BR112020026675A2 - Derivados de pirrolo[1,2-b]piridazina - Google Patents

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Zheng-Yu Yang
Sheila M. Zipfel
Elizabeth M. Bacon
Gediminas Brizgys
Elbert Chin
Chienhung Chou
Jeromy J. Cottell
Marilyn Ndukwe
James G. Taylor
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Abstract

derivados de pirrolo[1,2-b]piridazina. a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (i): ho,f,nh,o,n,hn,r1,r2,r3,n,n (i) seu sal farmaceuticamente aceitável, seus análogos deuteriados, suas composições, e métodos de tratamento de doenças usando um seu composto, em que os substituintes variáveis são descritos neste documento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVA- DOS DE PIRROLO[1,2-B]PIRIDAZINA".
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se a novos compostos que são inibidores da quinase IRAKA. A descrição também se refere a métodos para preparar os compostos e a composições farmacêuticas que com- preendem tais compostos.
ANTECEDENTES
[0002] A quinase-4 (IRAK4) associada ao receptor de interleucina- 1 é uma serina-treonina quinase que atua como um mediador nas cas- catas de sinalização do receptor tipo interleucina-1/Toll (IL-1/TLR). Mais particularmente, IRAKA4 está envolvida na ativação das cascatas de sinalização do gene 88 (MyD88) de resposta primária de diferenci- ação mieloide da proteína adaptadora e tem a hipótese de desempe- nhar um papel em distúrbios inflamatórios e fibróticos, tais como artrite reumatóide (RA), doença inflamatória intestinal (IBD), gota, doença de Lyme, artrite, psoríase, doença inflamatória pélvica, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), síndrome de Sjogren, miocardite viral, lesão tecidual aguda e crônica, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), hepatite al- coólica e doença renal, incluindo doença renal crônica e doença renal diabética. Além disso, IRAK4 desempenha um papel em certos cânce- res e tem a hipótese de desempenhar um papel na inflamação associ- ada a infecções gastrointestinais, incluindo C. difficile. A sinalização por meio de IL-IR/TLR resulta na ativação de MyD88, que recruta IRAK4 e IRAK1 para formar um complexo de sinalização. Este com- plexo então interage com uma série de quinases, proteínas adaptado- ras, e ligases, resultando finalmente na ativação do fator nuclear inten- sificador da cadeia leve kappa de células B ativadas (NF-«B), proteína- 1 ativadora (AP1), proteína de ligação ao elemento responsivo-AMP cíclico (CREB) e os fatores reguladores de interferon (IRFs), incluindo
IRF5 e IRF7, induzindo a geração de citocinas pró-inflamatórias e in- terferons tipo |.
[0003] Portanto, os inibidores de IRAK4 podem ser úteis no trata- mento de doenças inflamatórias e fibróticas, tais como artrite reumató- ide (RA), doença inflamatória intestinal (IBD), gota, doença de Lyme, artrite, psoríase, doença inflamatória pélvica, lúpus eritematoso sistê- mico (SLE), Síndrome de Sjogren, inflamação associada a infecções gastrointestinais, incluindo C. diffícile, miocardite viral, lesão de tecido aguda e crônica, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), hepatite al- coólica e doença renal, incluindo doença renal crônica e doença renal diabética. (Joosten, L.A.B et al, TOLL-LIKE RECEPTORS AND CHRONIC INFLAMMATION IN RHEUMATIC DISEASES: NEW DE- VELOPMENTS, Nat. Rev. Rheumatol., 346 | 12 de JUNHO de 2016; 344-357 Publicado online em 12 de Maio de 2016) (Valaperti, A. et al., INNATE IMMUNE INTERLEUKIN-IRECEPTOR-ASSOCIATED KlI- NASE 4 EXACERBATES VIRAL MYOCARDITIS BY REDUCING CCOR5*CD11b* MONOCYTE MIGRATION AND IMPAIRING INTER- FERON PRODUCTION, Circulation, 128 | 14 de SETEMBRO de 2013; 1542-1554), bem como interferonopatias Tipo |, tais como Sín- drome de Aicardi-Goutiêres, Lúpus familiar de Chilblain, e vasculopatia retiniana com leucodistrofia cerebral, (Lee-Kirsch et al., TYPE | IN- TERFERONOPATHIES—AN EXPANDING DISEASE SPECTRUM OF IMMUNODYSREGULATION, Semin. Immunopathol. (2015) 37:349— 357), (Leaf, 1.A. et al., PERICYTE MYD88 AND IRAK4 CONTROL INFLAMMATORY AND FIBROTIC RESPONSES TO TISSUE IN- JURY, The Journal of Clinical Investigation, 127 | 1 de JANEIRO de 2017; 321-334), (Seki, E. et al., TLRA ENHANCES TGF-B SIGNA- LING AND HEPATIC FIBROSIS, Nature Medicine, 13 | 11 de NO- VEMBRO de 2007; 1324-1332), (Garcia-Martinez, |. et al., HEPATO- CYTE MITOCHONDRIAL DNA DRIVES NONALCHOLIC STEATO-
HEPATITIS BY ACTIVATION OF TLR9, The Journal of Clinical In- vestigation, 126 | 3 de MARÇO de 2016; 859-864).
[0004] Além disso, certos cânceres, incluindo linfomas, podem conter uma ou mais mutações na proteína adaptadora MYDB88, levan- do a uma cascata de sinalização constitutivamente ativa que pode promover a sobrevivência das células tumorais. (Kelly et al., IRAK4 inhibitors for autoimmunity and Iymphoma, J. Exp. Med. 2015 Vol. 212 No. 13 2189-2201).
[0005] Portanto, um inibidor de IRAK4 pode ser útil no tratamento de cânceres, incluindo linfomas.
[0006] Atualmente, não há produtos farmacêuticos inibidores de IRAKA4 aprovados. Portanto, seria útil fornecer um composto inibidor de IRAK4 com propriedades adequadas para administração como um agente farmacêutico a um mamífero, particularmente um ser humano. As considerações para selecionar um composto farmacêutico são mul- tifatoriais. Características do composto, incluindo potência no alvo, farmacocinética, pKa, solubilidade, estabilidade (por exemplo, estabili- dade metabólica) e tendências fora de alvo (incluindo toxicidade cardí- aca potencial), bem como interações fármaco-fármaco potenciais, são frequentemente perfilados.
[0007] A inibição do canal iônico cardíaco codificado pelo gene humano relacionado ao ether-à-gogo (hERG) pode levar à arritmia cardíaca, que é uma preocupação principal na descoberta e desenvol- vimento de fármacos. O patch clamp eletrofisiológico automatizado permite a avaliação dos efeitos do canal hERG no início do desenvol- vimento de fármacos para auxiliar nos programas de química medici- nal e se tornou rotina nas empresas farmacêuticas. Early identification of hERG liability in drug discovery programs by automated patch clamp, Front Pharmaco. (2 de setembro de 2014); 5: 203.
[0008] WO2016210034, WO2016210036, WO2015150995,
WOZ2016127024 e WO2016210037 relatam compostos considerados úteis como inibidores de IRAKA4.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0009] São fornecidos no presente documento compostos e com- posições farmacêuticas úteis como inibidores de IRAKA4. Alguns com- postos da descrição podem encontrar uso em composições farmacêu- ticas, juntamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de um indivíduo em sua necessidade. Os compostos da presente descrição também foram constatados inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias TNFa, IL-6, IL-16, IL-8, IL-12, I1L-23 e interferons tipo | IFNa e IFNB, todos os quais sendo mediado- res da inflamação e da resposta imune. A descrição também fornece composições, incluindo composições farmacêuticas, kits que incluem os compostos e métodos de uso e produção dos compostos.
[0010] Em uma modalidade da descrição, é fornecido um compos- to de Fórmula (|):
RO RR o É. HO.
OQ | / 2 F A N /
N L/ (O) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou isômero estrutural, em que: R' é selecionado de H, deutério ou Ci4alquila, e o referido Ci4alquila é opcionalmente substituído por um ou mais halos; R? é selecionado de H, deutério ou Ci,alquila, e o referido alquila é opcionalmente substituído por um ou mais halos; ou R' e R?, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão liga- dos, formam um C3-C6 cicloalquila; e Rº é Cosalquil-CN.
[0011] Em uma modalidade, R? é H.
[0012] Em uma modalidade, R' é metila.
[0013] Em uma modalidade, Rº é -CN.
[0014] Em outra modalidade, é fornecido um composto de Fórmula U: R R? o A. Ho,
TO F A N /
N L/ (11) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou isômero estrutural, em que: R' é selecionado de H, deutério ou C14alquila, e o referido Ci14alquila tem um ou mais átomos de hidrogênio opcionalmente subs- tituídos por deutério; R? é selecionado de H, deutério ou C1.4alquila, e o referido Ci14alquila tem um ou mais átomos de hidrogênio opcionalmente subs- tituídos por deutério; e Rº é Cosalquil-CN.
[0015] Em uma modalidade de Fórmula (II), R? é H.
[0016] Em outra modalidade, R? é deutério.
[0017] Em uma modalidade de Fórmula (II), Rº é metila.
[0018] Em uma modalidade de Fórmula (II), R' é metila, com um ou mais átomos de hidrogênio ligados ao metila substituído por deuté- rio.
[0019] Em uma modalidade, R? é -CN.
[0020] Em uma modalidade, é fornecido um composto de Fórmula (11): o PS Ho. NS
MÁ AS / — F A N / | (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou análogo deuteriado, em que: R' é H, deutério ou metila, o referido metila tendo um ou mais átomos de hidrogênio opcionalmente substituídos por deutério.
[0021] Em uma modalidade, é fornecido um composto com a es- trutura: o NR Ho. NS
ATT A / RR F Pá N / | ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0022] Em uma modalidade, é fornecida uma composição farma-
cêutica que compreende um composto no presente documento, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veículo far- maceuticamente aceitável.
[0023] Outra modalidade da presente descrição fornece uma com- posição farmacêutica que compreende um composto da descrição, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcional- mente, um diluente.
[0024] Outra modalidade da presente descrição fornece um méto- do de tratamento de uma doença ou distúrbio relacionado à inflamação em um paciente em sua necessidade, compreendendo a administra- ção ao referido paciente de um composto da descrição, ou uma sua composição farmacêutica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0025] A descrição a seguir apresenta métodos, parâmetros e si- milares exemplares. Deve ser reconhecido, no entanto, que tal descri- ção não se destina a ser uma limitação do escopo da presente descri- ção, porém, em vez disso, é fornecida como uma descrição de modali- dades exemplares.
[0026] Um traço (“-”) que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação com um substituinte. Por exemplo, -C(O)NH> é ligado através do átomo de carbono. Um traço na frente ou no final de um grupo químico é uma questão de conveni- ência; grupos químicos podem ser representados com ou sem um ou mais traços sem perder seu significado comum. Uma linha ondulada traçada através de uma linha em uma estrutura indica um ponto de ligação de um grupo. A menos que seja química ou estruturalmente necessária, nenhuma direcionalidade é indicada ou implícita pela or- dem em que um grupo químico é escrito ou nomeado.
[0027] O prefixo “Cu.v' indica que o seguinte grupo possui de ua v átomos de carbono. Por exemplo, “C1-6 alquila” indica que o grupo al- quila tem de 1 a 6 átomos de carbono. Co indica que nenhum carbono está presente ou, em outras palavras, uma ligação com o próximo substituinte.
[0028] A referência a “cerca de” um valor ou parâmetro neste do- cumento inclui (e descreve) modalidades que são direcionadas a esse valor ou parâmetro por si. Em certas modalidades, o termo “cerca de” inclui a quantidade indicada + 10 %. Em outras modalidades, o termo “cerca de” inclui a quantidade indicada + 5 %. Em certas outras moda- lidades, o termo “cerca de” inclui a quantidade indicada + 1 %. Além disso, o termo “cerca de X” inclui a descrição de “X”. Também, as for- mas singulares “um/uma” e “o/a” incluem referências no plural, a me- nos que o contexto indique claramente de outro modo. Assim, por exemplo, a referência “o composto” inclui uma pluralidade de tais compostos e a referência “o ensaio” inclui a referência a um ou mais ensaios e seus equivalentes conhecidos àqueles versados na técnica.
[0029] “Alquila” refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos satura- da não ramiíificada ou ramificada. Tal como utilizado no presente do- cumento, alquila tem 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-20 alquila), 1 a 8 átomos de carbono (isto é, C1-8 alguila), 1 a 6 átomos de carbono (isto é, C1.6 alquila), ou 1 a 4 átomos de carbono (isto é, alquil C14). Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, n- butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, pentila, 2-pentila, isopentila, ne- opentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila, e 3-metilpentila. Quando um resíduo alquila tendo um número específico de carbonos é nomeado pelo no- me químico ou identificado pela fórmula molecular, todos os isômeros posicionais tendo aquele número de carbonos podem ser englobados; assim, por exemplo, “butila” inclui n-butila (isto é, -(CH2);CH3), sec- butila (isto é, -CH(CH3)CH2CH3), isobutila (isto é, -CH2CH(CH3)2), e terc-butila (isto é, -C(CH3)3s); e “propila” inclui n-propila (isto é, -
(CH2)2CHs3) e isopropila (isto é, -CH(CH3)2).
[0030] “Ciano” refere-se ao grupo -CN.
[0031] “Halo” refere-se a -F, -Cl, -Br, |.
[0032] Certos nomes químicos alternativos comumente usados podem ser utilizados. Por exemplo, um grupo divalente, tal como um grupo “alquila” divalente, um grupo “arila” divalente, etc., também pode ser referido como um grupo “alquileno” ou um grupo “alquilenila”, um grupo “arileno” ou um grupo “arilenila”, respectivamente. Além disso, a menos que indicado explicitamente de outra forma, onde combinações de grupos forem referidas no presente documento como uma porção, por exemplo, arilalquila, o último grupo mencionado contém o átomo pelo qual a porção está ligada ao resto da molécula.
[0033] Os termos “opcional” e “opcionalmente” significam que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocor- rer, e que a descrição inclui casos em que o referido evento ou cir- cunstância ocorre e casos em que não ocorre. Além disso, o termo “opcionalmente substituído” refere-se a qualquer um ou mais átomos de hidrogênio no átomo ou grupo designado que pode ou não ser substituído por uma fração diferente de hidrogênio. “Opcionalmente substituído” pode ser zero ao número máximo de substituições possí- veis, e cada ocorrência é independente. Quando o termo “substituído” é usado, então essa substituição deve ser feita em um átomo de hi- drogênio substituível do substituinte indicado. Uma substituição opcio- nal pode ser igual ou diferente de uma substituição (necessária).
[0034] Quando uma porção é “opcionalmente substituída” e é feita referência a um termo geral, tal como qualquer “alquila”, “alquenila”, “alquinila”, “haloalquila”, “cicloalquila”, “arila” ou “heteroarila”, então o termo geral pode se referir a qualquer termo antecedente especifica- mente citado, tal como (C1-3 alquila), (Ca-6 alquila), -O(Cialquila), (Ca Cicloalquila), O-(C3-10º cicloalquila), e similares. Por exemplo, “qual-
quer arila” inclui tanto “arila” como também exemplos de arila, tais co- mo fenila ou naftila e similares. Além disso, o termo “qualquer hetero- ciclila” inclui heterociclilas, tais como oxetanila, tetra-hidropiranila, mor- folina, piperidinila e similares. Da mesma maneira, o termo “qualquer heteroarila” inclui heteroarilas, tais como piridina, piridazina, tiazol, tia- diazol, quinolina e similares.
[0035] Alguns dos compostos existem como tautômeros. Os tautômeros estão em equilíbrio entre si. Por exemplo, compostos con- tendo amida podem existir em equilíbrio com tautômeros de ácido imí- dico. Independentemente de qual tautômero é mostrado, e indepen- dentemente da natureza do equilíbrio entre os tautômeros, os compos- tos são entendidos, por uma pessoa versada na técnica, como com- preendendo tautômeros tanto de amida quanto de ácido imídico. As- sim, os compostos contendo amida são entendidos incluir seus tautô- meros de ácido imídico. Da mesma forma, os compostos contendo ácido imídico são entendidos incluir seus tautômeros de amida.
[0036] Qualquer fórmula ou estrutura dada no presente documen- to, também se destina a representar formas não marcadas, bem como formas marcadas isotopicamente dos compostos. Os compostos mar- cados isotopicamente têm estruturas representadas pelas fórmulas fornecidas no presente documento, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorpo- rados em compostos da descrição incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, porém, não se limitando a ?H (deutério, D), ?H (trítio), 'C, ºC, ºC, **N, *F, 150, 180, 31p, 32P, 3SS, 36CI e 1?|. Vários compostos isotopicamente marcados da presente descrição, por exemplo, aqueles nos quais isó- topos radioativos, tais como ?H, 1ºC e !*C são incorporados. Esses compostos isotopicamente marcados podem ser úteis em estudos me-
tabólicos, estudos de reação cinética, técnicas de detecção ou image- ação, tais como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomo- grafia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), incluindo ensaios de distribuição de fármaco ou substrato em tecido, ou em tra- tamento radioativo de pacientes.
[0037] A descrição também inclui “análogos deuteriados"” de com- postos de Fórmula |, em que de 1 a n hidrogênios ligados a um átomo de carbono é/são substituídos por deutério, em que n é o número de hidrogênios na molécula. Esses compostos exibem resistência aumen- tada ao metabolismo e, portanto, são úteis para aumentar a meia-vida de qualquer composto de Fórmula | quando administrados a um mamí- fero, particularmente um ser humano. Ver, por exemplo, Foster, “Deu- terium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharma- col. Sci. 5 (12): 524-527 (1984). Tais compostos são sintetizados por meios bem conhecidos na técnica, por exemplousando-se materiais de partida em que um ou mais hidrogênios foram substituídos por deuté- rio.
[0038] Os compostos terapêuticos marcados ou substituídos por deutério da descrição podem ter propriedades de DMPK (metabolismo e farmacocinética de fármaco) melhoradas, relacionadas à distribui- ção, metabolismo e excreção (ADME). A substituição por isótopos mais pesados, como deutério, pode proporcionar certas vantagens te- rapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada, requisitos de dosagem reduzida e/ou uma melhoria no índice terapêutico. Um composto marcado com *%F pode ser útil para estudos de PET ou SPECT. Os compostos marca- dos isotopicamente desta descrição e seus pró-fármacos podem ge- ralmente ser preparados realizando-se os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo, substi- tuindo-se um reagente isotopicamente marcado prontamente disponí-
vel por um reagente não isotopicamente marcado. Entende-se que o deutério, neste contexto, é considerado um substituinte no composto de Fórmula |.
[0039] A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamen- te deutério, pode ser definida por um fator de enriquecimento isotópi- co. Nos compostos desta descrição, qualquer átomo não especifica- mente designado como um isótopo particular pretende representar qualquer isótopo estável desse átomo. A menos que indicado de outra forma, quando uma posição é designada especificamente como “H” ou “hidrogênio”, a posição é entendida como tendo hidrogênio em sua composição isotópica de abundância natural. Consequentemente, nos compostos desta descrição, qualquer átomo especificamente designa- do como um deutério (D) pretende representar o deutério.
[0040] Em muitos casos, os compostos desta descrição são capa- zes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de gru- pos amina e/ou carboxila ou grupos similares aos mesmos.
[0041] São fornecidos também sais, hidratos, solvatos, formas tau- toméricas, polimorfos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos no presente documento. “Farmaceuticamente aceitável” ou “fisiologicamente aceitável” refere-se a compostos, sais, composições, formas de dosagem e outros materiais que são úteis na preparação de uma composição farmacêutica adequada para uso far- macêutico veterinário ou humano.
[0042] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” de um determi- nado composto refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades de um determinado composto, e que não são biologica- mente ou de outra forma indesejáveis. “Sais farmaceuticamente acei- táveis” ou “sais fisiologicamente aceitáveis” incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos e sais com um ácido orgânico. Além disso, se os compostos descritos no presente documento forem obtidos como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida basificando-se uma solução do sal de ácido.
Por outro lado, se o produto for uma ba- se livre, um sal de adição, particularmente um sal de adição farmaceu- ticamente aceitável, pode ser produzido dissolvendo-se a base livre em um solvente orgânico adequado e tratando-se a solução com um ácido, de acordo com os procedimentos convencionais para a prepa- ração de sais de adição de ácido de compostos básicos.
Os versados na técnica reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser usadas para preparar sais de adição não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos.
Os sais derivados de ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares.
Sais derivados de ácidos orgânicos incluem ácido acético, ácido pro- piônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, áci- do malônico, ácido sucínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartá- rico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-tolueno- sulfônico, ácido salicílico, e similares.
Da mesma forma, os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de bases inorgânicas e orgânicas.
Sais derivados de bases inor- gânicas incluem, a título de exemplo apenas, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio e magnésio.
Sais derivados de bases orgânicas incluem, porém não se limitam a, sais de aminas primárias, secundá- rias e terciárias, tais como alquilaminas (isto é, NH2(alquila)), dialqui- laminas (isto é, HN(alquila)2), trialquilaminas (isto é, N(alquila)s), alqui- laminas substituídas (isto é, NH2(alquila substituída)), aminas di(alquila substituída) (isto é, HN(alquila substituída)), aminas tri(alquila substi- tuída), (isto é, N(alquila substituída);), alquenil aminas (isto é, NH>2(alquenila)), dialquenil aminas (isto é, HN(alquenila)2), trialquenil aminas (isto é, N(alquenil);), alqguenil aminas substituídas (isto é, NH>(alquenila substituída)), aminas di(alquenila substituída) (isto é, HN(alquenila substituída)»), aminas trifalquenila substituída) (isto é, N(alquenila substituída)s, aminas mono-, di- ou tri-cicloalquila (isto é, NHo(cicloalquila), HN(cicloalquila)2, N(cicloalquila)s), mono-, di- ou tri- arilaminas (isto é, NHo(arila), HN(arila)2, N(arila)s), ou aminas mistas, etc. Exemplos específicos de aminas adequadas incluem, a título de exemplo apenas, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trilisopro- pil) amina, tri(n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, pipe- razina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina e similares.
[0043] O termo “substituído” significa que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio, no átomo ou grupo designado, é substituído por um ou mais substituintes diferentes de hidrogênio, desde que a valên- cia normal do átomo designado não seja excedida. O um ou mais substituintes incluem, porém não se limitam a, alquila, alquenila, al- quinila, alcóxi, acila, amino, amido, amidino, arila, azido, carbamoíla, carboxila, carboxil éster, ciano, guanidino, halo, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, heteroarila, heterociclila, hidróxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinila, ácido sulfônico, alquilsulfonila, tiocianato, tiol, tiona ou suas combinações. Polímeros ou estruturas indefinidas similares, obtidas definindo substituintes com outros substituintes anexados ad infinitum (por exemplo, um arila substituído tendo um alquila substituí- do que é, ele próprio, substituído por um grupo arila substituído, que é adicionalmente substituído por um grupo heteroalquila substituído, etc.) não se destinam a inclusão no presente documento. A menos que indicado de outra forma, o número máximo de substituições em série nos compostos descritos no presente documento é de três. Por exem- plo, as substituições em série de grupos arila substituídos por dois ou- tros grupos arila substituídos são limitadas a ((arila substituído)arila substituído)arila substituído. Similarmente, as definições acima não se destinam a incluir padrões de substituição não permissíveis (por exemplo, metila substituído por 5 flúor ou grupos heteroarila tendo dois átomos de anel de oxigênio adjacentes). Esses padrões de substitui- ção não permissíveis são bem conhecidos àqueles versados na técni- ca. Quando usado para modificar um grupo químico, o termo “substitu- ído” pode descrever outros grupos químicos definidos no presente do- cumento. A menos que especificado de outra forma, onde um grupo é descrito como opcionalmente substituído, quaisquer substituintes do grupo são eles próprios não substituídos. Por exemplo, em algumas modalidades, o termo “alquila substituído” refere-se a um grupo alquila tendo um ou mais substituintes, incluindo hidroxila, halo, alcóxi, ciclo- alquila, heterociclila, arilo e heteroarila. Em outras modalidades, o um ou mais substituintes podem ser ainda substituídos por halo, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila ou hetero- arila, cada um dos quais é substituído. Em outras modalidades, os substituintes podem ser ainda substituídos por halo, alquila, haloalqui- la, alcóxi, hidroxila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada um dos quais é não substituído. Uma pessoa versada na técnica reco- nhecerá que substituintes e outras porções dos compostos de fórmula genérica neste documento devem ser selecionados a fim de prover um composto que seja suficientemente estável para fornecer um compos- to farmaceuticamente útil que possa ser formulado em uma composi- ção farmacêutica aceitavelmente estável. Os compostos que possuem tal estabilidade são considerados como situando-se dentro do âmbito da presente invenção. Deve ser entendido por uma pessoa versada na técnica que qualquer combinação das definições e substituintes descri- tos acima não deve resultar em uma espécie ou composto inoperável.
[0044] Conforme utilizado no presente documento, “veículo farma- ceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui quaisquer e todos solventes, meios de dispersão, revestimentos,
agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retarda- dores de absorção, e similares. O uso de tais meios e agentes em substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições tera- pêuticas é considerado. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.
[0045] Um “solvato” é formado pela interação de um solvente e um composto. Solvatos de sais dos compostos descritos no presente do- cumento também são fornecidos. Hidratos dos compostos descritos no presente documento também são fornecidos. Combinações
[0046] Os pacientes sendo tratados pela administração dos inibi- dores de IRAKA4 da descrição com frequência exibem doenças ou con- dições que se beneficiam do tratamento com outros agentes terapêuti- cos. Estas doenças ou condições podem ser de natureza inflamatória ou podem estar relacionadas com câncer, distúrbios metabólicos, dis- túrbios gastrointestinais, e similares. Assim, um aspecto da descrição é um método de tratamento de uma doença ou condição relacionada à inflamação, ou a um distúrbio metabólico, distúrbio gastrointestinal ou câncer e similares, compreendendo a administração de um composto em combinação com um ou mais compostos úteis para o tratamento de tais doenças a um indivíduo, particularmente um indivíduo humano, em sua necessidade.
[0047] Em algumas modalidades, um composto da presente des- crição é coformulado com o um ou mais ingredientes ativos adicionais. Em algumas modalidades, o outro ingrediente ativo é administrado aproximadamente ao mesmo tempo, em uma forma de dosagem sepa- rada. Em algumas modalidades, o outro ingrediente ativo é adminis- trado sequencialmente e pode ser administrado em momentos diferen-
tes em relação a um composto da presente descrição.
Combinações para doenças e condições inflamatórias
[0048] Por exemplo, um composto da presente descrição pode ser combinado com um ou mais inibidores de 5-lipoxigenase, inibidores de acetilcolinesterase, inibidores de acetil-CoA carboxilase (ACC), agonis- tas do receptor de ACTH, antagonistas do receptor de ativina, inibido- res de aciltransferase, ligantes do hormônio adrenocorticotrófico, inibi- dores do gene AKT1, moduladores da fosfatase alcalina, estimulado- res de fosfatase alcalina, agonistas do receptor de andrógeno, antago- nistas da apolipoproteína C3, inibidores da quinase ASK1, estimulado- res da proteína de permeabilidade bactericida, antagonistas de adre- noceptores Beta, inibidores da beta-glucuronidase, inibidores do antí- geno do linfócito-B CD20, moduladores do receptor de bradicinina, ini- bidores de BTK quinase, inibidores de calcineurina, inibidores do canal de cálcio, moduladores do receptor de canabinoide CB1, moduladores do receptor de canabinoide CB2, antagonistas do receptor de canabi- noide, moduladores do receptor de canabinoide, inibidores de cas- pase, inibidores de catepsina S, estimuladores de proteína CCN, anta- gonistas de quimiocinas CCR3, antagonistas de quimiocina CCR5, an- tagonistas de quimiocina CCR9, moduladores de CD3, inibidores do ligante de CD40, antagonistas do receptor do ligante de CD40, anta- gonistas de CD49b, antagonistas de CD49d, agonistas de CD89, inibi- dores da molécula de adesão celular, inibidores do ligante de quimio- cina CXC, inibidores do gene CHST15, moduladores de colágeno, agonistas de CSF-1, antagonistas de CSF-1, inibidores do ligante de quimiocina CXC10, antagonistas da quimiocina CXCR2, inibidores da fosfodiesterase GMP cíclica, inibidores da ciclooxigenase 2, inibidores da ciclooxigenase, estimuladores da ciclooxigenase, inibidores do cito- cromo P450 3A4, estimuladores da proteína-4 do linfócito T citotóxico, inibidores da diidroceramida delta 4 dessaturase, inibidores de diidro-
orotato desidrogenase, inibidores da DNA polimerase, inibidores da DPP-4, moduladores do receptor da família da tirosina quinase EGFR, inibidores da peroxidase de eosinófilos, inibidores do ligante da eotaxi- na, agonistas do receptor da prostanoide EP4, agonistas do fator de crescimento epidérmico, ligantes do fator de crescimento epidérmico, agonistas beta do receptor de estrogênio, agonistas do fator XIII, ligan- tes de FGF-10, agonistas do receptor de FGF2, inibidores do ligante da fractalcina, antagonistas do receptor 2 de ácido graxo livre, agonis- tas de FXR, inibidores do fator de transcrição de GATA 3, agonistas do peptídeo 1 tipo glucagon, agonistas do peptídeo 2 tipo glucagon, ago- nistas do glicocorticoide, agonistas do receptor de GM-CSF, antago- nistas do receptor 84 acoplado à proteína G, agonistas do receptor da guanilato ciclase, antagonistas do receptor da histamina H2, inibidores da histona acetiltransferase, inibidores da histona desacetilase, modu- ladores do antígeno HLA classe Il, inibidores da hidrolase, inibidores do HSD17B13, inibidores do gene ICAM1, inibidores de ICAM-1, inibi- dores do gene IL-10, agonistas de IL-10, estimuladores do gene IL10, agonistas de IL-11, antagonistas de IL-12, inibidores do gene IL12, an- tagonistas de IL-13, antagonistas de IL-17, antagonistas de IL-2, inibi- dores da subunidade alfa do receptor de IL-2, antagonistas de IL-21, antagonistas de IL-23 , antagonistas de IL-6, inibidores do gene IL6, moduladores do receptor de IL-6, antagonistas de IL-7, antagonistas de IL-8, agonistas da imunoglobulina G1, moduladores da imunoglobu- lina G2, inibidores da inosina monofosfato desidrogenase, sensibiliza- dores de insulina, antagonistas de integrina alfa-4/beta-1, antagonistas de integrina alfa-4/beta-7, antagonistas de integrina alfa-E, antagonis- tas de integrina, antagonistas de integrina beta-7, ligantes de interferon beta, Inibidores do ligante da interleucina 17E, inibidores do ligante da interleucina, antagonistas do receptor da interleucina 17A, antagonis- tas do receptor da interleucina 17B, ligantes da interleucina-1 beta,
moduladores do ligante da interleucina-1 beta, inibidores do ligante da interleucina-6, inibidores da tirosina quinase JAK, inibidores da tirosina quinase Jak, inibidores do gene JAK2, inibidores da tirosina quinase Jak3, inibidores da quinase do terminal Jun N, moduladores da proteí- na 2 do tipo LanC, antagonistas do receptor de leucotrieno BLT, modu- ladores da lipoxigenase, antagonistas da L-Selectina, inibidores da MAdCAM, inibidores da metaloprotease de matriz, moduladores da metaloprotease de matriz, agonistas de melanocortina, inibidores da membrana de amina oxidase cobre, inibidores da metaloprotease-2, inibidores da metaloprotease-9, inibidores do ligante MIP 3 alfa, esti- muladores de proteína de choque térmico mitocondrial de 10 kDa, ini- bidores de antígeno CD14 de diferenciação de monócitos, inibidores de mTOR, estimuladores de mucina, estimuladores de sirtuína 1 desa- cetilase NAD-dependente, agonistas do receptor C do peptídeo natriu- rético, ligantes de neuregulina-4, agonistas do receptor nicotínico da acetilcolina, moduladores da subunidade alfa 4 do receptor nicotínico ACh, estimuladores da subunidade alfa 7 do receptor nicotínico ACh, moduladores da subunidade beta 2 do receptor nicotínico ACh, anta- gonistas do receptor NK1, antagonistas do receptor NK de ativação de NKG?2 D, inibidores do fator nuclear kappa B, agonistas do receptor do fator de crescimento opioide, antagonistas do receptor de opioide, an- tagonistas delta do receptor de opioide, inibidores da oxidorredutase, agonistas do purinoceptor P2X7, inibidores da quinase p38 MAP, inibi- dores da PARP, inibidores da PDE 4, agonistas do receptor de PDGF, moduladores do peptídeo estimulador da fagocitose, inibidores do pen- tapeptídeo Fósforo MurNAc transferase, inibidores da fosfolipase A2, antagonistas do receptor do fator ativador de plaquetas, inibidores do canal de potássio, agonistas PPAR alfa, agonistas PPAR delta, ago- nistas PPAR gama, estimuladores da proteína CYR61, inibidores da proteína fimH, inibidores da proteína quinase C alfa, Inibidores da pro-
teína quinase C beta, inibidores da proteína quinase C delta, inibidores da proteína quinase C epsilon, inibidores da proteína quinase C eta, inibidores da proteína quinase C teta, inibidores da proteína quinase G, inibidores da proteína quinase, inibidores do ligante-1 da glicoprote- ína P-selectina, inibidores da proteína da biossíntese de purina PurH, agonistas alfa do receptor do ácido retinóico, agonistas beta do recep- tor do ácido retinóico, agonistas do receptor retinoide, inibidores da RNA polimerase, inibidores de SMAD-7, Inibidores do canal de sódio, agonistas do receptor da somatostatina, estimuladores da esfingosina- 1-fosfato fosfatase 1, moduladores da esfingosina-1-fosfato fosfatase, inibidores da esfingosina quinase 1, inibidores da esfingosina quinase 2, agonistas do receptor 1 da esfingosina-1-fosfato, antagonistas do receptor 1 da esfingosina-1-fosfato, moduladores do receptor 1 da es- fingosina-1-fosfato, moduladores do receptor 5 da esfingosina-1-fos- fato, inibidores do gene STAT3, inibidores de STAT-3, inibidores de STAT-A, inibidores do antígeno-1 das células tronco, moduladores de superóxido dismutase, estimuladores de superóxido dismutase, inibi- dores da quinase SYK, inibidores da glicoproteína CD28 da superfície das células T, inibidores do ligante TGF beta 1, agonistas da timulina, agonistas de THR-B, antagonistas de TLR-2, antagonistas de TLR-A, agonistas de TLR-9 alfa, inibidores do ligante de TNF alfa, modulado- res do ligante de TNF alfa, antagonistas de TNF, inibidores de TPL2 quinase, moduladores do fator trevo, inibidores de triptase, inibidores de triptofano 5-hidroxilase, moduladores do ligante do fator 14 de ne- crose tumoral, inibidores da quinase TYK2, antagonistas do receptor de TNF tipo |, moduladores do receptor de TNF tipo Il, moduladores do receptor do fator de crescimento não especificado, agonistas do Va- niloide VR1, agonistas do receptor da vitamina D3, inibidores da zonu- lina, abatacepte; acemanana; adalimumabe; DCCT-10; apremilast; AST-120; balsalazida; balsalazida sódica; basiliximab; dipropionato de beclometasona; budesonida; D-9421; budesonida MMX; catridecacog; certolizumabe pegol; Clostridium butyricum; etanercepte; fingolimode; acetato de glatirâmero; golimumabe; inflixóimabe; infliximabe biossimi- lar; infliimabe de seguimento biológico; inteferon beta-1a; lenalidomi- da; mesalazina; GED-0001; AJG-501; acetato de metencefalina com acetato de tridecactida, micofenolato mofetila; naltrexona; natalizuma- be; nitazoxanida; olsalazina; oprelvecina; propionil-L-carnitina; interfe- ron beta-1a recombinante; remestencel-L; rifaximina; rituximabe; ropi- vacaína; rosiglitazona; sargramostim; secuquinumabe; SPD-480; ta- crolimus; tamibaroteno; teduglutida; talidomida; tocilizumabe; RO- 4877533; tofacitinib; CP-690550; ovo de Trichuris suis; ASP-1002; us- tequinumabe; valganciclovir; vedolizumabe; zileuton; agente de ima- geação de anti-CD3 (fragmento de anticorpo, câncer/doença autoimu- ne), ImaginAb; AVX-470; ciclosporina; MAb de ligantes CXCR1/2 (imunologia), Eli Lilly; FFP-102; GSK-3050002; INN-108; IR-777; SGM- 1019; peg-ilodecacina; PF-O6480605; PF-O6651600; SER-287; Syn- 1002; Thetanix; terapia com células dendríticas tolerogênicas TOP- 1288; VBY-036; VBY-129; 946414-98-8; BMS-936557; 99mTc-anexina V-128; ABC-294640; abrilumabe; Alequel; AMG-139; amiselimode; APD-334; ASP-3291; dipropionato de beclometasona; bertilimumabe; ciclosporina; clazakizumab; DLX-105; dolcanatida; E-6011; ETX-201; FFP-104; filgotinibe; foralumabe; GED-0507-34-Levo; givinostate; GLPG-0974; GLPG-1205; iberogast N (colite ulcerativa), Bayer; BAY98-7410; INV-103; JNJ-40346527; K(D)PT; KAG-308; KHK-4083; KRP-203; acetato de larazotida; CB-01-05-MMX; LY-3074828; mesa- lamina com N-acetilcisteína; midismase; molgramostim de seguimento biológico com fosfomicina com carbapenem, Reponex; terapia multipo- tente com células progenitoras adultas (isquemia/paralisia cerebral), Athersys/Healios; NN-8828; olokizumab; OvaSave; P-28-GST; PDA- 002; PF-4236921; PF-547659; prednisolona; PUR-0110; QBECO;
RBX-2660; naltrexona adaptada; JKB-122; SB-012; sotrastaurina; STNM-01; TAK-114; tetomilast; Debio-0512; TRK-170; TRX-318; vate- lizumabe; VB-201; ZP-1848; zucapsaicina; ABT-494; alicaforseno; Ampion; BI-655066; briaquinumabe; canabidiol; carotegast metila; co- bitolimode; fosfato de dexametasona sódica; elafibranor; etrolizumabe; GS-5745; HMPL-004; LP-02; mesalazina; metronidazol mongerseno; ocrelizumabe; ozanimod; peficitinibe; RHB-104; rifaximina; tildraquizu- mabe; traloquinumabe; brodalumabe; laquinimode; plecanatida; telo- tristato etiprato; infliimabe biossimilar, Samsung Bioepis; AZD-058 e rifabutina com claritromicina e posteriormente com clofazimina.
[0049] Além disso, a seguinte lista não exaustiva de classes de compostos e compostos pode ser combinada com um composto da presente descrição: Inibidores de 5-lipoxigenase, tais como zileuton, etalocibm FPL-64170, E-3040 e BU-4601A; Inibidores da acetilcolines- terase, tais como BL-7040; agonistas do receptor de ACTH, tais como acetato de metencefalina com acetato de tridecactida, e FAR-404; An- tagonistas do receptor de ativina, tais como folistatina; Inibidores da aciltransferase, tais como AZD-O0585; Ligantes de hormônios adre- nocorticotróficos, tais como acetato de metencefalina com acetato de tridecactida, e FAR-404; inibidores do gene AKT1, tais como vidoflu- dimus; moduladores de fosfatase alcalina, tais como fosfatase alcalina humana recombinante (oral, colite ulcerativa), AM-Pharma; Estimula- dores da fosfatase alcalina, tais como a fosfatase alcalina bovina; Agonistas do receptor de andrógeno, tais como PB-005; Antagonistas da apolipoproteína C3, tais como AZD-0585; Estimuladores da proteí- na de permeabilidade bactericida, tais como opebacana; Antagonistas do adrenoceptor beta, tais como NM-001; Inibidores de beta-glucuro- nidase, tais como KD-018; Inibidores do antígeno CD20 dos linfócitos B, tais como ocrelizumabe, rituximabe; moduladores do receptor de bradicinina, tais como givinostate; Inibidores da calcineurina, tais como tacrolimus, ciclosporina; Inibidores do canal de cálcio, tais como clo- trimazol; Moduladores do receptor de canabinoide CB1, tais como GWP42003-P, canabidiol; Moduladores do receptor de canabinoide CB2, tais como GWP42003-P, canabidiol; Antagonistas do receptor de canabinoide, tais como fingolimode; Moduladores do receptor de ca- nabinoides, tais como GWP42003-P, canabidiol; Inibidores da catepsi- na S, tais como VBY-129, VBY-036; Estimuladores da proteína CCN, tais como CSA-13; Antagonistas da quimiocina CCR3, tais como berti- limumabe; Antagonistas da quimiocina CCR5, tais como HGS-1025; Antagonistas da quimiocina CCR9, tais como MLN-3126, vercirnon, CCX-025; Moduladores de CD3, tais como visilizumabe; Inibidores do ligante de CD40, tais como FFP-104; Antagonistas do receptor do |i- gante de CDA40, tais como FFP-104, FFP-102, toralizumabe; Antago- nistas de CD49b, tais como vatelizumabe; Antagonistas de CD49d, tais como ELND-O04; Agonistas de CD89, tais como HF-1020; Inibido- res de moléculas de adesão celular, tais como natalizumabe, alicafor- seno (intravenoso), ASP-2002, ISIS-2302; Inibidores do ligante de quimiocina CXC, tais como mAb dos ligantes de CXCR1/2 (imunolo- gia), Eli Lilly; Inibidores do gene CHST15, tais como STNM-01; Modu- ladores de colágeno, tais como terapia com células-tronco derivadas do tecido adiposo (Celution System), Cytori, DCCT-10; agonistas de CSF-1, tais como sargramostim, molgramostim de seguimento biológico com fosfomicina com carbapenem (intraintestinal, doença de Crohn), Reponex; Antagonistas de CSF-1, tais como JNJ-40346527; Inibidores do ligante de quimiocina CXC10, tais como 946414-98-8, BMS- 936557; Antagonistas da quimiocina CXCR2, tais como elubrixina; Ini- bidores de fosfodiesterase de GMP cíclica, tais como CEL-031; Inibi- dores da ciclooxigenase 2, tais como P-54; Inibidores da ciclooxige- nase, tais como mesalazina, 4-aminossalicilato de sódio, AJG-501, AGI-022; Estimuladores da ciclooxigenase, tais como nicotina polacrilex;
Inibidores do citocromo P450 3A4, tais como KD-018; Estimuladores da proteína-4 de linfócitos T citotóxicos, tais como abatacepte; Inibidores da diidroceramida delta 4 dessaturase, tais como ABC-294640; Inibidores da diidroorotato desidrogenase, tais como vidofludimus; Inibidores da DNA polimerase, tais como valganciclovir; Moduladores do receptor da tirosina quinase da família EGFR, tais como neuregulina 4 (doença de Crohn/colite ulcerativa/enterocolite necrosante), Avexegen Therapeu- tics/Hospital Infantil de Los Angeles; Inibidores da peroxidase de eosi- nófilos, tais como AWEPOPD-01, AWEPO-003; Inibidores do ligante da eotaxina, tais como bertilimumabe; Agonistas do receptor de pros- tanoide EP4, tais como KAG-308; Agonistas do fator de crescimento epidérmico, tais como fator do tipo heparina-EGF, Scios Nova; Ligan- tes do fator de crescimento epidérmico, tais como Hebervis; Agonistas beta do receptor de estrogênio, tais como prinaberel; Agonistas do fa- tor XIII, tais como catridecacog; Ligantes FGF-10, tais como repifermi- na; Agonistas do receptor de FGF2, tais como F2A; Inibidores do ligan- te de Fractalcina, tais como E-6011; Antagonistas do receptor 2 de ácido graxo livre, tais como GLPG-0974; Inibidores do fator de trans- crição de GATA 3, tais como SB-012; Agonistas do peptídeo 2 tipo glucagon, tais como teduglutida, ZP-1848, NB-1002; Agonistas de gli- cocorticóides, tais como budesonida, dipropionato de beclometasona, fosfato de dexametasona sódica, AJG-511, DOR-201, D-9421-C; Ago- nistas do receptor de GM-CSF, tais como sargramostim, molgramostim de seguimento biológico com fosfomicina com carbapenem (intraintes- tinal, doença de Crohn), Reponex; Antagonistas do receptor 84 aco- plado à proteína G, tais como GLPG-1205; Agonistas do receptor de guanilato ciclase, tais como dolcanatida, SP-333; Antagonistas do re- ceptor de histamina H2, tais como bismuto, Medeva; Inibidores de his- tona acetiltransferase, tais como inibidores de TIP6O (colite ulcerati- va/doença inflamatória intestinal/doenças autoimunes), Universidade da Pensilvânia; Inibidores da histona desacetilase, tais como o givinos- tate; Moduladores do antígeno HLA classe |l, tais como moduladores de proteína HLA classe Il (doença de Crohn), Nextera AS; Inibidores de hidrolase, tais como SC-56938; Inibidores do gene ICAM1, tais co- mo alicaforseno; Inibidores de ICAM-1, tais como alicaforseno (intra- venoso), ISIS-2302; Inibidores do gene IL1, tais como PLR-14; Agonis- tas de IL-10, tais como peg-ilodecacina, AM-0010; Estimuladores do gene IL10, tais como terapia genética (IL-10), Imperial College; Ago- nistas de I1L-11, tais como oprelvecina, YM-294; Antagonistas de IL-12, tais como ustequinumabe, briaquinumabe, apilimode; Inibidores do gene IL12, tais como RDP-58; Antagonistas de I1L-13, tais como tralo- quinumabe, anruquinzumabe; Antagonistas de IL-17, tais como secu- quinumabe, vidofludimus; Antagonistas de IL-2, tais como daclizuma- be; Inibidores da subunidade alfa do receptor de IL-2, tais como basili- ximab, daclizumabe, BSX-003, Ro-34-7375; Antagonistas de 1IL-21, tais como NN-8828, ATR-107; Antagonistas de 11-23, tais como tildra- quizumabe, ustequinumabe, BI-655066, AMG-139, briaquinumabe, LY- 3074828, apilimode; Antagonistas de IL-6, tais como tocilizumabe, cla- zakizumab, oloquizumabe, HMPL-004, AMG-220, FM-101; Inibidores do gene IL6, tais como YSIL6-T-PS; Moduladores do receptor de IL-6, tais como tocilizumabe; Antagonistas de IL-7, tais como moduladores do receptor de interleucina-7 (colite ulcerativa/leucemia linfoblástica aguda de células T), Effimune; Antagonistas de IL-8, tais como elubri- xina, clotrimazol; Agonistas de imunoglobulina G1, tais como HF-1020; Moduladores de imunoglobulina G2, tais como PF-547659; inibidores da inosina monofosfato desidrogenase, tais como micofenolato de mo- fetila; Sensibilizadores de insulina, tais como elafibranor, rosiglitazona, HE-3286, EGS-21; Antagonistas da integrina alfa-4/beta-1, tais como natalizumabe, TRK-170, firategraste; Antagonistas da integrina alfa- 4/beta-7, tais como etrolizumabe, vedolizumabe, abrilumabe, metil ca-
rotegast, TRK-170, firategraste; Antagonistas da integrina alfa-E, tais como etrolizumabe; Antagonistas da integrina, tais como vatelizumabe, ASP-2002; Antagonistas da integrina beta-7, tais como etrolizumabe; Ligantes de interferon beta, tais como interferon beta-1a, interferon be- ta-1a recombinante, Serono; Inibidores do ligante da interleucina 17E, tais como anticorpo humanizado anti-lIL-17BR (fibrose pulmo- nar/asma/colite ulcerativa), Tecnologia do Conselho de Pesquisa Mé- dica; Inibidores do ligante da interleucina, tais como HE-3286; Antago- nistas do receptor de interleucina 17A, tais como brodalumabe; Anta- gonistas do receptor de interleucina 17B, tais como o anticorpo huma- nizado anti-IL-17BR (fibrose pulmonar/asma/colite ulcerativa), Tecno- logia do Conselho de Pesquisa Médica; Ligantes beta de interleucina- 1, tais como K(D)PT, PUR-0110, HMPL-004; Moduladores do ligante beta de interleucina-1, tais como PUR-0110, HMPL-004; Inibidores do ligante da interleucina-6, tais como PF-4236921; Inibidores da tirosina quinase JAK, tais como tofacitinib, peficitinibe; Inibidores da tirosina quinase Jak1, tais como ABT-494, tofacitinibe, filgotinibe, peficitinibe, GLPG-0555, solcitinibe; Inibidores do gene JAK2, tais como vidofludi- mus; Inibidores da tirosina quinase Jak3, tais como tofacitinib, peficiti- nibe; Inibidores da quinase do terminal Jun N, tais como semapimode; Moduladores da proteína 2 tipo LanC, tais como BT-11; Antagonistas do receptor de Leucotrieno BLT, tais como ONO-4057, etalocibe, SC- 53228, SC-52798; Moduladores da lipoxigenase, tais como a mesala- zina; Antagonistas de L-selectina, tais como BNP-001; Inibidores de MAdCAM, tais como vedolizumabe, PF-547659; Inibidores da metalo- protease de matriz, tais como D-5410; Moduladores da metaloprotease de matriz, tais como D-5410; Agonistas de melanocortina, tais como ASP-3291; inibidores da membrana de amina oxidase cobre, tais como vepalimomabe; Inibidores da metaloprotease-2, tais como KD-018, RWJ-68354; Inibidores de metaloprotease-9, tais como GS-5745; Ini-
bidores do ligante de MIP alfa 3, tais como GSK-3050002; Estimulado- res de proteína de choque térmico mitocondrial de 10 kDa, tais como INV-103; Inibidores de antígeno CD14 de diferenciação de monócitos, tais como CD14 anti-inflamatório, Cornell; inibidores de mTOR, tais como P-2281; Estimuladores de mucina, tais como rebamipida; Esti- muladores de sirtuína 1 desacetilase NAD-dependente, tais como SRT-2104; agonistas do receptor C do peptídeo natriurético, tais como plecanatida; Ligantes de neuregulina-4, tais como neuregulina 4 (do- ença de Crohn/colite ulcerosa/enterocolite necrosante), Avexegen The- rapeutics/Hospital infantil de Los Angeles; Agonistas do receptor de acetilcolina nicotínico, tais como TC-2403, nicotina polacrilex, nicotina; Moduladores da subunidade alfa 4 do receptor nicotínico ACh, tais como TC-2403; Estimuladores da subunidade alfa 7 do receptor nico- tínico ACh, tais como GTS-21; Moduladores da subunidade beta 2 do receptor nicotínico ACh, tais como TC-2403; Antagonistas do receptor NK1, tais como KD-018, besilato de nolpitantio; Antagonistas do recep- tor de NK de ativação de NKG2 D, tais como NNC-0142-002; Inibido- res do fator nuclear kappa B, tais como KD-018, cobitolimode, CSA-13, HE-3286, HMPL-004, Avrina, mesalamina com N-acetilcisteína, P-54; Agonistas do receptor do fator de crescimento opioide, tais como ace- tato de metencefalina com acetato de tridecactida, FAR-404; Antago- nistas do receptor de opioide, tais como naltrexona, IRT-103; Antago- nistas delta do receptor de opioide, tais como KD-018; Inibidores da oxidorredutase, tais como olsalazina; Agonistas do purinoceptor de P2X7, tais como givinostate; inibidores de p38 MAP quinase, tais como RDP-58, doramapimode, semapimode, RWuJ-68354; Inibidores de PARP, tais como EB-47, INO-1003; Inibidores de PDE 4, tais como apremilast, tetomilast, CC-1088; Agonistas do receptor de PDGF, tais como oprelvecina, YM-294; Moduladores de peptídeos estimuladores de fagocitose, tais como 99mTc-RP-128; inibidores do pentapeptídeo
Fósforo MurNAc transferase, tais como SQ-641; Inibidores da fosfoli- pase A2, tais como metil varespladib; Antagonistas do receptor do fa- tor de ativação de plaquetas, tais como dersalazina sódica; Inibidores do canal de potássio, tais como clotrimazol; Agonistas PPAR alfa, tais como elafibranor (GFT-1007); Agonistas PPAR delta, tais como elafi- branor (GFT-1007); Agonistas PPAR gama, tais como rosiglitazona, GED-0507-34-Levo, etalocibe; Estimuladores da proteína CYR61, tais como CSA-13; Inibidores da proteína fimH, tais como EB-8018; Inibi- dores da proteína quinase C alfa, tais como a sotrastaurina (AEB-071); Inibidores da proteína quinase C beta, tais como a sotrastaurina (AEB- 071); Inibidores da proteína quinase C delta, tais como sotrastaurina (AEB-071); Inibidores da proteína quinase C epsilon, tais como a so- trastaurina (AEB-071); Inibidores da proteína quinase C eta, tais como a sotrastaurina (AEB-071); Inibidores da proteína quinase C teta, tais como a sotrastaurina (AEB-071); Inibidores da proteína quinase G, tais como CEL-031; Inibidores da proteína quinase, tais como TOP-1288; Inibidores do ligante-1 da glicoproteína P-selectina, tais como SEL-K2; Inibidores da proteína da biossíntese de purina PurH, tais como mico- fenolato de mofetila; Agonistas alfa do receptor do ácido retinóico, tais como tamibaroteno; Agonistas beta do receptor de ácido retinóico, tais como tamibaroteno; Agonistas do receptor de retinoide, tais como ta- mibaroteno; Inibidores da RNA polimerase, tais como rifaximina; Inibi- dores de SMAD-7, tais como mongerseno (GED-0301); Inibidores do canal de sódio, tais como ropivacaína; Agonistas do receptor da soma- tostatina, tais como vapreotida; estimuladores da esfingosina-1-fosfato fosfatase 1, tais como APD-334; Moduladores da esfingosina-1-fosfato fosfatase, tais como moduladores de S1P (oral, esclerose múlti- pla/colite ulcerativa/artrite reumatóide), Akaal Pharma; Inibidores da esfingosina quinase 1, tais como ABC-294640; Inibidores da esfingosi- na quinase 2, tais como ABC-294640; Agonistas do receptor 1 da es-
fingosina-1-fosfato, tais como ozanimod (RPC-1063), KRP-203; Anta- gonistas do receptor 1 da esfingosina-1-fosfato, tais como amiselimode (MT-1303); Moduladores do receptor 1 da esfingosina-1-fosfato, tais como fingolimode (FTY-720), ozanimod (RPC-1063), amiselimode (MT-1303); Moduladores do receptor 5 da esfingosina-1-fosfato, tais como ozanimod; Inibidores do gene STAT3, tais como vidofludimus; Inibidores de STAT-3, tais como TAK-114; Inibidores de STAT-, tais como oligonucleotídeo antissentido STAT-4 (doença de Crohn/colite), NIAID; Inibidores do antígeno-1 de células-tronco, tais como Ampion, DMI1-9523; Moduladores de superóxido dismutase, tais como midis- mase, LT-0011; Estimuladores de superóxido dismutase, tais como superóxido dismutase; Inibidores da glicoproteína CD28 da superfície das células T, tais como abatacepte; Inibidores do ligante TGF beta 1, tais como mongerseno, GED-0301; Agonistas da timulina, tais como Syn-1002; Antagonistas de TLR-2, tais como VB-201; Antagonistas de TLR-4, tais como JKB-122, VB-201; Agonistas de TLR-9, tais como BL-7040, cobitolimode; Inibidores do ligante de TNF alfa, tais como adalimumabe, certolizumabe pegol, infliimabe biossimilar, infliximabe, golimumabe, ISIS-104838, CSA-13, DLX-105, adalimumabe biossimi- lar, dersalazina sódica, Debio-0512, HMPL-004, DLX-105, inflióimabe de seguimento biológico, AZD-9773, CYT-020-TNFQb, DOM -0200; Moduladores de ligante de TNF alfa, tais como PUR-0110, CDP-571; Antagonistas de TNF, tais como etanercepte, certolizumabe pegol, AVX-470, onercepte; Moduladores do fator trevo, tais como AG-012; Inibidores de triptase, tais como APC-2059; Inibidores de triptofano 5- hidroxilase, tais como telotristato etiprato; Moduladores do ligante do fator 14 de necrose tumoral, tais como SAR-252067; Antagonistas do receptor de TNF do tipo |, tais como DOM-0100; Moduladores do re- ceptor de TNF do tipo Il, tais como etanercepte; Moduladores do re- ceptor do fator de crescimento não especificado, tais como AP-005;
Agonistas de Vaniloide VR1, tais como zucapsaicina; Agonistas do re- ceptor da vitamina D3, tais como calcitriol; e inibidores de zonulina, tais como acetato de larazotida, AT-1001.
[0050] Além disso, a seguinte lista não exaustiva de classes de compostos e compostos pode ser combinada com um composto da presente descrição: 14-3-3 inibidores da proteína eta, inibidores de 5- lipoxigenase, inibidores da tirosina quinase Abl, agonistas do receptor de ACTH, agonistas do receptor de adenosina A3, inibidores da ade- nosina desaminase, moduladores da ribosil ciclase-1 do ADP, inibido- res do fator 6 da ribosilação do ADP, ligantes do hormônio adrenocor- ticotrófico, inibidores da agrecanase-2, moduladores da albumina, ini- bidores do fator de transcrição AP1, inibidores de basigina, inibidores da proteína Bcr, inibidores do antígeno CD19 do linfócito-B, inibidores do antígeno CD20 do linfócito-B, moduladores do antígeno CD20 do linfócito-B, inibidores do ligante do estimulador de linfócito B, modula- dores de receptor de bradicinina, inibidores do gene BRAF, Inibidores da aminotransferase 1 do aminoácido ramificado, inibidores da proteí- na contendo bromodomínio, inibidores da tirosina quinase Btk, antago- nistas da caderina-11, inibidores da calcineurina, inibidores do canal de cálcio, inibidores da anidrase carbônica, inibidores da catepsina K, inibidores da catepsina S, antagonistas da quimiocina CCR1, antago- nistas da quimiocina CCR2, moduladores do gene CCR3, antagonistas da quimiocina CCR5, Antagonistas de CD126, moduladores de CD29, moduladores de CD3, agonistas de CD39, agonistas de CDA4, antago- nistas de CDA, inibidores de ligante de CD40, antagonistas do receptor de ligante de CD40, moduladores do receptor de ligante de CD40, an- tagonistas de CD52, agonistas de CD73, moduladores de CD79b, an- tagonistas de CD80, antagonistas de CD86, antagonistas de CD95, Inibidores da molécula de adesão celular, inibidores da colina quinase, Estimuladores de clusterina, inibidores do fator C5 do complemento,
estimuladores do fator do complemento, inibidores da proteína C reati- va, antagonistas de CSF-1, inibidores do ligante da quimiocina CXC10, antagonistas da quimiocina CXCRA, inibidores do inibidor 1 da quinase dependente de ciclina 1, inibidores da quinase-2 dependente de cicli- na, inibidores da quinase-4 dependente de ciclina, inibidores da qui- nase-5 dependente de ciclina, inibidores da quinase-6 dependente de ciclina, Inibidores da quinase-7 dependente de ciclina, inibidores da quinase-9 dependente de ciclina, inibidores da ciclooxigenase 2, mo- duladores da ciclooxigenase 2, inibidores da ciclooxigenase, inibidores da fosfolipase A2 citosólica, moduladores da proteína 4 do linfócito T citotóxico, estimuladores da proteína 4 do linfócito T citotóxico, Inibido- res de DHFR, inibidores de diamina acetiltransferase, inibidores de dii- droorotato desidrogenase, Inibidores do fator 2 de alongamento, inibi- dores do ligante da eotaxina 2, antagonistas do receptor de prostanoi- de EP4, agonistas do receptor da eritropoietina, ligantes Fas, inibido- res do ligante FGF-2, moduladores da proteína 12 de ligação ao FK506, antagonistas do folato, agonistas do receptor de folato, anta- gonistas do receptor beta do folato, moduladores do receptor de folato , Inibidores do ligante de fractalcina, inibidores da tirosina quinase Fyn, antagonistas do receptor 15 acoplado à proteína G, Moduladores do receptor GABA A, agonistas de glicocorticóide, antagonistas de glico- corticóide, estimuladores de zíper de leucina induzidos por glicocorti- cóide, inibidores do ligante de GM-CSF, antagonistas do receptor de GM-CSF, moduladores do receptor de GM-CSF, inibidores de ligante de proteína alfa regulados por crescimento, inibidores de ATPase com H e K, antagonistas do receptor de histamina HA4, inibidores de histona desacetilase, inibidores de histona desacetilase-6, inibidores da prote- ína do HIV-1 gp120, moduladores do antígeno DQ-2 alfa HLA classe |l, inibidores do antígeno HLA classe Il, moduladores do antígeno HLA classe Il, inibidores da família Hsp 70, Inibidores do fator 1 induzível por hipóxia, estimuladores do gene IFNB, inibidores da quinase beta |- kappa B, inibidores da quinase I-kappa B, antagonistas de IL-1, ago- nistas de I1L-10, agonistas de I1L-11, antagonistas de IL-12, antagonis- tas de I1L-15, antagonistas de IL-17, moduladores do receptor de IL-17, agonistas de IL-2, antagonistas de IL-2, antagonistas de 11-21, anta- gonistas de 11-23, antagonistas de IL-3, agonistas de IL-4, antagonis- tas de IL-6, moduladores do receptor de IL-6, antagonistas de imuno- globulina, agonistas de imunoglobulina G1, antagonistas de imunoglo- bulina G1, moduladores de imunoglobulina G1, antagonistas de imu- noglobulina G2, moduladores de imunoglobulina G2, moduladores de receptor || de imunoglobulina gama Fc, antagonistas do receptor IIB de imunoglobulina gama Fc, moduladores de imunoglobulina kappa, an- tagonistas de imunoglobulina M, inibidores da sintase de óxido nítrico induzível, inibidores da inosina monofosfato desidrogenase, Sensibili- zadores de insulina, antagonistas de integrina alfa-1/beta-1, antagonis- tas de integrina alfa-4/beta-1, antagonistas de integrina, ligantes de interferon beta, ligantes de interferon gama, inibidores de ligante de interleucina 17A, inibidores de ligante de interleucina 17F, inibidores de interleucina 23A, ligantes de interleucina, Antagonistas do receptor de interleucina 17A, inibidores do ligante da interleucina-1 beta, ligan- tes da interleucina-10, ligantes da interleucina-2, ligantes da interleuci- na-4, inibidores do ligante da interleucina-6, Inibidores da tirosina qui- nase Itk, inibidores da tirosina quinase JAK, inibidores da tirosina qui- nase Jaki, inibidores da tirosina quinase Jak2, inibidores do gene JAK3, inibidores da tirosina quinase Jak3, inibidores da quinase do terminal Jun N, moduladores do canal 3 de potássio ativado por volta- gem KCNA, Kelch como moduladores de proteína 1 associados a ECH, kit de inibidores de tirosina quinase, moduladores de proteína 2 tipo LanC, Inibidores do gene LITAF, antagonistas do receptor do antí- geno 3 da função linfócitos, inibidores de tirosina quinase Lyn, modu-
ladores do receptor 1 da manose dos macrófagos, inibidores de MAd- CAM, moduladores da quinase MAP, inibidores do gene MAP3K2, ini- bidores de MAPKAPKS, inibidores da metaloprotease de matriz, inibi- dores do gente MCL1, Inibidores da proteína quinase MEK-1, inibido- res da proteína quinase MEK-2, inibidores da membrana de amina oxidase cobre, Inibidores da metaloprotease-2, inibidores da metalo- protease-9, inibidores do ligante Midkine, estimuladores da proteína de choque térmico mitocondrial de 10 kDa, inibidores do complexo 1 mMTOR, inibidores de MTOR, estimuladores de NAD ADP ribosiltransfe- rase, inibidores do gene NAMPT, estimuladores do inibidor de NF kap- pa B, inibidores do gene NFAT, estimuladores do gene NFE2L?2, anta- gonistas do receptor de acetilcolina nicotínico, moduladores do recep- tor de células NK, Antagonistas do receptor de NK ativador de NKG2 A B, antagonistas do receptor de NK ativador de NKG2 D, estimuladores do fator 2 relacionado ao eritroide nuclear, inibidores do fator nuclear kappa B p105, agonistas do receptor do fator de crescimento opioide, antagonistas do receptor opioide delta, antagonistas do fator de dife- renciação de osteoclastos, inibidores do ligante do fator de diferencia- ção de osteoclastos, Inibidores da oxidorredutase, agonistas do puri- noceptor P2X7, inibidores de p38 MAP quinase alfa, inibidores de PDE 4, inibidores de PDE 5, agonistas do receptor de PDGF, antagonistas do receptor de PDGF, inibidores do ligante de PDGF-B, inibidores do gene PERK, inibidores de fosfoinositídeo-3 quinase delta, inibidores de fosfoinositídeo-3 quinase gama, inibidores de fosfolipase A2, Antago- nistas do receptor do fator de ativação de plaquetas, agonistas de PPAR gama, moduladores da proteína 1 da morte celular programada, estimuladores da prostaglandina D sintase, inibidores da proteína argi- nina desiminase, inibidores da proteína tirosina quinase, inibidores de proteína da biossíntese de purina PurH, inibidores da proteína quinase 2 associados a Rho, inibidores de Seprase, Moduladores do transdutor de sinal CD24, inibidores de transdução de sinal, inibidores do trans- portador 2 de glicose sódica, moduladores de esfingosina-1-fosfato fosfatase, inibidores do gene STAT3, Estimuladores de superóxido dismutase, inibidores de tirosina quinase da família SYK, inibidores de tirosina quinase Syk, inibidores de Syndecan-1, antagonistas do recep- tor de células T, moduladores do receptor de células T, inibidores de glicoproteína CD28 da superfície das células T, estimuladores de gli- coproteína CD28 da superfície das células T, moduladores de proteí- nas de ligação de TAK1, moduladores de Talina, inibidores de antíge- no CD6 de diferenciação de células T, inibidores de glicoproteína CD8 da superfície das células T, moduladores de tenascina, agonistas de TGF beta, agonistas de timulina, antagonistas de TLR-2, antagonistas de TLR-4, antagonistas de TLR-9, Inibidores do ligante de TNF alfa, moduladores do ligante de TNF alfa, antagonistas de TNF, inibidores do gene TNF, moduladores do receptor de TNF, inibidores do gene TNFSF11, inibidores do fator de transcrição p65, inibidores do fator de transcrição RelB, moduladores de transferrina, antagonistas do recep- tor do fator de necrose tumoral 13C, inibidores de ligante do fator de necrose tumoral 15, inibidores de ligante do fator de necrose tumoral 13, Inibidores do ligante do fator de necrose tumoral, antagonistas do receptor de IL-1 tipo |, antagonistas do receptor de TNF tipo |, modula- dores do receptor de TNF tipo Il, agonista de GPCR não especificado, antagonistas do receptor de VEGF, antagonistas do receptor de VEGF-2, moduladores do receptor de VEGF-2, inibidores de ligante de VEGF-B, inibidor ligado ao X de inibidores da proteína da apoptose, inibidores da tirosina quinase Zap70, anexina V-128 marcada com 99mTc, abatacepte, abatacepte biossimilar, ABBV-257, ABT-122, ABT-494, acalabrutinibe, aceclofenaco, actarit, MS-392, adalimumabe, adalimumabe biossimilar, adalimumabe de seguimento biológico, AK- 106, ALX -0061, aminopterina, anakinra, anakinra biossimilar, anakinra de seguimento biológico, ARG-301, ASLAN-003, ASP-5094, AT-132, AZD-9567, baricitinibe, BI-655064, bimequizumabe, BiP (artrite reuma- tóide), Kings College London, BLHP-006, blisibimod, BMS-986104, BMS-986142, ABBV-105, BTT-1023, canaquinumabe, Cartistem, CCX- 354, CD24-IgFc, celecoxib, cerdulatinibe, certolizumabe pegol, CF-101, CFZ-533, CHR-5154, cibinetida, ciclosporina, clazakizumab, CNTO- 6785, corticotropina, Mallinckrodt, CR-6086, CreaVax-RA, CWG-9240, CWG-940, Cx-611, DE-098, deflazacort, Rheumavax, denosumabe, diacereína, diclofenaco, E-6011, monoglicerídeos de ácido eicosapen- taenóico, etanercepte, etanercepte biossimilar, etanercepte de segui- mento biológico, etodolaco, etoricoxibe, filgotinibe, fosdagrocorat, geri- limzumabe, ginsenosídeo C-K, givinostate, anticorpos policlonais de cabra, golimumabe, GS-5745, GS-9876, GSK-3196165, HM-71224, HMPL-523, hialuronato sódico, IB-RA (injetável, artrite reumatóide), Innobioscience, IB-RA (oral, artrite reumatóide), Innobioscience, igura- timod, IMD-2560, salicilato de imidazol, inflixóimabe, infliimabe biobet- ter, infliimabe biossimilar, INSIX RA, interferon gama de seguimento biológico, interleucina-2 (injetável), interleucina-2 de seguimento bioló- gico, INV-103, IR-501, itolizumabe, JNJ-40346527, Ka Shu Ning, KD- 025, cetoprofeno com omeprazol, leflunomida, lenzilumabe, LLDT-8, lumiracoxib, LY-3090106, masitinib, mavrilimumab, MBS-2320, MEDI- 5117, meloxicam, metotrexato, MGD-010, misoprostol com diclofena- co, MM-A01-01, monalizumabe, MORAb-022, MPC-300-IV, MRC-375, nabumetona, namilumabe, naproxeno com esomeprazol, naproxeno com esomeprazol estrôncio, ocaratuzumabe, ofatumumabe, OHR-118, oloquizumabe, OM-89, naproxeno uma vez ao dia (liberação controla- da oral, dor), Alvogen, ONO-4059, Oralgam, ozoralizumabe, peficitini- be, pelubiprofeno, PF-06687234, cloridrato de piperidona, piroxicam, prednisolona, prednisona, Prosorba, PRT-2607, PRTX-100, PRX- 167700, QBSAU, rabeximod, RCT-18, anticorpo monoclonal humano recombinante CD22 (infusão iv), Lonn Ryonn Pharma/SinoMab Biosci- ence (Shenzhen), antagonista do receptor de interleucina-1 humana recombinante (artrite reumatóide), Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio- Pharmaceutical, mutante da proteína de fusão do receptor 2-Fc TNF da interleucina-2 humana recombinante, RG-6125, RhuDex, rifabutina com claritromicina com clofazimina, rituximabe, rituximabe biossimilar, rituximabe de seguimento biológico, RP1I-78, SAN-300, sarilumab, SBI- 087, seliciclibe, SHR-0302, sirucumabe, spebrutinibe, SSS-07, KDDF- 201110-06, Syn-1002, T-5224, TAB-O8, tacrolimus, TAK-020, TAK- 079, tarenflurbil (gel spray transdérmico, doença de pele/artrite reuma- tóide), MIKA Pharma/GALENpharma, tecnécio Tc 99m tilmanocept, tecnécio[99Tc] metilenodifosfonato, tenoxicam, Debio-0512, tocilizu- mabe, tofacitinibe, ovos de Trichuris suis, células-tronco mesenquimais derivadas do cordão umbilical (iv, RA/doença hepática), Alliancells/ Zhongyuan Union, ustequinumabe, VAY-736, VB-201, WF-10, XmAb- 5871, YHB-1411-2; Inibidores da proteína eta 14-3-3, tais como mAbs anti-AGX-020 (artrite reumatóide), Augurex; Inibidores de 5-lipoxige- nase, tais como tenoxicam, darbufelona, tebufelona, licofelona, ZD- 2138, etalocib, tenidap, tepoxalina, flobufeno, SKF-86002, PGV-20229, L-708780, WY-28342, T-0757, T-0799 , ZM-216800, L-699333, BU- 4601A, SKF-104351, CI-986; Inibidores de tirosina quinase Abl, tais como imatinibe; Agonistas do receptor de ACTH, tais como FAR-404, acetato de metencefalina com acetato de tridecactida; Agonistas do receptor de adenosina A3, tais como CF-101; Inibidores da adenosina desaminase, tais como cladribina, pentostatina, FR-221647; Modula- dores de ADP ribosil ciclase-1, tais como indatuximabe ravtansina; Ini- bidores do fator 6 de ADP ribosilação, tais como NAV-2729; Ligantes do hormônio adrenocorticotrófico, tais como corticotropina, Mallin- ckrodt, FAR-404, acetato de metencefalina com acetato de tridecacti- da; Inibidores de agrecanase-2, tais como GIBH-R-001-2; Modulado-
res de albumina, tais como ALX-0061, ONS-1210; Inibidores do fator de transcrição de AP1, tais como T-5224, tarenflurbil, SP-10030; Inibi- dores de basigina, tais como ERG-240; Inibidores da proteína Bcr, tais como imatinibe; Inibidores do antígeno CD19 de linfócitos B, tais como XmAb-5871, MDX-1342; Inibidores do antígeno CD20 de linfócitos B, tais como ocrelizumabe, ofatumumabe, rituximabe, rituximabe biossi- milar, veltuzumabe, rituximabe de seguimento biológico, ocaratuzuma- be, BLX-301, IDEC-102, ABP-798, GP-2013, MK-8808, HLX-01, CT- P10, TL-011, PF-05280586, IBPM-O001RX, IBI-301, AME-133v, BCD- 020, BT-DOO4, SAIT-101; Moduladores do antígeno CD20 de linfócitos B, tais como rituximabe biossimilar, SBI-087, TRU-015, DXL-625; Ini- bidores do ligante estimulador de linfócitos B, tais como belimumabe, RCT-18, blisibimod, tabalumabe, atacicept, briobacept; Moduladores do receptor de bradicinina, tais como givinostate; Inibidores do gene BRAF, tais como binimetinibe; Inibidores da aminotransferase 1 do aminoácido ramificado, tais como ERG-240; Inibidores de proteína contendo bromodomínio, tais como RVX-297, ZEN-003694; Inibidores de tirosina quinase Btk, tais como acalabrutinibe, HM-71224, spebruti- nibe, inibidor de BTK (artrite reumatóide), Humanwell Healthcare/Wuxi AppTech, BMS-986142, TAK-020, ONO-4059, TAS-5315, ABBV-105, AC-0025, RN-486, CG-026806, GDC-0834; Antagonistas da caderina- 11, tais como RG-6125; Inibidores da calcineurina, tais como HS-378, ciclosporina; Inibidores do canal de cálcio, tais como RP-3128; Inibido- res da anidrase carbônica, tais como polmacoxib; Inibidores da catep- sina K, tais como CRA-013783, T-5224, AM-3876, VEL-0230, NPI- 2019; Inibidores da catepsina S, tais como MIV-247, AM-3876, RWJ- 445380, NPI-2019; Antagonistas da quimiocina CCR1, tais como BX- 471, BMS-817399, BI-638683, CCX-354, MLN-3701, MLN-3897, CP- 481715, PS-375179; Antagonistas da quimiocina CCR2, tais como MK-0812, AZD-6942; Moduladores do gene CCR3, tais como CM-102;
Antagonistas da quimiocina CCR5, tais como maraviroc, OHR-118, NIBR-6465, AZD-5672, AZD-8566; Antagonistas de CD126, tais como sarilumab; Moduladores de CD29, tais como PF-06687234; Modulado- res de CD3, tais como otelixizumab; Agonistas de CD39, tais como AAV5-CD39/CD73 (artrite reumatóide), Arthrogen; Agonistas de CDA, tais como maraviroc; Antagonistas de CDA, tais como tregalizumab, zanolimumab, MTRX-1011A, BW-4162W94, EP-1645, clenoliximab; Inibidores do ligante de CDA40, tais como dapirolizumabe pegol; Anta- gonistas do receptor do ligante de CD40, tais como BlI-655064, anti- CD40-XTEN, teneliximab; Moduladores do receptor do ligante de CDA40, tais como CFZ-533; Antagonistas de CDB52, tais como alem- tuzumab; Agonistas de CD73, tais como AAV5-CD39/CD73 (artrite reumatóide), Arthrogen; Moduladores de CD79b, tais como MGD-010; Antagonistas de CD80, tais como RhuDex, XENP-9523, ASP-2408, abatacepte biobetter; Antagonistas de CD86, tais como ES-210, aba- tacepte biosuperior, ASP-2408, XENP-9523; Antagonistas de CD95, tais como DE-098, CS-9507; Inibidores de moléculas de adesão celu- lar, tais como natalizumabe, alicaforseno, NPC-17923, TK-280, PD- 144795; Inibidores de colina quinase, tais como inibidores de colina quinase (artrite reumatóide), UC San Diego; Estimuladores de clusteri- na, tais como alemtuzumab; Inibidores do fator C5 do complemento, tais como eculizumab, oligonucleotídeos antissentido (artrite reumatói- de), Centro Médico Universitário de Leiden; Estimuladores do fator de complemento, tais como CM-101; Inibidores da proteína C reativa, tais como IB-RA (oral, artrite reumatóide), Innobioscience, ISIS-353512; Antagonistas de CSF-1, tais como masitinib, FPA-O008, JNJ-27301937, JNJ-40346527, PLX-5622, CT-1578, PD-360324, JNJ-28312141; Inibi- dores do ligante de quimiocina CXC10, tais como 946414-98-8, BMS- 936557; Antagonistas da quimiocina CXCRA, tais como plerixafor; Ini- bidores do inibidor 1 da quinase dependente de ciclina, tais como ini-
bidores de CDK-1/2/5/7/9 (câncer/tumorogênese/artrite reumatóide), BioPatterns; Inibidores da quinase-2 dependente de ciclina, tais como seliciclibe, BP-14; Inibidores da quinase-4 dependente de ciclina, tais como o inibidor de CDK-4/6 (artrite reumatóide), Teijin; Inibidores da quinase-5 dependente de ciclina, tais como BP-14; Inibidores da qui- nase-6 dependente de ciclina, tais como o inibidor CDK-4/6 (artrite reumatóide), Teijin; Inibidores da quinase-7 dependente de ciclina, tais como BP-14, seliciclibe; Inibidores da quinase-9 dependente de ciclina, tais como BP-14, seliciclibe; Inibidores da ciclooxigenase 2, tais como celecoxib, etoricoxibe, polmacoxib, laflunimus, etodolac, meloxicam, IB-RA (injetável, artrite reumatóide), Innobioscience, IB-RA (oral, artrite reumatoide), Innobioscience, SKLB-023, meloxicam, lumiracoxib; Mo- duladores da ciclooxigenase 2, tais como DRGT-46; Inibidores da ci- clooxigenase, tais como aceclofenaco, diclofenaco, salicilato de imi- dazol, naproxcinod, naproxeno etemesil, misoprostol com diclofenaco, nabumetona, naproxeno com esomeprazol, naproxeno com esome- prazol estrôncio, naproxeno uma vez ao dia (liberação oral controlada, dor), Alvogen, pelubiprofeno, LY-210073, tenoxicam, licofelona, NS- 398, bronfenaco, L-746483, LY-255283, tenidap, tepoxalina, flobufeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, SKF- 86002, SC-57666, WY-28342, CI-986, bermoprofeno; Inibidores da fosfolipase A2 citosólica, tais como AVX- 002; Moduladores da proteína 4 de linfócitos T citotóxicos, tais como belatacepte, ES-210; Estimuladores da proteína-4 de linfócitos T cito- tóxicos, tais como abatacepte, abatacepte biossimilar, BMS-188667; Inibidores de DHFR, tais como metotrexato, MPI-2505, MBP-Y003; Inibidores da diamina acetiltransferase, tais como aceturato de dimina- zeno; Inibidores de diidroorotato desidrogenase, tais como inibidores de DHODH (artrite reumatóide/doenças autoimunes), Universidade de Ciência e Tecnologia da China Oriental, ASLAN-003, laflunimus, leflu- nomida, HWA-486, ABR-224050; Inibidores do fator 2 de alongamento,
tais como denileucina diftitox; Inibidores do ligante da eotaxina 2, tais como CM-102; Antagonistas do receptor de prostanoide EPA, tais co- mo CR-6086; Agonistas do receptor da eritropoietina, tais como cibine- tida; Ligantes de Fas, tais como AP-300; Inibidores do ligante de FGF- 2, tais como RBM-007; Moduladores da proteína 12 de ligação a FK506, tais como tensirolimus; Antagonistas de folato, tais como meto- trexato, MBP-Y003; Agonistas do receptor de folato, tais como modu- ladores do receptor de folato (proteína quimérica, câncer/artrite reuma- tóide), Proda Biotech; Moduladores do receptor de folato, tais como tecnécio (99mTc) etarfolatida; Inibidores do ligante de fractalcina, tais como E-6011; Inibidores da tirosina quinase Fyn, tais como masitinibe, laflunimus; Antagonistas do receptor 15 acoplado à proteína G, tais como antagonistas de GPR15 (artrite reumatóide/enteropatia mediada por HIV), Omeros; Moduladores do receptor de GABA A, tais como laflunimus; Agonistas de glicocorticóides, tais como prednisolona, fos- dagrocorat; Antagonistas de glicocorticóides, tais como REC-200; es- timuladores de zíper de leucina induzidos por glicocorticóide, tais como ART-GO01; Inibidores de ligante de GM-CSF, tais como namilumabe, MORAb-022, lenzilumab; Antagonistas do receptor de GM-CSF, tais como mavrilimumab; Moduladores do receptor de GM-CSF, tais como GSK-3196165; Inibidores do ligante alfa da proteína regulada pelo crescimento, tais como T-5224; inibidores de ATPase com K e H, tais como naproxeno com esomeprazol, naproxeno com esomeprazol es- trôncio, cetoprofeno com omeprazol, KEO-25001, HC-1004, PN- 40020; Antagonistas do receptor de histamina H4, tais como torefor- ant, GD-48; Inibidores de histona desacetilase, tais como givinostate, CHR-5154; Inibidores de histona desacetilase-6, tais como CKD-506; Inibidores da proteína gp120 do HIV-1, tais como maraviroc; Modula- dores de DQ-2 alfa do antígeno HLA classe Il, tais como NexVax2; Ini- bidores do antígeno HLA classe |l, tais como inibidores de HLA-
DR1/DRA4 (artrite reumatóide), Provid; Moduladores do antígeno HLA classe Il, tais como ARG-301, ligante do receptor de células T recom- binantes (artrite reumatóide), Artielle; Inibidores da família Hsp 70, tais como tri-hidrocloreto de gusperimus; Inibidores do fator 1 induzível por hipóxia, tais como 2-metoxiestradiol; Estimuladores do gene IFNB, tais como ART-102; Inibidores beta de I|-kappa B quinase, tais como IMD- 2560, IMD-0560; Inibidores de I|-kappa B quinase, tais como metil bar- doxolona; Antagonistas de IL-1, tais como rilonacept, IBPB-007-IL, oli- gonucleotídeos antissentido (artrite reumatóide), Centro Médico Uni- versitário de Leiden, antagonista do receptor de interleucina-1 humana recombinante (artrite reumatóide), Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio- Pharmaceutical; Agonistas de IL-10, tais como peg-ilodecacina; Ago- nistas de IL-11, tais como oprelvecina; Antagonistas de IL-12, tais co- mo ustequinumabe, briaquinumabe, terapia com ddRNAi (artrite reu- matóide), Medistem/Benitec; Antagonistas de IL-15, tais como AMG- 714, BNZ-132-2; Antagonistas de IL-17, tais como ixequizumabe, se- cuquinumabe, KD-025; Moduladores do receptor IL-17, tais como CNTO-6785; Agonistas de IL-2, tais como interleucina-2 de seguimen- to biológico; Antagonistas de IL-2, tais como IB-RA (injetável, artrite reumatóide), Innobioscience, IB-RA (oral, artrite reumatóide), Innobi- oscience, BNZ-132-2; Antagonistas de 11-21, tais como NN-8828, BNZ-132-2; Antagonistas de 11-23, tais como ustequinumabe, briaqui- numabe; Antagonistas de IL-3, tais como mAbs anti-IL-3 (artrite reuma- tóide), Universidade de Regensburg; Agonistas de IL-4, tais como SER-130-AMI; Antagonistas de IL-6, tais como oloquizumabe, claza- kizumab, sirucumabe, SA-237, tocilizumabe, ALX-0061, FB-704A, OP- RO003, antagonista do peptídeo IL-6, MEDI-5117, T-5224, mAb anti-IL-6 humanizado, tocilizumabe biossimilar, anticorpos humanos neutrali- zantes de IL-6, anticorpo anti-IL6, RN-486, BLX-1002, AMG-220, FM- 101, K-832, BLX-1025, esonarimode, TA -383; Moduladores do recep-
tor de IL-6, tais como tocilizumabe, tocilizumabe biossimilar, RO- 4877533; Antagonistas de imunoglobulina, tais como iguratimod; Ago- nistas da imunoglobulina G1, tais como canaquinumabe, infliimabe biobetter, infliimabe biossimilar, BX-2922, STI-002, HF-1020; Antago- nistas da imunoglobulina G1, tais como YHB-1411-2; moduladores da imunoglobulina G1, tais como CFZ-533, lenzilumabe; antagonistas da imunoglobulina G2, tais como denosumabe; moduladores da imuno- globulina G2, tais como PF-547659; moduladores Il do receptor FC de imunoglobulina gamma, tais como MGD-010; Antagonistas IIB do re- ceptor Fc de imunoglobulina gama, tais como XmAb-5871; Modulado- res de imunoglobulina kappa, tais como lenzilumabe; Antagonistas de imunoglobulina M, tais como IB-RA (injetável, artrite reumatóide), In- nobioscience, IB-RA (oral, artrite reumatóide), Innobioscience; Inibido- res da sintase de óxido nítrico induzível, tais como SKLB-023; Inibido- res da inosina monofosfato desidrogenase, tais como micofenolato de mofetila; Sensibilizadores de insulina, tais como rosiglitazona, THR- 0921, HE-3286, BLX-1002; Antagonistas de integrina alfa-1/beta-1, tais como SAN-300; Antagonistas de integrina alfa-4/beta-1, tais como na- talizumabe; Antagonistas de integrina, tais como PEG-HM-3, CY-9652; Ligantes de interferon beta, tais como interferon beta-1a recombinante, TA-383; Ligantes de interferon gama, tais como interferon gamma de seguimento biológico; Inibidores do ligante de interleucina 17A, tais como ABT-122, bimequizumabe, ABBV-257; Inibidores do ligante de interleucina 17F, tais como bimequizumabe; Inibidores da interleucina 23A, tais como guselcumabe; Ligantes de interleucina, tais como IBPB-007-IL; Antagonistas do receptor de interleucina 17A, tais como brodalumabe; Inibidores do ligante de interleucina-1 beta, tais como canaquinumabe, rilonacept, T-5224, gevoquizumabe, BLX-1002, LY- 2189102, PMI-001, K-832, CDP-484; Ligantes de interleucina-10, tais como PF-06687234; Ligantes de interleucina-2, tais como denileucina diftitox, interleucina-2 recombinante, interleucina-2 de seguimento bio- lógico, interleucina-2 humana recombinante, interleucina-2 (injetável); Ligantes de interleucina-4, tais como Tetravil; Inibidores do ligante de interleucina-6, tais como gerilimzumabe, PF-4236921; Inibidores da tirosina quinase Itk, tais como ARN-4079; Inibidores da tirosina qui- nase JAK, tais como tofacitinibe, SHR-0302, cerdulatinibe, peficitinibe, análogo de tofacitinibe deuterado, SD-900, CVXL-0074; Inibidores da tirosina quinase Jak1, tais como ABT-494, baricitinibe, ruxolitinibe, fil- gotinibe, tofacitinibe, itacitinibe, peficitinibe, NIP-585, CS-944X, YJC- 50018, GLPG-0555, MRK-12; Inibidores da tirosina quinase Jak2?, tais como baricitinibe, ruxolitinibe, CT-1578; Inibidores do gene JAK3, tais como GBL-5b; Inibidores da tirosina quinase Jak3, tais como decerno- tinibe, tofacitinibe, peficitinibe, AC-0025, CS-944X, DNX-04042, MTF- 003, ARN-4079, PS-020613; Inibidores da quinase do terminal Jun N, tais como 1Q-18S; Moduladores do canal 3 de potássio ativado por vol- tagem KCNA, tais como MRAD-P1; Kelch como moduladores da prote- Ína 1 associados a ECH, tais como fumarato de dimetila; Kit de inibido- res de tirosina quinase, tais como imatinibe, masitinibe; Moduladores da proteína 2 tipo LanC, tais como BT-11; Inibidores do gene LITAF, tais como GBL-5b; Antagonistas do receptor do antígeno-3 da função linfócitos, tais como alefacept; Inibidores da tirosina quinase Lyn, tais como masitinibe; Moduladores do receptor | de manose de macrófa- gos, tais como tecnécio Tc 99m tilmanocept; Inibidores de MAdCAM, tais como PF-547659; Moduladores de MAP quinase, tais como SKLB- 023; Inibidores do gene MAP3K2, tais como GBL-5b; Inibidores de MAPKAPKS, tais como GLPG-0259; Inibidores de metaloprotease de matriz, tais como GLPG-0259; Inibidores do gene MCL1, tais como seliciclibe; Inibidores da proteína quinase MEK, tais como binimetinibe, AD-GLO001; Inibidores da proteína quinase MEK-1, tais como binime- tinibe; Inibidores da proteína quinase MEK-2, tais como binimetinibe;
Inibidores de membrana de amina oxidase cobre, tais como BTT-1023, PRX-167700, vepalimomabe; Inibidores de metaloprotease-2, tais co- mo ERG-240; Inibidores da metaloprotease-9, tais como GS-5745, ERG-240; Inibidores do ligante Midkine, tais como CAB-102; Estimula- dores de proteína de choque térmico mitocondrial de 10 kDa, tais co- mo INV-103; inibidores 1 do complexo mTOR, tais como everolimus; inibidores de mMTOR, tais como everolimus, temsirolimus; Estimulado- res de NAD ADP ribosiltransferase, tais como denileucina diftitox; Ini- bidores do gene NAMPT, tais como ART-DO01; Estimuladores do inibi- dor de NF kappa B, tais como denosumabe; Inibidores do gene NFAT, tais como T-5224; Estimuladores do gene NFE2L2, tais como metil bardoxolona; Antagonistas do receptor de acetilcolina nicotínico, tais como RPI-78, RPI-MN; Moduladores do receptor de células NK, tais como masitinibe; Antagonistas do receptor NK de ativação de NKG2 À B, tais como monalizumabe; Antagonistas do receptor NK de ativação de NKG2 D, tais como NNC-0142-002; Estimuladores nucleares do fator 2 relacionado ao eritroide, tais como fumarato de dimetila; Inibido- res do fator nuclear kappa B, tais como metil bardoxolona, IB-RA (inje- tável, artrite reumatóide), Innobioscience, desidroximetil epoxiquinomi- cina, HE-3286, IMD-0560, MP-42, tarenflurbil, VGX-1027, SKLB-023, SP-650003, MG-132, SIM-916, VGX-350, VGX-300, GIT-027, SP- 100030, MLN-1145, NVP-IKK-005; Moduladores do fator nuclear kap- pa B, tais como REM-1086; Inibidores do fator nuclear kappa B p105, tais como REM-1086; Agonistas do receptor do fator de crescimento opioide, tais como acetato de metencefalina com acetato de tridecacti- da, FAR-404; Antagonistas delta do receptor opioide, tais como HS- 378; Antagonistas do fator de diferenciação de osteoclastos, tais como denosumabe, peptidomiméticos cíclicos (artrite reumatói- de/osteoporose), Universidade de Michigan; Inibidores do ligante do fator de diferenciação de osteoclastos, tais como denosumabe; Inibido-
res de oxidorredutase, tais como etodolac, salicilato de imidazol; Ago- nistas do purinoceptor P2X7, tais como givinostate; Inibidores de p38 MAP quinase alfa, tais como VX-745, pró-fármacos de BMS-582949, BMS-751324; inibidores de p38 MAP quinase, tais como BCT-197, losmapimod, ARRY-797; Inibidores de PDE 4, tais como apremilast; Inibidores de PDE 5, tais como inibidores de PDES5 (artrite reumatói- de), Universidade de Rochester; Agonistas do receptor de PDGF, tais como oprelvecina; Antagonistas do receptor de PDGF, tais como ima- tinibe, masitinibe; Inibidores do ligante de PDGF-B, tais como SL-1026; Inibidores do gene PERK, tais como binimetinibe; Inibidores de fosfoi- nositídeo-3 quinase delta, tais como duvelisibe, RP-6503, CT-732, INK-007, GNE-293; Inibidores da fosfoinositida-3 quinase gama, tais como duvelisibe, RP-6503; Inibidores da fosfolipase A2, tais como AVX-002, peptídeos inibidores de ligação de integrina IIA tipo fosfoli- pase secretada humana A2 (artrite reumatóide/asma/doença de Al- zheimer/câncer), Universidade da Califórnia, Davis, AK-106, metil va- respladib, Ro-31- 4493, BM-162353, Ro-23-9358, YM-26734; Antago- nistas do receptor do fator de ativação de plaquetas, tais como clori- drato de piperidona; Agonistas de PPAR gama, tais como rosiglitazo- na, THR-0921, rosiglitazona XR, etalocibe; Moduladores da proteína 1 de morte celular programada, tais como INSIX RA; Estimuladores da sintase da prostaglandina D, tais como HF-0220; Inibidores da proteí- na arginina desiminase, tais como inibidores de PAD (artrite reumatói- de), Centro médico Universitário de Leiden/LURIS; Inibidores da prote- Ína tirosina quinase, tais como a leflunomida; Inibidores da proteína da biossíntese de purina PurH, tais como micofenolato de mofetila; Inibi- dores da proteína quinase 2 associados a Rho, tais como KD-025; Ini- bidores de seprase, tais como radiotraçadores de anticorpos anti- proteína de ativação de fibroblastos (FAP) (artrite reumatóide), Ho- fímann-La Roche/Radboud University; Moduladores de transdutor de sinal CD24, tais como CD24-lgFc; Inibidores de transdução de sinal, tais como imatinibe; Inibidores do transportador 2 de glicose de sódio, tais como THR-0921; Moduladores de esfingosina-1-fosfato fosfatase, tais como moduladores de S1P (oral, esclerose múltipla/colite ulcerati- va/artrite reumatóide), Akaal Pharma; Inibidores do gene STAT3, tais como metil bardoxolona, vidofludimus; Estimuladores de superóxido dismutase, tais como imisopasem manganês; Inibidores da tirosina quinase da família SYK, tais como MK-8457; Inibidores da tirosina qui- nase Syk, tais como fostamatinib, entospletinibe, KDDF-201110-06, HMPL-523, cerdulatinibe, AB-8779, GS-9876, PRT-2607, CVXL-0074, CG-103065 e CG-026806; Inibidores de Syndecan-1, tais como inda- tuximabe ravtansina; Antagonistas do receptor de células T, tais como peptídeos SCHOOL inibidores de TCR (sistêmico/tópico, artrite reuma- tóide/dermatite/esclerodermia), SignaBlok, peptídeo modificado ClII (ar- trite reumatóide), Universidade de Pequim; Moduladores do receptor de células T, tais como ARG-301; Inibidores da glicoproteína CD28 da superfície das células T, tais como abatacepte, belatacepte, abatacep- te biossimilar, RhuDex, BMS-188667; Estimuladores da glicoproteína CD28 da superfície das células T, tais como TAB-08; Moduladores da proteína de ligação a TAK1, tais como epigalocatequina 3-galato; Mo- duladores de talina, tais como reguladores da forma curta de talina (ar- trite reumatóide), KayteeBio; Inibidores do antígeno CD6 de diferenci- ação de células T, tais como itolizumabe; Inibidores da glicoproteína CDB8 da superfície das células T, tais como tregalizumabe; Modulado- res de tenascina, tais como Tetravil; Agonistas de TGF beta, tais como tregalizumabe; Agonistas da timulina, tais como Syn-1002; Antagonis- tas de TLR-2, tais como VB-201, P-13; Antagonistas de TLR-A, tais como VB-201, P-13; Antagonistas de TLR-9, tais como P-13; Inibido- res do ligante de TNF alfa, tais como adalimumabe biossimilar YHB- 1411-2, adalimumabe, infliximabe, infliimabe biossimilar, anticorpo monoclonal anti-TNF-alfa humanizado recombinante, certolizumabe pegol, golimumabe, ozoralizumabe, AT-132, etanercepte biosimilar, ISIS-104838, ISU-202, CT-P17, MB-612, Debio-0512, anticorpo mono- clonal humano anti-TNF alfa, inflivimabe biobetter, UB-721, KN-002, DA-3113, BX-2922, R-TPR-015, BOW-O050, PF-06410293, CKD-760, CHS-1420, GS-071, ABP-710, STI-002, BOW-015, FKB-327, BAX- 2200, HLX-03, BI-695501, CNTO-148, MYL-1401AABP-501, HOT- 3010, BAX-2923, SCH-215596, ABT-D2E7, BAT-1406, XPro-1595, At- sttrin, SSS-07, golimumabe biossimilar, TA-101, adalimumabe de se- guimento biológico, BLX-1002, ABX-0401, TAQ-588, golimumabe bi- ossimilar, TeHL-1, placulumabe, PMI-O001, tgAAV-TNFR:Fc, K-832, CYT-007-TNFQb, SSR-150106, PassTNF, Verigen, DOM-0200, DOM- 0215, AME-527, anti-TNF-alfa mAb, GENZ-38167, BLX-1028, CYT- 020-TNFQb, CC-1080, CC-1069; Moduladores de ligante de TNF alfa, tais como MM-AO01-01, CDP-571, camobucol; Antagonistas de TNF, tais como etanercepte, certolizumabe pegol, etanercepte de seguimen- to biológico, etanercepte biossimilar, DNX-114, antagonista de TNF com antagonista de IL-12 (artrite reumatóide), Universidade de Oxford, BN-006, SCB-131, pegsunercepte, GBL-5b, ACE-772, onercepte, DE- 096, PN-0615, lenercepte, ITF-1779, MDL-201112, BAX-2200, SCB- 808, DA-3853, HD-203; Inibidores do gene TNF, tais como GIBH-R- 001-2; Moduladores do receptor de TNF, tais como o mutante da pro- teína de fusão 2-Fc do receptor de TNF recombinante, T-0001, tgAAV- TNFR:Fc; Inibidores do gene TNFSF11, tais como denosumabe; Inibi- dores do fator de transcrição p65, tais como REM-1086; Inibidores do fator de transcrição RelB, tais como REM-1086; Moduladores de trans- ferrina, tais como metotrexato, MBP-Y003; Antagonistas do receptor do fator 13C de necrose tumoral, tais como VAY-736; Inibidores do ligante do fator 15 de necrose tumoral, tais como anticorpos anti-TL1A (artrite reumatóide/doença inflamatória intestinal), NIAMS; Inibidores do ligante 13 do fator de necrose tumoral, tais como atacicept; Inibido- res do ligante do fator de necrose tumoral, tais como ABBV-257, eta- nercepte biossimilar, ABT-122; Antagonistas do receptor de IL-1 tipo |, tais como anakinra, anakinra biossimilar, anakinra de seguimento bio- lógico, AXXO; Antagonistas do receptor de TNF tipo |, tais como NM- 9405; Moduladores do receptor de TNF tipo Il, tais como etanercepte, SCB-131, etanercepte biossimilar, etanercepte de seguimento biológi- co, BAX-2200, SCB-808, LBEC-0101, DMB-3853, DWP-422, BT-DOO01, DA-3853; Agonistas de GPCR não especificados, tais como NCP-70X; Antagonistas do receptor de VEGF, tais como 2-metoxiestradiol e NSC-650853, SL-1026; Antagonistas do receptor de VEGF-2, tais co- mo CG-026806; Moduladores do receptor de VEGF-2, tais como anti- corpo neutralizante VEGFR?2 (artrite reumatóide), Universidade de Ro- chester; Inibidores do ligante de VEGF-B, tais como CSL-346; Inibidor ligado ao X de inibidores de proteína de apoptose, tais como inibidores de IAP (oral), Pharmascience; e inibidores da tirosina quinase Zap70, tais como MK-8457, CT-5332.
Combinações para doenças ou condições metabólicas
[0051] Exemplos de distúrbios metabólicos incluem, sem limitação, diabetes, incluindo diabetes tipo | e tipo Il, síndrome metabólica, disli- pidemia, obesidade, intolerância à glicose, hipertensão, colesterol séri- co elevado e triglicerídeos elevados. Exemplos de agentes terapêuti- cos usados para tratar distúrbios metabólicos incluem agentes anti- hipertensivos e agentes redutores de lipídio. Os agentes terapêuticos adicionais usados para tratar distúrbios metabólicos incluem insulina, agonistas do receptor gama ativado do proliferador de peroxissoma de sulfonilureias (PPAR-y), tais como tiazolidinedionas, tais como piogli- tazonas, biguanidas, inibidores de alfa-glicosidase, vitamina E e mimé- ticos de incretina. Assim, um aspecto da descrição é um método de tratamento de uma doença metabólica compreendendo a administra-
ção de um composto da descrição em combinação com um ou mais compostos úteis para o tratamento de doenças metabólicas em um indivíduo, particularmente um indivíduo humano, em sua necessidade.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0052] Embora seja possível que os ingredientes ativos sejam ad- ministrados sozinhos, pode ser preferível apresentá-los como formula- ções farmacêuticas (composições). As formulações da invenção, tanto para uso veterinário como para uso humano, compreendem pelo me- nos um ingrediente ativo, como definido acima, juntamente com um ou mais veículos aceitáveis para esse fim e, opcionalmente, outros ingre- dientes terapêuticos. O(s) veículo(s) deve(m) ser “aceitável(eis)” no sentido de ser compatível(eis) com os outros ingredientes da formula- ção e fisiologicamente inócuos para o seu receptor.
[0053] As formulações incluem aquelas adequadas para as vias de administração anteriores. As formulações podem ser convenientemen- te apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser prepara- das por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de far- mácia. Técnicas e formulações geralmente são encontradas em Re- mington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tais métodos incluem a etapa de associar o ingrediente ativo com ingredientes inativos (por exemplo, um veículo, excipiente farmacêuti- co, etc.), o que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em ge- ral, as formulações são preparadas colocando em associação unifor- me e íntima o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sóli- dos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, moldando o produto.
[0054] Em certas modalidades, as formulações adequadas para administração oral são apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas, hóstias em forma de selo, ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo.
[0055] Em certas modalidades, as formulações farmacêuticas in- cluem um ou mais compostos da invenção juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, opcio- nalmente, outros agentes terapêuticos.
As formulações farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem estar em qualquer forma adequa- da para o método de administração pretendido.
Quando usados para uso oral, por exemplo, podem ser preparados comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersí- veis, emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires.
As com- posições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composi- ções farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes, incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, a fim de fornecer uma preparação palatável.
Comprimidos contendo o ingrediente ativo na mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico, que são ade- quados para a fabricação de comprimidos, são aceitáveis.
Estes exci- pientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbona- to de cálcio ou sódio, lactose, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, povidona, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e desintegração, tais como amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, tais como celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, áci- do esteárico ou talco.
Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas, incluindo microencap- sulação, para retardar a desintegração e a adsorção no trato gastroin- testinal e, assim, fornecer uma ação sustentada por um período mais longo.
Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal como mo- noestearato de glicerila ou diestearato de glicerila sozinho ou com uma cera pode ser usado.
[0056] A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com os ingredientes inativos para produzir uma forma de dosagem variará de- pendendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administra- ção. Por exemplo, em algumas modalidades, uma forma de dosagem para administração oral a humanos contém aproximadamente 1 a 1000 mg de material ativo formulado com uma quantidade apropriada e conveniente de material veicular (por exemplo, ingrediente inativo ou material excipiente). Em certas modalidades, o material veicular varia de cerca de 5 a cerca de 95 % das composições totais (peso:peso). Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento contêm cerca de 1 a 800 mg, 1 a 600 mg, 1 a 400 mg, 1 a 200 mg, 1 a 100 mg ou 1 a 50 mg de composto de Fórmula |, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento não contêm mais do que cerca de 400 mg de composto de Fórmula |. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento contêm cerca de 100 mg de composto de Fórmu- la | ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0057] Deve ser entendido que, além dos ingredientes particular- mente mencionados acima, as formulações descritas no presente do- cumento podem incluir outros agentes convencionais na técnica com relação ao tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas ade- quadas para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
[0058] Composições veterinárias compreendendo pelo menos um ingrediente ativo, conforme definido acima, juntamente com um veículo veterinário, são ainda fornecidas.
[0059] Os veículos veterinários são materiais úteis para o propósi- to de administração da composição e podem ser materiais sólidos, lí- quidos ou gasosos que são de outro modo inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas por via oral, paren- térica ou por qualquer outra via desejada.
[0060] A dose eficaz de ingrediente ativo depende pelo menos da natureza da condição a ser tratada, toxicidade, se o composto está sendo usado profilaticamente (doses mais baixas), o método de su- primento e a formulação farmacêutica, e será determinada pelo clínico usando estudos de escalonamento de dose convencionais.
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
[0061] Um ou mais compostos de Fórmula | (no presente docu- mento referidos como os ingredientes ativos), ou um seu sal farmaceu- ticamente aceitável, são administrados por qualquer via apropriada à condição a ser tratada. As vias adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epi- dural), e similares. Será observado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do recebedor. Uma vantagem dos com- postos desta invenção é que eles são oralmente biodisponíveis e po- dem ser dosados por via oral. Consequentemente, em uma modalida- de, as composições farmacêuticas no presente documento descritas são formas de dosagem oral. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas no presente documento descritas são formas de dosa- gem sólidas orais. Exemplo de Formulação 1
[0062] São preparadas cápsulas de gelatina dura contendo os se- guintes ingredientes: Quantidade Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente Ativo 30,0 Amido 305,0 Estearato de magnésio 5,0
[0063] Os ingredientes acima são misturados e carregados em cápsulas de gelatina dura. Exemplo de Formulação 2
[0064] Uma fórmula de comprimido é preparada usando os ingre- dientes abaixo: Quantidade Ingrediente (mg/comprimido) Ingrediente Ativo 25,0 Celulose microcristalina 200,0 Dióxido de silício coloidal 10,0 Ácido esteárico 5,0
[0065] Os componentes são misturados e comprimidos para for- mar comprimidos. Exemplo de Formulação 3
[0066] Uma formulação de inalador de pó seco é preparada con- tendo os seguintes componentes: Ingrediente % em Peso Ingrediente Ativo 5 Lactose 95
[0067] O ingrediente ativo é misturado com a lactose e a mistura é adicionada a um dispositivo de inalação de pó seco. Exemplo de Formulação 4
[0068] Os comprimidos, cada um contendo 30 mg de ingrediente ativo, são preparados da seguinte forma: Quantidade Ingrediente (mg/comprimido) Ingrediente ativo 30,0 mg Amido 45,0 mg Celulose microcristalina 35,0 mg Polivinilpirrolidona
(como solução a 10% em água estéril) 4,0 mg Carboximetilamido de sódio 4,5 mg Estearato de magnésio 0,5 mg Talco 1,0 mg 120 mg total
[0069] O ingrediente ativo, amido e celulose são passados através de uma peneira U.S. de malha No. 20 e bem misturados. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes, que são então passados através de uma peneira U.S. de malha No. 16. Os grânulos assim produzidos são secos a 50 ºC até 60 ºC e passados através de uma peneira U.S. de malha No. 16. Carboximetilamido de sódio, este- arato de magnésio e talco, previamente passados através de uma pe- neira U.S. de malha No. 30, são então adicionados aos grânulos que, após mistura, são comprimidos em uma máquina de comprimidos para produzir comprimidos pesando 120 mg cada. Exemplo de Formulação 5
[0070] Supositórios, cada um contendo 25 mg de ingrediente ativo, são feitos como a seguir: Ingrediente Quantidade Ingrediente ativo 25 mg Glicerídeos de ácidos graxos saturados 2.000 mg
[0071] O ingrediente ativo é passado através de uma peneira U.S. de malha No. 60 e suspenso nos glicerídeos de ácidos graxos satura- dos previamente fundidos usando o calor mínimo necessário. A mistu- ra é então vertida em um molde de supositório de capacidade nominal de 2,0 g e deixada resfriar. Exemplo de Formulação 6
[0072] Suspensões, cada uma contendo 50 mg de ingrediente ati- vo por dose de 5,0 mL, são feitas como a seguir: Ingrediente Quantidade
Ingrediente ativo 50,0 mg Goma xantana 4,0 mg Carboximetilcelulose de sódio (11%) Celulose microcristalina (89%) 50,0 mg Sacarose 1,759 Benzoato de sódio 10,0 mg Sabor e cor q.v. Água purificada para 5,0 mL
[0073] O ingrediente ativo, sacarose e goma xantana são mistura- dos, passados através de uma peneira U.S de malha. No. 10 e, em seguida, misturados com uma solução previamente preparada de celu- lose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio em água. O ben- zoato de sódio, sabor e cor são diluídos com um pouco de água e adi- cionados com agitação. Água suficiente é então adicionada para pro- duzir o volume necessário. Exemplo de Formulação 7
[0074] Uma formulação subcutânea pode ser preparada como a seguir: Ingrediente Quantidade Ingrediente ativo 5,0 mg Óleo de milho 1,0 mL Exemplo de Formulação 8
[0075] Uma preparação injetável é preparada tendo a seguinte composição: Ingredientes Quantidade Ingrediente ativo 2,0 mg/mL Manitol, USP 50,0 mg/mL Ácido glucônico, USP q.s. (pH 5-6) água (destilada, estéril) q.s. para 1,0 mL Gás nitrogênio, NF q.s.
Exemplo de Formulação 9
[0076] Uma preparação tópica é preparada com a seguinte com- posição: Ingredientes gramas Ingrediente ativo 0,2-10 Span 60 2,0 Tween 60 2,0 Óleo mineral 5,0 Vaselina 0,10 Metil parabeno 0,15 Propil parabeno 0,05 BHA (hidroxianisol butilado) 0,01 Água q.s. para 100
[0077] Todos os ingredientes acima, exceto água, são combinados e aquecidos a 60ºC com agitação. Uma quantidade suficiente de água a 60 ºC é então adicionada com agitação vigorosa para emulsificar os ingredientes e, em seguida, água é adicionada q.s. 1009.
Exemplo de Formulação 10
[0078] Composição de liberação sustentada Ingrediente % de variação em peso Ingrediente ativo 50-95 Celulose microcristalina (carga) 1-35 Copolímero de ácido metacrílico 1-35 Hidróxido de sódio 0,1-1,0 Hidroxipropilmetilcelulose 0,5-5,0 Estearato de magnésio 0,5-5,0
[0079] As formulações de liberação sustentada desta descrição podem ser preparadas como a seguir: composto e aglutinante depen- dente de pH e quaisquer excipientes opcionais são intimamente mistu- rados (misturados a seco). A mistura seca combinada é então granu-
lada na presença de uma solução aquosa de uma base forte que é pulverizada no pó misturado. O granulado é seco, peneirado, mistura- do com lubrificantes opcionais (tais como talco ou estearato de mag- nésio) e pressionado em comprimidos. As soluções aquosas preferi- das de bases fortes são soluções de hidróxidos de metal alcalino, tais como hidróxido de sódio ou potássio, preferivelmente hidróxido de só- dio, em água (opcionalmente contendo até 25 % de solventes miscí- veis em água, tais como álcoois inferiores).
[0080] Os comprimidos resultantes podem ser revestidos com um agente formador de filme opcional, para fins de identificação, masca- ramento de sabor, e para melhorar a facilidade de engolir. O agente formador de filme estará tipicamente presente em uma quantidade que varia entre 2 % e 4 % do peso do comprimido. Os agentes formadores de filme adequados são bem conhecidos na técnica e incluem hidroxi- propilmetilcelulose, copolímeros de metacrilato catiônico (copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetila/metacrilato de metil-butila - Eudra- gitº E - Rôhm. Pharma) e similares. Estes agentes formadores de filme podem conter opcionalmente corantes, plastificantes e outros ingredi- entes suplementares.
[0081] Os comprimidos pressionados têm preferivelmente uma du- reza suficiente para resistir à compressão de 8 Kp. O tamanho do comprimido dependerá principalmente da quantidade de composto no comprimido. Os comprimidos incluirão de 300 a 1100 mg de base livre de composto. Preferivelmente, os comprimidos incluirão quantidades de base livre de composto variando de 400 a 600 mg, 650 a 850 mg, e 900 a 1100 mg.
[0082] Para influenciar a taxa de dissolução, o tempo durante o qual o composto contendo pó é misturado úmido é controlado. Preferi- velmente, o tempo total de mistura do pó, isto é, o tempo durante o qual o pó é exposto à solução de hidróxido de sódio, irá variar de 1 a minutos e preferivelmente de 2 a 5 minutos. Após a granulação, as partículas são removidas do granulador e colocadas em um secador de leito fluido para secagem a cerca de 60 ºC.
Exemplo de Formulação 11
[0083] Uma fórmula de comprimido é preparada usando os ingre- dientes abaixo: Quantidade Ingrediente (mg/comprimido) Ingrediente Ativo 300,0 Celulose microcristalina 100,0 Dióxido de silício coloidal 10,0 Ácido esteárico 5,0
[0084] Os componentes são misturados e pressionados para for- mar comprimidos.
EXEMPLOS
[0085] Os seguintes exemplos são incluídos para demonstrar as modalidades específicas da descrição. Deve ser observado por aque- les versados na técnica que as técnicas descritas nos exemplos a se- guir representam técnicas para funcionar bem na prática da descrição e, portanto, podem ser consideradas como constituindo modos especí- ficos para sua prática. No entanto, aqueles versados na técnica de- vem, à luz da presente descrição, observar que muitas mudanças po- dem ser feitas nas modalidades específicas que estão descritas e ain- da obter-se um resultado igual ou similar sem se afastar do espírito e escopo da descrição.
Lista de Abreviações e Acrônimos [86 fo
[DB page [Da [Parde duplos A [Dag fowedepardedaes | HATU hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]- A T2Gvedassupmneado | HTRFO Fluorescência homogênea resolvida no tempo, uma | seg marcel boiteux 30200 codolet, França [180 poençaiamatóriaimestaa |
[ir sega A E ar [Me fre MeMgX Halogeneto de metilmagnésio (reagente de Grignard), um one ca meamacunda | [Me gama A [ir into fama
[NM fimenpimoidimaoma | [NVR Ressonância magnéficamelear Pd-PEPPSITM— Dicloreto de [1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazo|-2- Pen-Strep Penicilina-estreptomicina (5.000 unidades de sal de = Ee tomicina em solução salina 0,85%) [E E fa EEE Quantidade suficiente para alcançar uma função cita-
MA PA [RP FaseReesa | [ser atado Selectfluor& 1-Clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis (uma marca comercial da Air Products and Che- o SER sa RARE SiliaMetSO Thiol | Purificador de paládio à base de sílica, marca comer- A SagmadadaStade | XPhos Pd G3 Metanossulfonato — de (2-dicicloexilfosfino-2',4',6"- triisopropil-1,1"-bifenil)[2-(2"-amino-1,1"- Co Esamaa
1. EXEMPLO COMPARATIVO A
[0086] O Exemplo Comparativo A é mostrado como Exemplo 193 no Pedido de Patente Internacional PCT/US2016/038861, publicado como WO 2016/210036 A1. A estrutura do Exemplo Comparativo A é: 2 o IN N D» N= —=N
F QDO Exemplo À
2. SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS Preparação de Intermediário |-1: 2 2º ThE Ko "N . Ne HCIMeOH DO so os ndo” os QD (O 11A -1B HC 1-1D 11E —N BoPins KOAc —N s. Fes cemibt 1 DO 8 120% o)
HF H Sal de 3,3-dietóxi-2-formilpropionitrila potássio (1-1C):
[0087] A uma solução agitada de 3,3-dietoxipropano-nitrila (I-1A, 283,80 g, 1,98 moles) e formiato de metila (I-1B, 148,80 g, 2,48 moles) em THF anidro (1,1 L) a 10 ºC foi adicionado terc-butóxido de potássio 1,0 M em THF (2,2 L, 2,2 moles). A temperatura foi mantida na faixa de 10 ºC a 15 ºC ao longo dos 45 minutos de adição. Após a adição, a suspensão resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambi- ente. Hexano (400 mL) foi, em seguida, adicionado e a agitação foi continuada por mais 20 min. A suspensão foi filtrada e a torta lavada com 1/1 hexanos/THF e seca durante a noite a 60 ºC em um forno a vácuo para fornecer |-1C. 1H-NMR (CD30OD) foi consistente com a es- trutura desejada. Pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila (I-1E):
[0088] Uma suspensão agitada de sal de 3,3-dietóxi-2-formilpro- pionitrila potássio (I-1C, 5,10 g, 24,36 mmol) foi resfriada a 0 ºC, e HCI concentrado (7,11 mL, 85,26 mmol) foi adicionado em gotas em tal ta- xa, de modo que a temperatura interna da reação não foi acima de 20 ºC. Depois de completada a adição, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A esta mistura de reação foi adicionada uma solução de 1-aminopirrol (I-1D, 1,00 g, 12,18 mmol) em metanol (4,0 mL). Após a adição, a mistura de reação foi refluxada a 90 ºC du- rante 2 horas. Quando o aquecimento estava completo, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada até cerca de metade do volume original. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicio- nado cuidadosamente ao resíduo resultante até parar de borbulhar. À solução foi extraída com duas porções de acetato de etila. As cama- das orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtra- das, concentradas in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: EtOAc/hexanos) para fornecer I-1E. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,16 - 8,03 (m, 2H), 7,93 (ddd, J = 2,6, 1,4, 0,6 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 4,5, 2,7 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H). 7-bromopirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila (I-1F):
[0089] A uma solução de pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila (l- 1E, 840,0 mg, 5,9 mmol) em MeCN (30 mL) à temperatura ambiente foi adicionado N-bromossucinimida em uma porção. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois vertida em bicarbo- nato de sódio aquoso saturado. A solução foi concentrada in vacuo para remover a acetonitrila. A camada aquosa resultante foi extraída com três porções de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas so- bre sulfato de sódio, filtradas, concentradas in vacuo e purificadas por cromatografia em gel de sílica (eluente: EtOAc/hexanos) para fornecer |-1F. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J
= 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 4,8 Hz, 1H). 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazina- 3-carbonitrila (1-1):
[0090] Um frasco de microondas foi carregado com 7-bromopirrolo [1,2-b]piridazina-3-carbonitrila (I-1F, 416,5 mg, 1,9 mmol), bis(pinaco- lato)diboro (762,1 mg, 3,0 mmol), acetato de potássio (552,3 mg, 5,6 mmol), e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (65,8 mg, 0,094 mmol). Dioxano (8,0 mL) e DMF (4,0 mL) foram adicionados, e a mis- tura de reação foi desgaseificada com argônio borbulhante durante 2 minutos. O frasco foi selado e a reação foi aquecida a 120 ºC em um reator de microondas durante 60 minutos. Após resfriamento, a mistu- ra de reação foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com uma segunda porção de EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas através de um tampão de Celite, e concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: EtOAc/hexanos) para fornecer 1-1. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 1,41 (s, 12H). Preparação de Intermediário |-2:
HO E Le Br MeOH/H2O Le Br HATU, DIPEA 2 NA =N N à >= H | ; = PEGA, O gene ' PAO
Ácido 6-bromo-4-cloronicotínico:
[0091] A uma solução de 6-bromo-4-cloronicotinato de metila (15 g, 59,89 mmol) em metanol (240 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (2,93 g, 119,77 mmol) em água (68 mL). A solução foi aquecida a 43 ºC durante a noite e subsequentemente resfriada à temperatura ambi- ente. Foi adicionado ácido clorídrico aquoso (1M, 120 mL) e os volá- teis foram removidos in vacuo. A suspensão resultante foi filtrada e lavada com H2O para fornecer ácido 6-bromo-4-cloronicotínico. ES/MS: 238,0 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,75 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). (R)-6-bromo-4-cloro-N-(2-fluoro-3-hidróxi-3-metilbutil)nicotinamida:
[0092] A uma solução de ácido 6-bromo-4-cloronicotínico (3 9, 12,69 mmol) em DMF (42 mL) foi adicionado HATU (6,27 g, 16,49 mmol), cloridrato de (R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-0l (24 9, 15,23 mmol) e N N-Diisopropiletilamina (5,62 ml, 32,26 mmol). A solu- ção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e subsequentemente diluída com acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com cloreto de lítio aquoso saturado (3 vezes), depois seca so- bre Na2SO, e, em seguida, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: EtOAc/hexanos), para fornecer (R)-6-bromo-4-cloro-N-(2-fluoro-3-hidróxi-3-metilbutil)nicotinamida. ES/MS: 341,1 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,88 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,28 (ddd, J = 49,3, 9,4, 2,0 Hz, 1H), 3,84 — 3,63 (m, 1H), 3,40 — 3,22 (m, 1H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 6H). (R)-4-cloro-6-(3-cianopirrolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3- hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida (1-5).
[0093] A uma solução de (R)-6-bromo-4-cloro-N-(2-fluoro-3-hidróxi -3-metilbutil)nicotinamida (0,2 g, 0,59 mmol) em DME (3,9 mL) foram adicionados 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[1,2-
b]lpiridazina-3-carbonitrila (0,24 g, 0,9 mmol), XPhos Pd G3 (0,05 9, 0,06 mmol) e fosfato de potássio tribásico aquoso (2M, 0,59 mL, 1,18 mmol). A solução resultante foi desgaseificada com argônio e aqueci- da a 120 ºC durante 12 minutos em um reator de microondas. A mistu- ra de reação bruta foi purificada por cromatografia em gel de sílica (eluente: EtOAc/hexanos), para fornecer (R)-4-cloro-6-(3-cianopirrolo [1,2-b]piridazin-7-il)- N-(2-fluoro-3-hidróxi-3-metilbutil)nicotinamida. ES/MS: 402,2 (M+H+).
3. PROCEDIMENTOS EXEMPLARES E EXEMPLOS DE COMPOSTO Procedimento 1: Exemplo 1: (R)-6-(3-cianopirrolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidróxi-3- metilbutil)-4-(metilamino)nicotinamida TT MeNH, « HCI O ENS LioH o DS > >o à — O. DBU O. NC DN!
É A O HN T NH> Ho Oo HNº O HATU, DIPEA aa Nó CI ' F Nó ec
Z Q NA Ed. no O HNÓ
LA Exemplo 1 6-Cloro-4-(metilamino)nicotinato de metila:
[0094] A uma solução de 4,6-dicloronicotinato de metila (0,5 9, 2,43 mmol) e cloridrato de metilamina (0,82 g, 12,16 mmol) em aceto- nitrila (10 mL) e água (0,3 mL) foi adicionado 1,8-diazabiciclo(5.4.0) undec-7-eno (1,8 mL, 12,04 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi concentrada até a secura in vacuo e diluída com acetato de etila. A solução resultante foi lavada com água e cloreto de sódio aquoso. A camada orgânica resul- tante foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O material resultante foi purificado por cromatografia de fase normal em SiO» (elu- ente: acetato de etila/hexanos), para fornecer o produto desejado. ES/MS: 201,180 (M+H+). Ácido 6-cloro-4- (metilamino)nicotínico:
[0095] A uma solução de 6-cloro-4-(metilamino)nicotinato de metila (0,38 g, 1,92 mmol) em MeOH (10 mL), THF (5 mL) e água (5 mL), foi adicionado hidróxido de lítio (0,12 g, 5,01 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, neutralizada com HCI (IN, 5 mL), e concentrada até secar in vacuo. O material bruto resultante foi usado na etapa subsequente. ES/MS: 187,070 (M+H+). (R)-6-Cloro-N-(2-fluoro-3-hidróxi-3-metilbutil)-4-(metilamino)nicoti- namida:
[0096] A uma solução de ácido 6-cloro-4-(metilamino)nicotínico (0,36 g, 1,92 mmol) e (R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-ol (0,31 g, 2,56 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (0,97 g, 2,55 mmol) e N,N-Diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,61 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e diluída com acetato de etila. A solução foi lavada com cloreto de lítio aquoso a 5 % (3x), seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O material resul- tante foi purificado por cromatografia de fase normal em SiO, (eluente: acetato de etila/hexanos), para fornecer o produto desejado. ES/MS: 290,472 (M+H+). (R)-6-(3-cianopirrolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidróxi-3- metilbutil)-4-(metilamino)nicotinamida:
[0097] A uma solução de (R)-6-cloro-N-(2-fluoro-3-hidróxi-3-metil-
butil)-4-(metilamino)nicotinamida (30 mg, 0,10 mmol), 7-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il )pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila — (39 mg, 0,15 mmol) e Xphos Pd G3 (9 mg, 0,011 mmol) em DME (1 mL), foi adicionado fosfato de potássio aquoso (2M, 0,10 mL, 0,20 mmol). À solução resultante foi desgaseificada com argônio durante 2 min e aquecida sob condições de microondas durante 20 min a 120 ºC. À mistura de reação foi filtrada e os sólidos resultantes foram lavados com DMF. Os filtrados foram então concentrados in vacuo e o material bruto foi purificado por RP-HPLC (eluente: água/MeCN*0,1 % TFA), para produzir o produto como um sal trifluoroacetato.
ES/MS: 397,283 (M+H+). 1H NMIR (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,02 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,21 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,42 (ddd, J = 49,0, 9,3, 2,1 Hz, 1H), 3,93 (ddd, J = 36,4, 14,5, 2,2 Hz, 1H), 3,48 (ddd, J = 16,2, 14,5, 9,4 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 1,28 (d, J = 1,7 Hz, 6H). Procedimento 2: Exemplo 2: (R)-4-((cianometil)amino)-6-(3-cianopirrolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N- (2-fluoro-3-hidróxi-3-metilbutil)nicotinamida F “O DIPEA A Ne! F Nó E X 9 NA =N o BN / vo. Ho. q ANOS, DME, X-Phos Pd G3 "OQ L/ Exemplo 2
(R)-6-cloro-4-((cianometil)amino)-N-(2-fluoro-3-hidróxi-3-metilbu- til)nicotinamida:
[0098] A uma suspensão de (R)-4,6-dicloro-N-(2-fluoro-3-hidróxi-3- metilbutil)nicotinamida (100 mg, 0,34 mmol) e cloridrato de aminoace- tonitrila (47,03 mg, 0,51 mmol) em DMA (1 mL) foi adicionado N,N- diisopropiletilamina (0,2 mL, 1,142 mmol). A solução resultante foi então aquecida sob condições de microondas durante 30 min a 150 “ºC. Clo- ridrato de aminoacetonitrila adicional (47,03 mg, 0,51 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,2 mL, 1,12 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida sob condições térmicas durante 16 horas a 130 ºC. A so- lução foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com EtO- Ac. Os filtrados resultantes foram combinados e lavados com cloreto de amônia aquoso. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfa- to de magnésio e concentrada in vacuo. O material resultante foi purifi- cado por cromatografia de fase normal em SiO> (eluente: acetato de etila/hexanos), para fornecer o produto desejado. ES/MS: 315,159 (M+H+). (R)-4-((cianometil)amino)-6-(3-cianopirrolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N- (2-fluoro-3-hidróxi-3-metilbutil)nicotinamida:
[0099] A uma solução de (R)-6-cloro-4-((cianometil)amino)-N-(2- fluoro-3-hidróxi-3-metilbutil)nicotinamida (53 mg, 0,17 mmol), 7-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila (68 mg, 0,25 mmol) e Xphos Pd G3 (16 mg, 0,019 mmol) em DME (2 mL) foi adicionado fosfato de potássio aquoso (2M, 0,17 mL, 0,34 mmol). A solução resultante foi desgaseificada com argônio durante 2 min e aquecida sob condições de microondas por 20 min a 120 ºC. À mistura de reação foi filtrada e os sólidos resultantes foram lavados com DMF e MeOH. Os filtrados foram então concentrados in vacuo e o material bruto foi purificado por RP-HPLC (eluente: água/MeCN *0,1 %
TFA), para produzir o produto como um sal trifluoroacetato. O material foi ainda purificado por cromatografia de fase normal em SiO»> (eluente: metanol/diclorometano) e liofilizado a partir de acetonitrila e água (0,1 de ácido trifluoroacético), para fornecer o produto desejado. ES/MS: 422,250 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,25 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,46 (ddd, J = 49,1, 9,4, 2,2 Hz, 1H), 3,98 (ddd, J = 36,6, 14,5, 2,2 Hz, 1H), 3,60 — 3,41 (m, 1H), 1,31 (d, J= 1,7 Hz, 6H). Procedimento 3: Exemplo 3: 4-(((R)-1-cianoetil)amino)-6-(3-cianopirrolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N- ((R)-2-fluoro-3-hidróxi-3-metilbutil)nicotinamida PA RX Oo Ho ? mA PQ, Teo COPOS F "O. PIPFA E so Nó DC! 1) TFAA, Pyridine Ho 9 ANOS,
NÓ CI o BN // z vd Ho. q ANOS, DME, X-Phos Pd G3 “OQ
LZ Exemplo 3 (Piridina) 4-(((R)-1-amino-1-oxopropan-2-il) amino)-6-cloro-N-((R)-2-fluoro-3- hidróxi-3-metilbutil)nicotinamida:
[00100] A uma suspensão de (R)-4,6-dicloro-N-(2-fluoro-3-hidróxi-3-
metilbutil)nicotinamida (200 mg, 0,688 mmol) e cloridrato de (R)-2- aminopropanamida (172 mg, 1,38 mmol ) em DMA (3 mL) foi adiciona- da N N-diisopropiletilamina (0,6 mL, 3,37 mmol). A solução resultante foi então aquecida sob condições de microondas durante 60 min a 150 ºC.
O material resultante foi purificado por RP-HPLC (eluente: água/MeCN *0,1 % TFA), para produzir o produto como um sal trifluo- roacetato.
ES/MS: 347,521 (M+H+). Tabela 1: Compostos
(R)-6-(3-cianopirrolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-
1 397,3 1 fluoro-3-hidróxi-3-metilbutil)-4- (metilamino)nicotinamida (R)-4-((cianometil)amino)-6-(3-cianopirrolo[1,2-
2 422,3 2 blpiridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidróxi-3- metilbutil)nicotinamida 4-(((R)-1-cianoetil)amino)-6-(3-cianopirrolo[1,2-
3 436,4 3 blpiridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidróxi-3- metilbutil)nicotinamida 4-(((S)-1-cianoetil)amino)-6-(3-cianopirrolo[1,2-
4 436,3 3 blpiridazin-7-il)- N-((R)-2-fluoro-3-hidróxi-3- metilbutil)nicotinamida 4-(((R)-1-cianopropil)amino)-6-(3-cianopirrolo[1,2-
450,4 3 b]piridazin-7-il)- N-((R)-2-fluoro-3-hidróxi-3- metilbutil)nicotinamida 4-(((S)-1-cianopropil )amino)-6-(3-cianopirrolo[1,2-
450,3 3 blpiridazin-7-il)- N-((R)-2-fluoro-3-hidróxi-3- metilbutil)nicotinamida (R)-4-((2-cianoetil)amino)-6-(3-cianopirrolo[1,2-
7 436,5 2 blpiridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidróxi-3- metilbutil)nicotinamida (R)-4-((3-cianopropil )amino)-6-(3-cianopirrolo[1,2-
450,7 2 b]lpiridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidróxi-3- metilbutil)nicotinamida (R)-4-((2-cianopropan-2-il)amino)-6-(3-
450,5 3 cianopirrolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3- hidróxi-3-metilbutil)nicotinamida R)-4-((1-cianociclopropil)amino)-6-(3-
448,5 2 cianopirrolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3- hidróxi-3-metilbutil)nicotinamida
Tabela 2: Dados de NMR para Compostos Exemplificados 1 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,66 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,02 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,21 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 4,42 (ddd, J = 49,0, 9,3, 2,1 Hz, 1H), 3,93 (ddd, J = 36,4, 14,5, 2,2 Hz, 1H), 3,48 (ddd, J = 16,2, 14,5, 9,4 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 1,28 (d, J = 1,7 Hz, 6H).
2 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,70 (d J = 2,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,25 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,46 (ddd, J = 49,1, 9,4, 2,2 Hz, 1H), 3,98 (ddd, J = 36,6, 14,5, 2,2 Hz, 1H), 3,60 — 3,41 (m, 1H), 1,31 (d, J = 1,7 Hz, 6H).
3 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,26 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,15 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,47 (ddd, J = 49,0, 9,3, 2,1 Hz, 1H), 3,97 (ddd, J = 36,4, 14,6, 2,2 Hz, 1H), 3,54 (ddd, J = 16,2, 14,5, 9,3 Hz, 1H), 1,85 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 1,7 Hz, 6H).
4 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,26 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,45 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,46 (ddd, J = 49,0, 9,4, 2,2 Hz, 1H), 3,99 (ddd, J = 36,3, 14,5, 2,1 Hz, 1H), 3,60 — 3,43 (m, 1H), 1,85 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 1,7 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,77 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,45 (ddd, J = 49,0, 9,3, 2,1 Hz, 1H), 3,94 (ddd, J = 36,5, 14,6, 2,3 Hz, 1H), 3,52 (td, J = 15,2, 9,3 Hz, 1H), 2,17 (p, J= 7,2 Hz, 2H), 1,29 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,25 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 3H). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,71 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,63 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,43 (ddd, J = 49,0, 9,2, 2,4 Hz, 1H), 4,09 — 3,80 (m, 1H), 3,49 (ddd, J = 15,8, 14,3, 9,7 Hz, 1H), 2,14 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,29 (d, J = 1,8 Hz, 6H), 1,27 — 1,18 (m, 3H).
7 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,69 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,09 (d, Jy = 5,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,24 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 4,46 (ddd, J = 49,1, 9,4, 2,2 Hz, 1H), 4,10- 3,85 (m, 3H), 3,52 (ddd, J = 16,2, 14,5, 9,4 Hz, 1H), 2,97 (tl, J = 6,5 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 1,7 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,70 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,45 (ddd, J = 49,0, 9,3, 2,2 Hz, 1H), 3,97 (ddd, J = 36,3, 14,6, 2,2 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,51 (ddd, J = 16,2, 14,6, 9,3 Hz, 1H), 2,67 (t J =7,0 Hz, 2H), 2,13 (p, J= 7,0 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 1,7 Hz, 6H). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,99 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,46 (ddd, J = 49,1, 9,4, 2,1 Hz, 1H), 3,96 (ddd, J = 36,5, 14,6, 2,1 Hz, 1H), 3,53 (ddd, J = 16,1, 14,6, 9,4 Hz, 1H), 1,98 (s, 6H), 1,31 (d, J = 1,7 Hz, 6H). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,04 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,43 (ddd, J = 49,0, 9,3, 2,1 Hz, 1H), 3,94 (ddd, J = 36,3, 14,6, 2,1 Hz, 1H), 3,49 (ddd, J = 16,2, 14,6, 9,3 Hz, 1H), 1,97 — 1,84 (m, 2H), 1,64 — 1,53 (m, 2H), 1,29 (d, J = 1,6 Hz, 6H). Ensaios Biológicos
[00101] Ensaios biológicos foram realizados para medir a atividade contra TNFa e IRAKA4. Conforme resumido na Tabela 3, os compostos de teste são inibidores de IRAKA4. Procedimento de ensaio baseado em células TNFa monociíticas de IRAK4:
[00102] Monócitos humanos criopreservados (Stem Cell Technolo- gies) foram descongelados, diluídos em RPMI com GlutaMAX'Y (L- alanil-L-glutamina 200mM GibcoO) (HEPES 10mM, 1X Pen-Strep, R- mercaptoetanol 55 uM, piruvato de sódio 1 mM) meio contendo FBS a 10% a 0,125 X108º células/ml e recuperado a 37 ºC durante 2 horas. À suspensão de células foi então disseminada em placas a uma densi- dade de 5.000 células/poço em placas de fundo transparente Greiner de 384 poços pretas. As placas foram pré-manchadas com compostos de teste e diluídas em série em DMSO, onde 40 nL/poço foram supri- dos usando o dispensador de líquido acústico Echo 550 (LabcyteO) a uma concentração final de DMSO de 0,1 %. As células disseminadas em placas foram tratadas com o composto durante 1 hora a 37 ºC. As células foram então estimuladas com 50 pg/ml de LPS (Sigma), exclu- indo colunas externas da placa usadas em poços de controle de célu- las não estimuladas. As células foram incubadas por mais 4 horas a 37 ºC. As células foram então retiradas do meio e 5 ul de amostra foram tomados e analisados quanto ao conteúdo total de TNFa, usando o sistema de detecção de TNFa humano TR-FRET (CisBio). Este siste- ma utiliza dois anticorpos marcados (criptato e XL665) que se ligam a dois epítopos diferentes da molécula de TNFa e produzem sinal FRET proporcional à concentração de TNFa na amostra. Os anticorpos de de- tecção são misturados 50:50 e 5 uL foram dispensados em cada poço. As placas foram cobertas com selos transparentes e incubadas à tempe- ratura ambiente durante a noite. Na manhã seguinte, as placas foram lidas usando um leitor Envision 2103 Multilabeled (PerkinElmer) com ex- citação/emissão/emissão FRET a 340 nm/615 nm/665 nm, respectiva- mente. As intensidades de fluorescência em comprimentos de onda de emissão de 615 nm e 665 nm foram expressas em uma relação (665 nm/615 nm). A porcentagem de controle foi calculada da seguinte forma: % de Controle = 100 x (RazãOamostra - RaZãOo% de Estimulação (Razão 100% de Estimulação — RAZÃO de Estimulação) em que as células não estimuladas (estimulação de 0%) foram o con- trole negativo e as células estimuladas (estimulação de 100%) foram usadas como o controle positivo.
Procedimento de Ensaio Bioquímico de IRAK4:
[00103] A atividade da enzima IRAKA4 (Carna Biosciences, Chuo-ku, Kobe, Japão) foi medida detectando-se a formação de substrato de peptídeo fosforilado usando um anticorpo contra o substrato de peptí- deo fosforilado. Este é um Imunoensaio de transferência de energia por ressonância de fluorescência resolvido no tempo (TR-FRET), ba- seado no Ensaio STK1 KinEASE (Cisbio, Bedford, Massachusetts). O ensaio foi designado como um ensaio de conclusão simples de duas etapas (uma reação enzimática de 5 ul seguida por solução de parada e detecção de 5 ul) realizado em placas ProxiPlate-384 Plus (Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts). A estaurosporina, um inibidor de quinase não seletivo, foi usada como um controle positivo. Os compos- tos diluídos em DMSO foram marcados em placas de 384 poços usando um Labcyte& Echo 550 Liquid Handling System antes da adi- ção da enzima IRAK4 e do substrato peptídico. Soluções de reação foram supridas usando um Multi-Flo (Bio-Tek Instruments). A solução de enzima e peptídeo foi incubada com o composto por 15 minutos à temperatura ambiente antes da reação ser iniciada pela adição de ATP. Sul de mistura de reação padrão continha 500 UM ATP, 2UuM peptídeo (Peptídeo STK1), 0,75 nM de IRAK4 em tampão de reação (HEPES 50 mM, pH 7,0, NaN;3 0,02 %, BSA 0,01 %, Ortovanadato 0,1 MM, MgCl2 5 mM, NP-40 0,025 %, DTT 1 mM). Após 120 min de incu- bação à temperatura ambiente, 5 ul de solução de parada e de detec- ção (solução de anticorpo de peptídeo antifosforilado marcado com Criptato 1:100 e Traçador 125 nM em tampão de detecção HEPES 50 MM, pH 7,0, contendo EDTA suficiente) foram adicionados. A placa foi então incubada por mais 60 minutos à temperatura ambiente e lida no leitor Envision 2103 Multilabeled (PerkinElmer) com excitação/emissão/ emissão FRET a 340nm/615nm/665nm, respectivamente. As intensi- dades de fluorescência em comprimentos de onda de emissão de 615nm e 665nm foram expressas em uma relação (665nm/615nm). À porcentagem de inibição foi calculada como abaixo: % de Inibição = 100 x (RazãOamostra — RazãOo% de inibição) /(Razão100% de inibição — RazãOoo% de inibição)
[00104] O valor de 0% de inibição vem de poços de controle sem inibidor. O valor de 100% de inibição vem de poços de controle con- tendo uma quantidade saturante conhecida de estaurosporina inibido- ra.
Estabilidade Hepática:
[00105] Estabilidade metabólica em Hepatócitos Criopreserva- dos: O meio HT completo foi preparado pela adição de 1 mL de Mistu- ra Antibiótica Torpedo a 45 mL de meio InVitroOGROT'Y HT. O meio KHB suplementado consistia de tampão de KrebsHenseleit com ami- cacina (84 pg/mL), cloreto de cálcio (1 MM), gentamicina (84 pug/mL), HEPES (20 mM), ácido heptanóico (4,2 uM) e bicarbonato de sódio (28,5 mM) e o pH foi ajustado para 7,4 a 37 ºC usando NaOH 1M ou HCI IM. Os hepatócitos humanos criopreservados foram coletados de dez doadores adultos (Celsis, Lote: HBZ).
[00106] Frascos contendo hepatócitos criopreservados foram remo- vidos do nitrogênio líquido e imediatamente imersos em banho-maria a 37 ºC. Os frascos foram agitados suavemente até o conteúdo descon- gelar e foram imediatamente esvaziados em 48 mL de meio HT com- pleto, pré-aquecidos em um tubo cônico de 50 mL. As células que permaneceram no frasco foram ressuspensas com 1,0 mL de meio HT completo pré-aquecido e adicionadas ao tubo cônico. O tubo foi tam- pado e, em seguida, invertido suavemente várias vezes para ressus- pender os hepatócitos. A suspensão de células foi centrifugada a 50 x g em temperatura ambiente por 5 minutos e o sobrenadante descarta- do. A pelota celular foi solta girando suavemente o tubo de centrifuga- ção e meio KHB Suplementado foi adicionado para obter uma densi- dade alvo de 2 x 10º células/mL. A contagem total de células e a pro- porção de células viáveis foram determinadas por exclusão de corante Azul de Tripano usando um hemocitômetro.
[00107] Paraasincubações, alíquotas de suspensão de hepatócitos (250 ul contendo 500.000 células) foram adicionadas a 250 ul de composto de teste 2 uM ou a controles de estabilidade metabólica em KHB Suplementado em poços duplicados em uma placa de 24 poços. A concentração final nas incubações foi de 1 x 10º células/mL e com-
posto de teste 1 uM. 7-hidroxicumarina e testosterona, compostos co- nhecidos por serem eficazmente metabolizados pelos hepatócitos, fo- ram usados como controles positivos em incubações paralelas (con- centração final de 2 UM de cada composto). A incubação foi realizada com agitação suave a 37 ºC sob uma atmosfera úmida de 95 % de ar/5 % de CO» (v/v). Alíquotas (50 uL) foram removidas após 0, 1,3 e 6 horas e adicionadas a 100 ul de solução de extinção de I1S/Q. Após o término, 150 ul de água foram adicionados, as placas foram centri- fugadas a 3000 x g por 10 min e alíquotas do sobrenadante foram ana- lisadas em um espectrômetro de massa Micromass Quattro Premier acoplado a um sistema HPLC Agilent 1200 Series com um autoamos- trador da Leap Technologies HTC PAL, conforme descrito abaixo.
[00108] Cromatografia líquida - Espectrometria de massa: À quantificação do composto de teste e dos controles de estabilidade metabólica foi realizada por relações de analito/área de pico padrão interna (PAR) medidas em um espectrômetro de massa quadripolo tri- plo em tandem Micromass Quattro XL acoplado a um sistema HPLC Agilent 1200 Series com um autoamostrador da Leap Tecnologias HTC PAL. A coluna usada foi uma Phenomenex& MercuryMS'Y, Synergi Max-RP (100 À de tamanho de poro, 2,5 um de tamanho de partícula, 20 x 2,0 mm). A fase móvel A consistia de 0,2 % (v/v) de ácido fórmico em 99 % de água /1% de acetonitrila (v/v). A fase móvel B consistia de 0,2 % (v/v) de ácido fórmico em 5% de água /95% de acetonitrila (v/v). A eluição foi alcançada pela seguinte série de gradien- tes lineares: condições iniciais de O % B, mantendo por 30 s, então au- mentando para 100 % B ao longo de 90 s e, em seguida, retornando às condições iniciais por 1 s. O sistema foi reequilibrado por um mínimo de 60 s entre as injeções. O volume de injeção da amostra foi de 10 uL. Ligação à proteína plasmática LTP:
[00109] “Uma solução estoque do composto de teste em dimetilsul-
fóxido (DMSO) com uma concentração final de 10 mM foi preparada e usada em todos os experimentos.
[00110] Os produtos químicos comercialmente disponíveis foram obtidos na Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) e VWR (West Chester, PA). O meio de cultura de células (CCM) foi o meio de Eagle modificado por Gibco Dulbecco (DMEM) com 10 % (v/v) de soro bovino fetal.
[00111] Ensaio de diálise de equilíbrio: O plasma reunido (de pelo menos 3 machos e 3 fêmeas) era de humano, cachorro beagle, rato Sprague-Dawley, macaco cynomolgus e macaco rhesus. EDTA de só- dio foi usado como anticoagulante.
[00112] A diálise de equilíbrio competitiva foi conduzida a 37 ºC usando plasma humano versus CCM contendo 10 % de FBS, ambos os lados da matriz reforçados com amostras em concentrações finais de 2 uM. Antes do estudo, a membrana de diálise foi embebida duran- te aproximadamente uma hora em tampão fosfato 0,133 M, pH 7,4. Plasma adicionado (1 mL) e COM (1 mL) foram colocados em lados opostos das células de diálise reunidas. Para avaliação da recupera- ção, após o período de equilíbrio de 24 horas em banho-maria a 37 ºC, as amostras de plasma foram drenadas para tubos de polipropileno pré-pesados contendo 1 mL de CCM (sem composto) e as amostras de CCM foram drenadas para tubos pré-pesados contendo 1 mL de plasma branco relacionado. Os pesos do plasma pós-diálise e CCM foram medidos e registrados para cálculos. Cromatografia líquida - espectrometria de massa:
[00113] A quantificação do composto de teste foi realizada por rela- ções de analito/área de pico padrão interna (PAR) medidas em um es- pectrômetro de massa Q-Exactive acoplado a um sistema HPLC Agi- lent 1260 Series com um autoamostrador da Leap Technologies HTS PAL. A fase móvel A consistia em 0,2 % (v/v) de ácido fórmico em 99 % de água/1 % de acetonitrila (v/v). A fase móvel B consistia em 0,2 %
(v/v) de ácido fórmico em 5 % de água/95 % de acetonitrila (v/v). O volume de injeção da amostra foi de 10 uL. Determinações de pKa:
[00114] Preparação de amostra: Uma solução estoque do composto de teste em dimetilsulfóxido (DMSO) com uma concentração final de mM foi preparada e usada em todos os experimentos. Os estoques de DMSO foram descongelados, centrifugados e sonicados em banho- maria a 40 ºC para facilitar a dissolução.
[00115] Análise de pKa: As soluções de estoque de DMSO 10mM foram diluídas 100 vezes com HCI 10mM para uma concentração de composto final de 100um e DMSO 1%. Os compostos foram então trans- feridos para 24 poços consecutivos de uma placa PCR de 96 poços para análise com o método aquoso. Para compostos que não deram dados de alta qualidade no método aquoso, as soluções estoque de DMSO 10mM foram diluídas 100 vezes com HCI 2mM e metanol, de modo que a con- centração final de metanol fosse de 60%, a concentração do composto fosse de 100 um e a concentração de DMSO fosse de 1 %. Os compos- tos foram transferidos para 24 poços consecutivos de uma placa de 96 poços para análise usando o método de cossolvente.
[00116] Análise: Todos os dados foram obtidos usando um analisa- dor pKa PRO (AATI, Ames, IA). Para o método aquoso, uma separa- ção eletroforética é realizada em paralelo em 24 diferentes valores de pH, fornecendo uma medida direta da carga de composto total vs. pH. Os compostos são detectados por UV a 228nm. O espaçamento mé- dio de pH entre os pontos de tampão é de 0,4 unidades de pH cobrin- do uma faixa típica de pH de 1,7-11,2.
[00117] O método de cossolvente é adequado para a análise de compostos que possuem baixa solubilidade aquosa (normalmente uma solubilidade intrínseca prevista de <10 pg/ml). O espaçamento médio de pH entre os pontos tampão é de 0,4 unidades de pH cobrindo uma faixa de pH de 1,7-11,2. Quatro execuções CE consecutivas são reali- zadas para cada composto, começando com 60 % de tampões de cossolvente e diminuindo para 30 % de tampões de cossolvente.
[00118] —Norfloxacino é usado como um padrão indicador de de- sempenho diário.
[00119] Cálculo de resultados: O número total de valores de pKa é previsto relacionando-se a mobilidade e o peso molecular do composto usando o software pKa Estimator& (AATI, Ames, IA). Ensaio hERG automatizado em Charles River - Cleveland (anteri- ormente ChanTest)
[00120] O FASTPatchê Assay (Charles River,) foi usado para exa- minar os efeitos in vitro de vários compostos no canal de potássio hERG clonado, codificado pelo gene KCNH2 e expresso de forma es- tável em células HEK293T. As formulações de veículo, teste e artigo de controle foram preparadas por diluições de soluções estoque de DMSO em HB-PS (solução salina fisiológica tamponada com HEPES) e foram supridas às células por meio do sistema de pipetagem QPatch robot para uma concentração final de 0,3 % de DMSO. As concentra- ções finais do composto de teste de 0,3, 1, 3, 10 e 30 uM foram apli- cadas às células (n > 3, onde n = ao número de células/concentração) em ordem crescente em intervalos de pelo menos três minutos sepa- rados por troca de solução. O controle positivo, Cisparida 50 nM, foi aplicado da mesma maneira. As correntes de membrana celular foram registradas à temperatura ambiente com até 48 amplificadores patch clamp paralelos no sistema QPatch HTO ou QPatch HTXO, e foram usadas apenas células com registros de células inteiras validados (re- sistência de vedação > 200 MO e corrente de fuga < 25% da corrente de canal). O início e o bloqueio da corrente hERG foram medidos usando um padrão de tensão de estímulo que consiste em um pré- pulso de 500 ms a -40 mV, um pulso de ativação de 2 segundos a +40 mV, seguido por um pulso de teste de 2 segundos a -40 mV. O padrão de pulso foi repetido continuamente em intervalos de 10 segundos a partir de um potencial de retenção de -80 mV. A análise TurboSol para a solubilidade do composto de teste foi realizada para cada concentra- ção testada usando um leitor Nephelostar medindo a dispersão de luz de uma fonte de laser de 635 nm. Com base em experiências de vali- dação, a dispersão de luz acima de quatro vezes do nível de fundo foi considerada uma indicação de presença de partículas em suspensão.
[00121] Os resultados dos ensaios in vitro são apresentados na Ta- bela 3, abaixo: Tabela 3 lcomposto |ICso HTRFECso TNF|iProteína Adj.ECsoHuman Hep. Es-pKa IhERG ICso (nM) (NM) NF (nM) tabilidade (L/h/kg) (UM) For E E er
RM E O RO O
NM RR RO RO O e NaN
E
E RR A RO A O O E NO SS as a e EM MR RG RO o a O

Claims (8)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula (Il): o HN SNS Ho. AY
HT PD FAN / KZ
F Ê C / (11) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou isômero estrutural, ca- racterizado pelo fato de que: R' é H, D ou metila, R? é H, D, ou metila, ou R' e R?, juntamente com os átomos de carbono a que eles estão ligados, formam ciclopropila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R' é H.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R' é metila.
4. Composto de Fórmula Ill: Es o PS HO. SS, N | DS E =º F A” N / Al (11) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, análogo deuteriado, ca-
racterizado pelo fato de que: R' é H, D ou metila; e R? é H, D ou metila.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que é “o o DS, F AM N /
N L/ ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 5, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamen- te com um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Método de tratamento de uma condição inflamatória em um paciente em sua necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao referido paciente de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou de uma composição de acordo com a reivindicação 6.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a condição inflamatória é selecionada de IBD, SLE, Psoríase ou Artrite Reumatóide.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202136268A (zh) * 2018-07-13 2021-10-01 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
EP4164650A1 (en) * 2020-06-10 2023-04-19 Cyxone AB Rabeximod in the treatment of rheumatoid arthritis
IL310446A (en) 2021-08-18 2024-03-01 Nurix Therapeutics Inc Bifunctional inhibitors of interleukin-1 receptor-related kinases and their therapeutic use

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE511840T1 (de) 2001-10-09 2011-06-15 Amgen Inc Imidazolderivate als entzündungshemmende mittel
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
WO2008016643A2 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
RU2459821C2 (ru) * 2006-09-07 2012-08-27 Байоджен Айдек Ма Инк. Модуляторы киназы, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1
JP5107660B2 (ja) 2007-03-28 2012-12-26 太平洋セメント株式会社 セメント添加材及びセメント組成物
DE102009033208A1 (de) 2009-07-15 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Aminopyridinderivate
CA2769209A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo [1,2-b] pyridazine derivatives as janus kinase inhibitors
JP2012254939A (ja) 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
WO2012007375A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolo [1, 5a] pyrimidine and thieno [3, 2b] pyrimidine derivatives as irak4 modulators
KR20180099933A (ko) 2010-11-19 2018-09-05 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 복소환 아민 및 이의 용도
US9073892B2 (en) 2010-12-20 2015-07-07 Merck Serono S.A. Indazolyl triazol derivatives
WO2012097013A1 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2012129258A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
WO2013066729A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
WO2013068755A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Cancer Research Technology Limited 5-(pyridin-2-yl-amino)-pyrazine-2-carbonitrile compounds and their therapeutic use
TWI589579B (zh) 2012-01-10 2017-07-01 林伯士艾瑞斯公司 Ｉｒａｋ抑制劑及其用途
EP2802579B1 (en) 2012-01-13 2016-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl- or thiadiazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
US9242975B2 (en) 2012-01-13 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
JP6096807B2 (ja) * 2012-01-13 2017-03-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ キナーゼ阻害剤として有用なトリアゾリル置換されたピリジル化合物
PT2872501T (pt) 2012-07-10 2016-09-06 Ares Trading Sa Derivados de pirazolil pirimidina
US20140018361A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
IN2015DN00127A (pt) 2012-07-11 2015-05-29 Nimbus Iris Inc
US9085586B2 (en) 2012-07-11 2015-07-21 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
US9598440B2 (en) 2012-10-08 2017-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
US9586948B2 (en) 2012-10-08 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
EP2917186B1 (en) 2012-11-08 2017-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amide-substituted pyrimidine compounds useful in the modulation of il-12, il-23 and/or ifn
PE20150953A1 (es) 2012-11-08 2015-06-20 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridilo sustituidos con heteroarilo utiles como moduladores de cinasa
KR102195194B1 (ko) 2012-11-08 2020-12-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 ＩＬ-12, ＩＬ-23 및/또는 ＩＦＮα 반응의 조절제로서 유용한 아미드-치환된 헤테로시클릭 화합물
US9546153B2 (en) 2012-11-08 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycle substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
JP6430390B2 (ja) 2012-11-20 2018-11-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｔ７９０ｍを含むｅｇｆｒ変異体の阻害剤としてのアミノピリミジン化合物
US9175007B2 (en) 2013-01-10 2015-11-03 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
BR112015018751A2 (pt) 2013-02-07 2017-07-18 Merck Patent Gmbh derivados de piridazinona macrocíclicos
WO2014121931A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Patent Gmbh Pyridazinone-amides derivatives
US9617282B2 (en) 2013-03-15 2017-04-11 Biogen Ma Inc. Macrocyclic compounds as IRAK4 inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
WO2014210354A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Genentech, Inc. Azaindazole compounds as inhibitors of t790m containing egfr mutants
EP3019171B1 (en) 2013-07-11 2018-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
BR112016006319A2 (pt) 2013-09-27 2017-08-01 Nimbus Iris Inc inibidores de irak e usos dos mesmos
TW201605847A (zh) 2013-11-08 2016-02-16 武田藥品工業股份有限公司 雜環化合物
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
AR098991A1 (es) 2014-01-03 2016-06-22 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de nicotinamida sustituida con heteroarilo
AU2015204652A1 (en) 2014-01-09 2016-06-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidine pyrazolyl derivatives and their use as IRAK inhibitors
SG11201605408RA (en) 2014-01-10 2016-07-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Indazole compounds as irak4 inhibitors
AU2015205374B2 (en) 2014-01-13 2018-08-23 Aurigene Oncology Limited Bicyclic heterocyclyl derivatives as IRAK4 inhibitors
PL3536685T3 (pl) 2014-04-04 2022-05-16 Pfizer Inc. Bicykliczne skondensowane związki heteroarylowe lub arylowe i ich zastosowanie jako inhibitory IRAK4
CA2945819A1 (en) 2014-04-22 2015-10-29 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CU20160188A7 (es) 2014-06-20 2017-06-05 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de indazole substituidos como inhibidores de irak4
TW201613872A (en) 2014-07-18 2016-04-16 Biogen Ma Inc IRAK4 inhibiting agents
US9926330B2 (en) 2014-09-30 2018-03-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
US9969749B2 (en) 2014-09-30 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
EP3200790B1 (en) 2014-09-30 2020-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
EP3200789B1 (en) 2014-09-30 2019-11-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
KR20230158647A (ko) 2014-11-20 2023-11-20 메르크 파텐트 게엠베하 Irak 억제제로서 헤테로아릴 화합물 및 이들의 용도
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
JP6835727B2 (ja) 2015-02-05 2021-02-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｉｒａｋ１／４阻害剤としての大環状化合物及びその使用
US9624246B2 (en) 2015-02-06 2017-04-18 Merck Patent Gmbh Pyridazinone macrocycles as IRAK inhibitors and uses thereof
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
WO2016144849A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
WO2016144847A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyridazine inhibitors of irak4 activity
US10329295B2 (en) 2015-03-12 2019-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolotriazine inhibitors of IRAK4 activity
EP3267996B1 (en) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
LT3286181T (lt) 2015-04-22 2021-04-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pirazolo junginiai ir junginių gamybos bei naudojimo būdas
TW201701879A (zh) 2015-04-30 2017-01-16 拜耳製藥公司 Ｉｒａｋ４抑制劑組合
EP3313840B1 (en) 2015-06-24 2019-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted aminopyridine compounds
AR105112A1 (es) 2015-06-24 2017-09-06 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de aminopiridina sustituida con heteroarilo
UY36747A (es) 2015-06-24 2016-12-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de aminopiridina sustituida con heteroarilo como inhibidores de quinasa y modulantes de irak-4 y composiciones farmacéuticas que los contienen
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017004133A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
JP2018524372A (ja) 2015-07-15 2018-08-30 アウリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド Ｉｒａｋ−４阻害剤としてのインダゾール及びアザインダゾール化合物
EP3322409A4 (en) 2015-07-15 2019-07-24 Aurigene Discovery Technologies Limited AZA COMPOUNDS SUBSTITUTED AS INHIBITORS OF IRAQ-4
CA2993661A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzazole compounds and methods for making and using the compounds
US10376511B2 (en) 2015-08-04 2019-08-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Pyrazole pyrimidine derivative and uses thereof
WO2017025064A1 (zh) 2015-08-13 2017-02-16 北京韩美药品有限公司 Irak4抑制剂及其应用
JP2018527337A (ja) 2015-08-13 2018-09-20 ファイザー・インク 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物
JP6851367B2 (ja) 2015-08-13 2021-03-31 北京韓美薬品有限公司Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍ． Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｉｒａｋ４阻害剤、及びその応用
MX2018002402A (es) 2015-08-27 2018-04-11 Pfizer Compuestos de heteroarilo o arilo biciclicos fusionados como moduladores de la quinasa 4 asociada al receptor de la interleucina 1 (irak4).
CN108290879B (zh) 2015-09-18 2022-01-11 默克专利有限公司 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途
KR102650026B1 (ko) 2015-09-18 2024-03-22 메르크 파텐트 게엠베하 Irak 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
GB201518456D0 (en) 2015-10-19 2015-12-02 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory, autoimmune and/or proliferative diseases
WO2017108723A2 (en) 2015-12-22 2017-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag PYRAZOLO[1,5a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS IRAK4 MODULATORS
WO2017108744A1 (de) 2015-12-22 2017-06-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2017127430A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Biogen Ma Inc. Irak4 inhibiting agents
TN2018000352A1 (en) 2016-04-29 2020-06-15 Bayer Pharma AG Polymorphic form of n-{6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-[2-(methylsulphonyl)ethyl]-2h-indazol-5-yl}-6-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide.
WO2017205762A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205766A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205769A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017207385A1 (de) 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-methylindazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
ES2940911T3 (es) 2016-06-27 2023-05-12 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de 2,4-diamino-pirimidina y su uso como inhibidores de IRAK4
US10414753B2 (en) 2016-10-26 2019-09-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds and method for making and using
CN109890829B (zh) 2016-11-02 2022-07-15 豪夫迈·罗氏有限公司 作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
TW202136268A (zh) * 2018-07-13 2021-10-01 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物

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