BRPI0408284B1 - compostos derivados de ftalazinona, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

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Cameron Murray Smith Graeme
Timothy Williams Matthews Ian
Allan Menear Keith
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Philip Jackson Stephen
M Loh Junior Vincent
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Abstract

"derivados de ftalazinona". compostos de fórmula (i): onde a e b juntos representam um anel aromático fundido, opcionalmente substituído; x pode ser nr^ x^ ou cr^ x^r^ y^; se x = nr^ x^ então n é 1 ou 2 e se x = cr^ x^r^ y^ então n é 1; r^ x^ é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos h, alquila c~ 1-20~, arila c~ 5-20~, heterociclila c~ 3-20~, opcionalmente substituídas, amido, tioamido, éster, acila, e sulfonila; r^ y^ é selecionado a partir de h, hidróxi, amino; ou r^ x^ e r^ y^ podem juntos formar um grupo spiro-cicloalquila c~ 3-7~ ou heterociclila; r^ c1^ ou r^ c2^ são ambos hidrogênio, ou quando x é cr^ x^r^ y^, r^ c1^, r^ c2^, r^ x^ e r^ y^, juntos com os átomos de carbono ao qual são fixados, podem formar um anel aromático fundido opcionalmente substituído; e r^ 1^ é selecionado a partir de h e halo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DERIVADOS DE FTALAZINONA, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS.
[001] A presente invenção se refere a derivados de ftalazinona, e ao uso dos mesmos como produtos farmacêuticos. Em particular, a presente invenção se refere ao uso dos referidos compostos para inibir a atividade da poli enzima (ADP-ribose) polimerase, também conhecida como (ADP-ribose) sintase e poli ADP-ribosiltransferase, e comumente referida como PARP.
[002] A enzima PARP de mamífero (uma proteína de multidomínio 113-kDa) tem estado implicada na sinalização de danos em DNA ou em rompimentos nos filamentos duplos. (D’Amours, et al., Biochem. J., 342, 249-268 (1999)).
[003] Diversas observações conduziram à conclusão de que a PARP participa em uma variedade de funções relacionadas a DNA, incluindo a amplificação de gene, a divisão celular, a diferenciação, apoptose, reparo de excisão de base de DNA, e também afeta o comprimento dos telômeros e a estabilidade dos cromossomas (d’Adda di Fagagna, et al., Nature Ge., 23 (1), 76 - 80 (1999)).
[004] Estudos dos mecanismos pelos quais a PARP modula o reparo de DNA e outros processos identificou a sua importância na formação de cadeias de poli(ADP-ribose) dentro do núcleo celular (Althaus, F. R. E Richter, C., ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlin (1987)). A PARP ativada, ligada a DNA, utiliza NAD para sintetizara poli (ADP-ribose) em uma variedade de proteínas alvo nucleares, incluindo topoisomerase, histonas, e a própria PARP em si (Rhun, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 245, 1 -10 (1998)).
[005] Uma série de inibidores de PARP de baixo peso molecular
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 7/118
2/101 foram usados para elucidar o papel funcional da poli (ADP-ribo)silação no reparo de DNA. Em células tratadas com agentes de alquilação, a inibição de PARP conduz a um aumento marcado no rompimento de filamentos de DNA e em extermínio das células (Durkacz, et al., Nature, 283, 593 - 596 (1980); Berger, N. A., Radiation Research, 101, 4 - 14 (1985)).
[006] Subseqüentemente, os referidos inibidores foram mostrados para aumentar os efeitos da resposta de radiação, ao suprimir o reparo dos danos potencialmente letais (Ben-Hur, et al., British Journal of Câncer, 49 (Suppl. VI), 34 - 42 (1984); Schlicker, et al., Int. J. Radiat. Bioi., 75, 91 - 100 (1999)). Inibidores de PARP foram reportados ser eficazes em células tumorais hipóxicas com sensibilidade a radio (patente U.S. 5.032.617; patente U.S. 5.215.738 e patente U.S. 5.041.653).
[007] Ademais, animais com PARP inativada (PARP -/-) exibem instabilidade genômica em resposta a agentes alquilantes e irradiação-γ (Wang, et al., Genes Dev., 9, 509 - 520 (1995); Menissier de Murcia, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 94, 7303 - 7307 (1997)).
[008] O papel para PARP foi também demonstrado em determinadas doenças vasculares, choque séptico, danos isquêmicos e neurotoxicidade (Cantoni, et al., Biochim. Biophys. Acta, 1014, 1-7 (1989); Szabo, et al., J. Clin. Invest., 100, 723 - 735 (1997)). Danos de DNA ao radical de oxigênio que conduzem a ruptura dos filamentos no DNA, que são subseqüentemente reconhecidos pela PARP, é um fator de grande contribuição aos referidos estados mórbidos como mostrados pelos estudos de inibidores de PARP (Cosi, et al., J. Neurosci. Res., 39, 38-46 (1994); Said, etal., Proc. Natl. Acad. Sei, U.S.A., 93,4688-4692 (1996)). Mais recentemente, foi demonstrado que a PARP desempenha um papel na patogênese do choque hemorrágico (Liaudet, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 97(3), 10203 - 10208 (2000)).
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 8/118
3/101 [009] Foi também demonstrado que a infecção retroviral eficiente das células de mamíferos é bloqueada pela inibição da atividade da PARP. A referida inibição das infecções de vetor retroviral recombinantes foram mostradas ocorrer em diversos tipos de células diferentes (Gaken, et al., J. Virology, 70(6), 3992 - 4000 (1996)). Inibidores de PARP foram assim então desenvolvidos para o uso em terapias antivirais e tratamento de câncer (WO 91/18591).
[0010] Ademais, inibição de PARP tem sido especulada para retardar a instalação das características de envelhecimento em fibroblastos humanos (Rattan and Clark, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201(2), 665 - 672 (1994)). Isto pode estar relacionado ao papel que a PARP desempenha no controle da função do telômero (d'Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), 76 - 80 (1999)).
[0011] Alguns dos presentes inventores descreveram anteriormente (WO 02/36576) uma classe de compostos 1(2-H)-ftalazinona, que atua como inibidores de PARP. Os compostos apresentam a fórmula geral:
Figure BRPI0408284B1_D0001
[0012] onde A e B juntos representam um anel aromático, fundido, opcionalmente substituído e onde Rc é representado por -L-Rl. Um grande número de exemplos são de fórmula:
Figure BRPI0408284B1_D0002
[0013] onde R representa um ou mais substituintes opcionais).
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 9/118
4/101 [0014] Os presentes inventores descobriram agora que os compostos onde R é de determinada natureza, exibem níveis surpreendentes de inibição da atividade de PARP, e/ou de potencialização das células tumorais para radioterapia e as diversas quimioterapias.
[0015] Assim, o primeiro aspecto da presente invenção proporciona um composto de fórmula (I):
Figure BRPI0408284B1_D0003
[0016] e isômeros, sais, solvatos, formas quimicamente protegidas e prodrogas dos mesmos, onde:
[0017] A e B juntos representam um anel aromático, fundido, opcionalmente substituído;
[0018] X pode ser NRX ou CRXRY;
[0019] Se X = NRX então né1 ou 2 e se X = CRXRY então n é 1;
[0020] Rx é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos H, alquila C1-20, opcionalmente substituída, arila C5-20, heterociclila C3-20, amido, tioamido, éster, acila, e sulfonila;
[0021] Ry é selecionado a partir de H, hidróxi, amino;
[0022] Ou Rx e Ry podem juntos formar um grupo spiro-cicloalquila C3-7OU heterociclila;
[0023] RC1 ou RC2 são ambos hidrogênio, ou quando X é CRXRY, RC1, RC2, Rx e RY, juntos com os átomos de carbono ao qual são fixados, podem formar um anel aromático fundido opcionalmente substituído; e [0024] R1 é selecionado a partir de H e halo.
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5/101 [0025] Portanto, se X é CRXRY, então n é 1, o composto é de fórmula (Ia):
Figure BRPI0408284B1_D0004
(Ia)
Figure BRPI0408284B1_D0005
[0026] se X é NRX, e n é 1, o composto é de fórmula (lb):
Figure BRPI0408284B1_D0006
(lb)
Figure BRPI0408284B1_D0007
[0027] se X é NRX, e n é 2, o composto é de fórmula (Ic):
Figure BRPI0408284B1_D0008
[0028] Um segundo aspecto da presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto do primeiro aspecto e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0029] Um terceiro aspecto da presente invenção proporciona um composto do primeiro aspecto, para uso em um método de tratamento
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6/101 de um corpo humano ou animal.
[0030] Um quarto aspecto da presente invenção proporciona o uso de um composto como definido no primeiro aspecto da presente invenção, na preparação de um medicamento para a inibição da atividade de PARP.
[0031] Aspectos adicionais da presente invenção proporcionam o uso de um composto como definido no primeiro aspecto da presente invenção, de um medicamento para o tratamento de: doença vascular; choque séptico; infecção viral; ou doenças que são reduzidas por meio da inibição da atividade da PARP.
[0032] Outro aspecto adicional da presente invenção proporciona o uso de um composto como definido no primeiro aspecto da invenção, na preparação de um medicamento para o uso como um adjunto na terapia de câncer ou para a potencialização de células tumorais, para o tratamento com radiação de ionização ou agentes quimioterápicos.
[0033] Outros aspectos adicionais da presente invenção proporcionam o tratamento de doenças reduzidas pela inibição da PARP, que compreende a administração a um sujeito em necessidade do tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido no primeiro aspecto, de forma preferida na forma de uma composição farmacêutica e o tratamento de câncer, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade do tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido no primeiro aspecto, em combinação, de forma preferida na forma de uma composição farmacêutica, simultaneamente ou seqüencialmente com a radiação de ionização ou com agentes quimioterápicos.
[0034] Em aspectos adicionais da presente invenção, os compostos podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer que é deficiente em atividade de reparo de DSB de DNA
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7/101 dependente de Recombinação Homóloga (RH), ou no tratamento de um paciente de um câncer que é deficiente na atividade de reparo de DSB de DNA dependente de RH, compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto.
[0035] O trajeto de reparo de DSB de DNA dependente de RH, repara rupturas de filamentos duplos (DBSs) em DNA por meio de mecanismos homólogos para reformar uma hélice contínua de DNA (K.K. Khanna e S.P. Jackson, Nat. Genet. 27(3): 247 - 254 (2001)). Os componentes do trajeto de reparo de DSB de DNA dependente de RH incluem, mas não são limitados a, ATM (NM 000051), RAD51 (NM 002875), RAD51L1 (NM_002877), RAD51C (NM_002876), RAD51L3 (NM 002878), DMC1 (NM_007068), XRCC2 (NM_005431), XRCC3 (NM 005432), RAD52 (NM_002879), RAD54L (NM_003579), RAD54B (NM_012415), BRCA1 (NM_007295), BRCA2 (NM_000059), RAD50 (NM 005732), MRE11A (NM_005590) e NBSI (NM_002485). Outras proteínas envolvidas no trajeto de reparo de DSB de DNA dependente de RH incluem os fatores regulatórios tais como EMSY (Hughes-Davies, et al., Cell, 115, pp 523 - 535). Os componentes de RH são também descritos em Wood et al., Science, 291,1284 -1289 (2001). [0036] Um câncer que é deficiente em reparo de DSB de DNA dependente de RH, pode compreender ou consistir em uma ou mais células de câncer que apresentam uma capacidade reduzida ou anulada de reparar DSBs de DNA através daquela via, com relação às células normais, isto é, a atividade da via de reparo de DSB de DNA dependente de RH, pode ser reduzida ou abolida em uma ou mais células de câncer. [0037] A atividade de um ou mais componentes da via de reparo de DSB de DNA dependente de RH pode ser abolida em uma ou mais células de câncer de um indivíduo dotado de um câncer que seja deficiente em reparo de DSB de DNA dependente de RH. Os componentes da via de reparo de DSB de DNA dependente de RH são
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8/101 bem caracterizados na técnica (por exemplo, ver Wood, et al., Science, 291, 1284-1289 (2001)) e incluem todos os componentes acima relacionados.
[0038] Em algumas modalidades preferidas, as células de câncer podem ser dotadas de um fenótipo de deficiência de BRCA1 e/ou BRCA2, isto é, a atividade de BRCA1 e/ou BRCA2 é reduzida ou abolida nas células cancerosas. As células cancerosas com este fenótipo podem ser deficientes de BRCA1 e/ou BRCA2, isto em a expressão e/ou a atividade de BRCA1 e/ou BRCA2 pode ser reduzida ou abolida nas células cancerosas, por exemplo, por meio de mutação ou polimorfismo na codificação do ácido nucléico, ou por meio de amplificação, mutação ou polimorfismo em um gene codificando um fator regulatório, por exemplo, o gene EMSY que codifica um fator regulatório BRCA2 (Hughes-Davies, et al., Cell, 115, 523 - 535).
[0039] BRCA1 e BRCA2 são conhecidos supressores de tumor, cujos alelos de tipo selvagem são com freqüência perdidos em tumores de veículos heterozigóticos (Jasin M., Oncogene, 21(58), 8981 - 93 (2002); Tutt, et al., Trends Mol Med., 8(12), 571 - 6, (2002)). A associação de mutações de BRCA1 e/ou BRCA2 com câncer de seio é bem caracterizada na técnica (Radice, P. J., Exp Clin Câncer Res., 21(3 Suppl), 9- 12 (2002)). A amplificação do gene EMSY, que codifica um fator de ligação de BRCA2, é também conhecido por estar associado com o câncer de seio e ovariano.
[0040] Veículos de mutações em BRCA1 e/ou BRCA2 são também de elevado risco de câncer de ovário, próstata e pâncreas.
[0041] Em algumas modalidades preferidas, o indivíduo é heterozigótico para uma ou mais variações, tais como mutações e polimorfismos, em BRCA1 e/ou BRCA2 ou um regulador dos mesmos. A detecção de uma variação em BRCA1 e BRCA2 é bem conhecida na técnica, e é descrita, por exemplo, em EP 699 754, EP 705 903,
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Neuhausen, S.L. e Ostrander, E.A., Genet. Test, 1, 75 - 83 (1992); Chappnis, P.O. e Foulkes, W.D., Câncer Treat Res, 107, 29 - 59 (2002); Janatova M., et al., Neoplasma, 50(4), 246 - 50 (2003); Jancarkova, N., Ceska Gynekol., 68(1), 11 - 6 (2003). A determinação da amplificação de um fator de EMSY de ligação BRCA2 é descrita em Hughes-Davies, etal., Cell, 115, 523 -535.
[0042] Mutações e polimorfismos associados com câncer podem ser detectados ao nível de ácido nuclêico, por meio da detecção da presença de uma variante da seqüência de ácido nuclêico, ou no nível protéico por meio da detecção da presença de um polipeptídeo variante (isto é, uma variante mutante ou alélica).
DEFINIÇÕES [0043] O termo anel aromático é usado aqui em sentido convencional para se referir a uma estrutura cíclica aromática, ou seja, uma estrutura cíclica dotada de órbitas de n-elétron deslocadas.
[0044] O anel aromático fundido ao núcleo principal, isto é, aquele formado por -A-B-, pode suportar anéis aromáticos fundidos adicionais (o que resulta, por exemplo, em grupos naftila ou antracenila). O(s) anel(éis) aromático(s) pode(m) compreender unicamente átomos de carbono, ou pode(m) compreender átomos de carbono e um ou mais heteroátomos, incluindo, mas não limitado a átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O(s) anel(éis) aromático(s), de forma preferida, apresentam cinco ou seis átomos no anel.
[0045] O(s) anel(éis) aromático(s), podem ser opcionalmente substituídos. Se um substituinte em si compreender um grupo arila, o referido grupo arila não é considerado ser uma parte do grupo arila ao qual está fixado. Por exemplo, o grupo bifenila é considerado aqui ser um grupo fenila (um grupo arila que compreende um único anel aromático) substituído com um grupo fenila. De forma similar, o grupo benzilfenila é considerado ser um grupo fenila (um grupo arila que
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10/101 compreende um único anel aromático) substituído com um grupo benzila.
[0046] Em um grupo de modalidades preferidas, o grupo aromático compreende um único anel aromático, que apresenta cinco ou seis átomos no anel, cujos átomos no anel são selecionados a partir de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre, e cujo anel é opcionalmente substituído. Exemplos dos referidos grupos incluem, mas não são limitados a, benzeno, pirazina, pirrola, tiazola, isoxazola, e oxazola. 2pirona pode também ser considerada ser um anel aromático, mas é menos preferida.
[0047] Se um anel aromático apresenta seis átomos, então de forma preferida pelo menos quatro, ou mesmo cinco ou todos, os átomos do anel são carbono. Os outros átomos do anel são selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, com o nitrogênio e o oxigênio, sendo os preferidos. Grupos adequados incluem um anel com: nenhum heteroátomo (benzeno); um átomo de nitrogênio no anel (piridina); dois átomos de nitrogênio no anel (pirazina, pirimidina e piridazina); um átomo de oxigênio no anel (pirona); e um átomo de oxigênio e um átomo de nitrogênio no anel (oxazina).
[0048] Se o anel aromático tiver cinco átomos no anel, então de forma preferida pelo menos três dos átomos do anel são carbono. Os átomos do anel restantes são selecionados entre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Anéis adequados incluem um anel com: um átomo de nitrogênio no anel (pirrola); dois átomos de nitrogênio no anel (imidazola, pirazola); um átomo de oxigênio no anel (furano); um átomo de enxofre no anel (tiofeno); um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre no anel (isotiazola, tiazola); e um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio no anel (isoxasola ou oxazola).
[0049] O anel aromático pode suportar um ou mais grupos substituintes em qualquer posição do anel disponível. Os referidos
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11/101 substituintes são selecionados a partir de halo, nitro, hidróxi, éter, tiol, tioéter, amino, alquila C1-7, heterociclila C3-20, e arila C5-20. O anel aromático pode também suportar um ou mais grupos substituintes os quais juntos formam um anel. Em particular, os referidos podem ser de fórmula -(Chhjm- ou -0-(CH2)P-O-, onde m é 2, 3, 4 ou 5 e p é 1, 2 ou 3. [0050] Alquila: o termo alquila como usado aqui, pertence a uma parcela monovalente, obtida ao se remover um átomo de hidrogênio a partir de um átomo de carbono de um composto de hidrocarboneto, dotado de 1 a 20 átomos de carbono (a não ser que especificado o contrário), que pode ser alifático ou alicíclico, e que pode ser saturado ou insaturado (por exemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado). Assim, o termo alquila inclui as subclasses alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, etc., como discutido abaixo.
[0051 ] No contexto dos grupos alquila, os prefixos (por exemplo, Ci4, C1-7, C1-20, C2-7, C3-7, etc.) denotam um número de átomos de carbono. Por exemplo, o termo alquila C1-4, como usado aqui, pertence a um grupo alquila dotado de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos dos grupos alquila incluem, alquila C1-4 (alquila inferior), alquila C1-7, e alquila C1-
20. Observar que o primeiro prefixo pode variar de acordo com outras limitações: por exemplo, por grupos alquila insaturados, o primeiro prefixo pode ser pelo menos 2; para os grupos alquila cíclicos, o primeiro prefixo pode ser de pelo menos 3; etc.
[0052] Exemplos de grupos alquila saturados (insubstituídos) incluem, mas não são limitados a, metila (C1), etila (C2), hexila (Ce), heptila (C7), octila (Ce), nonila (Cg), decila (C10), undecila (Cn), dedecila (C12), tridecila (C13), tetradecila (C14), pentadecila (C15), e eicodecila (C20).
[0053] Exemplos de grupos alquila lineares saturados (substituídos) incluem, mas não limitados a, metila (C1), etila (C2), n-propila (C3), n
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12/101 butila (C4), n-pentila (amila) (C5), n-hexila (Ce), e n-heptila (C7).
[0054] Exemplos de grupos alquila ramificados saturados (insubstituídos) incluem, iso-propila (C3), iso-butila (C4), sec-butila (C4), terc-butila (C4), iso-pentila (C5), e neo-pentila (C5).
[0055] Alquenila: o termo alquenila como usado aqui, pertence a um grupo alquila dotado de uma ou mais ligações duplas de carbonocarbono. Exemplos de grupos alquenila incluem alquenila C2-4, alquenila C2-7, alquenila C2-20.
[0056] Exemplos de grupos alquenila insaturados (insubstituídos) incluem, mas não são limitados a, etenila (vinila, -CH=CH2), 1-propenila (-CH=CH-CH3), 2-propenila (alila, -CH-CH=CH2), isopropenila (1propenila (1-metilvinila, -C(CH3)=CH2), butenila (C4), pentenila (C5), e hexenila (Ce).
[0057] Alquinila: o termo alquinila como usado aqui, pertence a um grupo alquila dotado de uma ou mais ligações triplas de carbonocarbono. Exemplo de grupos alquinila incluem, alquinila C2-4, alquinila C2-7, alquinila C2-20.
[0058] Exemplo de grupos alquinila insaturados (insubstituídos) incluem, mas não são limitados a, etinila (etinila, -C=CH), e 2-propinila (propargila, -Chh-C^CH).
[0059] Cicloalquila: o termo cicloalquila, como usado aqui, pertence a um grupo alquila que é também um grupo ciclila; ou seja, uma parcela monovalente obtida por meio da remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo de anel alicíclico de um anel carbocíclico de um composto carbocíclico, cujo anel carbocíclico pode ser saturado ou insaturado (por exemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado), cuja parcela apresenta de 3 a 20 átomos de carbono (a não ser que especificado o contrário), incluindo de 3 a 20 átomos no anel. Assim, o termo cicloalquila inclui as subclasses cicloalquenila e cicloalquinila. De forma preferida cada anel apresenta de 3 a 7 átomos
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13/101 no anel. Exemplos de grupos cicloalquila incluem cicloalquila C3-20, cicloalquila C3-15, cicloalquila C3-10, cicloalquila C3-7.
[0060] Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não são limitados a, aqueles derivados a partir de:
[0061] Compostos de hidrocarboneto monocíclicos saturados:
[0062] ciclopropano (C3), ciclobutano (C4), ciclopentano (C5), cicloexano (Ce), cicloeptano (C7), metilciclopropano (C4), dimetilciclopropano (C5), metilciclobutano (C5), dimetilciclobutano (Ce), metilciclopentano (Ce), dimetilciclopentano (C7), metilcicloexano (C7), dimetilcicloexano (C5), mentano (C10);
[0063] Compostos de hidrocarboneto monocíclicos insaturados:
[0064] ciclopropeno (C3), ciclobuteno (C4), ciclopenteno (C5), cicloexeno (Ce), metilciclopropeno (C4), dimetilciclopiOpeno (C5), metilciclobuteno (C5), dimetilciclobuteno (Ce), metilciclopenteno (Ce), dimetilciclopenteno (C7), metilcicloexeno (C7), [0065] dimetilcicloexeno (Cs);
[0066] Compostos de hidrocarboneto policíclicos insaturados: tujano (C10), carano (C10), pinano (C10), bornano (C10), norcarano (C7), norpinano (C7), norbornano (C7), adamantano (C10), decalina (decahidronaftaleno) (C10);
[0067] Compostos de hidrocarboneto policíclicos insaturados: [0068] canfeno (C10), limoneno (C10), pineno (C10);
[0069] Compostos de hidrocarboneto policíclicos dotados de um anel aromático:
[0070] indeno (Cg), indano (e.g., 2,3-diidro-IH-indeno) (Cg), tetralina (1, 2,3,4-tetraidiOnaftaleno) (C10), acenafteno (C12), fluoreno (C13), fenaleno (C13), acefenantreno (C15), aceantreno (C16), colantreno (C20).
[0071] Heteroddila: o termo heteroddila, como usado aqui, pertence a uma parcela monovalente obtida por meio da remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo do anel de um composto heterocídico, cuja parcela é dotada de 3 a 20 átomos no anel (a não ser que espedficado o
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14/101 contrário), dos quais de 1 a 10 são heteroátomos do anel. De forma preferida cada anel apresenta de 3 a 7 átomos no anel, dos quais de 1 a 4 são heteroátomos do anel.
[0072] No referido contexto, os prefixos (por exemplo, C3-20, C3-7, Cm, etc.) denotam o número de átomos no anel, ou faixa de números de átomos no anel, sejam átomos de carbono ou heteroátomos. Por exemplo, o termo heteroddila Cm, como usado aqui, pertence a um grupo heteroddila dotado de 5 ou 6 átomos no anel. Exemplos dos grupos de heteroddila induem heteroddila C3-20, heteroddila C5.20, heteroddila C3-15, heteroddila C5-15, heteroddila C3-12, heteroddila C5-12, heteroddila C3-10, heteroddila C5-10, heteroddila C3-7, heteroddila C5-7, e heteroddila Cm.
[0073] Exemplos de grupos de heterociclilas monocíclicas incluem, mas não são limitados àqueles derivados a partir de:
[0074] N1: aziridina (C3), azetidina (C4), pirrolidina (tetraidropirrola) (C5), pirrolina (e.g., 3-pirrolina, 2,5-diidropirrola) (C5), 2H-pirrola or 3Hpirrola (isopirrola, isoazola) (C5), piperidina (Ce), diidropiridina (Ce), tetraidropiridina (C5), azepina (C7);
[0075] 01: oxiro (C3), oxetano (C4), oxolano (tetraidrofuran) (C5), oxola (diidrofurano) (C5), oxano (tetraidropirano) (Ce), diidropirano (Ce), pirano (Ce), oxepina (C7);
[0076] S1: tiirano (C3), tietano (C4), tiolano (tetraidrotiofeno) (C5), tiano (tetraidrotiopirano) (Ce), tiepano (C7);
[0077] O2: dioxolano (C5), dioxano (C5), e dioxepano (C7);
[0078] O3: trioxano (Ce);
[0079] N2: imidazolidina (C5), pirazolidina (diazolidina) (C5), imidazolina (C5), pirazolina (diidropirazola) (C5), piperazina (Οβ);
[0080] NiOi: tetraidrooxazola (C5), diidrooxazola (C5), tetraidroisoxazola (C5), diidroisoxazola (C5), morfolina (Ce), tetraidrooxazina (Ce), diidrooxazina (Ce), oxazina [0081] N1S1: tiazolina (C5), tiazolidina (C5), tiomorfolina (Ce);
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15/101 [0082] Ν2Ο1: oxadiazina (Ce);
[0083] O1S1: oxatiola (C5) e oxatiane (tioxane) (Ce); e, [0084] N1O1S1: oxatiazina (Ce).
[0085] Exemplos de grupos de heteroddila monocídicos (não aromáticos) substituídos induem aqueles derivados de sacarídeos, na forma cídica, por exemplo, furanose (C5), tal como arabinofuranose, lixofuranose, ribofuranose, e xilofuranose; e piranoses (Ce), tais como alopiranose, altropiranose, galactopiranose, e talopiranose.
[0086] Cidoalquila spiro-C3-7 ou heteroddila: O termo Cidoalquila spiroC3-7 ou heteroddila como usado aqui, se refere a um anel de ddoalquila C3-7OU de heteroddila C3-7, unido a outro anel por meio de um único átomo comum a ambos os anéis.
[0087] Arila C5.20: O termo arila C5.20, como usado aqui, pertence a uma parcela monovalente, obtida por meio da remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo do anel aromático de um composto C5.20 aromático; o referido composto dotado de um anel, ou de dois ou mais anéis (por exemplo, fundido), e dotado de 5 a 20 átomos no anel, e onde pelo menos um dos referidos anéis é um anel aromático. De forma preferida, cada anel é dotado de 5 a 7 átomos no anel.
[0088] Os átomos no anel podem ser todos átomos de carbono, como em grupos carboarila em cujo caso o grupo pode ser convenientemente referido como um grupo carboarila C5-20.
[0089] Exemplos de grupos carboarila C5-20 que não apresentam heteroátomos no anel (isto é, grupos carboarila C5-20) incluem, mas não são limitados, àqueles derivados de benzeno (isto é, fenila) (Ce), naftaleno (C10), antraceno (C14), fenantreno (C14), e pireno (C16).
[0090] De forma alternativa, os átomos no anel podem incluir um ou mais heteroátomos incluindo, mas não limitados a oxigênio, nitrogênio, e enxofre, como nos grupos heteroarila. Neste caso, o grupo pode de forma conveniente, ser referido como um grupo heteroarila C5-20, onde
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C5-20 denota átomos no anel, seja átomos de carbono ou heteroátomos. De forma preferida, cada anel é dotado de 5 a 7 átomos no anel, dos quais de 0 a 4 são heteroátomos no anel.
[0091] Exemplos de grupos heteroarila C5-20 incluem, mas não são limitados a, grupos heteroarila C5 derivados a partir de furano (oxola), tiofeno (tiola), pirrola (azola), imidazola (1,3-diazola), pirazola (1,2diazola), triazola, oxazola, isoxazola, tiazola, isotiazola, oxadiazola, tetrazola e oxatriazola; e grupos heteroarila C6 derivados a partir de isoxazina, piridina (azina), piridazina (1,2-diazina), pirimidina (1,3diazina; por exemplo, citosina, timina, uracil), pirazina (1,4-diazina) e triazina).
[0092] O grupo heteroarila pode ser ligado por meio de um carbono ou hetero átomo no anel.
[0093] Exemplos de grupos alquila, heteroddila, e arila, sejam isoladamente ou como parte de outro substituinte, podem em si ser opdonalmente substituídos com um ou mais grupos seledonados a partir de si mesmos e de outros substituintes adidonais abaixo reladonados.
[0094] Halo: -F, -Cl, -Br, e -I.
[0095] Hidroxi: -OH.
[0096] Éter: -OR onde R é um substituinte éter, por exemplo um grupo alquila C1-7 (também referido como grupo alcóxi C1-7), um grupo heterociclila C3-20) também referido como grupo heterociclilóxi C3-20), ou um grupo arila C5-20 (também referido como grupo arilóxi C5-20), de forma preferida um grupo alquila C1-7.
[0097] Nitro: -NO2.
[0098] Ciano (nitrila, carbonitrila): -CN.
[0099] Acila (ceto): -C(=O)R, onde R é um substituinte acila, por exemplo, H, um grupo alquila (também referido como alquilacila C1-7OU alcanoila C1-7), um grupo heterociclila C3-20 (também referido como heterociclilalcila C3-20), ou um grupo arila C5-20 (também referido como
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17/101 arilacila C5-20), de forma preferida um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos acila incluem, mas não são limitados a C(=O)CH3 (acetila), C(=O)CH2CH3 (propionila), -C(=0)C(CH3)3 (butirila), e -C(=O)Ph (benzoila, fenona).
[00100] Carbóxi (ácido carboxílico): -COOH.
[00101] Éster (carboxilato, éster de ácido carboxílico, óxicarbonila): C(=O)OR, onde Ré um substituintes éster, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, de forma preferida um grupo alquila C1-7. Exemplos dos grupos ésteres incluem, mas não são limitados a -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C (=0)OC(CH3)3, e -C(=O)OPh.
[00102] Amido (carbamoíla, carbamila, aminocarbonila, carboxamida): -C(=O)NR1R2, onde R1 e R2 são independentemente substituintes amino, como definido para os grupos amino. Exemplos de grupos amino incluem, mas não são limitados a [00103] -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=0)N (CH3)2, -C(=0)
NHCH2CH3, e [00104] -C(=O)N (CH2CH3)2, assim como os grupos amido nos quais
R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, formam uma estrutura heterocíclica, por exemplo, como em piperidinocarbonila, morfolinocarbonila, tiomorfolinocarbonila, e piperazinilcarbonila.
[00105] Amino: -NR1R2, onde R1 e R2 são independentemente substituintes amino, por exemplo, hidrogênio, um grupo alquila C1-7 (também referido como alquilamino C1-7, ou dialquilamino C1-7), um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, de forma preferida H ou um grupo alquila C1-7, ou no caso de um grupo amino cíclico, R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, formam um anel heterocíclico dotado de 4 a 8 átomos no anel. Exemplos de grupos amino incluem, mas não são limitados a -Nhh -NHCH3, -NHCH(CH3)2, Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 23/118
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N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, e -NHPh. Exemplos de grupos amino cíclicos incluem, mas não são limitados a, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino, piperazinila, perhidrodiazepinila, morfolino, e tiomorfolino. Os grupos amino cíclicos podem ser substituídos no anel dos mesmos por meio de qualquer um dos substituintes aqui definidos, por exemplo, carbóxi, carboxilato ou amido.
[00106] Acilamido (acilamino): -NR1C(=O)R2, onde R1 é uma amida substituinte, por exemplo, hidrogênio, um grupo alquila C1-7, um grupo heterocidila C3-20, ou um grupo arila C5-20, de forma preferida H ou um grupo alquila C1-7, de forma mais preferida, H e R2 é uma acila substituinte, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterocidila C3-20, ou um grupo arila C5-20, de forma preferida um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos acilamida incluem, mas não são limitados a, [00107] -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3, e -NHC(=O)Ph. R1 e R2 podem juntos formar uma estrutura cíclica, como por exemplo, em succinimidila, maleimidila, e ftalimidila:
Figure BRPI0408284B1_D0009
succinimidila maleimidila ftalimidila [00108] Ureído: -N(R1)CONR2R3 onde R2 e R3 são independentemente substituintes amino, como definido para os grupos amino, e R1 é substituinte ureído, por exemplo, hidrogênio, um grupo alquila C1-7, um grupo heterocidila C3-20, ou um grupo arila C1-7, de forma preferida hidrogênio ou um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos ureído incluem, mas não são limitados a -NHCONH2, -NHCONHMe, NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, -NMeCONHMe, NMeCONHEt, -NMeCONMe2, -NMeCONEt2 e -MHC(=O)NHPh.
[00109] Acilóxi (éster reverso)): -OC(=O)R, onde R é um substituinte acilóxi, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterocidila C3-20,
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19/101 ou um grupo arila C5-20, de forma preferida um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos acilóxi incluem, mas não são limitados a OC(=O)CH3 (acetóxi), [00110] -OC(=O)CH2CH3, -OC(=0)C(CH3)3/ -OC(=O)Ph, -OC (=0) C6H4F, e
[00111] -0C (=0) CH2Ph.
[00112] Tiol:-SH.
[00113] Tioéter (sulfeto): -SR, onde R é um substituinte tioéter, por exemplo, um grupo alquila C1-7 (também referido como um grupo alquiltio C17), um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, de forma preferida um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos alquiltio C1-7 incluem, mas não são limitados a -SCH3 e -SCH2CH3.
[00114] Sulfóxido (sulfinila): -S(=O)R, onde R é um substituinte sulfóxido, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, de forma preferida um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos sulfóxido incluem, mas não são limitados a, -S(=O)CH3 e -S(=O)CH2CH3.
[00115] Sulfonila (sulfona): -S(=O)2R, onde R é um substituinte sulfona, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, de forma preferida um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos sulfona incluem, mas não são limitados a, -S(=O)2CH3 (metanosulfonila, mesila), -S(=O)2CF3, -S(=O)2CH2CH3, e 4-metilfenilsulfonila (tosila).
[00116] Tioamido (tiocarbamila): -C(=S)NR1R2, onde R1 e R2 são independentemente substituintes amino, como definido para os grupos amino. Exemplos de grupos amido incluem, mas não são limitados a C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2, e -C(=S)NHCH2CH3.
[00117] Sulfonamino: -NR1S(=0)2R, onde R1 é um substituinte amino, como definido para os grupos amino, e R é um substituinte sulfonamino, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, de forma preferida um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos sulfonamino incluem, mas não são limitados a, -NHS(=0)2CH3, Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 25/118
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NHS(=O)2Ph e -N(CH3)S(=O)2C6H5.
[00118] Como mencionado acima, os grupos que formam os grupos substituintes acima relacionados, por exemplo, alquila C1-7, heterociclila
C3-20 e arila C5-20, podem em si ser substituídos. Assim, as definições acima cobrem os grupos substituintes que são substituídos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [00119] A figura 1 mostra curvas de sobrevivência clonogênicas de células expostas ao composto (4) da presente invenção.
[00120] A figura 1A mostra as células ES de tipo selvagem (11 CO: ), heterozigotos (cre6:A) e deficientes (Cre10:·), sob exposição contínua ao composto 4. Barras de erro representam erros padrão de uma média.
[00121] A figura 1B células ES de tipo selvagem (Brca2: ), heterozigotos (cre6:A) e deficientes (Cre24:·), sob exposição contínua ao composto 4. Barras de erro representam erros padrão de uma média.
[00122] A figura 2 mostra uma análise dos efeitos de um composto da presente invenção (4) em outra linhagem de células desprovida da função BRCA2 em comparação a uma linhagem complementada com BRCA2. os dados mostram a sobrevivência clonogênica das células deficientes de Brca2 (V-C8: ) e complementadas (V-C8 BAC+: A) sob condições de exposição ao composto 4 em concentrações variáveis.
PREFERÊNCIAS ADICIONAIS [00123] As preferências a seguir podem se aplicar a cada aspecto da presente invenção, quando aplicável.
[00124] Na presente invenção, o(s) anel(éis) aromático(s) fundido(s) representados por -A-B- de forma preferida consiste somente em átomos de carbono no anel, e assim pode ser benzeno, naftaleno, e de forma mais preferida é benzeno. Como descrito acima, os referidos anéis podem ser substituídos, mas em algumas modalidades são de forma preferida insubstituídos.
[00125] Se o anel aromático fundido representado por -A-B- suportar um
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21/101 grupo substituinte, o mesmo é de forma preferida ficado ao átomo que em si é fixado ao anel central meta- ao grupo carbonila. Assim, se o anel aromático fundido for um anel de benzeno, o local preferido de substituição é mostrado na fórmula abaixo por *:
Figure BRPI0408284B1_D0010
[00126] que é em geral denominada a posição-5 da parcela ftalazinona. [00127] R1 é de forma preferida selecionado a partir de H, Cl e F, e de forma mais preferida é F.
[00128] É preferível que RC1 e RC2 sejam ambos hidrogênio.
[00129] Quando n é 2, X é NRX. Nas referidas modalidades, Rx é de forma preferida selecionado a partir do grupo que consiste em: H; alquila C1-20 opcionalmente substituída; arila C5-20 opcionalmente substituída; grupos éster opcionalmente substituído, onde o substituintes éster é de forma preferida alquila C1-20; grupos acila opcionalmente substituídos; grupos amido opcionalmente substituídos; grupos tioamido opcionalmente substituídos; e grupos sulfonila opcionalmente substituídos. Rx é de forma mais preferida selecionado a partir do grupo que consiste em: H; alquila C1-20 opcionalmente substituída; e grupos éster opcionalmente substituídos, onde o substituinte éster é de forma preferida alquila C1-20.
[00130] Quando n é 1, X pode ser NRX ou CRXCRY.
[00131] Em modalidades onde X é NRX, Rx é de forma preferida selecionada a partir do grupo que consiste em: H, alquila C1-20 opcionalmente substituída; arila C5-20 opcionalmente substituída; acila
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22/101 opcionalmente substituída; sulfonila opcionalmente substituída; amido opcionalmente substituído; e grupos tioamido opcionalmente substituídos.
[00132] Em modalidades onde X é CRXCRY, RY é de forma preferida H. Rx é de forma preferida selecionado a partir do grupo que consiste em: H; alquila C1-20 opcionalmente substituída; arila C5-20 opcionalmente substituída; heterociclila C3-20 opcionalmente substituída; acila opcionalmente substituída; onde o substituinte acila é de forma preferida selecionado a partir de arila C5-20 e heterocilila (por exemplo, piperazinila); amido opcionalmente substituído, onde os grupos amino são de forma preferida selecionados a partir de H e alquila C1-20 ou junto com o átomo de nitrogênio, forma um grupo heterociclila C5-20; e grupos éster opcionalmente substituídos, onde o substituinte éster é de forma preferida selecionado a partir dos grupos alquila C1-20.
[00133] Os compostos particularmente preferidos incluem: 1,2,3,4,10, 21, 74, 97, 152, 153, 163, 167, 169, 173, 185, 232, 233, 250, 251, 252, 260 e 263.
[00134] Onde apropriado, as preferências acima podem ser obtidas umas em combinação com as outras.
INCLUI OUTRAS FORMAS [00135] Incluídas acima estão as bem conhecidas formas iônica, sal, solvato, e protegidas dos referidos substituintes. Por exemplo, a referência ao ácido carboxílico (-COOH) também inclui a forma aniônica (carboxilato) (-COO ), um sal ou solvato da mesma, assim como as formas protegidas convencionais. De forma similar, uma referencia a um grupo amino inclui a forma protonada (-N+HR1R2), um sal ou solvato de um grupo amino, por exemplo, um sal hidrocloreto, assim como as formas protegidas convencionais de um grupo amino. De forma similar, uma referência a um grupo hidroxila também inclui uma forma aniônica (-O ), um sal ou solvato da mesma, assim como as formas protegidas
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23/101 convencionais de um grupo hidroxila.
ISÔMEROS, SAIS, SOLVATOS, FORMAS PROTEGIDAS, E PRODROGAS [00136] Determinados compostos podem existir em uma ou mais formas particulares, geométrica, ótica, enantiomérica, diastereomérica, epimérica, estereoisomérica, tautomérica, conformacional ou anomérica, incluem, mas não são limitados às formas cis- e trans-; às formas E- e Z-; às formas c-, t-, e r-; às formas endo- e exo-; às formas R-, S- e meso-; às formas D- e L-; às formas d- e I-; às formas (+) e (-); às formas ceto-, enol-, e enolato; às formas sin- e anti-; às formas sinclinal- e anticlinal-; às formas e ; às formas axial e equatorial; às formas de barco-, cadeira-, torcida, envelope-, e meia cadeira-; e combinações das mesmas, daqui adiante coletivamente referidas como isômeros ou (formas isoméricas).
[00137] Se o composto estiver na forma cristalina, o mesmo pode existir em uma série de diferentes formas polimórficas.
[00138] Observar que, exceto como discutido abaixo para as formas tautoméricas, especificamente excluídos a partir do termo isômeros, como usado aqui, estão os isômeros estruturais (ou constitucionais), (isto é, os isômeros que diferem nas conexões entre os átomos em vez de meramente pela posição dos átomos no espaço). Por exemplo, uma referência ao grupo metóxi, -OCH3, não deve ser construído como uma referência ao seu isômero estrutural, um grupo hidróximetila, -CH2OH. De forma similar, uma referência à orto-clorofenila não deve ser construída como uma referência ao seu isômero estrutural, metaclorofenila. Entretanto, uma referência à classe de estruturas pode bem incluir as formas estrutural mente isoméricas que se insiram dentro da classe (por exemplo, alquila C1-7 inclui n-propila e iso-propila; butila inclui n-, isso-, sec- e terc-butila; metóxifenila inclui orto-, meta- e parametóxifneila).
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24/101 [00139] A exclusão acima não pertence às formas tautoméricas, por exemplo, as formas ceto-, enol- e enolato-, como por exemplo, os pares tautomericos a seguir: ceto/enol, imina/enamina, amida/álcool imino, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hiroxiazo, e nitro/áci-nitro.
[00140] Particularmente relevante para presente invenção é o par tautomérico abaixo ilustrado:
OH [00141] Observar que especificamente incluídos no termo isômero estão os compostos com uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estarem qualquer forma isotópica, incluindo 1H, 2H (D), e 3H (T); C pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C, e 14C; 0 pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 1RO; e semelhante.
[00142] A não ser que especificado o contrário, uma referência a um composto particular inclui todas as referidas formas isoméricas, incluindo (total ou parcialmente) as misturas racêmicas ou outras das mesmas. Os métodos de preparação (por exemplo, síntese assimétrica) e de separação (por exemplo, cristalização fracional e meios cromatográficos) das referidas formas isoméricas, são ou conhecidas na técnica ou são prontamente obtidas ao se adaptar os métodos aqui ensinados, ou métodos conhecidos, de maneira conhecida.
[00143] A não ser que especificado o contrário, uma referência particular a um composto também inclui as formas iônica, sal, solvato e protegidas das mesmas, por exemplo, como discutido abaixo, assim como as diferentes formas polimórficas.
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25/101 [00144] Pode ser conveniente ou desejável se preparar, purificar, e/ou manipular um sal correspondente do composto ativo, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplo de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge, et al., Pharmaceutically Acceptable
Salts, J. Pharm. Sex., 65, 1 - 19 (1977).
[00145] Por exemplo, se o composto for aniônico, ou apresentar um grupo funcional que seja aniônico (por exemplo -COOH pode ser COO ), então o sal pode ser formado com um cátion adequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, mas não são limitados a íons de metais alcalinos tais como Na+ e K+, cátions de alcalinos terrosos tais como Ca2+ e Mg2+, e outros cátions tais como Al3+. Exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, mas não são limitados a íon de amônia (isto é, MH4+) e íons de amônia substituídos (por exemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NRZ). Exemplos de alguns íons de amônia substituídos adequados são aqueles derivados a partir de: etilamina, dietilamina, dicicloexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina, e trometamina, assim como os amino ácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon de amônia quaternária comum é N(CH3)4+.
[00146] Se um composto for catiônico, ou apresentar um grupo funcional que possa ser catiônico, (por exemplo, -NH2 pode ser-NhV), então o sal pode ser formado com um anion adequado. Exemplos de anions inorgânicos adequados incluem, mas não são limitados, àqueles derivados a partir dos ácidos inorgânicos a seguir: hidroclorídrico, hidrobrômico, hidroiódico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico e fosforoso. Exemplos de ânions orgânicos adequados incluem, mas não são limitados àqueles derivados dos ácidos orgânicos a seguir: acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, palmítico, láctico, málico, pamóico, tartárico, cítrico, glucônico, ascórbico, malêico,
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26/101 hidróximaleico, fenilacético, glutâmico, aspártico, benzóico, cinâmico, pirúvico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenosulfônico, metanosulfônico, etanosulfônico, etano disulfônico, oxálico, isetiônico, valérico, e glucônico. Exemplos de ânions poliméricos adequados incluem, mas não são limitados àqueles derivados a partir dos ácidos poliméricos a seguir: ácido tânico, carbóximetil celulose.
[00147] Pode ser conveniente ou desejável se preparar, purificar, e/ou manipular, um solvato correspondente do composto ativo. O termo solvato é usado aqui no sentido convencional para se referir ao complexo de soluto (por exemplo, composto ativo, sal do composto ativo) e solvente. Se o solvente for água, o solvato pode ser convenientemente referido como um hidrato, por exemplo, monohidrato, um di-hidrato, um tri-hidrato, etc.
[00148] Pode ser conveniente ou desejável se preparar, purificar e/ou manipular o composto ativo em uma forma quimicamente protegida. O termo forma quimicamente protegida, como usado aqui, pertence a um composto no qual um ou mais grupos funcionais ativos são protegidos a partir de reações químicas indesejáveis, ou seja, estão na forma de um grupo protegido ou de proteção (também conhecido como um grupo mascarado ou de mascaramento ou um grupo bloqueado ou de bloqueio). Por proteção a um grupo reativo funcional, reações que envolvem outros grupos reativos funcionais não protegidos podem ser realizadas, sem afetar o gripo protegido; o grupo de proteção pode ser removido, em geral em uma etapa subseqüente, sem substancialmente afetar o restante da molécula. Por exemplo, ver Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green e P. Wuts; 3o Edição; John Wiley and Sons, 1999).
[00149] Por exemplo, um grupo hidróxi pode ser protegido como um éter (-OR) ou um éster (-OC(=O)R), por exemplo, como: um éter t
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27/101 butílico; uma benzila, benzidrila (difenilmetila), ou um éter tritila (trifenilmetila); um éter trimetilsilila ou t-butildimetilsilila; ou um éster acetila (-OC(=O)CH3, -OAc).
[00150] Por exemplo, um grupo aldeído ou cetona pode ser protegido como um acetal ou cetal, respectivamente, no qual o grupo carbonila (>C=O) é convertido em um diéter (>C(OR)2), por exemplo, por reação com um álcool primário. O grupo aldeído ou cetona é prontamente regenerado por hidrolise usando um grande excesso de água na presença de um ácido.
[00151] Por exemplo, um grupo amina pode ser protegido, por exemplo, como uma amida ou um uretano, por exemplo, como: uma metil amida (NHCO-CH3); uma benzilóxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como uma t-butóxi amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); uma 2-bifenil-2-propóxi amida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como uma 9fluorenilmetóxi amida (-NH-Fmoc), como uma 6-nitroveratrilóxi amida (NH-Nvoc), como uma 2-trimeilsililetilóxi amida (-NH-Teoc), como uma
2,2,2-tricloroetilóxi amida (-NH-Troc), como uma alilóxi amida (-NHAlloc), como uma 2(-fenilsulfonil)etilóxi amida (-NH-Psec); ou em casos adequados, como um N-óxido (> NO).
[00152] Por exemplo, um grupo de ácido carboxílico pode ser protegido como um éster, por exemplo, como: um éter alquila C1-7 (por exemplo, um éster de metila, um éster t-butila); um éster haloalquila C1-7 (por exemplo, um éster trialoalquila C1-7); um éster alquilsilila C1-7 alquila C1-7; ou um éster arila C5-2o-alquila C1-7 (por exemplo, um éster benzílico; um éster nitrobenzílico); ou como uma amida, por exemplo, como uma amida metila.
[00153] Por exemplo, um grupo tiol pode ser protegido como um tioéter (-SR), por exemplo, como: um tioéter benzílico; um éter acetamidometila (-S-CH2NHC(=O)CH3).
[00154] Pode ser conveniente ou desejável se preparar, purificar e/ou manipular o composto ativo na forma de uma prodroga. O termo
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28/101 prodroga, como usado aqui, pertence a um composto que, quando metabolizado (por exemplo, in vivo), produz o composto ativo desejado. Tipicamente, a prodroga é inativa, ou menos ativa do que o composto ativo, mas pode proporcionar manipulação, administração ou propriedades metabólicas vantajosas.
[00155] Por exemplo, algumas prodrogas, são ésteres de composto ativo (por exemplo, um éster metabolicamente lábil e fisiologicamente aceitável). Durante o metabolismo, o grupo éster (-C(=O)OR) é clivado para produzir a droga ativa. Os referidos ésteres podem ser formados por meio de esterificação, por exemplo, de quaisquer grupos de ácido carboxílico (-C(=O)OH) no composto parente, quando apropriado, com proteção anterior de quaisquer outros grupos reativos presentes no composto parente, seguido de desproteção se necessário. Exemplos dos referidos ésteres metabolicamente lábeis incluem aqueles onde R é uma alquila C1-20 (por exemplo, -Me, -Bt); C1-7 aminoalquila (por exemplo, aminoetila; 2-{N,N-dietilamino)etila; 2-(4-morfolino)etil); e acilóxi-Ci-7 alquila (por exemplo, acilóximetila; acilóxietila; por exemplo, pivaloilóximetila; acetóximetila; 1-acetóxietila; 1-(1-metóxi-l-metil)etilcarbonilóxietila; 1-(benzoilóxi)etila; isopropóxi-carbonilóximetila; 1isopropóxi-carbonilóxietila; cicloexil-carbonilóximetila; l-cicloexilcarbonilóxietila; cicloexilóxi-carbonilóximetila; 1-cicloexilóxi;
carbonilóxietila; (4-tetraidropiranilóxi)carbonilóximetila; l-(4tetraidropiranilóxi)carbonilóxietila; (4-tetraidropiranil)carbonilóximetila; e 1-(4-tetraidropiranil)carbonilóxietila).
[00156] Formas de prodrogas adequadas convencionais incluem sais de fosfonato e glicolato. Em particular, os grupos hidróxi (-OH), podem ser produzidos em prodrogas de fosfonato pela reação com clorodibenzilfosfito, seguido de hidrogenação, para formar um grupo fosfonato -O-P(=O)(OH2). O referido grupo pode ser clareado por enzimas de fosfonato durante o metabolismo para produzir a droga ativa com o
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29/101 grupo hidróxi.
[00157] Ainda, algumas prodrogas são enzimaticamente ativas para produzir o composto ativo, ou um composto o qual, após reação química adicional, produz o composto ativo. Por exemplo, a prodroga pode ser um derivado de açúcar ou outro conjugado de glicosídeo, ou pode ser um derivado de éster de amino ácido.
ACRÔNIMOS [00158] Para conveniência, diversas parcelas químicas são representadas ao se usar abreviações bem conhecidas, incluem, mas não são limitados a metila (Me), etila (Et), n-propila (nPr), iso-propila (iPr), nbutila (nBu), terc-butila (tBu), n-hexila (nHex), cicloexila (cHex), fenila (Ph), bifenila (biPh), benzila (Bn), nafthila (naph), metoxi (MeO), etóxi (EtO), benzoíla (Bz), e acetila (Ac).
[00159] Por conveniência, muitos compostos químicos são representados por meio do uso de abreviações bem conhecidas, incluem, mas não são limitados a metanol (MeOH), etanol (EtOH), isopropanol (i-PrOH), metil etil cetona (MEK), éter ou éter dietílico (EÍ2O), ácido acético (AcOH), diclorometano (cloreto de metileno, DCM), ácido trifluoroacético (TFA), dimetilformamida (DMF), tetraidrofurano (THF), e dimetilsulfóxido (DMSO).
SÍNTESE [00160] Nas vias sintéticas dadas abaixo, o anel A-B fundido é mostrado como um anel de benzeno fundido por conveniência. Os compostos nos quais o anel A-B é diferente de benzeno podem ser sintetizados usando metodologias análogas àquelas descritas abaixo pelo uso de materiais iniciais alternativos apropriados.
[00161] Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados pela reação de um composto de fórmula 1:
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Figure BRPI0408284B1_D0011
OH
Fórmula 1 [00162] na qual R1 é como anteriormente definido, com o composto de fórmula 2:
Figure BRPI0408284B1_D0012
Fórmula 2 [00163] na qual n, RC1, RC2 e X são como anteriormente definidos, na presença de um sistema de reagente de acoplamento, por exemplo, 2-(1Hbenzotriazol-1-il) - 1,1,3,3 - tetrametiluronium tetrafluoroborato, 2-(1Hbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium hexafluorofosfato ou (dimetilaminopropil) etilcarbodiimida hidrocloreto/ hidróxibenzotriazola, na presença de uma base, por exemplo diisopropiletilamina, em um solvente, por exemplo, dimetilacetamida ou diclorometano, a uma temperatura na faixa de 0Ό ao ponto de ebulição do solvente usado.
[00164] De forma alternativa, os compostos da presente invenção podem ser sintetizados pela conversão de um composto de fórmula 1 em uma espécie ativada, por exemplo um cloreto ácido ou um éster ativado tal como um éster de N-hidróxisuccinimida, usando as metodologias bem conhecidas, e a reação das espécies ativadas com um composto de fórmula 2.
[00165] Os compostos de fórmula 1 podem ser sintetizados pela reação do composto de fórmula 3:
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Figure BRPI0408284B1_D0013
OH
R1
Fórmula 3 [00166] na qual R1 é como anteriormente definido, ou um composto de fórmula 4:
Figure BRPI0408284B1_D0014
OH
Fórmula 4 [00167] na qual R1 é como anteriormente definido, ou uma mistura de um composto de fórmula 3 e um composto de fórmula 4, com uma fonte de hidrazina, por exemplo, hidrato de hidrazina, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, opcionalmente na presença de um solvente, por exemplo, espírito metilado industrial, a uma temperatura na faixa de 0Ό ao ponto de ebulição do solvente usado.
[00168] Os compostos de fórmula 3 ou de fórmula 4, ou misturas dos mesmos, podem ser sintetizados pela reação de um composto de fórmula 5:
Figure BRPI0408284B1_D0015
Fórmula 5 [00169] na qual R1 é como anteriormente definido, com um reagente capaz de hidrolisar a parcela nitrila, por exemplo, hidróxido de sódio, na presença de um solvente, por exemplo água, a uma temperatura na
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32/101 faixa de 0Ό ao ponto de ebulição do solvente usado.
[00170] Os compostos de fórmula 5 podem ser sintetizados pela reação do composto de fórmula 6:
Figure BRPI0408284B1_D0016
Figure BRPI0408284B1_D0017
Fórmula 6 [00171] na qual R1 é como anteriormente definido, com o composto de fórmula 7:
Figure BRPI0408284B1_D0018
Fórmula 7 [00172] na presença de uma base, por exemplo, metóxido de sódio, em um solvente, por exemplo, metanol, opcionalmente na presença de água como um lavador, por exemplo, propionato de etila, a uma temperatura na faixa de 0Ό ao ponto de ebulição do solvente usado.
[00173] Os compostos de fórmula 1 podem também ser sintetizados pela reação do composto de fórmula 8:
Figure BRPI0408284B1_D0019
Fórmula 8 [00174] na qual R1 é como anteriormente definido, com o reagente capaz de hidrolisar uma parcela de nitrila, por exemplo, hidróxido de sódio, na presença de um solvente, por exemplo, água, a uma temperatura na faixa de 0Ό ao ponto de ebulição do solvente usado, seguido pela reação do intermediário resultante com uma fonte de hidrazina, por exemplo, hidrato de hidrazina, a uma temperatura na faixa de 0Ό ao ponto de ebulição do solvente usado.
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33/101 [00175] Os compostos de fórmula 8 podem ser sintetizados pela reação de um composto de fórmula 9:
o
OR
Fórmula 9 [00176] na qual Ra é um grupo alquila C1-4, com um composto de fórmula 6, na presença de uma base, por exemplo, trietilamina ou hexametildisilazida de lítio, na presença de um solvente, por exemplo, tetrahidrofurano, a uma temperatura na faixa de -80Ό ao ponto de ebulição do solvente usado.
[00177] Os compostos de fórmula 9 podem ser sintetizados pelos métodos análogos àqueles descritos em WO 02/26576.
[00178] Os compostos de fórmula 1 podem também ser sintetizados pelos métodos análogos àqueles aqui descritos, nos quais a parcela de nitrila em todas as formulas, é substituída por outras parcelas capazes de gerar um ácido carboxílico, por exemplo, parcelas éster ou carboxamida.
[00179] Os compostos de fórmula 2 são comercialmente oferecidos ou podem ser sintetizados pelos métodos reportados na literatura química.
[00180] Os compostos da presente invenção nos quais X é CRXRY, nos quais um de Rx ou RY é uma parcela de amido, e que pode, portanto ser representado pela fórmula 10:
Figure BRPI0408284B1_D0020
Fórmula 10
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34/101 [00181] na qual n, RC1, RC2, R1 e Rx são como anteriormente definidos e RN1 e RN2 são cada um dos quais individualmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-20, arila C5-20, heterociclila C3-20 opcionalmente substituídas, ou podem juntas formar um grupo cicloalquila C3-7 ou heterociclila opcionalmente substituídos, podem ser sintetizados pela reação de um composto de fórmula 11:
O
Figure BRPI0408284B1_D0021
Fórmula 11 [00182] na qual n, RC1, RC2, R1 e Rx são como anteriormente definidos, com um composto de fórmula HNRN1RN2, na qual RN1 e RN2 são como anteriormente definidos, na presença de um sistema reagente de acoplamento, por exemplo, tetrafluoroborato de 2-(1Hbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium, hexafluorofosfato de 2-(1Hbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium ou hidrocloreto/ hidróxibenzotriazola de (dimetilaminopropil) etilcarbodiimida, na presença de uma base, por exemplo, diisopropiletilamina, em um solvente, por exemplo, dimetilacetamida ou diclorometano, a uma temperatura na faixa de 0Ό ao ponto de ebulição do solvente usado.
[00183] Alternativamente, os compostos de fórmula 10 podem ser sintetizados pela conversão de um composto de fórmula 11 em espécies ativadas, por exemplo, um cloreto ácido ou um éster ativado tal como um éster de N-hidróxisuccinimida, usando as metodologias bem conhecidas, e a reação das espécies ativadas com o composto de fórmula HNRN1RN2.
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35/101 [00184] Os compostos de fórmula 11 podem ser sintetizados pela desproteção de uma forma protegida de um composto de fórmula 11, por exemplo, um composto de fórmula 12:
Figure BRPI0408284B1_D0022
Fórmula 12 [00185] na qual n, RC1, RC2, R1 e Rx são como anteriormente definidos e R01 é um grupo alquila C1-4, usando as metodologias bem conhecidas, por exemplo, hidrólise de base catalisada na presença de uma fonte de hidróxido, por exemplo hidróxido de sódio ou de lítio, na presença de um solvente, por exemplo, água e/ou tetrahidrofurano, a uma temperatura na faixa de 0Ό ao ponto de ebulição do solvente usado.
[00186] Os compostos de fórmula 12 podem ser sintetizados a partir dos compostos de fórmula 1 pelos métodos anteriormente descritos.
[00187] Os compostos de fórmula HNRN1RN2 são comercialmente oferecidos ou podem ser sintetizados pelos métodos reportados na literatura química.
[00188] Os compostos da presente invenção nos quais X é NH e que podem, portanto, ser representados pela fórmula 13:
Figure BRPI0408284B1_D0023
Fórmula 13
Figure BRPI0408284B1_D0024
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36/101 [00189] na qual n, RC1, RC2, e R1 são como anteriormente definidos, podem ser sintetizados pela desproteção de uma forma protegida de um composto de fórmula 13, por exemplo, um composto de fórmula 14:
Figure BRPI0408284B1_D0025
Me
Me
Fórmula 14 [00190] na qual n, RC1, RC2, e R1 são como anteriormente definidos, usando metodologias bem conhecidas, por exemplo, divagem catalisada a ácido, na presença de um ácido, por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido hidroclorídrico, na presença de um solvente, por exemplo, diclorometano ou etanol e/ou água, a uma temperatura na faixa de 0Ό ao ponto de ebulição do solvente usado.
[00191] Os compostos de fórmula 14 podem ser sintetizados a partir dos compostos de fórmula 1, pelos métodos anteriormente descritos.
[00192] Os compostos da presente invenção nos quais X é NRX, nos quais Rx é uma parcela de acila, e os quais podem portanto ser representados pela fórmula 15:
Figure BRPI0408284B1_D0026
Fórmula 15 [00193] na qual n, RC1, RC2, e R1 são como anteriormente definidos e RC3 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-20, arila
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C5-20 e heterocidila C3-20 opcionalmente substituídos, pode ser sintetizada pela reação de um composto de fórmula 13 com um composto de fórmula RC3COX, no qual RC3 é como anteriormente definido e X é um grupo de partida adequado, por exemplo, um halogênio tal como cloro, de forma opcional, na presença de uma base, por exemplo, piridina, trietilamina ou diisopropiletilamina, opcionalmente na presença de um solvente, por exemplo, diclorometano, a uma temperatura na faixa de 0Ό ao ponto de ebulição do solvente usado. [00194] Os compostos de fórmula RC3COX são comercial mente oferecidos ou podem ser sintetizados por métodos reportados na literatura química.
[00195] Os compostos de fórmula 15 podem também ser sintetizados pela reação de um composto de fórmula 13 com um composto de fórmula RC3CO2H, na qual Rc3 é como anteriormente definido, na presença de um sistema reagente de acoplamento, por exemplo, 2-(1 Hbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium tetrafluoroborato, 2-(1 Hbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium hexafluorofosfato ou (dimetilaminopropil)etilcarbodiimida hidrocloreto/ hidróxibenzotriazola, na presença de uma base, por exemplo, diisopropiletilamina, em um solvente, por exemplo, dimetilacetamida ou diclorometano, a uma temperatura na faixa de 0Ό ao ponto de ebulição do solvente usado. [00196] Os compostos de fórmula RC3CO2H são comercialmente oferecidos ou podem ser sintetizados pelos métodos reportados na literatura química.
[00197] Os compostos da presente invenção nos quais X é NRX, no qual Rx é uma parcela de amido ou tiamido, e que pode portanto ser representado pela fórmula 16:
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Figure BRPI0408284B1_D0027
Fórmula 16 [00198] na qual n, RC1, RC2, e R1 são como anteriormente definidos, Y é O ou S e RN3 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-20, arila C5-20 e heterociclila C3-20 opcionalmente substituídos, pode ser sintetizada pela reação de um composto de fórmula 13 com um composto de fórmula RN3NCY, no qual Y e RN3 são como anteriormente definidos, na presença de um solvente, por exemplo, diclorometano, a uma temperatura na faixa de 0Ό ao ponto de ebulição do solvente usado.
[00199] Os compostos de fórmula RN3NCY são comercialmente oferecidos ou podem ser sintetizados por métodos reportados na literatura química.
[00200] Os compostos da presente invenção nos quais X é NRX, nos quais Rx é uma parcela de sulfonila, e os quais podem, portanto ser representados pela fórmula 17:
Figure BRPI0408284B1_D0028
Fórmula 17 [00201] na qual n, RC1, RC2, e R1 são como anteriormente definidos e RS1 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-20, arila
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Cõ-20 e heterociclila C3-20 opcionalmente substituídos, pode ser sintetizada pela reação de um composto de fórmula 13 com um composto de fórmula RS1SO2CI, no qual RS1 é como anteriormente definido, na presença de uma base, por exemplo, piridina, trietilamina ou diisopropiletilamina, opcionalmente na presença de um solvente, por exemplo, diclorometano, a uma temperatura na faixa de OO ao ponto de ebulição do solvente usado.
[00202] Os compostos de fórmula RS1SO2CI são comercialmente oferecidos ou podem ser sintetizados por métodos reportados na literatura química.
[00203] Os compostos da presente invenção nos quais X é NRX, nos quais Rx é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-20 ou heterociclila C3-20 opcionalmente substituídos, e que pode, portanto ser representada pela fórmula 18:
Figure BRPI0408284B1_D0029
Fórmula 18 [00204] na qual n, RC1, RC2, e R1 são como anteriormente definidos e RC4 e RC5 são cada um dos quais individualmente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-20, arila C5-2oe heterociclila C3-20 opcionalmente substituídos, ou podem juntos formar um grupo heterociclila ou cicloalquila C3-7, pode ser sintetizada pela reação de um composto de fórmula 13 com um composto de fórmula RC4CORC5, no qual R04 e Rcssão como definidos anteriormente, na presença de um agente de redução, por exemplo, cianoboroidreto de sódio ou triacetóxiboroidreto de sódio, na presença de um solvente, por exemplo, metanol,
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40/101 opcionalmente na presença de um catalisador ácido, por exemplo ácido acético, a uma temperatura na faixa de OC ao ponto de ebulição do solvente usado.
[00205] Os compostos RC4CORC5 são comercialmente oferecidos ou podem ser sintetizados pelos métodos reportados na literatura química. USO [00206] A presente invenção proporciona compostos ativos, especificamente, ativos no sentido de inibir a atividade de PARP.
[00207] O termo ativo como usado aqui, pertence a compostos que são capazes de inibir a atividade de PARP, e especificamente incluem tanto os compostos com atividade intrínseca (drogas) como as prodrogas dos referidos compostos, cujas prodrogas podem em si exibir pouca ou nenhuma atividade intrínseca.
[00208] Um teste que pode ser usado de forma conveniente de modo a ordenar os testes de inibição de PARP oferecidos por um composto particular, é descrito nos exemplos abaixo.
[00209] A presente invenção adicionalmente proporciona um método de inibir a atividade de PARP em uma célula, compreendendo colocar em contato a referida célula com uma quantidade eficaz de um composto ativo, de forma preferida na forma de uma composição farmaceuticamente aceitável. O referido método pode ser praticado in vitro ou in vivo.
[00210] Por exemplo, uma amostra de células pode ser desenvolvida in vitro e um composto ativo colocado em contato com as referidas células, e o efeito do composto nas referidas células observado. Como exemplos de efeitos a quantidade de reparo de DNA efetuada em um tempo determinado pode ser determinada. Onde o composto ativo exerce uma influência nas células, este pode ser usado como um prognóstico ou marcador diagnóstico da eficácia do composto nos métodos de tratamento de um paciente portando células do mesmo tipo celular.
[00211] O termo tratamento como usado aqui no contexto de
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41/101 tratamento de uma condição, pertence em geral ao tratamento e terapia, seja de um ser humano ou animal, por exemplo, em aplicações veterinárias, na qual alguns dos efeitos terapêuticos desejados são alcançados, por exemplo, a inibição do progresso de uma condição, e inclui a redução no coeficiente do progresso, a interrupção do coeficiente de progresso, a melhora da condição, e a cura da condição. O tratamento como uma medida profilática (isto é, a profilaxia) é também incluída. [00212] O termo adjunto como usado aqui, se refere ao uso de compostos ativos em conjunto com meios terapêuticos conhecidos. Os referidos meios incluem regimes citotóxicos de drogas e/ou de radiação ionizante como usado no tratamento de diferentes tipos de câncer. Em particular, os compostos ativos são conhecidos por potencializar as ações de uma série de tratamentos quimioterápicos de câncer, que incluem a classe das topoisomerases de venenos (por exemplo, topotecan, irinotecan, rubitecan), a maioria dos agentes alquilantes (por exemplo, DTIC, temozolamida) e drogas com base em platina (por exemplo, carboplatina, cisplatina) usadas no tratamento de câncer.
[00213] Os compostos ativos podem também ser usados em aditivos de culturas celulares para inibir PARP, por exemplo, de modo a sensibilizar as células aos agentes quimioterápicos conhecidos ou a tratamentos de radiação ionizante in vitro.
[00214] Os compostos ativos podem também ser usados como parte de um teste in vitro, por exemplo, de modo a determinar se um hospedeiro candidato é passível de benefício pelo tratamento com o composto em questão.
ADMINISTRAÇÃO [00215] O composto ativo ou a composição farmacêutica que compreende o composto ativo, pode ser administrada a um sujeito por meio de qualquer via conveniente de administração, seja sistematicamente / perifericamente ou no campo da ação desejada,
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42/101 incluem, mas não são limitados a oral (por exemplo, por ingestão); tópica (incluindo, por exemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal, e sublingual); pulmonar (por exemplo, por terapia de inalação ou de insuflação usando por exemplo, um aerossol, por exemplo, através da boca ou do nariz); retal; vaginal; parenteral, por exemplo, por injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraretal, intraespinhal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitonial, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaraquinóide, e intraexternal; por meio de implante de um deposito, por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular.
[00216] O sujeito pode ser um eucariota, um animal, um animal vertebral, um mamífero, um roedor (por exemplo, porco da guiné, um hamster, um rato, um camundongo), um murino (por exemplo, camundongo), canino (por exemplo, um cachorro), um felino (por exemplo, um gato), um eqüino (por exemplo, um cavalo), um primata, símio (por exemplo um macaco ou chipanzé), um macaco (por exemplo, mico, babuíno), um macaco (por exemplo, gorila, chipanzé, orangotango, gibão), ou um ser humano.
FORMULAÇÕES [00217] Embora seja possível para o composto ativo ser administrado isoladamente, é preferido que o presente seja uma composição farmacêutica (por exemplo, uma formulação) que compreende pelo menos um composto ativo, como definido acima, junto com um ou mais veículos, adjuvantes, excipientes, diluentes, cargas, tampões, estabilizantes, conservantes, lubrificantes, farmaceuticamente aceitáveis, ou outros materiais bem conhecidos daqueles versados na técnica e opcionalmente outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
[00218] Assim, a presente invenção adicionalmente proporciona composições farmacêuticas, como definidas acima, junto com um ou mais veículos, excipientes, tampões, adjuvantes, estabilizantes
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43/101 farmaceuticamente aceitáveis, ou outros materiais, como descritos aqui. [00219] O termo farmaceuticamente aceitável como usado aqui, pertence a compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que sejam dentro do âmbito do julgamento médico, adequadas para uso em contato com os tecidos de um sujeito (por exemplo, ser humano) sem a toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcionado com uma boa proporção de risco/benefício. Cada veículo, excipiente, etc., deve também ser aceitável no sentido de ser compatível com outros ingredientes na formulação.
[00220] Veículos, diluentes, excipientes adequados, etc., podem ser encontrados nos textos farmacêuticos padrão. Por exemplo, ver Handbook of Pharmaceutical Additives, 2o Edição (eds. M. Ash e I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20° edição, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2o Edição, 1994.
[00221] As formulações podem ser convenientemente apresentadas em formas de dosagem unitárias e podem ser preparadas por quaisquer métodos conhecidos na técnica de farmácia. Os referidos métodos incluem a etapa de trazer em associação o composto ativo com um veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas ao uniformemente e intimamente colocar em associação o composto ativo com os veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, formar o produto. [00222] As formulações podem ser na forma de líquidos, soluções, suspensões, emulsões, elixires, xaropes, tabletes, pastilhas, grânulos, pos, cápsulas, comprimidos, pílulas, ampolas, supositórios, pessários, ungüentos, géis, pastas, cremes, pulverizações, nebulizações, espumas, loções, óleos, bolus, electuários, ou aerossóis.
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44/101 [00223] As formulações adequadas para a administração oral (por exemplo, para ingestão) podem ser apresentadas como unidades distintas tais como cápsulas, comprimidos ou tabletes, cada um dos quais contendo uma quantidade predeterminada do composto ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo; como um bolus; como um electuário; ou como uma pasta.
[00224] Um tablete pode ser produzido por meios convencionais, por exemplo, por compressão ou por moldagem, de forma opcional com um ou mais ingredientes acessórios. Os tabletes comprimidos podem ser preparados por compressão em uma máquina adequada, o composto ativo em uma forma de fluxo livre tal como pó ou grânulos, de forma opcional misturados com um ou mais agentes de ligação (por exemplo, povidona, gelatina, acácia, sorbitol, tragacanto, hidróxipropil metil celulose); cargas ou diluentes (por exemplo, lactose, celulose microcristalina, hidrogênio fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, sílica); desintegrantes (por exemplo, amido glicolato de sódio, povidona reticulada, carbóxi metil celulose de sódio reticulada); agentes ativos em superfície ou dispersantes ou umectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio); e conservantes (por exemplo phidróxibenzoato de metila, p-hidróxibenzoato de propila, ácido sórbico). Tabletes moldados podem ser preparados por moldagem em uma máquina adequada, de uma mistura de compostos em pó umidificados com um diluente líquido inerte. Os tabletes podem de forma opcional, ser revestidos ou graduados e podem ser formulados de modo a proporcionar uma liberação lenta ou controlada do composto ativo no mesmo, por exemplo, usando hidróxipropil metil celulose em proporções variáveis, para proporcionar o perfil de liberação desejado. Os tabletes podem de forma opcional, ser proporcionados com um revestimento entérico, para
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45/101 proporcionar a liberação em partes nos intestinos em vez de no estômago. [00225] As formulações adequadas para a administração tópica (por exemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal, e sublingual) podem ser formuladas como um ungüento, creme, suspensão, loção, pó, solução, pasta, gel, pulverização, aerossol, ou óleo. Alternativamente, a formulação pode compreender um acolchoamento ou revestimento tal como uma bandagem ou emplastro adesivo impregnado com os compostos ativos e, de forma opcional, um ou mais excipientes ou diluentes.
[00226] Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreende o composto ativo em bases aromatizadas, em geral sucrose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o composto ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sucrose e acácia; e lavagens bucais que compreendem o composto ativo em um veículo líquido adequado.
[00227] Formulações adequadas para a administração tópica ao olho incluem também gotas oculares onde o composto ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, em especial em um solvente aquoso para o composto ativo.
[00228] Formulações adequadas para a administração nasal, onde o veículo é um sólido, incluem um pó bruto dotado de um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de cerca de 20 mícrons a cerca de 500 mícrons, que é administrado de uma maneira na qual uma aspirada é realizada, isto é, por uma rápida inalação através da passagem nasal a partir de um recipiente do pó mantido próximo do nariz. Formulações adequadas onde o veículo é um líquido para a administração, por exemplo, como pulverização nasal, gotas nasais, ou por administração aerossol por nebulizador, inclui soluções aquosas ou oleosas do composto ativo.
[00229] Formulações adequadas para a administração por inalação
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46/101 incluem aquelas apresentadas como um pulverizador de aerossol a partir de uma embalagem pressurizada, com o uso de um propelente adequado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outros gases adequados.
[00230] Formulações adequadas para administração tópica por meio da pele incluem os ungüentos, cremes e emulsões. Quando formuladas como ungüento, o composto ativo pode de forma opcional, ser empregado seja como uma base de ungüento parafínica ou miscível em água. De forma alternativa, os compostos ativos podem ser formulados como um creme com uma base cremosa de óleo em água. Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos cerca de 30% peso em peso de álcool poliídrico, isto é, um álcool dotado de dois ou mais grupos hidroxila tais como propileno glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem de forma desejável, incluir um composto que aumenta a absorção ou a penetração do composto ativo através da pele ou de outras áreas afetadas. Exemplos dos referidos intensificadores de penetração dérmica incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados.
[00231] Quando formulada como uma emulsão tópica, a fase oleosa pode de forma opcional, meramente compreender um emulsificador (conhecido de outro modo como um emulgente), ou a mesma pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificador com uma gordura ou um óleo ou tanto de gordura como de óleo. De forma preferida, um emulsificador hidrófilo é incluído junto com o emulsificador lipófilo que atua como um estabilizador. É também preferido se incluir tanto um óleo como uma gordura. Juntos, o(s) emulsificador(es) com ou sem estabilizador(es) constituem a assim chamada cera emulsificante, e a cera junto com o óleo e/ou a gordura constituem a assim chamada base de ungüento emulsificante a qual forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme.
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47/101 [00232] Emulgentes e estabilizadores de emulsão adequados incluem Tween 60, Span 80, álcool de cetostearila, álcool de miristila, monoestearato de glicerila, e lauril sulfato de sódio. A escolha de óleos e gorduras adequadas para a formulação se baseia em alcançar as propriedades cosméticas desejadas, uma vez que a solubilidade do composto ativo na maioria dos óleos possíveis de serem usados nas formulações de emulsões farmacêuticas pode ser bastante baixa. Assim, o creme deve ser de forma preferida, um produto não gorduroso, não corante e lavável com uma consistência adequada para evitar vazamento a partir de tubos ou de outros recipientes. Ésteres de alquila de cadeia retilínea ou ramificada, mono- ou dibásicos, tais como diisoadipato, estearato de isocetila, diéster de propileno glicol de ácidos graxos de coco, estearato de butila, palmitato de 2-etilhexila ou uma mistura dos ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP pode ser usada, os últimos três sendo os ésteres preferidos. Os referidos podem ser usados isoladamente ou em combinação, dependendo das propriedades necessárias. De forma alternativa, lipídeos de alto ponto de fusão tais como a parafina branca macia e/ou a parafina líquida ou outros óleos minerais podem ser usados.
[00233] As formulações adequadas para a administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
[00234] Formulações adequadas para a administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em pulverizações contendo em adição, o composto ativo, tal como veículos como são conhecidos na técnica por serem apropriados.
[00235] Formulações adequadas para administração parenteral (por exemplo, por via de injeção, incluindo cutânea, subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), incluem soluções de injeção
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48/101 estéreis aquosas e não aquosas isotônicas, livres de pirogênio, que podem conter antioxidantes, tampões, conservantes, estabilizantes, bacteriostatos, e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento, e lipossomas ou outros sistemas micro particulados, que são projetados para ter como alvo os componentes do sangue ou um ou mais órgãos. Exemplos de veículos isotônicos adequados para uso nas referidas formulações incluem Injeção de cloreto de sódio, Solução de Ringer, ou Injeção de Ringer Lactato. Tipicamente, a concentração do composto ativo na solução é de 1 ng/mL a cerca de 10 pg/mL, por exemplo de cerca de 10 ng/mL a cerca de 1 pg/mL. As formulações podem ser apresentadas em uma dose unitária ou em recipientes selados de múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos, e podem ser armazenados em uma condição seca-congelada (liofilizada) que necessita apenas da adição de um veiculo líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeções extemporâneas podem ser preparadas a partir de pos estéreis, grânulos, e tabletes. As formulações podem ser na forma de lipossomas ou de outros sistemas micro particulados, que sejam projetados para direcionar o composto ativo aos componentes do sangue ou um ou mais órgãos.
DOSAGEM [00236] Será apreciado que as dosagens apropriadas dos compostos ativos, e composições que compreende os compostos ativos, pode variar de paciente a paciente. A determinação de uma dosagem ótima em geral envolverá o equilíbrio do nível do benefício terapêutico com relação a qualquer risco ou efeitos colaterais prejudiciais dos tratamentos da presente invenção. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluem, mas não são limitados a, atividade do
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49/101 composto particular, da via de administração, do tempo de administração, do coeficiente de excreção do composto, da duração do tratamento, de outras drogas, compostos e/ou materiais usados em combinação, e da idade, sexo, condição e saúde geral e estória medica pregressa do paciente. A quantidade do composto e a via de administração serão de acordo com o critério do médico, embora em geral, a dosagem será para alcançar as concentrações locais no campo de ação que alcance o efeito desejado sem provocar danos substanciais ou efeitos colaterais prejudiciais.
[00237] A administração in vivo pode ser efetuada em uma dose, contínua ou intermitentemente, (por exemplo, em doses divididas em intervalos apropriados), através do curso do tratamento. Os métodos de determinar os meios mais eficazes e a dose de administração são bem conhecidos daqueles versados na técnica e irão variar com a formulação usada para a terapia, com o objetivo da terapia, com as células alvo sendo tratadas, e com o sujeito sendo tratado. Administrações únicas ou múltiplas podem ser realizadas com o nível de dose e o padrão sendo selecionado pelo médico.
[00238] Em geral, uma dose adequada do composto ativo está na faixa de cerca de 100 pg a cerca de 250 mg por quilo de peso corporal do sujeito por dia. Onde o composto ativo é um sal, um éster, uma prodroga, ou semelhante, a quantidade administrada é calculada com base no composto parente e assim, o peso atual a ser usado é aumentado de forma proporcional.
DADOS DE SÍNTESE
MÉTODOS EXPERIMENTAIS GERAIS
HPLC Preparativa [00239] Amostras foram purificadas com um sistema de purificação direcionado a Massa de Waters, utilizando uma bomba 600 LC de Waters, uma coluna de C18 de Waters xterra (5 pm 10 mm x 50 mm) e
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50/101 um espectrômetro de massa ZQ Micromassa, operando em um modo de ionização de eletro pulverização de íon. As fases móveis A (0,1% de ácido fórmico em água) e B (0,1 % de ácido fórmico em acetonitrila) foram usadas em um gradiente; 5% de B a 100% sobre 7 minutos, mantidos por 3 minutos, a um coeficiente de fluxo de 20 mL/min.
HPLC-MS Analítica [00240] HPLC analítica foi realizada com uma bomba P4000 Spectra System e uma coluna de C18 de Jones Gênesis (4 pm 50 mm x 4,6 mm). As fases móveis A (0,1% de ácido fórmico em água) e B (acetonitrila) foram usadas em um gradiente de 5% de B por 1 minuto elevando a 98% de B após 5 minutos, mantidos por 3 minutos, a um coeficiente de fluxo de 2 mL/min. A Detecção foi realizada por um detector TSP UV 6000 LP a 254 nm UV e uma faixa de 210 - 600 nm PDA. O espectrômetro de massa foi um Finnigan LCQ que operou em um modo de eletropulverização de íon positivo.
RMN [00241] RMN de 1H e RMN de 13C foram registrados usando o espectrômetro Bruker DPX 300 a 300 MHz e 75 MHz respectivamente. Os desvios químicos foram reportados em partes por milhão (ppm) na escala δ com relação ao padrão interna tetrametil silano. A não ser que determinado o contrário, todas as amostras foram dissolvidas em DMSO-de.
Síntese dos Intermediários Chave
a. Ácido 3-(4-Oxo-3,4-diidroftalazin-1-ilmetil) benzóico (A)
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Figure BRPI0408284B1_D0030
[00242] Uma mistura de 27% de solução de metóxido de sódio em metanol (400 g, 2 mol) e metanol (150 mL) foi adicionada gota a gota entre temperatura ambiente e 30Ό por 15 minutos a uma mistura agitada de ftaleto {67 g, 0,5 mol), 3-formilbenzonitrila (65,5 g, 0,5 mol) propionato de etila (250 mL), a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 40 minutos e a temperatura de refluxo por 1 hora, e então foi permitida resfriar a temperatura ambiente. O sólido vermelho resultante foi coletado por filtragem, lavado com acetato de etila (2 x 50 mL) e dissolvido em água (1800 mL). A solução foi acidificada pela adição de ácido acético (60 mL) e o sólido vermelho resultante foi coletado por filtragem, lavado com água (2 x 200 mL) e seco a vácuo para se obter 3-(1,3-dioxoindan-2-il)benzonitrila (83,2 g) como um sólido vermelho escuro m.pt. 179Ό - 182Ό, m/z (M+H) + 248, que foi usado sem purificação adicional.
[00243] 3-(1,3-Dioxoindan-2-il)benzonitrila (74,18 g, 0,3 mol) foi adicionado em porções a uma solução de hidróxido de sódio (36 g, 0,9 mol) em água (580 mL), a suspensão vermelha escura resultante foi agitada em temperatura de refluxo por 5 horas, e então foi permitida resfriar a temperatura ambiente e lavada com acetato de etila (3 x 300 mL). A solução aquosa foi acidificada pela adição gota a gota de ácido hidroclorídrico concentrado (110 mL), a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora, e então o sólido resultante foi
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52/101 coletado por filtragem, lavado com água (2 x 200 mL) e seco a vácuo para se obter uma mistura 1:1 de ácido 3-(1,3-dioxoindan-2-il)benzóico, (M+H)+ 267, e acido 2-[2-(3-carbóxifenil)acetil]benzóico, (M+H)+ 285, (69,32 g), que foi usado sem purificação adicional.
[00244] A mistura obtida na etapa anterior (52,8 g) foi adicionada a uma solução de trietilamina (37,55 g, 0,372 mol) em álcool metilado industrial (500 mL) e a solução nebulosa resultante foi filtrada através de um chumaço de filtro para proporcionar uma solução clara. Monoidrato de hidrazina (9,3 g, 0,186 mol) foi adicionado em uma porção a temperatura ambiente, a mistura agitada foi aquecida ao refluxo por 1 hora, e então a mesma foi concentrada a vácuo em aproximadamente 250 mL e adicionada a uma solução de acetato de sódio (41 g, 0,5 mol) em água (500 mL). A mistura foi trazida a pH 7 pela adição gota a gota de ácido hidroclorídrico concentrado, então a mesma foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. O sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado com água (50 mL) e seco a vácuo para se obter um sólido branco (15,62 g). O filtrado e as lavagens combinados, foram acidificadas e pH 6 pela adição de ácido hidroclorídrico, e então a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. O sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado com água (50 mL) e seco a vácuo para se obter uma segunda coleta de sólido bege (17,57 g). O filtrado e as lavagens combinadas a partir da segunda coleta foram reajustados a pH 6 e tratados como antes para se obter uma terceira coleta de um sólido laranja pálido (6,66 g). As três coletas foram combinadas para se obter ácido 3-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-ilmetil)benzóico (A), (M+H)+. 281, õh
4,4 (2H, s), 7,2 - 7,4 (1H, m), 7,5 - 7,6 (1H, m), 7,7 - 8,0 (5H, m), 8,1 -
8,2 (1H, m), 12,6 (1H, s).
b. Ácido 2-Fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)benzóico (B)
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Figure BRPI0408284B1_D0031
[00245] Fosfito dimetila (22,0 g, 0,2 mol) foi adicionado gota a gota a uma solução de metóxido de sódio (43,0 g) em metanol (100 mL) a 0Ό. 2-carbóxibenzaldeído (21,0 g, 0,1 mol) foi então adicionado porção a porção à mistura de reação como uma pasta em metanol (40 mL), com a temperatura mantida abaixo de 5Ό. A solução amarela pálida resultante foi amornada a 20Ό por 1 hora. Ácido me tanosulfônico (21,2 g, 0,22 mol) foi adicionado à reação gota a gota, e a suspensão branca resultante foi evaporada a vácuo. O resíduo branco foi rapidamente resfriado com água e extraído em clorofórmio (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 100 mL), secos sobre MgSO4, e evaporados a vácuo para produzir éster dimetílico de ácido (3-oxo-l,3-dihidro-isobenzofuran-l-il)fosfônico como um sólido branco (32,0 g, 95%, 95% de pureza). Este foi então usado sem purificação adicional na próxima etapa.
[00246] A uma mistura de éster dimetílico de ácido (3-oxo-1,3dihidro-isobenzofuran-1-il)fosfônico (35,0 g, 0,14 mol) em tetrahidrofurano (200 mL) e 2-fluoro-5-formilbenzonitrila (20,9 g, 0,14 mol) em tetrahidrofurano (130 mL) foi adicionado trietilamina (14 mL, 0,14 mol) gota a gota por 25 minutos, com a temperatura mantida abaixo de 15Ό. A mistura de reação foi amornada lentamente a 20Ό por 1 hora e concentrada a vácuo. O resíduo branco foi tornado pasta em água (250 mL) por 30 minutos, filtrada, lavada com água, hexano e éter,
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54/101 e seca para produzir 2-fluoro-5-(3-oxo-3H-isobenzofuran-1ilidenemetil)benzonitrila como uma mistura a 50:50 de isômeros E e Z (37,2 g, 96%);
[00247] m/z [M+l]+ 266 (98% de pureza).
[00248] A uma suspensão de 2-fluoro-5-(3-oxo-3H-isobenzofuran-1ilidenemetil)benzonitrila em água (200 mL) foi adicionado uma solução de hidróxido de sódio aquoso (26,1 g em 50 mL de água) e a mistura de reação foi aquecida sob nitrogênio a 90Ό por 30 minutos. A mistura de reação foi parcialmente resfriada a 70Ό, e hidrato de hidrazina (100 mL) foi adicionado e agitado por 18 horas a 70Ό. A reação foi resfriada a temperatura ambiente e acidificada com 2M de HCI a um pH 4. A mistura foi agitada por 10 minutos e filtrada. O sólido resultante foi lavado com água, hexano, éter, acetato de etila e seca para produzir ácido 2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-diidroftalazin-1-ilmetil)benzóico como um pó rosa claro (30,0 g, 77%). m/z [M+l]+ 299 (96 % de pureza), õh 4,4 (2H, s), 7,2 - 7,3 (1H, m), 7,5 - 7,6 (1H, m), 7,8 - 8,0 (4H, m), 8,2 - 8,3 (1H, m), 12,6 (1H,s).
c. Ácido 1-[3-(4-Oxo-3,4-diidroftalazin-1-ilmetil) benzoiljpiperidina4-carboxílico (C)
Figure BRPI0408284B1_D0032
Figure BRPI0408284B1_D0033
[00249] Ácido 3-(4-Oxo-3,4-diidroftalazin-1-ilmetil) benzóico (A)(7,0 g, 0,25 mol), isonipecotato de etila (5 mL, 0,32 mol), 2-(1H-benzotriazol1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium hexafluorofosfato (HBTU) (12,3 g,0,32 mol) e N,N,-diisopropiletilamina (10,0 mL, 0,55 mol), foram adicionados a dimetilacetamida (40 mL) e agitado por 18 horas. Água (100 mL) foi
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55/101 adicionada à mistura de reação e o produto foi extraído em diclorometano (4 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 100 mL), secas sobre MgSCU, filtradas e evaporadas a vácuo, para se produzir um óleo. A uma solução do óleo em tetrahidrofurano (100 mL) foi adicionado uma solução de hidróxido de sódio aquoso a 10% com 2M HCI a um pH 2. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL), então os extratos foram secos sobre MgSCL, filtrados e evaporados para produzir ácido 1-[3-(4-oxo3,4-diidroftalazin -1 -ilmetil)benzoil]piperidina-4-carboxílico (C) como um sólido amarelo (7,0 g, 65 %), m/z [M+l]+ 392 (96% de pureza), õh 1,3 — 1,8 (5H, m), 2,8 - 3,1 (4H, m), 4,4 (2H, s), 7,2 - 7,3 (1H, m), 7,3 - 7,4 (1H, m), 7,7-8,0 (5H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 12,6 (1H, s).
d. Ácido 1 -[2-Fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1 -ilmetiljbenzoil]
piperidina-4-carboxílico (D)
0 O
íTi V
Q ΜγΝ 0
Ί
VH
0
(B) (D)
[00250] Ácido 2-Fluoro-5-(4-oxo-3, 4-diidroftalazin-1-ilmetil)benzóico (B)(3,1 g, 0,14 mol), isonipecotato de etila (1,7 ml, 0,11 mol), 2-(1Hbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium hexafluorofosfato (HBTU) (5,1 g, 0,13 mol) e N,N,-diisopropiletilamina (10,0 mL, 0,55 mol) foram adicionados a dimetilacetamida (15 mL) e agitados por 18 horas. Água (100 mL) foi adicionado à mistura de reação e o produto foi extraído em diclorometano (4 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas, lavadas com água (3 x 100 mL), secas sobre MgSCU, filtradas e evaporadas a vácuo para produzir um óleo laranja. O óleo foi purificado por cromatografia instantânea (acetato de etila) para produzir ácido l-[2
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56/101 fluoro-5-(4-oxo-3,4-diidroftalazin-1 -ilmetil)benzoil]piperidina-4carboxílico como o éster metílico (1,5 g, 33%, 96% de pureza). A uma solução de éster metílico em tetrahidrofurano: água (2:1, 40 mL) foi adicionada à hidróxido de sódio (0,3 g, 0,075 mol) e a reação foi agitada por 18 horas. A reação foi concentrada, lavada com acetato de etila (2 x 20 mL) e acidificada com 2M de HCI a um pH 2. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL), e os extratos combinados foram secos sobre MgSCL, e evaporados para produzir ácido 1-[3-(4oxo - 3,4 - dihidroftalazin-1-ilmetil)benzoil]piperidina-4-carboxílico (D) como um sólido amarelo (0,6 g, 65 %), m/z [M+l]+ 392 (96% de pureza). Exemplo 1 - Síntese dos Compostos Chave
a. Síntese de 4-[3-(piperazina-1-carbonil)benzil]-2H-ftalazin-l-ona
Figure BRPI0408284B1_D0034
Figure BRPI0408284B1_D0035
Figure BRPI0408284B1_D0036
[00251] Ácido 3-(4-Oxo-3,4-diidroftalazin-1-ilmetil) benzóico (A)(5,0 g, 0,17 mol), terc-butil 1-piperazinacarboxilato (3,9 g, 0,21 mol), 2-(1Hbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium hexafluorofosfato (HBTU) (8,6 g, 0,22 mol) e N,N,-diisopropiletilamina (6,7 mL, 0,38 mol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 100Ό por 1 hora. A suspensão foi resfriada a temperatura ambiente, filtrada e seca para produzir um sólido branco. O sólido foi dissolvido em uma solução de 6M de HCI e etanol (2:1, 50 mL) e agitada por 1 hora. A reação foi concentrada, basificada com amônia a pH 9, e o produto foi extraído em diclorometano (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), secas sobre MgSO4, e evaporadas a vácuo para produzir 4-[3-(piperazina-1-carbonil)benzil]-2H-ftalazin-1-ona
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57/101 (1) como um sólido cristalino amarelo (4,0 g, 77 %); m/z [M+l]+ 349 (97% de pureza), õh 2,6 - 3,8 (8H, m), 4,4 (2H, s), 7,2 - 7,5 (4H, m), 7,7 - 8,0 (3H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 12,6 (1H,s).
b. Síntese de 4-[4-Fluoro-3-(piperazina-1-carbonil)benzil]-2H-
ftalazin-l-ona (2)
0 O
1
1
γ 0 O
Vs λ<ί
(B) (2)
[00252] A síntese foi realizada de acordo com o método descrito em (a) acima usando ácido 2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-diidroftalazin-1ilmetil)benzóico (B) para produzir 4-[4-fluoro-3-(piperazina-1carbonil)benzil]-2H-ftalazin-1 - ona (2) como um sólido cristalino branco (4,8 g, 76 %); m/z [M+l]+ 367 (97% de pureza), δΗ 2,6 - 3,8 (8H, m), 4,4 (2H, s), 7,2 - 7,5 (3H, m), 7,7 - 8,0 (3H, m), 8,2 - 8,3 (1H, m), 12,6 (1H, s).
c. Síntese de 4-[3-([1,4]diazepano-l-carbonil) benzil]-2H-ftalazin-1- ona (3)
Figure BRPI0408284B1_D0037
(A)
Figure BRPI0408284B1_D0038
[00253] A síntese foi realizada de acordo com o método descrito em (a) acima, usando ácido 3-(4-oxo-3,4-diidroftalazin-1-ilmetil)benzóico (A) e terc-butil carboxilato de 1-homopiperazina para produzir 4-[3([1,4]diazepano-1-carbonil)benzil]-2H-ftalazin-l-ona (3) como um sólido cristalino cinza (5,3 g, 97%); m/z [M+l]+ 363 (97% de pureza; õh 2,6 - 3,8
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58/101 (1 OH, m), 4,4 (2H, s), 7,2 - 7,5 (4H, m), 7,7 - 8,0 (3H, m), 8,2 - 8,3 (1H, m),12,6 (1H,s).
d. Síntese de 4-[3-([1,4]diazepano-l-carbonil)-4-fluorobenzil]-2H-
ftalazin-1-ona (4)
0 O
[Γι'1*1 - (ΙΊΓ
0 O
YY%h
UL
(B) (4)
[00254] A síntese foi realizada de acordo com o método descrito em (a) acima, usando ácido 2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-diidroftalazin-1ilmetil)benzóico (B) e terc-butil carboxilato de 1-homopiperazina para produzir 4-[3-([1,4]diazepano-1-carbonil)benzil]-2H-ftalazin-1-ona (4) como um sólido cristalino amarelo (5,3 g, 68%); m/z [M+l]+ 381 (97% de pureza); δΗ 2.6 - 3.8 (10H, m), 4.4 (2H, s), 7.2 - 7.5 (3H, m), 7.7 - 8.0 (3H, m), 8.2 - 8.3 (1H,m), 12,6 (1H,s).
Exemplo 2
a. 4-{3-[4-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-1,4-diazepan-1 -ilcarbonil] benzil}-l(2H)-ftalazinona
Figure BRPI0408284B1_D0039
W (5) [00255] 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium tetrafluoroborato (150 mg, 0,47 mmol), diisopropiletilamina (102 mg, 0,8 mmol) e 6-cloro-2-(1,4-diazepan-1-il)-1,3-benzotiazola (115 mg, 0,43 mmol), foram adicionados seqüencialmente a temperatura ambiente a uma solução agitada de ácido 3-(4-oxo-3,4-diidroftalazin-1
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59/101 ilmetil)benzóico (A) (100 mg, 0,36 mmol) em dimetilacetamida seca (1 mL), a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e permitida descansar a temperatura ambiente por 16 horas, então a mesma foi adicionada gota a gota a água fria agitada (10 mL). Após 30 minutos, o sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado com água (2 x 1 mL) e hexano (1 mL), seco a vácuo e purificado usando HPLC preparatória para proporcionar o composto desejado (5) (166 mg) como um sólido cinza; HPLC de 90% de pureza; tempo de retenção de HPLC de 4,21 minutos; m/z (M+H)+- 530.
b. Os compostos a seguir foram sintetizados de maneira análoga àquela descrita em (a) acima, mas usando os materiais de partida de amina alternativos apropriados.
Figure BRPI0408284B1_D0040
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
6 4,18 508 90
7 3,22 551 90
8 * N 4,13 508 90
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60/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
9 * N 3,95 483 90
10 /V 3,79 465 90
11 _ CH, 3,76 406 90
12 OH ★ 2,80 407 90
ο
Figure BRPI0408284B1_D0041
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
13 (Nota 1) A 3,56 494 100
14 A, 3,71 451 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 66/118
61/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
15 0 F 43,9 538 90
16 •X·· 0 3,66 498 90
17 4,33 533 90
Nota 1:13 não necessitou de purificação por meio de HPLC de escala preparatória - o produto da reação foi essencialmente puro.
o
Figure BRPI0408284B1_D0042
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
18 4,64 526 90
19 0 3,99 482 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 67/118
62/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
20 •γΧ) O 4,00 452 90
21 •XH1 0 4,15 466 90
Exemplo 3
a. 4-{3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -ilcarbonil]benzil}-1 (2H) ftalazinona (22)
Figure BRPI0408284B1_D0043
Figure BRPI0408284B1_D0044
[00256] 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium tetrafluoroborato (150 mg, 0,47 mmol), diisopropiletilamina (102 mg, 0,8 mmol) e 1-(4-fluorofenil)piperazina (65 mg, 0,47 mmol) foram adicionados em seqüência a temperatura ambiente a uma solução agitada de ácido 3-(4-oxo-3,4-5 diidroftalazin-1-ilmetil)benzóico (A) (100 mg, 0,36 mmol) em dimetilacetamida seca (1 mL), a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas e permitida descansar a temperatura ambiente por 16 horas, e então foi adicionada gota a gota a água fria agitada (10 mL). Após 30 minutos, o sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado com água (2x1 mL) e hexano (1 mL), seco a vácuo e purificado usando HPLC preparatória para se obter 4{3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-ilcarbonil]benzil}-1(2H)-ftalazinona (22)(76 mg) como um sólido creme; m/z (M+H)+ 443; HPLC com pureza
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 68/118
63/101 de 90%; tempo de retenção de HPLC 4,00 minutos.
b. os compostos a seguir foram sintetizados de maneira análoga àqueles descritos em (a) acima, mas usando os materiais de partida de amina alternativos apropriados.
o
Figure BRPI0408284B1_D0045
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
23 'CyCrF 0 4,00 470 90
24 'o/r 0 4,26 486 90
25 Cl HN^ 3,18 504 85
26 ·°ΰ 3,78 473 90
27 ‘Ή γ 0 F 4,46 583 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 69/118
64/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
28 'Ό ^nYs'n 4,96 509 90
29 'O?» 0 3,73 511 90
30 A’ 3,78 553 90
31 OirO O 3,71 459 90
32 o fi-Ao-CHj 3,94 546 90
33 o o‘A Ό Λ J N 3,84 485 90
34 yà 4,37 552 90
35 'ÇyO^ 3,77 485 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 70/118
65/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
36 (Nota 2) 'CCC> 2,89 440 100
Nota 2: 36 não precisou de purificação por meio de HPLC de escala preparatória - o produto da reação foi essencialmente puro.
Exemplo 4 [00257] Ácido 1 -[3-(4-Oxo-3,4-diidro-ftalazin-1 -i I meti I )-benzoi I]piperidina-4-carboxílico (C) (0,24 mmol) foi adicionado à solução de amina apropriada (0,2 mmol) em dimetilacetamida (2 ml). 2-(1HBenzotriazola-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium hexafluorofosfato (0,3 mmol) e base Hunigs (0,4 mmol) foram então adicionados e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. As misturas de reação foram então purificadas por HPLC preparatória.
[00258] Os compostos são sintetizados como determinado abaixo.
o
Figure BRPI0408284B1_D0046
o
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
37 ? —N ò 4,39 572 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 71/118
66/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
38 ? —N CH, 3,71 496 90
39 H,C -b 3,63 474 80
40 -N^-CH3 3,76 474 90
41 IZ I « 3,56 502 90
42 -CK oCH· 0 h3c 3,58 568 90
43 Qd 3,81 508 90
44 H —N t-Bu 4,39 531 90
45 -O 3,52 460 85
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 72/118
67/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
46 * I 3,77 508 90
47 3,59 488 90
48 0 CH, 3,83 488 90
49 3,85 488 90
50 •-N CH, M CH, 3,47 448 90
51 -N 3,36 446 90
52 ,x> 1 * 3,77 488 90
53 nT x~ o V 1 « 3,74 472 90
54 .-^CH 0 3,82 498 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 73/118
68/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
55 H — N ò 3,52 460 90
56 H3C H 3,86 510 90
57 -u Vo A-· 3,75 546 90
58 H —N b 3,01 565 90
59 3,93 549 90
60 F ZA —N N—( v_/ ZA F 4,17 663 90
61 •—N N—\ A 3,08 595 90
62 4,16 551 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 74/118
69/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
63 4,3 565 90
64 .-Cm-CC 4,1 571 90
65 ΛΛ /=\ *—N N—ά />—OMe \_y 3,64 567 90
66 -o-m 3,62 579 90
67 Λ 4,27 605 90
68 F 3,89 555 90
69 *—n\ /*—c 3,84 565 90
70 r~\ _/N=\ 2,92 565 90
71 w \_7 3,02 543 90
Exemplo 5 [00259] Ácido 1-[2-Fluoro-5-(4-Oxo-3,4-diidroftalazin-1ilmetil)benzoil]-piperidina-4-carboxílico (D) (0,24 mmol) foi adicionado à solução de amina apropriada (0,2 mmol) em dimetilacetamida (2 ml). 2(1 H-Benzotriazola-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium hexafluorofosfato (0,3 mmol) e base Hunigs (0,4 mmol) foram então adicionados e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. As misturas de reação foram então purificadas por HPLC preparatória.
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 75/118
70/101 [00260] Os compostos sintetizados como determinado abaixo, o
Figure BRPI0408284B1_D0047
o
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
72 *-N\__/0 3,21 480 90
Exemplo 6 [00261] Cloreto de sulfonila apropriado (0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-[3-(piperazina-1-carbonil)benzil]-2H-ftalazin-1-ona (1) (0,2 mmol) em diclorometano (2 mL). Base Hunigs (0,4 mmol) foi então adicionada e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. As misturas de reação foram então purificadas por HPLC preparatória.
[00262] Os compostos sintetizados são como determinado abaixo.
o
Figure BRPI0408284B1_D0048
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
73 3,85 504 90
74 CH, *—7 3,44 442 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 76/118
71/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
75 4,09 558 90
76 3,93 525 90
77 Cl V XCH3 -ÇI H3C 3,73 543 90
78 h3c h3c 4,38 532 90
79 h3c V h3c 3,76 509 90
80 *--\ \ ch3 3,82 470 90
Exemplo 7 [00263] Cloreto de sulfonila apropriado (0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-[3-([1,4]diazepano-1-carbonil)benzil]-2H-ftalazin-1ona (3) (0,2 mmol) em diclorometano (2 mL). Base Hunigs (0,4 mmol) foi então adicionada e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. As misturas de reação foram então purificadas por HPLC preparatória.
[00264] Os compostos sintetizados são determinados abaixo.
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 77/118
72/101 ο
Figure BRPI0408284B1_D0049
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
81 •~yó 3,71 523 90
82 * — 3,68 484 90
Exemplo 8 [00265] Cloreto ácido apropriado (0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-[3-(piperazina-1-carbonil)benzil]-2H-ftalazin-1-ona (1) (0,2 mmol) em diclorometano (2 mL). Base Hunigs (0,4 mmol) foi então adicionada e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. As misturas de reação foram então purificadas por HPLC preparatória.
[00266] Os compostos sintetizados como determinado abaixo.
Figure BRPI0408284B1_D0050
o
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
83 4,04 530 85
84 -o 3,71 460 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 78/118
73/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
85 3,69 506 90
86 3,19 506 85
87 CH, 0 3,44 478 90
88 3,94 538 90
89 p ‘Λ ZCH3 H 0 3,68 526 90
90 —\ r~CK3 #~0 0 3,6 464 90
91 H,C ch3 3,63 472 90
92 h3c # 0 •—<z I \ϋΝ 0 3,73 535 80
93 A F 3,49 530 90
94 3,5 512 85
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 79/118
74/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
95 3,52 459 90
96 p 4,01 588 90
97 —\ CH, 4,05 406 90
98 N—0 3,84 513 90
99 XMD 4,07 520 90
100 T3 H3C Vn 4,41 671 90
101 ... Cf Ác 3,62 582 90
102 _/«3 A 3,82 508 90
103 3,81 507 90
104 .-/1 O-N 3,33 445 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 80/118
75/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
105 *—~Ά M-S 4,08 571 90
106 'V) 3,67 480 90
107 h’c_nC_/A oz 3,54 577 90
108 CT 3,49 498 90
109 ~/CH‘ h,c~o> CH, 4,04 510 90
110 0—CH, 3,75 512 90
111 3,67 482 90
112 3,54 474 90
113 --\ N-/' •V) 3,52 537 90
114 ch, CH, 4,13 475 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 81/118
76/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
115 0_Λ ch3 3,8 512 85
116 « 1 X 4,09 544 90
117 3,63 486 90
118 Cl 3,91 502 90
119 0 0 3,61 511 90
120 3,57 474 90
121 F 3,67 504 90
122 4,02 508 90
123 3,81 500 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 82/118
77/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
124 0-^ ch3 4,11 540 90
125 4,19 560 90
126 3,61 468 90
127 *—\ ° 3,69 582 90
128 •-γ0Η· NyO 3,85 549 85
129 ♦ -x HsC l/j) Cl 4,37 573 90
130 3,84 573 90
131 H,C—0 0 -1 z H3C 3,62 573 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 83/118
78/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
132 3,72 500 90
133 F 3,8 500 85
134 ch3 3,9 496 90
135 4,03 560 90
136 °A) 4,16 560 90
137 4,71 472 80
138 zCH3 CF, 3,47 526 90
139 CF, b 0 L ZCH, h3c 3,78 632 90
140 Cl \ zCH3 Αμ h3c 3,27 506 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 84/118
79/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
141 ch3 •Al? 3,92 590 90
142 Cl ó v· -ti 4,76 706 90
143 .j3 A cf3 4,27 605 90
144 A h3c 3,71 557 90
145 .jO ~ÇS H3C 3,98 551 90
146 H,C 'Φ 3,9 496 90
147 Ά 3,57 454 90
148 o CH3 3,21 450 90
149 -O 3,61 446 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 85/118
80/101
Composto R LC RT (minutos) Μ+1 Pureza LC (%)
150 ^ch3 3,39 418 85
151 3,81 494 90
152 3,31 418 90
153 0 3,38 444 90
154 Z=N -O 3,56 506 85
155 -Ç} h3c-oZ 3,48 484 90
156 αΌ 3,84 510 90
157 3,56 472 90
158 'CH3 *—II S-N 3,34 476 90
159 Υα 3,56 490 90
160 3,53 488 90
161 CI •-{Υ 3,99 523 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 86/118
81/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
162 CHj 3,7 468 90
163 —ch3 3,11 392 90
164 —N O \_V 3,16 463 90
165 .^QV 2,78 475 90
Exemplo 9 [00267] Cloreto ácido apropriado (0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-[4-fluoro-3-(piperazina-1 -carbonil)benzil]-2H-ftalazin-1 ona (2) (0,2 mmol) em diclorometano (2 mL). Base Hunigs (0,4 mmol) foi então adicionada e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. As misturas de reação foram então purificadas por HPLC preparatória.
[00268] Os compostos sintetizados são como determinado abaixo.
Figure BRPI0408284B1_D0051
o
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
166 4,04 424 90
167 —O- 2,84 493 90
168 —< 4,14 436 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 87/118
82/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
169 ·—1/ \) 3,19 481 90
170 <-1/ 0 \__7 2,83 509 90
171 2,63 522 90
172 —\ __/NMe 2,71 522 90
173 —Cnh 2,8 479 90
Exemplo 10 [00269] Cloreto ácido apropriado (0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-[3-([1,4]diazepano-1-carbonil)benzil]-2H-ftalazin-1-ona (3) (0,2 mmol) em diclorometano (2 mL). Base Hunigs (0,4 mmol) foi então adicionada e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. As misturas de reação foram então purificadas por HPLC preparatória.
[00270] Os compostos sintetizados como determinado abaixo.
o
Figure BRPI0408284B1_D0052
o
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
174 • . ..rx: 3,16 416 90
175 — 3,84 534 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 88/118
83/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
176 3,63 496 90
177 Ύ 3,52 460 90
178 —ν^δΜβ 3,62 514 90
179 .-ΖΊ o~N 3,23 459 90
180 3,95 490 90
181 Cl OMe 3,63 533 90
182 OMe 3,61 526 90
Exemplo 11 [00271] Cloreto ácido apropriado (0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-[3-([1,4]diazepano-1-carbonil)benzil]-4-fluorobenzil]-2Hftalazin-1-ona (4) (0,2 mmol) em diclorometano (2 mL). Base Hunigs (0,4 mmol) foi então adicionada e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. As misturas de reação foram então purificadas por HPLC preparatória.
[00272] Os compostos sintetizados são como determinado abaixo.
Figure BRPI0408284B1_D0053
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 89/118
84/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
183 \1~ / 2,81 467 90
184 3,19 495 90
Exemplo 12 [00273] O isocianato apropriado (0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-[3-(piperazina-1-carbonil)benzil]-2H-ftalazin-1-ona (1) (0,2 mmol) em diclorometano (2 mL). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. As misturas de reação foram então purificadas por HPLC preparatória.
[00274] Os compostos sintetizados são como determinado abaixo.
o
Figure BRPI0408284B1_D0054
o
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
185 H —N )~ch3 h3c 3,34 435 85
186 — N 3,76 483 90
187 .-N XCH3 h3c ch3 3,49 449 90
188 —bl F õ 3,57 487 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 90/118
85/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
189 H — N Ó~CF’ 4,03 537 90
190 3,77 519 85
191 —N th 3,72 487 90
192 —N F 0 F 3,57 505 90
193 194 .4 0 cf3 -Η/-™’ o 4,08 3,68 537 497 80 85
195 .-3 0 O-CFS 4,03 553 90
196 —N h3c 3,93 497 90
197 -B CN 3,62 494 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 91/118
86/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
198 3,68 497 90
199 ò 3,73 475 90
200 -n o-/CH’ 3,9 513 90
201 >-ch3 h,c 4,11 511 90
202 3,58 483 90
203 -¾ 3,71 517 90
204 .-9 CH, 3,34 435 85
205 — N 3,71 497 90
206 Ah 3,56 513 90
207 H Cl\ 4,04 552 90
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87/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
208 h/’V) 4 547 90
209 —Π CH, O^CH, O H,C 3,54 507 90
210 3,42 497 90
211 H /Cl 3,95 552 90
212 —H CH, tHl 3,79 541 85
213 -U h’C6 0 h3c-o 3,66 529 90
214 -N Vo <θ CH’ 3,92 527 85
215 -V o o 3,62 527 90
216 H *—N V CH, 4,28 569 90
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88/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
217 ,X> I « 3,81 610 90
Exemplo 13 [00275] O isotiocianato apropriado (0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-[3-(piperazina-1-carbonil)benzil]-2H-ftalazin-1-ona (1) (0,2 mmol) em diclorometano (2 mL). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. As misturas de reação foram então purificadas por HPLC preparatória.
[00276] Os compostos sintetizados são como determinado abaixo.
o
Figure BRPI0408284B1_D0055
s
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
218 —H O-CH, õ 3,68 515 90
219 .-N 4,05 513 90
220 .-N 3,94 465 90
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89/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
221 .-R xch2 3,55 449 90
222 -R F F F 4,21 575 90
223 .-R 0 ch3 3,79 543 90
224 “VXcH 4,28 557 85
225 -R CH, 3,63 527 90
226 H —N 0 n-ch3 h3c 3,18 528 90
227 H —N ch3 3,32 423 90
228 -R ò 3,69 485 80
229 .-R 0 o-ch3 3,68 515 90
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90/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
230 H — N F õ 3,72 503 90
Exemplo 14 [00277] Ácido 3-(4-oxo-3,4-diidroftalazin-1-ilmetil) benzóico (A) (0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de amina apropriada (0,2 mmol) em dimetilacetamida (2 mL). 2-(1H-benzotriazol-1-il) - 1,1,3,3 tetrametiluronium hexafluorofosfato (0,3 mmol) e base Hunigs (0,4 mmol) foram então adicionados e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. As misturas de reação foram então purificadas por HPLC preparatória.
[00278] Os compostos sintetizados são como determinado abaixo.
o
Figure BRPI0408284B1_D0056
R
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
231 —ch3 2,72 378 90
232 F) 2,96 427 90
233 4,08 444 90
234 O H3C 3,9 456 95
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 96/118
91/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
235 ,0 A ,CH. 0_VCH. CHj 3,83 450 95
236 •O 2,98 432 90
237 CH, 4,17 440 90
238 0 )“CH3 HjC 2,9 449 90
239 4,31 460 90
240 3,63 468 90
241 ~O-% 3,78 456 90
242 H 3,08 378 90
Figure BRPI0408284B1_D0057
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
243 2,88 432 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 97/118
92/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
244 -nCA° Y-7 o-γ ch3 3,61 421 95
245 -¾ 3,96 397 90
Exemplo 15 [00279] Ácido 2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-diidroftalazin-1 -ilmetil)benzóico (B) (0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de amina apropriada (0,2 mmol) em dimetilacetamida (2 mL). 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronium hexafluorofosfato (0,3 mmol) e base Hunigs (0,4 mmol) foram então adicionados e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. As misturas de reação foram então purificadas por HPLC preparatória.
[00280] Os compostos sintetizados são como determinado abaixo.
Figure BRPI0408284B1_D0058
R
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
246 —ch3 2,8 396 90
247 Aoh 2,79 426 90
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93/101
Figure BRPI0408284B1_D0059
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
248 0 h/ 3,9 456 95
249 O ,CH> °~Vch3 CHj 3,97 467 90
250 H- ch3 2,84 426 90
251 —ch3 3,46 368 90
252 —o 2,91 445 90
253 ThO O '---' 2,77 495 90
254 <OH 2,69 412 90
255 \ 2,76 439 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 99/118
94/101
Figure BRPI0408284B1_D0060
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
256 '—' O-^ ch3 3,81 439 90
257 -¾ 3,95 415 90
Exemplo 16 [00281] Aldeído apropriado (0,2 mmol) e 4-[3-(piperazina-1carbonil)benzil)-2H-ftalazina-1-ona (1) (0,24 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (2 mL). Triacetóxiborohidreto de sódio (0,28 mmol) e ácido acético glacial (6,0 mmol) foram então adicionados e agitados a temperatura ambiente por 16 horas. As misturas de reação foram então purificadas por HPLC preparatória.
[00282] Os compostos sintetizados são como determinado abaixo.
o
Figure BRPI0408284B1_D0061
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
258 Α-, h3c 2,89 406 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 100/118
95/101
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
259 ch3 2,91 406 90
260 2,75 392 90
261 N I ch3 3,16 493 90
262 ip 3,09 479 90
Exemplo 17 [00283] Aldeído apropriado (0,2 mmol) e 4-[4-fluoro-3-(piperazina-1carbonil)benzil)-2H-ftalazina-1-ona (2) (0,24 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (2 mL). Triacetóxiborohidreto de sódio (0,28 mmol) e ácido acético glacial (6,0 mmol) foram então adicionados e agitados a temperatura ambiente por 16 horas. As misturas de reação foram então purificadas por HPLC preparatória.
[00284] Os compostos sintetizados são como determinado abaixo.
Figure BRPI0408284B1_D0062
N R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
263 2,83 459 90
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 101/118
96/101
N R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
264 A 3,04 465 90
Exemplo 18 [00285] Aldeído apropriado (0,2 mmol) e 4-[3-([1,4]diazepano-1carbonil)benzil)-2H-ftalazina-1-ona (3) (0,24 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (2 mL). Triacetóxiboroidreto de sódio (0,28 mmol) e ácido acético glacial (6,0 mmol) foram então adicionados e agitados a temperatura ambiente por 16 horas. As misturas de reação foram então purificadas por HPLC preparatória.
[00286] Os compostos sintetizados são como determinado abaixo.
o
Figure BRPI0408284B1_D0063
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
265 A 2,76 406 90
Exemplo 19 [00287] Aldeído apropriado (0,2 mmol) e 4-[3-([1,4]diazepano-1carbonil)-4-fluorobenzil]-2H-ftalazina-1-ona (4) (0,24 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (2 mL). Triacetóxiboroidreto de sódio (0,28 mmol) e ácido acético glacial (6,0 mmol) foram então adicionados e agitados a temperatura ambiente por 16 horas. As misturas de reação foram então purificadas por HPLC preparatória.
[00288] Os compostos sintetizados são como determinado abaixo.
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97/101
Figure BRPI0408284B1_D0064
Composto R LC RT (minutos) M+1 Pureza LC (%)
266 •h 2,8 424 90
Exemplo 20 [00289] De modo a avaliar a ação inibitória dos compostos, os testes a seguir foram usados para se determinar os valores de IC50.
[00290] PARP mamífero, isolado de extrato nucelar de célula Hela, foi incubado com tampão Z (25 mM Hepes (Sigma); 12,5 mM MgCk (Sigma); 50 mM KCI (Sigma); 1 mM DTT (Sigma); 10% Glicerol (Sigma) 0,001% NP-40 (Sigma); pH 7,4) em FlashPlates de 96 cavidades (TRADE MARK) (NEN, UK), e concentrações variáveis dos referidos inibidores adicionados. Todos os compostos foram diluídos em DMSO e proporcionaram concentrações de teste finais de entre 10 e 0,01 μΜ, com 0 DMSO sendo a uma concentração final de 1% por cavidade. O volume de teste total por cavidade foi de 40 pL.
[00291] Após 10 minutos de incubação a 300, as reações foram iniciadas pela adição de uma mistura de reação de 10 μL, contendo NAD (5 μΜ), 3H-NAD e 30 mer de oligos-Dna de duplo filamento. Cavidades de reação designadas positivas e negativas foram realizadas em combinação com as cavidades de composto (desconhecidas) de modo a calcular 0 % de atividades enzimáticas. As placas foram então agitadas por 2 minutos e incubadas a 300 por 45 minutos.
[00292] A seguir da incubação, as reações foram rapidamente resfriadas pela adição de 50 pL de ácido acético a 30% em cada cavidade. As placas foram então agitadas por 1 hora a temperatura ambiente.
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 103/118
98/101 [00293] As placas foram transferidas para um TopCount NXT (TRADE MARK) (Packard, UK) para contagem de cintilação. Os valores registrados são contagens por minuto (com) seguindo uma contagem de 30 segundos de cada cavidade.
[00294] 0% de atividade enzimática para cada composto é então calculado usando a equação a seguir:
(cpm desconhecido-cpm negativa média) % Inibição =100— I00 x-------------------------------(cpm positive média - cpm negativa média) [00295] Os valores de IC50 (a concentração na qual 50% da atividade enzimática é inibida) foram calculados, os quais são determinados sobre uma faixa de diferentes concentrações, normalmente de 10 μΜ até tão pouco quanto 0,001 μΜ. Os referidos valores de IC50 são usados como valores comparativos para identificar potências maiores de compostos. [00296] Todos os compostos testados apresentaram um valor de IC50 inferior a 0,1 μΜ.
[00297] Os compostos a seguir apresentaram um valor de IC50 inferior a 0,01 μΜ: 2, 3,4, 5, 9,10, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 25, 27, 28, 29, 31, 33, 34, 35, 37, 40, 41, 44, 46, 47, 48, 49, 51, 53, 73, 74, 75, 76, 77,78,79, 80, 83, 84, 85, 97, 98, 99,101,103,105,106,107,111,112, 113, 114, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 130, 131, 132, 133, 138,139, 140,
143, 149, 153,155, 156, 157, 159, 160, 161, 175, 176, 177,178,179,181,
182, 186, 188, 190, 191, 195, 197, 198, 200, 201, 202, 203, 205, 206,207,
208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 216, 217, 218, 219, 221, 222, 223,225,
226, 227, 228, 229, 232, 237, 240, 243, 245,246,256.
[00298] Os compostos a seguir assim como aqueles acima, apresentam uma IC50 inferior a 0,02 μΜ: 1, 6, 7, 8, 11, 12, 22, 23, 24, 26, 32, 36, 38, 39, 42, 43, 45, 50, 54, 55, 56, 58, 59, 81, 82, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 100, 104, 108, 109, 110, 115, 116, 123, 126, 127, 128, 134, 135, 137, 141, 145, 146, 147, 150, 151, 152, 154, 158, 162, 163, 174, 180, 185, 187, 189, 192, 193, 194, 196, 199, 204, 215,
Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 104/118
99/101
220, 224, 230, 233, 234, 235, 239, 241, 242, 244, 250, 251, 258, 259 e 261.
[00299] O fator de potencialização (PF50) para os compostos é calculado como a proporção de IC50 do crescimento celular de controle, dividido pelo IC50 do crescimento celular + o inibidor de PARP. As curvas de inibição de crescimento tanto para o controle como para as células tratadas pelo composto, são na presença de um agente alquilante metil metanosulfonato (MMS). Os compostos de teste foram usados a uma concentração fixa de 0,2 micromolares. As concentrações de MMS foram sobre um faixa de 0 a 10 pg/L.
[00300] O crescimento celular foi avaliado usando teste de sulfonodamina B (SRB) (Skehan P., et al., (1990). Um novo teste de citoxicidade colorimétrica para a avaliação de droga anticancer. J. Natl. Câncer Inst. 82, 1107 - 1112). 2.000 células Hela foram semeadas em cada cavidade da placa de microtitulação de 96 cavidades e fundo plano em um volume de 100 pl_ e incubadas por 6 horas a 3 7 O. As células foram substituídas com meio isoladamente ou com meio contendo inibidor de PARP a uma concentração final de 0,5,1 ou 5 μΜ. as células foram permitidas desenvolver por mais 1 hora adicional antes da adição de MMS a uma faixa de concentrações (tipicamente, 0,1,2, 3, 5, 7 e 10 pg/mL) seja para as células não tratadas ou para as células tratadas com inibidor de PARP. As células tratadas com inibidor de PARP isoladamente foram suadas para avaliar a inibição de desenvolvimento pelo inibidor de PARP.
[00301] As células foram deixadas por mais 16 horas adicionais antes de substituir o meio e permitindo que as células desenvolvessem por mais 72 horas a 37Ό. O meio foi então removido e as células fixadas com 100 pL de gelo a 10% (peso/volume) de ácido tricloro acético. As placas foram incubadas a 4Ό por 20 minutos e então lavadas por quatro vezes com água. Cada cavidade de células foi então
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100/101 corada com 100 μΙ_ de 0,4% (peso/volume) de SRB em 1% de ácido acético. As placas foram então secas por 2 hortas a temperatura ambiente. O corante das células coradas foi solubilizado pela adição de 100 μΙ_ de 10 mM de Tris Base em cada cavidade. As placas foram gentilmente agitadas e deixadas à temperatura ambiente por 30 minutos antes de medir a densidade ótica a 564 nM em uma leitora de placa de microtitulação Microquant.
[00302] Todos os compostos testados apresentaram uma PF50 a 200 nM de pelo menos 2.0.
Exemplo 21
Materiais e Métodos
Inibidores de Pequenas moléculas de PARP [00303] O composto (4) foi dissolvido em DMSO a 10 mM e armazenado a -20Ό no escuro.
Linhagens celulares [00304] Células V8 e os derivados complementados de rato Brac2 BAC foram como descrito em M. Kraakman-van der Zwet, et al., Mol Cell Biol 22, 669 - 79 (2002). Células ES defeituosas quanto a função de Brca2 foram descritas anteriormente (Tutt, et al., EMBO Rep 3, 255 - 60 (2002)). A construção de células ES com defeito em Bracl será descrita em outro lugar, mas foram anteriormente validadas (Foray, et al., Embo J, 22, 2860 - 71 (2003)).
Testes Clonoqênicos [00305] Para a medição de sensibilidade celular ao inibidor de PARP (composto 4), culturas celulares em desenvolvimento exponencial foram tripsinisadas e semeadas em diversas densidades em placas de 6 cavidades em fibroblastos embriônicos de rato inativados Mitomicina C, e onde apropriado tratadas com o composto de teste após 18 horas. Para a exposição contínua, as células foram realimentadas a cada 4 dias com meio fresco e inibidor. Após 10-14 dias, as células foram lavadas
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101/101 com PBS, fixadas em metanol e coradas com violeta cristal. Colônias contendo mais que aproximadamente 50 células foram contadas. Experimentos foram realizados pelo menos 3 vezes em triplicata. Resultados [00306] Redução na viabilidade de células deficientes BRAC1 e BRAC2.
[00307] O composto 4 foi usado para sondar a sensibilidade das células deficientes em BRAC1 e BR AC 2 quanto a inibição da atividade de PARP. Os testes clonogênicos mostraram que tanto as linhagens de células deficientes de BRAC1 e BRAC2 foram extremamente sensíveis ao composto 4, em comparação às outras células isogênicas. (figuras 1A, 1B). A SF50 (dosagem na qual 50% das células sobreviveram) para o composto 4 foi de 1,5 x 10'8M para as células deficientes em BRAC1, enquanto que SR50 para as células de tipo selvagem correspondentes foi de 7 x 10'6M (figura 1A). Isto representa um fator de 467 vezes de sensibilidade aumentada das células mutantes de BRAC1 em comparação com as células do tipo selvagem.
[00308] O SF50 para o composto 4 foi de 1,2 x 10'8M para as células com deficiência de Brac2 enquanto que a SF50 para as células do tipo selvagem correspondentes foi de 1,8 x 10'5M (figura 1B). Isto representa um fator de 1.500 vezes de sensibilidade aumentada de células mutantes de Brac2 em comparação com as células do tipo selvagem. Resultados similares foram obtidos com células ovarianas de hamster Chinês com deficiência em Brac2 (VC8) em comparação ao derivado complementado com Brac2 (VC8-BAC) (figura 2). A SF50 para o composto 4 foi de 5 x 10'8M para a linhagem VC8 deficiente em Brac2, enquanto que a SF50 para o controle correspondido, VC8-BAC, foi de 3 x 10'5M (figura 2). Isto representa um fator de 600 vezes de sensibilidade aumentada das células mutantes Brac2 em comparação às células do tipo selvagem.

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser de fórmula esais dos mesmos, onde:
    A e B juntos representam um anel benzeno fundido;
    X pode ser NRX ou CRXRY;
    Se X = NRX então né1 ou 2 e se X = CRXRY então n é 1;
    Rx é selecionado a partir do grupo que consiste em: H;
    alquila C1-7 opcionalmente substituída, em que os substituintes opcionais são selecionados de arila C5-10, halo, hidroxi, éter, ciano, -C(=O)RZ, éster e amido;
    arila C5-10opcionalmente substituída, em que os substituintes opcionais são selecionados de alquila C1-5, arila C5-10, halo, éter, nitro, ciano e -C(=O)RZ;
    heterociclila C3-10, opcionalmente substituída, em que os substituintes opcionais são selecionados de arila C5-7 e halo;
    amido opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados de alquila C1-10, arila C5-10, heterociclila C310, halo, éter, ciano, éster, amido e amino;
    tioamido opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados de alquila C1-6, arila C5-1, halo, éter, C(=O)RZ, éster, amido e amino;
    Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 108/118
  2. 2/6 éster opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados de alquila C1-5;
    C(=O)RZ opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados de alquila C1-12, arila C5-12, heterociclila C312, halo, éter, ciano, C(=O)RZ, éster, amido, acilamino, acilóxi, tio éter, oxileno e amino; e sulfonila opcionalmente substituída, em que os substituintes opcionais são selecionados de alquila C1-7, arila C5-8, heterociclila C3-6 θ halo;
    Ry é selecionado a partir de H, hidróxi; ou
    Rx e Ry podem juntos formar um grupo spiro-cicloalquila C3-7 ou heterociclila;
    RC1 ou RC2 são ambos hidrogênio, ou quando X é CRXRY, RC1, RC2, Rx e RY, juntos com os átomos de carbono ao qual são fixados, podem formar um anel aromático fundido opcionalmente substituído; e
    R1 é selecionado a partir de H e halo, em que Rz é selecionado de H, alquila C1-7, heterociclila C3-10 ou arila C5-10.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir de H, Cl, e F.
  3. 3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que RC1 e RC2 são ambos hidrogênio.
  4. 4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 2, X é NRX, e Rx é selecionado a partir do grupo que consiste em: H; alquila C17 opcionalmente substituída; arila C5-10 opcionalmente substituída; grupos éster opcionalmente substituído, grupos acila opcionalmente substituídos; grupos amido opcionalmente substituídos; grupos tioamido
    Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 109/118
    3/6 opcionalmente substituídos; e grupos sulfonila opcionalmente substituídos.
  5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 1, X é NRX, e Rx é selecionado a partir do grupo que consiste em: H; alquila C1-7 opcionalmente substituída; arila C5-10 opcionalmente substituída; grupos acila opcionalmente substituídos; grupos sulfonila opcionalmente substituídos, grupos amido opcionalmente substituídos; e grupos tioamido opcionalmente substituídos.
  6. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 1, X é CRXRY, e RY é H e Rx é selecionado a partir do grupo que consiste em: H; alquila C1-7 opcionalmente substituída; arila C5-10 opcionalmente substituída; heterociclila C3-10 opcionalmente substituída; acila opcionalmetne substituída, amido opcionalmente substituído; e grupos éster opcionalmente substituídos.
  7. 7. Compodo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o composto de fórmula (II):
    e sais do mesmo, em que R é selecionado de:
    Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 110/118
    4/6
    a)
    b)
    c)
    d)
    θ)
    f)
    g)
    h)
  8. 8. Compodo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
    e sais do mesmo.
  9. 9. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que, compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso em um método de tratamento de um corpo humano ou animal.
    Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 111/118
    5/6
  11. 11. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para a inibição da atividade de PARP.
  12. 12. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de: doença vascular, choque séptico, danos isquêmicos, neurotoxicidade, choque hemorrágico, infecção viral, ou doenças melhoradas pela inibição da atividade de PARP.
  13. 13. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para uso como um adjunto em terapia do câncer ou para a potencialização de células tumorais para o tratamento com radiação de ionização ou com agentes quimioterápicos.
  14. 14. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer em um indivíduo, onde o referido câncer é deficiente em via de reparo de DSB de DNA dependente de RH.
  15. 15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido câncer compreende uma ou mais células cancerosas dotadas de uma capacidade reduzida ou atenuada para reparar DSB de DNA por RH com relação às células normais.
  16. 16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que as células de câncer apresentam um fenótipo deficiente de BRAC1 ou BRAC2.
  17. 17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que as referidas células de câncer são deficientes de BRAC1 ou BRAC2.
  18. 18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido indivíduo é
    Petição 870180143062, de 22/10/2018, pág. 112/118
    6/6 heterozigótico para uma mutação em um gene que codifica um componente da via de reparo de DSB em DNA dependente de RH.
  19. 19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido indivíduo é heterozigótico para uma mutação em BRAC1 e/ou BRAC2.
  20. 20. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 19, CARACTERIZADA pelo fato de que o câncer é de seio, de ovário, de pâncreas ou de próstata.
  21. 21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 20, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido tratamento compreende adicionalmente a administração de radiação de ionização ou um agente quimioterápico.
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Families Citing this family (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7196085B2 (en) 2002-04-30 2007-03-27 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
CA2517629C (en) * 2003-03-12 2011-07-12 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
GB0317466D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Univ Sheffield Use
SG145701A1 (en) 2003-07-30 2008-09-29 Xenon Pharmaceuticals Inc Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents
RU2006106920A (ru) 2003-08-06 2007-09-20 Синомикс Инк. (Us) Гетеро-олигомерные вкусовые рецепторы t1r, клеточные линии, которые экспрессируют указанные рецепторы и вкусовые соединения
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN102107008B (zh) * 2003-12-01 2013-04-03 库多斯药物有限公司 用于治疗癌症的dna损伤修复抑制剂
CA2577191A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Kudos Pharmaceuticals Limited 4-heteroarylmethyl substituted phthalazinone derivatives
EP1645556A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylpiperazine-benzoylamide derivatives useful as pharmaceutical agents
CA2597134C (en) * 2005-02-04 2015-05-26 Senomyx, Inc. Compounds comprising linked heteroaryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions
GB0510142D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
TW200715993A (en) 2005-06-15 2007-05-01 Senomyx Inc Bis-aromatic amides and their uses as sweet flavor modifiers, tastants, and taste enhancers
JP4767321B2 (ja) 2005-09-23 2011-09-07 イクイスファルム コーポレーション リミテッド ５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法及びそれを含む抗ウイルス用薬学的組成物
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
DK3235811T3 (en) 2006-04-21 2018-11-12 Senomyx Inc PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF OXALAMIDS
GB0610680D0 (en) * 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
WO2007138355A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2h)-one and pyrrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-1(2h)-one derivatives as inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase(parp)
EP2041110A1 (en) * 2006-06-15 2009-04-01 Kudos Pharmaceuticals Limited 2 -oxyheteroarylamide derivatives as parp inhibitors
WO2008020180A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Kudos Pharmaceuticals Limited Methods of increasing the sensitivity of cancer cells to dna damage
AU2013201880B2 (en) * 2006-10-17 2015-06-25 Kudos Pharmaceuticals Limited Polymorphic form of 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl]-2H-phthalazin-1-one
UY30639A1 (es) * 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
MX2009007051A (es) 2006-12-28 2009-07-10 Abbott Lab Inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa.
BRPI0811059A2 (pt) * 2007-05-25 2017-05-09 Astrazeneca Ab combinação, composição farmacêutica, método para tratar câncer em um animal de sangue quente, e, uso de uma combinação
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
US20090023727A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-22 Muhammad Hashim Javaid Phthalazinone derivatives
GB0716532D0 (en) 2007-08-24 2007-10-03 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP5439380B2 (ja) * 2007-10-03 2014-03-12 エーザイ インク． Ｐａｒｐ阻害化合物、組成物及び使用方法
KR101598231B1 (ko) * 2007-10-17 2016-02-26 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 4-[3-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2ｈ-프탈라진-1-온
MX2010005070A (es) 2007-11-15 2010-05-24 Angeletti P Ist Richerche Bio Derivados de piridazinona como inhibidores de parp.
CL2008003553A1 (es) * 2007-12-05 2009-11-27 Grindeks Jsc Proceso para preparar atipamezol o clorhidrato de 5-(2-etil-2,3-dihidro-1h-inden-2-il)-1h-imidazol: y loa compuestos intermediarios considerados en el proceso
US8569282B2 (en) 2007-12-11 2013-10-29 Cytopathfinder, Inc. Carboxamide compounds and their use
UY31603A1 (es) * 2008-01-23 2009-08-31 Derivados de ftalazinona
ES2625817T3 (es) 2008-08-06 2017-07-20 Medivation Technologies, Inc. Inhibidores de tipo Dihidropiridoftalazinona de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP)
HUE030800T2 (en) 2008-10-07 2017-05-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical Form No. 514
PE20120061A1 (es) 2008-12-19 2012-02-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como antagonistas del receptor ccr2
UY32790A (es) * 2009-07-15 2011-02-28 Astrazeneca Ab Compuesto de ftalazinona
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
EP2322658A1 (en) 2009-11-13 2011-05-18 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Signature for the diagnosis of breast cancer aggressiveness and genetic instability
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
PT3091012T (pt) 2009-12-17 2018-06-27 Centrexion Therapeutics Corp Antagonistas do receptor ccr2 e suas utilizações
JP5883397B2 (ja) 2010-02-03 2016-03-15 ビオマリン プハルマセウトイカル インコーポレイテッド Ｐｔｅｎ欠損に関連した疾患の治療におけるポリ（ａｄｐリボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤の使用
KR101826652B1 (ko) * 2010-02-08 2018-02-07 메디베이션 테크놀로지즈, 인크. 디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
US8946218B2 (en) 2010-05-12 2015-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8841313B2 (en) 2010-05-17 2014-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists and uses thereof
JP5636094B2 (ja) 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
EP2576538B1 (en) 2010-06-01 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New CCR2 antagonists
EP2598491B1 (en) * 2010-07-27 2015-09-02 Cadila Healthcare Limited Substituted 4-(4-fluoro-3-(piperazine-1- carbonyl)benzyl)phthalazin-1(2h)-one derivatives as poly (adp-ribose) polymerase- 1 inhibitors
CN102372716A (zh) 2010-08-09 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI557123B (zh) 2010-10-21 2016-11-11 梅迪維新技術公司 結晶型（８Ｓ，９Ｒ）－５－氟－８－（４－氟苯基）－９－（１－甲基－１Ｈ－１，２，４－***－５－基）－８，９－二氫－２Ｈ－吡啶并［４，３，２－ｄｅ］呔－３（７Ｈ）－酮甲苯磺酸鹽
JP5699223B2 (ja) * 2010-12-02 2015-04-08 シャンハイ デュァ ノボ ファルマテック カンパニー リミテッド 複素環誘導体、その合成法および医療用途
EP2686305B1 (en) * 2011-03-14 2020-09-16 Impact Therapeutics, Inc. Quinazolinediones and their use
US20140051737A1 (en) * 2011-05-10 2014-02-20 Universite Laval Methods for the treatment and diagnostic of pulmonary arterial hypertension
WO2012156501A1 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Signature for the diagnosis of cancer aggressiveness and genetic instability
EP3925962A1 (en) 2011-05-31 2021-12-22 Rakovina Therapeutics Inc. Tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose) polymerase
JP5786258B2 (ja) 2011-07-15 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
JP6270719B2 (ja) 2011-07-22 2018-01-31 パシレックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 合成致死性および癌の治療
CN103130723B (zh) 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
US9790556B2 (en) 2012-01-05 2017-10-17 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Signature for the diagnosis of lung cancer aggressiveness and genetic instability
CN102964354B (zh) * 2012-11-16 2014-08-13 江苏先声药业有限公司 一类噻吩并咪唑衍生物及其应用
GEP201706691B (en) 2012-12-31 2017-06-26 Cadila Healthcare Ltd Substituted phthalazin-1 (2h)-one derivatives as selecti- ve inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase-1
BR112015023328A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Flatley Discovery Lab compostos de piridazinona e métodos para o tratamento de fibrose cística
TW201524952A (zh) * 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
JP6423875B2 (ja) * 2013-07-31 2018-11-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ オキソキナゾリニル−ブタンアミド誘導体
NZ717552A (en) * 2013-08-07 2021-07-30 Merck Patent Gmbh Piperidine urea derivatives
KR101670126B1 (ko) * 2013-09-13 2016-10-27 일동제약(주) 신규 프탈라지논 유도체 및 그 제조방법
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
CN105985294B (zh) * 2015-02-11 2020-12-25 四川科伦药物研究院有限公司 一种奥拉帕尼的制备方法
AU2016245864C1 (en) 2015-04-10 2021-09-09 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
ES2856880T3 (es) 2015-04-15 2021-09-28 Araxes Pharma Llc Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos
CN106146492A (zh) * 2015-04-17 2016-11-23 上海汇伦生命科技有限公司 杂环并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
EP3291813A4 (en) * 2015-05-06 2019-01-02 The Regents of The University of California K-ras modulators
WO2016187620A2 (en) 2015-05-21 2016-11-24 The Regents Of The University Of California Anti-cancer compounds
MX2017017177A (es) 2015-07-02 2018-11-09 Centrexion Therapeutics Corp Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-piran-4-ilamino)piperidi n-1-il)(5-metil-6-(((2r,6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2h-piran-2-il)m etilamino)pirimidin-4il) metanona.
EP3325662B1 (en) 2015-07-17 2023-08-30 Pacylex Pharmaceuticals Inc. Epigenetic silencing of nmt2
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
CN108138177B9 (zh) 2015-07-23 2021-08-13 法国居里学院 Dbait分子与PARP抑制剂的组合用于治疗癌症的用途
CN106554316B (zh) * 2015-09-28 2019-03-08 上海医药集团股份有限公司 一种制备1-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰基]哌嗪的方法
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
WO2017087235A1 (en) * 2015-11-20 2017-05-26 Senhwa Biosciences, Inc. Combination therapy of tetracyclic quinolone analogs for treating cancer
CZ201682A3 (cs) 2016-02-15 2017-08-23 Zentiva, K.S. Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití
WO2017191562A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of olaparib and polymorphs thereof
IL263917B (en) 2016-06-24 2022-07-01 Univ California Pthalazine derivatives as parp1, parp2 and/or tubulin suppressors for use in cancer therapy
CZ2016391A3 (cs) 2016-06-29 2018-01-10 Zentiva, K.S. Farmaceutická formulace olaparibu
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018038680A1 (en) * 2016-08-24 2018-03-01 Scinopharm Taiwan, Ltd. Processes for preparing olaparib
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
CN107955001A (zh) * 2016-10-14 2018-04-24 上海汇伦生命科技有限公司 抗肿瘤杂环并咪唑类化合物的药用盐
WO2018122168A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of bub1 kinase and parp inhibitors
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
SG11201909570PA (en) 2017-04-20 2019-11-28 Univ California K-ras modulators
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
AU2018271990A1 (en) 2017-05-25 2019-12-12 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
WO2018218071A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
CA3031777A1 (en) 2018-01-31 2019-07-31 Apotex Inc. Crystalline form of olaparib
TW202000195A (zh) 2018-02-15 2020-01-01 生華生物科技股份有限公司 喹啉酮類似物及其鹽、組合物及其使用方法
JP2021516229A (ja) * 2018-02-28 2021-07-01 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 低親和性ポリ（ａｄ−リボース）ポリメラーゼ１依存性細胞毒性剤
US20200407720A1 (en) 2018-03-13 2020-12-31 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
GB201804924D0 (en) * 2018-03-27 2018-05-09 Univ Oxford Innovation Ltd Radiolabelled compound
WO2019196812A1 (zh) * 2018-04-09 2019-10-17 上海科技大学 蛋白降解靶向化合物、其抗肿瘤应用、其中间体及中间体应用
US20190375732A1 (en) * 2018-05-14 2019-12-12 David Hung Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
CN108558773A (zh) * 2018-05-17 2018-09-21 苏州莱克施德药业有限公司 一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法
SG11202111402PA (en) 2019-05-14 2021-11-29 Nuvation Bio Inc Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
AU2020318599B2 (en) 2019-07-19 2023-09-07 Astrazeneca Ab PARP1 inhibitors
US11952349B2 (en) 2019-11-13 2024-04-09 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
IL294399A (en) 2020-01-09 2022-08-01 Astrazeneca Ab Combined treatment for cancer
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
AU2020444056A1 (en) 2020-04-21 2022-11-17 Idience Co., Ltd. Crystalline forms of phthalazinone compound
WO2021220120A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Rhizen Pharmaceuticals Ag Novel compounds useful as poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitors
CN111592522B (zh) * 2020-06-17 2022-09-09 郑州大学 一种精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂及其制备方法和用途
US11795158B2 (en) 2020-06-25 2023-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2022058785A1 (en) 2020-09-16 2022-03-24 Nuformix Technologies Limited Olaparib oxalic acid cocrystals and their pharmaceutical use
US20230372527A1 (en) 2020-10-09 2023-11-23 Astrazeneca Uk Limited Combination of antibody-drug conjugate and parp1 selective inhibitor
WO2022090938A1 (en) 2020-10-31 2022-05-05 Rhizen Pharmaceuticals Ag Phthalazinone derivatives useful as parp inhibitors
CN112500379B (zh) * 2020-12-23 2024-01-23 南京方生和医药科技有限公司 一种奥拉帕利中间体及奥拉帕利的制备方法
BR112023019420A2 (pt) 2021-03-23 2023-10-24 Nuvation Bio Inc Compostos de direcionamento ao receptor de hormônio nuclear anticâncer
CN113024516B (zh) * 2021-03-29 2022-05-17 中国药科大学 双靶点parp/ezh2抑制剂、制备方法及用途
WO2022215034A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Rhizen Pharmaceuticals Ag Inhibitors of poly(adp-ribose) polymerase
CA3219248A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Hyun Ju Cha Parp inhibitor-resistant cancer therapeutic agent
CA3220751A1 (en) 2021-06-02 2022-12-08 Astrazeneca Ab Methods of treating breast cancer
KR102645122B1 (ko) 2021-08-25 2024-03-07 주식회사 보령 올라파립의 제조방법
US20230183185A1 (en) 2021-11-10 2023-06-15 Nufromix Technologies Limited Olaparib hydroxybenzoic acid cocrystals and their pharmaceutical use
TW202329936A (zh) 2021-11-18 2023-08-01 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 抗體-藥物結合物與parp1選擇性抑制劑之組合
WO2023118085A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Astrazeneca Ab Methods of treating brain tumours and neuroblastomas
KR20230114646A (ko) * 2022-01-25 2023-08-01 재단법인 한국파스퇴르연구소 벤조다이옥세인 유도체 화합물 및 이의 의약 용도
WO2023156357A1 (en) 2022-02-15 2023-08-24 Astrazeneca Ab Methods of treating prostate cancer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2384776C (en) * 2000-10-30 2006-02-03 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
DE60218458T2 (de) * 2001-05-08 2007-11-15 Kudos Pharmaceuticals Ltd. Isochinolinon derivate als parp inhibitoren
US7196085B2 (en) * 2002-04-30 2007-03-27 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
CA2517629C (en) * 2003-03-12 2011-07-12 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives

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EP1633724A1 (en) 2006-03-15
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