CN112500379B - 一种奥拉帕利中间体及奥拉帕利的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥拉帕利中间体及奥拉帕利的制备方法，该方法包括如下步骤：将化合物II悬浮于溶剂中，加入碱，升温至反应温度，反应得到化合物III；将化合物III和溶剂混合，加入水合肼和碱，升温至反应温度，保温反应至反应终点，得到化合物IV；将化合物IV、催化剂和溶剂混合搅拌，升温至反应温度，加入氯化亚砜，保温反应至反应终点，降温，再依次加入碱和环丙酰基哌嗪，保温反应至反应完全，反应得到奥拉帕利，用反应式表示如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种中间体及制备方法，尤其涉及一种奥拉帕利中间体及奥拉帕利的制备方法。
背景技术
奥拉帕利是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用，PARPi可通过合成致死作用而产生抗肿瘤活性。
奥拉帕利分别于2014年12月16日和2014年12月19日在欧洲和美国被批准上市，为全球首个上市的PARPi，已批准的适应症为对铂类化疗有完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌；已经用三种或多种化学疗法治疗的有害的或疑似有害的BRCA突变(gBRCAm)相关晚期卵巢癌；治疗有害的或疑似有害的BRCA突变(gBRCAm)、HER2-阴性接受过化疗的转移性乳腺癌患者。
目前，奥拉帕利的合成方法主要有以下几种：
文献J.Med.Chem.2008,51：6581-6591报道了一种奥拉帕利的合成方法，该方法是以邻羧基苯甲醛为原料，先与亚磷酸二甲酯反应，得到的产物再与2-氟5-甲酰基苯腈进行反应得到缩合中间体，缩合中间体再经碱性水解、与水合肼进行环合后得到2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸，最后与HBTU、DIPEA作用，得到奥拉帕利。该方法最后一步使用了有毒耦合剂HBTU，不仅原料成本较高，而且也会带来比较严重的废水后处理成本，不符合绿色环保的要求。
南京工业大学2012年硕士论文《奥拉帕尼及其类似物合成研究》中报道了另一种奥拉帕利的合成方法，该方法以2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸为原料，经草酰氯酰氯化，再与1-环丙甲酰基哌嗪在DMAP的催化剂得到奥拉帕利。该路线收率低48％，不适合工业化生产。
专利CN105820126B报道了另一种奥拉帕利的合成方法，该方法以5-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯为原料，经硼酸化反应、偶联反应、水解、胺解反应得到奥拉帕利。该方法在硼酸化反应中采用了邻苯二酚硼烷作原料，原料价格昂贵；在偶联反应中采用了钯催化剂，不仅价格昂贵，而且后处理也困难，不利于工业化生产。
发明内容
发明目的：本发明的第一目的为提供一种奥拉帕利中间体，本发明的第二目的为提供一种原料廉价易得、条件温和、操作简单、得到的产品纯度高的奥拉帕利的制备方法。
技术方案：本发明的奥拉帕利中间体，中间体结构式如下：
本发明的奥拉帕利的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物II和溶剂混合，加入碱，升温至反应温度，反应得到化合物III；
(2)将化合物III和溶剂混合，加入水合肼和碱，升温至反应温度，保温反应至反应终点，得到化合物IV；
(3)将化合物IV、催化剂和溶剂混合搅拌，升温至反应温度，加入氯化亚砜，保温反应至反应终点，降温，再依次加入碱和环丙酰基哌嗪，保温反应至反应完全，反应得到奥拉帕利，用反应式表示如下：
进一步地，步骤(1)中，溶剂为乙腈、THF、DMF、DMSO或水中的一种或多种，碱是有机碱或无机碱。
有机碱为三乙胺、吡啶或DMAP中的一种，无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
步骤(1)中，反应温度是20～30℃。
步骤(2)中，溶剂为乙腈、水、THF、DMF或DMSO中的一种或多种；碱是有机碱或无机碱。
有机碱是三乙胺、吡啶或DMAP中的一种，无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
步骤(2)中，反应温度为90～110℃。
步骤(3)中，催化剂为DMF、DMAP、三乙胺或吡啶中的一种或多种；溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈、氯仿或二氯甲烷中的一种或多种；碱为三乙胺、吡啶或DMAP中的一种或多种。
步骤(3)中，反应温度为70～85℃；降温至5～20℃。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
(1)提供了一种全新的奥拉帕利中间体，通过该中间体能够合成得到奥拉帕利；
(2)提供了一种合成奥拉帕利的新方法，该方法原料廉价易得、操作简单、反应条件温和，所得目标产物纯度高、收率高，而且不涉及到剧毒物质，后处理简单、三废少，符合绿色环保的生产要求。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
(1)化合物III的制备
1L四口瓶中加入50g化合物II和500g水，搅拌，升温至25～30℃，快速加入氢氧化钠水溶液(9g氢氧化钠+250g水)，保温反应15min，体系逐渐溶清，TLC监测化合物I反应完全。用6M盐酸调pH至1～2，静置分液；有机相用1L饱和食盐水分2次洗涤后，用无水硫酸钠干燥；减压浓缩至无溶剂。加入45g四氢呋喃和250g水，此时体系析出油状物；降温至20～25℃，油状物变成粘稠物，滴加乙酸乙酯(50mL)和石油醚(100mL)的混合溶剂；搅拌1h后析出大量固体；抽滤，滤饼用水漂洗，滤饼50-60℃减压烘料至恒重，得48g固体，纯度98.8％。1HNMR(DMSO-D6，400MHz):δppm8.15(s，1H)，7.77-7.56(m，7H)，7.41(s，2H)。m/z[M-H]-：282.17。
(2)化合物IV的制备
向250ml三口瓶中加入20g化合物III和100mL水，加入氢氧化钾7.1g，开始滴加85％水合肼7.5g，升温至90℃左右，保温反应过夜。TLC监测反应完全。降至室温，用盐酸调节pH至2～3，析出大量固体，抽滤。滤饼60～65℃干燥，得19.5g黄色固体，纯度96.4％。1HNMR(DMSO-D6，400MHz):δppm13.24(brs，1H)，12.59(s，1H)，8.27-8.25(d，1H)，7.67(d，1H)，7.89(t，1H)，7.82(t，2H)，7.58-7.57(d，1H)，7.23(t，1H)，4.35(s，2H)。m/z[M+H]+：299.10，m/z[M-H]-：297.17。
(3)化合物I(奥拉帕利)的制备
向5L反应瓶中加入2.61kg甲苯、0.50kg化合物式IV和0.021kg DMAP，搅拌，升温至80-85℃，缓慢加入氯化亚砜240g，滴毕，保温搅拌反应，TLC监测化合物IV基本反应完全。降温，控制反应体系温度在5-20℃之间，开始缓慢滴加0.48kgDMAP，滴加完毕，继续向反应体系中滴加环丙基哌嗪0.311kg的甲苯溶液(0.311kg环丙基哌嗪和0.26kg甲苯)，滴加过程控制反应体系温度在5～20℃之间，滴加时长约1～3h；滴加完毕后，控制反应体系温度在5～20℃之间继续搅拌反应，TLC监测原料反应完全。向反应体系中滴加3.00kg水，继续搅拌3～4h。放料离心，粗品重结晶，干燥后，得到0.65kg精制品，纯度＞99％。1HNMR(DMSO-D6，400MHz):δppm12.61(s,1H),8.26(dd,1H),7.96(d,1H),7.88(t,1H),7.82(m,1H),7.44(m,1H),7.38(d,1H)，7.24(t，1H),4.33(s,2H),3.67(m,4H),3.47(m,2H),3.20(m,2H),1.94(d,1H),0.73(m,4H)。m/z[M-H]-：433.16。
实施例2
(1)化合物III的制备
1L四口瓶中加入50g化合物II和500gDMF，搅拌，升温至20-25℃，快速加入氢氧化钾9g，保温反应15min，体系逐渐溶清，TLC监测化合物I反应完全。用6M盐酸调pH至1-2，静置分液；有机相用1L饱和食盐水分2次洗涤后，用无水硫酸钠干燥；减压浓缩至无溶剂。加入45g四氢呋喃和250g水，此时体系析出油状物；继续加入乙酸乙酯(50mL)和石油醚(100mL)的混合溶剂；搅拌1h后析出大量固体；抽滤，滤饼用水漂洗，滤饼50-60℃减压烘料至恒重，得48.5g固体，纯度98.6％。
(2)化合物IV的制备
向250ml三口瓶中加入20g化合物III、100mL乙腈和三乙胺13g，开始滴加85％水合肼7.5g，升温至110℃左右，保温反应过夜。TLC监测反应完全。减压蒸馏除去溶剂，加入100mL水，用盐酸调节pH至2～3，析出大量固体，抽滤。滤饼干燥，得19.1g黄色固体，纯度＞96％。
(3)化合物I(奥拉帕利)的制备
向5L反应瓶中加入2.5kg二甲苯、0.50kg化合物式IV和0.012kg DMF，搅拌，升温至70℃左右，缓慢加入氯化亚砜240g，滴毕，保温搅拌反应，TLC监测化合物IV基本反应完全。降温，控制反应体系温度在5-20℃之间，开始缓慢滴加0.3kg吡啶，滴加完毕，继续向反应体系中滴加环丙基哌嗪0.311kg的甲苯溶液(0.311kg环丙基哌嗪和0.26kg甲苯)，滴加过程控制反应体系温度在5～20℃之间，滴加时长约1～3h；滴加完毕后，控制反应体系温度在5～20℃之间继续搅拌反应，TLC监测原料反应完全。向反应体系中滴加3.00kg水，继续搅拌3～4h。放料离心，粗品重结晶，干燥后，得到0.7kg精制品，纯度＞99％。
实施例3
(1)化合物III的制备
1L四口瓶中加入50g化合物II和500g乙腈，搅拌，升温至25-30℃，加入18g吡啶，保温反应15min，体系逐渐溶清，TLC监测化合物I反应完全。用6M盐酸调pH至1-2，静置分液；有机相用1L饱和食盐水分2次洗涤后，用无水硫酸钠干燥；减压浓缩至无溶剂。加入45g乙腈和250g水，此时体系析出油状物；降温至20-25℃，油状物变成粘稠物，滴加乙酸乙酯(50mL)和石油醚(100mL)的混合溶剂；搅拌1h后析出大量固体；抽滤，滤饼用水漂洗，滤饼减压烘干至恒重，得45g固体，纯度98.9％。
(2)化合物IV的制备
向250ml三口瓶中加入20g化合物III和100mL水，加入氢氧化钠5g，开始滴加85％水合肼7.3g，升温至100℃左右，保温反应过夜。TLC监测反应完全。降至室温，用盐酸调节pH至2～3，析出大量固体，抽滤。滤饼烘干，得19.8g黄色固体，纯度＞96％。
(3)化合物I(奥拉帕利)的制备
向5L反应瓶中加入2.6kg乙腈、0.52kg化合物式IV和0.017kg三乙胺，搅拌，升温至80℃左右，缓慢加入氯化亚砜245g，滴毕，保温搅拌反应，TLC监测化合物IV基本反应完全。降温，控制反应体系温度在5-20℃之间，开始缓慢滴加0.40kg三乙胺，滴加完毕，继续向反应体系中滴加环丙基哌嗪0.32kg的甲苯溶液(0.32kg环丙基哌嗪和0.26kg甲苯)，滴加过程控制反应体系温度在5～20℃之间，滴加时长约2～3h；滴加完毕后，控制反应体系温度在5～20℃之间继续搅拌反应，TLC监测原料反应完全。向反应体系中滴加3.00kg水，继续搅拌3～4h。放料离心，粗品重结晶，干燥后，得到化合物I的精制品，纯度＞99％。
实施例4
(1)化合物III的制备
1L四口瓶中加入50g化合物II和500gDMSO，搅拌，升温至25-30℃，加入22g三乙胺，保温反应15min，体系逐渐溶清，TLC监测化合物I反应完全。用6M盐酸调pH至1-2，静置分液；有机相用1L饱和食盐水分2次洗涤后，用无水硫酸钠干燥；减压浓缩至无溶剂。加入45g乙腈和250g水，此时体系析出油状物；降温至20-25℃，油状物变成粘稠物，滴加乙酸乙酯(50mL)和石油醚(100mL)的混合溶剂；搅拌1h后析出大量固体；抽滤，滤饼用水漂洗，滤饼减压烘干至恒重，得48.5g固体，纯度98％。
(2)化合物IV的制备
向250ml三口瓶中加入20g化合物III和100mLTHF，加入吡啶9.7g，开始滴加85％水合肼7.3g(127mmol，1.8eq)，升温至95℃左右，保温反应过夜。TLC监测反应完全。减压蒸馏除去溶剂，加入水，用盐酸调节pH至2～3，析出大量固体，抽滤。滤饼烘干，得20g黄色固体，纯度＞96％。
(3)化合物I(奥拉帕利)的制备
向5L反应瓶中加入2.6kg甲苯、0.52kg化合物式IV和0.017kg三乙胺，搅拌，升温至75～80℃，缓慢加入氯化亚砜245g，滴毕，保温搅拌反应，TLC监测化合物IV基本反应完全。降温，控制反应体系温度在5-20℃之间，开始缓慢滴加0.40kg三乙胺，滴加完毕，继续向反应体系中滴加环丙基哌嗪0.32kg的甲苯溶液(0.32kg环丙基哌嗪和0.26kg甲苯)，滴加过程控制反应体系温度在5～20℃之间，滴加时长约2～3h；滴加完毕后，控制反应体系温度在5～20℃之间继续搅拌反应，TLC监测原料反应完全。向反应体系中滴加3.00kg水，继续搅拌3～4h。放料离心，粗品重结晶，干燥后，得到化合物I的精制品，纯度＞99％。
实施例5
(1)化合物III的制备
1L四口瓶中加入50g化合物II和500gDMF，搅拌，升温至25-30℃，加入23gDMAP，保温反应15min，体系逐渐溶清，TLC监测化合物I反应完全。用6M盐酸调pH至1～2，静置分液；有机相用1L饱和食盐水分2次洗涤后，用无水硫酸钠干燥；减压浓缩至无溶剂。加入45g乙腈和250g水，此时体系析出油状物；降温至20-25℃，油状物变成粘稠物，滴加乙酸乙酯(50mL)和石油醚(100mL)的混合溶剂；搅拌1h后析出大量固体；抽滤，滤饼用水漂洗，滤饼减压烘干至恒重，产品纯度98.4％。
(2)化合物IV的制备
向250ml三口瓶中加入20g化合物III(70.6mmol，1.0eq)和100mLDMF，加入DMAP15g，开始滴加85％水合肼7.3g(127mmol，1.8eq)，升温至90℃左右，保温反应过夜。TLC监测反应完全。减压蒸馏除去溶剂，加入水，用盐酸调节pH至2～3，析出大量固体，抽滤。滤饼烘干，得20.5g黄色固体，纯度＞96％。
(3)化合物I(奥拉帕利)的制备
向5L反应瓶中加入2.6kg甲苯、0.52kg化合物式IV和0.014kg吡啶，搅拌，升温至70～75℃，缓慢加入氯化亚砜245g，滴毕，保温搅拌反应，TLC监测化合物IV基本反应完全。降温，控制反应体系温度在5-20℃之间，开始缓慢滴加0.31kg吡啶，滴加完毕，继续向反应体系中滴加环丙基哌嗪0.32kg的甲苯溶液(0.32kg环丙基哌嗪和0.26kg甲苯)，滴加过程控制反应体系温度在5～20℃之间，滴加时长约2～3h；滴加完毕后，控制反应体系温度在5～20℃之间继续搅拌反应，TLC监测原料反应完全。向反应体系中滴加3.00kg水，继续搅拌3～4h。放料离心，粗品重结晶，干燥后，得到化合物I的精制品，纯度＞99％。
Claims (4)
1.一种奥拉帕利的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将化合物II和溶剂混合，加入碱，升温至反应温度，反应得到化合物III，所述溶剂为乙腈、THF、DMF、DMSO或水中的一种或多种，所述碱是有机碱或无机碱，所述反应温度是20~30℃；
（2）将化合物III和溶剂混合，加入水合肼和碱，升温至反应温度，保温反应至反应终点，得到化合物IV，所述溶剂为乙腈、水、THF、DMF或DMSO中的一种或多种；所述碱是有机碱或无机碱，所述反应温度为90~110℃；
（3）将化合物IV、催化剂和溶剂混合搅拌，升温至反应温度，加入氯化亚砜，保温反应至反应终点，降温，再依次加入碱和环丙酰基哌嗪，保温反应至反应完全，反应得到奥拉帕利；所述反应温度为70~85℃；所述催化剂为DMF、DMAP、三乙胺或吡啶中的一种或多种；所述溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈、氯仿或二氯甲烷中的一种或多种；所述碱为三乙胺、吡啶或DMAP中的一种或多种，用反应式表示如下：
。
2.根据权利要求1所述奥拉帕利的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述有机碱为三乙胺、吡啶或DMAP中的一种或多种，所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
3.根据权利要求1所述奥拉帕利的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述有机碱是三乙胺、吡啶或DMAP中的一种或多种，所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
4.根据权利要求1所述奥拉帕利的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述降温至5~20℃。
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