BRPI0007820B1

BRPI0007820B1 - formulações farmacêuticas agonistas de exendina e seus usos

Info

Publication number: BRPI0007820B1
Application number: BRPI0007820A
Authority: BR
Inventors: Andrew Young; James J L Italien; Orville Kolterman
Original assignee: Amylin Pharmaceuticals Llc; Astrazeneca Pharmaceuticals Lp; Amylin Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-01-14
Filing date: 2000-01-14
Publication date: 2016-01-26
Also published as: DE60021166T2; NO2012008I1; DE122007000042I2; JP4426727B2; LU91343I2; CY2007013I2; CN1384755A; PT1140145E; HK1040635B; EP1609478A1; EP1140145B2; BRPI0007820B8; CY2007013I1; ATE299031T2; NZ512663A; DK1140145T4; NO20013468D0; DK1140145T3; AU2005200206B2; RU2242244C2

Abstract

patente de invenção: "formulações agonistas de exendina e métodos de administração das mesmas". são fornecidas novas formulações de exendina e de compostos agonistas de exendina e dosagens e métodos de administração das mesmas. estas composições e métodos são úteis no tratamento de diabetes e condições que se beneficiariam da diminuição da glicose plasmática ou adiando e/ou retardando o esvaziamento gástrico ou inibindo o consumo de alimentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS AGONISTAS DE EXENDINA E SEUS USOS".

REQUERIMENTOS RELACIONADOS

Este requerimento reivindica prioridade do Requerimento Provisório U. S. 60/116.380, intitulado "Novel Exendin Agonist Formulations And Methods Of Administration Thereof," arquivado em 14 de janeiro de 1999, e do Requerimento Provisório U. S. 60/[ainda não concedido], intitulado "Use of Exendins and Agonists Thereof for Modulation of Triglyceride Leveis and Treatment of Dyslipidemia," arquivado em 14 de janeiro de 1999, cujos conteúdos são incorporados a este relatório por meio de referência em suas totalidades.

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novas formulações de exendina e agonistas da exendina peptídicos, dosagens, e formulações de dosagens que são bioativas e são liberáveis através de vias injetáveis e não injetáveis, por exemplo, através do trato respiratório, da boca, e dos intestinos. Estas formulações e dosagens e métodos de administração são úteis no tratamento de diabetes, inclusive diabetes Tipo I e II, no tratamento de distúrbios que se beneficiariam de agentes os quais diminuam os níveis plas-máticos de glicose, e no tratamento de distúrbios que se beneficiariam da administração de agentes úteis para adiar e/ou prolongar o esvaziamento gástrico ou reduzir o consumo de alimentos.

FUNDAMENTOS A seguinte descrição inclui informação que pode ser útil no entendimento da presente invenção. Não é uma admissão de que quaisquer das informações fornecidas neste relatório seja técnica anterior para as invenções reivindicadas atualmente, ou relevantes, nem que quaisquer das publicações específica ou implicitamente referidas sejam técnica anterior.

As exendinas são peptídeos que são encontrados nas secreções salivares do heloderma e o lagarto pintado mexicano (Mexican Beaded Lizard), répteis que são nativos do Arizona e Norte do México. Exendina-3 [SEQ. ID. N° 1: His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2] está presente nas secreções salivares de Heloderma horrídum (lagarto pintado mexicano (Mexican Beaded Lizard)), e exendina-4 [SEQ. ID. N° 2: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2] está presente nas secreções salivares de Heloderma suspectum (heloderma)(Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265: 20259-62, 1990, Eng, J., et al., J. Biol. Chem.. 267: 7402-05, 1992). A seqüência de aminoácidos de exendina-3 é apresentada na Figura I. A seqüência de aminoácidos de exendina-4 é apresentada na Figura 2. Exendina-4 foi primeiro considerada um componente (poíenciaimente tóxico) da peçonha. Parece agora que exendina-4 é destituída de toxicidade, e que ao invés é produzida nas glândulas salivares no heloderma.

As exendinas têm alguma similaridade de seqüência a vários membros da família de peptídeos semelhantes a glucagon, com a maior homologia, 53%, sendo para GLP-1[7-36]NH2 [SEQ. ID. N° 3] (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268: 19650-55, 1993). GLP-1[7-36]NH2 também é conhecido como proglucagon[78-107], ou simplesmente "GLP-1" como usado mais fre-qüentemente neste relatório. GLP-1 tem um efeito insulinotrópico, estimulando a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas. Foi relatado também que GLP-1 inibe a secreção de glucagon pelas células alfa pancreáticas (0rsov, et al., Diabetes. 42: 658-61, 1993; D'Alessio, et al., J, Clin, Invest., 97: 133-38, 1996). A seqüência de aminoácidos de GLP-1 é apresentada na Figura 3. Foi relatado que GLP-1 inibe o esvaziamento gástrico (Willms B, et al., J. Clin Endocrinol Metab 81 (1): 327-32, 1996; Wettergren A, et al., Dig Pis Sei 38 (4): 665-73, 1993), e secreção de ácido gástrico (Schjoldager BT, et al., Dig Dis Sçi 34 (5): 703-8, 1989; 0'Halloran DJ, et al., J Endocrinol 126 (1): 169-73, 1990; Wettergren A, et al., Dig Dis Sçi 38 (4): 665-73, 1993)). GLP-1 [7-37], que tem um resíduo de glicina adicional em seu término carbóxi, também estimula a secreção de insulina em seres humanos (Orsov, et al., Diabetes. 42: 658-61, 1993). Foi relatado que um re- ceptor ligado a ciclase-adenilado de proteína-G transmembrana considerado responsável no mínimo em parte pelo efeito insulinotrópico de GLP-1 foi clonado de uma linhagem de células beta (Thorens, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 89: 8641-45, 1992). GLP-1 tem sido o foco de investigação significante em anos recentes devido a ações relatadas tais como a amplificação da produção de insulina estimulada (Byrne MM, Coke B. Lessons from human studies with glucagon-like peptide-1: Potential of the gut hormone for clinicai use. In: Fehmann HC, Goke B. Insulinotropic Gut Hormone Glucagon-Like Peptide 1. Basel, Suíça: Karger, 1997: 219-33), a inibição do esvaziamento gástrico (Wettergren A, et al., Truncated GLP-1 (proglucagon 78-107-amide) inhibits gastric and pancreatic íunctions in man, Dig. Dis. Sçi. 1333 Apr; 38(4):665-73), a inibição da secreção de glucagon (Creutzfeldt WOC, et al., Glucago-nostatic actions and reduetion of fasting hyperglycemia by exogenous glucagon-like peptide 1(7-36) amide in type I diabetic patients, Diabetes Care 1996; 19(6): 580-6), e um papel expresso no controle do apetite (Turton MD, et al., A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding, Nature 1996 Jan,379(6560): 69-72). Também foi relatado que GLP-1 restabelece a sensibilidade à glicose das ilhotas em ratos envelhecendo, restabelecendo sua tolerância à glicose aquela de ratos mais jovens (Egan JM, et al., Glucagon-like peptide-1 restores acute-phase insulin release to aged rats, Diabetologia 1997 June 40(Suppl 1): A130). A curta duração da ação biológica de GLP-1 in vivo é uma característica do peptídeo dificultou seu desenvolvimento como um agente terapêutico.

Estudos farmacológicos demonstraram tanto similaridades quanto diferenças entre exendina-4 e GLP-1. Foi relatado que exendina-4 pode agir em receptores GLP-1 sobre células βΤ01 secretoras de insulina, em células acinares dispersas do pâncreas da cobaia, e em células parie-tais do estômago. Também é relatado que o peptídeo estimula a liberação de somatostatina e inibe a liberação de gastrina em estômagos isolados (Goke, et al., J. Bioj. Chem. 268: 19650-55, 1993; Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol., 69: 183-91, 1994; Eissele, et al., Life SçL, 55: 629-34, 1994).

Foi relatado que exendina-3 e exendina-4 estimulam a produção de AMPc em, e a liberação de amilase pelas, células acinares pancreáticas (Malhotra, R., et al., Regulatory Peptides, 41: 149-56, 1992; Raufman, et al., J. Biol. Chem, 267: 21432-37, 1992; Singh, et al., Regul. Pept. 53: 47-59, 1994). Exendina-4 também tem uma duração de ação significativamente mais longa do que GLP-1. Por exemplo, em um experimento, foi relatado que a redução da glicose pela exendina-4 em camundongos diabéticos persiste por várias horas, e, dependendo da dose, por até 24 horas (Eng J. Prolonged effect of exendin-4 on hyperglycemia of db/db mice, Diabetes 1996 May; 45(Suppl 2):152A (abstract 554)). Com base em suas atividades insulinotrópicas, foi proposta a aplicação de exendina-3 e exendina-4 para o tratamento de diabetes meiiiíus e a prevenção de hipergiicemia (Eng, Patente ü. S. N° 5.424.286).

Foi relatado que peptídeos de exendina truncados de terminal de C tais como exendina-4[9-39], uma molécula carboxiamidada, e fragmentos 3-39 até 9-39 são antagonistas de GLP-1 potentes e seletivos (Goke, et al„ J. Biol. Chem.. 268: 19650-55, 1993; Raufman, J.P., et al., J. Biol. Chem. 266: 2897-902, 1991; Schepp, W., et al., Eur. J. Pharm. 269: 183-91, 1994; Montrose-Rafizadeh, et al., Diabetes. 45(Suppl. 2):152A, 1996). Diz-se que exendina-4[9-39] bloqueia GLP-1 endógeno in vivo, resultando em reduzida secreção de insulina. Wang, et al., J. Clin. Invest.. 95: 417-21, 1995; D'Alessio, et al., J. Çlin. Invest.. 97: 133-38, 1996). Foi relatado que um receptor aparentemente responsável pelo efeito insulinotrópico de GLP-1 em ratos foi clonado das células da ilhotas pancreáticas dos ratos (Thorens, B., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 89: 8641-8645, 1992). Diz-se que exendinas e exendina-4[9-39] ligam ao receptor GLP-1 de rato clonado (receptor GLP-1 de células β pancreáticas de ratos (Fehmann HC, et al., Peptides 15 (3). 453-6, 1994) e receptor GLP-1 humano (Thorens B, et al., Diabetes 42 (11): 1678-82, 1993)). Em células transfectadas com o receptor GLP-1 clonado, foi relatado que exendina-4 é um agonista, isto é, aumenta AMPc, enquanto exendina[9-39] é identificada como um antagonista, isto é, bloqueia as ações estimuladoras da exendina-4 e GLP-1. ]d.

Também é relatado que exendina-4[9-39] age como um antagonista das exendinas de comprimento total, inibindo a estimulação de células acinares pancreáticas por exendina-3 e exendina-4 (Raufman, et al., J. Biol. Chem. 266: 2897-902, 1991; Raufman, et al., J. Biol. Chem.. 266: 21432-37, 1992). Também é relatado que exendina[9-39] inibe a estimulação dos níveis plasmáticos de insulina pela exendina-4, e inibe as atividades estimulantes da liberação de somatostatina e inibidoras da liberação de gastrina da exendina-4 e GLP-1 (Kolligs, F., et al., Diabetes. 44: 16-19, 1995; Eis-sele, et al., Life Sciences. 55: 629-34, 1994). Exendina [9-39] tem sido usada para investigar a relevância fisiológica de GLP-1 central no controle do consumo de alimentos (Turton, M.D. et al. Natura 379: 69-72, 1996). GLP-1 administrado por injeção intracerebroventricular inibe o coonsurno de aii-mentos nos ratos. É relatado que este efeito de indução de saciedade de ICV liberado por GLP-1 é inibido por injeção de ICV de exendina [9-39] (Turton, supra). No entanto, foi relatado que GLP-1 não inibe o consumo de alimentos em camundongos quando administrado por injeção periférica (Turton, M.D., Nature 379: 69-72, 1996; Bhavsar, S.P., Soe. Neurosci. Abstr. 21: 460 (188.8), 1995).

Os resultados de uma investigação de se exendinas são as espécies homólogas de GLP-1 de mamíferos foi relatado por Chen e Drucker que clonaram o gene exendina do heloderma (J. Biol. Chem. 272(7): 4108-15 (1997)). A observação de que o heloderma também tem genes separados para proglucagons (dos quais GLP-1 é processado), que são mais semelhantes a proglucagon de mamífero do que exendina, indica que exendinas não são espécies homólogas de GLP-1.

Agentes que servem para retardar o esvaziamento gástrico encontraram uma aplicação na medicina como auxiliares de diagnóstico em exames radiológicos gastrintestinais. Por exemplo, glucagon é um hormônio polipeptídico que é produzido pelas células alfa das ilhotas pancreáticas de Langerhans. É um agente hiperglicêmico que mobiliza a glicose ativando a glicogenólise hepática. Pode em uma menor extensão estimular a secreção de insulina pancreática. Glucagon é usado no tratamento de hipoglicemia induzida por insulina, por exemplo, não é possível a quando administração de glicose por via intravenosa. No entanto, como glucagon reduz a motilida-de do trato gastrintestinal também é usado como um auxiliar diagnóstico em exames radiológicos gastrintestinais. Glucagon também foi usado em vários estudos para tratar vários distúrbios gastrintestinais dolorosos associados com espasmos. Daniel, et al. (Br. Med. J., 3: 720, 1974) relataram alívio sintomático mais rápido da diverticulite aguda em pacientes tratados com glucagon comparado com aqueles que tinham sido tratados com analgésicos ou antispasmódicos. Uma revisão por Glauser, et al. (J. Am. Coll. Emer-gency Physns, 8: 228, 1979) descreveu alívio da obstrução alimentar sofa-geana aguda após terapia com glucagon. Em outro estudo, glucagon aliviou significativamente a dor e a friabilida.de em 21 pacientes com distúrbio do trato biliar comparados com 22 pacientes tratados com placebo (M.J. Stower, et al., Br. J. Surq.. 69: 591 -2, 1982). Métodos para regular a motilidade gastrintestinal usando ago-nistas de amilina são descritos no Requerimento Internacional de propriedade comum N° PCT/US94/10225, publicado em 16 de março de 1995. Métodos para regular a motilidade gastrintestinal usando ago-nistas da exendina são descritos no Requerimento de Patente U. S. de propriedade comum N° Serial 08/908.867, arquivado em 8 de agosto de 1997 intitulado "Methods for Regulating Gastrintestinal Motility," cujo requerimento é uma continuação parcial do Requerimento de Patente U. S. N° Serial 08/694.954 arquivado em 8 de agosto de 1996. Métodos para reduzir ao consumo de alimentos usando agonis-tas da exendina são descritos no Requerimento de Patente U. S. de propriedade comum N° Serial 09/003.869, arquivado em 7 de janeiro de 1998, intitulado "Use of Exendin and Agonists Thereof for the Reduction of Food Intake," o qual reivindica o benefício dos Requerimentos Provisórios dos Estados Unidos Nos 60/034.905 arquivado em 7 de janeiro de 1997, 60/055.404 arquivado em 7 de agosto de 1997, 60/065.442 arquivado em 14 de novembro de 1997 e 60/066.029 arquivado em 14 de novembro de 1997.

Também foi relatado que exendinas têm efeitos inotrópicos e diuréticos, como estabelecido no Requerimento Internacional de propriedade comum N° PCT/US99/02554, arquivado em 5 de fevereiro de 1999, reivindicando o benefício do Requerimento Provisório N° 60/075.122, arquivado em 13 de fevereiro de 1998.

Novos compostos agonistas da exendina são descritos no Requerimento PCT de propriedade comum N° Serial PCT/US98/16387 arquivado em 6 de agosto de 1998, intitulado "Novel Exendin Agonist Com-pounds," o qual reivindica o benefício do Requerimento de Patente U. S. N° Serial 60/055.404, arquivado em 8 de agosto de 1997.

Outros novos agonistas da exendina são descritos no Requerimento PCT de propriedade comum N° Serial PCT/US98/24210, arquivado em 13 de novembro de 1998, intitulado "Nove! Exendin Agonist Com-pounds," o qual reivindica o benefício do Requerimento Provisório dos Estados Unidos N° 60/065.442 arquivado em 14 de novembro de 1997.

Ainda outros novos agonistas da exendina são descritos no Requerimento PCT de propriedade comum N° Serial PCT/US98/24273, arquivado em 13 de novembro de 1998, intitulado "Novel Exendin Agonist Com-pounds," o qual reivindica o benefício do Requerimento Provisório dos Estados Unidos N° 60/066.029 arquivado em 14 de novembro de 1997.

Desde o aparecimento dos primeiros peptídeos terapeutica-mente ativos e proteínas produzidas por engenharia genética, tem havido uma demanda ainda maior capaz de liberar estas drogas por vias diferentes da parenteral. No entanto, isto tem sido frustrado, pelas próprias propriedades dos peptídeos e proteínas que os excluem das pequenas moléculas de drogas amplamente em uso atualmente. Estas propriedades incluem tamanho molecular, suscetibilidade à decomposição proteolítica, rápida liberação plasmática, curvas dose-resposta peculiares, imunogenicidade, biocompati-bilidade, e a tendência dos peptídeos e proteínas a sofrerem agregação, adsorção, e desnaturação.

Geralmente é entendido que a administração de drogas peptídi-cas por vias diferentes de injeção subcutânea ou intravenosa, ou infusão intravenosa, geralmente não é prática devido, por exemplo, no caso da ad- ministração oral, tanto a degradação enzimática quanto não absorção no trato gastrintestinal. Portanto, continua a existir a necessidade do desenvolvimento de métodos alternativos para a injeção inconveniente, às vezes dolorosa, para administração de drogas peptídicos, tais como exendinas e os análogos peptídicos agonistas da exendina referidos acima. Além de formulações e dosagens úteis na administração de exendinas e agonistas da exendina por injeção, formulações, formulações de dosagens, e métodos que resolvem estes problemas e que são úteis na liberação não injeção de quantidades terapeuticamente eficazes de exendina e agonistas da exendina são descritos e reivindicados neste relatório. O conteúdo dos artigos, patentes, e requerimentos de patentes identificados acima, e todos os outros documentos mencionados ou citados neste relatório, são incorporado a este relatório por meio de referência em sua totalidade. As Requerentes se reservam o direito de incorporar fisicamente em seu requerimento todo e qualquer material e informação de quaisquer destes artigos, patentes, requerimentos de patentes, ou outros documentos mencionados ou citados neste relatório.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com um aspecto, a presente invenção fornece novas formulações de exendina e compostos agonistas da exendina e dosagens das mesmas apresentando propriedades vantajosas que incluem efeitos no retardamento do esvaziamento gástrico e diminuição dos níveis plasmáticos de glicose. Portanto, este aspecto da invenção inclui formulações de exendinas e agonistas da exendina que compreendem uma exendina ou um agonista da exendina misturado junto com um tampão (preferencialmente um tampão de acetato), um modificador da iso-osmolalidade (preferencialmente manitol), e opcionalmente contendo um conservante (preferencialmente m-cresol), a formulação referida tendo um pH de entre cerca de 3,0 e cerca de 7,0 (preferencialmente entre cerca de 4,0 e cerca de 5,0). Por um "agonista da exendina" se indica um composto que imita um ou mais efeitos da exendina, por exemplo, por ligação a um receptor onde exendina causa um ou mais deste efeitos, ou ativando uma cascata de sinalização pela qual exendina causa um ou mais destes efeitos. Agonistas de exendina incluem peptídeos agonistas de exendina, tais como análogos e derivados de exen-dina-3 e exendina-4 que têm uma ou mas atividades desejadas da exendina. Vários análogos de agonistas da exendina são identificados ou referidos neste relatório.

Formulações adicionais de exendina e agonistas da exendina dentro do âmbito da invenção incluem uma forma de dosagem líquida pa-renteral, uma forma de unidade de dosagem liofilizada, uma forma de dosagem multiuso liofilizada, e modificações destas formas de dosagens que são úteis na liberação oral, nasal, bucal, sublingual, intratraqueal, e pulmonar de exendinas e agonistas da exendina.

Portanto, a invenção inclui formas de dosagens líquidas paren-terais que compreendem aproximadamente 0,005 a cerca de 0,4%, mais especificamente a partir de cerca de 0,005 a cerca de 0,02%, ou a partir de cerca de 0,005 a cerca de 0,05% (peso/vol), respectivamente do ingrediente ativo em um sistema aquoso junto com aproximadamente 0,02 a 0,5% (peso/vol) de um tampão de acetato, fosfato, citrato ou glutamato ou semelhante ou sozinho ou em combinação para obter um pH da composição final de aproximadamente 3,0 a 7,0, mais especificamente a partir de cerca de pH 4,0 a cerca de 6,0, ou a partir de cerca de 4,0 to 5,0, bem como ou aproximadamente 1,0 a 10% (peso/vol) de um modificador da iso-osmolalidade de carboidrato ou álcool poliídrico (preferencialmente manitol) ou até cerca de 0,9% de salina ou uma combinação de ambos levando a uma solução isotônica ou um iso-osmolar em uma fase contínua aquosa. Aproximadamente 0,005 a 1,0% (peso/vol) de um conservante antimicrobiano selecionado entre o grupo consistindo em m-cresol, álcool benzílico, metila, etila, propila e butil parabenos e fenol também está presente se a formulação for embalada em um recipiente multiuso. Uma quantidade suficiente de água para injeção é adicionada para obter a concentração desejada da solução. Também pode estar presente cloreto de sódio, bem como outros excipien-tes, se desejado. Tais excipientes, no entanto, devem manter a estabilidade total do ingrediente ativo. Álcoois poliídricos úteis incluem tais compostos como sorbitol, manitol, glicerol, e polietileno glicóis (PEGs). Os álcoois polií-dricos e os carboidratos também serão eficazes para estabilizar proteínas contra desnaturação provocada por temperatura elevada e por processos de congelamento-descongelação ou secagem por congelamento. Carboidratos adequados incluem galactose, arabinose, lactose ou qualquer outro carboi-drato o qual não tenha um efeito adverso sobre um paciente diabético, se pretendido para este uso, isto é, o carboidrato não é metabolizado para formar grandes concentrações de glicose no sangue. Preferencialmente, os peptídeos da presente invenção são misturados com um álcool poliídrico tal como sorbitol, manitol, inositol, glicerol, xilitol, e copolímero de polipropile-no/etileno glicol, bem como vários glicóis de polietileno (PEG) de peso molecular 200, 400, 1450, 3350, 4000, 6000, e 8000). Mannitol έ o álcool poiií-drico preferencial.

As formulações de dose unitária liofilizada da presente invenção também são estáveis, mas não precisam ser isotônicas e/ou iso-osmolares. Incluem ingrediente(s) ativo(s), um agente de volume para facilitar a formação de torta (que também pode agir como um tonificante e/ou modificador da iso-osmolalidade na reconstituição para ou facilitar a estabilidade do ingrediente ativo e/ou reduzir a dor na injeção), e também pode incluir um tensoativo que favorece as propriedades da torta e/ou facilita a reconstituição. As formulações de dose unitária liofilizada da presente invenção incluem aproximadamente 0,005 a cerca de 0,4%, mais especificamente a partir de cerca de 0,005 a cerca de 0,02%, ou 0,005 a 0,05% (peso/vol) do ingrediente ativo. Pode não ser necessário incluir um tampão na formulação e/ou reconstituir o liófilo com um tampão se a intenção for consumir o conteúdo do recipiente dentro do período de estabilidade determinado para o ingrediente ativo reconstituído. Se for usado um tampão, pode ser incluído no liófilo ou no solvente de reconstituição. Portanto, a formulação e/ou o solvente de reconstituição podem conter individual ou coletivamente, aproximadamente 0,02 a 0,5% (peso/vol) de um tampão de acetato, fosfato, citrato ou gluta-mato ou sozinho ou em combinação para obter um pH da composição final de aproximadamente 3,0 a 7,0, mais especificamente a partir de cerca de ρΗ 4,0 a cerca de 6,0, ou a partir de cerca de 4,0 a 5,0. O agente de volume pode consistir em ou aproximadamente 1,0 a o 10% (peso/vol) de um modi-ficador da iso-osmolalidade de carboidrato ou álcool poliídrico (como descrito acima) ou até 0,9% de salina ou uma combinação de ambos levando a uma solução isotônica ou iso-osmolar na fase aquosa reconstituída. Um tensoativo, preferencialmente cerca de 0,1 a cerca de 1,0% (peso/vol) de polissorbato 80 ou outro detergente não-iônico, pode ser incluído. Como observado acima, cloreto de sódio, bem como outros excipientes, também pode estar presente na formulação de dosagem unitária liofilizada, se desejado. A formulação líquida da invenção antes da liofilização será essencialmente isotônica e/ou iso-osmolar ou antes da liofilização ou para permitir a formação de solução isotônica e/ou iso-osmolar após reconstituição. A invenção também inclui formulações de multidoses liofilizadas e líquidas. Como com as formulações de dosagem unitária líquidas e liofilizadas parenterais descritas acima, a forma de dosagem de multiunidade liofilizada deve conter um agente de volume para facilitar a formação de torta. Um conservante é incluído para facilitar uso múltiplo pelo paciente. Estas formas de dosagem incluem aproximadamente 0,005 a cerca de 0,4%, mais especificamente a partir de cerca de 0,005 a cerca de 0,02%, ou a partir de cerca de 0,005 a 0,05% (peso/vol), respectivamente do ingrediente ativo. Se for usado um tampão, pode ser incluído no liófilo ou no solvente de reconstituição, e a formulação e/ou o solvente de reconstituição podem conter individual ou coletivamente, aproximadamente 0,02 a 0,5% (peso/vol) de um tampão de acetato, fosfato, citrato ou glutamato ou sozinho ou em combinação para obter um pH da composição final de aproximadamente 3,0 a 7,0, mais especificamente a partir de cerca de pH 4,0 a cerca de 6,0, ou a partir de cerca de 4,0 a 5,0. O agente de volume pode consistir em ou aproximadamente 1,0 a 10% (peso/vol) de um carboidrato ou um modificador da iso-osmolalidade de álcool poliídrico (preferencialmente manitol) ou até 0,9% de salina, ou uma combinação de ambos, levando a uma solução isotônica ou iso-osmolar na fase aquosa reconstituída. Um tensoativo, preferencialmente cerca de 0,1 a cerca de 1,0% (peso/vol) de polissorbato 80 ou outro detergente não-iônico, pode ser incluído. Aproximadamente 0,005 a 1,0% (peso/vol) de um antimicrobiano conservante selecionado entre o grupo consistindo em m-cresol, álcool benzílico, metila, etila, propila e butil pa-rabenos e fenol (preferencialmente m-cresol) está presente também se a formulação for embalada em um recipiente multiuso. Cloreto de sódio, bem como outros excipientes, também pode estar presente, se desejado. A formulação líquida da invenção deve ser essencialmente isotônica e/ou iso-osmolar ou antes da liofilização ou para permitir a formação de soluções isotônicas e/ou iso-osmolares após reconstituição. A invenção inclui adicionalmente formas de dosagem sólida úteis para liberação oral, bucal, sublingual, intratraqueal, nasal, e pulmonar. As formulações que melhor suportam formas de dosagem pulmonar e/ou intratraqueal podem ser formulações líquidas ou conservadas ou não conservadas e/ou formulações em pó seco. As formulações líquidas conservadas ou não conservadas serão essencialmente idênticas às formulações descritas acima nas formulações parenterais líquidas conservadas ou não conservadas. O pH da solução deve ser cerca de 3,0 a 7,0, mais especificamente a partir de cerca de 4,0 a 6,0, ou a partir de cerca de 4,0 a 5,0, com um pH maior ou igual a cerca de 5,0 sendo mais preferencial para reduzir o potencial para broncoconstrição. As formulações de pó seco podem conter um agente de volume e/ou sais para facilitar a formação do tamanho da partícula e distribuição de tamanho da partícula adequada. Um tensoati-vo e/ou sais também pode favorecer as propriedades da morfologia da partícula e/ou facilitar a absorção do ingrediente ativo pelo tecido. Formas de dosagem em pó seco podem variar de 1% a 100% (em peso), respectivamente do ingrediente ativo. Pode não ser necessário incluir um agente de volume e/ou sais para facilitar a formação e/ou distribuição de tamanho de partícula. O agente de volume e/ou sais podem consistir em ou aproximadamente 0 a 99% (em peso) de um carboidrato ou álcool poliídrico ou aproximadamente 0 a 99% de sal ou uma combinação de ambos levando ao tamanho de partícula e distribuição preferenciais. Um tensoativo, preferencialmente cerca de 0,1 a cerca de 1,0% (em peso) de polissorbato 80 ou outro detergente não-iônico, pode ser incluído. Cloreto de sódio, bem como outros excipientes, também pode estar presente, se desejado. Tais excipientes, no entanto, manterão a estabilidade total do ingrediente ativo e facilitarão o nível adequado de hidratação.

Também dentro do âmbito da invenção está a formulação compreendendo até 50 mg/ml de uma exendina ou um agonista da exendina em tampão de acetato a 30 mM (pH cerca de 4,5) e manitol, com ou sem um conservante.

Ainda dentro do âmbito da invenção são preferenciais dosagens para exendinas e agonistas da exendina quando administradas por injeção, e quando administradas por outras vias. Portanto, são fornecidas formulações para exendina e agonistas da exendina tendo potência comparávei para a administração por injeção de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 0,5 μθ por quilograma, administrada uma a três vezes por dia. Tipicamente, para o paciente com diabetes que pesa dentro do alcance de a partir de cerca de 70 quilogramas (média para o diabético tipo 1) a cerca de 90 qui-logramas (média para o diabético tipo 2), por exemplo, isto resultará na administração total de cerca de 10 a cerca de 120 pg por dia em doses únicas ou divididas. Se administradas em doses divididas, as doses são administradas preferencialmente duas ou três vezes por dia, e mais preferencialmente, duas vezes por dia.

Em um procedimento de injeção preferencial, a exendina ou o agonista da exendina é administrado por via parenteral, mais preferencialmente por meio de injeção, por exemplo, por injeção periférica. Preferencialmente, cerca de 1 μg -30 μg a cerca de 1 mg da exendina ou do agonista da exendina é administrado por dia. Mais preferencialmente, cerca de 1-30 M9 a cerca de 500 μς, ou cerca de 1-30 μρ a cerca de 50 μg da exendina ou do agonista da exendina é administrado por dia. Ainda mais preferencialmente, dependendo do peso do indivíduo e da potência do composto administrado, cerca de 3 μg a cerca de 50 μg da exendina ou do agonista da exendina é administrado por dia. Doses preferenciais com base no peso do paciente para compostos tendo aproximadamente a potência da exendina-4 variam a partir de cerca de 0,005 pg/kg por dose a cerca de 0,2 pg/kg por dose. Mais preferencialmente, doses com base no peso do paciente para compostos tendo aproximadamente a potência de exendina-4 variam a partir de cerca de 0,02 pg/kg por dose a cerca de 0,1 pg/kg por dose. Ainda mais preferencialmente, doses com base no peso do paciente para compostos tendo aproximadamente a potência de exendina-4 variam a partir de cerca de 0,05 pg/kg por dose a cerca de 0,1 pg/kg por dose. Estas doses são administradas a partir de 1 a 4 vezes por dia, preferencialmente de 1 a 2 vezes por dia. Doses de exendinas ou agonistas da exendina serão normalmente menores se administradas por infusão contínua. Doses de exendinas ou agonistas da exendina serão normalmente maiores se administradas por métodos não de injeção, tais como liberação oral, bucal, sublingual, nasal, pulmonar ou por emplastro na pele.

As dosagens orais de acordo com a presente invenção incluirão a partir de cerca de 50 a cerca de 100 vezes o ingrediente ativo, p.ex., a partir de cerca de 500 a cerca de 12.000 pg por dia em doses únicas ou divididas, preferencialmente a partir de cerca de 500 a cerca de 5.000 pg por dia. Dosagens pulmonares de acordo com a presente invenção incluirão a partir de cerca de 10 a cerca de 100 vezes o ingrediente ativo, p.ex., a partir de cerca de 100 a cerca de 12.000 pg por dia em doses únicas ou divididas, preferencialmente cerca de 500 a 1000 pg por dia. Dosagens nasais, bucais e sublinguais de acordo com a presente invenção também incluirão a partir de cerca de 10 a cerca de 100 vezes o ingrediente ativo, p.ex., a partir de cerca de 100 a cerca de 12.000 pg por dia em doses únicas ou divididas.

Dosagens preferenciais para administração nasal são a partir de cerca de 10 a 1000 a cerca de 1200-12.000 pg por dia, para administração bucal a partir de cerca de 10 a 1000 a cerca de 1200-12.000 pg por dia, e para administração sublingual a partir de cerca de 10 a 1000 a cerca de 1200-8.000 pg por dia. Dosagens sublinguais são preferencialmente menores do que dosagens bucais. Dosagens de administração para agonistas da exendina tendo potência menor ou maior do que a potência de exendina-4 são aumentadas ou diminuídas conforme apropriado a partir das descritas acima e alhures neste relatório.

Também incluídos no âmbito da presente invenção estão métodos de administração das referidas novas formulações de compostos ago-nistas da exendina e dosagens por meios de liberação alternativos a injeção subcutânea ou infusão intravenosa, inclusive, por exemplo, por liberação nasal, liberação pulmonar, liberação oral, liberação intratraqueal, liberação sublingual, e liberação bucal.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece novas formulações de compostos agonistas da exendina e dosagens, e métodos para a administração dos mesmos, que são úteis para tratar diabetes (inclusive diabetes tipo 1 e tipo 2), obesidade, e outras condições que se beneficiarão da administração de uma terapia que pode tornar mais lento o esvaziamento gástrico, diminuir os níveis plasmáticos de glicose, e reduzir o consumo de alimentos. A invenção também inclui métodos para o tratamento de indivíduos de modo a aumentar a sensibilidade à insulina por meio da administração de uma exendina ou um agonista da exendina. As formulações de exendina e agonistas da exendina e dosagens descritas neste relatório podem ser usadas para aumentar a sensibilidade de um indivíduo para insulina endógena ou exógena.

Em um aspecto preferencial, a exendina ou o agonista da exendina usado nos métodos da presente invenção é exendina-3 [SEQ. ID. N° 1]. Em outro aspecto preferencial, a exendina referida é exendina-4 [SEQ. ID. N° 2], Outros agonistas da exendina preferenciais incluem exendina-4 (1-30) [SEQ. ID. N° 6: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly], exendina-4 (1-30) amida [SEQ. ID. N° 7: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH2], exendina-4 (1-28) amida [SEQ. ID. N° 40: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2], 14Leu, 25Phe exendina-4 [SEQ. ID. N° 9: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2], 14Leu, 25Phe exendina-4 (1-28) amida [SEQ. ID. N° 41: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2], and 14Leu, 22Ala, 25Phe exendina-4 (1-28) amida [SEQ. ID. N° 8: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Ala lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2].

Outras características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição seguinte das modalidades preferenciais das mesmas, e das reivindicações.

De acordo com a presente invenção e conforme usado neste relatório, os termos seguintes são definidos como tendo os seguintes significados, a menos que explicitamente declarado de outro modo. "Sal farma-ceuticamente aceitável" inclui sais dos compostos da presente invenção derivados da combinação de semelhantes compostos e um ácido orgânico ou inorgânico. Na prática o uso da forma de sal importa o uso da forma de base. Os compostos da presente invenção são úteis tanto sob forma de base livre quanto de sal, com ambas as formas sendo consideradas como estando dentro do âmbito da presente invenção.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS A Figura 1 representa a seqüência de aminoácidos para exendi-na-3 [SEQ. ID. N° 1]. A Figura 2 representa a seqüência de aminoácidos para exendina-4 [SEQ. ID. N°2]. A Figura 3 representa a seqüência de aminoácidos for GLP-1[7-36]NH2 (GLP-1) [SEQ. ID. N° 3], A Figura 4 representa os níveis plasmáticos de exendina-4 em ratos após administração intratraqueal. A Figura 5a representa a concentração plasmática de exendina-4 após instilação intratraqueal em camundongos db/db. A Figura 5b representa o efeito da administração intratraqueal de exendina-4 sobre a glicose plasmática em camundongos db/db.

As Figuras 6a e 6b representam o efeito da administração intra-traqueal de exendina-4 sobre a glicose plasmática em camundongos ob/ob. A Figura 7a representa a concentração plasmática de exendina-4 após instilação intratraqueal em ratos. A Figura 7b representa a biodisponibilidade de exendina-4 após instilação intratraqueal em ratos. A Figura 8 representa concentrações plasmáticas de exendina-4 em ratos expostos à exendina-4 aerosolizada. A Figura 9a representa o efeito de dez minutos de exposição a exendina-4 aerosolizada sobre a glicose plasmática em camundongos db/db. A Figura 9b representa a concentração plasmática de exendina-4 após dez minutos de exposição de camundongos db/db a exendina-4 aerosolizada. A Figura 10 representa concentrações plasmáticas de exendina-4 em ratos após administração intranasal de exendina-4. A Figura 11 representa o efeito da administração intragástrica de exendina-4 sobre a glicose plasmática em camundongos db/db. A Figura 12a representa a concentração plasmática de exendina-4 após administração sublingual a camundongos db/db. A Figura 12b representa o efeito da administração sublingual de exendina-4 sobre a glicose plasmática em camundongos db/db. A Figura 12c representa a concentração plasmática de exendi-na-4 após administração sublingual a ratos. A Figura 12d representa a biodisponibilidade de exendina-4 após administração sublingual. A Figura 12e representa a Cmax de exendina-4 sublingual. A Figura 13 representa o efeito da exendina-4 (administrada i.p. duas vezes ao dia) sobre o consumo de alimentos (a), alteração no peso corporal (b) (peso corporal inicial 441 + 39 g), ou alteração na hemoglobina Aic (c) (7,68 + 0,20% em 0 semanas). Dose-respostas (painéis da direita) são para as médias durante as últimas 2 de 6 semanas de tratamento. A Figura 14 representa a concentração plasmática de glicose (a), índice de infusão de glicose requerido para manter a euglicemia (b) e concentração plasmática de lactato (c) em procedimentos de reforço realizados em ratos ZDF tratados anteriormente por 6 semanas com as doses especificadas de exendina-4 (i.p. duas vezes ao dia). Dose-respostas para índice de infusão de glicose e concentração plasmática de lactato são à base de valores médios obtidos entre 60 e 180 min do procedimento de reforço. A Figura 15 representa as sequências de aminoácidos para alguns compostos agonistas da exendina úteis na presente invenção [SEQ. ID. N°s 9-39], As Figuras 16 e 17 representam resultados de redução de glicose do estudo clínico descrito no Exemplo 12.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Exendinas e Agonistas de Exendina Exendina-3 e Exendina-4 são peptídeos de ocorrência natural isolados das secreções salivares do heloderma e o lagarto pintado mexicano (Mexican Beaded Lizard). A experimentação em animais de exendina-4 mostrou que sua capacidade para reduzir a glicose sangüínea persiste por várias horas. Exendina-4, um polipeptídeo de 39 aminoácidos, é sintetizada usando síntese de fase sólida conforme descrito neste relatório, e foi demonstrado que este material sintético é idêntico à exendina-4 natural.

Foram estudados vários aspectos da farmacologia não clínica de exendina-4. No cérebro, exendina-4 liga principalmente a area postrema e região do nucleus tractus solitarius na parte posterior do cérebro e ao órgão subfornical no prosencéfalo. A ligação de exendina-4 foi observada no cérebro e nos rins dos ratos e camundongos. São desconhecidas as estruturas às quais exendina-4 liga nos rins.

Uma série de outros experimentos compararam as ações biológicas de exendina-4 e GLP-1 e demonstraram um espectro de propriedades mais favorável para exendina-4. Uma única dose subcutânea de exendina-4 reduziu a glicose plasmática em camundongos db/db (diabéticos) e ob/ob (diabéticos obesos) em até 40%. Em ratos Diabetic Fatty Zucker (ZDF), 5 semanas de tratamento com exendina-4 reduziu HbAic (uma medida da hemoglobina glicosilada usada para avaliar os níveis de glicose plasmática) em até 41%. A sensibilidade à insulina também foi aumentada em 76% após 5 semanas de tratamento em ratos ZDF obesos. Em primatas intolerantes à glicose, também foram observadas reduções dependentes da dose na glicose plasmática. Ver também o Exemplo 6, o qual descreve os resultados de um experimento indicando que exendina é mais potente e/ou eficaz do que GLP-1 na amplificação da liberação de insulina estimulada por glicose. Além disso, o Exemplo 8 descreve trabalho mostrando a capacidade de exendina-4 para reduzir a glicose in vivo foi 3430 vezes mais potente do que a de GLP-1.

Também foi observada uma ação insulinotrópica de exendina-4 em roedores, melhorando a resposta da insulina à glicose por mais de 100% em ratos Harlan Sprague Dawley (HSD) não em jejum, e em até ~10 vezes em camundongos db/db não em jejum. Maiores concentrações plasmáticas de glicose pré-tratamento foram associadas com maiores efeitos de redução de glicose. Portanto o efeito observado de redução de glicose pela exendina-4 parece ser glicose-dependente, e mínimo se os animais já forem eugli-cêmicos. O tratamento com exendina-4 também está associado com melhora nos índices glicêmicos e na sensibilidade à a, conforme descrito nos Exemplos 9 e 13.

Exendina-4 retardou de modo dependente da dose o esvaziamento gástrico em ratos HSD e foi ~90 vezes mais potente do que GLP-1 para esta ação. Também foi mostrado que exendina-4 reduz o consumo de alimentos em camundongos NIH/Sw (Suíço) após administração periférica, e foi no mínimo 1000 vezes mais potente do que GLP-1 para esta ação. Exendina-4 reduziu as concentrações plasmáticas de glucagon em aproximadamente 40% em ratos ZDF anestesiados durante condições de reforço hiperinsulinêmico, hiperglicêmico, mas não afetou as concentrações plasmáticas de glucagon durante condições euglicêmicas em ratos normais. Ver o Exemplo 4. Foi demonstrado que exendina-4 reduz de modo dependente da dose o peso corporal em ratos ZDF obesos, enquanto em ratos ZDF magros, a redução observada no peso corporal parece ser transitória.

Através de efeitos aumentando e restabelecendo a secreção de insulina, bem como inibindo a secreção de glucagon, exendina-4 será útil em pessoas com diabetes tipo 2 que mantenham a capacidade de secretar insulina. Seus efeitos sobre o consumo de alimentos, o esvaziamento gástrico, outros mecanismos que modulam a absorção de nutrientes, e a secreção de glucagon também corroboram a utilidade da exendina-4 no tratamento, por exemplo, da obesidade, do diabetes tipo 1, e de pessoas com diabetes tipo 2 que tenham secreção de insulina reduzida. A toxicologia da exendina-4 foi investigada em estudos de dose única em camundongos, ratos, e macacos, estudos de dose repetida (até 28 doses diárias consecutivas) em ratos e macacos e teste in vitro para muta-genicidade e alterações cromossômicas. Até o momento, não ocorreram mortes, e não foram observadas alterações relacionadas com o tratamento na hematologia, medicina laboratorial, ou alterações teciduais grosseiras ou microscópicas. Foi demonstrado que exendina-4 não é mutagênica, e não provoca aberrações cromossômicas nas concentrações testadas (até 5000 M.g/ml).

Corroborando a investigação da farmacocinética não clínica e metabolismo da exendina-4, foram desenvolvidos uma série de imunoen-saios. Foi usado um radioimunoensaio com sensibilidade limitada (-100 pM) em estudos farmacocinéticos iniciais. Um teste IRMA de dois-sítios para exendina-4 foi subseqüentemente validado com um menor limite de quantificação de 15 pM. Ver os Exemplos 5 e 7. Foi visto que a biodisponibilidade de exendina-4, administrada por via subcutânea, era aproximadamente 50-80% usando o radioimunoensaio. Isto foi semelhante ao visto após administração intraperitoneal (48-60%). Ocorreram concentrações plasmáticas máximas (Cmax) entre 30 e 43 minutos (Tmax). Tanto os valores de Cmax quanto de AUC foram monotonicamente relacionados com a dose. A meia-vida terminal aparente para exendina-4 administrada por via subcutânea foi aproximadamente 90-110 minutos. Esta foi significativamente mais longa do que os 14-41 minutos vistos após dosagem intravenosa. Foram obtidos resultados semelhantes usando o teste IRMA. Estudos da degradação com exen-dina-4 comparada a GLP-1 indicam que exendina-4 é relativamente resistente à degradação.

Investigação da relação da atividade das estruturas (SAR) para avaliar estruturas que possam ter relação com a atividade antidiabética da exendina, por sua estabilidade para o metabolismo, e por melhora de suas características físicas, especialmente na medida que diz respeito à estabilidade dos peptídeos e à receptividade para sistemas de liberação alternativos, levou à descoberta de compostos peptídicos agonistas da exendina. Agonistas de exendina incluem análogos peptídicos da exendina nos quais um ou mais aminoácidos que ocorrem naturalmente são eliminados ou substituídos por outro(s) aminoácido(s). Agonistas de exendina preferenciais são análogos de agonistas de exendina-4. Agonistas de exendina particularmente preferenciais são aqueles descritos no Requerimento Internacional N° PCT/US98/16387, arquivado em 6 de agosto de 1998, intitulado, "Novel Exendin Agonist Compounds," o qual reivindica o benefício do Requerimento Provisório dos Estados Unidos N° 60/055.404, arquivado em 8 de agosto de 1997, inclusive os compostos da fórmula (I) [SEQ. ID. N° 3]: Xaai Xaa2 Xaa3 Gly Thr Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Ser Lys Gin Xaa9 Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Xaa10 Xaaii Xaa-|2 Xaa-i3 Leu Lys Asn Gly Gly Xaa-14 Ser Ser Gly Ala Xaa-is Xaa-|8 Xaa-i7 Xaa-|8-Z em que Xaa! é His, Arg ou Tyr; Xaa2 é Ser, Gly, Ala ou Thr; Xaa3 é Asp ou Glu; Xaa4 é Phe, Tyr ou naftilalanina; Xaa5 é Thr ou Ser; Xaa6 é Ser ou Thr; Xaa7 é Asp ou Glu; Xaa8 é Leu, lie, Vai, pentilglicina ou Met; Xaa9 é Leu, lie, pentilglicina, Vai ou Met; Xaa10 é Phe, Tyr ou naftilalanina; Xaan é lie, Vai, Leu, pentilglicina, tert-butilglicina ou Met; Xaai2 é Glu ou Asp, Xaa13 é Trp, Phe, Tyr, ou naftilalanina, Xaa-|4, Xaa-is, Xaa-i6 © Xaa-i7 são de modo independente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina; Xaa18 é Ser, Thr ou Tyr; e Z é -OH ou -NH2, com a condição de que o composto não seja exen- dina-3 ou exendina-4.

Grupamentos N-alquil preferenciais para N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina e N-alquilalanina incluem grupos alquil inferior preferencialmente de 1 a cerca de 6 átomos de carbono, mais preferencial mente de 1 a 4 átomos de carbono. Compostos adequados incluem os listados na Figura 1 tendo seqüências de aminoácidos das SEQ. de N°s. de ID. 9 a 39.

Compostos agonistas de exendina preferenciais incluem aqueles em que Xaa1 é His ou Tyr. Mais preferencialmente, Xaai é His. São preferenciais os compostos em que Xaa2 é Gly. São preferenciais os compostos em que Xaa9 é Leu, pentilglici- na, ou Met.

Compostos preferenciais incluem aqueles em que Xaa-13 e Trp ou Phe.

Também preferenciais são os compostos em que Xaa4 é Phe ou naftilalanina; Xaan é lie ou Vai e Xaa14, Xaa15, Xaai6 e Xaai7 são selecionados de modo independente entre Pro, homoprolina, tioprolina ou N-alquilalanina. Preferencialmente N-alquilalanina tem um grupo N=-alquil de 1 a cerca de 6 átomos de carbono.

De acordo com um aspecto especialmente preferencial, Xaa15, Xaa16 e Xaai7 são o mesmo resíduo aminoácido. São preferenciais compostos em que Xaa18 é Ser ou Tyr, mais preferencialmente Ser.

Preferencial mente Z é -NH2.

De acordo com um aspecto, são preferenciais compostos de fórmula (I) em que Xaa^ é His ou Tyr, mais preferencialmente His; Xaa2 é Gly; Xaa4 é Phe ou naftilalanina; Xaa9 é Leu, pentilglicina ou Met; Xaa10 é Phe ou naftilalanina; Xaan é lie ou Vai; Xaai4, Xaa15, Xaa16 e Xaa17 são selecionados de modo independente entre Pro, homoprolina, tioprolina ou N-alquilalanina; e Xaai8 é Ser ou Tyr, mais preferencialmente Ser. Mais preferencialmente Z é -NH2.

De acordo com um aspecto especialmente preferencial, compostos especialmente preferenciais incluem os de fórmula (I) em que: Xaai é His ou Arg; Xaa2 é Gly; Xaa3 é Asp ou Glu; Xaa4 é Phe ou naftilalanina; Xaa5 é Thr ou Ser; Xaa6 é Ser ou Thr; Xaa7 é Asp ou Glu; Xaa8 é Leu ou pentilgli-cina; Xaa9 é Leu ou pentilglicina; Xaa10 é Phe ou naftilalanina; Xaan é lie, Vai ou t-butilglicina; Xaai2 é Glu ou Asp; Xaa13 é Trp ou Phe; Xaa14, Xaa15, Xaa16 e Xaai7 são de modo independente Pro, homoprolina, tioprolina ou N-metilalanina; Xaai8 é Ser ou Tyr: e Z é -OH ou -NH2; com a condição de que o composto não tem a fórmula de ou a SEQ. ID. N°s 1 ou 2. Mais preferencialmente Z é -NH2. Compostos especialmente preferenciais incluem aqueles tendo a sequência de aminoácidos das SEQ. ID. N°s. 9, 10, 21, 22, 23, 26, 28, 34, 35 e 39.

De acordo com um aspecto especialmente preferencial, são fornecidos compostos em que Xaag é Leu, lie, Vai ou pentilglicina, mais preferencialmente Leu ou pentilglicina, e Xaa13 é Phe, Tyr ou naftilalanina, mais preferencialmente Phe ou naftilalanina. Estes compostos apresentarão duração de ação vantajosa e estarão menos sujeitos à degradação oxidativa, tanto in vitro quanto in vivo, bem como durante síntese do composto.

Compostos agonistas de exendina também incluem os descritos no Requerimento Internacional N° PCT/US98/24210, arquivado em 13 de novembro de 1998, intitulado "Novel Exendin Agonist Compounds" , o qual reivindica o benefício do Requerimento Provisório dos Estados Unidos N° 60/065.442, arquivado em 14 de novembro de 1997, inclusive compostos da fórmula (II) [SEQ. ID. N° 4]: Xaai Xaa2 Xaa3 Gly Xaas Xaa8 Xaa7 Xaa8 Xaag Xaa-io Xee-n Xaai2 Xaai3 Xaai4 Xaa-is Xaai8 Xaa-|7 Ala Xaaig Xaa2o Xaa2-i Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z-i; em que Xaa! é His, Arg ou Tyr;

Xaa2 é Ser, Gly, Ala ou Thr;

Xaa3 é Asp ou Glu;

Xaa5 é Ala ou Thr;

Xaa6 é Ala, Phe, Tyr ou naftilalanina;

Xaa7 é Thr ou Ser;

Xaa8 é Ala, Ser ou Thr;

Xaa9 é Asp ou Glu;

Xaai0 é Ala, Leu, lie, Vai, pentilglicina ou Met;

Xaan é Asp ou Ser;

Xaa12 é Asp ou Lys;

Xaai3 é Asp ou Gin;

Xaa14 é Ala, Leu, lie, pentilglicina, Vai ou Met;

Xaa15 é Ala ou Glu;

Xaaie é Ala ou Glu;

Xaai7 é Ala ou Glu;

Xaa19 é Ala ou Vai;

Xaa2o é Ala ou Arg; A Λ . I .. <a<a.2\ c /“Mci uu lüu, Xaa22 é Ala, Phe, Tyrou naftilalanina;

Xaa23 é lie, Vai, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met;

Xaa24 é Ala, Glu ou Asp;

Xaa25 é Ala, Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina;

Xaa26 é Ala ou Leu;

Xaa27 é Ala ou Lys;

Xaa28 é Ala ou Asn; Z, é -OH, -NH2 Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa3i-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa3i Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa 36 Xaa37-Z2, ou Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2;

Xaa3i, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são de modo independente Pro, ho- moprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina; e Z2 é -OH ou -NH2; com a condição de que não mais de três de Xaa3, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaai0, Xaa-n, Xaai2, Xaai3, Xaai4, Xaa-is, Xaa-i6> Xaai7, Xaaig, Xaa2o, Xaa2i, Xaa24, Xaa2s, Xaa26, Xaa27 e Xaa28 sejam Ala.

Grupamentos N-alquil preferenciais para N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina e N-alquilalanina incluem grupos alquil inferior preferencialmente de a 1 cerca de 6 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono.

Compostos agonistas de exendina preferenciais incluem aqueles em que Xaai e Hís ou Tyr. IVIais preferenciaimente Xaai é His. São preferenciais os compostos em que Xaa2 é Gly. São preferenciais os compostos em que Xaa14 é Leu, pentilglici- na, ou Met.

Compostos preferenciais são aqueles em que Xaa25 é Trp ou Phe.

Compostos preferenciais são aqueles em que Xaa6 é Phe ou naftilalanina; Xaa22 é Phe ou naftilalanina e Xaa23 é lie ou Vai. São preferenciais compostos em que Xaa3i, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são selecionados de modo independente entre Pro, homoprolina, tioprolina ou N-alquilalanina.

Preferencialmente Zi é -NH2. Z2 preferencial é -NH2.

De acordo com um aspecto, são preferenciais compostos de fórmula (II) em que Xaa! é His ou Tyr, mais preferencialmente His; Xaa2 é Gly; Xaa6 é Phe ou naftilalanina; Xaai4 é Leu, pentilglicina ou Met; Xaa22 é Phe ou naftilalanina; Xaa23 é lie ou Vai; Xaa3i, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são selecionados de modo independente entre Pro, homoprolina, tioprolina ou N-alquilalanina. Mais preferencial mente Zi é -NH2.

De acordo com um aspecto especialmente preferencial, compostos especialmente preferenciais incluem os de fórmula (II) em que: Xaa! é His ou Arg; Xaa2 é Gly ou Ala; Xaa3 é Asp ou Glu; Xaa5 é Ala ou Thr; Xaa6 é Ala, Phe ou naftilalanina; Xaa7 é Thr ou Ser; Xaa8 é Ala, Ser ou Thr; Xaa9 é Asp ou Glu; Xaaio é Ala, Leu ou pentilglicina; Xaan é Ala ou Ser; Xaa12 é Ala ou Lys; Xaa13 é Ala ou Gin; Xaai4 é Ala, Leu ou pentilglicina, Xaai5 é Ala ou Glu, Xaaie é Ala ou Glu; Xaai7 é Ala ou Glu; Xaai9 é Ala ou Vai; Xaa20 é Ala ou Arg; Xaa2i é Ala ou Leu; Xaa22 é Phe ou naftilalanina; Xaa23 é lie, Vai ou terc-butilglicina; Xaa24 é Ala, Glu ou Asp; Xaa25 é Ala, Trp ou Phe; Xaa26 é Ala ou Leu; Xaa27 é Ala ou Lys; Xaa28 é Ala ou Asn; ΖΊ é -OH, -NH2, Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa31-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2; Xaa31l Xaa36, Xaa37 e Xaa38 sendo de modo independente Pro homoprolina, tioprolina ou N-metilalalina; e Z2 sendo -OH ou -NH2; com a condição de que não mais de três de Xaa3, Xaas, Xaa$, Xaa8, Xaa-ιο, Xaa-n, Xaai2, Xaa-i3, Xaa-i4, Xaa-is, Xaai6, Xaa17, Xaai9, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 e Xaa28 sejam Ala. Compostos especialmente preferenciais incluem aqueles tendo a se-qüência de aminoácidos da SEQ. ID. N°s 40-61.

De acordo com um aspecto especialmente preferencial, são fornecidos compostos em que Xaa14 é Leu, lie, Vai ou pentilglicina, mais preferencialmente Leu ou pentilglicina, e Xaa25 é Phe, Tyr ou naftilalanina, mais preferencialmente Phe ou naftilalanina. Estes compostos serão menos suscetíveis à degradação oxidativa, tanto in vitro quanto in vivo, bem como durante síntese do composto.

Compostos agonistas de exendina também incluem os descritos no Requerimento Internacional N° PCT/US98/24273, arquivado em 13 de novembro de 1998, intitulado "Novel Exendin Agonist Compounds" , o qual reivindica o benefício do Requerimento Provisório dos Estados Unidos N° 60/066.029, arquivado em 14 de novembro de 1997, inclusive compostos da fórmula (III) [SEQ. ID. N° 5]: Xaa·) Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaas Xeee Xee7 Xaa8 Xaa9 Xaa-ιο X33n Xaai2 Xaai3 Xaai4 Xaais Xaa-ig Xaa-i7 Ala Xaai9 Xaa2o Xaa2i Xaa22 Xee23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z-i; θγπ que Xaa! é His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Vai ou Norleu; Xaa2 é Ser, Gly, Ala ou Thr;

Xaa3 é Ala, Asp ou Glu;

Xaa4 é Ala, Norval, Vai, Norleu ou Gly;

Xaa5 é Ala ou Thr;

Xaa6 é Phe, Tyr ou naftilalanina;

Xaa7 é Thr ou Ser;

Xaa8 é Ala, Ser ou Thr;

Xaa9 é Ala, Norval, Vai, Norleu, Asp ou Glu;

Xaa10 é Ala, Leu, lie, Vai, pentilglicina ou Met;

Xaa^ e Asp ou Ser;

Xaa12 é Asp ou Lys;

Xaa13 é Asp ou Gin;

Xaa14 é Ala, Leu, lie, pentilglicina, Vai ou Met;

Xaais é Ala ou Glu;

Xaaie é Ala ou Glu;

Xaa17 é Ala ou Glu;

Xaa19 é Ala ou Vai;

Xaa2o é Ala ou Arg;

Xaa2i é Ala ou Leu;

Xaa22 é Phe, Tyr ou naftilalanina;

Xaa23 é lie, Vai, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met; Xaa24 é Ala, Glu ou Asp;

Xaa25 é Ala, Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina;

Xaa2e é Ala ou Leu;

Xaa27 é Ala ou Lys;

Xaa28 é Ala ou Asn; Ζλ é -OH, -NH2 Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa3i-Z2l Gly Gly Xaa3i Ser-Z2, Gly Gly Xaa3i Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa3-i Ser Ser Gly Ala Xaa38 Xaa37-Z2, Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2, ou Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa 36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2; em que Xaa31, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são de modo independente Pro, ho-moprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentiigiicina ou N-alquilalanina; e Z2 é -OH ou -NH2; com a condição de que não mais de três de Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa8, Xaa8, Xaa9, Xaa-io, Xaai-ι, Xaa-|2, Xaa-|3, Xaa-|4, Xaais, Xaa-|8, Xaa-i7, Xaa19, Xaa20, Xaa21j Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 e Xaa28 sejam Ala; e com a condição também de que, se Xaa-ι for His, Arg ou Tyr, então no mínimo um de Xaa3, Xaa4 e Xaa9 é Ala.

Preparação de Compostos Os compostos que constituem ingredientes ativos das formulações e dosagens da presente invenção podem ser preparados usando técnicas de síntese de peptídeos de fase sólida de rotina e preferencial mente um sintetizador de peptídeos automático ou semi-automático. A preparação de exendina-3 e exendina-4 é descrita nos Exemplos 1 e 2 abaixo. A preparação de análogos peptídicos agonistas da exendina adicionais é descrita nos Exemplos 13-198 abaixo.

Tipicamente, usando técnicas de síntese de peptídeos automáticas ou semi-automáticas, um aminoácido protegido com cc-N-carbamoíla e um aminoácido ligado à cadeia peptídica em crescimento sobre uma resina são ligados à temperatura ambiente em um solvente inerte tal como dime-tilformamida, N-metilpirrolidinona ou cloreto de metileno na presença de agentes de ligação tais como diciclohexilcarbodiimida e 1-hidroxibenzotriazol na presença de uma base tal como diisopropiletilamina. O grupo protetor α-Ν-carbamoíla é removido da resina peptídica resultante usando um reagente tal como ácido trifluoroacético ou piperidina, e a reação de ligação repetida com o próximo aminoácido protegido com N desejado a ser adicionado à cadeia peptídica. grupos protetores de N adequados são de conhecimento geral na técnica, com t-butiloxicarbonil (tBoc) e fluorenil-metoxicarbonil (Fmoc) sendo preferenciais neste relatório.

Os solventes, derivados de aminoácidos e resina de 4-metilbenzidril-amina usada no sintetizador de peptídeo podem ser adquiridos da Applied Biosystems Inc. (Foster City, CA). Os seguintes aminoácidos protegidos de cadeia lateral podem ser adquiridos da Applied Biosystems, Inc.: Boc-Arg(Mts), Fmoc-Arg(Pmc), Boc-Thr(Bzl), Fmoc-Thr(t-Bu), Boc-Ser(Bzl), Fmoc-Ser(t-Bu), Boc-Tyr(BrZ), Fmoc-Tyr(t-Bu), Boc-Lys(CI-Z), Fmoc-Lys(Boc), Boc-Glu(Bzl), Fmoc-Glu(t-Bu), Fmoc-His(Trt), Fmoc-Asn(Trt), e Fmoc-Gln(Trt). Boc-Flis(BOM) podem ser adquiridos da Applied Biosystems, Inc. ou Bachem Inc. (Torrance, CA). Anisol, dimetilsulfeto, fenol, etanoditiol, e tioanisol podem ser obtidos da Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wl). Air Products and Chemicals (Allentown, PA) fornece HF. Éter etílico, ácido acético, e metanol podem ser adquiridos da Fisher Scien-tific (Pittsburgh, PA). Síntese de peptídeo de fase sólida pode ser realizada com um sintetizador de peptídeo automático (Modelo 430A, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA) usando o sistema NMP/HOBt (Opção 1) e química de tBoc ou Fmoc (ver, o Manual do Usuário da Applied Biosystems para o Sintetizador de Peptídeos ABI 430A, Versão 1.3B de 1o. de julho de 1988, seção 6, pp. 49-70, Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA) com capeamento. Resinas de peptídeo-Boc podem ser clivadas com HF (-5°C a 0°C, 1 hora). O peptídeo pode ser extraído da resina alternando água e ácido acético, e os filtrados liofilizados. As resinas de peptídeo-Fmoc podem ser clivadas de acordo com métodos de rotina (Introduction to Cleavage Technigues, Applied Biosystems, Inc., 1990, pp. 6-12). Os peptídeos também podem ser pre- parados usando um sintetizador Advanced Chem Tech Synthesizer (Modelo MPS 350, Louisville, Kentucky).

Os peptídeos podem ser purificados por RP-HPLC (preparativo e analítica) usando um sistema Waters Delta Prep 3000. Uma coluna de preparativo C4, C8 ou C18 (10 μ, 2,2 x 25 cm; Vydac, Hesperia, CA) pode ser usada para isolar peptídeos, e a pureza pode ser determinada usando uma coluna analítica C4, C8 ou C18 (5 μ, 0,46 x 25 cm; Vydac). Solventes (A = 0,1% de TPA/água e B = 0,1% de TFA/CH3CN) podem ser emitidos para a coluna analítica em um índice de fluxo de 1,0 ml/min e para a coluna de preparativo a 15 ml/min. Podem ser realizadas análises de aminoácido no sistema Waters Pico Tag e processadas usando o programa Maxima. Os peptídeos podem ser hidrolisados por hidrólise ácida de fase de vapor (115°C, 20-24 h). Os hidrolisados podem ser derivados e analisados por métodos de rotina (Cohen, et aL, The Pico Tag Method: A Manual of Advanced Techniques for Amino Acid Analvsis. pp. 11-52, Millipore Corporation, Milford, MA (1989)). Pode ser realizada análise por rápido bombardeamento de átomos pela Μ-Scan, Incorporated (West Chester, PA). Pode ser realizada calibragem de massa usando iodeto de césio ou iodeto de césio/glicerol. Pode ser realizada análise de ionização da dessorção plasmática usando tempo de detecção de vôo em um espectrômetro de massa Applied Biosys-tems Bio-lon 20. Pode ser realizada espectroscopia de massa por eletros-pray em uma máquina VG-Trio.

Compostos de ingredientes ativos peptídicos úteis nas formulações e dosagens da invenção também podem ser preparados usando técnicas de DNA recombinante, usando métodos atualmente conhecidos na arte. Ver, por exemplo. Sambrook et aL, Molecular Cloninq : A Laboratorv Manu-al, 2a Ed., Cold Spring Harbor (1989).

Utilidade As formulações e dosagens descritas neste relatório são úteis em vista de suas propriedades farmacológicas. Em particular, as formulações e dosagens da invenção são eficazes como exendinas e agonistas da exendina, e possuem atividade como agentes para reduzir a glicose sangüí- nea, e para regular a motilidade gástrica e para retardar o esvaziamento gástrico, conforme evidenciado pela capacidade para reduzir os níveis de glicose pós-prandial em mamíferos.

Formulação e Administração Formulações de exendina e agonistas da exendina e dosagens da invenção são úteis em vista de seus efeitos semelhantes a exendina, e podem ser convenientemente providas sob a forma de formulações adequadas para administração parenteral (inclusive intravenosa, intramuscular e subcutânea). Também descritas neste relatório estão formulações e dosagens úteis em vias de liberação alternativas, inclusive oral, nasal, bucal, sublingual e pulmonar.

Os compostos úteis na invenção podem ser fornecidos como composições parenterais para injeção ou infusão. De modo geral, por exemplo, podem ser suspensos em um óleo inerte, convenientemente um óleo vegetal tal como óleo de gergelim, de amendoim, azeite de oliva, ou outro veículo aceitável. Preferencialmente, são suspensos em um veículo aquoso, por exemplo, em uma solução tampão isotônica em um pH de cerca de 3,0 a cerca de 7,0, mais especificamente a partir de cerca de 4,0 a 6,0, e preferencialmente a partir de cerca de 4,0 a cerca de 5,0. Estas composições podem ser esterilizadas por meio de técnicas de esterilização convencionais, ou podem ser filtradas estéreis. As composições podem conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis conforme necessário para se aproximar das condições fisiológicas, tais como agentes de tampona-mento de pH. Tampões úteis incluem por exemplo, tampões de acetato de sódio/ácido acético. A isotonicidade desejada pode ser atingida usando cloreto de sódio ou outros agentes farmaceuticamente aceitáveis tais como dextrose, ácido bórico, tartarato de sódio, propileno glicol, polióis (tais como manitol e sorbitol), ou outros solutos inorgânicos ou orgânicos. É preferencial cloreto de sódio particularmente para tampões contendo íons sódio.

Os compostos de exendina e agonistas da exendina também podem ser formulados como sais farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, sais de adição de ácido) e/ou complexos dos mesmos. Sais farmaceuti- camente aceitáveis são sais não tóxicos na concentração na qual são administrados. A preparação de tais sais pode facilitar o uso farmacológico alterando as características físico-químicas da composição sem impedir que a composição exerça seu efeito fisiológico. Exemplos de alterações úteis nas propriedades físicas incluem a redução do ponto de fusão para facilitar a administração através da mucosa e o aumento da solubilidade para facilitar a administração de maiores concentrações da droga.

Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido tais como aqueles contendo sulfato, cloridreto, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartarato, metanossulfonato, etanossulfonato, ben-zenossulfonato, p-toluenossulfonato, ciclohexilsulfamato e quinato. Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos a partir de ácidos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfâmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malônico, ácido metano sulfônico, ácido etano sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclohexil sulfâmico, e ácido quínico. Tais sais podem ser preparados, por exemplo, reagindo as formas de ácido ou base livre do produto com um ou mais equivalentes da base ou ácido adequado em um solvente ou meio no qual o sal é insolúvel, ou em um solvente tal como água o qual é então removido a vácuo ou por secagem por congelamento ou permutando os íons de um sal existente com outro íon em uma resina de permuta de íons adequada.

De modo geral, também podem ser usados veículos ou excipi-entes para facilitar a administração das dosagens da presente invenção. Exemplos de veículos e excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares tais como lactose, ou tipos de amido, derivados ce-lulósicos, gelatina, óleos vegetais, glicóis de polietileno e solventes fisiolo-gicamente compatíveis.

Se desejado, soluções das composições de dosagens acima podem ser espessadas com um agente espessante tal como metilcelulose. Podem ser preparadas sob forma emulsificada, ou água em óleo ou óleo em água. Pode ser empregada qualquer de uma ampla variedade de agentes emulsificantes farmaceuticamente aceitáveis inclusive, por exemplo, pó de acácia, um tensoativo não-iônico (tal como um Tween), ou um tensoativo iônico (tal como sulfatos ou sulfonatos de álcool de poliéter de álcali, por exemplo, um Triton).

Em geral, formulações e composições de dosagens da invenção são preparadas misturando os ingredientes seguindo procedimentos aceitos de modo geral. Por exemplo, os componentes selecionados podem ser simplesmente misturados em um misturador ou outro dispositivo padrão para produzir uma mistura concentrada a qual pode ser então ajustada para a concentração e viscosidade finais por meio da adição de água ou agente espessante e possivelmente um tampão para controlar o pH ou um soluto adicional para controlar a tonicidade.

Outros veículos farmaceuticamente aceitáveis e sua formulação são descritos nos tratados de formulações de rotina, por exemplo, Remin-gton's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin. Ver também Wang, Y.J. e Hanson, M.A. "Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers," Journal of Parenteral Science and Technology Technical Report N° 10, Supp. 42: 2S (1988).

Para uso pelo clínico, os compostos serão fornecidos em forma de unidade de dosagem contendo uma quantidade de um agonista da exen-dina, com ou sem outro agente terapêutico, por exemplo, um agente de redução de glicose, um agente modulador do esvaziamento gástrico, um agente de redução de lipídeos, ou um agente inibidor do consumo de alimentos. Quantidades terapeuticamente eficazes de um agonista da exendi-na para uso no controle da glicose sangüínea ou no controle do esvaziamento gástrico e em condições nas quais o esvaziamento gástrico é vantajosamente tornado mais lento ou regulado são aqueles que reduzem os níveis sangüíneos da glicose pós-prandial, preferencialmente a não mais de cerca de 8 ou 9 mM ou tal que os níveis sangüíneos de glicose sejam reduzidos conforme desejado. Em indivíduos diabéticos ou intolerantes à glicose, os níveis de glicose plasmática são maiores do que em indivíduos normais. Em tais indivíduos, pode ser obtida a redução benéfica ou "atenua- ção" dos níveis da glicose sangüínea pós-prandial. Como será reconhecido por aqueles do ramo, uma quantidade eficaz de agente terapêutico variará com muitos fatores inclusive a condição física do paciente, o nível de açúcar do sangue ou nível de inibição do esvaziamento gástrico a ser obtido, ou o nível desejado de redução do consumo de alimentos, e outros fatores.

Tais composições farmacêuticas são úteis para provocar aumento da sensibilidade à insulina em um indivíduo e podem ser usadas também em distúrbios, tais como diabetes, onde a sensibilidade à insulina é aumentada de modo benéfico.

Pode ser usada uma forma de preparação de liberação lenta de "depósito" ou repositório de modo que quantidades terapeuticamente eficazes da preparação sejam liberadas na corrente sangüínea por muitas horas ou dias após injeção transdérmica ou outra forma de liberação. São descritas as doses diárias eficazes dos compostos. A dose exata a ser administrada pode ser determinada pelo clínico assistente e pode ser adicionalmente dependente da eficácia da exendina ou composto agonista da exendina em particular usado, bem como da idade, peso e condição do indivíduo. O modo ótimo de administração dos compostos do presente pedido a um paciente depende de fatores conhecidos na técnica tais como a doença ou distúrbio em particular, do efeito desejado, e do tipo de paciente. Apesar dos compostos serem usados tipicamente para tratar pacientes humanos, também podem ser usados para tratar doenças semelhantes ou idênticas em outros vertebrados tais como outros primatas, animais de criação tais como suínos, gado e aves domésticas, e animais de esporte e animais de estimação tais como cavalos, cachorros e gatos. A invenção inclui formulações de exendinas e agonistas da exendina que compreendem uma exendina ou agonista da exendina misturada junto com um tampão (preferencialmente um tampão de acetato), um modificador da iso-osmolalidade (preferencialmente manitol), e opcionalmente contendo um conservante (preferencialmente m-cresol), a referida formulação tendo um pH de entre cerca de 3,0 e cerca de 7,0 (preferencialmente entre cerca de 4,0 e cerca de 5,0). A formulação que melhor suporta uma forma de dosagem líquida parenteral é uma na qual o(s) ingrediente(s) ativo(s) é estável com capacidade de tamponamento adequada para manter o pH da solução durante o período de conservação pretendido do produto. A forma de dosagem deve ser ou uma solução isotônica e/ou uma solução iso-osmolar para ou facilitar a estabilidade do ingrediente ativo ou reduzir a dor da injeção ou ambos. Dispositivos que liberam volumes de injeção muito pequenos, no entanto, podem não necessitar que a formulação seja ou isotônica e/ou iso-osmolar. Se a forma de dosagem for embalada como uma dose única, então pode ser incluído um conservante mas não é necessário. Se, no entanto, a forma de dosagem for embalada em um recipiente multiuso, então é necessário um conservante.

Estas formas de dosagens incluem aproximadamente 0,005 a cerca de 0,4%, mais especificamente a partir de cerca de 0,005 a cerca de 0,02%, ou a partir de cerca de 0,005 a cerca de 0,05% (peso/vol), respectivamente do ingrediente ativo em um sistema aquoso junto com aproximadamente 0,02 a 0,5% (peso/vol) de um tampão de acetato, fosfato, citrato ou glutamato ou similar ou sozinho ou em combinação para obter um pH da composição final de aproximadamente 3,0 a 7,0, mais especificamente a partir de cerca de pH 4,0 a cerca de 6,0, ou a partir de cerca de 4,0 a 5,0, bem como ou aproximadamente 1,0 a 10% (peso/vol) de um modificador da iso-osmolalidade de carboidrato ou álcool poliídrico (preferencialmente ma-nitol) ou até cerca de 0,9% de salina ou uma combinação de ambos levando a uma solução isotônica ou uma solução iso-osmolar em uma fase contínua aquosa. Aproximadamente 0,005 a 1,0% (peso/vol) de um conservante an-timicrobiano selecionado entre o grupo consistindo em m-cresol, álcool ben-zílico, metil etil, propil e butil parabenos e fenol também está presente se a formulação for embalada em um recipiente multiuso. Uma quantidade suficiente de água para injeção é adicionada para obter a concentração desejada da solução. Cloreto de sódio, bem como outros excipientes, também pode estar presente, se desejado. Tais excipientes, no entanto, devem manter a estabilidade total do ingrediente ativo.

Os álcoois poliídricos e carboidratos partilham as mesmas características em suas espinhas dorsais, isto é, -CHOH-CHOH-. Os álcoois poliídricos incluem tais compostos como sorbitol, manitol, glicerol, e glicóis de polietileno (PEGs). Estes compostos são moléculas de cadeia lisa. Os carboidratos, tais como manose, ribose, trealose, maltose, glicerol, inositol, glicose e lactose, por outro lado, são moléculas cíclicas que podem conter um grupo ceto ou aldeído. Estas duas classes de compostos também serão eficazes na estabilização de proteínas contra desnaturação causada por temperatura elevada e por processos de congelamento-descongelação ou secagem por congelamento. Carboidratos adequados incluem galactose, arabinose, lactose ou qualquer outro carboidrato o qual não tenha um efeito adverso sobre um paciente diabético, isto é, o carboidrato não é meíaboli-zado para formar grandes concentrações de glicose no sangue. Tais carboidratos são de conhecimento geral na técnica como adequados para diabéticos.

Preferencialmente, os peptídeos da presente invenção são misturados com um álcool poliídrico tal como sorbitol, manitol, inositol, glicerol, xilitol, e copolímero de polipropileno/etileno glicol, bem como vários glicóis de polietileno (PEG) de peso molecular 200, 400, 1450, 3350, 4000, 6000, e 8000. Manitol é o álcool poliídrico preferencial. A formulação líquida da invenção deve ser essencialmente iso-tônica e/ou iso-osmolar. Uma solução isotônica pode ser definida como uma solução que tem uma concentração de eletrólitos, ou uma combinação de eletrólitos e não eletrólitos que exercerão pressão osmótica equivalente àquela na qual está sendo introduzida, aqui por exemplo no caso de injeção parenteral da formulação, um tecido de mamífero. Do mesmo modo, uma solução iso-osmolar pode ser definida como uma solução que tem uma concentração de não eletrólitos que exercerão pressão osmótica equivalente àquela na qual está sendo introduzida. Conforme usado neste relatório, "substancialmente isotônica" significa dentro de ±20% de isotonicidade, preferencialmente dentro de ±10%. Conforme usado neste relatório, "substancialmente iso-osmolar" significa dentro de ±20% de iso-osmolalidade, preferencialmente dentro de ±10%. O produto formulado para injeção é incluído dentro de um recipiente, tipicamente, por exemplo, um frasco, cartucho, seringa preenchida ou estilete descartável. A formulação que melhor suporta uma forma de dosagem liofili-zada parenteral de dose unitária é uma na qual o ingrediente ativo é razoavelmente estável, com ou sem capacidade de tamponamento adequada para manter o pH da solução durante o período de conservação pretendido do produto reconstituído. A forma de dosagem deve conter um agente de volume para facilitar a formação de torta. O agente de volume também pode agir como um tonificante e/ou modificador da iso-osmolalidade na reconstituição para ou facilitar a estabilidade do ingrediente ativo e/ou reduzir a dor na injeção. Como observado acima, dispositivos que liberam volumes de injeção muito pequenos podem não necessitar que a formulação seja isotô-nica e/ou iso-osmolar. Um tensoativo também pode favorecer as propriedades da torta e/ou facilitar a reconstituição.

Estas formas de dosagens incluem aproximadamente 0,005 a cerca de 0,4%, mais especificamente a partir de cerca de 0,005 a cerca de 0,02%, ou 0,005 a 0,05% (peso/vol) do ingrediente ativo. Pode não ser necessário incluir um tampão na formulação e/ou reconstituir o liófilo com um tampão se a intenção for consumir o conteúdo do recipiente dentro do período de estabilidade estabelecido para o ingrediente ativo reconstituído. Se for usado um tampão, pode ser incluído no liófilo ou no solvente de reconstituição. Portanto, a formulação e/ou o solvente de reconstituição podem conter individual ou coletivamente, aproximadamente 0,02 a 0,5% (peso/vol) de um tampão de acetato, fosfato, citrato ou glutamato ou sozinho ou em combinação para obter um pH da composição final de aproximadamente 3,0 a 7,0, mais especificamente a partir de cerca de pH 4,0 a cerca de 6,0, ou a partir de cerca de 4,0 a 5,0. O agente de volume pode consistir em ou aproximadamente 1,0 a 10% (peso/vol) de um modificador da iso-osmolalidade de carboidrato ou álcool poliídrico (como descrito acima) ou até 0,9% de salina ou uma combinação de ambos levando a uma solução isotônica ou iso-osmolar na fase aquosa reconstituída. Um tensoativo, preferencialmente cerca de 0,1 a cerca de 1,0% (peso/vol) de polissorbato 80 ou outro detergente não-iônico, pode ser incluído. Como observado acima, cloreto de sódio, bem como outros excipientes, também pode estar presente na formulação de unidade de dosagem liofilizada, se desejado. Tais excipientes, no entanto, devem manter a estabilidade total do ingrediente ativo. A formulação será liofilizada dentro dos parâmetros de validação identificados para manter a estabilidade do ingrediente ativo. A formulação líquida da invenção antes da liofilização deve ser essencialmente isotônica e/ou iso-osmolar ou antes da liofilização ou para permitir a formação de soluções isotônicas e/ou iso-osmolares após reconstituição. A formulação deve ser usada dentro do período estabelecido por estudos do período de conservação tanto na forma liofilizada quanto após reconstituição. O produto liofilizado é incluído dentro de um recipiente, tipicamente, por exemplo, um frasco. Se forem usados outros recipientes tais como um cartucho, seringa preenchida, ou estilete descartável, o solvente de reconstituição também pode ser incluído.

Como com as formulações de unidades de dosagens liofilizadas e líquidas parenterais descritas acima, a formulação que melhor suporta uma forma de dosagem liofilizada parenteral multidose é aquela na qual o ingrediente ativo é razoavelmente estável com capacidade de tampona-mento adequada para manter o pH da solução durante o tempo de armazenamento "em-uso" pretendido do produto. A forma de dosagem deve conter um agente de volume para facilitar a formação de torta. O agente de volume também pode agir como um tonificante e/ou modificador da iso-osmolalidade na reconstituição para ou facilitar a estabilidade do ingrediente ativo ou reduzir a dor na injeção ou ambos. Novamente, dispositivos que liberam volumes de injeção muito pequenos podem não necessitar que a formulação seja ou isotônica e/ou iso-osmolar. No entanto, é necessário um conservante para facilitar o uso múltiplo pelo paciente.

Estas formas de dosagem incluem aproximadamente 0,005 a cerca de 0,4%, mais especificamente a partir de cerca de 0,005 a cerca de 0,02%, ou a partir de cerca de 0,005 a 0,05% (peso/vol), respectivamente do ingrediente ativo. Pode não ser necessário incluir um tampão na formulação e/ou reconstituir o liófilo com um tampão se a intenção for consumir o conteúdo do recipiente dentro do período de estabilidade estabelecido para o ingrediente ativo reconstituído. Se for usado um tampão, pode ser incluído no liófilo ou no solvente de reconstituição. Portanto, a formulação e/ou o solvente de reconstituição podem conter individual ou coletivamente, aproximadamente 0,02 a 0,5% (peso/vol) de um tampão de acetato, fosfato, ci-trato ou glutamato ou sozinho ou em combinação para obter um pH da composição final de aproximadamente 3,0 a 7,0, mais especificamente a partir de cerca de pH 4,0 a cerca de 6,0, ou a partir de cerca de 4,0 a 5,0. O agente de volume pode consistir em ou aproximadamente 1,0 a 10% (peso/vol) de um carboidrato ou um modificador da iso-osmoiaiidade de ái-cool poliídrico (preferencialmente manitol) ou até 0,9% de salina, ou uma combinação de ambos, levando a uma solução isotônica ou iso-osmolar na fase aquosa reconstituída. Um tensoativo, preferencialmente cerca de 0,1 a cerca de 1,0% (peso/vol) de polissorbato 80 ou outro detergente não-iônico, pode ser incluído. Aproximadamente 0,005 a 1,0% (peso/vol) de um conservante antimicrobiano selecionado entre o grupo consistindo em m-cresol, álcool benzílico, metila, etila, propila e butil parabenos e fenol (preferencialmente m-cresol) também está presente se a formulação for embalada em um recipiente multiuso. Cloreto de sódio, bem como outros excipientes, também pode estar presente, se desejado. Novamente, no entanto, tais excipientes devem manter a estabilidade geral do ingrediente ativo. A formulação deve ser liofilizada dentro dos parâmetros de validação identificados para manter a estabilidade do ingrediente ativo. A formulação líquida da invenção deve ser essencialmente isotônica e/ou iso-osmolar ou antes da lio-filização ou para permitir a formação de soluções isotônicas e/ou iso-osmolares após reconstituição. A formulação deve ser usada dentro do período estabelecido pelos estudos de meia-vida tanto da forma liofilizada quanto após reconstituição. O produto liofilizado é incluído em um recipiente, tipicamente, por exemplo, um frasco. Se forem usados outros recipientes tais como um cartucho, seringa preenchida ou estilete descartável, o sol- vente de reconstituição também pode ser incluído.

As formulações que melhor suportam formas de dosagem oral, nasal, pulmonar e/ou intratraqueal podem ser ou formulações líquidas conservadas ou não conservadas e/ou formulações em pó seco ou, para administração oral, formulações sólidas. As formulações líquidas conservadas ou não conservadas serão essencialmente idênticas às formulações descritas acima em formulações parenterais líquidas conservadas ou não conservadas. O pH da solução deve ser cerca de 3,0 a 7,0, com um pH maior ou igual a cerca de 5,0 sendo mais preferencial para reduzir o potencial para broncoconstrição. As formulações em pó seco podem conter um agente de volume e/ou sais para facilitar a formação de tamanho de partícula e distribuição de tamanho de partícula adequado. Um tensoativo e/ou sais também podem favorecer as propriedades da morfologia da partícula e/ou facilitar a absorção do ingrediente ativo pelo tecido.

Estas formas de dosagem em pó seco variam de 1% a 100% (em peso), respectivamente do ingrediente ativo. Pode não ser necessário incluir um agente de volume e/ou sais para facilitar a formação e/ou distribuição de tamanho de partícula. O agente de volume e/ou sais podem consistir em ou aproximadamente 0 a 99% (p/p) de um carboidrato ou álcool poliídrico ou aproximadamente 0 a 99% de sal ou uma combinação de ambos levando ao tamanho de partícula e distribuição preferenciais. Pode ser incluído um tensoativo, preferencialmente cerca de 0,1 a cerca de 1,0% (p/p) de polissorbato 80 ou outro detergente não-iônico. Cloreto de sódio, bem como outros excipientes, também podem estar presentes, se desejado. Tais excipientes, no entanto, devem manter a estabilidade geral do ingrediente ativo e facilitar o nível adequado de hidratação.

As formulações que melhor suportam formas de dosagem nasal e/ou intratraqueal podem ser ou formulações de dosagens líquidas conservadas ou não conservadas descritas anteriormente.

Podem ser usados géis e/ou emplastros dissolvíveis para facilitar a liberação bucal. Os géis podem ser preparados a partir de vários tipos de amidos e/ou derivados celulósicos. A liberação sublingual pode ser melhor suportada por formulações líquidas semelhantes às descritas acima como formulações líquidas parenterais ou liofilizadas parenterais após reconstituição exceto sem a necessidade de que a forma de dosagem seja uma solução isotônica e/ou iso-osmolar. Formas de dosagem sólida podem ser semelhantes a formas de dosagem sólida oral exceto que devem ser prontamente dissolvíveis sob a língua. A liberação oral pode ser melhor suportada por uma formulação líquida (gel cap) que é semelhante à formulação líquida parenteral exceto que a solução pode ser mais concentrada e pode conter aditivos adicionais para facilitar a absorção do ingrediente ativo pelo intestino delgado. Formas de dosagem sólida conterão ingredientes inertes junto com o ingrediente ativo para facilitar a formação do comprimido. Estes ingredientes podem incluir álcoois poliídricos (tais como manitol), carboidratos, ou tipos de amido, derivados celulósicos, e/ou outros materiais inertes, fisiologicamente compatíveis. O comprimido pode ser revestido entericamente para minimizar a digestão no estômago e deste modo facilitar a dissolução e absorção posterior ao longo do canal alimentar. A invenção também inclui dosagens preferenciais para exendi-nas e agonistas da exendina quando administradas por meio de injeção, e quando administradas por outras vias. Portanto, formulações para exendina e agonistas da exendina tendo potência comparável são preparadas para a administração por injeção e incluem a partir de cerca de 0,1 a cerca de 0,5 μ9 por quilograma, administradas uma a três vezes por dia. Tipicamente, para o paciente com diabetes que pese dentro do alcance de a partir de cerca de 70 quilogramas (média para o diabético tipo 1) a cerca de 90 qui-logramas (média para o diabético tipo 2), por exemplo, isto resultará na administração total de cerca de 10 a cerca de 120 pg por dia em doses únicas ou divididas. Se administradas em doses dividas, as doses são administradas preferencialmente duas ou três vezes por dia, e mais preferencial mente, duas vezes por dia.

Em um procedimento de injeção preferencial, a exendina ou agonista da exendina é administrada por via parenteral, mais preferencialmente por meio de injeção, por exemplo, por injeção periférica. Preferencialmente, cerca de 1 μ9-30 μg a cerca de 1 mg da exendina ou do agonista da exendina é administrado por dia. Mais preferencialmente, cerca de 1-30 μg a cerca de 500 μg, ou cerca de 1-30 μg a cerca de 50 μg da exendina ou do agonista da exendina é administrado por dia. Ainda mais preferencialmente, dependendo do peso do indivíduo e da potência do composto administrado, cerca de 3 μg a cerca de 50 μg da exendina ou do agonista da exendina é administrado por dia. Doses preferenciais com base no peso do paciente para compostos tendo aproximadamente a potência da exendina-4 variam a partir de cerca de 0,005 μ9/Ι<9 por dose a cerca de 0,2 μ9/Ι<9 por dose. Mais preferencialmente, doses com base no peso do paciente para compostos tendo aproximadamente a potência da exendina-4 variam a partir de cerca de 0,02 μ9/Ι<9 por dose a cerca de 0,1 μ9/Ι<9 por dose. Ainda mais preferencialmente, doses com base no peso do paciente para compostos tendo aproximadamente a potência da exendina-4 variam a partir de cerca de 0,05 μ9/Ι<9 por dose a cerca de 0,1 μ9^ por dose. Estas doses são administradas de 1 a 4 vezes por dia, preferencial mente de 1 a 2 vezes por dia. As doses de exendinas ou agonistas da exendina serão normalmente menores se administradas por meio de infusão contínua. As doses de exendinas ou agonistas da exendina serão normalmente maiores se administradas por meio de métodos não de injeção, tais como liberação oral, bucal, sublingual, nasal, pulmonar ou por emplastro na pele.

Dosagens orais de acordo com a presente invenção incluirão a partir de cerca de 50 a cerca de 100 vezes o ingrediente ativo, isto é, a partir de cerca de 500 a cerca de 12.000 μ9 por dia em doses únicas ou divididas, preferencialmente a partir de cerca de 500 a cerca de 5.000 μ9 por dia. Dosagens pulmonares de acordo com a presente invenção incluirão a partir de cerca de 10 a cerca de 100 vezes o ingrediente ativo, isto é, a partir de cerca de 100 a cerca de 12.000 μ9 por dia em doses únicas ou divididas, preferencialmente cerca de 500 a 1000 μ9 por dia. Dosagens nasais, bucais e sublinguais de acordo com a presente invenção também incluirão a partir de cerca de 10 a cerca de 100 vezes o ingrediente ativo, isto é, a partir de cerca de 100 a cerca de 12.000 μ9 por dia em doses únicas ou divididas.

Dosagens preferenciais para administração nasal são a partir de cerca de 10 a 1000 a cerca de 1200-12.000 μ9 por dia, para administração bucal a partir de cerca de 10 a 1000 a cerca de 1200-12.000 pg por dia, e para administração sublingual a partir de cerca de 10 a 1000 a cerca de 1200-8.000 μ9 por dia. As dosagens sublinguais são preferencialmente menores do que as dosagens bucais. As dosagens para administração de ago-nistas da exendina tendo potência menor ou maior do que a potência da exendina-4 são aumentadas ou reduzidas conforme adequado a partir das dosagens descritas acima e alhures neste relatório.

Estudos Clínicos Conforme descrito no Exemplo 10 abaixo, foi completado um estudo duplo cego, de dose única ascendente controlado por placebo examinando a segurança, a tolerabilidade, e a farmacocinética de exendina-4 subcutânea em voluntários saudáveis. Cinco doses subcutâneas únicas de exendina-4 (0,01, 0,05, 0,1, 0,2 ou 0,3 μρ/kg) foram estudadas em 40 voluntários saudáveis do sexo masculino no estado de jejum. Foram obtidas concentrações plasmáticas máximas de exendina-4 entre uma e duas horas pós-dose com pouca diferença entre as doses examinadas. O exame dos dados indicou um aumento dependente da dose para Cmax. Não foram relatados eventos adversos graves neste estudo.

Os voluntários saudáveis do sexo masculino que participaram deste estudo, exendina-4 foi bem tolerada em doses subcutâneas até e inclusive 0,1 μ9^9. Também foi observada uma redução na concentração plasmática de glicose nesta dose. Em doses de 0,2 μ9/Ι<9 e maiores, os eventos adversos observados mais comumente foram cefaléia, náusea, vômito, tontura, e hipotensão postural. Houve uma queda transitória na concentração plasmática de glicose após administração de doses de 0,05 μς/kg e acima. O Exemplo 12 abaixo descreve um estudo adicional da relação dose-resposta para o efeito de redução da glicose pela exendina-4 em do- ses menores que 0,1 μρ/kg. Quarenta indivíduos [idade média (+SE) 55 + 2; BMI médio (30,2 + 1,6 kg/m2)] com diabetes tipo 2 tratados com dieta + agentes hipoglicêmicos orais foram estudados após retirada dos agentes orais por 10-14 dias. Foram feitas avaliações após randomizados, injeção subcutânea de placebo, 0,01, 0,02, 0,05 e 0,1 μg/kg exendina-4 em dias separados após um jejum de um dia para o outro. As injeções foram administradas imediatamente antes da ingestão de uma refeição padronizada de Sustacal® (7 kcal/kg) seguida por coleta de amostras da glicose plasmática em intervalos freqüentes durante os 300 minutos subseqüentes. A resposta glicêmica foi quantificada como a alteração média tempo-pesagem (+SE) na concentração plasmática de glicose durante o período de 5 horas. A resposta variou de um incremento de +42,0 + 7,9 mg/dl acima da concentração de glicose em jejum para placebo comparado a um decremento de 30,5 + 8,6 mg/dl abaixo da concentração de glicose em jejum com 0,1 pg/kg de exendina-4. A ED50 para este efeito de redução da glicose foi 0,038 pg/kg. Doses de exendina-4 menores que 0,1 pg/kg parecem desassociar os efeitos de redução da glicose dos efeitos colaterais gastrintestinais. O Exemplo 12 mostra que exendina-4 foi não somente bem tolerada em doses menores que 0,1 pg/kg, mas também estas doses reduziram substancialmente as concentrações plasmáticas de glicose pós-prandial (ED50 de 0,038 pg/kg) em pessoas com diabetes tipo 2.

Vias Alternativas de Liberação A viabilidade de vias alternativas de liberação para exendina-4 foi explorada medindo a exendina-4 na circulação em conjunto com a observação de uma reação biológica, tal como redução da glicose plasmática em animais diabéticos, após administração. A passagem da exendina-4 foi investigada através de várias superfícies, do trato respiratório (vias nasal, tra-queal, e pulmonar) e dos intestinos (vias sublingual, por sonda e intraduo-denal). O efeito biológico e aparecimento da exendina-4 no sangue foi observado com cada via de administração através do trato respiratório, e com peptídeo sublingual e por sonda através do trato gastrintestinal.

Administração lntratraquealzContorme descrito neste relatório, a administração intratraqueal de exendina-4 em ratos em jejum (20 μ9/50 μΙ/animal) produziu um aumento na concentração plasmática média de exendina-4 para 2060 + 960 pg/ml dentro de 5-10 minutos após a administração. Foram mantidas concentrações plasmáticas elevadas de exendina-4 por no mínimo 1 hora após instilação (ver a Figura 4). Em camundongos db/db diabéticos, instilação intratraqueal de exendina-4 (1 pg/animal) reduziu a concentração plasmática de glicose em 30% enquanto que no grupo de controle com veículo aumentou em 41% 1,5 hora após o tratamento. Nestes animais a concentração plasmática média de exendina-4 foi 777 + 365 pg/ml em 4,5 horas após o tratamento (ver as Figuras 5a e 5b).

Em camundongos ob/ob diabéticos, instilação intratraqueal de exendina-4 (1 pg/animal) reduziu a concentração plasmática de glicose a 43% do nível pré-tratamento após 4 horas enquanto que no grupo de controle com veículo não foi alterada (ver as Figuras 6a e 6b).

Nove ratos machos Sprague Dawley em jejum de um dia para o outro (idade de 96-115 dias, peso 365-395, média de 385 g) foram anestesiados com halotano, traqueotomizados, e cateterizados através da artéria femural. Em t = 0 min, 30 μΙ de salina na qual foi dissolvido 2,1 pg (n = 3), 21 pg (n = 3) ou 210 pg de exendina-4 foi instilado na traquéia acima do nível de intubação. Foram colhidas amostras de sangue após 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300 e 360 min, centrifugadas e o plasma armazenado a -20°C para teste imunorradiométrico (IRMA) subseqüente dirigido para epítopes de terminal de N e de terminal de C da molécula de exendina-4 intacta. Após administração intratraqueal, foi observado 61-74% da concentração plasmática máxima dentro de 5 min. Tmax ocorreu entre 20 e 30 min após administração. AUC e Cmax foram proporcionais à dose. Em uma dose de 2,1 //g (1,5 nmol/kg), resultando em concentrações plasmáticas de ~50 pM (onde são observados efeitos de redução da glicose no homem), a biodisponibilidade foi de 7,3%. O coeficiente de variação foi de 44%. Em doses maiores, a biodisponibilidade foi ligeiramente menor, e a variabilidade da curva foi maior (ver as Figuras 7a e 7b). Através da via de administração traqueal, o t1/2 (definido pragmaticamente como tempo para o plasma cair abaixo de 50% da Cmax) foi de 30-60 min para a menor dose e de 60-90 min para as 2 maiores doses. Em suma, quantidades biologicamente eficazes de exendina-4 são rapidamente absorvidas através da traquéia sem provocar distúrbio respiratório aparente. O trato respiratório é uma via administração viável de exendina-4.

Administração PulmonarzConcentrações plasmáticas aumentadas de exendina-4 foram detectadas em ratos expostos a aerossol de exendina-4. A exposição de ratos a aproximadamente 8 ng de exendina-4 aeros-solizada por ml de atmosfera por 10 minutos resultou em concentrações plasmáticas máximas de exendina-4 de 300-1900 pg/ml 5 minutos após tratamento (ver a Figura 8). Exposição semelhante de camundongos db/db diabéticos a aerossol de exendina-4 leva a uma redução de 33% na concentração plasmática de glicose após 1 hora, quando foi detectada uma concentração plasmática média de exendina-4 de 170 + 67 pg/ml. Camundongos db/db diabéticos no grupo de controle exposto a aerossol de salina não registraram alteração na glicose plasmática (ver as Figuras 9a e 9b).

Administração NasalzA aplicação de exendina-4 na cavidade nasal dos ratos levou a um aumento nas concentrações plasmáticas. Foram detectados valores máximos de 300 pg/ml e 6757 pg/ml 10 minutos após administração de 1 μg e 100 pg de exendina-4 (dissolvida em 2 μΙ de salina), respectivamente (ver a Figura 10).

Administração através dos Intestinos-Camundongos db/db machos (aproximadamente 50 g de peso corporal) ficaram em jejum por 2 h e antes e depois de uma administração intra-gástrica de salina ou exendina-4 (exendina-4). Foi observada uma redução de 9% na concentração plasmática de glicose com 1mg/200pl/animal e foi observada uma redução de 15% com 3 mg/200 μΙ/animal, comparada com um aumento de 10% na glicose plasmática nos controles uma hora após o tratamento (ver a Figura 11).

Administração SublingualzA aplicação sublingual de exendina-4 (100 μg/5 μΙ/animal) em camundongos db/db diabéticos levou a uma redução de 15% na concentração plasmática de glicose uma hora após o trata- mento. Foi observado um aumento de 30% para o grupo de controle recebendo salina. O nível plasmático médio de exendina-4 em 60 minutos foi de 4520 + 1846 pg/ml (ver as Figuras 12a, 12b, e 12c).

Oito ratos Sprague Dawley (~300g) foram rapidamente anestesiados com metofano enquanto uma solução contendo 10 pg/3 μΙ (n = 4) ou 100 pg/3 μΙ (n = 4) foi pipetada sob a língua. Em seguida foram colhidas amostras de sangue da cauda anestesiada por via tópica e avaliadas para exendina-4 por IRMA. As concentrações plasmáticas tinham começado a aumentar em 3 min após a administração e foram máximas 10 min e 30 min após a administração (doses de 10 pg e 100 pg, respectivamente). A concentração plasmática de exendina-4 permaneceu subseqüentemente acima Hn Iimito inforir\r rio m lontifioo^õr» (I I Γ\Γ\\ olAm Αλ C A ^ ιμι·<«.>^ miiviivi mm \^uui iiiiiMuyaw cíioiu \j ιιυιαο. r\ αι υα_ουυ·α· curva ao final de cada experimento foi calculada pelo método trapezoidal. Foram derivados dois números, um derivado da imunorreatividade total, o outro derivado do incremento acima do valor não-zero presente em t = 0. Estes valores foram comparados a dados históricos de bolo intravenoso no mesmo modelo animal para obter, respectivamente, estimativas altas e baixas da biodisponibilidade. Para a dose de 10 pg, a biodisponibilidade sub-lingual foi de 3,1-9,6%, e para uma dose de 100 pg, a biodisponibilidade foi menor em 1,3-1,5%. A variabilidade da AUC foi maior na primeira hora após a administração (variabilidade da curva de 74% e 128% para doses de 10 e 100 pg). Para o total de 5 horas, o coeficiente de variação da AUC foi de 20% e 64%, respectivamente. A concentração plasmática máxima (Cmax) ocorreu tão rapidamente após administração sublingual quanto após administração subcutânea (Tmax ~ 30 min). A Cmax após administração sublingual de 10 pg de exendina-4 foi 1,5% da Cmax após um bolo intravenoso, mas 14,5% da Cmax obtida após um bolo subcutâneo. A Cmax após administração sublingual de 100 pg de exendina-4 foi somente 0,29% da Cmax observada após um bolo intravenoso, e 6,1% da Cmax obtida após um bolo subcutâneo (ver as Figuras 12d e 12e). Portanto, exendina-4 pode ser liberada em doses bioeficazes através da via sublingual. A biodisponibilidade e a Cmax foram maiores, Tmax foi menor, e a variabilidade da disponibilidade foi menor com a menor dose sublingual. A sublingual resultou em concentrações plasmáticas semelhantes às que são previstas como sendo eficazes para reduzir a glicose nos seres humanos (~ 50-100 pM).

Para ajudar o entendimento da presente invenção são incluídos os seguintes Exemplos os quais descrevem os resultados de uma série de experimentos. Os experimentos referentes a esta invenção não devem, logicamente, ser considerados como limitações específicas à invenção e tais variações da invenção, conhecidas agora ou desenvolvidas posteriormente, as quais estariam dentro do campo de ação de uma pessoa versada na técnica são consideradas como estando dentro do âmbito da invenção conforme descrito neste relatório e reivindicado a seguir. PYPMDI n -t-DDPDAQArSn nc CYCMniMA o «— «vii i— i i i vi— i r\i\r\yr\\J >->u- ι_/\ι_ηί/ιι\ιη~υ His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 [SEQ. ID. N° 1] O peptídeo amidado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.). Em geral, foram usados ciclos de ligação única durante toda a síntese e foi empregada química de Fast Moc (ativação de HBTU). Foi obtida desproteção (remoção do grupo Fmoc) da cadeia de peptídeo em crescimento usando piperidina. Foi obtida a desproteção final da resina peptídica completa usando uma mistura de trietilsilano (0,2 ml), etanoditiol (0,2 ml), anisol (0,2 ml), água (0,2 ml) e ácido trifluoroacético (15 ml) de acordo com métodos de rotina (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.) O peptídeo foi precipitado em éter/água (50 ml) e centrifugado. O precipitado foi reconstituído em ácido acético glacial e liofiliza-do. O peptídeo liofilizado foi dissolvido em água). A pureza bruta foi cerca de 75%.

Foram usados nas etapas de purificação e análise dos Exemplos 1 e 2 o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A solução contendo peptídeo foi aplicada a uma coluna de preparativo C-18 e purificada (10% a 40% de Solvente B em Solvente A por 40 minutos). A pureza das frações foi determinada isocraticamente usando uma coluna analítica C-18. As frações puras foram reunidas fornecendo o peptídeo identificado acima. RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 19,2 minutos. EXEMPLO 2-PREPARACÀO DE EXENDINA-4 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 [SEQ. ID. N° 2] O peptídeo amidado acima foi preparado em resina de 4-(2!-4!-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado em um modo semelhante a Exendina-3 como descrito no Exemplo 1. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 36% a 46% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 14,9 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4186,6; encontrada 8186,0 a 4186,8 (quatro lotes).

EXEMPLO 3-Exendina-4 É UM PEPTÍDEO CIRCULANTE. RELACIONADO COM A REFEIÇÃO NO HELODERMA

Este experimento investigou se exendina-4 tem um papel meta-bólico no próprio lagarto heloderma. Para investigar se exendina-4 apareceu no sangue do heloderma em reação à alimentação, foi retirado sangue de um animal em jejum por 7 semanas, antes e 30 min após ingestão de um pequeno rato. O plasma foi avaliado para exendina-4 de comprimento total usando um ensaio imunorradiométrico com pares de anticorpos monoclo-nais dirigidos para epítopes nos términos de N e de C da exendina-4. A concentração plasmática de exendina-4 em jejum foi de 76 pg/ml, próxima ao limite inferior da quantificação. Após comerem, este valor aumentou 300 vezes para 23.120 pg/ml.

Em um segundo experimento, foram colhidas amostras seriais de dois animais em jejum cinco semanas antes e após a ingestão de um ou dois ratos pequenos (47-49 g). A concentração plasmática de exendina-4 aumentou 23 a 36 vezes (para 4860, 8340 pg/ml) imediatamemnte após comer, consistente com uma passagem direta de exendina-4 da glândula salivar para o sangue. Após comer um segundo rato (t = 30 min), a concentração plasmática de exendina-4 em um heloderma aumentou adicionalmente para 27.209 pg/mL. A concentração plasmática de exendina-4 declinou com um t1 /2 de 5,00 e 5,33 horas, respectivamente. Em conclusão, exendina-4, que se sabe originária da glândula salivar do heloderma, aparece em aita concentração no sangue imediatamente após comer. Isto pode representar um sinal relacionado com o alimento para inibir comer posteriormente e estimular o armazenamento de nutrientes. EXEMPLO 4-EXENDINA-4 DIMINUI A SECREÇÃO DE GLU-CAGON DURANTE CLAMPS HIPERGLICÊMICOS EM RATOS "DIABETIC FATTY ZUCKER" Hiperglucagonemia absoluta ou relativa é freqüentemente uma característica de diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2, e a supressão da secreção excessiva de glucagon é uma vantagem potencial da terapia usando agentes glucagonostáticos. Neste Exemplo, foi examinado o efeito de exendina-4 sobre a secreção de glucagon em ratos machos "Diabetic Fatty Zucker" (ZDF) anestesiados. Usando um protocolo de reforço hiperglicêmico hipe-rinsulinêmico, os fatores tendendo a influenciar a secreção de glucagon foram mantidos constantes. A glicose plasmática foi reforçada a ~ 34 mM 60 min antes de iniciarem infusões intravenosas de salina (n = 7) ou exendina-4 (0,21 pg + 2,1 pg/ml/h; n = 7). A concentração plasmática de glucagon medida antes destas infusões foi semelhante em ambos os grupos (306 + 30 pM versus 252 + 32 pM, respectivamente; n.s.). A concentração plasmática média de glucagon em ratos infundidos com exendina-4 foi quase metade da concentração em ratos infundidos com salina nos 60 minutos finais do reforço (165 + 18 pM versus 298 + 26 pM, respectivamente; P < 0,002). O protocolo de reforço hiperglicêmico também permitiu a medição da sensibilidade à insulina. O índice de infusão de glicose durante o reforço foi aumentado por 111 + 7% em ratos tratados com exendina-4 versus ratos de controle (P < 0,001). Em outras palavras, exendina-4 apresentou um efeito glucagonostático em ratos ZDF durante estudos de reforço hiperglicêmico, um efeito que será de vantagem terapêutica em seres humanos diabéticos.

EXEMPLO 5-FARMACOCINÉTICA DE EXENDINA-4 NO RATO APÓS ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA, SUBCUTÂNEA E INTRAPERITONEAL

Este Exemplo descreve trabalho para definir a farmacocinética plasmática de exendina-4 em ratos (~ 350 g de peso corporai cada) após 2,1, 21, 210 pg/rato bolo i.v., administração s.c. e i.p. e 2,1, 21, 210 μg/hora/rato infusão i.v. (3 horas). Amostras seriais de plasma (~ 120 μί) foram avaliadas usando um ensaio imunorradiométrico validado (IRMA). Este ensaio tipo sanduíche usa anticorpos monoclonais à base de camun-dongos que reagem com exendina-4 mas não reagem como GLP-1 ou me-tabólitos testados de exendina-4 ou GLP-1. O menor limite de quantificação foi 15 pM (63 pg/ml). O t1/2 estimado para exendina-4 foi 18-41 min para bolo i.v., 28-49 para i.v. contínua, 90-216 min para injeção s.c. e 125-174 min para i.p. A biodisponibilidade foi 65-76% para injeção s.c. e i.p. Clearance determinado a partir da infusão i.v. foi 4-8 ml/min. Tanto os valores de Cmax quanto AUC dentro de cada via de administração foram proporcionais às doses. O volume de distribuição foi 457-867 ml. Clearance e biodisponibilidade não foram dose-dependentes. Cmax (ou concentração plasmática de estado estável; Css) é apresentada na tabela abaixo EXEMPLO 6-COMPARACÃO DAS AÇÕES INSULINOTRÓPI-CAS DE EXENDINA-4 E PEPTÍDEO-1 SEMELHANTE A GLUCAGON (GLP-1) DURANTE UM TESTE INTRAVENOSO DE GLICOSE EM RATOS

Este experimento compara as ações insulinotrópicas de exendi-na-4 sintética e GLP-1 in vivo após um teste intravenoso (i.v.) de glicose em ratos. Ratos Sprague-Dawley (~ 400g) foram anestesiados com halotano e foi inserida cânula através da artéria femural e veia safena. Após um período de recuperação de 90 min, salina ou peptídeo (30 pmol/kg/min cada) foi administrado i.v. (1 ml/h por 2 horas; n = 4-5 por cada grupo). Trinta min após a infusão começar, D-glicose (5,7 mmol/kg, 0,8 ml) foi injetada i.v. Em ratos tratados com salina, tratados com exendina-4 e tratados com GLP-1, as concentrações plasmáíicas de glicose foram semelhantes antes da injeção (9,3 + 0,3, 9,7 + 0,3, 10,3 + 0,4 mM), aumentadas por quantidades semelhantes após injeção de glicose (21,7, 21,3, 23,7 mM), e resultaram em uma AUC de glicose de 60 min semelhante (987 + 39, 907 + 30, 1096 + 68mM*min, respectivamente). Isto é, o estímulo glicêmico foi semelhante em cada grupo de tratamento. A concentração plasmática de insulina em ratos tratados com salina aumentou 3,3 vezes com o teste de glicose (230 + 53 para um pico de 765 + 188pM). Com infusão de exendina-4, o aumento na concentração plasmática de insulina foi de 6,8 vezes (363 + 60 a 2486 + 365 pM). Com GLP-1 o aumento na concentração plasmática de insulina foi 2,9 vezes (391 + 27 a 1145 + 169 pM), que foi semelhante à obtida em ratos tratados com salina. A AUC da insulina de 60 minutos em ratos tratados com salina foi 24 + 6nM«min, foi aumentada 2,8 vezes em ratos tratados com exendina (67 + 8nM*min; P < 0,003 versus salina; P < 0,02 versus GLP-1) e por 20% em ratos tratados com GLP-1 (n.s. versus salina). A amplificação da liberação pela exendina-4 de insulina estimulada por glicose também foi testada em índices de infusão de 3 e 300 pmol/kg/min e demonstrada dose-dependente. Portanto, exendina-4 é mais potente e/ou eficaz do que GLP-1 na amplificação da liberação de insulina estimulada por glicose em ratos intactos. EXEMPLO 7-DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO DE UM ENSAIO IMUNORRADIOMÉTRICO (IRMA) PARA A QUANTIFICAÇÃO DE EXENDINA-4 NO PLASMA E SUA APLICAÇÃO PARA AVALIAÇÕES DA TOXIDADE PRÉ-CLÍNICA E CLÍNICAS DE FASE 1 Foi desenvolvido um ensaio imunorradiométrico sensível e específico tipo sanduíche (IRMA) para quantificação da concentração plasmá-tica de exendina-4 usando exendina-4 sintética como o imunógeno. Um anticorpo monoclonal derivado de camundongo reconhece um epítope de terminal de C em exendina-4 (anticorpo de captura) mas não tem reação cruzada com GLP-1. Segundo anticorpo (anticorpo detector marcado com 125l) reconhece um epítope de terminal de N em exendina-4 e GLP-1, e requer uma hisíidina terminal para ligação. Portanto, o teste como um todo não detecta GLP-1 (7-36)NH2, GLP-1 (7-36)COOH ou exendina(3-39). A validação do teste em plasmas de ratos, de macacos, de cães, de coelhos e de seres humanos apresentou coeficientes de variação inter- e intra- ensaio < 20% e < 10%, respectivamente, precisão de + 15% com controles alvos baixos, médios e altos, e limites inferiores e superiores de quantificação de 62,8 e 2512 pg/ml, respectivamente. Amostras plasmáticas de avaliações da toxicidade subcutânea de 28 dias de exendina-4 em ratos e macacos e um estudo clínico de Fase I em indivíduos normais foram avaliadas usando o IRMA. Os valores Cmax nos estudos com animais são apresentados na tabela abaixo. Amostras humanas da administração subcutânea de 0,05, 0,1, 0,2 e 0,3 ug/kg produziram valores de Cmax de 90, 224, 370 e 587 pg/ml. EXEMPLO 8-COMPARACÂO DA LIGACÃO/ATIVACÃO DE RECEPTOR GLP-1 E EFEITOS DA DIMINUIÇÃO DA GLICOSE POR GLP-1 E EXENDINA-4 Exendina-4 foi sintetizada por técnicas de síntese de peptídeos de fase sólida e comparada a GLP-1 sintética em termos de ligação in vitro a, e ativação de, receptores GLP-1, e in vivo em termos de diminuição da glicose plasmática em camundongos db/db diabéticos. Em uma preparação de membrana plasmática de uma linhagem de células de insulinoma de rato (RINmõf) que expressa o receptor GLP-1, os peptídeos foram avaliados por sua capacidade para ligar e deslocar GLP-1 radiomarcados e por sua capacidade para estimular a produção de CAMP. A ordem relativa de potência de ligação foi considerada GLP-1 > exendina-4. A ordem relativa de ativação de ciclase foi GLP-1 = exendina-4. As afinidades, como mostrado na tabela abaixo, diferem por um alcance de 4 a 5 vezes. Em contraste, a potência de redução de glicose in vivo diferiu por uma alcance de 3430 vezes. Exendina-4 foi 3430 vezes mais potente do que GLP-1. A potência in vivo de exendina-4 não se iguala à potência no receptor GLP-1, e é provávei o auge de um conjunto de propriedades. EXEMPLO 9-COMPARACÃO DOS ÍNDICES GLICÊMICOS E SENSIBILIDADE À INSULINA EM RATOS "DIABETIC FATTY ZUCKER" ALIMENTADOS EM PARES E TRATADOS COM EXENDINA-4 Este Exemplo testa se os efeitos benéficos da exendina-4 em ratos ZDF foram secundários a alterações no consumo de alimentos. Compara os efeitos obtidos com exendina-4 aos efeitos observados em animais semelhantes tratados com salinas que consumiram a mesma quantidade de alimento que foi consumido por ratos ZDF injetados por via subcutânea duas vezes ao dia com 10 pg de exendina-4. A glicose plasmática e HbA1c foram medidas semanalmente por 6 semanas. Um dia após o último tratamento, os animais foram anestesiados com halotano e submetidos a um reforço euglicêmico hiperinsulinêmico (50 mU/kg/min). Alterações na HbA1c por 6 semanas diferiram entre os grupos de tratamento (P < 0,001 ANOVA), aumentando em ratos alimentados à vontade (n = 5) e alimentados em pares (n = 5), mas diminuindo em ratos tratados com exendina-4 (n = 5). Do mesmo modo, alterações na glicose plasmática diferiram entre os grupos de tratamento (P < 0,002 ANOVA), aumentando em ratos ZDF alimentados à vontade e alimentados em pares, e diminuindo em ratos ZDF tratados com exendina-4. Na hora final de um protocolo de reforço de 3 horas, o índice de infusão de glicose em ratos tratados com exendina-4 tendeu a ser maior do que controles alimentados em pares (+ 105%) e alimentados à vontade (+ 20%), respectivamente (10,14 + 1,43 n = 5, 8,46 + 0,87 n = 4, 4,93 + 2,02 mg/kg/min n = 3; n.s. P = 0,09 ANOVA). Outro índice de sensibilidade à insulina, a concentração plasmática de lactato, diferiu significativamente entre grupos de tratamento (P < 0,02 ANOVA) e foi menor em ratos tratados com exendina-4. Portanto, o tratamento com exendina-4 está associado com melhora nos índices glicêmicos e na sensibilidade à insuiina que é parciai-mente, mas não totalmente, semelhante em controles alimentados com a mesma quantidade de alimento, indicando que melhoras no controle meta-bólico com exendina-4 em ratos ZDF são no mínimo parcialmente devidas a mecanismos além da restrição calórica.

EXEMPLO 10-ESTUDQS CLÍNICOS E A ESTIMULAÇÃO DA SECREÇÃO ENDÓGENA DE INSULINA POR EXENDINA-4 SINTÉTICA SUBCUTÂNEA EM VOLUNTÁRIOS SAUDÁVEIS EM JEJUM DE UM DIA PARA O OUTRO

Em um teste clínico duplo cego, controlado por placebo de dose ascendente única para explorar a segurança e a tolerabilidade e farmacoci-nética da exendina-4 sintética, exendina-4 formulada para injeção subcutâ-nea foi avaliada em voluntários saudáveis do sexo masculino ao mesmo tempo que avaliando os efeitos sobre as concentrações plasmáticas de glicose e insulina. Cinco doses únicas subcutâneas de exendina-4 (0,01, 0,05, 0,1, 0,2 ou 0,3 pg/kg) foram estudadas em 40 voluntários saudáveis do sexo masculino no estado de jejum. Foram obtidas concentrações plasmáticas máximas de exendina-4 entre 1 e 2 horas pós-dose com pouca diferença entre as doses examinadas. O exame dos dados indicou um aumento dependente da dose para Cmax. Não foram relatados eventos adversos graves neste estudo e nos voluntários saudáveis do sexo masculino que participa- ram neste estudo, exendina-4 foi bem tolerada em doses subcutâneas até e inclusive 0,1 pg/kg. Também foi observada uma diminuição na concentração plasmática de glicose nesta dose. Em doses de 0,2 pg/kg e maiores, os eventos adversos observados mais comumente foram cefaléia, náusea, vômito, tontura, e hipotensão postural. Houve uma queda transitória na concentração plasmática de glicose após administração de doses de 0,05 pg/kg e acima.

Quarenta indivíduos saudáveis, magros (BMI médio (+SE) 22,7 ± 1>2) com idade de 18-40 anos foram atribuídos aleatoriamente a 5 grupos. Dentro de cada grupo de 8 indivíduos, 6 foram atribuídos para exendina-4 e 2 para placebo (PBO). Exendina-4 (0,01, 0,05, 0,1, 0,2 ou 0,3 pg/kg) ou pla-cebo foi administrado após um jejum de um dia para o outro e as concentrações plasmáticas de exendina-4, glicose e insulina monitoradas junto com a segurança e a tolerabilidade. Não foram observados problemas de segurança. Doses < 0,1 pg/kg foram toleradas bem como PBO ao passo que 0,2 e 0,3 pg/kg provocaram um aumento dose-dependente na náusea e vômito. As concentrações plasmáticas de pico de exendina-4 aumentaram de modo dose-dependente e após 0,1 pg/kg, a imunorreatividade da exendina-4 persistiu por 360 min. A glicose plasmática diminuiu após todas a doses, exceto 0,01 pg/kg, alcançou um nadir por volta de 30 min e retornou à linha basal dentro de 180 min. Os indivíduos recebendo 0,3 pg/kg receberam uma bebida calórica 30 minutos após dosagem, impossibilitando comparação de seus dados. Alteração média na glicose plasmática (0-180 min): 0,03 + 0,07, -0,07 + 0,08, -0.38 ±0,14, -0,85 + 0,13 e -0,83 + 0,23 mmol/l para PBO, 0,01, 0,05, 0,1, e 0,2 pg/kg respectivamente; P < 0,02 versus PBO. A menor glicose plasmática registrada foi 3,4 mmol/l. As alterações médias correspondente na insulina plasmática (0-120 min) foram 0,43 + 0,59, 2,37 + 0,58, 2,28 ± 0,66, 4,91 ±1,23, e 14,00 + 3,34 pU/ml; P < 0,01 versus PBO para os grupos de 0,1 e 0,2 pg/kg. Portanto, em voluntários saudáveis, em jejum de um dia para o outro, injeção subcutânea de exendina-4 (1) não apresentou problemas de segurança, (2) foi bem tolerada em doses <0,1 pg/kg, (3) levou a imunorreatividade a exendina-4 no plasma por até 6 horas, (4) au- mento da insulina plasmática e diminuição da glicose plasmática em um modo dose-dependente sem induzir hipoglicemia.

EXEMPLO 11-EFICÁCIA DA LIBERAÇÃO ALTERNATIVA DE EXENDINA-4 EM ROEDORES

Este Exemplo testou a liberação de exendina-4 por meio de alternativa a injeção, e examinou sua capacidade para atravessar as superfícies das mucosas em quantidades suficientes para exercer efeito biológico. Foram observadas alterações na concentração de glicose plasmática e da exendina-4 sintética intacta (medida por um ensaio imunorradiométrico de 2 sítios) em camundongos db/db aos quais foi administrada uma solução salina contendo doses diferentes de exendina-4 sintética através da traquéia, através de uma névoa de aerossol (pulmonar), através de sonda (orai), e sob a língua (sublingual). As mesmas vias de administração, tanto por via intraduodenal quanto por via nasal, foram testadas em ratos, e foi calculada a biodisponibilidade, por exemplo, para vias sublinguais e intratraqueais. Exendina-4 administrada através de cada uma das vias acima em camundongos resultou em importante atividade redutora da glicose 1 a 4 horas após administração (camundongos db/db intratraqueal P < 0,02; camundongos ob/ob intratraqueal P < 0,0002; camundongos db/db aerossol P < 0,0001; sonda P < 0,002; sublingual P < 0,02). Aumentos dependentes da dose na concentração plasmática de exendina-4 foram até 777 + 365 pg/ml (camundongos db/db intratraqueal); 170 + 67 pg/ml (camundongos db/db aerossol); 4520 + 1846 pg/ml (camundongos db/db sublingual). Do mesmo modo, em ratos, foram observadas concentrações de exendina-4 até 68.682 ± 38.661 pg/ml (intratraqueal); 1900 pg/ml (pulmonar); 6757 pg/ml (nasal); 3.862 + 2.844 pg/ml (sublingual); mas sem absorção ou atividade biológica aparente quando liberada por via intraduodenal. A biodisponibilidade da exendina-4 em salina foi -7,3% em doses menores quando liberada através da traquéia, onde foi observado 61-74% de Cmax dentro de 5 min. Depois disso a cinética foi semelhante à observada após administração subcutâ-nea. A biodisponibilidade da exendina-4 em salina liberada sob a língua foi 3,1-9,6% em doses menores. Estes estudos corroboram a liberação de exendina-4 e análogos agonistas peptídicos da mesma em quantidades biologicamente eficazes através de vias não injetáveis convenientes. EXEMPLO 12-UM ESTUDO ÚNICO-CEGO. CONTROLADO POR PLACEBO SOBRE OS EFEITOS METABÓLICOS DE UMA SÉRIE DE DOSES DE EXENDINA-4 SINTÉTICA ADMINISTRADAS POR INJEÇÃO SUBCUTÂNEA A PESSOAS COM DIABETES MELLITUS TIPO 2 Este Exemplo descreve os resultados de um estudo em duas parte, único-cego, controlado por placebo para examinar os efeitos metabó-licos de uma série de doses de exendina-4 sintética administradas pela via subcutânea a indivíduos com diabetes mellitus Tipo II. Os indivíduos envolvidos no estudo foram indivíduos diagnosticados com diabetes Tipo II e sendo controlados com dieta e/ou com agentes hipogiicêmicos orais (OHAs) e com concentração de HbA1c > 7,0% porém < 12,0% na visita de triagem. O estudo começou com uma visita de triagem, após a qual os indivíduos tomando OHAs foram instruídos para interromperem esta medicação e retornarem à clínica aproximadamente 14 dias após quando os efeitos dos OHA se dissipassem. Os indivíduos que participaram na Parte 1 chegaram à clínica na tarde anterior à primeira dose e iniciaram a dosagem programada de três ou quatro dias. Cada evento de dosagem foi programado para ter 24 horas de diferença.

Após consentimento e triagem, os indivíduos foram designados aleatoriamente para receberem ou exendina-4 sintética ou placebo. Na primeira porção do estudo, seis indivíduos foram confinados a uma unidade de pesquisa clínica em internação por três a quatro dias e designados para uma de 4 seqüências de tratamento, onde deveríam receber cada uma das seguintes doses: placebo ou exendina-4 sintética a 0,1 ou 0,01; ou possivelmente 0,001 μg/kg. As doses foram administradas por via subcutânea após um jejum durante a noite. Foi administrada uma refeição líquida padrão 15 minutos após injeção da medicação do estudo. A tabela abaixo ilustra o esquema de dosagem para a Parte 1: * Somente será completado se for observado um efeito sobre a glicose no Dia 3.

Na segunda parte do estudo, aproximadamente três dias após a conclusão da Parte 1, oito indivíduos foram confinados também a uma unidade de pesquisa clínica em internação por quatro dias. Os indivíduos foram indivíduos diferentes dos que participaram da Parte 1. Os procedimentos do estudo e esquema de eventos durante a Parte 2 foram consistentes com a Parte 1. As doses foram determinadas após ser analisado o efeito sobre a glicose na Parte 1.

Como não foi visto efeito significativo a 0,01 pg/kg durante a Parte 1, os indivíduos foram dosados de acordo com o seguinte esquema na Parte 2: __________________________________ Os indivíduos que participaram da Parte 2 iniciaram sua dosagem após revisão dos dados da Parte 1 da mesma maneira. Todos os indivíduos retornaram à clinica 4 a 6 dias após alta da unidade de internação para uma reavaliação de segurança. A exendina-4 sintética usada para o estudo foi uma solução estéril incolor transparente para injeção subcutânea, formulada em tampão de acetato de sódio (pH 4,5) e contendo 4,3% de manitol como um modificador da iso-osmolaridade. A potência da injeção de exendina-4 sintética foi de 0,1 mg/ml. Um ml de solução foi fornecido em frascos de 3 ml com rolhas de borracha. A solução de placebo foi preparada a partir da mesma formulação estéril mas sem a substância medicamentosa, exendina-4 sintética.

Os resultados do estudo são apresentados nas Figuras 16 e 17. Indicam a capacidade de várias doses diferentes de exendina-4 (0,02 pg/kg, 0,05 pg/kg, e 0,1 pg/kg) para diminuir a glicose sangüínea em pessoas com diabetes Tipo 2. EXEMPLO 13 Este Exemplo descreve um experimento para determinar uma dose-resposta para os efeitos de sensibilização à insulina da exendina-4 e agonistas da mesma em ratos Diabetic Fatty Zucker. A exendina-4 usada nestes estudos foi obtida da Bachen (Torrance, CA; Cat H8730, Lote 506189), American Peptides (Sunnyvale, CA; Cat 301577, Lote K1005ITI) e da síntese de fase sólida in-house (lote AR1374-11; teor de peptídeos de 93,3%). Trinta e nove ratos Zucker gordos Diabéticos (ZDF)/Gmi™-(fa/fa) (idade 116 + 20 dias; peso 441 ± 39 g) foram atribuídos a 5 grupos de tratamento: injeções de salina somente (n = 9), injeções de exendina-4 0,1, 1, 10 ou 100 pg (n = 9, 10, 6, 5, respectivamente). Destes, 35 ratos foram usados em estudos de reforço euglicêmico hiperinsulinêmico (n = 9, 7, 9, 5, 5, respectivametne). O sangue foi colhido da ponta da cauda anestesiada topi-camente (marca Hurricaine de solução de benzocaína tópica a 20%, Beu-tlich, Waukegan, IL) de ratos em jejum durante a noite conscientes antes do tratamento e em intervalos semanas por 5 semanas durante tratamento para análise da hemoglobina A1c (DCA2000 latex immuno-agglutination inhibition, Bayer Diagnostics, Tarrytown, NY). O peso corporal foi medido diariamente.

Após 6 semanas de tratamento, ~16 hora após a última dose de exendina-4 (ou salina), e após um jejum durante a noite, reforços euglicêmi-cos hiperinsulinêmicos (DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R: Glucose Clamp Technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. AmerJ Physiol 237: E214-23, 1979) foram realizados em ratos anestesiados com halotano. Os ratos foram regulados termicamente, traqueotomizados e ca- teterizados através da veia safena para infusão de 20% de D-glicose e insulina, e através da artéria femural para teste de sangue e monitoração da pressão sangüínea (transducer P23XL, Spectramed, Oxnard, CA; amplificador universal, Gould, Valley View, OH; conversão A/D, DataTranslation, Wilmington, DE). Foi infundida insulina (Humulin-R, Eli Lilly, Indianápolis, IN) a 50 mll/kg/min, iniciando a t = -30 min e mantida até t = +180 min. Foi infundida glicose em um índice variável para manter euglicemia, determinada para teste de glicose e análise em intervalos de 5 minutos (método de oxidase de glicose imobilizada; YSI 2300-Stat Analyser, Yellow Springs, OH). A glicose plasmática média durante reforços foi de 103,9 mg/dl (o coeficiente médio de variação foi de 5,8%). Os dados de índice de infusão de glicose para análise foram tomados de t = 60-180 min quando as respostas tinham se aproximado de um estado estável. Também foram colhidos dados de lactato plasmático, obtidos de um sensor de oxidase de lactato imobilizado no analisador de glicose.

As injeções foram administradas por via intraperitoneal às ~8 horas da manhã e 4 horas da tarde, de segunda-feira a sexta-feira, e às ~10 horas da manhã no sábado e domingo.

Foram realizadas análises estatísticas pareadas usando rotinas de teste t de Student (Instat v3.0, Software GraphPad, San Diego, CA) usando P < 0,05 como o nível de significância. Análises de dose-resposta usaram regressão logística de 4 parâmetros e os efeitos gerais foram testados usando ANOVA one-way (Prism v3.0, Software GraphPad, San Diego, CA).

Os resultados mostraram que em ratos Diabetic Fatty Zucker tratados com doses diferentes de exendina-4 por 6 semanas, houve uma redução dependente da dose no consumo de alimento (ED50 0,14 μg ± 0,15 log; ver Fig. 13a), e no peso corporal (ED50 0,42 pg ± 0,15 log; ver Fig. 13b) de até 27 ± 2 g, representando uma diminuição de 5,6 ± 0,5 no peso corporal relativa a controles injetados por salina.

Neste grupo de ratos, o curso diabético pareceu progressivo, uma vez que a hemoglobina Aic aumentou inicialmente em todos os grupos. A injeção de exendina-4 pareceu suspender e reverter o aumento na hemoglobina A1c de modo dependente da dose (ver Fig. 13c). A dose-resposta de exendina-4 para efeito sobre hemoglobina Aic medida durante as últimas 2 semanas de tratamento foi geralmente significante (P = 0,05 ANOVA) e especificamente em doses de 1 pg e 100 pg (P < 0,005, P < 0,02, respectivamente). Foi observado um padrão semelhante em relação aos triglicerídeos plasmáticos em jejum nas últimas duas semanas de tratamento, onde as concentrações plasmáticas foram reduzidas de modo significante em todas as doses entre 51% e 65% (P < 0,002 ANOVA).

Trinta e cinco dos 39 ratos que ingressaram no estudo progrediram para um reforço euglicêmico, hiperinsulinêmico ~16 horas após seu último tratamento. As concentrações iniciais de glicose plasmática em jejum, maiores em ratos tratados com solução salina (489 ± 28 mg/dl) do que em ratos tratados com exendina, baixaram com infusão de insulina e foram sub-seqüentemente reforçadas em concentrações de glicose plasmática semelhantes (105,6 mg/dl a 60-180 min; coeficiente médio de variação de 4,6%; ver Fig. 14a). O índice de infusão requerido para manter euglicemia foi aumentado de modo dose-dependente por tratamento anterior com exendina-4 (ED50 1,0 pg ± 0,41 log; ver Fig. 14b). O tratamento com exendina-4 aumentou o índice de infusão de glicose em até 48% em relação aos controles tratados com salina. A concentração de lactato plasmático antes e durante o procedimento de reforço foi reduzida de modo dose-dependente por tratamento anterior com exendina-4 (ED50 4 pg ± 0,25 log; ver Fig. 14c). Este efeito, representando até uma redução de 42% na concentração média de lactato plasmático entre 60 e 180 minutos do reforço, pareceu devido essencialmente a uma redução na concentração de lactato pré-reforço (basal); os aumentos no lactato plasmático durante hiperinsulinemia foram semelhantes em todos os grupos de tratamento. Não houve diferenças relacionadas com o tratamento na pressão arterial média medida antes ou durante procedimentos de reforço. O aumento de aproximadamente de 50% na sensibilidade à in- sulina observado após administração crônica de exendina-4 fof tãnto importante quanto surpreendente em vista de observações de que exendina-4 não tem efeito agudo em tecidos sensíveis à insulina in vitro (isto é, sem efeito sobre incorporação basal ou estimulada por insulina de glicose rádio-marcada em glicogênio em músculo soleus isolado, ou em lipídeo em adipó-citos isolados; Pittner et al., não publicado). Apesar da possibilidade de que o aumento na sensibilidade à insulina possa ter resultado em parte do aumento do controle glicêmico e não se possa omitir reduzida toxicidade da glicose, foi relatado que é muito variável o aumento na sensibilidade à insulina de várias terapias antidiabéticas, inclusive as não classificadas como sensibilização à insulina, e foi relatado que o tratamento agudo com GLP-1 parece não alterar imediatamente a sensibilidade à insulina em seres humanos (Orskov L, Holst JJ, Moller J, Orskov C, Moller N, Alberti KG, Schmitz O: GLP-1 não afeta agudamente a sensibilidade à insulina no homem saudável. Diabetologia 39: 1227-32, 1996; Ahren B, Larsson H, Holst JJ: Effects of glucagon-like peptide-1- on islet function and insulin sensitivity in nonin-sulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 82: 473-8, 1997; UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive Blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352: 837-53, 1998). Portanto a administração crônica de exendina-4 parece estar associada com aumentos na sensibilidade à insulina que são tão grandes quanto, se não maiores do que, os observados com outras terapias, inclusive drogas de sensibilização à insulina tais como tiazolidinadionas e metfor-mina. EXEMPLO 14 Preparação de Peotídeo amidado tendo SEQ. IP. N° 9 O peptídeo identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (No-vabiochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.). De modo geral, foram usados ciclos de ligação única durante toda a síntese e foi empregada química Fast Moc (ativação de HBTU).

No entanto, em algumas posições a ligação foi menos eficaz do que esperado e foram necessárias ligações duplas. Em particular, os resíduos Asp9, Thr7 e Phe6 necessitaram todos de ligação dupla. A desproteção (remoção do grupo Fmoc) da cadeia de peptídeo em crescimento usando piperidina não foi sempre eficaz. Foi necessária desproteção dupla nas posições Arg2o, Vai is e Leui4. Foi obtida desproteção final da resina peptídica completa usando uma mistura de trietilsilano (0,2 ml), etanoditiol (0,2 ml), anisol (0,2 ml), água (0,2 ml) e ácido trifluoroacético (15 ml) de acordo com métodos de rotina (Introduction to Cleavage Techniques, Aplied Biosystems, Inc.) O peptídeo foi precipitado em éter / água (50 ml) e centrifugado. O precipitado foi reconstituído em ácido acético glacial e liofilizado. O peptídeo liofilizado foi dissolvido em água). A pureza bruta foi cerca de 55%.

Foram usados nas etapas de purificação e análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A solução contendo peptídeo foi aplicada a uma coluna C-18 de preparativo e purificada (10% a 40% de Solvente B em Solvente A durante 40 minutos). A pureza das frações foi determinada isocraticamente usando uma coluna analítica C-18. As frações puras foram reunidas fornecendo o peptídeo identificado acima. RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 14,5 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4131,7; encontrada 4129,3. EXEMPLO 15 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 10 O peptídeo identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBFIA (No-vabiochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 25% a 75% de Solvente B em Solvente A por 30 mi- nutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 21,5 minutos. Espectrometria de Massa por Eletros-pray (M): calculada 4168,6; encontrada 4171,2. EXEMPLO 16 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, IP, N° 11 O peptídeo identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (No-vabiochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 17,9 minutos. Espectrometria de Massa por Eletros-pray (M): calculada 4147,6; encontrada 4150,2. EXEMPLO 17 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 12 O peptídeo identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBFIA (No-vabiochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 35% a 65% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 19,7 minutos. Espectrometria de Massa por Eletros-pray (M): calculada 4212,6; encontrada 4213,2. EXEMPLO 18 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 13 O peptídeo identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (No-vabiochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 50% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 16,3 minutos. Espectrometria de Massa por Eletros-pray (M): calculada 4262,7; encontrada 4262,4. EXEMPLO 19 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 14 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4172,6. EXEMPLO 20 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, IP, N° 15 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4224,7. EXEMPLO 21 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 16 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2-4-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4172,6. EXEMPLO 22 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 17 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4186,6. EXEMPLO 23 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 18 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2-4-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4200,7. EXEMPLO 24 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP, N° 19 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4200,7. EXEMPLO 25 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 20 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4202,7. EXEMPLO 26 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 21 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi- ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4145,6. EXEMPLO 27 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP, N° 22 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifeni!)-Fmoc aminometi! fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4184,6. EXEMPLO 28 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 23 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4145,6. EXEMPLO 29 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 24 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2-4-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4224,7. EXEMPLO 30 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 25 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2-4-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4172,6. EXEMPLO 31 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 26 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2-4-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente Bem Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4115,5. EXEMPLO 32 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 27 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4188,6. EXEMPLO 33 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 28 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2-4-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4131,6. EXEMPLO 34 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 29 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi- ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4172,6. EXEMPLO 35 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 30 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4145,6. EXEMPLO 36 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 31 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. São necessárias ligações duplas adicionais nas posições de tioprolina 38, 37, 36 e 31. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4266,8. EXEMPLO 37 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 32 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. São necessárias ligações duplas adicionais nas posições de tioprolina 38, 37 e 36. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4246,8. EXEMPLO 38 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 33 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. São necessárias ligações duplas adicionais nas posições de homoprolina 38, 37, 36 e 31. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4250,8. EXEMPLO 39 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP, N° 34 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi- osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. São necessárias ligações duplas adicionais nas posições de homoprolina 38, 37 e 36. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4234,8. EXEMPLO 40 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP, N° 35 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2-4-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. São necessárias ligações duplas adicionais nas posições de tioprolina 38, 37, 36 e 31. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4209,8. EXEMPLO 41 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 36 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2-4-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. São necessárias ligações duplas adicionais nas posições de homoprolina 38, 37, 36 e 31. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determi- nar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4193,7. EXEMPLO 42 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 37 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2-4-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. São necessárias ligações duplas adicionais nas posições de N-metilalanina 38, 37, 36 e 31. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3858,2. EXEMPLO 43 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, IP, N° 38 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. São necessárias ligações duplas adicionais nas posições de N-metilalanina 38, 37 e 36. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3940,3. EXEMPLO 44 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 39 O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi- ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Bi-osystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. São necessárias ligações duplas adicionais nas posições de N-metilalanina 38, 37, 36 e 31. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3801,1. EXEMPLO 45 Preparação de Peptídeos de ácido carboxílico de terminal de C correpondentes às seqüèncias de amida de terminal de C acima Os peptídeos acima dos Exemplos 1 a 30 são preparados na chamada resina de Wang (resina de álcool p-alcoxibenzílico (Bachem, 0,54 mmol/g)) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 14. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray fornece um (M) determinado experimentalmente. EXEMPLO 46 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, IP, N° 7 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly G\y-NH2 [SEQ. ID. N° 7] O peptídeo amidado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.). Em geral, foram usados ciclos de ligação única durante toda a síntese e foi empregada química de Fast Moc (ativação de HBTU).

Foi obtida desproteção (remoção do grupo Fmoc) da cadeia do peptídeo em crescimento usando piperidina. Foi obtida a desproteção final da resina peptídica completa usando uma mistura de trietilsilano (0,2 ml), etanoditiol (0,2 ml), anisol (0,2 ml), água (0,2 ml) e ácido trifluoroacético (15 ml) de acordo com métodos de rotina (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.) O peptídeo foi precipitado em éter/água (50 ml) e centrifugado. O precipitado foi reconstituído em ácido acético glacial e liofiliza-do. O peptídeo liofilizado foi dissolvido em água). A pureza bruta foi cerca de 75%.

Foram usados nas etapas de purificação e análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A solução contendo peptídeo foi aplicada a uma coluna de preparativo C-18 e purificada (10% a 40% de Solvente B em Solvente A por 40 minutos). A pureza das frações foi determinada isocraticamente usando uma coluna analítica C-18. As frações puras foram reunidas fornecendo o peptídeo identificado acima. RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 50% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 18,9 minutos. Es-pectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3408,0; encontrada 3408,9. EXEMPLO 47 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 40 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-/VH2 [SEQ. ID. N° 40] O peptídeo amidado acima foi preparado em resina de 4-(2-4-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBFÍA (Novabi-ochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 40% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 17,9 minutos. Espectrometria de Massa porEletros-pray (M): calculada 3294,7; encontrada 3294,8. EXEMPLO 48 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP, N° 41 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asr\-NH2 [SEQ. ID. N° 41] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-diimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em A.CN). RP-HPLC analítica (gradiente de 29% a 36% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 20,7 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3237,6; encontrada 3240. EXEMPLO 49 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 42 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 42] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 36% a 46% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 15,2 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3251,6; encontrada 3251,5. EXEMPLO 50 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 43 His Gly Glu Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-/VH2 [SEQ. ID. N° 43] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 36% a 46% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 13,1 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3207,6; encontrada 3208,3. EXEMPLO 51 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 44 His Gly Glu Gly Thr Ala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-A/H2 [SEQ. ID. N° 44] O peptídeo amidado acima foi preparado em resina de 4-(2-4-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 35% a 45% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 12,8 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3161,5; encontrada 3163. EXEMPLO 52 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 45 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 45] 0 peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 36% a 46% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 15,2 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3221,6; encontrada 3222,7. EXEMPLO 53 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP, N° 46 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-A/H2 [SEQ. ID. N° 46] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 34% a 44% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 14,3 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3195,5; encontrada 3199,4. EXEMPLO 54 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 47 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 47] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purifi- cados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 38% a 48% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 15,7 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3221,6; encontrada 3221,6. EXEMPLO 55 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP, N° 48 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gln Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 48] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 38% a 48% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 18,1 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3180,5; encontrada 3180,9. EXEMPLO 56 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, ID, N° 49 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-/VH2 [SEQ. ID. N° 49] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 36% a 46% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 17,0 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3180,6; encontrada 3182,8. EXEMPLO 57 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 50 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Ala Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 50] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 32% a 42% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 14,9 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3195,5; encontrada 3195,9. EXEMPLO 58 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 51 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Ala Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 51] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 37% a 47% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 17,9 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3179,6; encontrada 3179,0. EXEMPLO 59 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 52 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Ala Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-/VH2 [SEQ. ID. N° 52] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 37% a 47% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 14,3 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3179,6; encontrada 3180,0. EXEMPLO 60 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, ID, N° 53 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Ala Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 53] O peptídeo identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 37% a 47% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 13,7 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3179,6; encontrada 3179,0. EXEMPLO 61 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 54 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 54] 0 peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 35% a 45% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 14,0 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3209,6; encontrada 3212,8. EXEMPLO 62 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 55 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Ala Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 55] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 38% a 48% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 14,3 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3152,5; encontrada 3153,5. EXEMPLO 63 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 56 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Ala Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-A/H2 [SEQ. ID. N° 56] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purifi- cados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 35% a 45% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 12,1 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3195,5; encontrada 3197,7. EXEMPLO 64 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP, N° 57 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Ala Phe Leu Lys Asn-A/H2 [SEQ. ID. N° 57] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 38% a 48% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 10,9 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3179,6; encontrada 3180,5. EXEMPLO 65 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 58 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Ala Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 58] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 32% a 42% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 17,5 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3161,5; encontrada 3163,0. EXEMPLO 66 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 59 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Ala Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 59] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 32% a 42% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 19,5 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3195,5; encontrada 3199. EXEMPLO 67 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 60 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Ala Asn-/VH2 [SEQ. ID. N° 60] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1 % de TFA em água) e o Solvente B (0,1 % de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 38% a 48% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 14,5 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3180,5; encontrada 3183,7. EXEMPLO 68 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 61 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys A\a-NH2 [SEQ. ID. N° 61] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 34% a 44% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o produto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 22,8 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3194,6; encontrada 3197,6. EXEMPLO 69 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 62 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH2 [SEQ. ID. N° 62] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4099,6. EXEMPLO 70 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID, N° 63 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH2 [SEQ. ID. N° 63] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-FIPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4042,5. EXEMPLO 71 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID, N° 64 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro-A/H2 [SEQ. ID. N° 64] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4002,4. EXEMPLO 72 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 65 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro-NH2 [SEQ. ID. N° 65] 0 peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3945,4. EXEMPLO 73 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 66 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-A/H2 [SEQ. ID. N° 66] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3905,3. EXEMPLO 74 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 67 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH2 [SEQ. ID. N° 67] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3848,2. EXEMPLO 75 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP, N° 68 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly A\a-NH2 [SEQ. ID. N°68] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3808,2. EXEMPLO 76 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID, N° 69 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH2 [SEQ. ID. N° 69] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purifi- cados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3751,1. EXEMPLO 77 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 70 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser G\y-NH2 [SEQ. ID. N° 70] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3737,1. EXEMPLO 78 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 71 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser G\y-NH2 [SEQ. ID. N°71] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3680,1. EXEMPLO 79 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 72 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH2 [SEQ. ID. N° 72] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3680,1. EXEMPLO 80 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, ID, N° 73 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH2 [SEQ. ID. N° 73] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determi- nar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3623,0. EXEMPLO 81 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP, N° 74 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH2 [SEQ. ID. N° 74] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3593,0. EXEMPLO 82 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 75 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH2 [SEQ. ID. N° 75] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3535,9. EXEMPLO 83 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 76 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro-NH2 [SEQ. ID. N° 76] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3505,94. EXEMPLO 84 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 77 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro-NH2 [SEQ. ID. N° 77] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3448,8. EXEMPLO 85 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 78 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly G\y-NH2 [SEQ. ID. N° 78] O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Ele-trospray (M): calculada 3351,7. EXEMPLO 86 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 79 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly-NH2 [SEQ. ID. N° 79] O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Ele-trospray (M): calculada 3351,8. EXEMPLO 87 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 80 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly-NH2 [SEQ. ID. N° 80] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-FIPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3294,7. EXEMPLO 88 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 81 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly tPro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-A/H2 [SEQ. ID. N° 81] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São necessárias ligações duplas nos resíduos 37, 36 e 31. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4179,1. EXEMPLO 89 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 82 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-A/H? [SEQ. ID. N° 82] 0 peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São necessárias ligações duplas nos resíduos 37, 36 e 31. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-FIPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4179,1. EXEMPLO 90 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 83 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly NMeala Ser Ser Gly Ala Pro Pro-A/H2 [SEQ. ID. N° 83] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBFIA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São necessárias ligações duplas nos resíduos 36 e 31. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3948,3. EXEMPLO 91 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 84 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly NMeala Ser Ser Gly Ala NMeala NMeala-/VH2 [SEQ. ID. N° 84] 0 peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São necessárias ligações duplas nos resíduos 36 e 31. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-FIPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3840,1. EXEMPLO 92 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 85 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro hPro-/VH2 [SEQ. ID. N° 85] O peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São necessárias ligações duplas nos resíduos 36 e 31. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4050,1. EXEMPLO 93 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 86 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro-A/F/2 [SEQ. ID. N° 86] 0 peptídeo amidado identificado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. É necessária uma ligação dupla no resíduo 31. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3937,1. EXEMPLO 94 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 87 Arg Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly A\a-NH2 [SEQ. ID. N° 87] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3827,2. EXEMPLO 95 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID, N° 88 His Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Glu Trp Leu Lys Asn Gly G\y-NH2 [SEQ. ID. N° 88] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxí acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3394,8. EXEMPLO 96 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, ID. N° 89 His Gly Glu Gly Thr Naftylala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asr\-NH2 [SEQ. ID. N° 89] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3289,5. EXEMPLO 97 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 90 His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 90] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purifi- cados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3280,7. EXEMPLO 98 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 91 His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Thr Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 91] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3294,7. EXEMPLO 99 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 92 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gin Met Ala Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-/VH2 [SEQ. ID. N° 92] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc ), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determi- nar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3250,7. EXEMPLO 100 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 93 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp pentilgly Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 93] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-FIPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3253,5. EXEMPLO 101 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 94 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Naftylala lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 94] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc ), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1 % de TFA em água) e o Solvente B (0,1 % de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3289,5. EXEMPLO 102 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 95 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe tButylgly Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 95] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3183,4. EXEMPLO 103 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 96 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Asp Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 96] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3237,6. EXEMPLO 104 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID, N° 97 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Wo Ser Ser-NHZ [SEQ. ID. N° 97] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-FIPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3637,9. EXEMPLO 105 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID, N° 98 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly-NH2 [SEQ. ID. N° 98] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3309,7. EXEMPLO 106 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 99 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro hPro-/VH2 [SEQ. ID. N° 99] 0 peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São necessárias ligações duplas nos resíduos 36 e 31. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3711,1. EXEMPLO 107 Preparação de peptídeos de ácido carboxílico de terminal de C correspondentes às següências de amida de terminal de C acima para SEQ. ID. N°s 7, 40-61, 68-75, 78-80 e 87-98 Peptídeos tendo as seqüências de SEQ. ID. N°s 7, 40-61, 68-75, 78-80 e 87-98 são preparados na chamada resina de Wang (resina de álcool p-alcoxibenzílico (Bachen, 0,54 mmol/g)) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray provê uma (M) determinada experimentalmente. EXEMPLO 108 Preparação de peptídeos de ácido carboxílico de terminal de C correspondentes às seqüências de amida de terminal de C acima para SEQ. ID N°s62-67. 76, 77. 81-86 e 99 Peptídeos tendo as seqüências de SEQ. ID. N°s 62-67, 76, 77, 81-86 e 99 são preparados na resina de 2-clorotritilcloreto (malha 200-400), 2% de DVB (Novabiochem, 0,4-1,0 mmol/g)) usando aminoácidos protegí- dos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 46. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray provê uma (M) determinada experimentalmente. EXEMPLO 109 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 100 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 100] O peptídeo amidado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.). De modo geral, foram usados ciclos de ligação única durante toda a síntese e foi empregada química Fast Moc (ativação de HBTU). A desproteção (remoção do grupo Fmoc) da cadeia de peptídeo em crescimento foi obtida usando piperidina. Foi obtida a desproteção final da resina peptídica completa usando uma mistura de trietilsilano (0,2 ml), etanoditiol (0,2 ml), anisol (0,2 ml), água (0,2 ml) e ácido trifluoracético (15 ml) de acordo com métodos de rotina (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.) O peptídeo foi precipitado em éter/água (50 ml) e centrifugado. O precipitado foi reconstituído em ácido acético glacial e liofilizado. O peptídeo liofilizado foi dissolvido em água). A pureza bruta foi cerca de 75%.

Foram usados em etapas de purificação e análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A solução contendo peptídeo foi aplicada a uma coluna de C-18 de preparativo e purificada (10% a 40% de Solvente B em Solvente A por 40 minutos). A pureza das frações foi determinada isocraticamente usando uma coluna analítica de C-18. Frações puras foram reunidas fornecendo o peptídeo identificado acima. RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu o pro- duto peptídico tendo um tempo de retenção observado de 19,2 minutos. Es-pectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3171,6; encontrada 3172. EXEMPLO 110 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, ID. N° 101 His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 101] O peptídeo amidado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 36% a 46% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu produto peptídico tendo tempo de retenção observado de 14,9 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3179,6; encontrada 3180. EXEMPLO 111 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 102 His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 102] O peptídeo amidado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 37% a 47% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu produto peptídico tendo tempo de retenção observado de 12,2 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3251,6; encontrada 3253,3. EXEMPLO 112 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 103 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 103] O peptídeo amidado acima foi preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. Foram usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 35% a 45% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado deu produto peptídico tendo tempo de retenção observado de 16,3 minutos. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3193,6; encontrada 3197. EXEMPLO 113 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 104 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 104] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3228,6. EXEMPLO 114 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 105 His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 105] 0 peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3234,7. EXEMPLO 115 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 106 His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-/VH2 [SEQ. ID. N° 106] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3308,7. EXEMPLO 116 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 107 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-/VH2 [SEQ. ID. N° 107] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purifi- cados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3250,7. EXEMPLO 117 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 108 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 108] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBFIA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3252,6. EXEMPLO 118 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, ID, N° 109 Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-/VH2 [SEQ. ID. N° 109] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determi- nar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3200,6. EXEMPLO 119 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP, N° 110 Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 110] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3143,5. EXEMPLO 120 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID, N° 111 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 111] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3214,6. EXEMPLO 121 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 112 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-A/H2 [SEQ. ID. N° 112] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3157,5. EXEMPLO 122 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 113 Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asr\-NH2 [SEQ. ID. N° 113] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc ), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3184,6. EXEMPLO 123 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, ID, N° 114 Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-A/H2 [SEQ. ID. N° 114] 0 peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3127,5. EXEMPLO 124 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 115 Ala Gly Asp Gly Thr Naftylala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 115] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3266,4. EXEMPLO 125 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 116 Ala Gly Asp Gly Thr Naftylala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 116] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3209,4. EXEMPLO 126 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, IP, N° 117 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. !D. N° 117] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3200,6. EXEMPLO 127 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 118 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 118] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A, por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3143,5. EXEMPLO 128 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 119 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-/VH2 [SEQ. ID. N° 119] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3198,6. EXEMPLO 129 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 120 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 120] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3141,5. EXEMPLO 130 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 121 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 121] O peptídeo identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabi-ochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Ele-trospray (M): calculada 3170,6. EXEMPLO 131 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 122 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 122] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3113,5. EXEMPLO 132 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID, N° 123 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 123] 0 peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3228,6. EXEMPLO 133 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 124 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-A/H2 [SEQ. ID. N° 124] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3171,6. EXEMPLO 134 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 125 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 125] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purifi- cados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3172,5. EXEMPLO 135 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 126 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-/VH2 [SEQ. ID. N° 126] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3115,4. EXEMPLO 136 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 127 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Pentylgly Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 127] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3230,4. EXEMPLO 137 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 128 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Pentylgly Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 128] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3198,6. EXEMPLO 138 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 129 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-A/H2 [SEQ. ID. N° 129] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3141,5. EXEMPLO 139 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 130 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 130] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3157,5. EXEMPLO 140 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 131 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-A/H2 [SEQ. ID. N° 131] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3100,4. EXEMPLO 141 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 132 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 132] 0 peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3157,6. EXEMPLO 142 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP, N° 133 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-/VH2 [SEQ. ID. N° 133] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3100,5. EXEMPLO 143 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 134 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asr\-NH2 [SEQ. ID. N° 134] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purifi- cados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3100,5. EXEMPLO 144 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 135 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Ala Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 135] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3154,5. EXEMPLO 145 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 136 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Ala Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 136] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determi- nar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3115,5. EXEMPLO 146 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 137 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Pentylgly Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 137] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3212,4. EXEMPLO 147 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, ID, N° 138 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Pentylgly Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 138] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBFIA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3173,4. EXEMPLO 148 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 139 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Ala Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 139] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3156,6. EXEMPLO 149 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 140 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Ala Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 140] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3099,5. EXEMPLO 150 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 141 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Ala Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 141] 0 peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3156,6. EXEMPLO 151 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. !D. N° 142 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Ala Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 142] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3099,5. EXEMPLO 152 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 143 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Ala Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-/VH2 [SEQ. ID. N° 143] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purifi- cados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3156,6. EXEMPLO 153 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 144 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Ala Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 144] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3099,5. EXEMPLO 154 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, ID, N° 145 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-A/H2 [SEQ. ID. N° 145] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determi- nar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3186,6. EXEMPLO 155 Preparação de Peotídeo tendo SEQ. IP. N° 146 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 146] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3129,5. EXEMPLO 156 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 147 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Ala Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 147] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3129,5. EXEMPLO 157 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 148 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Ala Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-A/H2 [SEQ. ID. N° 148] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3072,4. EXEMPLO 158 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID, N° 149 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Ala Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 149] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3172,5. EXEMPLO 159 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 150 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Ala Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 150] 0 peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3115,5. EXEMPLO 160 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. !D. N° 151 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Naftylala lie Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 151] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc ), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3266,4. EXEMPLO 161 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 152 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Naftylala He Glu Phe Leu Lys Asn-/VH2 [SEQ. ID. N° 152] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3209,4. EXEMPLO 162 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP, N° 153 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 153] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3200,6. EXEMPLO 163 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 154 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 154] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3143,5. EXEMPLO 164 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 155 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe tButylgly Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 155] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3216,5. EXEMPLO 165 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, ID, N° 156 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe tButylgly Glu Phe Leu Lys Asn-A/H2 [SEQ. ID. N° 156] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3159,4. EXEMPLO 166 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, IP, N° 157 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Asp Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 157] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3200,6. EXEMPLO 167 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID, N° 158 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Asp Phe Leu Lys Asn-/VH2 [SEQ. ID. N° 158] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3143,5. EXEMPLO 168 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 159 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Ala Leu Lys Asn-/VH2 [SEQ. ID. N° 159] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-FIPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3099,5. EXEMPLO 169 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 160 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Ala Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 160] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3081,4. EXEMPLO 170 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, ID, N° 161 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Ala Lys Asn-/VH2 [SEQ. ID. N° 161] 0 peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3172,5. EXEMPLO 171 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. !D. N° 162 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Ala Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 162] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3115,5. EXEMPLO 172 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 163 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Glu Trp Leu Ala Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 163] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purifi- cados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3157,5. EXEMPLO 173 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 164 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Ala Asn-NH2 [SEQ. ID. N° 164] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2,-4,-dimetox!feni!)-Fmoc aminometi! fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3100,4. EXEMPLO 174 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 165 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys A\a-NH2 [SEQ. ID. N° 165] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determi- nar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3171,6. EXEMPLO 175 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 166 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys A\a-NH2 [SEQ. ID. N° 166] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3114,5. EXEMPLO 176 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 167 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH2 [SEQ. ID. N° 167] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4033,5. EXEMPLO 177 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 168 His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH2 [SEQ. ID. N° 168] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3984,4. EXEMPLO 178 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 169 His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro-NH2 [SEQ. ID. N° 169] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4016,5. EXEMPLO 179 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 170 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH2 [SEQ. ID. N° 170] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3861,3. EXEMPLO 180 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 171 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-A/H2 [SEQ. ID. N° 171] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3746,1. EXEMPLO 181 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 172 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly A\a-NH2 [SEQ. ID. N° 172] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3742,1. EXEMPLO 182 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 173 His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH2 [SEQ. ID. N° 173] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3693,1. EXEMPLO 183 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 174 His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser G\y-NH2 [SEQ. ID. N°174] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o* Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3751,2. EXEMPLO 184 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 175 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH2 [SEQ. ID. N° 175] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa po.r Eletrospray (M): calculada 3634,1. EXEMPLO 185 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 176 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH2 [SEQ. ID. N° 176] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3526,9. EXEMPLO 186 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 177 His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH2 [SEQ. ID. N° 177] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3477,9. EXEMPLO 187 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 178 His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro-/VH2 [SEQ. ID. N° 178] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3519,9. EXEMPLO 188 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, ID, N° 179 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly-A/H2 [SEQ. ID. N° 179] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc ), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3307,7. EXEMPLO 189 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 180 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn G\y-NH2 [SEQ. ID. N° 180] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3186,5. EXEMPLO 190 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 181 His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly tPro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-/VH2 [SEQ. ID. N° 181 ] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São necessárias ligações duplas nos resíduos 37, 36 e 31. São usados na análise o Solvente A (0,1 % de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4121,1. EXEMPLO 191 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 182 His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-/VH2 [SEQ. ID. N° 182] 0 peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São necessárias ligações duplas nos resíduos 37, 36 e 31. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4173,2. EXEMPLO 192 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 183 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly NMeala Ser Ser Gly Ala NMeala NMeala-/VH2 [SEQ. ID. N° 183] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São necessárias ligações duplas nos resíduos 36 e 31. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3796,1. EXEMPLO 193 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. IP. N° 184 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro-A/H2 [SEQ. ID. N° 184] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. É necessária uma ligação dupla no resíduo 31. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3871,1. EXEMPLO 194 Preparação de Peptídeo tendo SEQ, ID, N° 185 His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly A\a-NH2 [SEQ. ID. N° 185] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3750,2. EXEMPLO 195 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 186 His Gly Asp Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly G\y-NH2 [SEQ. ID. N° 186] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 3408,8. EXEMPLO 196 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID, N° 187 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 [SEQ. ID. N° 187] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é em seguida realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray (M): calculada 4120,6. EXEMPLO 197 Preparação de Peptídeo tendo SEQ. ID. N° 188 Ala Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-A/H2 [SEQ. ID. N° 188] O peptídeo amidado identificado acima é preparado em resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenóxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Ele-trospray (M): calculada 4005,5. EXEMPLO 198 Preparação de peptídeos de ácido carboxílico de terminal de C correspondentes às seqüências de amida de terminal de C para Peptídeos tendo SEQ. ID. NOS. 100-166, 172-177, 179-180 e 185-188.

Peptídeos de ácido carboxílico de terminal de C correspondentes aos amidados tendo SEQ. ID N°s 100-166, 172-177, 179-180 e 185-188 são preparados na chamada resina de Wang (resina de álcool p-alcoxibenzílico (Bachem, 0,54 mmol/g)) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao descrito no Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray provê uma (M) determinada experimentalmente. EXEMPLO 199 Preparação de peptídeos de ácido carboxílico de terminal de C correspondentes às seqüências de amida de terminal de C acima para Peptídeos tendo SEQ. IP. NOS. 167-171. 178 e 181-184.

Peptídeos de ácido carboxílico de terminal de C correspondentes aos amidados tendo SEQ. ID N°s 167-171, 178, e 181-184 foram preparados na resina de 2-clorotritil cloreto (malha 200-400), 2% de DVB (Nova-biochem, 0,4-1,0 mmol/g)) usando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados em um modo semelhante ao descrito no Exemplo 109. São usados na análise o Solvente A (0,1% de TFA em água) e o Solvente B (0,1% de TFA em ACN). RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A por 30 minutos) do peptídeo liofilizado é então realizada para determinar o tempo de retenção do produto peptídico. Espectrometria de Massa por Eletrospray provê uma (M) determinada experimentalmente.

EXEMPLOS A a E

Reaqentes Usados GLP-1[7-36]NFl2 (GLP-1) foi adquirido da Bachem (Torrance, CA). Todos os outros peptídeos foram preparados usando métodos de síntese tais como aqueles descritos nesse. Todos os produtos químicos foram do maior grau comercial. O imunoensaio de CAMP SPA foi adquirido da Amersham. Os radioligantes foram adquiridos da New England Nuclear (Boston, MA). Células RINmõf (American Type Tissue Collection, Rockville, MD) foram cultivadas em meio DME/F12 contendo 10% de soro bovino de feto e L-glutamina a 2mM. As células foram cultivadas a 37°C e 5% de C02/95% de ar umidificado e o meio foi substituído a cada 2 a 3 dias. As células foram cultivadas até a confluência e em seguida colhidas e homogeneizadas usando um homogeneizador Polytron. Os homogeneizados celulares foram armazenados congelados a -70 °C até serem usados. EXEMPLO A-ESTUDOS DE LIGAÇÃO DE RECEPTOR GLP-1 A ligação de receptor foi avaliada medindo o deslocamento de [l125]GLP-1 ou [l125]exendina(9-39) de membranas RINmõf. Tampão de teste continha 5 pg/ml de bestatina, 1 μς/ηηΙ de fosforamidon, 1 mg/ml de albumi-na de soro bovino (fração V), 1 mg/ml de bacitracina, e 1 mM de MgCI2 em 20 mM de HEPES, pH 7,4. Para medir a ligação, 30 pg de proteína da membrana (teste de proteína Bradford) foi ressuspenso em 200 μΙ de tampão de teste e incubado com 60 pM [l125]GLP-1 ou [l125]exendina(9-39) e peptídeos não-etiquetados por 120 minutos a 23 C em lâminas de 96 cavidades (Nagle Nunc, Rochester, NY). Foram determinadas incubações por meio de filtragem rápida com salina tamponada com fosfato fria, pH 7,4, através de filtros de fibra de vidro GF/B tratados com polietilenoimina (Wallac Inc., Gai-thersburg, MD) usando uma colheitadeira de lâminas Tomtec Mach II (Wallac Inc., Gaithersburg, MD). Os filtros foram secos, combinados com cintilante, e determinada radioatividade em um contador cintilante líquido Betaplate (Wallac Inc.).

Amostras de peptídeos foram corridas no teste como pontos em duplicata em 6 diluições por um alcance de concentração de 10'6M a 10"12M para gerar curvas de resposta. A atividade biológica de uma amostra é expressa como um valor de IC5o, calculada a partir dos dados brutos usando um programa de adaptação de curva iterativa usando uma equação logística de 4 parâmetros (Prizm, Software GrapfPAD).

EXEMPLO B-ESTUDO DA ATIVAÇÃO DE CICLASE

Tampão de teste continha 10 μΜ de GTP, 0,75 mM de ATP, 2,5 mM de MgCI2, 0,5 mM de fosfocreatina, 12,5 U/ml de creatina quinase, 0,4 mg/ml de aprotinina, 1 μΜ de IBMX em 50 mM de FIEPES, pH 7,4. Membranas e peptídeos foram combinados em 100 ml de tampão de teste em lâminas de fundo de filtro de 96 cavidades (Millipore Corp., Bedford, MA). Após incubação de 20 minutos a 37°C, o teste foi encerrado por meio de transferência da suspensão por filtragem em uma lâmina de 96 cavidades fresca usando um cano de distribuição a vácuo Millipore. O teor de CAMP da suspensão foi quantificado por imunoensaio de SPA. Amostras de peptídeos foram corridas no teste como pontos em triplicata em 7 diluições por um alcance de concentração de 10'6M a 10'12M para gerar curvas de resposta. A atividade biológica de uma amostra particular foi expressa como um valor de EC5o, calculada como descrito acima.

EXEMPLO C-DETERMINAÇÃO DOS NÍVEIS DE GLICOSE SANGUÍNEA EM CAMUNDONGOS DB/DB

Foram utilizados para o estudo camundongos C57BLKS/J-m-db de no mínimo 3 meses de idade. Os camundongos foram obtidos do The Jackson Laboratory e deixados para aclimatar por no mínimo uma semana antes do uso. Os camundongos foram alojados em grupos de dez a 22 °C ± 1°C com um ciclo de luz:escuro de 12:12, com luzes ligadas as 6 horas da manhã. Todos os animais foram privados de alimento por duas horas antes de tirarem as amostras de sangue da linha basal. Aproximadamente 70 μΙ de sangue foi retirado de cada camundongo através de punção ocular, após uma anestesia ligeira com metofano. Após colher amostras de sangue basais, para medir as concentrações de glicose plasmática, todos os animais receberam injeções subcutâneas ou de veículo (10,9% de NaCI), exendina-4 ou de composto de teste (1 pg) em veículo. Foram colhidas amostras de sangue de novo, usando o mesmo procedimento, após exatamente uma hora das injeções, e foram medidas as concentrações de glicose plasmática. Para cada animal, foi calculada a % de alteração no valor plasmático, a partir do valor basal.

EXEMPLO D-DETERMINACÃO DA DOSE-RESPOSTA DOS NÍVEIS DE GLICOSE SANGUÍNEA EM CAMUNDONGOS DB/DB

Foram utilizados para o estudo camundongos C57BLKS/J-m-db/db, de no mínimo 3 meses de idade. Os camundongos foram obtidos do The Jackson Laboratory e deixados para aclimatar por no mínimo uma semana antes do uso. Os camundongos foram alojados em grupos de dez a 22°C ± 1°C com um ciclo de luz:escuro de 12:12, com luzes ligadas as 6 horas da manhã. Todos os animais foram privados de alimento por duas horas antes de tirarem as amostras de sangue da linha basal. Aproximadamente 70 μΙ de sangue foi retirado de cada camundongo através de punção ocular, após uma anestesia ligeira com metofano. Após colher amostras de sangue basais, para medir as concentrações de glicose plasmática, todos os animais receberam injeções subcutâneas ou de veículo, exendina-4 ou de composto de teste em concentrações indicadas. Foram colhidas amostras de sangue de novo, usando o mesmo procedimento, após exatamente uma hora das injeções, e foram medidas as concentrações de glicose plas-mática. Para cada animal, foi calculada a % de alteração no valor plasmáti-co, a partir do valor basal, e foi avaliada uma realação dose-dependente usando software Graphpad Prizm™ EXEMPLO E-ESVAZIAMENTO GÁSTRICO O seguinte estudo foi e pode ser realizado para examinar os efeitos de exendina-4 e/ou um composto agonista de exendina no esvaziamento gástrico em ratos. Este experimento seguiu uma modificação do método de Scarpignato, et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 246: 286-94, 1980. Foram usados ratos machos Harlan Sprague Dawley (HSD). Todos os animais foram alojados a 22,7 ± 0,8 C em um ciclo luz:escuro de 12:12 horas (experimentos sendo realizados durante o ciclo de luz) e foram alimentados e hidratados à vontade (Diet LM-485, Teklad, Madison, Wl). Exendina-4 foi sintetizada de acordo com métodos de síntese de peptídeos de rotina. A preparação de exendina-4 é descrita no Exemplo 14. A determinação do esvaziamento gástrico pelo método descrito abaixo foi realizada após um jejum de ~20 horas para assegurar que o estômago não continha quimo que interferiría com medidas de absorvência espectrogotométrica.

Ratos conscientes receberam por sonda, 1,5 ml de um gel aca-lórico contendo 1,5% de metil celulose (M-0262, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) e 0,05% de indicador vermelho de fenol. Vinte minutos após a sonda, os ratos foram anestesiados usando 5% de halotano, o estômago foi exposto e grampeado nos esfíncteres pilórico e esofagiano inferior usando fórceps arterial, removido e aberto em uma solução alcalina a qual foi composta até um volume fixo. O volume do estômago foi derivado da intensidade do vermelho fenol na solução alcalina, medida por absorvência em um comprimento de onda de 560 nm. Em experimentos separados em 7 ratos, o estômago e intestino delgado foram ambos excisados e abertos em uma solução alcalina. A quantidade de vermelho fenol que pode ser recuperada do trato gastrintestinal superior dentro de 20 minutos de sonda foi 89 ± 4%; o corante que pareceu ligar de modo irrecuperável à superfície luminal dos intestinos pode ser responsável pelo equilíbrio. Para justificar uma recuperação de corante máxima de menos de 100%, a percentagem do conteúdo do estômago remanescente após 20 minutos foi expressa como uma fração do conteúdo gástrico recuperado dos ratos de controle sacrificados imediatamente após a sonda no mesmo experimento. Percentagem de conteúdo gástrico remanescente = (absorvência a 20 min)/(absorvência a 0 min) x 100. Várias modificações da invenção além das apresentadas e descritas neste relatório se tornarão evidentes para os versados na técnica a partir da descrição precedente e estarão dentro do âmbito das seguintes reivindicações.

LISTAGEM DE SEQUÊNCIA

<110> Amylin Pharmaceuticals, LLC

AstraZeneca Pharmaceuticals LP

<120> FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS AGONISTAS DE EXENDINA E SEUS USOS

<130> 249/146US <140> PI0007820-4 <141> 14-01-2000 <150> PCT/US00/00902 <151> 14-01-2000 <150> US 60/116,380 <151> 14-01-1999 <150> US 60/175,365 <151> 10-01-2000 <160> 189 <170> Patentln Ver. 3.2 <210> 1 <211> 39 <212> PRT <213> Heloderma horridum <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 1 His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 2 <211> 39 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 2 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 3 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (1) <223> His, Arg oü Thr <220> <221> VARIANTE <222> (2) <223> Ser, Gly, Ala ou Thr <220> <221> VARIANTE <222> (3) <223> Asp oo Glu <220> <221> VARIANTE <222> (6) <223> Phe, Tyr ou naftalanina <220> <221> VARIANTE <222> (7) <223> Thr ou Ser <220> <221> VARIANTE <222> (8) <223> Ser ou Thr <220> <221> VARIANTE <222> (9) <223> Asp ou Glu <220> <221> VARIANTE <222> (10) <223> Leu, Ile, Vai, pentilglicina ou Met <220> <221> VARIANTE <222> (14) <223> Leu, Ile, pentilglicina, Vai ou Met <220> <221> VARIANTE <222> (22) <223> Phe, Tyr ou naftalanina <220> <221> VARIANTE <222> (23) <223> Ile, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met <220> <221> VARIANTE <222> (24) <223> Glu ou Asp <220> <221> VARIANTE <222> (25) <223> Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> independentemente Pro, homoprolina, 3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> independentemente Pro, homoprolina, 3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina <220> <221> VARIANTE <222> (39) <223> Ser, Thr ou Tyr <220> <223> c-termo é -OH ou NH2, com a condição de que o composto não apresente a fórmula de SEQ ID NOS 1 ou 2 <400> 3 Xaa Xaa Xaa Gly Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Lys Gin Xaa Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Xaa 35 <210> 4 <211> 38 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (1) <223> His, Arg, ou Tyr <220>

<221> VARIANTE <222> (2) <223> Ser, Gly, Ala ou Thr <220> <221> VARIANTE <222> (3) <223> Asp ou Glu <220> <221> VARIANTE <222> (5) <223> Ala ou Thr <220> <221> VARIANTE <222> (6) <223> Ala, Phe, Tyr ou naftilalanina <220> <221> VARIANTE <222> (7) <223> Thr ou Ser <220> <221> VARIANTE <222> (8) <223> Ala, Ser ou Thr <220> <221> VARIANTE <222> (9) <223> Asp ou Glu <220> <221> VARIANTE <222> (10) <223> Ala, Leu, Ile, Vai, pentilglicina ou Met <220> <221> VARIANTE <222> (11) <223> Ala ou Ser <220>

<221> VARIANTE <222> (12) <223> Ala ou Lys <220> <221> VARIANTE <222> (13) <223> Ala ou Gin <220> <221> VARIANTE <222> (14) <223> Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Vai ou Met <220> <221> VARIANTE <222> (15)..(17) <223> Ala ou Glu <220> <221> VARIANTE <222> (19) <223> Ala ou Vai <220> <221> VARIANTE <222> (20) <223> Ala ou Arg <220> <221> VARIANTE <222> (21) <223> Ala ou Leu <220> <221> VARIANTE <222> (22) <223> Ala, Phe, Tyr ou naftilalanina <220> <221> VARIANTE <222> (23) <223> Ile, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met <220> <221> VARIANTE <222> (24) <223> Ala, Glu ou Asp <220> <221> VARIANTE <222> (25) <223> Ala, Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina <220> <221> VARIANTE <222> (26) <223> Ala ou Leu <220> <221> VARIANTE <222> (27) <223> Ala ou Lys <220> <221> VARIANTE <222> (28) <223> Ala ou Asn <220> <221> MOD_RES <222> (31) <223> Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(38) <223> Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina <220> <223> resíduos 29-38 podem ou não podem estar presentes de acordoo pedido de patente como originalmente depositado; c-termo é -OH ou NH2 <400> 4 Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 15 10 15 Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa 35 <210> 5 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (1) <223> His, Arg, Tyr, Ala, norvalina, Vai, ou norleucina <220> <221> VARIANTE <222> (2) <223> Ser, Gly, Ala, ou Thr <220> <221> VARIANTE <222> (3) <223> Ala, Asp, ou Glu <220> <221> VARIANTE <222> (4) <223> Ala, norvalina, Vai, norleucina ou Gly <220> <221> VARIANTE <222> (5) <223> Ala ou Thr <220> <221> VARIANTE <222> (6) <223> Phe, Tyr ou naftilalanina <220> <221> VARIANTE <222> (7) <223> Thr ou Ser <220>

<221> VARIANTE <222> (8) <223> Ala, Ser ou Thr <220> <221> VARIANTE <222> (9) <223> Ala, norvalina, Vai, norleucina, Asp ou Glu <220> <221> VARIANTE <222> (10) <223> Ala, Leu, Ile, Vai, pentilglicina ou Met <220> <221> VARIANTE <222> (11) <223> Ala ou Ser <220> <221> VARIANTE <222> (12) <223> Ala ou Lys <220> <221> VARIANTE <222> (13) <223> Ala ou Gin <220> <221> VARIANTE <222> (14) <223> Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Vai ou Met <220> <221> VARIANTE <222> (15)..(17) <223> Ala ou Glu <220> <221> VARIANTE <222> (19) <223> Ala ou Vai <220> <221> VARIANTE <222> (20) <223> Ala ou Arg <220> <221> VARIANTE <222> (21) <223> Ala ou Leu <220> <221> VARIANTE <222> (22) <223> Phe, Tyr ou naftilalanina <220> <221> VARIANTE <222> (23) <223> Ile, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met <220> <221> VARIANTE <222> (24) <223> Ala, Glu ou Asp <220> <221> VARIANTE <222> (25) <223> Ala, Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina <220> <221> VARIANTE <222> (26) <223> Ala ou Leu <220> <221> VARIANTE <222> (27) <223> Ala ou Lys <220> <221> VARIANTE <222> (28) <223> Ala ou Asn <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(39) <223> Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina <220> <223> resíduo 29-38 podem ou não podem estar presentes de acordo com o pedido de patente como originalmente depositado; c-termo é -OH ou NH2 <400> 5 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 15 10 15 Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Xaa 35 <210> 6 <211> 30 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <400> 6 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30 <210> 7 <211> 30 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220>

<221> M0D_RES <222> (30) <223> AMIDAÇÃO, Posição 30 é Gly-NH2 <400> 7 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30 <210> 8 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 8 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 9 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 9 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 10 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 10 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 11 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 11 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 12 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 12 Tyr Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 13 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Tyr-NH2 <400> 13 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Tyr 35 <210> 14 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 14 His Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 15 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <220> <221> VARIANTE <222> (6) <223> Xaa é naftilalanina <400> 15 His Gly Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 16 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 16 His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 17 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 17 His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Thr Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 18 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 18 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Thr Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 19 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 19 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 20 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <220> <221> VARIANTE <222> (10) <223> Xaa é pentilglicina <400> 20 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 21 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <220> <221> VARIANTE <222> (10) <223> Xaa é pentilglicina <400> 21 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 22 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <220> <221> VARIANTE <222> (14) <223> Xaa é pentilglicina <400> 22 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Xaa Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 23 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <220> <221> VARIANTE <222> (14) <223> Xaa é pentilglicina <400> 23 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Xaa Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 24 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <220> <221> VARIANTE <222> (22) <223> Xaa é naftilalanina <400> 24 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Xaa Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 25 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 25 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 26 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_R.ES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 26 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 27 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (23) <223> Xaa at Posição 23 é terc-butilglicina <220> <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 27 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Xaa Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 28 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (23) <223> Xaa na Posição 23 é terc-butilglicina <220> <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 28 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Xaa Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 29 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 29 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 30 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 30 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 31 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa na Posição 31 é tioprolina <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa nas Posições 36, 37, e 38 é tioprolina <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 31 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 32 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa nas Posições 36, 37, e 38 é tioprolina <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 32 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 33 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa na Posição 31 é homoprolina <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa nas Posições 36, 37, e 38 é homoprolina <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 33 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 34 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa nas Posições 36, 37, e 38 é homoprolina <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 34 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 35 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa na Posição 31 é tioprolina <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa nas Posições 36, 37, e 38 é tioprolina <220> <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 35 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 36 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa na Posição 31 é homoprolina <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa nas Posições 36, 37, e 38 é homoprolina <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 36 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 37 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa na Posição 31 é N-metilalanina <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa nas Posições 36, 37, e 38 é N-metilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 37 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 38 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa at Posiçãos 36, 37, and 38 é N-metilalanina <220> <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 38 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 39 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa at Posição 31 é N-metilalanina <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa at Posiçãos 36, 37, and 38 é N-metilalanina <220> <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 39 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 40 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 40 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 41 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 41 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 42 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 42 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 43 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 43 His Gly Glu Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 44 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 44 His Gly Glu Gly Thr Ala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 45 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 45 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 46 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 46 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 47 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 47 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 48 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 48 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 49 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 49 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 50 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 50 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Ala Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 51 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 51 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Ala Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 52 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 52 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Ala 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 53 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 53 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Ala Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 54 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 54 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 55 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 55 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 56 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 56 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 57 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 57 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Ala Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 58 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_R.ES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 58 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn 20 25 <210> 59 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 59 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Ala Lys Asn 20 25 <210> 60 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 60 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Ala Asn 20 25 <210> 61 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Ala-NH2 <400> 61 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Ala 20 25 <210> 62 <211> 38 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220>

<221> M0D_RES <222> (38) <223> AMIDAÇÃO, Posição 38 é Pro-NH2 <400> 62 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro 35 <210> 63 <211> 38 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (38) <223> AMIDAÇÃO, Posição 38 é Pro-NH2 <400> 63 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro 35 <210> 64 <211> 37 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (37) <223> AMIDAÇÃO, Posição 37 é Pro-NH2 <400> 64 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro 35 <210> 65 <211> 37 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (37) <223> AMIDAÇÃO, Posição 37 é Pro-NH2 <400> 65 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro 35 <210> 66 <211> 36 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (36) <223> AMIDAÇÃO, Posição 36 é Pro-NH2 <400> 66 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro 35 <210> 67 <211> 36 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (36) <223> AMIDAÇÃO, Posição 36 é Pro-NH2 <400> 67 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro 35 <210> 68 <211> 35 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (35) <223> AMIDAÇÃO, Posição 35 é Ala-NH2 <400> 68 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala 35 <210> 69 <211> 35 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (35) <223> AMIDAÇÃO, Posição 35 é Ala-NH2 <400> 69 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala 35 <210> 70 <211> 34 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (34) <223> AMIDAÇÃO, Posição 34 é Gly-NH2 <400> 70 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly <210> 71 <211> 34 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (34) <223> AMIDAÇÃO, Posição 34 é Gly-NH2 <400> 71 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly <210> 72 <211> 33 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (33) <223> AMIDAÇÃO, Posição 33 é Ser-NH2 <400> 72 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser <210> 73 <211> 33 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (33) <223> AMIDAÇÃO, Posição 33 é Ser-NH2 <400> 73 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser <210> 74 <211> 32 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (32) <223> AMIDAÇÃO, Posição 32 é Ser-NH2 <400> 74 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 <210> 75 <211> 32 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (32) <223> AMIDAÇÃO, Posição 32 é Ser-NH2 <400> 75 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 <210> 76 <211> 31 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (31) <223> AMIDAÇÃO, Posição 31 é Pro-NH2 <400> 76 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30 <210> 77 <211> 31 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (31) <223> AMIDAÇÃO, Posição 31 é Pro-NH2 <400> 77 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30 <210> 78 <211> 30 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (30) <223> AMIDAÇÃO, Posição 30 é Gly-NH2 <400> 78 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30 <210> 79 <211> 29 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (29) <223> AMIDAÇÃO, Posição 29 é Gly-NH2 <400> 79 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly 20 25 <210> 80 <211> 29 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (29) <223> AMIDAÇÃO, Posição 29 é Gly-NH2 <400> 80 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly 20 25 <210> 81 <211> 38 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa é tioprolina <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa é tioprolina <220> <221> MOD_RES <222> (38) <223> AMIDAÇÃO, Posição 38 é tioprolina-NH2 <400> 81 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa 35 <210> 82 <211> 38 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa é tioprolina <220> <221> MOD_RES <222> (38) <223> AMIDAÇÃO, Posição 38 é tioprolina-NH2 <400> 82 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa 35 <210> 83 <211> 37 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa é N-metilalanina <220> <221> M0D_RES <222> (37) <223> AMIDAÇÃO, Posição 37 é Pro-NH2 <400> 83 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro 35 <210> 84 <211> 37 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa é N-metilalanina <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(37) <223> Xaa é N-metilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (37) <223> AMIDAÇÃO, Posição 37 é N-metilalanina-NH2 <400> 84 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa 35 <210> 85 <211> 37 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa é homoprolina <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(37) <223> Xaa é homoprolina <220> <221> MOD_RES <222> (37) <223> AMIDAÇÃO, Posição 37 é homoprolina-NH2 <400> 85 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa 35 <210> 86 <211> 36 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa é homoprolina <220> <221> VARIANTE <222> (36) <223> Xaa é homoprolina <220> <221> MOD_RES <222> (36) <223> AMIDAÇÃO, Posição 36 é homoprolina-NH2 <400> 86 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa 35 <210> 87 <211> 35 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (35) <223> AMIDAÇÃO, Posição 35 é Ala-NH2 <400> 87 Arg Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala 35 <210> 88 <211> 30 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (30) <223> AMIDAÇÃO, Posição 30 é Gly-NH2 <400> 88 His Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30 <210> 89 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (6) <223> Xaa é naftilalanina <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 89 His Gly Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 90 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 90 His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 91 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 91 His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Thr Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 92 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 92 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gin Met Ala Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 93 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (10) <223> Xaa é pentilglicina <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 93 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 94 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (22) <223> Xaa é naftilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 94 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Xaa Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 95 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (23) <223> Xaa é terc-butilglicina <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 95 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Xaa Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 96 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 96 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Asp Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 97 <211> 33 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (33) <223> AMIDAÇÃO, Posição 33 é Ser-NH2 <400> 97 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser <210> 98 <211> 29 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (29) <223> AMIDAÇÃO, Posição 29 é Gly-NH2 <400> 98 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly 20 25 <210> 99 <211> 37 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa é homoprolina <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(37) <223> Xaa é homoprolina <220> <221> MOD_RES <222> (37) <223> AMIDAÇÃO, Posição 37 é homoprolina-NH2 <400> 99 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa 35 <210> 100 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 100 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 101 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 101 His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 102 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 102 His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 103 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 103 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 104 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 104 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 105 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_R.ES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 105 His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 106 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 106 His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 107 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 107 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 108 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 108 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 109 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 109 Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 110 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 110 Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 111 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 111 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 112 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 112 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 113 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 113 Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 114 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 114 Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 115 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (6) <223> Xaa é naftilalanina <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 115 Ala Gly Asp Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 116 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (6) <223> Xaa é naftilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 116 Ala Gly Asp Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 117 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 117 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 118 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 118 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 119 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 119 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 120 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 120 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 121 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 121 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 122 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 122 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 123 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 123 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 124 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 124 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 125 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 125 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 126 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 126 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 127 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (10) <223> Xaa é pentilglicina <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 127 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 128 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (10) <223> Xaa é pentilglicina <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 128 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 129 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 129 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 130 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 130 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 131 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 131 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 132 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 132 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 133 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 133 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 134 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 134 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 135 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 135 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Ala Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 136 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 136 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Ala Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 137 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (14) <223> Xaa é pentylgylcine <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 137 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Xaa Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 138 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (14) <223> Xaa é pentylgylcine <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 138 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Xaa Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 139 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 139 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Ala Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 140 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 140 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Ala Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 141 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 141 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Ala 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 142 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 142 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Ala 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 143 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 143 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Ala Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 144 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 144 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Ala Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 145 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 145 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 146 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_R.ES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 146 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 147 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 147 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Ala Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 148 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 148 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 149 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 149 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Ala Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 150 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220>

<221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 150 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 151 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (22) <223> Xaa é naftilalanina <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 151 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Xaa Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 152 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220>

<221> VARIANTE <222> (22) <223> Xaa é naftilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 152 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Xaa Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 153 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 153 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 154 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220>

<221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 154 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 155 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> VARIANTE <222> (23) <223> Xaa é terc-butilglicina <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 155 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Xaa Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 156 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220>

<221> VARIANTE <222> (23) <223> Xaa é terciário-butilglicina <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 156 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Xaa Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 157 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 157 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 158 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> construto sintético <220>

Claims

1. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que é uma forma de dosagem líquida estável adequada para administração multi-uso, compreendendo uma exendina ou um agonista de exendina, um tampão, um modificador de iso-osmolalidade e um conservante, em que o conservante é m-cresol e em que a referida formulação tem um pH entre 4,0 e 6,0.

2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a exendina é exendina-4.

3. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a exendina ou peptídeo agonista de exendina está presente em uma concentração entre 0,005% a 0,4% (p/v).

4. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a exendina ou peptídeo agonista de exendina está presente em uma concentração entre 0,005% a 0,05% (p/v).

5. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o conservante está presente em uma concentração entre 0,005% a 1,0% (p/v).

6. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o tampão é tampão de acetato ou glu-tamato.

7. Formulação de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o tampão é tampão de acetato.

8. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a concentração do tampão está entre 0,02% e 0,5% (p/v).

9. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o pH está entre 4,0 e 5,0.

10. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o modificador de iso-osmolalidade é manitol ou sorbitol.

11. Formulação de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o modificador de iso-osmolalidade é manitol.

12. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a concentração do modificador de iso-osmolalidade está entre 1% e 10% (p/v).

13. Uso de uma formulação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para aumentar a sensibilidade de um indivíduo para insulina exógena ou endógena.

14. Uso de exendina ou um peptídeo agonista de exendina, em combinação com um tampão, um conservante e um modificador de iso-osmolalidade, em que o conservante é m-cresol, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma formulação farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

15. Uso de uma formulação farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de diabetes em um sujeito.