CN103405753B - 稳定的促胰岛素分泌肽水针药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了促胰岛素分泌肽多剂量水针药物组合物以及该药物组合物的用途，其中按本发明方法可以得到促胰岛素分泌肽的长期贮存制剂。本发明的药物组合物包括：促胰岛素分泌肽、促胰岛素分泌肽类似物和衍生物；药学上可接受的渗透压调节剂（稳定剂）；药学上可接受的防腐剂；药学上可接受的促溶剂以及药学上可接受的缓冲溶液。本发明的促胰岛素分泌肽药物组合物可用于制备治疗糖尿病和肥胖症的药物。

Description

稳定的促胰岛素分泌肽水针药物组合物
技术领域
本发明涉及一种促胰岛素分泌肽多剂量水针药物组合物以及该水针药物组合物的用途。
发明背景
胰高血糖素类多肽1（以下简称GLP-1）和Exendin都是促胰岛素分泌肽，两者的氨基酸序列有53%的相同性。药理学证明，GLP-1和Exendin-4都作用于胰岛素分泌βTC1细胞的GLP-1受体，该类激素可促进胰岛素分泌,发挥葡萄糖浓度依赖性的降糖作用。
像胰岛素一样，GLP-1和Exendin必须在饭前注射使用才有效，但由于蛋白质或多肽分子的不稳定性，使得它不能被开发成口服药物组合物，必须注射使用，在研药物即便是注射剂型，也多采用冻干粉针的形式，给使用带来了极大地不便。
蛋白质和多肽的不稳定性包括物理和化学两大方面。物理不稳定性如变性、被表面吸附、聚集、沉淀和凝胶等，化学不稳定性如水解、脱氨、氧化、消旋、异构、β-消除和二硫键交换等。这一系列的不稳定因素都会使蛋白质或多肽结构发生改变而变化，因此很多蛋白质或多肽药物都是采用冷冻干燥方法制成，这样才能使用制剂达到保质期的要求。
但采取冷冻干燥法生产冻干粉针剂有许多的缺点：如生产成本高，患者使用不方便（为单剂量，每次使用前病人要用水溶解后，从西林瓶中抽出后注射），即适应性差，由此导致市场竞争性弱，所以开发多剂量水针不仅为患者使用提供方便，而且降低生产成本，因此对提高市场竞争力有着非常重要的意义。
促胰岛素分泌肽（尤其是GLP-1）具有这些多肽的性质，尤其是物理不稳定性，如形成凝胶等，因此要开发成功多剂量水针药物组合物，必须解决上述这些物理和化学的不稳定性，使之达到药物可用的有效期。
开发多剂量水针药物组合物，必须要考虑的一点是在药物组合物中添加防腐剂，以确保在放置期和使用期内没有微生物污染。但大多数防腐剂对蛋白质或多肽是有害的，与蛋白质作用而使蛋白质不稳定，引起聚集，如酚类防腐剂（如间甲酚和苯酚）引起人生长激素的聚集（Kirschetal,1993），苯酚使胰岛素类药物中的β-折叠增加，而苯甲醇则使重组人干扰素-γ聚集，因此在药物组合物筛选时应平衡好防腐剂抑菌效果和蛋白质或多肽稳定性的关系。开发水针最大的困难就是加防腐剂后能使配方在4℃下保存2年或2年以上，很多蛋白或多肽的原料药或原液在4℃下保存2年或2年以上没问题，但加防腐剂后却难达到保质期的要求，就是因为加防腐剂后会严重地影响药物的稳定性。
大多数蛋白或多肽选用的促溶剂为表面活性剂和PEG，表面活性剂多选Tween、Span、Poloxamer、Pluronic、Brij等，本发明选用的表面活性剂除了这些物质，还有丙二醇和葡聚糖，丙二醇和葡聚糖作GLP-1促溶剂能起到很好的效果。
Brader,Mark,L.申请的专利WO00/37098中也提到GLP-1不稳定性，在pH值6.8～7.5间的物理稳定性差，加防腐剂的配方在pH值小于8.0时会变浑浊，而pH值大于8.8时，化学稳定降低，所以其适用的pH值范围小，为pH8.2～8.8。其权利保护的要求范围为0.3mg/mL～0.65mg/mL，特别稳定的浓度是0.5mg/mL，他们是用合成的GLP-1进行的，这也说明GLP-1确实是不稳定的。
而本发明就是提供一种使GLP-1更为稳定的水针药物组合物，且该水针药物组合物的GLP-1浓度远高于现有技术所能达到的药物浓度。
发明内容
一方面，本发明提供了一个可长期贮存的、更为稳定的促胰岛素分泌肽的多剂量水针药物组合物，经配制的水针药物组合物能达到贮存期的要求。该水针药物组合物包含促胰岛素分泌肽、药学上可接受的等渗剂、药学上可接受的促溶剂、药物接受的防腐剂以及药学上可接受的缓冲盐。其中，该水针药物组合物的PH值为3-5。
在本发明水针药物组合物中，促胰岛素分泌肽为GLP-1、Exendin-4、GLP-1类似物、Exendin-4类似物、GLP-1衍生物或Exendin-4衍生物。
在本申请中，名称“类似物”用于表示这样的肽，其中母体肽的一个或多个氨基酸残基已经被其他氨基酸残基取代和／或其中母体肽的一个或多个氨基酸残基已经缺失和／或其中已经将一个或多个氨基酸残基添加至母体肽。这样的添加可以发生在母体肽的N-末端或C-末端或两端。通常“类似物”是这样的肽，其中母体肽的6个或更少的氨基酸已经被取代和／或添加和／或缺失，更优选是这样的肽，其中母体肽的3个或更少的氨基酸已经被取代和／或添加和／或缺失，最优选是这样的肽，其中母体肽的一个氨基酸已经被取代和／或添加和／或缺失。
在本申请中，名称“衍生物”用于表示这样的肽，其中母体肽的一个或多个氨基酸残基已经被引入取代基，典型的变体为酰胺、糖类、烷基、酰基、酯、聚乙二醇化等。
促胰岛素分泌肽可以为GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1衍生物。
优选地，GLP-1和GLP-1类似物的序列为：
610203037
XHXEGTFTSDVSSYLEXQAAXEFIAWLVXGXX
其中第6为：R，或缺失；
其中第8位：A，G，或V；
第22位：G，或E；
第26位：K，R，Q，或N；
第34位：K，R，Q，或N；
第36位：R，R-NH2，K，或K-NH2；
第37位：G，或缺失
促胰岛素分泌肽也可以为Exendin-4、Exendin-4类似物及Exendin-4衍生物：
优选地，Exendin-4及Exendin-4类似物序列为：
XXXGTXXXXXSKQXEEEAVXLXXXXLKNGGXXXXXXXXX
其中，第1位为H、R或Y；
第2位为S、G、A或T；
第3位为D或E；
第6位为F或Y；
第7位为T、Y或S；
第8位为S或Y；
第9位为D或E；
第10位为L或I；
第14位为L、I、V或M；
第20位为R或K；
第22位为F或Y；
第23位为I、V、L或M；
第24位为E或D；
第25位为W、F或Y；
第31位为P或缺失；
第32位为S或缺失；
第33位为S或缺失；
第34位为G或缺失；
第35位为A或缺失；
第36位为P或缺失；
第37位为P或缺失；
第38位为P或缺失；
第39位为S、R或缺失。
例如，Exendin-4及Exendin-4类似物序列可以为：
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS
众所周知，促胰岛素分泌肽的稳定性较差，水溶液要达到放置期（2～8℃2年）非常困难，而本发明开发了一个药物组合物能够使促胰岛素分泌肽、类似物和衍生物稳定，并能达到放置期的要求，例如，本发明配方中GLP-1浓度达到2mg/ml加防腐剂情况下能达到4℃下保存2年。
浓度是影响稳定性的一个因素，一种药物分子的稳定好，那么它的稳定性浓度就高，反之就低。对某一特定药物分子而言，浓度低比浓度高时稳定。
本发明药物组合物中促胰岛素分泌肽浓度为约0.1～20mg/mL，更优为约0.2～10mg/mL，更优为约0.05～0.5mg/mL，更优为约1～5mg/mL，更优为约2～4mg/mL。在本申请中，“约”指和所述数值相差±10%的范围。
另外一个对稳定性起重要作用的因素是维持药物组合物的pH值，特别是本发明发现维持pH值在约3.5～4.0是非常好的，在此范围内GLP-1能保持好的稳定性。而且发现其稳定的pH值非常窄，在pH值约4.5～6.5之间是非常不稳定的，只要把GLP-1药物分子置换到该pH值范围内，就会出现浑浊或沉淀。而pH值低于约3.5时则会出现酸水解，同样也不稳定，而且注射剂要求的pH值不能低于约3.0，最好不要低于约4.0，而pH值低于约3.5以下，对动物和人体不利。
本发明药物组合物中pH值为约3.5至5.0，更优为约3.5至4.5，更优为约3.6至4.2，更优为约3.6至4.0，更优为约3.6至3.9。在此pH值下，GLP-1的稳定性达到期望，2～8℃能保存2年或2年以上。
在配制GLP-1药物组合物制剂的过程中，一般需加入缓冲盐以维持药物组合物的pH值。另外缓冲液的种类也会影响GLP-1的稳定性，磷酸盐稳定性较差，缓冲盐要能提供在此pH值范围的缓冲盐，因此组氨酸-HCl、醋酸钠-醋酸、甘氨酸-HCl、磷酸氢二钠-柠檬酸、氢氧化钠-柠檬酸、柠檬酸钠-柠檬酸、琥珀酸盐-琥珀酸、乳酸盐-乳酸、谷氨酸盐-谷氨酸、苹果酸盐-苹果酸、苯甲酸盐-苯甲酸、酒石酸盐-酒石酸等是可用的，此缓冲盐必须是药学上可接受的缓冲盐，即对GLP-1不会产生不良影响，药理和毒理要符合要求。缓冲盐优选组氨酸和醋酸钠-醋酸，最优为醋酸钠-醋酸。
缓冲盐浓度对GLP-1多肽产生非常大的影响，GLP-1对盐的敏感性较高，高浓度的盐对其极不稳定。本发明选用的缓冲盐浓度为约2～200mmol/L，更优为约5～200mmol/L，更优为约5～50mmol/L,更优为约5～20mmol/L，最优为约7.5～10mmol/L。
作为多剂量水针来说，防腐剂是药物组合物制剂的必需成分，防腐剂是指天然或合成的化学成分，用于加入食品、药品、颜料、生物标本等，以延迟微生物生长或化学变化引起的腐败,从而延长食品、药品、颜料、生物标本等的保质期，多肽药物若不加防腐剂很难达到多次用药的微生物质量控制要求。防腐剂使用与防腐剂种类、药物组合物pH值、包装材料和密封材质都有很大关系。如尼泊金类、苯甲酸类防腐剂在酸性下防腐效力强，在碱性下效力降。各种防腐剂均有其有效抑菌浓度，使用时不得低于此浓度。防腐剂的用量亦不可过大，以防对人体有害。可用于药物的防腐剂会影响多肽的稳定性，一般药物组合物使用苯酚类为防腐剂，但苯酚类防腐剂对多肽稳定性有严重影响，对GLP-1也一样。因此小心地选择一种GLP-1药液的防腐剂，使之既能起到防腐的效果，又不会明显地影响GLP-1的稳定性，即使用后药物组合物能达到放置期的要求，是一个必须解决的难题。本发明就成功地解决了这一难题。
当促胰岛素分泌肽为GLP-1、GLP-1类似物、或GLP-1衍生物时，防腐剂可以为苯酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸酯丁酯、三氯叔丁醇、2-苯氧乙醇、2-苯乙醇、苯扎氯（溴）铵、硫柳汞或其任意组合；当促胰岛素分泌肽为Exendin-4、Exendin-4类似物、或Exendin-4衍生物时，防腐剂可以为苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸酯丁酯、三氯叔丁醇、2-苯氧乙醇、2-苯乙醇、苯扎氯（溴）铵、硫柳汞或其任意组合。对于GLP-1药物组合物，优先使用苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯酚，更优先为苯甲醇、苯酚，或是其中两者的组合应用；对于Exendin-4药物组合物，优先使用间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯酚，更优先为间甲酚、苯甲醇、苯酚，或是其中两者的组合应用。
防腐剂的浓度也是要考虑的一个因素，不同种类的防腐剂的应用抑菌浓度可以不同，如选用间甲酚、苯酚，应用浓度为约1mg/mL～10mg/mL，更优为约1mg/mL～5mg/mL，最优为约1.5mg/mL～3mg/mL；如选用苯甲醇，则应用浓度为约5mg/mL～20mg/mL，更优为约5mg/mL～10mg/mL，最优为约7.5mg/mL～10mg/mL。
在配制药物组合物时，应小心选择等渗剂以使药物组合物的渗透压接近人的渗透压，另外很多等渗剂同时起稳定剂作用。等渗剂浓度的选择不仅要考虑等渗剂本身的渗透压，还要考虑药物组合物中其它成分对组合物总体渗透压的影响。本发明使用的等渗剂有多元醇，如甘露醇、山梨醇、肌醇、木糖醇、甘油、丙二醇等；氯化钠；糖，蔗糖、海藻糖、乳糖、果糖和葡萄糖等，优先使用甘露醇、甘油和山梨醇，最优为甘露醇。
以多元醇或糖为等渗剂，其使用浓度为约10mg/mL～100mg/mL，更优为约30mg/mL～50mg/mL；以氯化钠为等渗剂，其使用浓度为约1-30mg/mL,更优为约1-15mg/mL,更优为约5mg/mL～15mg/mL，更优为约7mg/mL～9mg/mL。
由于GLP-1的疏水性强容易自身结合成大分子聚集体或产生凝胶，促溶剂对GLP-1的溶解有很好的作用。本发明使用的促溶剂包括Tween20、Tween40、Tween80、Span20、Span40、Span80、Poloxamer188、PluronicF68、Brij35、葡聚糖、PEG400、PEG1000、PEG1500、PEG2000和丙二醇等，优先使用丙二醇和PEG400，最优为丙二醇。促溶剂使用的浓度为约0.1mg/mL～10mg/mL，优先为约0.2mg/mL～5mg/mL。
另一方面，本发明还提供了本发明配置的水针药物组合物的用途，特别是其用于制备治疗糖尿病和肥胖症的药物的用途。
本发明的水针药物组合物克服了现有技术中水针加防腐剂后难达到保质期的要求，在浓度达到2mg/ml加防腐剂情况下仍能达到4℃下保存2年。
下面，结合具体实施方式来进一步说明本发明，但本发明并不限于这些具体的实施方式或实施例。
具体实施方式
实施例1
pH值和离子强度对GLP-1稳定性的影响
取GLP-1冻干粉，用0.01M醋酸钠-醋酸缓冲液溶解成10mg/mL，然后用透析或过G25层析方法将GLP-1置换到各种pH值的缓冲液，每种缓冲液还设计了4个盐浓度，收集样经HPLC方法定量后调整GLP-1浓度到4mg/mL，再加入辅料至要求的浓度，GLP-1终浓度为2mg/mL，缓冲液的种类和药物组合物设计如表1
表1pH和盐浓度对GLP-1物理稳定性影响的观察
样品放于25℃和35℃两个温度下处理，于8天时取出检测。
物理稳定性考察方法：样品在测定前，先用目眼观察样品外观，如果有明显的沉淀或浑浊，则不作下一步的测定。如果样品没有目眼可观察的异常现象，则取样进行360nm下吸收值测定和HPLC检测，前者考察物理稳定性，后者考察化学稳定性。
比较360nm的波长下测定的吸收值，即可比较样品间物理稳定性的差异，吸收值越高，说明物理稳定性越差。
化学稳定性考察方法：取测试样品，用C18柱（3.5μm,Φ4.6×50mm）分析。分析方法：流动相A为0.1%的三氟乙酸，B为A相中加80%乙腈，检测波长为280nm，用60%的A和40%的B平衡3min，进样量2～5μl，洗脱以B相从40%到53%，A相由60%到47%进行洗脱，时间为8min，用归一法计算峰面积，用同样方法测定标准品，与标准品比较算出样品的肽浓度，并与0天测定结果比较，计算出该样品的肽含量保有量。肽含量保有量越高，则说明化学稳定性越好。
各pH值溶液下GLP-1的稳定性结果如下，
表2pH和盐浓度对GLP-1稳定性的影响
注——对照底色吸收值为0～0.1，大于0.12时则目眼可见有乳光或浑浊。
结论：GLP-1在pH值5.0～6.5时，制备GLP-1样品时即出现浑浊或沉淀，说明这些pH下GLP-1是不稳定的；而在pH4.5时，样品制成后是清亮透明的，但配制成药物组合物后加温处理后盐浓度高时即出现浑浊。pH3.5和pH4.0下，有0.5MNaCl存在时样品出现浑浊，只有pH3.0下未看到浑浊或沉淀，从360nm下测定的吸收值也看出，pH3.0到4.5间，随着pH值升高，吸收值升高，说明物理稳定性降低，在同一pH值时，随着NaCl盐浓度升高，吸收值也升高，说明盐降低物理稳定性。但HPLC分析则相反，随着pH值升高，肽含量保有量升高，说明太酸的条件下对GLP-1的化学稳定性不利。而同一pH值下，盐浓度升高，肽含量保有量升高，可能是盐对防止GLP-1吸附有一定的抑制作用。而pH7.0和7.5下，物理稳定性都正常，但与pH3.0～4.5时样品相比，肽含量保有量明显低，因此pH7.0～7.5时，化学稳定性差。
以下表格显示了GLP-1药物组合物的PH范围在3.6～4.2之间,氯化钠盐浓度在20mmol/L（1.17mg/mL）以下时，药物组合物的物理稳定性和化学稳定性。pH值的物理稳定性监测方法是荧光值，即在样品中加硫磺素T，终浓度为5μmol/L，然后测定荧光吸收值（激发波长是435nm，发射波长为485nm），吸收值越高，样品凝胶现象越严重，也就物理稳定性越差。
表3.pH值对GLP-1稳定性的影响
从表3结果看出，在pH3.6～4.2范围，pH值越低，物理稳定性越好，而化学稳定性越差，反之，pH值越高，化学稳定性越好，则物理稳定性越差。所以GLP-1稳定的pH范围应该是综合考虑物理和化学稳定性两者的结果。
实施例2
制剂药物组合物的配制
20mL4mg/mL的GLP-1肽（在20mmol/L缓冲液中，pH3.5～4.5）与20mL80mg/mL的甘露醇-5.2mg/mL苯酚混合，用NaOH或乙酸调pH至3.5～4.5，0.22μm滤膜过滤，分装2mL西林瓶，各组分为：
分装的样品分别放于25℃和35℃，在不同时间取样进行观察和分析，考察物理和化学稳定性.
实施例3
缓冲体系和抑菌剂对GLP-1物理稳定性的影响
已经置换在不同缓冲体系（缓冲液浓度为最终药物组合物的2倍）中的GLP-1溶液（称为原液），用缓冲液稀释到4mg/mL，加等体积的2倍终浓度的浓贮辅料溶液，混匀，用0.22μm滤膜过滤，分装2mL西林瓶，放于不同温度下考察，设置一系列的取样时间点，取样后先目眼观察样品外观，如果出现明显的浑浊或沉淀则该样认为物理稳定性不合格，不作下一步的HPLC分析。
设计和结果如表4：
表4药物组合物组成对GLP-1物理稳定性的影响
从表4结果看出，间甲酚严重地影响GLP-1的稳定性，配制后即变浑浊，而苯酚和苯醇则较好，GLP-1的药物组合物溶液保持在清亮透明状态。
实施例4
辅料对GLP-1物理稳定性的影响
表5辅料对GLP-1物理稳定性的影响
表5中结果表明，羧甲纤维素和肝素钠不适合作GLP-1的辅料。
实施例5
辅料（添加剂）对GLP-1稳定性的影响
药物组合物的配制：
已经置换在不同缓冲体系（缓冲液浓度为最终药物组合物的2倍）中的GLP-1溶液（称为原液），用缓冲液稀释到4mg/mL，加等体积的2倍浓贮辅料溶液，调pH值至3.5～4.0，混匀，用0.22μm滤膜过滤，分装2mL西林瓶，放于不同温度下考察，设置一系列的取样时间点，先目眼观察样品外观，如果没有出现明显的浑浊或凝胶则该样认为物理稳定性合格，然后再做HPLC检测，分析化学稳定性。
HPLC检测方法按照实施例1进行。
表6药物组合物组成对GLP-1稳定性影响
10mmol/L组氨酸pH4.0的所有药物组合物放置4℃下过夜，即出现乳浊状，转入室温（25℃以上）即变清。
实施例6
药物组合物配制方法和HPLC检测方法按照实施例5进行。
表7药物组合物组成对GLP-1稳定性影响
实施例7
药物组合物配制方法和HPLC检测方法按照实施例5进行。
表8甘露醇和丙二醇比例对GLP-1稳定性影响
从表8结果看出，3.5%甘露醇+0.2%丙二醇和4%甘露醇+0.01%丙二醇两个药物组合物经25度42天时肽含量保有量为最高。
实施例8
Exendin-4类似物Em的序列如下：
HGEGTFTSDLSKQLEEEAVKLFIEWLKNGGPSSGAPPPR
（1）、Em的制备
使用固相多肽合成方法进行，然后使用反相C18柱进行纯化和冻干而得。
（2）、药物组合物配制方法
称取Em冻干粉，用2倍的pH3.5NaAC-HAC缓冲液溶解。另外，按处方2倍称取甘露醇结晶粉和间甲酚，溶解在水中，然后将上述两种溶液混合，搅拌均匀，用0.22μm膜过滤，分装西林瓶或卡氏瓶。
（3）、HPLC检测方法
化学稳定性考察方法：取测试样品，用C18柱（5.0μm,Φ4.6×150mm）分析。分析方法：流动相A为0.1%的三氟乙酸，B为A相中加80%乙腈，检测波长为214nm，用68%的A和32%的B平衡4min，进样量20～40μl，洗脱以B相从32%到45%，A相由68%到55%进行洗脱，时间为15min，用归一法计算峰面积，用同样方法测定标准品，与标准品比较算出样品的肽浓度，并与0天测定结果比较，计算出该样品的肽含量保有量。肽含量保有量越高，则说明化学稳定性越好。
表9组合物组成对EM稳定性影响
从表9结果看出，50mg/mL甘露醇+2.2mg/mL间甲酚配方经25度30天时肽含量保有量为最高，纯度也最好，即不加EDTA或不加Tween80处方稳定性好，加EDTA或Tween80的处方稳定性差。

Claims (8)

1.一种可长期贮存的、稳定的促胰岛素分泌肽水针药物组合物，该水针药物组合物包含促胰岛素分泌肽、药学上可接受的等渗剂、药学上可接受的防腐剂、药学上可接受的促溶剂以及药学上可接受的缓冲盐溶液；
其中，所述水针药物组合物的pH值为3.6～4.2；所述促胰岛素分泌肽的浓度为0.1mg/mL～5mg/mL；
所述促胰岛素分泌肽为GLP-1、GLP-1类似物、或GLP-1衍生物；
其中，所述GLP-1类似物的序列如下：
其中，第6位缺失；
第8位为A、G或V；
第36位为R、R-NH2、K或K-NH2；
第37位为G或缺失；
其中，GLP-1类似物是指GLP-1母体肽的一个或多个氨基酸残基已经被其他氨基酸残基取代、和/或GLP-1母体肽的一个或多个氨基酸残基已经缺失和/或其中已经将一个或多个氨基酸残基添加至GLP-1母体肽；
其中，GLP-1衍生物是指在GLP-1或GLP-1类似物上任一侧链或C端通过或不通过间臂进行的PEG化修饰或脂肪酰修饰；
其中，所述的等渗剂为多元醇、氯化钠、糖或其任意组合；
其中，所述促溶剂为Tween20、Tween40、Tween80、Span20、Span40、Span80、Poloxamer188、PluronicF68、Brij35、葡聚糖-20、PEG400、PEG1000、PEG1500、PEG2000、丙二醇或其任意组合；
其中，所述防腐剂为苯酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸酯丁酯、三氯叔丁醇、2-苯氧乙醇、2-苯乙醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞或其任意组合。
2.如权利要求1所述的水针药物组合物，其中，所述促胰岛素分泌肽的浓度为1mg/mL～5mg/mL。
3.如权利要求1所述的水针药物组合物，其中，所述的多元醇为甘露醇、山梨醇、肌醇、木糖醇、甘油、丙二醇或其任意组合；所述的糖为蔗糖、海藻糖、乳糖、果糖、葡萄糖或其任意组合。
4.如权利要求3所述的水针药物组合物，其中，所述多元醇的浓度为10mg/mL～100mg/mL；其中，所述氯化钠的浓度为5mg/mL～15mg/mL；其中，所述糖的浓度为10mg/mL～100mg/mL。
5.如权利要求1所述的水针药物组合物，所述促溶剂的浓度为0.01mg/mL～10mg/mL。
6.如权利要求1所述的水针药物组合物，其中，所述缓冲盐为组氨酸-盐酸(组氨酸-HCl)、柠檬酸钠-柠檬酸、磷酸氢二钠-柠檬酸、NaOH-柠檬酸、醋酸钠-醋酸(NaAC-HAC)、琥珀酸盐-琥珀酸、乳酸盐-乳酸、谷氨酸盐-谷氨酸、苹果酸盐-苹果酸、苯甲酸盐-苯甲酸、酒石酸盐-酒石酸或甘氨酸-盐酸(Gly-HCl)或其任意组合；所述缓冲盐的浓度为2～200mmol/L。
7.如权利要求1-6之一所述的水针药物组合物在制备治疗糖尿病药物中的用途。
8.如权利要求1-6之一所述的水针药物组合物在制备治疗肥胖症药物中的用途。
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