecto a 100 partes en peso del elastomero.

Tambien puede usarse como la base poftmero pegajoso que contiene un monomero insaturado con un total de 5 o mas atomos de carbono como la unidad monomerica ademas de la composicion pegajosa que comprende el elastomero y el agente de pegajosidad. Como poftmeros pegajosos que contienen un monomero insaturado con un total de 5 o mas atomos de carbono como la unidad monomerica pueden mencionarse poftmeros pegajosos que contiene un (met)acrilato de alquilo con 4-22 atomos de carbono en el grupo alquilo como la unidad monomerica, y tales poftmeros tienen pegajosidad incluso sin la adicion de un agente de pegajosidad. Como (met)acrilatos de alquilo con 4-22 atomos de carbono en el grupo alquilo pueden mencionarse (met)acrilato de butilo, (met)acrilato de hexilo, (met)acrilato de octilo, (met)acrilato de 2-etilhexilo, (met)acrilato de decilo, (met)acrilato de dodecilo, (met)acrilato de tetradecilo, (met)acrilato de hexadecilo y (met)acrilato de octadecilo. Un poftmero pegajoso que contiene un monomero insaturado con un total de 5 o mas atomos de carbono como la unidad monomerica puede usarse solo, o pueden usarse dos o mas tipos diferentes en combinacion.

El poftmero pegajoso es preferiblemente un copoftmero que contiene no solo un (met)acrilato de alquilo con 4-22 atomos de carbono en el grupo alquilo, sino tambien otros monomeros como unidad monomerica. Como otros monomeros de este tipo, se prefieren monomeros que tienen una temperatura de transicion vftrea de 50°C o superior (medida mediante dSc con aumento de temperatura de 5°C) cuando se homopolimeriza. Como tales monomeros pueden mencionarse acido (met)acnlico, (met)acrilato de metilo, (met)acrilato de isobornilo, N- vinilpirrolidona y estireno.

En el caso de un copoftmero, puede fijarse la razon en peso del (met)acrilato de alquilo con 4-22 atomos de carbono en el grupo alquilo y el otro monomero de modo que o bien la temperatura de transicion vftrea (Tg) calculada mediante la ecuacion de Fox sea menor que la temperatura a la que se usa el adhesivo (normalmente temperatura ambiente de aproximadamente 25°C), o bien de modo que la medicion de la viscoelasticidad dinamica del poftmero (a una frecuencia de aproximadamente 1 Hz) de un modulo elastico en almacenamiento del orden de 106 dina/cm2 a la temperatura a la que se usa el adhesivo (normalmente temperatura ambiente, aproximadamente 25°C); sin embargo, generalmente la razon en peso del primero:razon en peso del segundo sera de 90-98:2-10.

La base puede comprender mas de un componente. Por ejemplo, puede ser una combinacion que comprende dos o mas tipos diferentes de composiciones pegajosas compuestas cada una por un elastomero y un agente de pegajosidad, o una combinacion que comprende dos o mas poftmeros pegajosos diferentes que contienen cada uno un monomero insaturado con un total de 5 o mas atomos de carbono como la unidad monomerica. Tambien puede ser una combinacion de una composicion pegajosa que comprende un elastomero y un agente de pegajosidad, y un poftmero pegajoso que contiene un monomero insaturado con un total de 5 o mas atomos de carbono como la unidad monomerica. En tales casos, la razon de combinacion (razon en peso) del primero:segundo es preferiblemente de 10-90:90-10 y mas preferiblemente de 20-80:80-20. La base tambien puede contener componentes pegajosos distintos de la composicion pegajosa y el poftmero pegajoso mencionados anteriormente.

El adhesivo contiene un aceite que es compatible con la composicion pegajosa y el poftmero pegajoso, siendo el contenido en aceite de 150-175 partes en peso con respecto a 100 partes en peso como el total de la composicion pegajosa y/o poftmero pegajoso.

Como tales aceites pueden usarse uno o mas seleccionados del grupo que consiste en aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de camelia, aceite persico, aceite de cacahuete y parafina ftquida, y se prefiere especialmente el uso de parafina ftquida.

El contenido en aceite se determina unicamente con respecto a la “composicion pegajosa compuesta por un elastomero y un agente de pegajosidad” y/o al “poftmero pegajoso que contiene un monomero insaturado con un total de 5 o mas atomos de carbono como la unidad monomerica” que estan presentes en la base. Por ejemplo, cuando la base contiene otros compuestos (tales como poliisobutileno que contiene un monomero insaturado con un

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

total de 4 atomos de carbono como la unidad monomerica), no se usan en el calculo del contenido en aceite aunque tengan pegajosidad.

La presente invencion se ha realizado basandose en el nuevo conocimiento de que, para un adhesivo que contiene ketoprofeno pero no L-mentol, la absorcion percutanea, la adhesion a la piel y la irritacion cutanea mejoran todas ellas cuando se usa un aceite a 150-175 partes en peso con respecto a 100 partes en peso como el total de la “composicion pegajosa que comprende un elastomero y un agente de pegajosidad” y el “polfmero pegajoso que contiene un monomero insaturado con un total de 5 o mas atomos de carbono como la unidad monomerica”. Espedficamente, un contenido en aceite de menos de 150 partes en peso da como resultado propiedades de liberacion de farmaco y absorcion percutanea reducidas, mientras que un contenido de mas de 175 partes en peso tiende a dar como resultado adhesividad, reduce la adhesion a la piel y conduce a fallo de cohesion del adhesivo durante el despegado. El contenido en aceite es mas preferiblemente de 150-170 partes en peso y lo mas preferiblemente de 155-165 partes en peso para la optimizacion de las propiedades mencionadas anteriormente.

A continuacion se facilita una composicion total preferida para el adhesivo. En primer lugar, el ketoprofeno se incluye preferiblemente al 0,5-3% en peso, mas preferiblemente al 1-2,5% en peso e incluso mas preferiblemente al 2% en peso basado en el peso total del adhesivo. Aunque la adicion de farmacos distintos de ketoprofeno no esta prohibida, debe mantenerse el efecto farmacologico del ketoprofeno. El peso total de la base con pegajosidad y el aceite es preferiblemente del 80-100% en peso (mas preferiblemente del 90-100% en peso e incluso mas preferiblemente del 95-99% en peso) del resto tras restar el contenido en ketoprofeno del contenido en adhesivo. Si el valor es 100% en peso, el adhesivo se compondra solo de la base con pegajosidad, el aceite y ketoprofeno, y cuando es menor del 100% en peso, contendra otros componentes anadidos descritos a continuacion. La base con pegajosidad preferiblemente se compone solo de la “composicion pegajosa que comprende un elastomero y un agente de pegajosidad” y/o el “polfmero pegajoso que contiene un monomero insaturado con un total de 5 o mas atomos de carbono como la unidad monomerica” y mas preferiblemente consiste solo en la “composicion pegajosa que comprende un elastomero y un agente de pegajosidad” puesto que esto facilitara el mezclado y permitira el mezclado sin un disolvente.

Segun la invencion, el adhesivo contiene una base con pegajosidad, un aceite y ketoprofeno, mientras que no contiene L-mentol, y la base esta compuesta por una composicion pegajosa que comprende un elastomero y un agente de pegajosidad y/o un polfmero pegajoso que contiene un monomero insaturado con un total de 5 o mas atomos de carbono como la unidad monomerica, mientras que el aceite es compatible con la composicion pegajosa y el polfmero pegajoso, de modo que el ketoprofeno puede existir en un estado disuelto en el adhesivo.

En general, un agente disolvente es necesario para que un farmaco exista en estado disuelto en un adhesivo. En el pasado, el L-mentol o similar ha funcionado como agente disolvente para emplastos que contienen ketoprofeno. Segun la invencion, sin embargo, se encontro sorprendentemente que el ketoprofeno puede existir en estado disuelto en un adhesivo a traves del efecto del elastomero y el aceite mencionados anteriormente, sin anadir un agente disolvente.

Ademas, independientemente del estado disuelto, pueden fijarse las condiciones para un area bajo la curva de concentracion en sangre-tiempo a las 0-72 horas (AUC(0-72 h)) de 1000-3000 ng h/ml para ketoprofeno tras el contacto del adhesivo con la piel.

Como componentes no esenciales que pueden anadirse al adhesivo pueden mencionarse antioxidantes, cargas, agentes de reticulacion, antisepticos, absorbentes de ultravioleta, aceleradores de absorcion y diversos polfmeros (pegajosos y no pegajosos).

Como antioxidantes se prefieren tocoferol y sus derivados de ester, acido ascorbico, esteres de ascorbilo de acido estearico, acido nordihidroguayaretico, dibutilhidroxitolueno y butilhidroxianisol.

Como cargas se prefieren carbonato de calcio, carbonato de magnesio, silicatos (por ejemplo, silicato de aluminio, silicato de magnesio, etc.), acido silfcico, sulfato de bario, sulfato de calcio, zincato de calcio, oxido de zinc y oxido de titanio.

Como agentes de reticulacion se prefieren agentes de reticulacion organicos incluyendo resinas termoestables (aminorresinas, resinas fenolicas, resinas epoxfdicas, resinas alqrndicas, poliesteres insaturados, etc.), compuestos de isocianato y compuestos de isocianato de bloque o agentes de reticulacion inorganicos tales como metales o compuestos metalicos.

Como antisepticos se prefieren paraoxibenzoato de etilo, paraoxibenzoato de propilo y paraoxibenzoato de butilo, y como absorbentes de ultravioleta se prefieren derivados de acido p-aminobenzoico, derivados de acido antramlico, derivados de acido salidlico, derivados de cumarina, compuestos basados en aminoacidos, derivados de imidazolina, derivados de piridina y derivados de dioxano.

Como aceleradores de absorcion pueden mencionarse terpenos tales como d-limoneno, esteres de acidos grasos tales como monolaurato de glicerina, monooleato de glicerina y sebacato de dietilo, azacicloalcanos tales como azona y 1-[2-(deciltio)etil]azaciclopentan-2-ona, y acidos grasos superiores tales como acido oleico, acido laurico y

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

acido minstico.

Como otros poKmeros pueden mencionarse poKmeros que contiene monomeros insaturados con un total de 2-4 atomos de carbono como la unidad monomerica (por ejemplo, poliisobutileno), y tales polfmeros pueden ser o bien pegajosos o bien no pegajosos. Cuando se anade un componente de polfmero de este tipo, el contenido del mismo, basado en el peso total del adhesivo, es del 5-15% en peso, en contenido total de la base con pegajosidad y el aceite es del 80-90% en peso y el contenido de ketoprofeno es preferiblemente del 0,5-3% en peso y mas preferiblemente del 2% en peso. Cuando se usa poliisobutileno, se prefiere usar una combinacion de poliisobutileno de bajo peso molecular con una viscosidad-peso molecular promedio (Staudinger) de 10.000-20.000 (preferiblemente 10.000-15.000) y poliisobutileno de alto peso molecular con una viscosidad-peso molecular promedio (Staudinger) de 50.000-150.000 (preferiblemente 60.000-120.000).

El adhesivo puede usarse solo, pero preferiblemente se extiende sobre el soporte para formar una capa de farmaco para su uso como emplasto (adhesivo con soporte). En este caso, la capa de farmaco puede formarse sobre el soporte en una cantidad para recubrimiento de 80-210 g/m2 El recubrimiento es preferiblemente de 100-200 g/m2 y mas preferiblemente de 120-180 g/m2.

El soporte no se limita a una estructura de una sola capa, y tambien puede ser una estructura laminada. Por ejemplo, puede ser una estructura laminada que comprende materiales textiles tejidos de multiples capas (o materiales textiles tricotados) o materiales textiles no tejidos compuestos de diferentes fibras de resina. Los materiales textiles tejidos o materiales textiles no tejidos pueden formarse de materiales usados de manera ordinaria en emplastos, y como ejemplos preferidos pueden mencionarse materiales textiles tejidos y materiales textiles no tejidos compuestos por al menos un tipo de fibra de resina seleccionada del grupo que consiste en resinas basadas en poliester, resinas basadas en polietileno y resinas basadas en polipropileno, entre los que se prefieren los materiales textiles tejidos compuestos de tereftalato de polietileno basado en poliester debido a la baja interaccion con farmacos.

El gramaje del soporte es preferiblemente de 80-150 g/m2, puesto que un intervalo de este tipo permitira el anclaje satisfactorio con el adhesivo sin purgar el adhesivo a traves de las aberturas de la red de material textil del soporte cuando se recubre el soporte de adhesivo.

Considerando las propiedades de extension adecuadas como emplasto, el soporte tiene preferiblemente un modulo al 50% de 2-12 N/5 cm en la direccion longitudinal (direccion del eje largo) y un modulo al 50% de 2-8 N/5 cm en la direccion transversal (direccion del eje corto). (Metodo de medicion: JIS L1018)

Tambien puede laminarse una pelfcula protectora sobre la capa de farmaco para proteccion.

El adhesivo tiene un area bajo la curva de concentracion en sangre-tiempo a las 0-72 horas (AUC(0-72 h)) de 10003000 ngh/ml para ketoprofeno tras el contacto con la piel. Un valor de AUC(0-72 h) en este intervalo puede producir un efecto analgesico antiinflamatorio satisfactorio. El area bajo la curva de concentracion en sangre-tiempo para ketoprofeno a las 0-72 horas es mas preferiblemente de 1200-2800 ngh/ml e incluso mas preferiblemente de 13002500 ngh/ml.

El adhesivo tambien tiene preferiblemente una concentracion en sangre maxima (Cmax) de 50-150 ng/ml para ketoprofeno tras el contacto con la piel. Un valor de Cmax en este intervalo puede producir un efecto analgesico antiinflamatorio satisfactorio. La concentracion en sangre maxima es mas preferiblemente de 60-150 ng/ml e incluso mas preferiblemente de 65-140 ng/ml. La concentracion en sangre maxima puede determinarse de muestras de sangre tomadas tras 72 horas de contacto del adhesivo con la piel.

Si la sangre tiene valores de AUC y Cmax en estos intervalos, el adhesivo de la invencion presentara un efecto analgesico antiinflamatorio satisfactorio incluso sin la adicion de L-mentol.

El area (tamano) del emplasto no esta limitado siempre que satisfaga cualquiera o ambas de las siguientes condiciones (1) y (2).

(1) El area bajo la curva de concentracion en sangre-tiempo a las 0-72 horas (AUC(0-72 h)) es de 1000-3000 ngh/ml para ketoprofeno cuando la capa de farmaco esta en contacto con la piel.

(2) La concentracion en sangre maxima (Cmax) es de 50-150 ng/ml para ketoprofeno cuando la capa de farmaco esta en contacto con la piel.

Sin embargo, desde el punto de vista de prevenir mas eficazmente la irritacion cutanea, el area de la capa de farmaco que va a estar en contacto con la piel es preferiblemente de 50-150 cm2, mas preferiblemente de 60-80 cm2 y lo mas preferiblemente 70 cm2. La capa de farmaco esta formada preferiblemente por 8-21 mg, mas preferiblemente por 10-18 mg y especialmente por 70 ± 5 mg por 1 cm2.

El adhesivo y el emplasto pueden producirse ambos mediante procedimientos conocidos publicamente. Por ejemplo, puesto que el adhesivo puede obtenerse agitando la base con pegajosidad, el aceite y el ketoprofeno en un

disolvente organico, puede recubrirse sobre un soporte y retirarse el disolvente organico para dar el emplasto. Particularmente si se emplea un compuesto basado en elastomero termoplastico como la base con pegajosidad, el adhesivo y el emplasto pueden producirse mediante un metodo de mezclado de fusion en caliente sin usar un disolvente organico.

5 Ejemplos

Ahora se explicara la presente invencion en mayor detalle basandose en el ejemplos y ejemplos comparativos, entendiendose que estos ejemplos no son en modo alguno limitativos en la invencion. A menos que se especifique otra cosa, las “partes” se refieren a “partes en peso”.

(Ejemplo 1)

10 Se preparo un emplasto para el ejemplo 1 que tema la composicion mostrada en la tabla 1 mediante el metodo descrito anteriormente. Espedficamente, se combinaron los componentes distintos de ketoprofeno en la formulacion mencionada anteriormente para formar una mezcla que entonces se calento y se agito bajo una atmosfera de nitrogeno para obtener una disolucion. A continuacion, se anadio el ketoprofeno a la disolucion y se calento y se agito la mezcla para obtener una disolucion homogenea. Posteriormente se extendio la disolucion sobre un soporte 15 (material textil no tejido de polipropileno) hasta un grosor de capa de adhesivo de 150 pm y luego se cubrio con una cubierta de despegado (pelfcula de poliester), se enfrio y se corto hasta un tamano estipulado para obtener un emplasto.

(Ejemplos 2-6, ejemplos comparativos 1-3)

Se prepararon emplastos mediante el mismo metodo de produccion que en el ejemplo 1, excepto porque las 20 composiciones usadas fueron las de para los ejemplos 2-6 y los ejemplos comparativos 1-3 mostrados en la tabla 1.

(Tabla 1)

Composicion (partes en peso)

Ej. 1 Ej. 2 Ej. 3 Ej. 4 Ej. 5 Ej. 6 Ej. comp. 1 Ej. comp. 2 Ej. comp. 3

Composicion pegajosa

Elastomero [copollmero de bloque de estireno-isopreno- estireno (razon de estireno/isopreno: 22/78, contenido en dibloque: 18%, viscosidad de la disolucion: 1000 cps (disolucion de tolueno al 25%, 25°C) 17,34 17,34 18,89 17,83 18,61 17,58 18,34 15,8 21,04

Agente de pegajosidad [Ester de glicerina de colofonia hidrogenada] 16,01 16,01 14,53 13,71 15,75 14,88 16,93 20,3 9,16

Aceite

Parafina liquida 55,31 55,31 54,41 56,86 53,62 56,07 52,86 52,49 59,33

Farmaco

Ketoprofeno 2 2 2 2 2 2 2 2 2

Otro pollmero

Poliisobutileno 9,34 9,34 10,17 9,6 10,02 9,47 9,87 9,41 8,47

La tabla 2 muestra el contenido en aceites con respecto a 100 partes en peso como el total de los elastomeros y los agentes de pegajosidad (total de las composiciones pegajosas) en los emplastos de los ejemplos y los ejemplos 25 comparativos.

(Tabla 2)

Contenidos en aceite con respecto a 100 partes en peso de composiciones pegajosas (partes en peso)

Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6 Ej. comp. 1 Ej. comp. 2 Ej. comp. 3

Aceite

160,0 160,0 156,5 173,9 150,0 166,7 144,0 140,0 190,0

[Medicion del area bajo la curva de concentracion en sangre-tiempo y concentracion en sangre maxima para ketoprofeno]

30 Se unio el emplasto del ejemplo 1 (area de la capa de farmaco de union a la piel: 70 cm2, 1 g de grosor de recubrimiento) a adultos sanos y se despego tras 24 horas, y se extrajeron muestras de sangre 72 horas tras el despegado. Se proceso cada muestra de sangre y se midio la concentracion de ketoprofeno en plasma mediante CL/EM. Como resultado, el area bajo la curva de concentracion en sangre-tiempo (AUC(0-72 h)) en el ejemplo 1 fue de 1450 ngh/ml y la concentracion en sangre maxima (Cmax) fue de 77 ng/ml.

[Evaluacion de la adherencia del emplasto]

Se evaluaron los emplastos de los ejemplos 2-6 y los ejemplos comparativos 2-3 para determinar la pegajosidad mediante el metodo de prueba de la pegajosidad con sonda descrito a continuacion. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 3, los emplastos de los ejemplos 2-6 mostraron pegajosidad satisfactoria, mientras que el 5 emplasto del ejemplo comparativo 2 tuvo pegajosidad superior a la de los emplastos de los ejemplos 2-6 y el emplasto del ejemplo comparativo 3 tuvo pegajosidad inferior que la de los emplastos de los ejemplos 2-6. Por tanto, se demostro que cada uno de los emplastos de los ejemplos terna pegajosidad satisfactoria, y que variando la razon de la composicion pegajosa y el aceite puede ajustarse la pegajosidad del emplasto hasta una fuerza adecuada.

<Metodo de prueba de la pegajosidad con sonda >

10 Se tomo una probeta del emplasto, y usando un medidor de pegajosidad con sonda segun la norma ASTM D 2979, se puso en contacto un lado de base de un cilindro de baquelita de 5 mm de diametro (sonda) con la superficie de la capa de adhesivo de la probeta a una carga de contacto de 0,98 N/cm2 durante un tiempo de contacto de 1,0 segundos, tras lo que se tiro de la sonda verticalmente de la superficie de la capa de adhesivo a una velocidad de 5 mm/s y se midio la fuerza [gf] requerida en ese tiempo. Se midieron cinco probetas del emplasto y se registro el 15 valor promedio como el valor de pegajosidad de la sonda.

[Evaluacion 2 de la pegajosidad del emplasto]

Se evaluaron los emplastos del ejemplo 2 y los ejemplos comparativos 2 y 3 para determinar la pegajosidad mediante el metodo de prueba de despegado descrito a continuacion. Se demostro que variando la razon de la composicion pegajosa y el aceite cambiaba la pegajosidad (despegado) del emplasto de manera correspondiente.

20 <Metodo de prueba de despegado>

Se corto el emplasto en una probeta de 20 mm de ancho, aproximadamente 100 mm de largo, y se adhirio sobre una tabla de prueba de resina fenolica con un rodillo y se determino la carga para el despegado a 180° a una velocidad de 300 mm/min con un medidor de traccion Instron.

[Evaluacion de la adhesion del emplasto]

25 Se evaluaron los emplastos del ejemplo 2 y de los ejemplos comparativos 2-3 para determinar la adhesion mediante el metodo de evaluacion de la adhesion descrito a continuacion. Como resultado, los emplastos del ejemplo 2 y el ejemplo comparativo 2 tuvieron adhesion satisfactoria sin despegado observable, mientras que el emplasto del ejemplo comparativo 3 tuvo una adhesion insatisfactoria, tendiendo a despegarse de la piel alrededor de las secciones del borde exterior.

30 <Metodo de evaluacion de la adhesion>

Se corto el emplasto en una probeta de 10 cm de ancho y 14 cm de largo y se unio sobre la parte interior del antebrazo de un adulto sano durante 6 horas, y entonces se observo y se evaluo el estado adherido del emplasto mediante los criterios siguientes.

A: Adhesion satisfactoria sin secciones despegadas.

35 B: Despegado en los bordes exteriores del emplasto, adhesion insatisfactoria.

Tabla 3

Ej. 2 Ej. 3 Ej. 4 Ej. 5 Ej. 6 Ej. Comp. 2 Ej. Comp. 3

Prueba de pegajosidad con sonda (gf)

65,4 68,8 64,0 71,8 68,0 95,2 52,2

Prueba de despegado (N)

0,44 - - - - 0,58 0,34

Adhesion

A - - - - A B

[Evaluacion del desprendimiento del estrato corneo de la piel por el emplasto]

Se unieron cada uno de los emplastos del ejemplo 2 y el ejemplo comparativo 2 sobre la parte interior del antebrazo de un adulto sano durante 6 horas y luego se despegaron, y entonces se tineron de azul el estrato corneo (celulas) 40 que se adhirieron a la superficie de la capa de adhesivo del emplasto mediante el metodo descrito a continuacion y se observo y se evaluo la proporcion de estrato corneo que se adhirio a las secciones del area de adhesion total. Como resultado, el emplasto del ejemplo 2 tuvo comparativamente poco desprendimiento del estrato corneo de la piel, mientras que el emplasto del ejemplo comparativo 2 tuvo adhesion del estrato corneo de la piel sobre aproximadamente toda la superficie. En otras palabras, el emplasto del ejemplo 2 habfa mantenido el estado de la 45 piel incluso tras la union, mientras que el emplasto del ejemplo comparativo 2 produjo desprendimiento de la capa del estrato corneo de la piel, produciendo asf potencialmente la estimulacion de la piel mediante el uso del emplasto.

5

10

15

20

25

<Metodo de tincion y evaluacion>

Siguiendo el metodo descrito en Nitto Giho Vol. 28, n.°, pags. 50- 57, julio de 1990, el emplasto separado del adulto se sumergio durante 1 minuto en disolucion de tincion (1,0% de violeta de genciana, 0,5% de verde brillante, 98,5% de agua destilada) y entonces se enjuago con agua destilada y se evaluo el grado de desprendimiento del estrato corneo de la piel basandose en el color tenido de la superficie de adhesivo. Una superficie de adhesivo sin adhesion de estrato corneo no se tino.

[Evaluacion de la liberacion del farmaco del emplasto]

Se evaluaron los emplastos de los ejemplos 2-5 para determinar la liberacion del farmaco (ketoprofeno) mediante la prueba de liberacion con agua descrita a continuacion. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 4, se demostro que los emplastos de cada uno de los ejemplos teman propiedades de liberacion de farmaco satisfactorias.

<Prueba de liberacion con agua>

Se llevo a cabo una prueba en las siguientes condiciones basandose en la prueba de liberacion con cilindro rotatorio con agua descrita en la prueba de liberacion de la farmacopea de los Ee.UU. Espedficamente, se mantuvo la probeta en un cilindro en las condiciones: lfquido de prueba = agua destilada, temperatura de lfquido = 37°C, borde inferior del cilindro a superficie interior inferior del recipiente = 12 mm, rotacion = 50 rpm, y entonces se tomaron muestras del lfquido de prueba a las 0 h, 0,5 h, 1,5 h y 4 h desde el comienzo de la prueba durante la cuantificacion por HPLC de la cantidad de ketoprofeno liberado y se determino la tasa liberada basandose en el contenido teorico como porcentaje (n=6).

(Tabla 4)

Razon de liberacion (%)

Tiempo (h)

Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6

0

0

0

0

0

0

0,5

26,5 24,9 25,4 22,6 24,3

1,5

46,9 46,6 47,8 42,6 46,0

4,0

80,2 75,9 77,1 70,7 74,7

Tal como se explico anteriormente, el adhesivo y el emplasto de la invencion son excelentes como adhesivo y emplasto que tienen propiedades de adhesion a la piel satisfactorias, permitiendo que se impida la irritacion cutanea y que tienen alta eficacia de absorcion de farmacos.

Claims (8)

1. 10
2. 2.

   15
3. 3.
4. 4.

   20 5.
5. 6.

   25 7.
6. 8.
7. 9. 30
8. 10.

   REIVINDICACIONES

   Adhesivo que comprende una base con pegajosidad, un aceite y ketoprofeno, en el que dicho adhesivo no contiene L-mentol,

   dicha base esta compuesta al menos por una composicion pegajosa que comprende un elastomero y un agente de pegajosidad,

   dicho aceite es un aceite que es compatible con dicha composicion pegajosa, y el contenido de dicho aceite es de 150-175 partes en peso con respecto a 100 partes en peso como el total de dicha composicion pegajosa,

   en el que dicho elastomero es un copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno con un contenido en estireno del 15-25% en peso y un contenido en dibloque de no mas del 20% en peso, y en el que la proporcion de mezclado del agente de pegajosidad es de 50-200 partes en peso con respecto a 100 partes en peso del elastomero.

   Adhesivo segun la reivindicacion 1, en el que dicho aceite es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de camelia, aceite persico, aceite de cacahuete y parafina lfquida.

   Adhesivo segun la reivindicacion 1 o 2, en el que el contenido en ketoprofeno es del 0,5-3% en peso basado en el peso total del adhesivo.

   Adhesivo segun la reivindicacion 1 o 2, en el que el contenido en ketoprofeno es del 2% en peso basado en el peso total del adhesivo.

   Adhesivo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el area bajo la curva de concentracion en sangre-tiempo a las 0-72 horas (AUC(0-72 h)) para ketoprofeno tras el contacto con la piel es de 1000-3000 ngh/ml.

   Adhesivo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la concentracion en sangre maxima (Cmax) para ketoprofeno tras el contacto con la piel es de 50-150 ng/ml.

   Emplasto dotado de una capa de farmaco que comprende un adhesivo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 sobre un soporte.

   Emplasto segun la reivindicacion 7, en el que dicha capa de farmaco se forma sobre dicho soporte en una cantidad para recubrimiento de 80-210 g/m2

   Emplasto segun la reivindicacion 7 u 8, en el que dicho soporte esta compuesto por poliester, polietileno o polipropileno.

   Emplasto segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que dicho soporte es un material textil tejido con un peso de 80-150 g/m2.