MXPA05004202A

MXPA05004202A - Tratamiento de la diabetes.

Info

Publication number: MXPA05004202A
Application number: MXPA05004202A
Authority: MX
Inventors: J Brand Stephen
Original assignee: Waratah Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-10-22
Filing date: 2003-10-22
Publication date: 2005-09-20
Also published as: JP2006506386A; EP1569680B1; DK1569680T3; PL376473A1; KR20050074492A; AU2003283004A1; EP1569680A4; CA2501677A1; WO2004037195A3; NO20052419D0; WO2004037195A2; ATE421333T1; ES2320754T3; DE60326002D1; US20090036381A1; BR0315523A; US20060189520A1; US20040209801A1; NO20052419L; EP1569680A2

Abstract

Se proporcionan composiciones y metodos para la terapia de neogenesis de islotes que comprende un miembro de un grupo de factores que complementan un ligando de gastrina/receptor de CCK, con formulaciones, dispositivos y metodos para la liberacion sostenida y para la liberacion local a organos blanco.

Description

TRATAMIENTO DE LA DIABETES Campo de la Invención La invención se relaciona con métodos y composiciones para tratar la diabetes en un sujeto con terapia de neogénesis de islotes y un agente para la inmunosupresión, con formulaciones y métodos para la liberación local y para la liberación sostenida de las composiciones . Antecedentes de la Invención Las formas severas de la enfermedad común, Diabetes Mellitus resultan de una ausencia o deficiencia relativa de secreción de insulina de las células ß pancreáticas. En consecuencia, los diabéticos dependen de inyecciones exógenas de insulina para prevenir que las complicaciones amenazantes de la vida de alto contenido de glucosa en la sangre (hiperglicemia) . A menos que los pacientes se adhieran a un régimen muy demandante de prueba de glucosa y tratamiento con insulina (tratamiento intensivo con insulina), el tratamiento con insulina no evita las complicaciones crónicas a largo plazo de daño a órganos causadas por la hiperglicemia. El tratamiento intensivo con insulina incrementa el riesgo de hipoglicemia aguda debido a la sobredosificación de insulina, con alteraciones agudas y serias del estado de conciencia que pueden ser fatales. Ref 163370 Aproximadamente un millón de personas en la población de los Estados Unidos sufre de diabetes juvenil o tipo I, y aproximadamente 30,000 nuevos casos surgen cada año. Además, un número extremadamente grande y que se incrementa rápidamente de pacientes tienen formas de diabetes tipo II (también llamada diabetes que aparece en la edad adulta o resistencia a la insulina) , a un nivel de proporciones epidémicas, una enfermedad que puede causar agotamiento pancreático e insuficiencia de insulina. La concentración de glucosa en sangre anormalmente alta (hiperglicemia) que caracteriza a la diabetes, si se deja sin tratar, da como resultado una variedad de condiciones patológicas, por ejemplo, úlceras vasculares periféricas no cicatrizantes, daño retinal que conduce a la ceguera, e insuficiencia renal. La diabetes de ambos tipos I y II son tratadas con inyección de insulina en respuesta a niveles de glucosa en sangre determinados por autoverificación de glucosa por el paciente, aunque no todos los pacientes del tipo II regresan hasta requerir terapia con insulina. Típicamente, son proporcionadas dosis múltiples de insulina por paciente por día. Varias consecuencias patológicas de la diabetes están correlacionadas con el control menos riguroso del nivel de glucosa en sangre. Un tratamiento potencial para la diabetes sería reestablecer la función de las células ß, de modo que la liberación de insulina sea regulada dinámicamente en respuesta a cambios en los niveles de glucosa en sangre. Esto puede ser logrado por transplante de páncreas, pero este método se limita típicamente a diabéticos que requieren transplantes de riñon por insuficiencia renal. También, el transplante de páncreas puede requerir inmunosupresión a largo plazo para prevenir el rechazo del injerto halogenéico y destrucción autoinmune del páncreas transplantado. Recientemente, transplantes de preparaciones de islotes humanos aislados han revertido exitosamente la diabetes debida a la insulina en sujetos humanos durante periodos prolongados. Sin embargo, se requiere una gran cantidad de material de células de islote donador por cada receptor, y el suministro del material de células de islote no ha sido suficiente para satisfacer la demanda. Sumario de la Invención Una característica de la invención es un método para tratar una condición diabética, el método incluye administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un ligando receptor de gastrina/CCK y un factor para complementar la gastrina por terapia de neogénesis de islotes (un PACGINT) , siempre que el FACGINT no sea un ligando receptor de EGF. Como es usado el término aquí, el FACGINT es al menos uno seleccionado del grupo de: un ligando receptor de péptido 1 similar al Glucagon; un ligando receptor de péptido 2 similar al Glucagon; un ligando receptor de polipéptido inhibidor gástrico (GIP) ; un ligando receptor del factor del crecimiento queratinocítico (KGP) ; un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV; un ligando receptor de la proteína REG; un ligando receptor de la Hormona del Crecimiento; un ligando receptor de Prolactina (PRL) ; un ligando receptor del Factor del Crecimiento similar a la insulina (IGF) ; ligando receptor de proteína relacionada con PTH (PTHrP) ; ligando receptor del factor del crecimiento hepatocít co (HGF) ; un ligando receptor de proteína morfogenética ósea (BMP) , un ligando receptor del factor ß del crecimiento transformante (TGF-ß) ; un ligando receptor de laminina; ligando receptor de péptido intestinal vasoactivo (VIP) ; un ligando receptor del factor del crecimiento fibroblástico (FGF) ; un ligando receptor del factor del crecimiento queratinocítico; un ligando receptor del factor del crecimiento nervioso (NGF) ; un ligando receptor de proteína asociada con la neogenesis de islotes (INGAP) ; un ligando receptor de Activina-A; un ligando receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) ; un ligando receptor de eritropoyetina (EPO) ; un ligando receptor de polipéptido activante de la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP) ; un ligando receptor del factor estimulante de la colonia granulocítica (G-CSF) ; un factor estimulante de la colonia granulocítica-macrofagocítica (GM-CSF) ; un ligando receptor del factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y un ligando receptor de Secretina. Como se usa aquí, el término "diabetes" significa cualquier indicación fisiológica de una corta edad de insulina, una producción de anticuerpos contra la insulina, o un exceso de azúcar en la sangre. La diabetes es ejemplificada, pero no se limita a la diabetes I, diabetes II, diabetes gestacional, y condición prediabética. Como se usa aquí, el término "mamífero" tiene el significado usual de cualquier miembro de los mamíferos, e incluye a los humanos. En modalidades relacionadas, el FACGINT es un ligando receptor de péptido 1 similar al Glucagon (GLP-1) ; un ligando receptor de péptido 2 similar al Glucagon (GLP-2) o un miembro de una familia de -ligandos del receptor de Hormona del Crecimiento, y puede ser una Hormona del Crecimiento, como la Hormona del Crecimiento Humano (HGH) , un lactógeno Placentario (PL) , o una Prolactina (PRL) , o una exendina como la exendina 4. Otra característica de la invención proporciona un método para tratar la diabetes, el método incluye poner en contacto ex vivo una pluralidad de células con una composición que tiene al menos uno de un FACGINT y un ligando receptor de gastrina/CCK, siempre que el FACGINT no sea un ligando receptor de EGF; y administrar las células a un mamífero que necesite de las mismas, tratando por lo tanto la diabetes. En una modalidad del método las células son autólogas, es decir, del sujeto. De manera alternativa, las células son de otro individuo de la misma especie, o aún de otra especie. En el método de uso de células ex vivo, las células pueden ser células del ducto pancreático. Las células pancreáticas son una fuente de células precursoras de islotes. Una modalidad adicional de este método implica, antes del paso de implante, tratar las células ex vivo con una composición. Un método relacionado incluye además, antes del paso de contacto, cultivar las células ex vivo. Generalmente, los términos "administración" o "contacto" significan que el usuario del método es provisto con la composición en una cantidad efectiva para incrementar la cantidad de células que secretan insulina en el mamífero. Generalmente en esos métodos, la composición es administrada sistémicamenté . Además, la cantidad del FACGINT en. la composición es sustancialmente menor que la dosis efectiva mínima del FACGINT requerida para reducir la glucosa en sangre en el mamífero diabético en ausencia de un ligando receptor de gastrina/CCK. El método puede incluir además medir un parámetro seleccionado del grupo de: glucosa en sangre, glucosa en suero, hemoglobina glicosilada en sangre, masa de células ß pancreáticas, insulina en suero> contenido de insulina pancreática, y masa de células ß determinada morfométricamente . En general, un experto en la técnica del diagnóstico de la diabetes requeriría un nivel de glucosa en sangre o suero después de un ayuno, es decir, un periodo sin alimentación del sujeto o paciente, de una duración típica para el diagnóstico. La medición estándar es un ensayo de glucosa en sangre en ayunas, o FBG. Los métodos in vivo aquí pueden incluir además medir un parámetro seleccionado del grupo de: cantidad de células que secretan insulina, respuesta a la glucosa de las células que secretan insulina, cantidad de proliferación de células precursoras de islotes, y cantidad de células secretoras de insulina maduras, siendo esas mediciones hechas en un mamífero que es un animal experimental como un ratón genéticamente diabético (ratón NOD) o un roedor en el cual ha sido inducida la diabetes (con estreptozoticina o STZ) . Otra modalidad aquí es un método para inducir la neogénesis de islotes pancreáticos en un mamífero el cual consiste administrar al mamífero una composición que comprende una combinación de FACGINT y un ligando receptor de gastrina/CCK siempre que el FACGINT no sea un ligando receptor de EGF, en una cantidad suficiente para incrementar la proliferación de células precursoras de islotes en tejido pancreático, induciendo por lo tanto neogénesis de los islotes pancreáticos. Otra modalidad más aquí es un método para inducir la neogénesis de islotes pancreáticos en mamíferos, el método comprende administrar una composición que comprende una combinación de un FACGINT y un ligando receptor de gastrina/CCK donde el FACGINT no es un ligando receptor de EGF, en una cantidad suficiente para incrementar el número de células ß secretoras de insulina pancreática en el mamífero. En consecuencia, una modalidad de la invención es una composición que comprende un ligando receptor de gastrina/CCK y un FACGINT, siempre que el FACGINT no sea un ligando receptor de EGF. La composición en algunas modalidades es proporcionada en una dosis efectiva para inducir la proliferación de células precursoras de islotes en una cantidad incrementada de células maduras secretoras de insulina. De manera similar, la composición en algunas modalidades es proporcionada en una dosis efectiva para inducir la diferenciación de una célula precursora de islotes en una célula madura secretora de insulina. La composición puede ser proporcionada en un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se proporciona aquí un equipo para tratar la diabetes, que contiene una composición que comprende un ligando receptor de gastrina/CCK y un FACGINT, un recipiente, e instrucciones de uso, siempre que el FACGINT no sea un ligando receptor de EGF. La composición pequeña puede ser proporcionada en una o más dosis unitarias. La composición del equipo incluye . además un vehículo farmacéuticamente aceptable . Otra característica de la presente invención es un método para expandir y diferenciar células no diferenciadas en células secretoras de insulina en un receptor diabético de células implantadas, el cual incluye el implantar células no diferenciadas en el receptor, y administrar al receptor una composición que contiene una dosis efectiva de cada uno de un ligando receptor de gastrina/CCK y un FACGINT siempre que el FACGINT no sea un ligando receptor de EGF. En este método, las células pueden ser obtenidas por ejemplo por un humano o un porcino. Además, las células implantadas son obtenidas de islotes pancreáticos, cordones umbilicales, embriones o líneas de células no diferenciadas. De manera alternativa, un método para expandir y diferenciar células no diferenciadas en un receptor diabético de las células en células secretoras de insulina es: implantar las células en el receptor; y administrar una composición de liberación sostenida que comprende una dosis efectiva de cada uno de un ligando receptor de gastrina/CCK, y un FACGINT o un ligando receptor de EGF. En general de acuerdo a esos métodos, el ligando receptor de gastrina/CCK es la gastrina. En las modalidades relacionadas, la gastrina es. la gastrina-17, por ejemplo, la gastrina es la gastrina l-17Leul5 humana.

Además, de acuerdo a esos métodos, el implante de las células en el receptor se efectúa usando una ruta como inyectar directamente en un órgano, y la administración intravenosa. Con la inyección las células son proporcionadas localmente a un órgano, por ejemplo, el páncreas, el riñón y el hígado. Además, mediante la inyección las células son proporcionadas a la vena porta percutánea o transhepáticamente . En cualquiera de esos métodos, puede ser insertado un catéter en una vena o arteria que conduzca desde o hacia el órgano, usando una tecnología de formación de imágenes, como el ultrasonido o MRI durante el procedimiento. La entrega de células localmente puede ser elegida de varias tecnologías, incluyendo la colangiopancreatografía retrógrada endoscopíca (ERCP) ; liberación con una aguja fina guiada por ultrasonido endoscópico (EUS-FNAD) inyección en una arteria pancreática; inyección en una vena porta; inyección intrapancreática; e inyección en una arteria hepática. En esas tecnologías el usuario puede ser guiado por una o varias tecnologías de formación de imágenes, incluyendo el ultrasonido o MRI durante el procedimiento. Otra característica de la invención proporcionada es un método para reducir una cantidad de células no diferenciadas necesarias para el transplante para tratar la diabetes humana, incluyendo el método la administración al receptor de una dosis efectiva de cada uno de un ligando receptor de gastrina/CCK y un FACGINT, siendo la cantidad de células reducida en comparación con el implante de células en ausencia de la administración de la dosis efectiva a un receptor en otras circunstancias idéntico, siempre que el FACGINT no sea un ligando receptor de EGF. En una modalidad relacionada de la invención, la invención proporciona una composición que comprende un ligando receptor de gastrina/CCK y al menos un FACGINT, siempre que el FACGINT no sea un ligando receptor de EGF. La composición es proporcionada en una dosis que es efectiva para inducir la diferenciación de una célula precursora de islotes en células maduras secretoras de insulina. La composición puede ser proporcionada además en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se proporciona un equipo para tratar la diabetes, conteniendo el equipo una composición que comprende al menos un. FACGINT siempre que el FACGINT no sea un ligando receptor de EGF, y un ligando receptor de gastrina/CCK, un recipiente e instrucciones de uso. Cualquiera de los métodos anteriores puede incluir además administrar al sujeto un agente para suprimir una respuesta inmune. En cualquiera de los métodos anteriores, los componentes de la combinación pueden ser proporcionados simultáneamente, por ejemplo, dentro de una hora o dentro de un día, o pueden ser proporcionados secuencialmente, por ejemplo, a un intervalo de más de un día, más de dos días o más días, más de una semana. Un . agente ejemplar para suprimir la respuesta inmune es un fármaco, por ejemplo, es al menos uno del grupo que consiste de la rapamicina; un corticosteroide una azatioprina; micofenolato mofetil; una ciclosporina una ciclofosfamida; un metotrexato; una 6-mercaptopurina; FK506; 15-desoxiespergualina; un FTY 720; una mitoxantrona; un 2-amino-1, 3-propandiol; un clorhidrato de 2-amino-2 [2- (4-octilfenil) etil] propan-1 , 3-diol ; una 6- (3-dimetil-aminopropionil ) forskolina; y una demetimunomicina. De manera alternativa, un agente ejemplar para suprimir la respuesta inmune es una proteína, por ejemplo, la proteína comprende una secuencia de aminoácidos de un anticuerpo. En consecuencia, el agente para suprimir la respuesta inmune es al menos uno de: huí 124; BTI-322, allotrap-HLA-B270; 0KT4A; Enlimomab; ABX-CBL; 0KT3 ; ATGA ; basilixamb; daclizumab; timoglobulina; ISAtx247; Medi-500; Medi-507; Alefacept ; efalizumab; infliximab; y un interferón. La composición para la terapia de neogenesis de islotes y el agente para suprimir la respuesta inmune son administradas secuencialmente o pueden ser administrados simultáneamente. En ciertas modalidades, al menos una de la composición para la terapia de neogenesis de islotes y el agente para suprimir la respuesta inmune es administrada sistétnicamente . Por ejemplo, la composición para la terapia de neogénesis de islotes es administrada como un bolo. De este modo, al menos una de la composición para la terapia de neogénesis de islotes y el agente para suprimir la respuesta inmune es administrado por una ruta que es intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular. Además, en ciertas modalidades, el agente para suprimir la respuesta inmune es administrado oralmente. En general, el agente para suprimir la respuesta inmune es al menos uno del FK506, rapamicina y daclizumab. Además, de acuerdo a una modalidad de cualquiera de los métodos de la presente además de reclamar mediciones de ciertos parámetros experimentales, el sujeto puede ser un humano. También se presenta aquí un equipo para el tratamiento de un sujeto diabético, que comprende un recipiente, un agente inmunosupresor, y una composición I T que comprende un FACGINT siempre que el FACGINT no sea un ligando receptor de EGF. También se proporciona aquí una composición farmacéutica para la liberación sostenida de una composición terapéutica I.N.T.101, comprendiendo la composición: un ligando receptor de gastrina; y un ligando receptor de EGF o un FACGINT; donde al menos uno del ligando receptor de gastrina o el ligando receptor de EGF o FACGINT, es una formulación de liberación sostenida.

Esta composición puede comprender además un agente para la supresión inmune. Las modalidades ejemplares de formulación de liberación sostenida son la pegilación de al menos uno de los componentes de la composición, y formulación de al menos un componente en un liposoma basado en lípido multivesicular . Los ejemplos de ligando receptor de EGF son seleccionados del grupo que consiste de EGF y un TGFoc. Los ejemplos de FACGÍNT son al menos uno seleccionado del grupo de: ligando receptor de péptido 1 similar al Glucagon; ligando receptor de péptido 2 similar al Glucagon; ligando receptor de polipéptido inhibidor gástrico (GIP) ; un ligando receptor del factor del crecimiento queratinocítico (KGF) ; un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV; un ligando receptor de proteína REG; un ligando receptor de Hormona del Crecimiento; un ligando receptor de Prolactina (PRL) ; un ligando receptor del Factor del Crecimiento Similar a la Insulina (IGF) ; un ligando receptor de proteína relacionado con PTH (PTHrP) ; ligando receptor del factor del crecimiento hepatocítico (HGF) ; un ligando receptor de proteína morfogenética ósea (BMP) , un ligando receptor del factor ß del crecimiento transformante (TGF-ß) ; un ligando receptor de laminina; un ligando receptor de péptido intestinal vasoactivo (VIP) ; un ligando receptor de factor del crecimiento fibroblástico (FGF) ; un ligando receptor de factor del crecimiento queratinocítico; un ligando receptor de factor del crecimiento nervioso (NGF) ; un ligando receptor de la proteína asociada con la neogénesis de islotes (INGAP) ; un ligando receptor de Activina A; un ligando receptor del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF) ; un ligando receptor de eritropoyetina (EPO) ; un ligando receptor del polipéptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP) ; un ligando receptor de factor estimulante de la colonia granulocítica (G-CSF) ; un factor estimulante de la colonia granulocítica-macrofagocítica (GM-CSF) ; un ligando receptor del factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) ; un ligando receptor de Secretina. De manera alternativa, el ligando receptor de EGF es un fármaco de bajo peso molecular. La composición puede ser formulada para la administración parenteral . De manera alternativa, la composición puede ser formulada para la administración oral . La composición puede ser formulada para una ruta de administración seleccionada del grupo que consiste de inyección subcutánea, intraperitoneal ; intravenosa e intramuscular. En una modalidad, al menos uno del ligando receptor de gastrina, o el ligando receptor de EGF o el FACGINT, es formulado para la administración sistémica. Además, las composiciones anteriores pueden ser formuladas para ser liberadas localmente, por ejemplo, la liberación local es dirigida al páncreas. Los tipos ejemplares de liberación local incluyen la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP) ; liberación por aspiración con una aguja fina guiada por ultrasonido endoscópico (EUS-FNAD) ; inyección en una arteria pancreática; inyección en una vena porta; inyección intrapancreática; e inyección en una arteria hepática. Esas pueden ser combinadas con tecnologías de formación de imágenes como el ultrasonido y MRI, efectuadas durante el procedimiento . La composición en algunas modalidades es formulada para la ruta de administración seleccionada del grupo que consiste de liberación transdérmica y mucosa. Cualquiera de esas composiciones puede ser formulada para ser liberada de un dispositivo mecánico, en combinación con la formulación para la liberación sostenida, o, de manera alternativa, el uso del dispositivo mecánico para liberar la formulación durante un periodo de tiempo sostenido. El dispositivo es, por ejemplo, un implante degradable; un parche transcutáneo; un catéter; una bomba implantable; una bomba percutánea; una bomba de infusión; y un dispositivo de iontoforesis . Las composiciones y composiciones farmacéuticas anteriores pueden ser formuladas para una ruta de administración seleccionada del grupo que consiste de: subcutánea, intraperitoneal, intravenosa e intrapancreática. Por ejemplo, la ruta intravenosa es en una vena porta. Puede ser usado un dispositivo, y el dispositivo puede ser una bomba. Con las formulaciones de liberación sostenida como con algunos de los métodos y composiciones anteriores, la administración puede ser local. Por ejemplo, la administración local puede ser proporcionada por una ruta seleccionada del grupo de: colangiopancreatografía retrógada endoscópica (ERCP) ; liberación por aspiración con una aguja fina guiada por ultrasonido endoscópico (EUS-FNAD) ; inyección en la arteria pancreática; inyección en una vena porta; inyección intrapancreática; e inyección en una arteria hepática. De manera alternativa, con las formulaciones y dispositivos de liberación sostenida, la liberación puede ser sistémica. La ¦ composición farmacéutica puede ser proporcionada en una dosis efectiva. También se presenta aquí un equipo que comprende al menos una dosis de una composición de cualquiera de las - formulaciones de liberación sostenida anteriores . También se presenta aquí un método para reducir la frecuencia del tratamiento del sujeto diabético con una composición I.N.T.™*, el método incluye preparar al menos un componente de la composición como una formulación de liberación sostenida; y administrar la composición a un sujeto de acuerdo a un protocolo que tiene intervalos más grandes entre los tratamientos que para la composición no formulada y en otras circunstancias idénticas. La administración puede ser proporcionada por una ruta seleccionada de: colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP) ; liberación por aspiración con una aguja fina guiada por ultrasonido endoscopico (EUS-FNAD) ; inyección en una arteria pancreática; inyección en una vena porta; inyección intrapancreática; e inyección en una arteria hepática. Pueden ser usadas las tecnologías de formación de imágenes para guiar un catéter en lugar durante esos procedimientos . También se presenta un método para mejorar la eficacia de una composición I.N.T.m en un sujeto diabético, el método incluye: administrar al sujeto una composición I.N.T.MR que tiene al menos un componente de la composición formulada para producir una liberación sostenida; y comparar la eficacia en el tratamiento del sujeto de una cantidad de la composición administrada con la eficacia de una composición que no tenga componente así formulado y en otras circunstancias idéntico, de modo que la eficacia de la composición I.N.T." tiene una composición formulada para la liberación sostenida, de acuerdo a lo medido por una disminución de la cantidad del agente formulado para la liberación sostenida requerida para reducir o eliminar los síntomas de la diabetes en el sujeto, se mejoró. En una modalidad de este método, la comparación de la eficacia es analizada además la toxicidad de la composición, de modo que los síntomas indeseables menores o moderados después de la administración de la composición indiquen una disminución de la toxicidad en la composición que tiene al menos un componente formulado para producir una liberación sostenida, en comparación con la toxicidad de la composición I.N.T."11 que no tiene un componente así formulado y en otras circunstancias idéntico. En cualquiera de esos métodos, las formulaciones de liberación sostenida ejemplares de un componente son la pegilación y un liposoma basado en lípido multivesicular . En cualquiera de esos métodos que mejora la eficacia de una composición I.N.T."11, el componente que tiene la formulación de liberación sostenida es un ligando receptor de EGF seleccionado del grupo que consiste de un GEF y un TGFa. De manera alternativa en modalidades de esos métodos, FACGINT es al menos uno seleccionado del grupo de: ligando receptor de péptido 1 similar al Glucagon; ligando receptor de péptido 2 similar al Glucagon; ligando receptor de polipéptido inhibidor gástrico (GIP) ; un ligando receptor del factor del crecimiento queratinocítico (KGF) ; un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV; un ligando receptor de proteína REG; un ligando receptor de Hormona del Crecimiento; un ligando receptor de Prolactina (PRL) ; un ligando receptor del Factor del Crecimiento Similar a la Insulina (IGF) ; un ligando receptor de proteína relacionado con PTH (PTHrP) ; ligando receptor del factor del crecimiento hepatocítico (HGF) ; un ligando receptor de proteína morfogenética ósea (BMP) , un ligando receptor del factor ß del crecimiento transformante (TGF-ß) ; un ligando receptor de laminina; un ligando receptor de péptido intestinal vasoactivo (VIP) ; un ligando receptor de factor del crecimiento fibroblástico (FGF) ; un ligando receptor de factor del crecimiento queratinocít co; un ligando receptor de factor del crecimiento nervioso (NGF) ; un ligando receptor de la proteína asociada con la neogénesis de islotes (INGAP) ; un ligando receptor de Activina A; un ligando receptor del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF) ; un ligando receptor de eritropoyetina (EPO) ; un ligando receptor del polipéptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP) ; un ligando receptor de factor estimulante de la colonia granulocítica (G-CSF) ; un factor estimulante de la colonia granulocítica-macrofagocítica (GM-CSF) ; un ligando receptor del factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) ; un ligando receptor de Secretina. Como una alternativa más, un componente es un fármaco de bajo peso molecular. En cualquiera de esos métodos, la administración se efectúa por una ruta seleccionada del grupo que consiste de la parenteral, oral, transdérmica, subcutánea, mucosa, intraperitoneal, intravenosa, intrapancreática e intramuscular.

Por ejemplo, la administración produce la distribución local. Además, el método incluye administrar la composición en una dosis efectiva. Más aún, el método incluye, antes de la administración, que la composición sea formulada usando el dispositivo de liberación sostenida. Por ejemplo, el dispositivo seleccionado del grupo de: un implante degradable; parche transcutáneo; catéter; bomba implantable; bomba percutánea; bomba de infusión; dispositivo de iontoforesis . Por ejemplo, el dispositivo es una bomba. La administración en cualquiera de esos métodos puede ser por la ruta intravenosa inyectando en una vena porta. También se presenta un método para reducir la frecuencia de tratamiento de un sujeto diabético, el método comprende preparar un dispositivo para administrar una composición I.N.T.MR al sujeto por la liberación continua durante un periodo prolongado; proporcionar el dispositivo al sujeto; y tratar de manera reiterada- al sujeto reemplazando o reabasteciendo el dispositivo, por ejemplo, un dispositivo el cual es una bomba. La bomba puede ser una bomba percutánea; una bomba propelente de flúorocarburo; una bomba osmótica; una bomba miniosmótica; una bomba implantable; o una bomba de infusión. De manera alternativa, el dispositivo es seleccionado del grupo que consiste de: un implante degradable; un implante no degradable; un implante mucoadhesivo; un parche transcutáneo; un catéter; y un dispositivo de iontoforesis . Un implante no degradable ejemplar es el Silastic. Otros ejemplos de implantes degradables pueden ser al menos uno de los materiales seleccionados del grupo de: almidón; vinilalmidón; diacrilato de dipropilenglicol (DPGDA) ; diacrilato de tripropilenglicol (TPGDA) ; pectina; acetato de celulosa; propionato de celulosa; butirato de acetato de celulosa; propionato de acetato de celulosa (CAP) ; hidroxipropil celulosa (HPC) ; propionato de acetato de hidroxipropil celulosa/ celulosa (HPC/CAP) ; metacrilato de metilo (MMA) ; metacrilato de butilo (B A) ; metacrilato de hidroximetilo (HE A) ; acrilato de etil hexilo (EHA) ; metacrilato de octadecilo (ODMA) ; y dimetacrilato de etilenglicol (EGDMA) . También se presenta un método para expandir y diferenciar células no diferenciadas en células secretoras de insulina en un receptor diabético de las células, tiene los pasos de: implantar las células en el receptor; y administrar una composición de liberación sostenida que comprende una dosis efectiva de cada uno de: un ligando receptor de gastrina/CCK; un FACGNIT o un ligando receptor de EGF, donde las células no diferenciadas son expandidas y diferenciadas en células secretoras de insulina en el receptor. También es presentada una composición para tratar la diabetes que. comprende un ligando del receptor de péptido-1 similar al Glucagon (GLP-1) y un ligando del receptor de gastrina/CCK. Por ejemplo, el ligando del receptor de GLP-1 es el GLP-1. También se presenta una composición para tratar la diabetes que comprende un ligando del receptor de Hormona del Crecimiento (GH) y un ligando del receptor de gastrina/CCK. Por ejemplo, el GH es la hormona humana del crecimiento (HGH) . También se presenta una composición para el tratamiento de la diabetes que comprende un ligando del receptor de prolactina (PL) y un ligando del receptor de gastrina/CCK. Por ejemplo, la PL es la PL humana. En cualquiera de esas composiciones, la gastrina ejemplar y la gastrina I que tiene 17 aminoácidos con un residuo de LEU en la posición del aminoácido 15. Cualquiera de esas composiciones puede tener además un agente para la supresión inmune. Cualquiera de esas composiciones puede además ser formulada para su liberación sostenida. También se presenta un método para tratar a un sujeto- diabético, el cual- administra al sujeto una composición que comprende un ligando del receptor de gastrina/CCK y un ligando del receptor de péptido-1 similar al. Glucagon (GLP-1). También se presenta un método para tratar a un sujeto diabético el cual administra al sujeto una composición que comprende un ligando del receptor de gastrina/CCK y un ligando del receptor de Hormona del Crecimiento (GH) . También se presenta un método para tratar a un sujetó diabético para el cual administra al sujeto una composición que comprende un ligando del receptor de gastrina/CC y un ligando del receptor de prolactina (PL) . Cualquiera de esos métodos puede incluir administrar un agente para la supresión inmune. Cualquiera de esos métodos puede incluir además administrar al menos uno de los ligandos o agentes receptores usando un dispositivo de liberación sostenida. Cualquiera de esos métodos puede incluir además formular al menos uno de los ligandos receptores o agentes para la liberación sostenida. Cualquiera de esos métodos puede ser usado con el sujeto diabético que tenga diabetes tipo I o tipo II. También se presenta un método para expandir una masa de células ß funcionales de transplantes de islotes pancreáticos en un paciente diabético receptor de un transplante de islotes purificados, siendo el método administrado a un mamífero en una dosis efectiva de un ligando del receptor de gastrina/CCK y un FACGINT. También se presenta un método para tratar la diabetes humana que comprende transplantar una preparación de islotes pancreáticos en un paciente diabético; y administrar al paciente una dosis efectiva de un ligando del receptor de gastrina/CCK y FACGINT. En consecuencia con este método, el FACGINT comprende un ligando del receptor de prolactina el cual es prolactina.

Descripción Detallada de las Modalidades Especificas Las composiciones para la terapia de neogénesis de islotes (I.N.T."11) comprende un ligando del receptor de gastrina/CCK, y un ligando del receptor de EGF o un Factor Complementario de la Terapia de Neogénesis de Islotes con Gastrina (FACGINT) . El tratamiento de la diabetes administrando una combinación de un FACGINT y un ligando del receptor de gastrina/CCK, por ejemplo, gastrina, da un nivel sorprendente de aumento de potencia, eficacia y utilidad sobre el tratamiento con cualquier componente individual solo. Por esta razón, el término FACGINT como se usa aquí significa "complementario" a la administración de la gastrina. El término "complementario" no necesariamente significa que implica un sinergismo entre la gastrina y el FACGINT, sino que el término significa que en comparación con la administración de la gastrina y el FACGINT, la administración de la combinación es más eficaz para remediar la diabetes en las dosis usadas en la combinación. El término "ligando del receptor" como se usa aguí en relación con un receptor para un ligando particular significará cualquier composición o compuesto que se una a, interactúe con, o estimule a ese receptor. El término "FACGINT" incluye una gran variedad de factores del crecimiento y hormonas del crecimiento, agentes que modifican uno o más de los factores, hormonas y ligandos y efectores para uno o más receptores implicados en la unión de esas hormonas del crecimiento y factores del crecimiento y esos términos son de manera general, comprendidos, ejemplificados, pero no se limitan a: ligando del receptor de proteina relacionada con PTH (PTHrP) como el PTHrP (PTHrP; Garcia-Ocana, A. et al., 2001, J. clin. Endocrin. Metab. 86:984-988); un ligando del receptor del factor del crecimiento hepatocítico (HGF) como el HGF (HGF; Nielsen, J. et al., 1999, J Mol Med 77:62-66); un factor del crecimiento fibroblástico (FGF) como el FGF como un ligando del receptor del factor del crecimiento queratinocítico (KGF) como el KGF; un ligando del receptor del factor del crecimiento nervioso (NGF) , como el NGF; un receptor del polipéptido inhibidor de gastrina (GIP) como el GIP; un ligando del receptor del factor ß del crecimiento transformante (???ß) como el TGF (solicitud de patente Estadounidense 2002/0072115 publicada en Junio 13, 2002), un ligando receptor de laminina como laminina-1; un ligando del receptor de la proteína asociada con la neogénesis de los islotes (INGAP) como el INGAP; un ligando del receptor del factor morfogenético óseo (BMP) como el BMP-2; un ligando del receptor del péptido intestinal vasoactivo (VIP) como el VIP; un ligando del receptor del péptido 1 similar al Glucagon como el GLP-1 y la exendina-4, un ligando del receptor del péptido 2 similar al Glucagon (GLP-2) como el GLP-2, e inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV los cuales afectan indirectamente los niveles de GLP-l (Hughes, T. et al., 2002, Am Diabetes Assoc Abstract 272 -or) mediante la inhibición de una enzima implicada en su integridad; un ligando del receptor de REG como la proteína REG; un ligando del receptor de la Hormona del crecimiento (GH) como un GH, un ligando del receptor de Prolactina (PRL) como el PRL y el lactógeno placentario (PL) ; ligandos receptores del factor del crecimiento similar a la Insulina (Tipo 1 y 2) como el IGF1 e IGF-2; un ligando del receptor de Eritropoyetina (EPO) como el EPO (http://www.drinet.org/html/august_2002_.htm) ; una betacelulina (también considerada un miembro de la familia del EGF) ; un ligando del receptor de Activina-A como la Activina-A; un ligando del receptor del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF) como el VEGF; un ligando del receptor del factor de la morfogénesis ósea (BMP) como el BMP-2; un ligando del receptor del péptido intestinal vasoactivo (VIP) como el VIP; un ligando del receptor del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF) como el VEGF; un ligando del receptor del polipéptido activador de una adenilato ciclasa pituitaria (PACAP) como el PACAP; un ligando del receptor del factor estimulante de la colonia granulocítica (G-CSF) como el G-CSF; un ligando del receptor del factor estimulante de la colonia granulocítica-macrofagocítica (GM-CSF) como el GM-CSH un ligando del receptor del factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) como el PDGF y un ligando del receptor de Secretina como la secretina. Para cualquiera de los factores del crecimiento, enzimas, inhibidores de enzimas, péptidos, proteínas y compuestos hormonales aquí que sean indicados como un FACGINT ejemplar, todos los análogos, variantes y derivados conocidos, ya sea naturales o producidos por mutagénesis o diseñados y sintetizados serán considerados equivalentes a FACGINT. También considerados entre los equivalentes se encuentran conjugados, es decir, composiciones derivadas por la adición de uno o más de un grupo químico, y mezclas de los mismos. Los genes codificadores pueden ser alterados, por ejemplo, por mutagénesis dirigidas al oligonucleótido para producir análogos de FACGINT de los mismos, como los análogos recombinantes humanos. Además, una identidad o ubicación de uno o más de un aminoácido residual puede ser cambiado por mutagénesis dirigida. La secuencia de aminoácidos primaria de la proteína puede ser aumentada por conjugados, como por glicosilación, acilación o por la adición de cualesquier otras moléculas suplementarias, como una o más de un lípido, un fosfato, y/o un grupo acetilo. Además, los aminoácidos residuales individuales en la cadena pueden ser modificados por oxidación, reducción u otra derivación. El FACGINT puede ser escindido para obtener cualesquier fragmentos que retengan actividad. Un agonista, un profármaco o un metabolito de un FACGINT es equivalente a ese FACGINT. El polipéptido o proteína completa o cualquier fragmento puede ser fusionado con cualquier otro péptido o proteína como inmunoglobulinas y otras citocinas. Las variantes de FACGINT que son de naturaleza proteinasea pueden resultar del empalme alternativo de un transcripto primario, de la escisión proteolítica o de otras modificaciones postranslacionales, incluyendo la dimerización, polimerización, fosforilación, glicosilación, sulfación y desamidación. Los conjugados pueden incluir, por ejemplo, una composición que comprenda el FACGINT acoplado a un polímero no natural que comprenda una porción de polialquilen glicol. El término también abarca derivados obtenidos de modificación química de uno o más aminoácidos residuales del péptido original, por ejemplo, por alquilación, acilación, formación de éster o formación de amida. Además, los agentes que inducen la síntesis del FACGINT o imitan la acción del FACGINT están contempladas como compuestos equivalentes. La forma singular, "FACGINT" puede significar cualquiera de uno o más compuestos de los FACGINT ejemplares mostrados aquí. En varios usos del término .aquí, se específica que el término FACGINT no incluye un ligando receptor de EGF, como se explica en el contexto. Sin embargo, los ligandos del receptor del EGF como el EGF y el . TGF son capaces de complementar a la gastrina para remediar las condiciones diabéticas y por lo tanto son FACGINT ejemplares como se define aquí, y están incluidas como componentes en otras modalidades de composiciones, métodos y equipos aquí. Ciertas modalidades de terapia I.N.T que comprenden la administración de un ligando del receptor de EGF en combinación con un ligando del receptor de gastrina/CCK han sido descritas anteriormente (Patentes Estadounidenses Nos. 5,885,956 y 6,288,301), referencias que no usan esos agentes en ciertas combinaciones y formulaciones como se muestra aquí . El término, "célula progenitora pancreática" o "progenitor de célula beta" o "célula precursora de islotes" como se usa aquí es una célula precursora capaz de diferenciarse en una célula de islotes beta pancreáticos, la cual puede no tener las características de una célula diferenciada que tenga la capacidad para reproducirse por si misma en una forma delimitada. "Neogénesis de células beta" o "neogénesis de islotes" significa la formación de nuevas células beta por diferenciación, las cuales pueden o no tener las características de una célula no diferenciada que tenga la capacidad de reproducirse por sí misma en una forma ilimitada. Para secretar insulina en una forma "sensible a la glucosa" significa secretar insulina de acuerdo a la concentración de glucosa en la sangre. En un mamífero fisiológicamente normal, las células beta de los islotes de Langerhans secretan insulina cuando el nivel de glucosa en la sangre está elevado, es decir, son inducidas a secretar insulina en respuesta al nivel de glucosa en la sangre. Un "agonista" del receptor es cualquier composición sin limitación, por ejemplo, un factor del crecimiento polipeptídico o citocina que se encuentre endógenamente en el mamífero, o una variante o porción del mismo, o un análogo, o cualquier péptido mimético o fármaco de bajo peso molecular, que tenga la capacidad de unirse a y activar el receptor del factor polipeptídico encontrado endógenamente. Para cualquiera de los factores del crecimiento de citocinas descritas aquí, un equivalente se considera uno que sea sustancialmente idéntico de la secuencia de aminoácidos, por ejemplo, comparta una identidad de secuencia del 50%, comparte una identidad de secuencia del 60%, comparta una identidad de secuencia del 70%, o comparta una identidad de secuencia del 80% con un péptido o proteína natural como se describe aquí. En otras modalidades, las composiciones agonistas aquí incluyen un agente inductor agonista, los cuales son considerados sustancias que, cuando se proporcionan a un animal o son proporcionadas a una célula, órgano o tejido en cultivo, son capaces de incrementar la cantidad de ese agonista producido por el animal, célula, órgano, o tejido. Por ejemplo, un péptido liberador de prolactina estimula la secreción de prolactina. Un ligando de receptor incluye dentro del alcance de la definición un agonista del receptor, para el receptor para cualquier FACGINT particular, esté o no el agonista relacionado estructuralmente con el FACGINT. La invención en una modalidad proporciona un método para tratar condiciones diabéticas como la diabetes mellitus administrando una composición que comprende un ligando del receptor de gastrina/CCK, por ejemplo, gastrina, y un FACGINT, por ejemplo GLP-1, PRL o GH. Sin ser limitado por ningún mecanismo particular, el ligando del receptor de gastrina/CCK y el FACGINT son proporcionados en una cantidad de cada uno suficiente pera efectuar la diferenciación de células precursoras de islotes pancreáticos a células secretoras de insulina madura. Cada uno del FACGINT y el ligando del receptor de gastrina/CCK en la composición pueden ser administrados sistémica o localmente. De manera alternativa, uno o ambos del FACGINT y el ligando del receptor de gastrina/CCK pueden ser expresados in si tu, por células que han sido provistas con un plásmido recombinante de fusión de ácido nucleico en un vector de expresión. El plásmido recombinante de fusión típicamente incluye una secuencia que codifica para el péptido precursor de preprogastrina, y también una secuencia que codifica para un FACGINT . La administración de un ligando del receptor de gastrina/CCK y un ligando del receptor de EGF puede lograr una eficacia prolongada de la neogénesis de células de islote, de modo que se retenga un beneficio terapéutico mucho después de cesar el tratamiento. Véase la solicitud PCT/US02/00685 (WO 02/055152), publicada el 18 de Julio de 2002. La duración del beneficio terapéutico es mayor que la duración del protocolo para la administración de la composición. La diferenciación regenerativa de células ductales pancreáticas pluripotentes residuales en células secretoras de insulina madura se obtiene con las composiciones y métodos proporcionados para el tratamiento de la diabetes mellitus, particularmente la diabetes juvenil, y por la administración terapéutica de esta combinación de factores o composiciones que son proporcionadas por la administración sistémica, o por la expresión in situ dentro del páncreas. Un método para el reemplazo de células ß que elimina un requerimiento del transplante de células es la estimulación de la regeneración de células ß. Aunque los primeros estudios sugirieron que una célula ß tiene capacidad de regeneración limitada, cada vez se ha vuelto más evidente que las células ß secretoras de insulina del páncreas comprenden una población de células dinámicas. La masa de células ß puede expandirse a través de la proliferación de las células ß existentes (replicación de células ß) . Durante el embarazo, la prolactina, hormona del crecimiento (Holstad, M. et al., J. Endocrinol. 163:229-234), y lactógeno placentario (Nielsen, J.H., et al., J. Mol. Med. 77 : 62 -66 , 1999) estimulan la proliferación de las células ß para incrementar la masa de células ß. Sin embargo, esta masa expandida de células depende de una estimulación hormonal continua. Después del parto, la masa de células ß expandida disminuye a niveles diferentes a los del embarazo, en respuesta a la disminución en la prolactina y lactógeno placentario (Logothetopoulos, J., (Logothetopoulos, J. (1972) en Handbook of Physiology (Am. Physiol . Soc. , Washington, DC) , Sección 7, Capítulo 3, pp 67-76) . A partir de esta información fisiológica, un aspecto importante én la evaluación de la regeneración de las células ß en respuesta a la administración de un ligando de receptor de gastrina y cualquiera de un ligando del receptor de EGF o un FACGINT es si una masa de células ß expandida puede persistir durante un tiempo significativo después de cesar el tratamiento con factores del crecimiento. El uso de una formulación de liberación sostenida, en combinación con la composición I.N.T., con o sin un agente para la supresión inmune, puede evitar el requerimiento de visitas frecuentes a una instalación médica o la automedicación.

La neogénesis de células ß es medida como el incremento en el número de células y la masa celular, que da como resultado un incremento de los niveles de insulina en plasma o contenido de insulina pancreática. La eficacia prolongada del tratamiento de la diabetes es un resultado deseado de la I.N.T. Una modalidad de la presente invención proporciona métodos y composiciones mejorados para el uso de un FACGINT administrado con un ligando de gastrina/CCK para tratar la diabetes. La presente invención en una modalidad proporciona una combinación de gastrina con una FACGINT para lograr una mayor eficacia, potencia y utilidad que la lograda con un componente solo, dando como resultado una relación terapéutica mejorada para la combinación. El tratamiento con una combinación de gastrina y FACGINT dio una reducción de glucosa en sangre que fue mayor que la observada después del tratamiento con un solo componente, y la reducción de la glucosa en sangre fue sostenida durante un periodo prolongado después de cesar el tratamiento. La frase, "un FACGINT" como se usa aquí también significa "uno o más FACGINT" o "al menos un FACGINT". La Exendina estimulante de células ß (un análogo de GLP-1) mejoró la tolerancia a la glucosa e incremento la masa de células ß en un modelo de pancreatectomía parcial con diabetes moderada (Xu, G. et al., Diabetes 48:2270-2276, 1999) . Sin embargo, se estableció de manera concluyente una relación causal entre la tolerancia a la glucosa mejorada y la regeneración de células ß. El GLP-1, como se muestra aquí como un FACGINT ejemplar, cuando se administra solo suprime el apetito y mejora la eliminación de glucosa reduciendo la resistencia a la insulina, un proceso el cual puede ser independiente de la estimulación de las células ß. De este modo, el descubrimiento de que los niveles de insulina en plasma fueron más bajos, no más altos, en un grupo tratado con Exendina, sugiere que la tolerancia a la glucosa mejorada observada no fue un resultado de la estimulación de las células ß. Además, la evaluación del efecto de la Exendina sobre el crecimiento de las células ß es complicado por el modelo pancreatectomía de diabetes que fue usado en esos estudios. Una inflamación resultante de la ablación quirúrgica del páncreas causa la expresión de factores del crecimiento que actúan sobre islotes como la gastrina y TGFdj los cuales por sí mismos estimulan la regeneración de los islotes. En realidad, la regeneración de células ß mejorada ha sido reportada después de la pancreatectomía sola (Bonner-Weir, S., Diabetes 42:1715-1720, 1993; Sharma, A., et al.. Diabetes 48:507-513, 1999). De este modo, anteriormente no estaba claro que la Exendina pudiera estimular la regeneración de células ß mejorada en ausencia de esos factores del crecimiento inducidos por la pancreatectomía.

El término, "diabetes" como se usa aquí significa cualesquier síntomas manifestados de la diabetes en cualquier mamífero, incluyendo modelos de animales experimentales, e incluyendo formas humanas como la diabetes tipo I y tipo II, diabetes en etapa inicial, y una condición prediabética caracterizada por una disminución moderada de insulina o niveles de glucosa en sangre moderadamente elevados. Una "condición prediabética" describe a un mamífero que se sospecha tiene una condición diabética o relacionada, por ejemplo, no formalmente diagnosticada con diabetes pero que demuestra síntomas en términos del nivel de insulina o glucosa, y susceptiblemente a diabetes o una condición relacionada debido a la historia familiar, disposición genética, u obesidad en el caso de la diabetes tipo II, o que previamente ha tenido diabetes o una condición relacionada y es objeto de riesgo de recürrencia. Como se usa aquí, el término de "ligando del receptor de gastrina/CCK" abarca cualquier compuesto que se una a, interactúe con o estimule al receptor de gastrina/CCK. Los ejemplos de esos ligandos del receptor de gastrina/CCK se dan en la patente Estadounidense 6,288,301 expedida en Septiembre 11, 2001, e incluyen varias formas de gastrina, como la gastrina 34 (gastrina grande) , gastrina 17 (gastrina pequeña) , y gastrina 8 (mini gastrina) varias formas de la colecistocinina como CCK 58, CCK 33, CCK 22, CCK 12 y CCK 8; y otros ligandos del receptor de gastrina/CCK. En general, los ligandos del receptor de gastrina/CCK comparten una secuencia de aminoácidos carboxiterminal Trp-Met-Asp-Phe-amida. También se contemplan análogos activos, fragmentos y otras modificaciones de los anteriores, incluyendo agonistas peptídicos y no peptídicos o agonistas parciales del receptor de gastrina/CCK como el A71378 (Lin et al., Am. J. Physiol . 258 (4 Pt 1) :G648, 1990) . Las formas pequeñas de la gastrina como la gastrina 17 son preparadas económicamente por síntesis peptídica, y los péptidos sintéticos se encuentran comercialmente disponibles. La gastrina humana sintética 17 como la gastrina humana 17 que tiene metionina o leucina en la posición 15 también se encuentran disponibles de Bachem AG, Bubendorf, Suiza, y de Researchplus . Los ligandos del receptor de gastrina/CCK incluyen también análogos activos, fragmentos y otras modificaciones de los ligandos anteriores, los cuales por ejemplo comparten la secuencia de aminoácidos con una gastrina de mamífero endógena, por ejemplo, comparten una identidad de secuencia del 60%, o una identidad del 70%, o una identidad del 80%. Esos ligandos también incluyen compuestos que incrementan la secreción de gastrinas endógenas, colecistocininas o péptidos igualmente activos de sitios de almacenamiento tisular. Los ejemplos de esos son el péptido liberador gástrico, omeprazol el cual inhibe la secreción de ácido gástrico, y el inhibidor de la tripsina de soya el cual incrementa la estimulación de CCK. El método para tratar la diabetes mellitus en un individuo que necesite del mismo incluye la administración al individuo de una composición que proporciona ligando del receptor de gastrina/CCK y un FACGINT. Sin ser limitado por ningún mecanismo particular, el ligando del receptor de gastrina/CCK y el FACGINT son proporcionados en dosis suficiente para efectuar la diferenciación de células precursoras de islotes pancreáticos a células secretoras de insulina maduras. El término "tratar" o "aliviar" como se usa aquí significa reducir o eliminar uno o más síntomas de una diabetes. Un método proporcionado aquí para tratar la diabetes comprende administrar, sin ser limitado por el mecanismo específico, una cantidad regenerativa de la diferenciación del ligando del receptor de gastrina/CCK y FACGINT, a un mamífero diabético, para estimular la neogénesis de islotes para incrementar el número de células ß secretoras de insulina sensibles a la glucosa, funcionales, en el páncreas. El método es efectivo para la diabetes generalmente, incluyendo la diabetes mellitus tipo I o juvenil. La combinación de gastrina y FACGINT daría como resultado una mejora significativa en la respuesta a la neogénesis de islotes sobre lo observado con los componentes individuales. Un ligando del receptor de gastrina/CCK ejemplar es la gastrina, y los FACGINT ejemplares son GLP-1, PRL y GH. Otra modalidad de la invención aquí es un método que comprende tratar tejido pancreático explantado de un mamífero con un ligando del receptor de gastrina/CCK y FACGINT ex vivo, e introducir el tejido pancreático tratado al mamífero. Nuevamente en este método, un ligando del receptor de gastrina/CCK ejemplar es la gastrina, y los FACGINT ejemplares son GLP-1, PRL y GH. En otra modalidad, la invención proporciona un método para la estimulación del ligando del receptor de gastrina/CCK, el método comprende proporcionar un gen de fusión de promotor de insulina-gastrina quimérico a células pancreáticas y expresar el gen. En otra modalidad más, se proporciona un método de estimulación del FACGINT, que comprende expresar un gen de FACGINT que fue inducido transgénicamente en un mamífero, por ejemplo, un gen que codifica para un FACGINT, por ejemplo, GLP-1, PRL o GH. El gen del ligando del receptor de gastrina/CCK puede igualmente ser proporcionado transgénicamente, preferiblemente un gen precursor del péptido preprogastrina humano como se muestra en la patente Estadounidense número 5,885,956. Como se usa aquí el término mamífero incluirá sin limitación cualesquier miembros de los mamíferos, como un humano, un simio, un roedor, un ratón o rata, un perro, un gato, un animal agrícolamente importante, o la proteína, cerdo, cabra, una oveja, un caballo, o un simio como un gorila o chimpancé. Un mamífero individual puede ser no diabético, prediabético o diabético como se especifica aquí. Los modos de administración sistémica incluyen, pero no se limitan a, las rutas transdérmica, intratecal, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, subcutánea, intranasal y oral. Los compuestos pueden ser administrados por cualquier ruta conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección de un bolo, por absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, la mucosa oral, rectal, vaginal, nasal y la mucosa intestinal, etc) , y pueden ser administrados junto con otros agentes biológicamente activos. Una ruta de administración ejemplar es la sistémica, por ejemplo, por inyección subcutánea. El término, "prolactina" como se usa aquí significa cualquier polipéptido que comparta una similitud de secuencia sustancial con una prolactina de mamífero endógena como es conocido este término en la técnica de factores proteínicos, por ejemplo, la prolactina humana, y que posee la actividad de una prolactina. La prolactina humana endógena es un polipéptido de 199 aminoácidos producida por la glándula pituitaria. El término abarca análogos de prolactina los cuales son imitantes de supresión, inserción o sustitución de la prolactina endógena, y retienen la actividad, e incluye prolactina de otras especies y variantes naturales. La función de la prolactina incluye una composición que tiene actividad agonista para el receptor de prolactina, como se discute en la patente Estadounidense número 6,333,031 (secuencia de aminoácidos activadora) y 6,413,952 (agonistas de ligandos del receptor complejado con metal) 1 y G120RhGH, el cual es un análogo de la hormona del crecimiento humano que actúa como un agonista de la prolactina (Mode et al., 1966, Endocrinol . 137 (2) : 447-454) y un ligando para el receptor de prolactina como se describe en las patentes Estadounidenses 5,506,107 y 5,837,460. También se incluyen proteínas relacionadas con la prolactina, S179D, prolactina humana y lactogenos placentarios . El PRL, GH y PL son miembros de una familia de hormonas polipeptídicas que comparten funciones estructurales, inmunológicas y biológicas (revisado en "Pancreatic Growth and Regeneration", Ed. N. Sarvetnick, Ch. 1. Brejie, T. et al., 1997), y por lo tanto referidas aquí como la familia PRL/GH/PL. La PRL y el GH son secretados por la pituitaria anterior de los animales vertebrados. La PRL está implicada en una amplia gama de funciones biológicas que incluyen la osmorregulación, reproducción, lactación e inmunomodulación. GH está asociada con procesos fisiológicos relacionados con el crecimiento y morfogénesis. Los ligandos del receptor relacionado son referidos como ligandos del receptor como "PRL/GH/PL" . La clasificación de FACGI T en varios grupos se basa en la similitud estructural de los péptidos y proteínas, similitud funcional con respecto a la complementación de gastrina, similitud funcional con respecto a la unión de uno o más receptores cada uno de los cuales están dentro del alcance de las diferentes modalidades de la invención. Los ligandos del receptor de prolactina incluyen al PRL y PL, y los ligandos del receptor de la hormona del crecimiento incluyen a la GH. Como se usa aquí, el término "ligando del receptor de GLP-1" abarca cualquier compuesto que se una a, interactúe con o estimule al receptor de GLP-1. Los ejemplos de ligando del receptor de GLP-1 incluyen al GLP-1 y la exendina-4. El péptido 1 similar al Glucagon es sintetizado en células endocrinas intestinales en formas moleculares del GLP-1 (que tienen residuos convencionalmente designados como posiciones 7-36) el cual es una amida, y de manera similar como GLP-1 (7-37) . Los estudios iniciales de la actividad biológica del GLP-1 utilizaron las formas extendidas N-terminales de longitud completa del GLP-1 (1-37 y 1-36 las cuales al final son una amida) . Las moléculas de GLP-1 más grandes generalmente carecieron de actividad biológica. Finalmente se encontró que la remoción de los primeros 6 aminoácidos dio como resultado una versión más corta de la molécula de GLP-1 que tiene una actividad biológica sustancialmente mejor. La mayoría del GLP-1 biológicamente activo circulante se encuentra en la forma de GLP-1 (7-36) amida, con menores cantidades de la forma GLP-1 (7-37) bioactiva también detectables. Véase Orskov, C. et al., Diabetes 1994,. 43: 335-339. Ambos peptidos muestran aproximadamente la misma cantidad de función biológica. El GLP-1 es secretado de células endógenas del intestino en respuesta a la ingestión de nutrientes y juega papeles múltiples en la homeostasis metabólica después de la absorción de nutrientes. La regulación del GLP-1 ocurre por la degradación N-terminal del péptido por la escisión mediada por la Dipeptidil Peptidasa (DPP-IV) , un residuo de alanina en la posición 2. Para una vista general, véase DPP-IV. Las actividades biológicas del GLP-1 incluyen la estimulación de la secreción de insulina dependiente de la glucosa y biosíntesis de insulina, inhibición de secreción de glucagon y vaciado gástrico, e inhibición del consumo de alimentos. El GLP-1 parece tener numerosos efectos adicionales en el tracto GI y el sistema nervioso central, de acuerdo a lo revisado en Drucker, D., Endocrin 142: 521-527, 2001. Las composiciones de GLP-1 ejemplares incluyen: BIM 51077 (análogo de GLP-1 resistente a la digestión con DDP-IV, disponible de Beaufour Ipsen) ; AC2592 (GLP-1, de Amylin, San Diego, CA) ; ThGLP-1 (GLP-1, aminoácidos modificados y unión de ácido graso, de Theratechnologies, Saint-Laurent, Quebec, Canad ) ; CJC-1131 también conocido como DAC" : GLP-1 (análogo de GLP-1 modificado para su acoplamiento covalente a la albúmina, Conjuchem, Montreal, Quebec, Canadá), LY315902 y LY315902 de liberación sostenida (análogo de GLP-1 resistente a DDP-IV de Eli Lilly, Indianapolis, IN) ; un mimético de GLP-1 de bajo peso molecular; Albugon (albúmina: péptido de fusión de GLP-1 de Human Genome Sciences; Rockville, MD) ; Liraglutide también conocido como NN2211 (derivado de GLP-1 de acción prolongada que se obtiene por la acilación de la molécula de GLP-1, el cual tras entrar al flujo sanguíneo, se une exhaustivamente a la albúmina que lo protege de la degradación por la DPP-IV y reduce la eliminación renal, disponible de Novo Nordisk, Dinamarca, Elbrond et al., Diabetes Care 2002 Agosto 25 (8): 1398-404) . La exendina-4, un ejemplo de una exendina es un péptido novedoso del veneno de eloderma. suspectim (monstruo de Gila) , que tiene una homología del 53% con el GLP-1 (7-36) amida. Esta funciona como un agonista potente de acción prolongada entre el receptor del péptido 1 similar al Glucagon (GLP-1) , puesto que es resistente a la degradación por DDP-IV. La exendina-4 tiene propiedades similares a las del GLP-1 y regula el vaciado gástrico, secreción de insulina, consumo de alimentos y secreción de Glucagon. Los ejemplos de exendina-4 incluyen a la exantida (forma sintética también conocida como AC2993, Amylin) ; exentida LAR (forma de acción prolongada) ; ZP10 (exendina-4 modificada que tiene la adición de seis residuos de lisina, Aventis/Zealand Pharma) ; y APIO (formulación de acción prolongada (Alkermes, Cambridge MA) . Estudios fisiológicos indican que la expresión sostenida de la exendina-4 en mamíferos transgénicos no perturba la homeostasis de la glucosa, masa celular o consumo de alimento (Biaggio, L. et al. J Biol Chem 275:34472-34477, 2000) , de modo que los efectos fisiológicos de la exendina-4 no son completamente comprendidos. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) se refieren a compuestos que inhiben la actividad de la DPP-IV, una peptidasa asociada con la membrana de 766 aminoácidos que incluye en sus sustratos GLP-1, GLP-2 y GIP. La inactivación mediada por DDP-IV del GLP-1 es determinante de la bioactividad del GLP-1 in vivo. Los ejemplos de inhibidores de DDP-IV incluyen a la isoleucina tiazolidida, valina-purrolidida, VP-DPP738 (Novartis, Cambridge, MA) , LAF237 (Novartis) , P32/98 (Probiodrug AG, Halle, Alemania) , y P93/01 (Probiodrug) . Como se usa aquí, el término "ligando del receptor de EGF" abarca compuestos que estimulan al receptor de EGF de modo que cuando los receptores de gastrina/CCK estén en el mismo o en el. tejido adyacente o en el mismo individuo también sean estimulados, la neogénesis de las células de islotes pancreáticos productoras de insulina sea inducida. Los ejemplos de esos ligandos de receptores de EGF incluyen la longitud total de EGF, el cual es EGF1-53, y además incluyen EGF1-448, EGF1-49, EGF1-52, y fragmentos y análogos activos de los mismos. Otros ejemplos de ligandos de receptor de EGF son las formas de TGFa que incluyen 1-48, 1-47, 1-51, y anfirregulina y factor del crecimiento del virus de la viruela así como ligandos del receptor de EGF que demuestran la misma actividad sinérgica con ligandos del receptor de gastrina/CCK. Esos incluyen análogos activos, fragmentos y modificaciones de los anteriores. Véase también, Carpenter and Wahl, Capítulo 4, en Peptide Growth Factors (Eds. Sporn and Roberts) , Springer Verlag, 1990. El grupo de compuestos que comprende a los ligandos del receptor de EGF incluye además al "EGF modificado" , el cual incluye variantes del EGF normal o natural (tipo silvestre) . Las modificaciones han demostrado afectar una o más actividades biológicas como la velocidad de eliminación del EGF. El término incluye péptidos que tienen una secuencia de aminoácidos sustancialmente similar a la del EGF humano, por ejemplo, con una o con unas cuantas sustituciones de aminoácidos en varias posiciones residuales. Ha sido modificadas genéticamente formas de EGF recombinante que tienen alteraciones en la estructura y actividades, por ejemplo, ha sido descrito un EGF que tiene una metionina en la posición 21 reemplazada por un residuo de leucina (Patente Estadounidense No. 4,760,023). El EGF humano recombinante (hEGF) que tiene 51 residuos, es decir, que carece de los dos residuos C-terminales en las posiciones 52 y 53 del hEGF, y que tiene una sustitución de aminoácido neutro en la posición 51, retiene la actividad del EGF y son más resistentes a la degradación por proteasa durante el proceso de producción microbiológica, y después de la administración a un sujeto. Ha sido descrita una serie de moléculas de ácido nucleico que codifican para una familia de proteína que tienen similitud significativa con el EGF y el TGFa (WO 00/29438) . Han sido descritas muteinas de EGF (EGF mutante) que tiene histidina en el residuo 16 reemplazada con un aminoácido neutro o ácido como ha sido descrita (WO 93/03757) , esas formas retienen la actividad a valores de pH bajos. Los análogos químicos y fragmentos de EGF y TGFa retienen la capacidad para unirse a varios miembros de la familia del receptor de EGF (Patente Estadounidense No. 4,686,283). Varias modificaciones del EGF o TGFa confieren propiedades ventajosas que afectan una o más de la producción de proteína recombinante, estabilidad in vitro e in vivo, y actividad in vivo. Un ligando del receptor de EGF modificado del recombinante ejemplar usado en los ejemplos aquí es una forma suprimida del C-terminal del EGF humano de 51 aminoácidos de longitud, que tiene asparagina en la posición 51 (referido aquí como EGF51N) , que retiene sustancialmente toda la actividad de I.N.T.MR y tiene estabilidad in vivo y/o in vi tro que es al menos tan grande o mayor que la de hEFG normal o natural (S. Magil et al., publicada en Mayo 15, 2003 como PCT/US02/33907, e incorporada aquí como referencia en su totalidad) . El término "hormona del crecimiento" como se usa aquí abarca cualquier polipéptido que comparte una identidad sustancial de la secuencia de aminoácidos con una hormona del crecimiento de mamífero, endógena, y posee una actividad biológica de una hormona del crecimiento de mamífero. La hormona del crecimiento humana es un polipéptido que contiene 191 aminoácidos en una sola cadena, y un peso molecular de aproximadamente 22 kDal (Goeddel et al., 1979, Nature 281:544-548; Gray et al., 1985, Gene 39:247-254). El término abarca análogos que tienen supresiones, inserciones o sustituciones y hormonas del crecimiento de otras especies y variantes naturales. Véase Cunningham et al., 1989, Science 243:1330-1336, y 1989, Science 244: 1081-1085; y WO 90/05185, y la Patente Estadounidense No. 5,506,107. El término "eritropoyetina" (EPO) como se usa aquí es cualquier EPO de mamífero endógeno o variante de la misma, o agonista del receptor de EPO, por ejemplo el EPO mimético EMP1 (Johnson et al., 2000, Nephr Dial Tranpl 15:1274-1277); o los miméticos descritos (Wrighton et al., 1996, Science 273:458-464; Patente Estadounidense No. 5,773,569; Kaushansky, 2001, Ann NY Acad Sci 938:131-138); un anticuerpo que tenga actividad de agonista del receptor del EPO (véase, por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 5,885,574; O 96/40231) ; y la secuencia de aminoácidos descrita en las Patentes Estadounidenses Nos. 6,333,031, y 6,413,952. El término "PACAP" como se usa aquí significa un PACAP producido endógenamente o análogo o variante del mismo que comparte una identidad o similitud de aminoácidos, sustanciales, o tiene actividad biológica como un agonista del receptor del PACAP como la maxadilano (Moro et al., 1997, J Biol Chem 272:966-970. Las variantes de PACAP útiles incluyen sin limitación, variantes de 38 aminoácidos, y 27 aminoácidos como se describe en las Patentes Estadounidenses NOS. 5,128,242; 5,198,542; 5,208,320; y 6,242,563). Composiciones Farmacéuticas La presente invención en varias modalidades proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de FACGINT, y un ligando del receptor de gastrina/CCK. Todas las composiciones farmacéuticas descritas aquí pueden ser formuladas con o sin un agente para la supresión inmune, y con o sin componentes o dispositivos para la liberación sostenida para la liberación local o sistémica. Puede ser agregado un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Ese vehículo incluye, pero no se limita a solución salina, solución salina amortiguada, dextrosa, agua, glicerol, etanol y combinaciones de los mismos. La formulación deberá adecuarse al modo de administración. Una "cantidad efectiva" como es usado el término aquí es una cantidad de un agente terapéutico o combinación de agentes suficiente para lograr un punto médico final reconocido, en este caso, el remedio de un síntoma de la diabetes. La cantidad efectiva puede ser determinada empíricamente por un experto en la técnica de acuerdo a métodos de medición establecidos de parámetros relevantes, como se describe aquí. Las composiciones aquí pueden comprender además agentes humectantes o emulsificantes, o agentes amortiguadores del pH. La composición puede ser una solución líquida, suspensión, emulsión, tableta, pildora, cápsula, formulación de liberación sostenida o polvo. Las composiciones pueden ser formuladas como supositorios, con los aglutinantes y vehículos tradicionales como triglicéridos . La formulación oral puede incluir vehículos estándar como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Varios sistemas de liberación son conocidos y pueden ser usados para administrar una composición de la invención, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas y similares.

En una modalidad ejemplar, una composición aquí es formulada de acuerdo con los procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada, por ejemplo, para la administración subcutánea a seres humanos. Típicamente, las composiciones para la administración subcutánea son soluciones en amortiguador acuoso isotónico estéril . Donde sea necesario, la composición también puede incluir un agente solubilizante y un anestésico local para aliviar el dolor en el sitio de la inyección. De manera general, los ingredientes son proporcionados separados o mezclados juntos en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como polvo seco, liofilizado o concentrado libre de agua en un recipiente sellado herméticamente como una ampolleta o saco, o por ejemplo, indicando la cantidad de agente activo. Donde la composición va a ser administrada por infusión, esta puede ser distribuida con una botella de infusión que contenga agua grado farmacéutico, estéril, amortiguador, o solución salina. Donde la composición es administrada por inyección puede ser proporcionada una ampolleta de agua estéril o solución salina para inyección de modo que los ' ingredientes puedan ser mezclados antes de la administración. Las composiciones aquí pueden en varios componentes de la misma ser formuladas como supositorios, que contengan el ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10%, las formulaciones orales preferiblemente contienen de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 95% en peso de ingrediente activo. Una dosis diaria es administrada como una sola dosis, o es dividida en una pluralidad de dosis fraccionadas más pequeñas, a ser administradas varias veces durante el. día. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas como neutras o salinas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con grupos amino libres como aquellos derivados de ácidos clorhídrico, fosfórico, acético, oxálico y tartárico, y aquellas formadas con grupos carboxilo libres como aquellos derivados de hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio, férricos, isopropilamina, trietilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaina, etc. La cantidad del agente terapéutico de la invención que será efectiva en el tratamiento de un trastorno o condición particular dependerá de la naturaleza del trastorno o condición, y puede ser determinada por técnicas clínicas estándar. La dosis precisa a ser empleada en la formulación también comprenderá de la ruta de administración, y la seriedad de la enfermedad o trastorno, y deberá ser decidida de acuerdo al juicio del practicante y las circunstancias de cada paciente. Las determinaciones de rutina de los niveles en sangre de insulina o pép ido C, y del nivel de ayuno de glucosa o desafíos con glucosa, son determinadas por el experto en la técnica. Las dosis efectivas pueden ser extrapoladas de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba modelo con animales in vitro, por un experto en la técnica de la farmacología. Los intervalos de dosis adecuadas para la administración son, de manera general, de aproximadamente 0.01 microgramos hasta aproximadamente 10,000 microgramos de cada compuesto I.N.T."11 activo por kilogramo de peso corporal por día, por ejemplo, de aproximadamente 0.01 microgramos hasta aproximadamente 1 microgramo/kg, de aproximadamente 0.1 microgramos/kg hasta aproximadamente 10 microgramos/kg, de aproximadamente 1 microgramo/kg hasta aproximadamente 500 microgramos/kg, o aproximadamente 10 microgramos/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Los intervalos de dosis adecuadas para la administración son de este modo, de manera general, de aproximadamente 0.01 microgramos/kg de peso corporal/día hasta aproximadamente 10 . mg/kg de peso corporal/día . La invención en otras modalidades proporciona un paquete o equipo farmacéutico que comprende uno o más recipientes llenos con uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la invención. En ese paquete o equipo puede encontrarse un recipiente que tenga una dosis unitaria de cada uno o ambos de un ligando de receptor de gastrina/CCK y/o uno o más de un FACGINT, o un ligando receptor de EGF, y uno o más de un agente inmunosupresor. Uno o más de esos componentes del paquete o equipo pueden ser formulados para la liberación sostenida o para la inserción como un reabastecimiento en un dispositivo de liberación sostenida, o pueden ser formulados para su liberación local. Asociados con esos recipientes pueden encontrarse varios materiales escritos como instrucciones para su uso, o una notificación en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, uso o venta de fármacos o productos biológicos, notificación la cual refleje la aprobación de la elaboración, uso o venta para administración humana, por la agencia. En algunas modalidades el equipo o paquete puede ser asociado con un programa o sistemas de programación incluido en un formato legible en computadora . La invención en un aspecto presenta composiciones para la terapia de neogénesis de islotes (I.N.T.MR) y métodos, por ejemplo, una gastrina y un FACGINT, en combinación con agentes inmunosupresores, para estimular un crecimiento de nuevas células ß in vivo, que incrementen la masa de islotes, y den como resultado una tolerancia a la glucosa mejorada en sujetos diabéticos, por ejemplo, en humanos diabéticos y en animales . El ligando del receptor de gastrina/CCK y el ligando del receptor de EGF o FACGINT, pueden ser administrados en una sola dosis combinada, o administrados por separado en cualquier orden. Una "dosis combinada efectiva" de esas composiciones es una dosis que produce un disminución en la glucosa en sangre en ayunas, o un incremento en la cantidad de células secretoras de insulina, o un incremento en el nivel de insulina en la sangre, o un incremento en la masa de células ß. El ligando del receptor de gastrina/CCK es, en una modalidad, una gastrina humana de 17 aminoácidos residuales de longitud, siendo el residuo en la posición 15 leucina (l-17Leul5, referida aquí como gastrina 17leul5) ; además, ligando del receptor de EGF es el EGF51N humano (S. agil et al., publicado en Mayo 12, 2003 como PCT/US02/33907 , e incorporada aquí como referencia en su totalidad) . La dosis efectiva puede contener una relación del ligando del receptor de gastrina/CCK al ligando del receptor de EGF que es mayor de 1, por ejemplo, la dosis efectiva contiene una relación de ligando del receptor de gastrina/CCK a ligando del receptor de EGF mayor de 10. Una ruta conveniente para la administración de la dosis es con una inyección sistémica, por ejemplo, un bolo subcutáneo. En una modalidad más, al sujeto receptor se administra un agente que suprime el sistema inmune. Por ejemplo, el agente es un compuesto químico orgánico de bajo peso molecular, por ejemplo es al menos uno de Tacrolimus, Sirolimus, ciclosporina, y cortisona y otros fármacos como se muestra en la Tabla 1. En una modalidad alternativa, el agente es un anticuerpo, por ejemplo, el anticuerpo es un anti-CDll y otros anticuerpos también mostrados en la Tabla 1. En otra alternativa más, el agente inmunosupresor puede ser un anticuerpo que sea elaborado por el sujeto después de un programa de inmunización, por ejemplo, contra GFAP o el agonista e???ß. El sujeto puede ser diabético, por ejemplo, el sujeto es un ratón diabético no obeso (el ratón NOD) o un ratón tratado con estreptozoticina. El sujeto puede ser un humano, por ejemplo un paciente diabético que tenga diabetes tipo I o tipo II, o que tenga una condición prediabética, o que tenga diabetes gestacional o que haya tenido diabetes en el pasado, por ejemplo, que haya tenido diabetes gestacional en un embarazo pasado. Además, la evaluación del tamaño y función de las células ß secretoras de insulina recién desarrolladas o islotes se miden con un parámetro fisiológico o de diagnóstico estándar que incluye: masa de células ß en los islotes, el número de células ß en los islotes, por ciento de células ß en los islotes, glucosa en sangre, glucosa en suero, hemoglobina glicosilada en sangre, masa de células ß pancreáticas, un número de células ß pancreáticas, contenido de pép ido C en plasma en ayunas, insulina en suero, y contenido de insulina pancreática.

Puesto que la diabetes en ciertos casos es una enfermedad autoinmune, una modalidad del I.N.T."* es la administración sistémica de dosis terapéuticamente efectivas de, por ejemplo, los ligandos de receptores para cada uno de EGF y gastrina/CCK o cada uno de un FACGINT y gastrina/CCK, como una combinación de gastrina y un EGF o una combinación de FACGINT y gastrina/CCK, a sujetos o pacientes que también sean tratados con uno o más agentes que supriman el sistema inmune, es decir, agentes inmunosupresores . Puede ser usado un número de diferentes puntos finales para determinar si el tratamiento con gastrina y EGF o FACGINT, o tratamiento con la combinación de gastrina y EGF o FACGINT y un agente inmunosupresor, mejora la diabetes, por ejemplo, incrementa la masa funcional de células ß en el trasplante de islotes. Esos incluyen la medición de niveles en plasma mejorados de péptidos C e insulina humana en circulación, después de inyectar ratones con estimulantes de células ß como glucosa o arginina; una respuesta al tratamiento con gastrina/EGF demostrada por un incremento de la inmunorreactividad a la insulina humana o los niveles de ARNm extraídos de los trasplantes de islote; y el incremento del número de células ß, es determinado por la medición morfométrica de los islotes en los animales tratados. El término "trasplante" como se usa aquí significa introducir una composición celular, tisular o de órgano en el cuerpo de un mamífero por cualquier método establecido en la técnica, o de acuerdo a lo indicado aquí. La composición es un "trasplante", y el mamífero es el receptor. El trasplante y el receptor pueden ser singenéicos, alogenéicos o xenogenéicos . El término "autólogo" como se usa aquí significa que el trasplante es derivado de células, tejidos u órganos del receptor. La función mejorada de las células ß de islotes humanos también puede ser demostrada por la reversión de la hiperglicemia en ratones receptores con diabetes inducida con estreptozotocina o genética (usando una cepa de ratones conocida como diabética no obesa o NOD) . La función de las células ß mejorada después del tratamiento del sujeto receptor diabético con gastrina, con EGF o FACGINT y con uno o más agentes inmunosupresores es demostrada por la mejor sobrevivencia tras el retiro de insulina, y por la corrección de la hiperglicemia de acuerdo a lo indicado por el nivel de glucosa en sangre en ayunas. Además, se observan incrementos en la insulina pancreática y péptido C en plasma.

Tabla 1. Agentes ejemplares para la supresión inmune, y fuentes comerciales Nombres Compañía Naturaleza Derivados de 2- Novartis Usados para prevenir o tratar el amino-1 , 3- rechazo crónico en un paciente propandiol que reciba un alio o xeno- trasplante de un órgano o tejido Clorhidrato de Yoshitomi Inmunosupresión, de linfocito 2-amino-2 [2- (4- Pharmaceutical acelerado autodirigido octilfenil) etil] Industries, Ltd propan-1, 3-diol 40-O- (2- Novartis Derivado de Sirolimus hidroxietil) - Pharmaceuticals (rapamicina) , usado para el rapamicina, SDZ- rechazo agudo de riñón; reduce RAD, Everolimus la vasculopatía de rechazo e (Certican®) injerto después de trasplante de corazón por inhibición de la proliferación celular 6- (3-dimetil- Marsumori Akia Acción inmunosupresora útil aminopropionil) Nippon Kayaju también para tratar enfermedades forscolina Co Ltd autoinmunes Tabla 1. (continuación) Nombres Compañía Naturaleza • 6- Glaxo Usado para tratar la enfermedad de mercaptopurina SmithKline Crohn, enfermedad inflamatoria del (Purinethol®, intestino y para la terapia de 6-MP) trasplante de órganos ABX-CBL (CBL-1) A genix AC monoclonal de ratón dirigido contra células T, células B, células NK y monocitos humanos, para el tratamiento de la enfermedad rechazo contra anfitrión resistente a esteroides, uso potencial en el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunes Alefacept Departamento Altera los linfocitos T de memoria (proteina de de causales; usado para tratar la fusión LFA-3 Dermatología psoriasis, un trastorno IgGl humana, de la inflamatorio mediado por células T AMEVIVE®) Universidad de Utah/BIOGEN Tabla 1. (continuación) Nombres Compañía Naturaleza Péptido HLA- SangStat Péptido humano, bloquea la acción B2702 Medical de toxicidades mediadas por (Allotrap®) células NK y células T, usado para la prevención del primer rechazo de aloinjerto de riñón Inhibidor de ISIS- AB monoclonal de ratón que bloquea ICAM-1 Boehringer la adhesión de células sanguíneas antisentido Ingleheim blancas a la molécula de la (ISIS 2302) , superficie de células T (ICAM-Ir); Enlimomab, tratamiento del rechazo de BIRR1 / trasplante de riñón Alicaforsen) Azatioprina Generic, Tratamiento de la artritis ( Imuran®, Glaxo reumátoide y prevención del Azasan®) SmithKline, rechazó de trasplante de riñón, y Prometheus otros trastornos autoinmunes o Laboratories, inflamatorios como la enfermedad aaiPharma inflamatoria del intestino BTI-322 Medlmmune AB monoclonal derivado de ratón dirigido al receptor de CD2; usado para la prevención del rechazo de riñón por primera vez, y tratamiento de rechazo resistente Tabla 1. (continuación) Nombres Compañía Naturaleza Cladribina Boehringer Antimetabolito y agente (Leustatin®) inmunosupresor que es relativamente selectivo para linfocitos; usado para tratar enfermedades malignas linfoides, por ejemplo leucemia de células pilosas Ciclofosfamida Generic Inmunosupresor para el (CTX, Neosar®, tratamiento de la artritis y Cytoxan®, otros trastornos autonimunes y cánceres Procytox®) Ciclosporina Novartis Péptido cíclico de 11 (ciclosporina A, aminoácidos; bloquea a las ciclosporina) células T auxiliares, (Sandimmune®, inmunosupresor usado para terapia Neoral®, SangCya®) de trasplante de órganos y otras enfermedades inmunes Demetimunomicina" Merck & Co Tratamiento de enfermedades (L-683,"742; autoinmunes, enfermedades también descrita infecciosas y/o prevención de como 31-desmetoxi- rechazos de transplante de 31-hidroxi-L- órganos 683,590) Tabla 1. (continuación) Nombres Compañía Naturaleza Dexametasona Generic Un inmunosupresor (Decadron, adrenocorticoide, efectivo, en Dexona, varios trastornos Dexasona) Acido No aplicable Inmunosupresor que disminuye la docosahexaenóico proporción de células T que (DHA) expresan CD4 o CD8, bloquea el proceso de reconocimiento de antigenos; Taku et al., Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2000; FTY720 (derivado Novartis Altera la infiltración de de miriocina Pharmaceuti- linfocitos en tejidos injertados; oral) cals usado para la prevención del rechazo de órganos en trasplantes de riñón Acetato de Teva Copolimero peptidico sintético; glatirámero Pharmaceuti- señuelo que imita la estructura (copolimero-1, cals de la mielina de modo que las Copaxona® células inmunes se unan a la Copaxona en lugar de la mielina; para la esclerosis múltiple 1 Tabla 1. (continuación) Nombres Compañía Naturaleza Proteína ácida CalBiochem; Posee actividades fibrilar glial Synx Pharma inmunosupresoras en modelos con (GFAP) animales diabéticos; Winer et al., Nature Medicine 9: 198(2003) Gusperimus, Bristol Inmunosupresor intravenoso; (15- Myers_Squibb suprime la producción de células desoxiespergual T citotóxicas, neutrófilos y ina (Spanidin®) macrófagos hull24 (anti- XOMA Anticuerpo monoclonal humanizado; CDlla) dirige el receptor de CDlla sobre la superficie de células T para inhibir selectivamente el rechazo del sistema inmune de órganos trasplantados Infliximab Centocor AC monoclonal, se une e inactiva (Remicade®) (afiliado a al TNF-alfa humano y; usado para Johnson and tratar una enfermedad de Crohn y Johnson) artritis reumatoide Interferon Varias Propiedades inmunomoduladorás compañías incluyendo Serono, Biogen etc Tabla 1. (continuación) 25 Tabla 1. (continuación) Nombres Compañía Naturaleza Metotrexato Wyeth Lederle, Antimetabolito usado para tratar (Rheumatrex®, Generic la enfermedad de Crohn, psoriasis Amethopterin, severa y artritis reumatoide Trexall®) adulta (y como fármaco anticáncer) Mitoxantrona Immunex Efecto antiproliferativo sobre el (Novantrone®) sistema inmune celular, incluyendo las células T, células B y macrófagos; usado para tratar el cáncer de próstata refractario a hormonas, leucemia mielógena aguda y esclerosis múltiple icofenolato Roche Proliferación de linfocitos T y B mofetil por el bloqueo de la síntesis de (CellCept®) nucleótidos de purina usado en la terapia del trasplante de órganos y enfermedad inflamatoria del intestino OKT A R.W: Johnson AC monoclonal de ratón dirigido Pharmaceutical contra células T CD4; usado para Research la prevención del rechazo de Institute trasplante de riñón cuando se use con otros fármacos inmunosupresores Tabla 1. (continuación) Nombres Compañía Naturaleza Muromonab-CD3 R.W. Johnson AC monoclonal que se une a sitios (Orthoclone Pharmaceutical receptores sobre células T, OKT3®) () Research previniendo la activación por el Institute tejido trasplantado Prednislona Corticoesteroide, suprime la (Deltasone®, inflamación asociada con el Oraone®) rechazo de trasplantes Basiliximab Novartis AB monoclonal que se une a sitios (Simulect®) Pharmaceuticals receptores sobre células T, previniendo la activación por el tejido trasplantado (trasplante renal) sioo Proteína glial Posee actividades inmunosupresoras en modelos de animales diabéticos Sirolimus, Wyeth-Ayerst Inmunosupresor y potente Rapamicina Laboratories inhibidor de la proliferación de (Rapamune®) células T dependiente de citocina (por ejemplo IL-2) (trasplante de riñón) Tabla 1. (continuación) Nombres Compañía Naturaleza Tacrol'imus Fujisawa Interfiere con la comunicación de (Prograf; FK- IL-2 TCR 506) Inmunoglobulina SangStat Inmunoglobulina antitimocito antitimocito Medical humano; usada en la reversión del (ATGAM, Corporation, rechazo agudo de trasplante de Thymoglobulin®) Pharmacia riñón y probablemente será usada and Upjohn una etiqueta para la terapia de inducción de trasplante Efalizumab XOMA Modulador de células T que dirige (Xanelim®) las células T a través de interacciones con moléculas de adhesión sobre la superficie celular endotelial, dirige la migración de células T hacia la piel y dirige la activación de células T; Usado para tratar la Psoriasis Tabla 1. (continuación) Como se usa aqui, el término "inmunosupresor" o "agente para la supresión inmune" significa cualquier agente que suprima la respuesta inmune. Los agentes inmunosupresores ejemplares se muestran en la Tabla 1, y cualesquier derivados de aquellos agentes o equivalentes funcionales son considerados apropiados para modalidades de la invención como se describe aqui y en las reivindicaciones. Como se usa aquí, un programa de dosificación se refiere a un protocolo para administrar cualquiera de las composiciones proporcionadas aquí, por ejemplo, los componentes que constituyen la composición I.N.T.MR o la combinación de un FACGINT y un ligando del receptor de gastrina/CCK, y uno o más de un agente inmunosupresor, cada uno en una dosis efectiva, administrados simultáneamente o dentro de un intervalo particular entre sí, por ejemplo, dentro de un día entre sí, o como una preparación combinada, o por separado, e incluye la cantidad de la composición proporcionada por unidad de tiempo como por día, y la duración al periodo de tiempo durante el cual cada composición es administrada. La mayoría de los pacientes diabéticos insulinodependientes requieren la inyección de insulina al menos sobre una base diaria. Se requieren dosis múltiples por día de insulina bajo ciertas circunstancias de la enfermedad o dieta para manejar la diabetes, y la administración de la insulina es indicada por los resultados de la verificación de glucosa frecuente, otra actividad el cual es requerida de un paciente diabético para el manejo óptimo de la enfermedad, la cual es efectuada por ejemplo tan frecuentemente como cinco veces al día. La remisión de la diabetes debido a la terapia de neogénesis de islotes exitosa en combinación con un agente inmunosupresor es indicada por una disminución del nivel de glucosa en sangre en ayunas, y por una disminución del nivel y duración de la glucosa elevada en sangre en respuesta a un desafío en la dieta del consumo de azúcar. Tras lograr una neogénesis de islotes exitosa, la administración de insulina se reduce de, por ejemplo, cinco inyecciones a dos inyecciones por día, de dos inyecciones a una inyección por día; y de una a ninguna, de acuerdo a lo indicado por los datos obtenidos de la verificación de los niveles de glucosa en sangre. Un experto en la técnica de la diabetología, cuando está tratando a un paciente diabético, ¦ está familiarizado con el ajuste de la dosis de insulina a los niveles de glucosa en sangre después del ayuno y bajo otras condiciones fisiológicas. Las dosis de las composiciones a ser administradas a un sujeto son ajustadas por variaciones conocidas de especie a especie en datos estándar que abarcan criterios de absorción, distribución, cinética de la vida media en circulación, metabolismo, excreción y toxicología de los ligandos de los receptores de las modalidades de la presente, por ejemplo, para cada especie de primate y roedor. En general, las dosis son ajustadas de modo que sean de aproximadamente seis veces hasta aproximadamente 100 veces más grandes para la administración a una especie de ratón que a una especie de primate. Los agentes inmunosupresores en la Tabla 1 u otros agentes equivalentes son administrados como son proporcionados por los fabricantes, normalizándolos al peso corporal del sujeto como es sabido por un experto en las técnicas farmacológicas. Por ejemplo, el Tacrolimus generalmente es administrado por inyección u oralmente, y el Sirolimus es administrados, de manera general, oralmente. Los modos de administración de las composiciones de ligando del receptor y agentes inmunosupresores incluyen pero no se limitan a las rutas subcutáneas, transdérmica, intratecal, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intranasal y oral . Los compuestos pueden ser administrados por cualquier ruta conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección de un bolo, por una bomba, por absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.). Los ligandos del receptor aquí pueden ser administrados en combinación con uno o una pluralidad de otros agentes biológicamente activos. Por ejemplo, un receptor de las composiciones y métodos de la presente puede administrar uno o más antibióticos si está presente una infección bacteriana, o aspirina si está presente cefalea. La administración de los ligandos del receptor aquí es preferiblemente por una ruta sistémica. La invención en una modalidad proporciona un método para tratar la diabetes mellitus administrando una composición que comprende ambos del receptor del ligando de gastrina/CCK, por ejemplo, gastrina y ligando del receptor del EGF, o un FACGINT, por ejemplo GLP-1, GH o prolactina en una formulación para la liberación sostenida, para efectuar la diferenciación de células precursoras de islotes pancreáticos a células secretoras de insulina maduras. Ambos del FACGINT y el ligando del receptor de gastrina/CCK en la composición pueden ser administrados sistémica o localmente. Sin ser limitado por ningún mecanismo particular, la neogénesis de las células de islote, eficaz, prolongada, se logra después de la administración de ambos de un ligando de receptor de gastrina/CCK, como la gastrina, y un ligando del receptor de EGF o uno o más miembros del grupo del FACGINT como se define aquí, como un GLP-1, un GH, o una prolactina, solos o con un agente de la supresión inmune, y cualquiera de uno o más de esos ligandos del receptor o factores o agentes que sean formulados para la liberación sostenida como se describe aquí o por métodos equivalentes conocidos por un experto en la técnica farmacológica. La invención en una modalidad general proporciona un método para prevenir o tratar la diabetes, el método comprende administrar a un mamífero que necesite del mismo una composición que comprende una formulación de liberación sostenida de al menos un ligando del receptor de EGF o un FACGINT, como un GLP-1, una exendrina-4, una hormona del crecimiento, una prolactina, en combinación con el ligando del receptor de gastrina/CCK, cada uno del ligando del receptor de EGF o el FACGINT y el ligando del receptor de gastrina/CCK en una cantidad suficiente para incrementar el número de células ß secretoras de insulina pancreática en mamíferos, tratando o previniendo por lo tanto la diabetes. Las composiciones para tratar sujetos y pacientes diabéticos con una formulación de liberación sostenida de un FACGINT comprenden: un ligando del receptor de proteína relacionada con PTH (PTHrP) como el PTHrP (PTHrP Garcia-Ocana, A. et al., 2001, J. clin. Endocrin. Metab. 86:984-988); un ligando del receptor del factor del crecimiento hepatocítico (HGF) como el HGF (HGF; Nielsen, J. et al., 1999, J Mol Med 77:62-66) ; un factor del crecimiento fibroblástico (FGF) como el FGF, un ligando del receptor del factor del crecimiento queratinocítico (KGF) como el KGF; un ligando del receptor del factor del crecimiento nervioso (NGF) , como el NGF; un receptor del polipéptido inhibidor gástrico (GIP) como el GIP; un ligando del receptor del factor ß del crecimiento transformante (???ß) como el TGF (solicitud de . patente estadounidense 2002/0072115 publicada en Junio 13, 2002) , un ligando receptor de laminina como laminina-1; un ligando del receptor de la proteína asociada con la neogénesis de los islotes (INGAP) como el INGAP; un ligando del receptor del factor morfogenético óseo (BMP) como el BMP-2; un ligando del receptor del péptido intestinal vasoactivo (VIP) como el VIP; un ligando del receptor del péptido 1 similar al Glucagon como el GLP-1 y la exendina-4, un ligando del receptor del péptido similar al Glucagon (GLP^2) como el GLP-2, e inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV los cuales afectan indirectamente los niveles de GLP-1 (Hughes> T. et al.# 2002, Am Diabetes Assoc Abstract 272-or) mediante la inhibición de una enzima implicada en su integridad; un ligando del receptor de REG como la proteína REG; un ligando del receptor de la hormona del crecimiento (GH) como un GH, un ligando del receptor de Prolactina (PRL) ¦ como el PRL y el lactogen placentario (PL) ; ligandos receptores del factor del crecimiento similar a la Insulina (Tipo 1 y 2) como el IGF1 e IGF-2; un ligando del receptor de Eritropoyetina (EPO) como el EPO; (http://www.drinet.org/html/august_2002_.htm) una betacelulina (también considerada un miembro de la familia del EGF) ; un ligando del receptor de Activina-A como la Activina-A; un ligando del receptor del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF) como el VEGF; un ligando del receptor del factor de la morfogénesis ósea (BMP) como el BMP-2; un ligando del receptor del péptido intestinal vasoactivo (VIP) como el VIP; un ligando del receptor del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF) como el VEGF; un ligando del receptor del polipéptido activador del adenilato ciclasa pituitaria (PACAP) como el PACAP; un ligando del receptor del factor estimulante de la colonia granulocítica (G-CSF) como el G-CSF; un ligando del receptor del factor estimulante de la colonia granulocítica-macrofagocítica (GM-CSF) como el GM-CSH; un ligando del receptor del factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) como el PDGF y un ligando del receptor de Secretina como la secretina. Esas formulaciones de liberación sostenidas también pueden incluir un agente para la supresión inmune . En una modalidad, la formulación de liberación sostenida de la composición es administrada sistémicamente . De manera alternativa, la composición es administrada localmente, o con un dispositivo o medios para la liberación local. El mamífero es un mamífero diabético, por ejemplo, el mamífero ha sido diabético durante un periodo de al menos aproximadamente 1% del periodo de vida del mamífero. En general, la cantidad de la formulación de liberación sostenida del ligando del receptor de gastrina/CCK, el FACGINT o el ligando del receptor de EGF en la composición es sustancialmente menor que la dosis efectiva mínima de cualquiera de esos solos, requerida, para reducir la glucosa en sangren en el mamífero diabético. El FACGINT o el ligando del receptor de EGF y el ligando del receptor de gastrina/CCK son proporcionados en cantidades suficientes en combinación para inducir la. diferenciación de células precursoras de islotes pancreáticos en células de islotes secretoras de insulina sensibles a la glucosa durante un periodo de tiempo prolongado . Otra modalidad de la invención proporciona un método para prevenir o tratar la diabetes, el método comprende administrar a un mamífero que necesite del mismo una formulación de liberación sostenida de una composición que comprende una combinación de un FACGINT o un ligando del receptor de EGF, y un ligando receptor de gastrina/CCK, en una cantidad suficiente para incrementar la proliferación de células precursoras de islotes en tejido pancreático, tratando o previniendo por lo tanto la diabetes. En otro aspecto, la invención proporciona un método para prevenir o tratar la diabetes, el método comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo una formulación de liberación sostenida de una composición que comprende una combinación de FACGINT o un ligando del receptor de EGF, y un ligando del receptor de gastrina/CCK, cada uno con una cantidad suficiente para incrementar el número de célula ß secretoras de insulina pancreática en el mamífero, y determinar la cantidad de neogénesis de islotes, tratando o previniendo por lo tanto la diabetes . La administración de la composición reduce la glucosa en sangre en comparación con la glucosa en sangre ensayada antes de administrar la composición, por ejemplo, la administración de la composición reduce la glucosa en sangre en aproximadamente 50%, o en aproximadamente 70%, en comparación con la glucosa en sangre ensayada antes de la administración de la composición. La concentración de hemoglobina glicosilada se reduce en comparación con la concentración de hemoglobina glicosilada en el mamífero ensayada antes de la administración de la composición. La concentración de insulina en suero se incrementa en comparación con la concentración de insulina en suero en el mamífero ensayada antes de la administración de la composición. La concentración de insulina pancreática se incrementa en comparación con la concentración de insulina pancreática en el mamífero ensayada antes de la administración de la composición. En otro aspecto, la invención proporciona un método para inducir la neogénesis de los islotes pancreáticos en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero en una formulación de liberación sostenida de una composición que comprende una combinación de un FACGINT o un ligando del receptor del EGF y un ligando del receptor de gastrina/CCK, cada uno en una cantidad suficiente para incrementar la proliferación de células precursoras de islote en tejido pancreático, induciendo por lo tanto la neogénesis de islotes pancreáticos. En otro aspecto, la invención proporciona un método para inducir la neogénesis de islotes pancreáticos en un mamífero, el método comprende administrar una composición que comprende una formulación de liberación sostenida de una combinación de un FACGINT o un ligando del receptor de EGF o un ligando del receptor de gastrina/CC , cada uno en una cantidad suficiente para incrementar el número de células ß secretoras de insulina pancreática en el mamífero. En otro aspecto, la invención presenta una composición que comprende un ligando del receptor de gastrina/CCK, y un FACGINT o un ligando del receptor de EGF, agentes cualquiera de los cuales son formulados en una formulación de liberación sostenida. La composición está en una dosis efectiva para inducir la proliferación de células precursor de islotes en una cantidad incrementada de células secretoras de insulina madura. Además, la composición está en una dosis efectiva para inducir la diferenciación de una célula precursora de islotes en una célula secretora de insulina madura. La composición puede estar en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición puede incluir un agente para la supresión de una respuesta inmune. En otro aspecto, la invención proporciona un equipo para tratar o prevenir la diabetes, que incluye una composición que comprende un ligando del receptor de gastrina/CCK y un FACGINT o un ligando del receptor de EGF, cualquiera de los cuales está presente en una formulación de liberación sostenida, un recipiente, e instrucciones de uso. La composición puede incluir un agente para la supresión inmune. La composición del equipo puede comprender además un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición del equipo puede estar presente en una dosis unitaria. Otra modalidad de la invención proporcionada aquí es un método para expandir y diferenciar células no diferenciadas en un receptor diabético de las células en células secretoras de insulina, que comprende implantar las células en un receptor, y administrar una composición que contiene una dosis efectiva de cada uno de un ligando del receptor de gastrina/CCK y un FACGINT o un ligando del receptor de EGF, uno o más de los cuales está presente como una formulación de liberación sostenida. Por ejemplo, las células implantadas son obtenidas de humanos. Además, las células implantadas son obtenidas de islotes pancreáticos, cordones umbilicales, embriones, o líneas de células no diferenciadas. De manera general, el ligando del receptor de gastrina/CCK es la gastrina humana l-17Leul5. Generalmente, el ligando del receptor de EGF es un EGF o TGFCC, o es un polipéptido que es estructural y sustancialmente idéntico al EGF o TGFa, respectivamente, y tiene sustancialmente las mismas funciones biológicas de cada uno del EGF o TGFa. En una modalidad relacionada, las células, por ejemplo, las células no diferenciadas son implantadas por una ruta seleccionada de: inyección directa en un órgano, y por administración intravenosa. Por ejemplo, las células son inyectadas en un órgano seleccionado del páncreas, el riñón, y el hígado. De manera alternativa, las células son administradas la vena portal usando una ruta percutánea o transhepática. En cualquier caso, antes del implante, las células pueden ser tratadas ex vivo con la composición. Otra modalidad de la invención proporcionada aquí es un método para tratar la diabetes humana implantando una cantidad reducida de células no diferenciadas en un receptor diabético, el método comprende administrar al receptor una dosis efectiva de cada una de una formulación de liberación sostenida a un ligando del receptor de gastrina/CCK y una FACGINT o un ligando del receptor de EGF, la cantidad de células reducida en comparación con el implante de células en un receptor en otras circunstancias idéntico en ausencia de la administración de la dosis efectiva. Al receptor se le puede administrar además el agente que suprime al sistema inmune. Por ejemplo, el agente es un compuesto químico seleccionado del grupo que consiste de FK506, rapamicina, ciclosporina y cortisona. De manera alternativa, el agente es un anticuerpo, por ejemplo, el anticuerpo es un anti-CD4. En cualquiera de los métodos proporcionados que implica células no diferenciadas, las células antes del implante pueden ser obtenidas de un miembro de la familia y almacenadas para su uso posterior. Una modalidad de la presente invención proporciona métodos y composiciones mejoradas para el uso de un FACGINT o un ligando del receptor de EGF administrado con un ligando de gastrina/CCK, siendo cualquiera de uno o más de esos agentes formulados para su liberación sostenida, para tratar la diabetes. La presente invención en una modalidad proporciona una formulación de liberación sostenida de cualquiera de: una gastrina, en combinación con FACGINT o un ligando del receptor de EGF, para lograr una mayor eficacia, potencia y utilidad que la lograda con un FACGINT o un ligando del receptor de EGF solo, o con una combinación de cualquiera de esos agentes administrados para proporcionar la biodisponibilidad inmediata de toda la formulación. La presente invención proporciona una relación terapéutica mejorada para la formulación de liberación sostenida en comparación con la formulación inmediatamente biodisponible . El uso de una formulación de liberación sostenida puede extenderse a la reducción del azúcar en sangre durante un periodo de tiempo aún mayor. La combinación de un ligando del receptor de gastrina/CCK y un ligando del receptor de EGF o FACGINT en una formulación de liberación sostenida, con la administración sistémica, tuvo mayor potencia que cuando se administró en una formulación directa sin liberación sostenida. Se observó una mejora en la tolerancia a la glucosa y un incremento en el nivel de insulina pancreático con la formulación de liberación sostenida de la combinación de gastrina/FACGINT o la combinación del ligando del receptor de gastrina/EGF. El método para tratar la diabetes mellitus en un individuo que necesita del mismo incluye administrar a un individuo una formulación de liberación sostenida en una composición que proporciona ambos de un ligando del receptor de gastrina/CCK y un FACGINT, o un ligando del receptor de gastrina/CCK y un ligando del receptor de EGF, la composición en dosis suficientes para efectuar la diferenciación de células precursoras de islotes pancreáticos a células secretoras de insulina maduras. Las células diferenciadas son células precursora de islotes latentes residuales en el conducto pancreático. Un método para tratar la diabetes insulinodependiente, especialmente la diabetes mellitus tipo I o juvenil, comprende administrar, preferiblemente de manera sistémica, una cantidad regeneradora de la diferenciación de un ligando del receptor de gastrina/CCK y un FACGINT o un ligando del receptor de gastrina/CCK y un ligando del receptor de EGF, cualquiera o ambos agentes en una formulación de liberación sostenida, a un mamífero diabético, para estimular la neogénesis de islotes para incrementar el número de células ß secretoras de insulina sensibles a la glucosa, funcionales, en el páncreas. La combinación de una gastrina y cualquiera de un FACGINT o un ligando del receptor de EGF, cualquiera de los cuales en una formulación de liberación sostenida, dará como resultado una mejora significativa de la respuesta a la neogénesis de islotes sobre lo observado con los mismos agentes pero a una formulación directa de liberación no sostenida. Un ligando del receptor de gastrina/CCK ejemplar es la gastrina o sus derivados de gastrina sintético como se describe aquí, y los FACGINT son el GLP-1, GH, y prolactina. Un ligando del receptor EGF ejemplar en un EGF humano recombinante, por ejemplo, el EGF51N, un EGF mutante recombinante humano de 51 aminoácidos de longitud que tiene una supresión en el C terminal y un residuo de asparagina en la posición 51. De manera alternativa, las células son administradas a la vena porta usando una ruta percutánea o transhepática. En cualquier caso, antes del implante, las células pueden ser tratadas ex vivo con la composición. Formulaciones para la Liberación Sostenida y Liberación, Local y Métodos de Administración La administración de al menos uno de los agentes que son un ligando del receptor de gastrina/CCK, o un ligando del receptor EGF o un FACGINT, es formulado de modo que ocurra una liberación sostenida o controlada. "Liberación sostenida" como se usa aquí y en las reivindicaciones se refiere a una combinación de materiales, dispositivos, formulación, y/o administración de al menos un agente terapéutico I.N.T." , que crea un suministro continuo o discontinuo, como cíclico, de una cantidad de la combinación de al menos un agente I.N.T., o un agente supresor inmune, a un receptor como una función del tiempo. El periodo de tiempo durante el cual la liberación puede ser sostenida es minutos, horas, días, semanas o aún meses. La liberación del agente activo puede ser constante durante un periodo prolongado, de manera alternativa la liberación puede ser cíclica durante el periodo de liberación prolongado. La liberación puede ser independiente de condiciones, alternativamente la liberación puede ser activada en respuesta a una composición en el ambiente o a otros eventos externos. Por ejemplo, la liberación puede ser activada por una composición endógena como la insulina o glucosa, o la liberación puede ser activada por una composición suministrada externamente como en respuesta a la administración de un fármaco. La liberación sostenida contrasta con una formulación de liberación no sostenida que libera toda la dosis de agente terapéutico instantáneamente o muy rápidamente o está disponible en toda la composición de un periodo muy corto después de la administración, haciendo que una porción muy grande del agente esté disponible al receptor durante un periodo de tiempo muy corto. Los ejemplos de biodisponibilidad sustancialmente instantánea de una dosis incluyen soluciones acuosas de agentes que son administrados parenteralmente, por ejemplo por la inyección intraperitoneal de un bolo, u oralmente, o aún administrados por vía intravenosa durante un periodo de varias horas. De este modo, la administración intravenosa de un agente de formación de imágenes cardiovasculares se hace circular a través del sistema arterial dentro de 15 segundos; la administración por goteo intravenoso de un agente antitumoral se vuelve completamente disponible dentro de segundos después de terminar el goteo. En contraste, las formulaciones de liberación sostenida benefician al paciente al proporcionar una biodisponibilidad a largo plazo, y por proteína evitando al paciente los efectos laterales potenciales que puedan resultar de los altos niveles iniciales del agente. Véase Mathio itz, E., Encyclopedia of Controlled Drug Delivery. 1999. New York: John Wiley. Las formulaciones de liberación sostenida han sido desarrolladas para proporcionar la administración sistémica así como local (o dirigida de agentes) . Una variedad de materiales, dispositivos y rutas de administración revisadas aquí son usadas con el agente I.N.T." como el ligando del receptor de gastrina/CCK, y el ligando del receptor de EGF o el FACGINT. Los sistemas de liberación sostenida orales se han vuelto disponibles, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura que contienen una pluralidad de tipos de gránulos, teniendo cada tipo un movimiento de espesor diferente, de modo que los gránulos no recubiertos actúen más rápidamente. Véase Banga, A., Bus. Brief: Pharmatech 2002: 151-154. En los sistemas osmóticos orales, el fluido que entra a una tableta a través de una membrana semipermeable genera una presión osmótica de los componentes del núcleo que es independiente de las variables en el tracto gastrointestinal . Para proteger a los agentes que son macromoléculas, por ejemplo proteínas como factores del crecimiento, los métodos incluyen usar la liberación específica del sitio, inhibidores de proteasa, sistemas de transporte o vehículos, formulaciones como hidrogeles que contienen estructuras de ácido poliacrílico y propiedades bioadhesivas . La mayoría de los agentes proteínicos son liberados palenteralmente, y los métodos de liberación controlada para la liberación parenteral de proteínas incluyen el uso de polímeros basados en ácido láctico como la poli (D,L-lactida-co-glicolida; PLGA) , la cual forma microesferas biodegradables con un núcleo que contiene el agente, y que libera el agente durante un curso del tiempo durante aproximadamente un mes. Además, las proteínas o liposomas (véase más adelante) que contienen proteína pueden ser pegiladas por la adición covalente de polietilen glicol (PEG) . La liberación transdérmica puede ser usada para la liberación sistémica y local. Los mejoradores de la permeacion como se describe más adelante pueden ser usados en combinación con un parche transdérmico para mejorar la liberación, o en combinación con un dispositivo para la iontoforesis, fonoforesis, microporación o electroporac ón con posibles dispositivos eléctricos portátiles. El término, "liberación local" como se usa aquí se refiere a la administración por una ruta y formulación o dispositivo o ambos, de modo que un órgano o tejido blanco particulares tratado sustancialmente mientras otros órganos y tejidos no sean tratados, o que el grado de tratamiento del tejido u órgano blanco reciba al menos dos veces, al menos cinco veces, o al menos diez veces más dosis que los tejidos u órganos no blanco. En general aquí, un órgano blanco es el páncreas. Como se muestra aquí, las células para el transplante o transplantes multicelulares pueden ser liberadas localmente al páncreas por inyección a la vena porta; los fármacos pueden ser liberados por inyección en las arterias pancreáticas, arterias hepáticas, vena porta o conducto pancreático. Es posible usar una bomba que no sea implantada, es decir, que permanezca externa' y libere la composición a un órgano blanco como el páncreas por un catéter que conecte la bomba al órgano. También es posible usar una bomba implantable para proporcionar la composición localmente . Otros procedimientos para la liberación local incluyen sin limitación la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP) ; biopsia por aspiración con una aguja fina guiada por ultrasonido, endoscópica (EUS-FNAB) , la cual se adaptó para liberar las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí, en lugar de ser usadas para tomar muestras. Véase, por ejemplo, Wang et al., Transpl.Int 1995, 8:268-272. Aunque esas tecnologías se idearon para propósitos de diagnóstico o pronóstico, ellas pueden ser adaptadas para liberar las composiciones de la presente, las cuales pueden ser composiciones I.N.T."* como se describe aquí, a ser combinadas con agentes supresores inmunes, y como combinaciones de liberación sostenida. Véase también Yaño et al., 1994, Transpl Int 7 Suppl 1:S187-193; Ricordi et al., 1994, Transpl Proc 26:3479; y Muboz-Acedo et al., 1995, J Endocrin 145:227-234. Las bombas que pueden ser implantables o bombas no implantables (externas) para la liberación de fármaco están en uso para el tratamiento de varias enfermedades, por ejemplo, para el cáncer y para la diabetes. Una bomba puede •ser una bomba peristáltica, una bomba propelente de fluorocarburo, o una bomba osmótica incluyendo una bomba miniosmótica (Blanchard S., 1996 Biomedical Engineering Applications, North Carolina State University) . Las bombas peristálticas liberan una cantidad fija de fármaco con cada impulso eléctrico que acciona el cabezal de la bomba. La bomba, los dispositivos electrónicos y la fuente de energía se localizan en un alojamiento de titanio cubierto con Silastic. Los reservorios de fármaco son bolsas de caucho de silicón que pueden resistir una presión sustancial, por ejemplo, 60 psi. El reservorio puede ser llenado percutáneamente a través de una compuerta de polipropileno. Las bombas de fluorocarburo usan un líquido de fluorocarburo para operar la bomba. Las bombas osmóticas usan presión osmótica para liberar el fármaco a una velocidad constante. Una bomba ejemplar es la bomba MiniMed MicroMed 407C (Medtronic, Inc., Northridge, CA) . Además, puede ser usado un sistema de liberación de fármaco intratecal (Medronic) el cual incluye dos componentes implantables, una bomba de infusión y un catéter intraespinal . La bomba es insertada abdominalmente en la cavidad subcutánea, mientras que el catéter es insertado en el espacio intratecal de la espina dorsal, tunalizado bajo la piel, y conectado a la bomba. El medicamento es entonces liberado a una velocidad de flujo constante o variable. Además, puede ser usada una bomba intraperitoneal , por ejemplo una bomba implantable, para liberar las composiciones de la presente localmente, por ejemplo vía un catéter, o sistémicamente . La liberación por la mucosa a las áreas epiteliales que son mantenidas en una condición húmeda y que tienen una vasculatura subyacente cerca pueden ser más eficientes que la liberación transdérmica a través de un tejido que sea una superficie epidérmica seca. Las superficies mucosas incluyen: nasal, pulmonar, rectal, bucal, ocular y genital. Las superficies mucosas ejemplares son la nasal y pulmonar. Los materiales usados para las microesferas para la liberación sostenida son principalmente polímeros, e incluyen al , PEG, también llamado óxido de polietileno (FEO), y PGLA como se describió. Un vehículo polimérico puede ser inyectado directamente, permitiendo la hidrólisis o degradación gradual dentro del sujeto para liberar el agente terapéutico. El peso molecular del polímero, por ejemplo, PEG puede hacerse variar para controlar la velocidad de liberación. La pegilación o unión covalente de PEG a un agente terapéutico proteínico protege la proteína contra los receptores implicados en los mecanismos de eliminación como el sistema reticuloendotelial (RES) . De manera alternativa, pueden ser usados polisacáridos para dirigir un agente al RES (patente Estadounidense 5,554,386 expedida en Septiembre 10, 1996). Los órganos del RES incluyen al hígado, bazo y médula ósea. Los homopolímeros o copolímeros como poli (ácido láctico-co-etilen glicol) o PLA-PEG, pueden formar un líquido viscoso el cual es mezclado con el agente terapéutico proteínico. La viscosidad se hace variar por medio del peso molecular de PLA-PEG. Bajo ciertas condiciones el agente terapéutico coprecipita el polímero tras la inyección en el sujeto y la pérdida de solvente por difusión, de modo que se forme un depósito que tenga una cinética de liberación favorable (Whitaker, M. , et al. Bus. Brief: Pharmatech 2002:1-5) . Las micropartículas están formadas de microesferas poliméricas que encapsulan al agente terapéutico. Los polímeros para usarse en microesferas incluyen al poli (ácido láctico) o PLA; poli (ácido glicólico) o PGA; y copolímero de PLA-PGA. Una cantidad del agente terapéutico como las proteínas de la presente invención, es liberada en etapas o una ráfaga inicial de proteína no asociada específicamente con el exterior de las partículas, la etapa posterior por difusión, y una capa final por erosión pueden ser controladas por la composición polimérica, el peso molecular, el tamaño de las micropartículas y condiciones fisiológicas como el pH. La estabilidad de la proteína durante la fabricación de las microesferas mejora si la proteína está en forma sólida, como un polvo liofilizado, el cual es emulsificado con un solvente o por un proceso de atomización por congelación o por un proceso de sonicación, y la suspensión es entonces congelada en nitrógeno líquido para su extracción con solvente adicional . Las microesferas pueden ser producidas a partir de un fluido supercrítico, por ejemplo, dióxido de carbono supercrítico (C02sc) Los polímeros de bloques biodegradables que son adecuados para la liberación del fármaco y los métodos de síntesis son descritos por Kumar, N. et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 53 (2001): 23-44. Los copolímeros pueden ser aleatorios, alternados, o de bloques (del tipo de dos o tres) y pueden ser lineales, o estrellados o injertados (en forma de peine) en combinación. Un polímero puede formar un hidrogel, el cual es una red polimérica tridimensional, hidrofílica que contiene una gran cantidad de fluido acuoso. El polímero usado en hidrogel se vuelve insoluble a la reticulación u otros aductos químicos. Los implantes biodegradables pueden ser preparados a partir de materiales, al menos uno de los materiales seleccionados del grupo de: almidón; vinilalmidón; diacrilato de dipropilenglicol (DPGDA) ; diacrilato de tripropilenglicol (TPGDA) ; pectina; acetato de celulosa; propionato de celulosa; butirato de acetato de celulosa; propionato de acetato de celulosa (CAP) ; hidroxipropil celulosa (HPC) ; propionato de acetato de hidroxipropil celulosa/ celulosa (HPC/CAP) ; metacrilato de metilo (MMA) ; metacrilato de butilo (B A) ; metacrilato de hidroximetilo (HEMA) ; acrilato de etil hexilo (EHA) ; metacrilato de octadecilo (ODMA) ; y dimetacrilato de etilenglicol (EGDMA) . Véase Gil, M. et al., Boletim de Biotecnología 2002, 72:13-19. Además de los polímeros, pueden ser usados lípidos naturales y sintéticos para las formulaciones de liberación sostenida. El DepoFoam™ (Skye Pharma, Londres, Inglaterra) forma una partícula basada en lípido multivesicular (liposoma) para encapsular agentes terapéuticos (véase la Patente Estadounidense 5,993,850; y Ye, Q. et al., 2000 J. Controlled Reí. 64:155-166). Los lípidos son anfifáticos con una carga neta negativa, esteróles, o lípidos zwitteriónicos, y los métodos para producir los liposomas no son ácidos. También se proporcionan métodos para incorporar un agente terapéutico activo en los liposomas. El agente terapéutico puede ser uno o más de un ligando del receptor de gastrina/CCK, un ligando del receptor de EGF, y un FACGINT. Otros lípidos para liposomas están dentro del alcance de la invención. Un lípido polar de planta, por ejemplo una ceramida como la ceramida de trigo, es útil para formar un gel con una proteína como una prolamina, en la cual pueden ser colocados uno o más agente terapéuticos para su liberación transdérmica o transmucosa. Véase la Patente Estadounidense 6,410,048 expedida en Junio 25, 2002. Las prolaminas ejemplares incluyen la gliadina de trigo, y la zeina del maíz. Otros polímeros naturales usados en formulaciones de fármacos de dispositivos de liberación sostenida incluye al colágeno (EP-A-O- 621 044) , quitina, (patente Estadounidense 4,393,373), quitosán, una forma desacilada de la quitina. El mej orador de la permeación, por ejemplo, un glicolípido, un ácido graso no esterificado, un alcohol alifático, un éster de ácido graso de un alcohol alifático, un ciclohexanol , un ácido graso, un éster de glicerol, un glicol, o un éter de alcohol alifático o un glicol, son mejoradores típicos de la permeación, otros componentes como un estabilizador, un solubilizador, un tensoactivo y un plastificante pueden estar presentes en un dispositivo transdérmico . Véase la solicitud de patente Estadounidense 20020127254, publicada en Septiembre 12, 2002. Los lípidos y una variedad de tipos de polímeros son usados para formar "nanopartículas" para la liberación de fármacos, revisado por M. Kumar, 2002, J. Pharm. Pharmceut. Sci. 3:234-258. Se encontró que la carga de fármaco en esas partículas es mayor con la mayoría de los agentes terapéuticos lipofílicos. La liberación más prolongada ha sido encontrada con liposomas que comprenden ácido poliláctico, lecitina y fosfatidilcolina o colesterol. La liberación sostenida local (dirigida) es obtenida por los métodos descritos aquí, por ejemplo, el uso de liposomas comprendidos de un material diseñado para hacer blanco en el RES, o comprendido de un material diferente para evitar las células del RES. Los métodos de dirección adicionales incluyen el uso de anticuerpos o receptores recombinantes solubles en conjunto con la superficie externa de los liposomas o microesferas . Además, las formulaciones de liberación sostenida como las descritas aquí pueden ser ajustadas además mediante el uso con cualquiera de los dispositivos descritos aquí, como una bomba, para la liberación local a un órgano blanco particular. La presente invención en otra modalidad proporciona composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un FACGINT o un ligando receptor de EGF, y un ligando del receptor de gastrina/CCK. Puede ser agregado un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Ese vehículo o excipiente incluye pero no se limita a solución salina, solución salina amortiguada, dextrosa, agua, glicerol, etanol y combinaciones de los mismos. La formulación deberá ajustarse al modo de administración. A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos de la presente tienen el mismo significado que comúnmente es comprendido por un experto en la técnica a la cual pertenece esta invención. Pueden ser usados métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos aquí en la práctica de la presente invención. Ahora han sido descritas completamente las diferentes modalidades de la invención, las modalidades adicionales son ejemplificadas con los siguientes Ejemplos y reivindicaciones, las cuales no pretenden constituirse en limitantes adicionales. El contenido de todas las referencias citadas se incorpora por lo tanto aquí como referencia en su totalidad. EJEMPLOS Ejemplo 1. El tratamiento con un ligando del receptor de GLP-1 péptido 1 similar al glucagon (GLP-1) , y un ligando del receptor de gastrina/CCK, gastrina, previene el progreso de la enfermedad en ratones NOD con diabetes de aparición reciente . Los ratones de la cepa diabética no obesos (NOD) tienen un fenotipo que comparten muchas características de patogénesis de la enfermedad con la diabetes tipo I humana. Los ratones NOD típicamente exhiben insulitis pancreática autoinmune destructiva y destrucción de células ß tan pronto como las cuatro semanas de edad. La aparición de la diabetes usualmente ocurre a la edad de 10-15 semanas en esos ratones, con niveles de glucosa en sangre típicos observados entre aproximadamente 7 mM hasta aproximadamente 10 mM (en comparación con un intervalo de aproximadamente 3.0-6.6 mM en ratones normales) , y un nivel de insulina pancreático que es menor en más de aprox. 95% de la de los ratones normales. A medida que progresa la enfermedad, los ratones NOD exhiben signos cada vez más severos de diabetes crónica, con los niveles de glucosa en sangre alcanzados de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 30 mM, y un nivel de insulina pancreática declinante hasta ser virtualmente inexistente. En esa etapa severa de la enfermedad, más de aproximadamente 99% de las células ß han sido destruidas. En este ejemplo, se examinó el efecto del tratamiento por una combinación de GLP-1 y gastrina en ratones NOD con diabetes de aparición reciente para determinar si la administración de GLP-1 y gastrina prevendría la hiperglicemia severa, cetoacidosis inerte así como un incremento del contenido de insulina pancreática en ratones NOD con diabetes de aparición reciente. La composición I.N.T.MR usada fue gastrina como la gastrina I humana, sintética, que tiene 17 aminoácidos residuales con un residuo de Leu en la posición del aminoácido 15. El GLP-1 usado fue el GLP-1 el cual es el fragmento biológicamente activo del GLP-1 de humano/ratón (que tiene residuos en las posiciones 7-36 comparado con el precursor del cual se procesó el fragmento, obtenido de Bachém H6795) . Los ratones hembra diabéticos no obesos (NOD) , de edades de 12-14 semanas, fueron verificados por el desarrollo de la aparición de diabetes (glucosa en sangre en ayunas > 8.0 a 15 mmol/1) , y dentro de 48 horas después de la aparición de los síntomas, dos subgrupos de ratones fueron tratados cada uno como sigue: un grupo fue tratado con vehículo únicamente; y al otro grupo se le administraron 100 ug/kg/día de GLP-1, cada tratamiento administrado vía la ruta intraperitoneal 2 veces al día. La terapia fue administrada durante 14 días. Los animales fueron verificados semanalmente por los niveles de glucosa en sangre en ayunas (FBG) . Los niveles de FBG fueron medidos aproximadamente 12 horas después de haber sido retirado el alimento, y 24 horas después de la última inyección de péptido o vehículo. Tras cesar la terapia, todos los ratones fueron verificados por los niveles de FBG durante las siguientes cuatro semanas (semanas 2-6) para determinar si persistió la prevención de la hiperglicemia después de la administración del tratamiento terapéutico. A los 14 días el tratamiento fue interrumpido, y a los 18 días los ratones fueron muestreados para obtener los niveles de FBG (como se muestra en la Tabla 2) . Tabla 2. Tratamientos con terapia combinada de péptido-1 similar al Glucagon (6LP-1) y gastrina para la diabetes de aparición reciente en ratones NOD Grupo GLP-1 Gastrina Número FBG (mM) al día: 0 7 14 18 - - - - —— ± 14.8 ± 22.8 ± 24.4 ± 0.6 1.3 1.6 1.5 2 + - 4 12.3 ± 14.1 ± 15.3 ± 15.8 ± 0.9 1.8 2.6 4.2 3 - + 4 11.8 + 14.8 ± 16.4 ± 19.0 ± 0.9 3.4 3.4 4.5 4 + + 4 13.5 ± io.4 ± 7.9 ± 7.9 ± 0.9 0.4 0.8 1.5 GLP-1 (100 µg/kg/día) y gastrina (3 µg kg/día) fueron administrados por inyección i.p. a ratones hembra NOD, dos veces al día, a cada grupo como se mostró anteriormente. Se usaron ratones diabéticos, de 12-14 semanas de edad, a los dos días de la aparición de la diabetes (considerados de manera general con una FBG de más de 6.5 mM) . El protocolo incluye hacer un muestreo con los ratones para obtener datos nuevamente a las 6 semanas, y se recolectó sangre para el ensayo en FBG y péptidos C en plasma, y los ratones son sacrificados para las determinaciones de insulina pancreática y la calificación de la inflamación de los islotes (insulinitis) . Desde el principio del tratamiento, los ratones no recibieron tratamiento de reemplazo de insulina ni inmunosupresión. Se evaluaron los siguientes parámetros; porcentajes de sobrevivencia, niveles de insulina pancreática, presencia de inflamación de los islotes y niveles de glucosa en sangre en ayunas . Los resultados muestran que en animales del grupo control tratado con vehículo (grupo I) los valores de glucosa en sangre en ayunas (FBG) se incrementaron progresivamente durante el curso del tiempo de este tratamiento simulado, de 11 mm de glucosa al día 0 a 24 mM al día 18. En contraste, en los ratones en el grupo tratado con GLP-1 y gastrina, los valores de FBG (7.9 mM de glucosa) fueron significativamente menores en comparación con los ratones tratados con vehículos (24.4 mM) , reducidos a un nivel, en efecto, que es menor que un tercio del nivel que se desarrolló en los ratones tratados con vehículo; Tabla 2) . De manera más significativa y sorprendente, la combinación de GLP-1 y gastrina fue más efectiva para hacer disminuir los niveles de FGB que cualquiera de la gastrina sola o el GLP-1 solo (teniendo niveles de FBG de 19.0 mM y 15.8 M, respectivamente) . Unicamente, en los ratones tratados con la combinación la FBG se redujo a un nivel que está en un intervalo normal. Puede esperarse que el control mejorado de los niveles de glucosa en sangre de ratones tratados con GLP-1 y gastrina esté asociado con un incremento significativo del contenido de insulina en el páncreas de esos ratones. En resumen, los resultados en este estudio muestran que el tratamiento con un curso corto de dosis bajas de tratamiento con GLP-1 y gastrina en ratones con diabetes de aparición reciente previno el progreso de la enfermedad, y revirtió la condición de la enfermedad para producir un nivel de glucosa en sangre aproximadamente normal. Además, este nivel de glucosa en sangre significativamente disminuido en ratones tratados con gastrina y GLP-1 persistió durante un periodo de tiempo adicional después de cesar el tratamiento. Se espera que en esos animales, los datos muestren un contenido de insulina pancreática mejorado, esos efectos listados se sostengan durante un periodo de tiempo prolongado después de terminar la terapia. Fueron tratados grupos adicionales de ratones hembra NOD con un ligando del receptor de prolactina, prolactina (PRL) , y un ligando del receptor de gastrina/CCK, y con un ligando del receptor de hormona del crecimiento, hormona del crecimiento (GH) , y un ligando del receptor de gastrina/CCK, gastrina. Se anticipó que los datos indicarán que esos tratamientos producen efectos sobre la FBG y otros parámetros que son similares a los datos obtenidos aquí con GLP-1. Ejemplo 2. Comparación de composiciones con y sin Pegilación Para determinar si una formulación de liberación sostenida proporcionaría mayor eficacia que una formulación en otra circunstancia idéntica que sea formulada para la liberación en forma de bolo o no sostenida, se efectúo un estudio comparando un protocolo de tratamiento de ratones NOD con una composición I.N.T.MT en una formulación pegilada o no pegilada. La pegilación de al menos un componente de la composición I.N.T."1 puede prolongar el periodo de tiempo que el agente terapéutico es retenido en forma inactiva en el cuerpo . El estudio muestra que la administración de una formulación de liberación sostenida de al menos un agente de una composición I.N.T.MT es capaz de mejorar las condiciones diabéticas de los ratones NOD, en comparación con una composición I.N.T."1 formulada para la administración directa, es decir, liberación no sostenida. Ejemplo 3. Comparación de la frecuencia de administración de dosis de la composición Para determinar si una formulación de liberación sostenida proporcionaría mayor eficacia que una formulación directa de liberación no sostenida, se ideó un experimento que compara un protocolo de una administración de tres veces al día con una administración de una vez al día de una composición I.N.T.*™ a ratones NOD. Los resultados muestran que la prolongación de la biodisponibilidad de la composición I.N.T."1, comparables a los obtenidos con una formulación de liberación sostenida de una composición I.N.T, puede mejorar la eficacia, es decir, pueden remediar mejor los síntomas de la condición diabética de los ratones NOD en comparación con una formulación de liberación directa no sostenida de una composición I.N.T."1, y pueden reducir la frecuencia de las dosis requeridas para el remedio de esos síntomas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la . invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un método para tratar la diabetes, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesite del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un ligando del receptor de gastrina/CCK y un factor para complementar la gastrina para la terapia de neogénesis de islotes (un FACGINT) , siempre que el FAGCINT no sea un receptor del ligando EGF. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque FACGINT es al menos uno seleccionado del grupo de: ligando receptor de péptido 1 similar al Glucagon; ligando receptor de péptido 2 similar al Glucagon; ligando receptor de polipéptido inhibidor gástrico (GIP) ; un ligando receptor del factor del crecimiento queratinocítivo (KGF) ; un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV; un ligando receptor de proteína REG; un ligando receptor de Hormona del Crecimiento; un ligando receptor de Prolactina (PRL) ; un ligando receptor del Factor del Crecimiento Similar a la Insulina (IGF) ; un ligando receptor de proteína relacionado con PTH (PTHrP) ; ligando receptor del factor del crecimiento hepatocítico (HGF) ; un ligando receptor de proteína morfogenética ósea (BMP) , un ligando receptor del factor ß del crecimiento transformante (TGF-ß) ; un ligando receptor de laminina; un ligando receptor de péptido intestinal vasoactivo (VIP) ; un ligando receptor de factor del crecimiento fibroblástico (FGF) ; un ligando receptor de factor del crecimiento queratinocítico; un ligando receptor de factor del crecimiento nervioso (NGF) ; un ligando receptor de la proteína asociada con la neogénesis de islotes (INGAP) ; un ligando receptor de Activina A; un ligando receptor del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF) ; un ligando receptor de eritropoyetina (EPO) ; un ligando receptor del polipéptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP) ; un ligando receptor de factor estimulante de la colonia granulocítica (G-CSF) ; un factor estimulante de la colonia granulocítica-macrofagocítica (GM-CSF) ; un ligando receptor del factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) ; un ligando receptor de Secretina. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el FACGINT comprende un ligando del receptor del péptido 1 similar al Glucagon el cual es un GLP- 1 o la exendina-4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el FACGINT comprende un ligando del receptor de la Hormona del Crecimiento que comprende una Hormona del crecimiento. 5. Un método para tratar la diabetes, caracterizado porque comprende: poner en contacto ex vivo una pluralidad de células con una composición que comprende al menos un FACGINT y un ligando del receptor de gastrina/CCK, siempre que el FACGINT no sea un ligando del receptor de EGF; y administrar las células a un mamífero que necesite de las mismas, tratando por lo tanto la diabetes. 6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque las células son autólogocas. 7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5, caracterizado porque la administración o contacto es proporcionando la composición en una cantidad efectiva para incrementar la cantidad de células secretoras de insulina en el mamífero. 8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5, caracterizado porque la composición es administrada sistémicamente. 9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5, caracterizado porque la cantidad de FACGINT en la composición es sustancialmente menor que la dosis efectiva mínima del FACGINT requerida para reducir la glucosa en sangre en el mamífero diabético en ausencia de un ligando del receptor de gastrina/CCK. 10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5, caracterizado porque comprende además medir un parámetro seleccionado del grupo de: glucosa en sangre, glucosa en suero, hemoglobina glicosilada en sangre, masa de células ß pancreáticas, insulina en suero, contenido de insulina pancreática y masa de células ß determinada morfométricamente . 11. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque las células pancreáticas son células ductales . 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende medir un parámetro seleccionado del grupo de: la cantidad de células secretoras de insulina, respuesta a la glucosa de células secretoras de insulina, cantidad de proliferación de células precursoras de islotes, y cantidad de células secretoras de insulina maduras . 13. Un método para inducir la neogénesis de islotes pancreáticos en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una composición que comprende una combinación de un FACGINT y un ligando receptor de la gastrina/CCK siempre que el FACGNT no sea un ligando del receptor EGF, en una cantidad suficiente para incrementar la proliferación de las células precursoras de islotes en tejido pancreático, induciendo por lo tanto la neogénesis de islotes pancreáticos. 14. Un método para inducir la neogénesis de islotes pancreáticos en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una composición que comprende una combinación de un FACGINT y un ligando del receptor de gastrina/CCK donde el FACGINT no es un ligando del receptor de EGF, en una cantidad suficiente para incrementar el número de células ß secretoras de insulina pancreática en el mamífero. 15. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque comprende además antes del paso de contacto, cultivar las células ex vivo. 16. Una composición caracterizada porque comprende un ligando del receptor de gastrina/CCK y un FACGINT, siempre que el FACGINT no sea un ligando del receptor de EGF. 17. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque se encuentra en una dosis efectiva para inducir la diferenciación de una célula precursora de islotes en una célula secretora de insulina madura . 18. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque se encuentra en un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 19. Un equipo para tratar o prevenir la diabetes, caracterizado porque contiene una composición que comprende un ligando del receptor de gastrina/CCK y un FACGINT, un recipiente, e instrucciones de uso, siempre que el FACGINT no sea un ligando del receptor de EGF. 20. El equipo de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la composición comprende además un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 21. Un método para expandir y diferenciar células no diferenciadas en células secretoras de insulina en un receptor diabético de células implantadas, caracterizado porque comprende implantar las células no diferenciadas en el receptor, y administrar al receptor una composición que contenga una dosis efectiva de cada uno de un ligando del recéptor de gastrina/CCK y al menos un FACGINT siempre que el FACGINT no sea un ligando del receptor de EGF. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque las células son obtenidas de un humano o un porcino. 23. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque las células implantadas son obtenidas de islotes pancreáticos, cordones umbilicales, embriones o líneas de células no diferenciadas. 24. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 13, 14 y 21, caracterizado porque el ligando del receptor de gastrina/CCK es gastrina. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la gastrina es gastrina- 17. 26. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el ligando del receptor de gastrina/CCK es la gastrina humana 1-17 Levis. 27. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el implante de las células en el receptor es usando una ruta seleccionada de: inyectar directamente en un órgano, y administrar intravenosamente. 28. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la administración de las células se efectúa liberando localmente en un órgano seleccionado del páncreas, el riñon y el hígado. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la liberación de la célula localmente es un paso seleccionado del grupo que consiste de: colangiopancreatografía retrógrada endoscopía (ERCP) liberación con una aguja fina guiada por ultrasonido endoscópico (EUS-FNAD) ; inyección en una arteria pancreática; inyección en una vena porta; inyección intrapancreática; e inyección en una arteria hepática. 30. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la inyección de las células efectúa la liberación a la vena porta percutánea o transhepáticamente . 31. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque comprende además antes del paso de implante, tratar las células ex vivo con la composición. 32. Un método para reducir una cantidad de células no diferenciadas por el trasplante para tratar la diabetes humana, caracterizado porque comprende administrar al receptor una dosis efectiva de cada uno de un ligando del receptor de gastrina/CCK y un FACGINT siempre que el FACGINT no sea un ligando del receptor de EGF, donde la cantidad de células necesarias se reduce en comparación con una cantidad de células necesarias en ausencia de la administración de la dosis efectiva a un receptor en otras circunstancias idéntico. 33. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque comprende además administrar al sujeto un agente para suprimir una respuesta inmune . 34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el agente para suprimir la respuesta inmune es un fármaco. 35. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el agente para suprimir la respuesta inmune es seleccionado de al menos uno del grupo que consiste de la rapamicina; un corticoesteroide; una azatioprina; micofenolato mofetil; una ciclosporina; una ciclofosfamida; un metotrexato; una 6-mercaptopurina; FK506; 15-desoxiespergualina; un FTY 720; una mitoxantrona; un 2-amino-1, 3-propandiol; un clorhidrato de 2-amino-2 [2- (4-octilfenil) etil] propan-1, 3-diol; una 6- (3-dimetil-aminopropionil) forskolina; y una démetimunomiciña. 36. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el agente para suprimir la respuesta inmune es una proteína. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la proteína comprende una secuencia de aminoácidos de un anticuerpo. 38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el agente para suprimir la respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de al menos uno de: huí 124; BTI-322, allotrap-HLA-B270 ; 0KT4A; Enlimomab; ABX-CBL; 0KT3 ; ATGA ; basilixam; daclizumab; timoglobulina; ISAtx247; Medi-500; Medi-507; Alefacept; efalizumab; infliximab; y un interferon. 39. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la composición para la terapia de la neogénesis de los islotes y el agente para suprimir la respuesta inmune son administrados secuencialmente. 40. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque al menos uno de la composición para la terapia de la neogénesis de los islotes y el agente para suprimir la respuesta inmune es administrada sistemicamente. 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la composición para la terapia de la neogénesis de los islotes es administrada como un bolo. 42. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque al menos uno de la composición para la terapia de la neogénesis de los islotes y el agente para suprimir la respuesta inmune es administrado por una ruta seleccionada del grupo que consiste de la intravenosa, subcutánea, intraperitoneal e intramuscular. 43. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el agente para suprimir la respuesta inmune es administrado oralmente. 44. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el agente para suprimir la respuesta inmune es al menos uno seleccionado del grupo de FK506, rapamicina y daclizumab. 45. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizado porque el sujeto es un humano . 46. Un equipo para el tratamiento de un sujeto diabético, caracterizado porque comprende un agente inmunosupresor, una composición INT que comprende un FACGINT siempre que el FACGINT no sea un ligando del receptor de EGF, y un recipiente. 47. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un FACIGNT siempre que el FACIGNT no sea un ligando del receptor de EGF y un agente para la supresión inmune . 48. Una composición farmacéutica para la liberación sostenida de una- composición terapéutica I.U.T.m, caracterizada porque la composición comprende: un ligando del receptor de gastrina; un ligando del receptor de EGF o un FACGINT; donde al menos uno del ligando del receptor de gast ina, o el ligando del receptor de EGF, o el FACGINT, es una formulación de liberación sostenida. 49. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 y 48, caracterizada porque comprende además un agente para la supresión inmune. 50. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque la formulación de liberación sostenida es seleccionada del grupo que consiste de pegilacion y un liposoma basado en lipido multivesicular . 51. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el ligando del receptor de EGF es seleccionado del grupo que consiste de un EGF y un TGFA. 52. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el FACGINT es al menos uno seleccionado del grupo de: ligando receptor de péptido 1 similar al Glucagon; ligando receptor de péptido 2 similar al Glucagon; ligando receptor de polipéptido inhibidor gástrico (GIP) ; un ligando receptor del factor del crecimiento queratinocítivo (KGF) ; un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV; un ligando receptor de proteína REG; un ligando receptor de Hormona del Crecimiento; un ligando receptor de Prolactina (PRL) ; un ligando receptor del Factor del Crecimiento Similar a la Insulina (IGF) ; un ligando receptor de proteína relacionado con PTH (PTHrP) ; ligando receptor del factor del crecimiento hepatocítico (HGF) ; un ligando receptor de proteína morfogenética ósea (BMP) , un ligando receptor del factor ß del crecimiento transformante (TGF-ß) ; un ligando receptor de laminina; un ligando receptor de péptido intestinal vasoactivo (VIP) ; un ligando receptor de factor del crecimiento fibroblástico (FGF) ; un ligando receptor de factor del crecimiento queratinocítico; un ligando receptor de factor del crecimiento nervioso (NGF) ; un ligando receptor de la proteína asociada con la neogénesis de islotes (INGAP) ; un ligando receptor de Activina A; un ligando receptor del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF) ; un ligando receptor de eritropoyetina (EPO) ; un ligando receptor del polipéptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP) ; un ligando receptor de factor estimulante de la colonia granulocítica (G-CSF) ; un factor estimulante de la colonia granulocítica-macrofagocítica (GM-CSF) ; un ligando receptor del factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) ; un ligando receptor de Secretina. 53. La composición de conformidad con la reivindicación 51, caracterizada porque el ligando del receptor de EGF es un fármaco de bajo peso molecular. 54. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque es formulada para la administración palenteral . 55. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque es formulada para la administración oral. 56. La composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque es formulada para una ruta de administración seleccionada del grupo que consiste de inyección subcutánea, intraperitoneal , intravenosa e intramuscular . 57. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque al menos uno del ligando del receptor de gastrina, o el ligando del receptor de FACGINT, está formulado para la administración sistémica. 58. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 y 48, caracterizada porque es formulada para la liberación local. 59. La composición de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada porque la liberación local está dirigida al páncreas . 60. La composición de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada porque la liberación local es seleccionada del grupo que consiste de : colangiopancreatografía retrógrada endoscopía (E CP) ; liberación con una aguja fina guiada por ultrasonido endoscópico (EUS-FNAD) ; inyección en una arteria pancreática; inyección en una vena porta inyección intrapancreática; e inyección en una arteria hepática. 61. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 y 48, caracterizada porque es formulada para una ruta de administración seleccionada del grupo que consiste de la liberación transdérmica y mucosa. 62. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque es formulada para la liberación por un dispositivo mecánico. 63. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 y 48, caracterizada porque es formulada para administrarse con un dispositivo seleccionado del grupo de: implante degradable; parche transcutáneo, un catéter, una bomba implantable; una bomba percutánea, una bomba de infusión, y un dispositivo de iontoforesis . 64. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque es formulada una ruta de administración seleccionada del grupo que consiste de: subcutánea, intraperitoenal , intravenosa e intrapancreática. 65. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque es formulada la ruta intravenosa es una vena porta. 66. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque el dispositivo es una bomba. 67. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque la administración es local . 68. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque la administración es local y la liberación es por una ruta seleccionada del grupo de colangiopancreatografía retrógrada endoscopía (ERCP) ; liberación con una aguja fina guiada por ultrasonido endoscópico (EUS-FNAD) ; inyección en una arteria pancreática; inyección en una vena porta; inyección intrapancreática; e inyección en una arteria hepática. 69. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque la administración es sistémica. 70. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque se encuentra en una dosis efectiva. 71. Un equipo caracterizado porque comprende al menos una dosis de una composición de conformidad con la reivindicación 48. 72. Un método para reducir la frecuencia del tratamiento de un sujetado diabético con una composición I.N.TMR, caracterizado porque comprende: preparar al menos un componente de la composición con una formulación de liberación sostenida; y administrar la composición al sujeto de acuerdo a un protocolo que tenga intervalos más grandes entre los tratamientos que para la composición no formulada de este modo y en otras circunstancias idéntica. 73. El método de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque la administración se efectúa liberando por una ruta seleccionada de: que colangiopancreatograf£a retrógrada endoscopía (ERCP) ; liberación con una aguja fina guiada por ultrasonido endoscópico (EUS-FNAD) ; inyección en una arteria pancreática; inyección en una vena porta; inyección intrapancreática; e inyección en una arteria hepática. 74. Un método para mejorar la eficacia en una composición I.N.T."* en un sujeto diabético, caracterizado porque comprende : administrar al sujeto una composición I.N.T.1411 que tiene al menos un componente de la composición formulada para producir una liberación sostenida; comparar la eficacia del tratamiento del sujeto de una cantidad de composición administrada con la eficacia de un compuesto que no tiene un componente así formulado y en otras circunstancias idéntico, de modo que la eficacia de la composición I.N.T."* que tiene una composición formulada para la liberación sostenida, de acuerdo a lo medido por una disminución en la cantidad del agente formulado para la liberación sostenida requerida para reducir o eliminar los síntomas de la diabetes en el sujeto, mejoró. 75. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque la comparación de la eficacia efectúa analizando además la toxicidad de la composición, de modo que los síntomas indeseables más moderados después de la administración de la composición indiquen una disminución de la toxicidad en la composición que tenga al menos un componente formulado para producir una liberación sostenida, en comparación con. la toxicidad de la composición ?.?.?."11 que no tiene un componente así formulado y en otras circunstancias idéntico. 76. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 73-75, caracterizado porque la formulación de la liberación sostenida del componente es seleccionada del grupo que consiste de pegilación y un liposoma basado en lípido multivesicular . 77. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 73-76, caracterizado porque el componente que tiene la formulación de liberación sostenida es un ligando del receptor de EGF seleccionado del grupo que consiste de un EGF y un TGFa. 78. El método de conformidad con las reivindicaciones 73-76, caracterizado porque el FACGINT es al menos uno seleccionado del grupo de: ligando receptor de péptido 1 similar al Glucagon; ligando receptor de péptido 2 similar al Glucagon; ligando receptor de polipéptido inhibidor gástrico (GIP) ; un ligando receptor del factor del crecimiento queratinocítivo (KGF) ; un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV; un ligando receptor de proteína REG; un ligando receptor de Hormona del Crecimiento; un ligando receptor de Prolactina (PRL) ; un ligando receptor del Factor del Crecimiento Similar a la Insulina (IGF) ; un ligando receptor de proteína relacionado con PTH (PTHrP) ; ligando receptor del factor del crecimiento hepatocítico (HGF) ; un ligando receptor de proteína morfogenética ósea (BMP) , un ligando receptor del factor ß del crecimiento transformante (TGF-ß) ; un ligando receptor de laminina; un ligando receptor de péptido intestinal vasoactivo (VIP) ; un ligando receptor de factor del crecimiento fibroblástico (FGF) ; un ligando receptor de factor del crecimiento queratinocítico; un ligando receptor de factor del crecimiento nervioso (NGF) ; un ligando receptor de la proteína asociada con la neogénesis de islotes (INGAP) ;. un ligando receptor de Activina A; un ligando receptor del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF) ; un ligando receptor de eritropoyetina (EPO) ; un ligando receptor del polipéptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP) ; un ligando receptor de factor estimulante de la colonia granulocítica (G-CSF) ; un factor estimulante de la colonia granulocítica-macrofagocítica (GM-CSF) ; un ligando receptor del factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) ; un ligando receptor de Secretina. 79. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el componente es un fármaco de bajo peso molecular. 80. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 73-76, caracterizado porque la administración es liberando por una ruta seleccionada del grupo que consiste de la palenteral, oral, transdérmica, subcutánea, mucosa, intraperitoneal, intravenosa, intrapancreática e intramuscular. 81. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque la administración produce una distribución local . 82. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque comprende además administrar el compuesto en una dosis efectiva. 83. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque antes de la administración, la composición es formulada para usar un dispositivo de liberación sostenida. 8 . El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el dispositivo se seleccionó del grupo de: un implante degradable; parche transcutáneo, un catéter, una bomba implantable; una bomba percutánea, una bomba de infusión, y un dispositivo de iontoforésis . 85. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque el dispositivo es una bomba. 86. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque la administración por la vía intravenosa es inyectando a una vena porta. 87. Un método para reducir la frecuencia del tratamiento de un sujeto diabético, caracterizado porque comprende preparar un dispositivo para administrar una composición I.N.T."* al sujeto por liberación continua durante un periodo prolongado; proporcionar el dispositivo al sujeto; y reiterar el tratamiento al sujeto reemplazando o llenado el dispositivo. 88. El método de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque el dispositivo es una bomba. 89. El método de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque la bomba es seleccionada del grupo que consiste de: una bomba percutánea; una bomba propelente de fluorocarburo ; una bomba osmótica'; una bomba miniosmótica; una bomba implantable; y una bomba de infusión. 90. El método de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque el dispositivo es seleccionado del grupo que consiste de: un implante degradable; un implante no degradable; un implante mucoadhesivo; parche transcutáneo, un catéter, y un dispositivo de iontoforésis . 91. Un método para expandir y diferenciar células no diferenciadas en células secretoras de insulina en un receptor diabético de las células, caracterizado porque comprende : implantar las células en el receptor; y administrar una composición de liberación sostenida que comprende una dosis efectiva de cada uno de: un ligando del receptor de gastrina/CCK; y FACGINT o un ligando del receptor de EGF, donde las células no diferenciadas se expanden y diferencian en células secretoras de insulina en el receptor. 92. Una composición para tratar la diabetes, caracterizada porque comprende un ligando del receptor de péptido-1 similar al Glucagon (GLP-1) y un ligando del receptor de gastrina/CCK. 93. La composición de conformidad con la reivindicación 92, caracterizada porque el ligando del receptor de GLP-1 es GLP-1. 94. Una composición para tratar la diabetes, caracterizada porque comprende un ligando del receptor de la Hormona del, Crecimiento (GH) y un ligando del receptor de gastrina/CCK. 95. La composición de conformidad con la reivindicación 94, caracterizada porque la GH es la hormona del crecimiento humano (HGH) . 96. Una composición para tratar la diabetes, caracterizada porque comprende un ligando del receptor de prolactina (PL) y un ligando del receptor de gastrina/CCK. 97. La composición de conformidad con la reivindicación 96, caracterizada porque la PL es PL humana. 98. Las composiciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 92-97, caracterizadas porque la gastrina es la gastrina I que tiene 17 aminoácidos con un residuo de Leu en la posición del aminoácido 15. 99. Las composiciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 92-98, caracterizadas porque comprenden además un agente para la supresión inmune. 100. Las composiciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 92-99, caracterizadas porque son formuladas además para su liberación sostenida. 101. Un método para tratar a un sujeto diabético, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una composición que comprende un ligando del receptor de gastrina/CCK y un ligando del receptor de péptido-1 similar al Glucagon (GLP-1) . 102. Un método para tratar a un sujeto diabético, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una composición que comprende un ligando del receptor de gastrina/CCK y un ligando del receptor de la Hormona del Crecimiento (GH) . 103. Un método para tratar a un sujeto diabético, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una composición que comprende un ligando del receptor de gastrina/CCK y un ligando del receptor de prolactina (PL) . 104. Los métodos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 101-103, caracterizados porque comprenden administrar un agente para la supresión inmune . 105. Los métodos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 101-104, caracterizados porque comprenden además administrar al menos uno de los ligandos del receptor o agentes usando un dispositivo de liberación sostenida . 106. Los métodos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 101-104, caracterizados porque comprenden además formular al menos uno de los receptores del ligando o agentes para su liberación sostenida. 107. Los métodos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 101-104, caracterizados porque el sujeto diabético tiene diabetes tipo I o diabetes tipo II. 108. Un método para expandir una masa de células ß funcionales de trasplantes de islotes pancreáticos en un paciente diabético receptor de un trasplante de islotes purificados, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una dosis efectiva de un ligando del receptor de gastrina/CCK y un FACGINT. 109. Un método para tratar la diabetes humana, caracterizado porque comprende trasplantar una preparación de islotes pancreáticos en un paciente diabético; y administrar al paciente una dosis efectiva de un ligando del receptor de gastrina/CCK y un FACGINT. 110. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el FACGINT comprende un ligando del receptor de prolactina el cual es prolactina.