CN109890829B - 作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物 - Google Patents

作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本文描述了式I的化合物和作为白细胞介素‑1受体相关激酶4(IRAK4)抑制剂的使用方法。

Description

作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物
相关申请的交叉引用
本申请按照35U.S.C.119(e)要求了2016年11月2日提交的美国临时申请号62/416,550和2016年11月4日提交的美国临时申请号62/417,893的权益，通过引用将其完整合并入本文。
发明领域
本发明涉及用于抑制白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)的化合物。
发明背景
含有TIR结构域(Toll-白介素1受体结构域)的细胞表面受体例如Toll-样受体以及IL-1和IL-18受体在先天免疫中起关键作用，并且与自体免疫的发病机理相关。例如，TLR识别致病性或内源性配体，并且为树突细胞成熟以及向T细胞的抗原呈递提供必要的信号(13)。类似地，还已经证明介导这些受体的信号发放的蛋白质在自体免疫疾病的发病机理中发挥重要作用。例如，MyD88(一种直接与TIR结构域互相作用的衔接蛋白)缺失的小鼠更易受到细菌、真菌和寄生虫感染。此外，MyD88缺失小鼠对于实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)以及链球菌细胞壁诱发的关节炎具有抗性。
白介素-1受体相关激酶(IRAK)家族包括四个家族成员，即IRAK1、IRAK2、IRAK3(也称作IRAKM)和IRAK4。这些蛋白质的特征在于典型的N-末端死亡结构域(death domain)，所述结构域介导与MyD88-家族衔接蛋白和位于中心的激酶结构域之间的相互作用。尽管IRAK1和IRAK4具有激酶活性，但是IRAK2和IRAK3是无催化活性的。人们认为，在它们的上游同源受体活化后，IRAK4磷酸化IRAK1，从而导致IRAK1的活化和自磷酸化以及随后的下游底物磷酸化。IRAK1的过度磷酸化(hyperphosphorylation)导致其由受体络合物中解离以及其最终的泛素化(ubiquitylation)和蛋白酶体降解。下游底物例如Pellino-2的磷酸化最终导致MAPKs例如p38和c-Jun N-末端激酶(JNK)和NF-kB的活化，随后导致促炎细胞因子、趋化因子和破坏性酶的产生。
IRAK4在先天免疫中和在自身免疫性疾病的发病机制中的作用逐渐显露。参见例如Li等人,“IRAK-4:A novel member of the IRAK family with the properties of anIRAKkinase,”PNAS 2002,99(8)、5567-5572；Flannery等人,“The interleukin-1receptor-associated kinases:Critical regulators of innate immune signaling,”Biochem Pharm 2010,80(12),1981-1991。具有IRAK4的去稳定化或无效突变的患者在TLR信号发放和促炎因子如IL-1和TNF以及抗病毒细胞因子例如IFNα和IFNβ的产生方面显示出缺陷。这些患者显示对***感染具有增加的易感性，但它们通常对革兰氏阴性细菌、病毒和真菌感染具有抗性。类似地，IRAK4缺陷小鼠在TLR和IL-1介导的细胞因子产生方面具有缺陷，并且表现出对感染的易感性增加。IRAK1缺陷小鼠显示出对脂多糖(LPS)、IL-1和IL-18的响应丧失以及受损的Th1发育。这些小鼠对实验性自身免疫性脑脊髓炎具有抗性，显示出几乎没有或没有CNS炎症。
因此，调节IRAK4功能的化合物代表着开发用于治疗疾病的治疗剂的有吸引力的方法，所述疾病例如炎症、细胞增殖病症和与免疫有关的病症以及与IRAK介导的信号传导相关的疾病，例如类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化、狼疮、糖尿病、肥胖、变应性疾病、银屑病、哮喘、移植物排斥、癌症和脓毒症。
发明概述
本发明的一个方面包括式I的化合物
Figure BDA0002035389640000031
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中：
R1是氢或卤素；
R3是氢、卤素、CN、OH、C1-3烷基、C2-3烯基、C3-7环烷基、C1-C3烷酰基、–(C0-C3烷基)C(O)NR6R7、–NR8R9、3-7元单环饱和或部分饱和的杂环基环、5-6元单环杂芳基环或5-6元单环芳基环，
其中任意烷基、烷酰基或烯基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代，且
任意环烷基或其它环独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；
R4是氢、卤素、C1-3烷基、C2-3烯基、–(C0-C3烷基)C(O)R13、–(C0-3烷基)C(O)NR10R11或–NR8R9，
其中任意烷基或烯基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代；
R5是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、–3-11元饱和或部分饱和的杂环基环或5-6元单环杂芳基环，
其中任意烷氧基独立地任选被卤素、OH、C3-7环烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代，且
任意环烷基或其它环任选被卤素、氧代、CN、OH、–(C0-3烷基)C(O)NR10R11或C1-3烷基取代，所述C1-3烷基任选被卤素、氧代、CN、OH或–NR8R9取代；
A是3-11元杂环基环，其任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基取代，
其中任意烷基或环烷基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代；
R6和R7在每次出现时独立地是氢、C1-3烷基或C3-6环烷基，
其中任意烷基或环烷基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代；
R8、R9、R10和R11在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-11元饱和杂环基环、–C(O)R13、–C(O)OR13或–C(O)NR6R7，
其中任意烷基、环烷基或其它环独立地任选被卤素、氧代、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、–OR13或–NR6R7取代；
R12在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，
其中任意烷基或环烷基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代；且
R13在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基或3-11元饱和杂环基环，
其中任意烷基、环烷基或其它环独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、–OR12或–NR6R7取代。
还提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一个方面包括本发明的化合物，其用于治疗，例如用于治疗炎性疾病、自身免疫性疾病或癌症。
另一个方面包括预防、治疗患者的对抑制IRAK4有响应的疾病或病症或减轻患者的对抑制IRAK4有响应的疾病或病症的严重性的方法。所述方法可以包括给所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
另一个方面包括本发明的化合物在制备用于治疗对抑制IRAK4有响应的疾病的药剂中的用途。
另一个方面包括用于治疗对抑制IRAK4有响应的疾病或障碍的药盒。所述药盒可以包含第一药物组合物和使用说明书，所述第一药物组合物包含本发明的化合物。
附图简要说明
图1说明了关于具有特定亚结构的某些本发明化合物(右侧的点)和其中单个芳族环碳(右侧的点)被N替代的不同亚结构的相应化合物(左侧的点)的动力学溶解度值的配对分析。
图2说明了关于具有特定亚结构的某些本发明化合物(右侧的点)和其中单个芳族环碳(右侧的点)被N替代的不同亚结构的相应化合物(左侧的点)的血浆蛋白结合值的配对分析。
发明详述
定义
“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br或I。另外，术语例如"卤代烷基"是指包括一卤代烷基和多卤代烷基。
术语“烷基”是指饱和的直链或支链一价烃基，其中烷基可以任选被取代。在一个实例中，烷基具有1-18个碳原子(C1-C18)。在另外一些实例中，烷基是C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C 1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。C0烷基是指价键。烷基的实例包括甲基(Me,-CH3)、乙基(Et,-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr,正-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr,异-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基和1-辛基。在一些实施方案中，“任选被取代的烷基”的取代基包括1至4个以下取代基：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中其所述烷基、苯基和杂环基部分可以任选被取代，例如任选被1至4个选自该相同列表的取代基取代。
“芳基”是指碳环芳族基团，无论是否与一个或多个基团稠合，其具有指定的碳原子数，或者如果没有指定碳原子数，则具有最多14个碳原子。一个实例包括具有6-14个碳原子的芳基。另一实例包括具有6-10个碳原子的芳基。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、菲基、并四苯、1,2,3,4-四氢萘基、1H-茚基、2,3-二氢-1H-茚基等(参见，例如Lang’sHandbook of Chemistry(Dean,J.A.编辑)第13版，表7-2[1985])。具体的芳基是苯基。被取代的苯基或被取代的芳基意指被1、2、3、4或5个取代基、例如1-2、1-3或1-4个取代基取代的苯基或芳基，所述取代基例如选自本文具体给出的基团(参见“任选被取代”的定义)，例如F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中其所述烷基、苯基和杂环基部分可以任选被取代，例如任选被1至4个选自该相同列表的取代基取代。术语“被取代的苯基”的实例包括：单或二(卤代)苯基，例如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、2,4-二氟苯基等；单或二(羟基)苯基，例如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2,4-二羟基苯基、其被保护的羟基衍生物等；硝基苯基，例如3-或4-硝基苯基；氰基苯基、例如4-氰基苯基；单或二(烷基)苯基，例如4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正-丙基)苯基等；单或二(烷氧基)苯基，例如3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔-丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；3-或4-三氟甲基苯基；单或二羧基苯基或(被保护的羧基)苯基，例如4-羧基苯基；单或二(羟基甲基)苯基或(被保护的羟基甲基)苯基，例如3-(被保护的羟基甲基)苯基或3,4-二(羟基甲基)苯基；单或二(氨基甲基)苯基或(被保护的氨基甲基)苯基，例如2-(氨基甲基)苯基或2,4-(被保护的氨基甲基)苯基；或单或二(N-(甲基磺酰基氨基))苯基，例如3-(N-甲基磺酰基氨基))苯基。此外，术语“被取代的苯基”还表示其中取代基不同的二取代的苯基，例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基、2-氯-5-二氟甲氧基等，以及其中取代基不同的三取代的苯基，例如3-甲氧基-4-苄氧基-6-甲基磺酰基氨基、3-甲氧基-4-苄氧基-6-苯基磺酰基氨基，和其中取代基不同的四取代的苯基，例如3-甲氧基-4-苄氧基-5-甲基-6-苯基磺酰基氨基。
除非另有说明，否则术语“本发明的化合物”和“本发明化合物”等包括本文的式I的化合物和表1和表2中的化合物，包括其立体异构体(包括阻转异构体)、几何异构体、互变体、溶剂化物、代谢物、同位素、盐(例如药学上可接受的盐)和前药。在一些实施方案中，排除溶剂化物、代谢物、同位素或前药或其任意的组合。
“环烷基”是指非芳族的饱和或部分不饱和的烃环基团，其中所述环烷基可以任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。在一个实例中，环烷基是3-12个碳原子(C3-C12)。在另一个实例中，环烷基是C3-C8、C3-C10或C5-C10。在另外一些实例中，作为单环的环烷基是C3-C8、C3-C6或C5-C6。在另一个实例中，作为二环的环烷基是C7-C12。在另一个实例中，作为螺***的环烷基是C5-C12。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、全氘代环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基和环十二烷基。具有7-12个环原子的二环环烷基的示例性排列包括但不限于[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系。示例性桥连二环环烷基包括但不限于二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。螺环烷基的实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。在一些实施方案中，“任选被取代的环烷基”的取代基包括1至4个以下取代基：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中其烷基、芳基和杂环基部分可以任选被取代，例如任选被1-4个选自该相同列表的取代基取代。
“杂环基团”、“杂环的”、“杂环”、“杂环基”或“杂环并”可以互换使用，是指任意单环、二环、三环或螺环的、饱和、部分饱和或不饱和的、芳族(杂芳基)或非芳族(例如杂环烷基)环系，其具有3-20个环原子，其中环原子是碳，并且环或环系中至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。无论环系与分子其余部分的连接点在何处，如果环系的任意环原子是杂原子，则该***是杂环。在一个实例中，杂环基包括3-11个环原子(“成员”)且包括单环、二环、三环和螺环环系，其中环原子是碳，其中环或环系中至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括1-4个杂原子。在一个实例中，杂环基包括1-3个杂原子。在另一个实例中，杂环基包括具有1-2、1-3或1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元单环。在另一个实例中，杂环基包括具有1-2、1-3或1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的4-至6-元单环。在另一个实例中，杂环基包括3-元单环。在另一个实例中，杂环基包括4-元单环。在另一个实例中，杂环基包括5-6元单环，例如5-6元杂芳基。在另一个实例中，杂环基包括3-11元杂环烷基，例如4-11元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基包括至少一个氮。在一个实例中，杂环基包括0-3个双键。任意氮或硫杂原子可以任选被氧化(例如NO、SO、SO2)，且任意氮杂原子可以任选被季铵化(例如[NR4]+Cl-、[NR4]+OH-)。实例杂环是环氧乙烷基、氮丙啶基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁基、1,3-二硫杂环丁基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、氧杂氮杂环己烷基(oxazinanyl)、噻嗪烷基(thiazinanyl)、噻
Figure BDA0002035389640000091
烷基(thioxanyl)、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
Figure BDA0002035389640000092
基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氮杂
Figure BDA0002035389640000093
基、硫氮杂
Figure BDA0002035389640000094
基、硫氮杂环庚烷基、四氢噻喃基、
Figure BDA0002035389640000095
唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧代异噻唑烷酮基、
Figure BDA0002035389640000096
唑烷酮基、咪唑烷酮基、4,5,6,7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基、1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、
Figure BDA0002035389640000097
嗪基、噻二嗪基、
Figure BDA0002035389640000098
二嗪基(oxadiazinyl)、二噻嗪基(dithiazinyl)、二
Figure BDA0002035389640000099
嗪基(dioxazinyl)、
Figure BDA00020353896400000910
噻嗪基(oxathiazinyl)、噻三嗪基(thiatriazinyl)、
Figure BDA00020353896400000911
三嗪基(oxatriazinyl)、二噻二嗪基(dithiadiazinyl)、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、噻吡喃基(thiapyranyl)、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二
Figure BDA00020353896400000912
烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基咪唑啉基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、2-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[2.5]辛烷基、氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮基、氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1,1-二氧代六氢噻喃基。含有硫或氧原子和1至3个氮原子的5-元杂环的实例是：噻唑基，包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物；噻二唑基，包括1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基；
Figure BDA00020353896400000913
唑基，例如
Figure BDA00020353896400000914
唑-2-基；和
Figure BDA00020353896400000915
二唑基，例如1,3,4-
Figure BDA00020353896400000916
二唑-5-基和1,2,4-
Figure BDA00020353896400000917
二唑-5-基。含有2-4个氮原子的实例5-元环杂环包括：咪唑基，例如咪唑-2-基；***基，例如1,3,4-***-5-基；1,2,3-***-5-基、1,2,4-***-5-基；和四唑基，例如1H-四唑-5-基。实例苯并稠合的5-元杂环是苯并
Figure BDA00020353896400000918
唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。实例6-元杂环含有1-3个氮原子，并且任选含有硫或氧原子，例如吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，例如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基和吡嗪基。吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物和吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1,3,4-三嗪-2-基是另外的实例杂环基团。杂环可以任选被取代。例如，“任选被取代的杂环”的取代基包括1至4个以下取代基：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中其所述烷基、芳基和杂环基部分可以任选被取代，例如任选被1至4个选自该相同列表的取代基取代。
“杂芳基”是指任意单环、二环或三环环系，其中至少一个环是5-或6-元芳族环，所述5-或6-元芳族环含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且在一个实例实施方案中，至少一个杂原子是氮。参见例如Lang’s Handbook of Chemistry(Dean,J.A.编辑)第13版,表7-2[1985]。该定义中包括任意二环基团，其中上述杂芳基环中任意一个与芳基环稠合，其中所述芳基环或杂芳基环与分子的其余部分连接。在一个实施方案中，杂芳基包括5-6元单环芳族基团，其中一个或多个环原子是氮、硫或氧。实例杂芳基基团包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA0002035389640000101
唑基、异
Figure BDA0002035389640000102
唑基、***基、噻二唑基、
Figure BDA0002035389640000103
二唑基、四唑基、噻***基、
Figure BDA0002035389640000104
***基(oxatriazolyl)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基和嘌呤基，以及苯并稠合的衍生物，例如苯并
Figure BDA0002035389640000105
唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、苯并咪唑基和吲哚基。杂芳基可以任选被取代。在一些实施方案中，“任选被取代的杂芳基”的取代基包括1至4个以下取代基：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中其所述烷基、苯基和杂环基部分可以任选被取代，例如任选被1至4个选自该相同列表的取代基取代。
在特定的实施方案中，杂环基连接在杂环基的碳原子上。举例来说，碳键合的杂环基包括在吡啶环的2、3、4、5或6位上、在哒嗪环的3、4、5或6位上、在嘧啶环的2、4、5或6位上、在吡嗪环的2、3、5或6位上、在呋喃、四氢呋喃、噻吩、噻吩、吡咯或四氢吡咯环的2、3、4或5位上、在
Figure BDA0002035389640000111
唑、咪唑或噻唑环的2、4或5位上、在异
Figure BDA0002035389640000112
唑、吡唑或异噻唑环的3、4或5位上、在氮杂环丁烷环的2或3位上、在氮杂环丁烷环的2、3或4位上、在喹啉环的2、3、4、5、6、7或8位上或在喹啉环的1、3、4、5、6、7或8位上的键合排列。
在某些实施方案中，杂环基是N-连接的。举例来说，氮键合的杂环基或杂芳基包括在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位上、在异吲哚或异二氢吲哚的2位上、在吗啉的4位上和在咔唑或β-咔啉的9位上的键合排列。
术语“烷氧基”是指由式-OR表示的直链或支链的单价残基，其中R是本文所定义的烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一-、二-和三-氟甲氧基和环丙氧基。“卤代烷氧基”是指术语如本文所用为R的卤代烷基。
术语“烷酰基”是指基团(烷基)-C(＝O)-，其中烷基如本文所定义。例如，C1-C6烷酰基是指式(C1-C5烷基)-C(＝O)-的基团。烷酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、3-甲基戊酰基和己酰基。
除非另有说明，否则“任选被取代”意指基团可以是未被取代的或被针对该基团所列出的取代基中的一个或多个(例如，0、1、2、3、4或5个或更多个，或其中任何可衍生的任意范围)取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一个实施方案中，任选被取代的基团具有1个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的基团具有2个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的基团具有3个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的基团具有4个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的基团具有5个取代基。
如本文所用，与化学结构中的键相交的波浪线
Figure BDA0002035389640000121
表示在化学结构中波状键与其连接的原子与分子的其余部分或与分子的片段的其余部分连接的点。在一些实施方案中，箭头与星号一起以波浪线的方式使用以指示连接点。
在某些实施方案中，一般性地描述二价基团而没有特定的键合构型。应当理解，除非另有说明，否则通用描述旨在包括两种键合构型。例如，在基团R1–R2–R3中，如果基团R2被描述为–CH2C(O)–，则应当理解该基团既可以以R1–CH2C(O)–R3的形式键合，也可以以R1–C(O)CH2–R3的形式键合，另有规定的除外。
短语“药学上可接受的”是指分子实体和组合物，当酌情施用于动物例如人时，其不产生不利的、变应性的或其它的不良反应。
本发明的化合物可以是盐、例如药学上可接受的盐的形式。“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物学有效性和性质并且在生物学上或其它方面不具有不符合需要的性质的那些盐，所述盐是与无机酸和有机酸形成的，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可以选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”包括衍生自无机碱的那些，例如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。具体的碱加成盐是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺；被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺；环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨丁三醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。具体的有机无毒碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨丁三醇、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
在一些实施方案中，盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精酸盐、己二酸盐、甲酸盐、乙醇酸盐、棕榈酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、糠酸盐(如2-糠酸盐和3-糠酸盐)、萘二磺酸盐(萘-1,5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-1,2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、羟乙磺酸盐(isothionate)(2-羟基乙基磺酸盐)、2-
Figure BDA0002035389640000131
磺酸盐、2-萘磺酸盐、2,5-二氯苯磺酸盐、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、
Figure BDA0002035389640000132
磺酸盐(2-
Figure BDA0002035389640000133
磺酸盐)、萘磺酸盐(2-萘磺酸盐)、樟脑磺酸盐(樟脑-10-磺酸盐，例如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐)、谷氨酸盐、戊二酸盐、马尿酸盐(2-(苯甲酰基氨基)乙酸盐)、乳清酸盐、二甲苯磺酸盐(xylate)(对二甲苯-2-磺酸盐)和双羟萘酸盐(2,2'-二羟基-1,1'-二萘基甲烷-3,3'-二甲酸盐)。
“无菌”制剂是无菌的或不含所有活微生物及其芽孢。
“立体异构体”是指具有相同化学组成、但原子或基团在空间上的排列不同的化合物。立体异构体包括非对映体、对映体、构象异构体等。
“手性”是指具有镜像配对物的不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配对物重叠的分子。
“非对映体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和生物学活性。非对映体的混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱法例如HPLC来分离。
“对映体”是指互为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本文所用的立体化学定义和规则通常遵循S.P.Parker McGraw-Hill Dictionaryof Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。许多有机化合物以旋光形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述旋光化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定化合物旋转平面偏振光的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。具有(+)或d的前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了互为镜像外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可称为对映体，这类异构体的混合物通常称作对映体混合物。对映体的50：50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时其可出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映体物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移进行的互相转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体(valence tautomer)包括通过一些键合电子的重组进行的互相转化。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子和本发明的化合物的缔合物或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。本发明的某些化合物可以以多种晶体或无定形形式存在。通常，所有物理形式均在本发明的范围内。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
“代谢物”是指通过给定化合物或其盐在体内的代谢而产生的产物。所述产物可例如源自所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶裂解等。
代谢产物典型地通过以下方法鉴定：制备本发明的化合物的放射性标记的(例如，14C或3H)同位素，以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)施用于动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许有足够的时间进行代谢(典型地约30秒至30小时)，以及从尿、血液或其它生物样品中分离其转化产物。这些产物可以容易地被分离，因为它们是被标记的(其它产物通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式测定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析测定。通常，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式进行。只要它们在体内没有被发现，代谢物产物就可用于本发明的化合物的治疗给药的诊断测定。
本文所用的“氨基保护基”是指通常用于封闭或保护氨基的所述基团的衍生物，同时在化合物上的其它官能团上进行反应。这类保护基的实例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基和芳基基团、和亚胺，以及多种N-杂原子衍生物，它们可被除去以再生所需的胺基。具体的氨基保护基是Pmb(对-甲氧基苄基)、Boc(叔丁基氧基羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)和Cbz(苄氧羰基)。这些基团的另外的实例可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“ProtectingGroups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,Inc.,1999。术语“被保护的氨基”是指被上述氨基保护基之一取代的氨基。
本文所用的“羧基保护基”是指对分子其它位置上的后续反应的条件稳定的那些基团，其可以在适当的点被除去而不破坏分子的其余部分，从而得到未被保护的羧基。羧基保护基的实例包括酯基和杂环基。羧酸基团的酯衍生物可用于阻断或保护羧酸基团，同时在化合物上的其它官能团进行反应。这类酯基的实例包括被取代的芳基烷基，包括被取代的苄基，例如4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4,4'-二甲氧基二苯甲基、2,2',4,4'-四甲氧基二苯甲基、烷基或被取代的烷基酯例如甲基、乙基、叔-丁基烯丙基或叔戊基、三苯基甲基(三苯甲基)、4-甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、4,4',4“-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、硫代酸酯例如叔-丁基硫代酸酯、硅烷基酯例如三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基酯、苯甲酰基甲基、2,2,2-三氯乙基、β-(三甲基硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等部分。羧基保护基的另一个实例是杂环基，例如1,3-
Figure BDA0002035389640000161
唑啉基。这些基团的另外的实例可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,Inc.,1999。术语“被保护的羧基”是指被上述羧基保护基之一取代的羧基。
本文所用的“羟基保护基”是指通常用于封闭或保护羟基的羟基衍生物，同时在化合物上的其它官能团上进行反应。这类保护基的实例包括四氢吡喃基氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨基甲酰基氧基、苄基和硅烷基醚(如TBS、TBDPS)基团。这些基团的另外的实例可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版,JohnWiley&Sons,Inc.,1999。术语“被保护的羟基”是指被上述羟基保护基之一取代的羟基。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子。因此，化合物可以以非对映体、对映体或其混合物形式存在。化合物的合成可以使用外消旋体、非对映体或对映体作为原料或作为中间体。特定非对映体化合物的混合物可通过色谱或结晶方法分离或富集一种或多种特定的非对映体。类似地，可以使用相同的技术或本领域已知的其它技术将对映体混合物分离或进行对映体富集。每个不对称的碳或氮原子可以是R或S构型，并且这两种构型都在本发明的范围内。
在本文所示的结构中，当未指定任意特定手性原子的立体化学时，则考虑并包括所有立体异构体作为本发明的化合物。在用表示特定构型的实心楔形或虚线规定立体化学的情况下，则立体异构体就是如此规定和定义的。除非另有说明，否则如果使用实心楔形或虚线，则旨在表示相对立体化学。
另一个方面包括本发明化合物的前药，包括已知的氨基保护基和羧基保护基，其在生理条件下释放，例如水解，从而得到本发明的化合物。
术语“前药”是指药物活性物质的前体或衍生物形式，其与母体药物相比对患者不太有效，并且能够被酶促或水解活化或转化成更具活性的母体形式。参见，例如，“Prodrugsin Cancer Chemotherapy”Biochemical Society Transactions,14,pp.375-382,615thMeeting Belfast(1986)和Stella等人,“Prodrugs:A Chemical Approach to TargetedDrug Delivery,”Directed Drug Delivery,Borchardt等人(编辑),pp.247-267,HumanaPress(1985)。前药包括但不限于含磷酸酯的前药、含硫代磷酸酯的前药、含硫酸酯的前药、含肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化的前药、含β-内酰胺的前药、含任选被取代的苯氧基乙酰胺的前药或含任选被取代的苯基乙酰胺的前药和5-氟胞嘧啶和5-氟尿苷前药。
一类特定的前药是其中氨基、脒基、氨基亚烷基氨基、亚氨基亚烷基氨基或胍基中的氮原子被羟基、烷基羰基(-CO-R)、烷氧基羰基(-CO-OR)或酰基氧基烷基-烷氧基羰基(-CO-ORO-CO-R)取代的化合物，其中R是一价或二价基团，例如烷基、亚烷基或芳基、或者具有式-C(O)-O-CP1P2-卤代烷基的基团，其中P1和P2相同或不同且为氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、烷基或芳基。在一个具体的实施方案中，氮原子是本发明化合物的脒基的氮原子之一。前药可以通过使本发明的化合物与活化的基团例如酰基反应以将例如化合物中的氮原子键合到活化的酰基的示例性羰基上来制备。活化的羰基化合物的实例是含有与羰基键合的离去基团的那些化合物，包括例如酰基卤化物、酰基胺、酰基吡啶鎓盐、酰基醇盐、酰基酚盐，例如对-硝基苯氧基酰基、二硝基苯氧基酰基、氟苯氧基酰基和二氟苯氧基酰基。反应通常在惰性溶剂中、在降低的温度例如-78℃至约50℃下进行。反应也可以在无机碱或有机碱的存在下进行，所述无机碱例如碳酸钾或碳酸氢钠，所述有机碱例如胺，包括吡啶、三甲胺、三乙胺、三乙醇胺等。
还包括其它类型的前药。例如，本发明的化合物的游离羧基可以衍生化为酰胺和烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明的化合物可以通过将羟基转化为例如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰基氧基甲基氧基羰基等基团而衍生化为前药，如Fleisher,D.等人,(1996)Improved oral drug delivery:solubilitylimitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19:115中所概括的。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，以及羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还包括将羟基衍生化为(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚，其中酰基可以是任选被基团取代的烷基酯，所述基团包括但不限于醚、胺和羧酸官能团，或者其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于J.Med.Chem.,(1996),39:10中。更具体的实例包括用诸如以下基团替代醇基团的氢原子：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中α-氨基酰基各自独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基产生的残基)。
“离去基团”是指化学反应中的第一反应物的一部分，其在化学反应中被从第一反应物中置换。离去基团的实例包括但不限于卤素原子、烷氧基和磺酰基氧基。实例磺酰氧基包括但不限于烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基(甲磺酸酯基)和三氟甲基磺酰基氧基(三氟甲磺酸酯基))和芳基磺酰基氧基(例如对甲苯磺酰基氧基(甲苯磺酸酯基)和对-硝基磺酰基氧基(硝基苯磺酸酯基(nosylate group)))。
“受试者”、“个体”或“患者”是脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于农场动物(例如牛)、运动动物、宠物(例如豚鼠、猫、狗、兔和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物是人。在包括给患者施用化合物的实施方案中，患者典型地有此需要。
术语“抑制”和“减少”、“减轻”或这些术语的任意变形包括任意可测量的减少或完全抑制以实现所需的结果。例如，与正常相比，活性(例如，IRAK4活性)降低可以减少约、至多约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多、或其中可衍生出的任意范围。
在一些实施方案中，式I化合物例如表1或表2的化合物相较于IRAK1对IRAK4的抑制是选择性的。“对抑制是选择性的”是指与IRAK1活性相比化合物对IRAK4活性而言是好至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多、或者其中可衍生出的任意范围的抑制剂，或者与IRAK1活性相比对IRAK4活性而言是至少好2-、3-、4-、5-、10-、25-、50-、100-、250-或500-倍的更好的抑制剂。
“治疗有效量”意指本发明的化合物例如式I的化合物(例如表1或表2的化合物)的量，所述量(i)治疗或预防特定的疾病、病症或障碍，或(ii)减轻、改善或消除特定的疾病、病症或障碍的一种或多种症状，和任选地(iii)预防或延迟本文所述的特定的疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。在一些实施方案中，治疗有效量是足以减轻或缓解自身免疫性疾病或炎性疾病(例如狼疮)的症状的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以显著降低B-细胞活性或数量的本文所述的化学实体的量。在癌症的情况下，药物的治疗有效量可减少癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即，在一定程度上减缓并优选停止)癌细胞向周围器官的浸润；抑制(即，在一定程度上减缓并优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；或在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。在药物可防止现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度上，其可以是细胞生长抑制剂和/或细胞毒剂。对于癌症的治疗而言，可以例如通过评估疾病进展时间(TTP)或测定响应率(RR)来对功效进行测量。
“治疗”(和变化形式例如“处理”)是指试图改变所治疗的个体或细胞的自然过程的临床干预，并且可以进行以便预防或在临床病理学过程中进行。符合需要的治疗效果包括预防疾病的发生或复发、缓解症状、减轻疾病的任意直接或间接病理学后果、稳定(即，不恶化)疾病状态、降低疾病进展速度、改善或缓解疾病状态、与不接受治疗的预期存活期相比延长存活期、和缓解或改善预后。在一些实施方案中，本发明的化合物用于延迟疾病或障碍的发展或减缓疾病或障碍的进展。需要治疗的那些包括已经患有所述病症或障碍的那些、或者易于患所述病症或障碍的那些(例如通过遗传突变)、或者要预防所述病症或障碍的那些。
“炎性障碍”是指其中过度的或失调的炎性响应导致过度的炎性症状、宿主组织损伤或组织功能丧失的任何疾病、障碍或综合征。“炎性障碍”还指由白细胞流入或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理学状态。
“炎症”是指由组织的损伤或破坏引发的局部的保护性响应，其用于破坏、稀释或隔开(分离)损害性物质和受损的组织。炎症显然与白细胞流入或嗜中性粒细胞趋化性相关。炎症可由病原微生物和病毒的感染以及由非感染性手段导致，所述非感染性手段例如创伤或心肌梗死或中风后的再灌注、对外来抗原的免疫响应和自身免疫应答。因此，依从于用本发明的化合物例如式I化合物(例如表1或表2的化合物)治疗的炎性障碍包括与特异性防御***的反应相关的以及与非特异性防御***的反应相关的障碍。
“特异性防御***”是指对特异性抗原的存在作出反应的免疫***组份。由特异性防御***的响应导致的炎症的实例包括对外来抗原的经典响应、自身免疫性疾病和由T-细胞介导的迟发型超敏响应。慢性炎性疾病、实体移植组织和器官例如肾和骨髓移植物的排斥以及移植物抗宿主病(GVHD)是特异性防御***的炎性反应的另一些实例。
术语“非特异性防御***”是指由无免疫记忆的白细胞(例如粒细胞和巨噬细胞)介导的炎性障碍。至少部分由非特异性防御***的反应导致的炎症的实例包括与诸如以下情况相关的炎症：成人型(急性)呼吸窘迫综合征(ARD)或多器官损伤综合征；再灌注损伤；急性肾小球肾炎；反应性关节炎(reactive arthritis)；具有急性炎性组份的皮肤病；急性化脓性脑膜炎(acute purulent meningitis)或其它中枢神经***炎性障碍如中风；热损伤；炎症性肠病；与粒细胞转移相关的综合征(granulocyte transfusion associatedsyndrome)；和细胞因子诱导的毒性。
“自身免疫性疾病”是指其中组织损伤与体液或细胞介导的对机体自身组份的响应相关的任何组的障碍。自身免疫性疾病的非限制性实例包括类风湿性关节炎、狼疮和多发性硬化。
本文所用的“变应性疾病”是指由***反应导致的任何症状、组织损伤或组织功能丧失。本文所用的“关节炎疾病”是指可归因于各种病因学的以关节的炎性损伤为特征的任何疾病。本文所用的“皮炎”是指可归因于各种病因学的以皮肤的炎症为特征的一大族疾病中的任何一种。本文所用的“移植物排斥”是指以移植的组织和周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少为特征的对抗移植的组织如器官或细胞(例如骨髓)的任何免疫反应。本发明的治疗方法包括用于治疗与炎性细胞活化相关的障碍的方法。
“炎性细胞活化”是指增殖性细胞响应的刺激物(包括但不限于细胞因子、抗原或自身抗体)的诱导、可溶性介质(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、***素类激素或血管活性胺)的产生、或炎性细胞(包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(即，多形核白细胞如嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、肥大细胞、树突细胞、朗格汉斯细胞和内皮细胞)中新的或增加数量的介质(包括但不限于主要组织相容性抗原或细胞粘着分子)的细胞表面表达。本领域技术人员理解的是，在这些细胞中这些表型之一或组合的活化可有助于炎性障碍的开始、永存或恶化。
在一些实施方案中，可以根据本发明的方法治疗的炎性障碍包括但不限于哮喘、鼻炎(例如变应性鼻炎)、变应性气道综合征、特应性皮炎、支气管炎、类风湿性关节炎、银屑病、狼疮、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、接触性皮炎、慢性阻塞性肺疾病和迟发型超敏反应。
术语“癌症”和“癌性”、“赘生物”和“肿瘤”及相关术语是指或者描述的是哺乳动物的典型地以失调的细胞生长为特征的生理学病症。“肿瘤”包括一种或多种癌细胞。癌症的实例包括癌瘤(carcinoma)、胚细胞瘤、肉瘤、***瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、白血病和髓样或淋巴样恶性肿瘤。这类癌症更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)和肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌。其它癌症包括皮肤癌、角化棘皮瘤、滤泡型癌、多毛细胞白血病、口腔癌、咽(口部)癌、唇癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、食道癌、喉癌、肝细胞性癌、胃癌、胃部癌、胃肠癌、小肠癌、大肠癌、胰腺癌、***、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、泌尿生殖***癌症、胆道癌、甲状腺癌、***状癌、肝癌、子宫内膜、子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌、***、睾丸癌、外阴癌、腹膜癌、***癌、***癌、骨癌、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、中枢神经***癌症、脑癌、头颈癌、霍奇金癌，及相关转移灶。赘生物性障碍(neoplastic disorder)的实例包括骨髓增殖性疾病，例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多(essential thrombocytosis)、骨髓纤维化例如原发性骨髓纤维化、和慢性髓性白血病(CML)。
“化疗剂”是用于治疗给定障碍例如癌症或炎性障碍的活性剂。化疗剂的实例是本领域众所周知的，包括例如美国公开申请号2010/0048557中公开的那些等实例，通过引用将所述美国申请合并入本文。另外，化疗剂包括任意化疗剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物以及它们的两种或更多种的组合。
除非另有说明，否则本文所描绘的结构还包括仅在存在一个或多个同位素富集原子方面不同的化合物。可掺入本发明的化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和25I。同位素标记的化合物(例如用3H和14C标记的那些)可用于化合物或底物分布测定。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素可以因其易于制备和可检测性而是有用的。此外，用更重的同位素如氘(即2H)取代可提供某些治疗优点，这些优点是由更大的代谢稳定性造成的(例如体内半衰期增加或剂量需求降低)。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，一个或多个特征被13C-或14C富集的碳替代。电子发射同位素例如15O、13N、11C和18F用于正电子发射断层成象术(PET)研究，以检查底物受体占有率。同位素标记的化合物通常可通过与本文的流程图中或实施例中所公开的那些方法类似的方法、使用同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备。
特别考虑的是，关于本发明的一个实施方案所讨论的任意限定可以应用于本发明的任意其它实施方案。此外，本发明的任意一种化合物或组合物可用于本发明的任意方法中，且本发明的任意方法可用于产生或利用本发明的任意化合物或组合物。
术语“或”的使用用于表示“和/或”，除非明确指出仅指替代方案或者替代方案是相互排斥的，不过，本申请的公开内容支持仅指定替代方案和“和/或”的定义。
在整个本申请中，术语“约”用于表示数值包括用于测定该数值的设备或方法的误差的标准偏差。
除非另有明确说明，否则本文所用的“一”或“一个”、“一种”表示一个(种)或多个(种)。本文所用，“另一个”、“另外的”意指至少第二个或更多个。
本文使用的标题仅用于文章结构化目的。
IRAK4抑制剂
如所说明的，本发明的一个方面包括式I的化合物
Figure BDA0002035389640000231
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中：
R1是氢或卤素；
R3是氢、卤素、CN、OH、C1-3烷基、C2-3烯基、C3-7环烷基、C1-C3烷酰基、–(C0-C3烷基)C(O)NR6R7、–NR8R9、3-7元单环饱和或部分饱和的杂环基环、5-6元单环杂芳基环或5-6元单环芳基环，
其中任意烷基、烷酰基或烯基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代，且
任意环烷基或其它环独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；
R4是氢、卤素、C1-3烷基、C2-3烯基、–(C0-C3烷基)C(O)R13、–(C0-3烷基)C(O)NR10R11或–NR8R9，
其中任意烷基或烯基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代；
R5是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、–3-11元饱和或部分饱和的杂环基环或5-6元单环杂芳基环，
其中任意烷氧基独立地任选被卤素、OH、C3-7环烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代，且
任意环烷基或其它环任选被卤素、氧代、CN、OH、–(C0-3烷基)C(O)NR10R11或C1-3烷基取代，所述C1-3烷基任选被卤素、氧代、CN、OH或–NR8R9取代；
A是3-11元杂环基环，其任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基取代，
其中任意烷基或环烷基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代；
R6和R7在每次出现时独立地是氢、C1-3烷基或C3-6环烷基，
其中任意烷基或环烷基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代；
R8、R9、R10和R11在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-11元饱和杂环基环、–C(O)R13、–C(O)OR13或–C(O)NR6R7，
其中任意烷基、环烷基或其它环独立地任选被卤素、氧代、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、–OR13或–NR6R7取代；
R12在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，
其中任意烷基或环烷基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代；且
R13在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基或3-11元饱和杂环基环，
其中任意烷基、环烷基或其它环独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、–OR12或–NR6R7取代。
在一些实施方案中，将式I的化合物进一步定义为式(II)的化合物：
Figure BDA0002035389640000251
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中：
R1是氢或卤素；
R3是氢、卤素、CN、OH、C1-3烷基、C2-3烯基、C3-7环烷基、C1-C3烷酰基、–(C0-C3烷基)C(O)NR6R7、–NR8R9、3-7元单环饱和或部分饱和的杂环基环、5-6元单环杂芳基环或5-6元单环芳基环，
其中任意烷基、烷酰基或烯基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代，且
任意环烷基或其它环独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；
R4是氢、卤素、C1-3烷基、C2-3烯基、–(C0-3烷基)C(O)NR10R11或–(C0-C3烷基)C(O)R13，
其中任意烷基或烯基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代；
R5是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、–3-11元饱和或部分饱和的杂环基环或5-6元单环杂芳基环，
其中任意烷氧基独立地任选被卤素、OH、C3-7环烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代，且
任意环烷基或其它环任选被卤素、氧代、CN、OH、–(C0-3烷基)C(O)NR10R11或C1-3烷基取代，所述C1-3烷基任选被卤素、氧代、CN、OH或–NR8R9取代；
A是3-11元杂环基环，其任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基取代，
其中任意烷基或环烷基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代；
R6和R7在每次出现时独立地是氢、C1-3烷基或C3-6环烷基，
其中任意烷基或环烷基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代；
R8、R9、R10和R11在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-11元饱和杂环基环、–C(O)R13、–C(O)OR13或–C(O)NR6R7，
其中任意烷基、环烷基或其它环独立地任选被卤素、氧代、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、–OR13或–NR6R7取代；
R12在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，
其中任意烷基或环烷基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代；且
R13在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基或3-11元饱和杂环基环，
其中任意烷基、环烷基或其它环独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、–OR12或–NR6R7取代。
在一些实施方案中，R1和R4各自是氢，且R3是氢、卤素、CH3、CH2F、CHF2、CF3、环丙基或–C(O)CH3。在一些实施方案中，R1和R4各自是氢，且R3是氢或CH3。在一些实施方案中，R1、R3和R4各自是氢。
在一些实施方案中，R5是3-11元饱和或部分饱和的杂环基环，其任选被卤素、氧代、CN、OH、–(C0-3烷基)C(O)NR10R11或C1-3烷基取代，所述C1-3烷基任选被卤素、氧代、CN、OH或–NR8R9取代。在一些实施方案中，R5是N-连接的3-11元饱和杂环基环，其任选被卤素、氧代、CN、OH、–(C0-3烷基)C(O)NR10R11、–OP(O)(OC1-3烷基)2或C1-3烷基取代，所述C1-3烷基任选被卤素、氧代、CN、OH或–NR8R9取代。在一些实施方案中，R5的任意3-11元饱和或部分饱和的杂环基环的环杂原子选自氮和氧。在一些实施方案中，R5是N-连接的哌啶基、N-连接的哌嗪基或N-连接的吗啉基，其中任意R5任选被卤素、氧代、CN、OH或C1-3烷基取代，所述C1-3烷基任选被卤素、氧代、CN或OH取代。
在一些实施方案中，将式I的如下部分
Figure BDA0002035389640000271
进一步定义为I-A：
Figure BDA0002035389640000272
其中A是5或6元环，其任选含有另外的环杂原子，且
其中A任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基取代，其中任意烷基或环烷基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代。在一些实施方案中，将I-A进一步定义为I-B：
Figure BDA0002035389640000273
其中R14和R15各自选自卤素、氧代、CN、OH、C1-6烷基和C3-6环烷基，
其中任意烷基或环烷基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代；
或者R14和R15一起形成C3-6环烷基或饱和或部分饱和的3-6元杂环基环，
其中任意环烷基或其它环独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3
烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代。
在一些实施方案中，R14和R15各自选自卤素、氧代、CN、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中任意烷基或环烷基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代。
在一些实施方案中，A是3-11元杂环基环，其仅包含一个作为环原子的氧并且任选被以下基团取代：(i)OH或(ii)任选被OH取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，将式I的如下部分
Figure BDA0002035389640000281
进一步定义为I-C：
Figure BDA0002035389640000282
其中A的氮被C1-6烷基或C3-6环烷基取代，其中任意烷基或环烷基独立地任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基取代。
在一些实施方案中，式I或II的化合物不是
Figure BDA0002035389640000283
在一些实施方案中，本文所述的IRAK4抑制剂的动力学溶解度与如下亚结构的配对物相比可以得到改善(即，数值升高)和/或血浆蛋白结合可以得到改善(即，数值降低)：
Figure BDA0002035389640000291
在一些实施方案中，化合物选自如下所示的表1或表2的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
表1.本发明的示例性化合物。还包括这些化合物的盐。关于这些化合物的制备，参见实施例部分。
Figure BDA0002035389640000292
Figure BDA0002035389640000301
Figure BDA0002035389640000311
Figure BDA0002035389640000321
表2.下列化合物也可以采用本文所述的方法与本领域技术人员的知识的结合来制备。
Figure BDA0002035389640000322
Figure BDA0002035389640000331
IRAK4抑制剂的合成
本发明的化合物可以通过如下所示和所述的示例性合成反应流程图中描述的各种方法制备。用于制备这些化合物的原料和试剂通常可从商品供应商例如AldrichChemical Co.获得，或者由本领域技术人员已知的方法按照参考文献中举出的方法制备，所述参考文献例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons:New York,第1-21卷；R.C.LaRock,Comprehensive Organic Transformations,第2版Wiley-VCH,New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis,B.Trost和I.Fleming(编辑)第1-9卷Pergamon,Oxford,1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry,A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon,Oxford 1984,第1-9卷；ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II,A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon,Oxford 1996,第1-11卷；和Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991,第1-40卷。以下合成反应流程图仅是可以合成本发明的化合物的一些方法的举例说明，可以对这些合成反应流程图进行各种修改，在参考本申请所包含的公开内容的情况下本领域技术人员已经得到了这些修改的提示。
为了举例说明目的，下面的反应流程图提供了合成本发明化合物以及关键中间体的途径。有关各反应步骤的更详细说明，请参见下面的实施例部分。本领域技术人员将理解可以使用其它合成路线。尽管在流程图中描绘了并在下面讨论了一些具体的原料和试剂，但是它们可以被替代为其它原料和试剂以提供各种衍生物或反应条件。另外，根据本申请的公开内容使用本领域技术人员熟知的常规化学方法可以进一步修饰下面所述的方法所制备的许多化合物。
如果需要，可以使用常规技术分离和纯化合成反应流程图的起始材料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规手段表征这些材料，所述常规手段包括物理常数和光谱数据。
除非有相反的说明，否则本文所述的反应优选在惰性气氛下、在大气压下、在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的反应温度下、最优选且方便地在约室温(或环境温度)、例如约20℃的反应温度下进行。
下面的流程图中的一些化合物用概括的取代基进行了描述；然而，本领域技术人员将立即意识到R基团的性质可以变化，以提供本发明所包括的各种化合物。此外，反应条件是示例性的，替代条件是众所周知的。以下实施例中的反应顺序并不意味着限制权利要求中所述的本发明的范围。
流程图I
Figure BDA0002035389640000351
本文所例举的2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5,6-二胺衍生物可以采用下面的流程图II中所描绘的6-氟-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶I-3b作为关键中间体制备。在正丁基锂存在下将2,2-二甲基环氧乙烷添加到3-溴-2,6-二氟吡啶中，得到叔醇I-2，使其进行分子内环化，得到I-3a。按照与下面流程图III类似的方式进行硝化并用胺置换氟、然后还原硝基并用酰氯酰化。
流程图II
Figure BDA0002035389640000352
本文例举的2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5,6-二胺衍生物可以采用流程图II中所描绘的6-氟-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶II-3b作为关键中间体制备。将甲基格氏试剂(methyl Grignard)添加到2-(6-氯-2-氟吡啶-3-基)乙酸甲酯中，得到叔醇II-2，使其进行分子内环化，得到II-3a。按照与下面的流程图III类似的方式硝化并用胺置换氯、然后还原硝基并用I-3酰化。本领域技术人员将理解，相应的5-氟和5-溴衍生物可容易地分别得自2-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酸甲酯和2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙酸甲酯。
流程图III
Figure BDA0002035389640000361
X＝Cl或F，R1,R2＝H、烷基或羟基烷基
关于流程图III，必需的2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基衍生物可以如下制备：硝化6-卤代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶衍生物III-1a，得到III-1b，然后用胺置换卤素，得到III-2a。典型的胺包括吗啉和3-羟基甲基哌啶。还原硝基并与吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(I-3)或其活化衍生物缩合，得到所需的酰胺。必需的前体是可商购获得的或如本文所述制备。
芳香硝化是众所周知的并且可以在本领域已知的各种条件下进行。硝化可以例如通过使芳香化合物暴露于浓硝酸和硫酸来进行。可以用单独的HNO3或者在H2O、HOAc和乙酸酐中硝化活性底物，可以用HNO3和H2SO4混合物氧化活性化合物。其它硝化试剂包括NaNO3/TFA、Cu(NO3)2/HOAc/Ac2O、N2O4、NO2 +BF4 -、NO2 +PF6-和NO2 +CF3SO4-。参见例如J.March,AdvancedOrganic Chemistry,John Wiley&Sons:New York,NY,1992,pp.522-23。
硝基的还原可以使用各种众所周知的还原剂进行。例如，可以在惰性溶剂存在下和在有效进行氢化反应的金属例如铂或钯存在下在氢气气氛下还原硝基。所述还原还可以使用活化的金属例如活化的铁、锌或锡(例如通过用稀酸溶液例如稀盐酸洗涤铁粉产生)进行。
胺III-2b中间体与II-3的偶联使用常用的偶联试剂实现，或者，可以将3转化成相应的酰氯并且与III-2b缩合。
用酰氯酰化伯胺典型地在惰性溶剂例如DMF、DCM、THF、吡啶中、存在或不存在水作为共溶剂、在0℃-60℃的温度下、通常在碱例如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、DIPEA、TEA或吡啶等存在下进行，得到相应的酰胺。可以使用本领域技术人员众所周知的标准试剂例如亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯等将羧酸转化成其酰氯。可以在碱例如DIPEA、TEA或吡啶存在下使用这些试剂。
或者，可以通过使用本领域技术人员众所周知的针对肽合成开发的试剂将羧酸原位转化成活化的衍生物。这些活化的酸直接与所述的胺反应，得到相应的酰胺。常见的偶联试剂包括EDC、DCC、六氟磷酸苯并***-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻(BOP)、六氟磷酸溴-三-吡咯烷子基鏻(PyBrOP)、对甲苯磺酸2-氟-1-甲基吡啶鎓(Mukaiyama试剂)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N‘,N‘-四甲基脲鎓(HATU)、1-羟基-7-氮杂苯并***(HOAt)或六氟磷酸(3-羟基-3H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶酸-O)三-1-吡咯烷基鏻(PyAOP)，任选地存在改性剂例如HOBt，存在或不存在碱，例如NMM、TEA或DIPEA，在惰性溶剂例如DMF或DCM中，在0℃-60℃的温度下。已经综述了胺的酰化(参见例如J.March,见上文pp.417-425；H.G.Benz,Synthesis of Amides and Related Compounds,Comprehensive OrganicSynthesis,E.Winterfeldt编辑,第6卷,Pergamon Press,Oxford 1991pp.381-411；R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations–A Guide to Functional GroupPreparations,1989,VCH Publishers Inc.,New York；pp.972-976)。
使用IRAK 4抑制剂的治疗方法和IRAK 4抑制剂的用途
本发明的化合物可用作IRAK4抑制剂。因此，在一个实施方案中，提供了使细胞例如离体细胞接触本发明化合物以抑制细胞的IRAK4活性的方法。
还提供了药物组合物，其包含式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。本发明的化合物、包括包含所述化合物的药物组合物可以用于本文所述的方法中。
还提供了预防、治疗患者的对抑制IRAK4有响应的疾病或病症或减轻患者的对抑制IRAK4有响应的疾病或病症的严重性的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
还提供了治疗患者的癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
还提供了治疗患者的炎性疾病或自身免疫性疾病的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述疾病选自局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、肠易激惹综合征(IBD)、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤狼疮(cutaneous lupus)、银屑病、全身发作性青少年特发性关节炎(systemic onset juvenile idiopathic arthritis)、多发性硬化、神经性疼痛、痛风和痛风性关节炎。
在一些实施方案中，可用本发明的化合物治疗的对抑制IRAK4有响应的其它疾病和病症包括代谢综合征、动脉粥样硬化和神经变性。
还提供了本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在治疗中的用途。在一些实施方案中，提供了本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在治疗炎性疾病中的用途。在一些实施方案中，提供了本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病的药剂中的用途。此外，在一些实施方案中，提供了用于治疗炎性疾病的本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
还提供了抑制需要治疗的患者的IRAK4的方法，所述方法包括给所述患者施用本发明的化合物。
剂量和施用
本发明提供含有本发明的化合物和至少一种治疗惰性的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药剂，以及使用本发明的化合物制备所述组合物和药剂的方法。在一个实例中，可以通过在环境温度下在适当的pH下通过与生理学上可接受的载体(即，在用于剂型中的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合来配制具有所需的纯度的式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但典型地是约3至约8的范围中的任意值。在一个实例中，将式I的化合物配制在pH 5的乙酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，式I的化合物是无菌的。化合物可以例如以固体或无定形组合物的形式、以冻干制剂的形式或以水溶液的形式储存。
将组合物以符合良好医学实践的方式配制、给药和施用。在该背景下考虑的因素包括所治疗的特定疾病、疾病的严重性、所治疗的特定患者、个体患者的临床状况、疾病的原因、活性剂的递送部位、施用方法、施用方案、和医生所知的其它因素。待施用的化合物的“有效量”将由这些考虑因素确定，并且是抑制IRAK4活性所必需的最小量。典型地，所述量可以是低于对正常细胞或患者整体有毒的量。
用于应用的药物组合物(或制剂)可以以各种方式包装，这取决于用于施用药物的方法。通常，用于分配的制品包括其中以适当的形式存有药物制剂的容器。合适的容器是本领域技术人员公知的，包括例如瓶(塑料瓶和玻璃瓶)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等的材料。容器还可以包括塞子防护装置，以防止不慎接触包装的内容物。另外，容器具有位于其上的标签，所述标签描述了容器的内容物。所述标签还可以包括适当的警告。
可以制备持续释放制剂。持续释放制剂的适合的实例包括含有式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，所述基质是成型制品的形式，例如薄膜或微囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
治疗人患者的剂量可以为约0.1mg至约1000mg式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。典型的剂量可以是约1mg至约300mg化合物。剂量可以每天一次(QD)、每天两次(BID)或更频繁地施用，这取决于药代动力学和药效学性质，包括特定化合物的吸收、分布、代谢和***。此外，毒性因素可能影响剂量和施用方案。当口服施用时，可以每天一次或以更低的频率摄入丸剂、胶囊或片剂达给定的时间段。所述方案可以重复多个疗法周期。
本发明的化合物可以任意适合的方式施用，包括口服、局部(包括***和舌下)、直肠、***、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内、硬膜外和鼻内施用，并且如果需要局部治疗，可以是损伤内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明的化合物可以以任何方便的施用形式施用，例如片剂、散剂、胶囊剂、溶液、分散剂、混悬剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这类组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和另外的活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备典型的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员公知的，并且例如在以下文献中有详细描述：Ansel,Howard C.等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,R.C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮蔽剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优雅呈现或者有助于制备药物产品(即，药剂)。
对于口服施用，含有各种赋形剂例如柠檬酸的片剂可以与各种崩解剂例如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐以及粘合剂例如蔗糖、明胶和***胶一起使用。另外，润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉常用于压片目的。类似类型的固体组合物也可用于软和硬填充明胶胶囊中。因此，优选的材料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当期望水性混悬液或酏剂用于口服施用时，其中的活性化合物可以与以下物质组合：各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料，如果需要，还有乳化剂或助悬剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合。
适合的口服剂型的实例是片剂，其含有约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本发明的化合物，以及与其混合的约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲基纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁。首先将粉末成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得组合物干燥、造粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。气雾剂制剂的实例可以如下制备：将本发明的化合物、例如5-400mg本发明的化合物溶解在适合的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，如果需要，加入张度剂(tonicifer)例如盐如氯化钠。可以将溶液过滤，例如使用0.2微米过滤器过滤，以除去杂质和污染物。
在一个实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种另外的抗增殖剂。
因此，一个实施方案包括药物组合物，其包含式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。另一个实施方案包括药物组合物，其包含式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供了兽药组合物，其包含至少一种上文所定义的活性成分以及其兽药载体。兽药载体是用于施用所述组合物目的的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，另外其是在兽药领域中惰性的或可接受的，并且与活性成分相容。这些兽药组合物可以通过肠胃外、口服或任意其它所需途径施用。
组合疗法
式I的化合物可以单独使用或与另外的治疗剂组合使用用于治疗本文所述的疾病或障碍。药物组合制剂或给药方案中的第二种化合物优选具有与式I化合物互补的活性，使得它们不会不利地影响彼此。组合疗法可提供“协同作用”并且证明是“协同的”，即，当活性成分一起使用时所实现的作用大于分开使用这些化合物所导致的作用的总和。
组合疗法可以按照同时或相继方案施用。当相继施用时，所述组合可以分两次或更多次施用来施用。组合施用包括使用分开的制剂或单个药物制剂共同施用；和以任意顺序连续施用，其中优选存在两种(或全部)活性剂同时发挥它们的生物学活性的时间段。
因此，本发明的组合疗法包含施用至少一种式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐和使用至少一种另外的治疗方法。可以选择式I化合物和其它药物活性剂的量和施用的相对时机，以实现所需的组合治疗效果。
制品(articles of manufacture)
在本发明的另一个实施方案中，提供了含有用于治疗上文所述的疾病和障碍的物质的制品和“药盒”。在一个实施方案中，所述药盒包含容器，所述容器包含式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。所述药盒还可包含在容器上或与容器在一起的标签或包装插页。术语“包装插页”用来指惯常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或与所述治疗产品使用有关的注意事项的信息。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包装等。所述容器可以由多种材料例如玻璃或塑料形成。所述容器可装有有效治疗所述病症的式I化合物或其制剂，并且可以具有无菌入口(例如，所述容器可以是静脉内注射溶液袋或具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是式I化合物。作为替代选择或另外地，所述制品还可以包含第二个容器，其包含药物稀释剂，例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏液和葡萄糖溶液。其还可包括从商业和使用者角度看符合需要的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
在另一个实施方案中，药盒适合用于递送固态口服形式的式I化合物，例如片剂或胶囊。这类药盒可以包含许多单位剂量。这类药盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是公知的，并且广泛用于包装药物单位剂型。
实施例
以下实施例举例说明了本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供这些实施例和随后的制备以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为是对本发明的范围的限制，而仅仅是其举例说明和代表。
实施例1.N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000431
步骤A.1-(2,6-二氟-3-吡啶基)-2-甲基-丙烷-2-醇
Figure BDA0002035389640000432
在-78℃、氮气下向3-溴-2,6-二氟-吡啶(5.22g,25.57mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M,11mL,28mmol)。将反应维持在-78℃达30min，然后添加2,2-二甲基环氧乙烷(2.7ml,30.7mmol)和三氟化硼***合物(3.9ml,30.7mmol)。在-78℃2h后，使反应达到室温，用水(200ml)淬灭反应，用二氯甲烷(20ml*3)萃取。合并有机相，浓缩，通过硅胶柱色谱法(洗脱梯度0-30％乙酸异丙酯:庚烷)纯化残余物，得到所需的产物，为黄色油状物(1630mg,34％收率)。MS(ESI):m/z＝188.1[M+1]+。
步骤B.6-氟-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0002035389640000433
将叔丁醇钾(300mg,2.67mmol)和1-(2,6-二氟-3-吡啶基)-2-甲基-丙烷-2-醇(200mg,1.07mmol)在四氢呋喃(6ml)中的混合物在20℃搅拌2h。用乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物，用水(20ml×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-80％石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到所需的产物，为无色油状物(105mg,54％收率)。MS(ESI):m/z＝168.1[M+H]+。
步骤C.6-氟-2,2-二甲基-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0002035389640000441
在0℃向6-氟-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶(210mg,1.26mmol)在乙酸(3mL)和乙酸酐(3mL)中的溶液中加入硝酸铜(II)(705.6mg,3.76mmol)，将得到的混合物在20℃搅拌48h。用水稀释反应，用乙酸乙酯(10mL)萃取。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到所需的产物，为白色固体(290mg,93％收率)。MS(ESI):m/z＝213.0[M+H]+。
步骤D.2,2-二甲基-6-吗啉代-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0002035389640000442
将6-氟-2,2-二甲基-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶(中间体5,164mg,0.77mmol)和吗啉(1mL)在乙腈(2mL)中的混合物在环境温度搅拌2h。真空浓缩该混合物，使黄色残余物在1％柠檬酸水溶液与乙酸乙酯之间分配。分离有机相，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-30％乙酸异丙酯:庚烷)纯化黄色残余物，得到2,2-二甲基-6-吗啉代-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶(105mg,49％收率)。MS(ESI):m/z＝280[M+1]+。
步骤E.2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-胺
Figure BDA0002035389640000443
将2,2-二甲基-6-吗啉代-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶(105mg,0.38mmol)在二
Figure BDA0002035389640000453
烷中的溶液用10％披钯碳(50mg)在1atm下氢化3h。通过celite过滤该混合物，浓缩滤液，得到2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-胺(91mg,96％收率)，将其不经进一步纯化即使用。MS(ESI):m/z＝250[M+1]+。
步骤F.N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000451
将2,2-二甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-胺(90mg,0.36mmol)、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯盐酸盐(94mg,0.43mmol)、4-二甲基氨基吡啶(9mg,0.072mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.132ml,0.72mmol)的混合物在110℃进行微波照射30min。浓缩该混合物，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机相，用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-70％乙酸异丙酯:庚烷)纯化残余物，得到N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(89mg,63％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.38(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.97(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.70(s,1H),8.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.35(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),3.87–3.76(m,4H),3.04(d,J＝1.2Hz,2H),3.00–2.89(m,4H),1.44(s,6H).MS(ESI):m/z＝395[M+1]+。
实施例2.N-(6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000452
步骤A.(1-(2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)哌啶-4-基)甲醇
Figure BDA0002035389640000461
将6-氟-2,2-二甲基-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶(实施例1,步骤C；380mg,0.77mmol)、4-哌啶基甲醇(413mg,2.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.63ml,3.58mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在50℃搅拌2h。使该混合物在1％柠檬酸水溶液与乙酸乙酯之间分配。分离有机相，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-50％乙酸异丙酯:庚烷)纯化黄色残余物，得到(1-(2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)哌啶-4-基)甲醇(388mg,71％收率)，为黄色泡沫。MS(ESI):m/z＝308[M+1]+。
步骤B.[1-(5-氨基-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-哌啶基]甲醇
Figure BDA0002035389640000462
按照与实施例1步骤E类似的方式制备了[1-(5-氨基-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-哌啶基]甲醇，得到所需的产物(180mg,定量收率)，将其不经进一步纯化即使用。MS(ESI):m/z＝278[M+1]+。
步骤C.N-(6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000463
按照与实施例1步骤F类似的方式制备了标题化合物，得到N-(6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(99mg,36％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.38(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.90(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.70(s,1H),8.60–8.54(m,1H),7.35(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),4.52(t,J＝5.3Hz,1H),3.41–3.35(m,2H),3.11(d,J＝11.7Hz,2H),3.03(d,J＝1.2Hz,2H),2.70(t,J＝11.2Hz,2H),1.72(d,J＝10.1Hz,2H),1.56–1.48(m,3H),1.43(s,6H).MS(ESI):m/z＝423[M+1]+.
实施例3.N-(6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000471
步骤A.6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯
Figure BDA0002035389640000472
将6-甲基吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-甲酸(US201215962,制备例48；150.0mg,0.8500mmol)、亚硫酰氯(6mL,0.85mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.01mL,0.85mmol)的混合物在80℃搅拌2h。减压浓缩反应，不经进一步纯化即使用。
步骤B.N-(6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000473
向在二氯甲烷(6mL)中的N,N-二异丙基乙胺(163.87mg,1.62mmol)和[1-(5-氨基-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-哌啶基]甲醇(实施例2,步骤B；150.0mg,0.540mmol)中加入6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(158.7mg,0.81mmol)，将该混合物在15℃搅拌12h。浓缩混合物，重新混悬于甲醇(15mL)和1M氢氧化钠(2mL)中，在15℃搅拌1h。减压除去甲醇，加入乙酸乙酯。分离有机相，浓缩。通过硅胶快速色谱法(洗脱液:3％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化残余物，然后进行制备型HPLC(Gilson 281,Xbridge 21.2*250mmc18,10um,A:水(10mL碳酸氢铵)B:乙腈,历时10min从25到75％B)，得到N-[6-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.23mmol,42.4％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):10.12(s,1H),8.69(s,1H),8.63(s,2H),8.61(s,1H),3.64-3.61(m,2H),3.29-3.26(m,2H),3.03(s,2H),2.94-2.88(m,2H),2.48(s,3H),2.01(s,2H),1.81-1.79(m,2H),1.65-1.63(m,1H),1.51(s,6H),1.37-1.34(m,1H).MS(ESI):m/z＝437.1[M+1]+.
实施例4.N-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000481
步骤A.2-[4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]乙醇
Figure BDA0002035389640000482
将碳酸铯(738.1mg,2.26mmol)、6-氟-2,2-二甲基-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶(实施例1,步骤C,350mg,1.13mmol)、1-哌啶乙醇(154.8mg,1.2mmol)在乙腈(20ml)中的混合物在室温搅拌3h。加入水，用乙酸乙酯(40mL)萃取混合物。分离有机相，浓缩，得到2-[4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]乙醇(300mg,0.81mmol,71.4％收率)，为黄色油状物。MS(ESI):m/z＝323.3[M+H]+。
步骤B.2-[4-(5-氨基-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]乙醇
Figure BDA0002035389640000491
将披钯碳(10wt％,100mg,0.93mmol)和2-[4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]乙醇(300mg,0.93mmol)在甲醇(20mL)中的混合物在室温、氢气下搅拌2h。过滤反应，浓缩滤液，得到2-[4-(5-氨基-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]乙醇(240mg,65.3％收率)，为棕色油状物。MS(ESI):m/z＝293.2[M+H]+。
步骤C.N-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000492
按照与实施例1步骤F类似的方式制备了标题化合物，得到N-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(115mg,32％收率)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):10.01(s,1H),8.84(d,J＝7.2Hz,1H),8.78(s,1H),8.74(d,J＝4.0Hz,1H),8.57(s,1H),7.08(dd,J＝4.0,7.2Hz,1H),3.64(t,J＝5.2Hz,2H),3.19-3.16(m,4H),3.04(s,2H),2.74-2.71(m,4H),2.62(t,J＝5.2Hz,2H),2.02-1.99(m,1H),1.52(s,6H).MS(ESI):m/z＝438.3[M+1]+.
实施例5.N-[6-[4-氟-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000493
步骤A.[1-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-氟-4-哌啶基]甲醇
Figure BDA0002035389640000501
将碳酸钾(27.6mg,0.2mmol)、6-氟-2,2-二甲基-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶(实施例1,步骤C,21.2mg,0.10mmol)、(4-氟-4-哌啶基)甲醇(13.3mg,0.10mmol)在乙腈(1ml)中的混合物在室温搅拌4h。过滤反应，浓缩滤液，得到[1-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-氟-4-哌啶基]甲醇(40mg,91％收率)，为黄色油状物。MS(ESI):m/z＝326.2[M+H]+。
步骤B.[1-(5-氨基-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-氟-4-哌啶基]甲醇
Figure BDA0002035389640000502
按照与实施例4步骤B类似的方式制备了标题化合物，得到[1-(5-氨基-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-氟-4-哌啶基]甲醇(55mg,77％收率)，为淡黄色固体。MS(ESI):m/z＝296.1[M+H]+。
步骤C.N-[6-[4-氟-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000503
将吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(36.5mg,0.22mmol)、[1-(5-氨基-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-氟-4-哌啶基]甲醇(55.0mg,0.19mmol)、HATU(106.2mg,0.28mmol)、N,N-二异丙基乙胺(37.7mg,0.37mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在80℃搅拌4h。过滤反应，通过制备型HPLC纯化滤液，得到N-[6-[4-氟-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(56mg,68％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(d,J＝1.6Hz,1H),9.39(dt,J＝7.0,1.3Hz,1H),8.90(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.70(d,J＝1.4Hz,1H),8.59(d,J＝1.3Hz,1H),7.35(dd,J＝7.1,4.2Hz,1H),5.14(t,J＝5.9Hz,1H),3.52(dd,J＝17.6,5.9Hz,2H),3.07–2.91(m,6H),2.13–1.92(m,2H),1.83(t,J＝12.1Hz,2H),1.44(s,6H).MS(ESI):m/z＝441.1[M+H]+.
实施例6.N-[6-[4-(2-氨基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000511
步骤A.4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002035389640000512
按照与实施例5步骤A类似的方式制备了标题化合物，得到4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg,91％收率)，为黄色固体。MS(ESI):m/z＝379.2[M+H]+。
步骤B.2,2-二甲基-5-硝基-6-哌嗪-1-基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶盐酸盐
Figure BDA0002035389640000513
将盐酸(0.3mL,1.1mmol)和4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85.0mg,0.220mmol)在1,4-二
Figure BDA0002035389640000514
烷(1mL)中的混合物在室温搅拌4h。浓缩反应，得到盐酸盐形式的2,2-二甲基-5-硝基-6-哌嗪-1-基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶，为黄色固体(70mg,99％收率)。MS(ESI):m/z＝279.1[M+H]+。
步骤C.2-[4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
Figure BDA0002035389640000521
将2,2-二甲基-5-硝基-6-哌嗪-1-基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶盐酸盐(70.0mg,0.22mmol)和2-氯乙酰胺(31.2mg,0.33mmol)在乙腈(2ml)中的混合物在室温搅拌4h。浓缩反应，得到所需的产物，为黄色固体。MS(ESI):m/z＝336.1[M+H]+。
步骤D.2-[4-(5-氨基-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
Figure BDA0002035389640000522
按照与实施例4步骤B类似的方式制备了标题化合物，得到2-[4-(5-氨基-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]乙酰胺(66mg,95％收率)，为黄色固体。MS(ESI):m/z＝306.1[M+H]+。
步骤E.N-[6-[4-(2-氨基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000523
按照与实施例5步骤C类似的方式制备了标题化合物，得到N-[6-[4-(2-氨基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(55mg,62％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.39(d,J＝6.9Hz,1H),8.99(d,J＝4.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.57(s,1H),7.37(dd,J＝7.2,4.2Hz,1H),7.28–7.22(m,1H),7.17(s,1H),3.06–2.95(m,8H)、2.69(t,J＝4.8Hz,4H),1.44(s,6H).MS(ESI):m/z＝441.1[M+H]+.
实施例7和8.(R)-N-(6-(3-(羟基甲基)吗啉代)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(S)-N-(6-(3-(羟基甲基)吗啉代)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000531
步骤A.(4-(2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉-3-基)甲醇
Figure BDA0002035389640000532
将6-氟-2,2-二甲基-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶(实施例1,步骤C；170mg,0.80mmol)、吗啉-3-基甲醇(235mg,2.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.8mmol)在乙腈(4mL)中的混合物在密封小瓶中在60℃加热1h。过滤该混合物，真空浓缩滤液，使黄色残余物在1％柠檬酸水溶液与乙酸乙酯之间分配。分离有机相，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-50％乙酸异丙酯:庚烷)纯化黄色残余物，得到(1-(2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)哌啶-4-基)甲醇，为黄色泡沫。MS(ESI):m/z＝310[M+1]+。
步骤B.(4-(5-氨基-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉-3-基)甲醇
Figure BDA0002035389640000541
用10％披钯碳(100mg)处理(4-(2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉-3-基)甲醇(168mg,0.54mmol)在二
Figure BDA0002035389640000543
烷(12mL)中的溶液，在氢气气氛下搅拌8h。通过celite过滤该混合物，浓缩滤液，得到(4-(5-氨基-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉-3-基)甲醇(110mg,72％)，为无色泡沫，将其不经进一步纯化即使用。MS(ESI):m/z＝280[M+1]+。
步骤C.(R)-N-(6-(3-(羟基甲基)吗啉代)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(S)-N-(6-(3-(羟基甲基)吗啉代)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000542
将(4-(5-氨基-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉-3-基)甲醇(110mg,0.39mmol)、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯盐酸盐(94mg,0.43mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5mg,0.04mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.135ml,0.78mmol)在吡啶(4ml)中的混合物在110℃进行微波加热30min。浓缩该混合物，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机相，用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-70％乙酸异丙酯:庚烷)纯化残余物，得到N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,60％)，为对映体混合物。(ESI):m/z＝425[M+1]+。通过手性SFC拆分对映体，得到(R)-N-(6-(3-(羟基甲基)吗啉代)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(25mg)和(S)-N-(6-(3-(羟基甲基)吗啉代)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(27mg)。基于峰洗脱随意指定立体化学。
实施例7,峰1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.38(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.96(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.69(s,1H),8.67–8.62(m,1H),7.35(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),4.50(t,J＝5.2Hz,1H),4.06(dd,J＝11.2,2.5Hz,1H),3.80(dd,J＝6.1,4.1Hz,2H),3.64(dd,J＝11.2,6.9Hz,1H),3.29–3.21(m,3H),3.07(s,2H),2.95–2.84(m,2H),1.45(s,3H),1.44(s,3H).MS(ESI):m/z＝425[M+1]+.
实施例8,峰2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.38(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.96(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.69(s,1H),8.65(d,J＝1.1Hz,1H),7.35(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),4.50(t,J＝5.2Hz,1H),4.06(dd,J＝11.1,2.4Hz,1H),3.84–3.77(m,2H),3.64(dd,J＝11.2,6.9Hz,1H),3.29–3.20(m,3H),3.07(s,2H),2.94–2.83(m,2H),1.46(s,3H),1.44(s,3H).MS(ESI):m/z＝425[M+1]+.
实施例9.N-(6-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000551
步骤A.6-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0002035389640000552
将6-氟-2,2-二甲基-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶(实施例1,步骤C；170mg,0.80mmol)、1-(2,2-二氟乙基)哌嗪(301mg,2.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.132mL,0.8mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在密封小瓶中在60℃加热20h。过滤该混合物，真空浓缩滤液，使黄色残余物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机相，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到6-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶(270mg,98.5％)，为黄色残余物，经静置结晶，将其不经进一步纯化即使用。MS(ESI):m/z＝343[M+1]+。
步骤B.6-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-胺
Figure BDA0002035389640000561
用10％披钯碳(200mg)处理6-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶(270mg,0.79mmol)在二
Figure BDA0002035389640000563
烷(12ml)中的溶液，在氢气气氛下搅拌18h。通过celite过滤混合物，浓缩滤液，得到6-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-胺(225mg,91％)，将其不经进一步纯化即使用。MS(ESI):m/z＝313[M+1]+。
步骤C.N-(6-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000562
将6-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-胺(225mg,0.72mmol)、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯盐酸盐(220mg,1.00mmol)、4-二甲基氨基吡啶(18mg,0.14mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.38ml,2.20mmol)在吡啶(5ml)中的混合物在110℃进行微波加热30min。浓缩该混合物，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机相，用1％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-100％乙酸异丙酯:庚烷)纯化残余物，得到N-(6-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(106mg,32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),9.38(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.96(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.70(s,1H),8.54(s,1H),7.37(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),6.39–6.02(m,1H),3.00–2.92(m,4H),2.91–2.79(m,2H),2.79–2.73(m,4H),1.44(s,6H).MS(ESI):m/z＝458[M+1]+.
实施例10和11.(S)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(R)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000571
步骤A.(2,6-二氟-3-吡啶基)甲醇
Figure BDA0002035389640000572
在0℃、氮气气氛下向2,6-二氟吡啶-3-甲酸(8g,50mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中缓慢地加入10M硼烷的二甲硫溶液(20ml,201mmol)。添加后，将反应混合物在10℃搅拌3h，冷却至0℃，通过滴加甲醇(15ml)处理。将混合物加热至40℃达30min，浓缩，通过硅胶柱纯化(洗脱梯度:8％-10％甲醇:二氯甲烷)，得到(2,6-二氟-3-吡啶基)甲醇(7.0g,96％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18-8.11(m,1H),7.16(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),5.47(t,J＝5.2Hz,1H),4.52(d,J＝5.2Hz,2H)。
步骤B.3-(溴甲基)-2,6-二氟-吡啶
Figure BDA0002035389640000573
在10℃向在四氢呋喃(20ml)中的(2,6-二氟-3-吡啶基)甲醇(7.0g,48.2mmol)中加入三苯膦(15.2g,57.9mmol)。10min后，加入四溴甲烷(19.2g,57.9mmol)，将混合物在10℃、氮气气氛下搅拌16h。过滤混合物，通过闪式柱色谱法(洗脱液:30％乙酸乙酯:石油醚)纯化滤液，得到3-(溴甲基)-2,6-二氟-吡啶(9.0g,90％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-7.90(m,1H),6.85(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H),4.46(s,2H)。
步骤C.2-苄基氧基丙酸甲酯
Figure BDA0002035389640000581
在0℃向乳酸甲酯(10.0g,96.1mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中加入氢化钠(3.8g,96.1mmol)。1h后，加入碘化四丁基铵(17.7mg,0.05mmol)和苄基溴(11.4ml,96.1mmol)，将该混合物在10℃搅拌16h。用冷却的饱和氯化铵溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(30ml×2)萃取。用盐水(20ml×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩至干。通过硅胶柱纯化残余物(洗脱梯度:5％-10％乙酸乙酯:石油醚)，得到2-苄基氧基丙酸甲酯(12g,64.3％收率)，为无色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.37-7.32(m,5H)、4.72(d,J＝11.6Hz,1H),4.48(d,J＝12.0Hz,1H),4.11(q,J＝6.4Hz,1H),3.77(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤D.2-苄基氧基-3-(2,6-二氟-3-吡啶基)-2-甲基-丙酸甲酯
Figure BDA0002035389640000582
历时20min向在氮气气氛下并且冷却至-70℃的2-苄基氧基丙酸甲酯(11.1g,57.1mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中滴加二异丙基氨基锂(28.6ml,57.1mmol)。将该混合物在-70℃搅拌1h，在-70℃缓慢地加入在四氢呋喃(10ml)中的3-(溴甲基)-2,6-二氟-吡啶(10.8g,51.9mmol)。添加后，将该混合物温热至10℃，搅拌16h。用饱和氯化铵溶液(50ml)淬灭该混合物，搅拌20min，减压浓缩。用乙酸乙酯(50ml)萃取剩余的混合物，用盐水(20ml×2)洗涤分离的有机相，减压浓缩，通过硅胶柱色谱法(洗脱液20％乙酸乙酯:石油醚)纯化，得到2-苄基氧基-3-(2,6-二氟-3-吡啶基)-2-甲基-丙酸甲酯(14.0g,84％)，为橙色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.82(m,1H),7.37-7.29(m,5H)、6.76-6.74(m,1H),4.51-4.46(m,2H),3.76(s,3H),3.14-3.11(m,2H),1.53(s,3H).
步骤E.3-(2,6-二氟-3-吡啶基)-2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯
Figure BDA0002035389640000591
用10％披钯碳(5.0g,4.7mmol)处理在甲醇(50ml)中的2-苄基氧基-3-(2,6-二氟-3-吡啶基)-2-甲基-丙酸甲酯(13.0g,40.5mmol)，于65℃置于40psi的氢气气氛下5h。将该混合物冷却至室温，通过celite过滤，浓缩，通过硅胶柱纯化(洗脱梯度:20％-30％乙酸乙酯:石油醚)，得到3-(2,6-二氟-3-吡啶基)-2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯(8.3g,89％)，为白色结晶性固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.82(m,1H),6.79(dd,J＝8.0Hz,2.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.21(s,1H),3.13(d,J＝14.0Hz,1H),2.95(d,J＝14.0Hz,1H),1.49(s,3H).
步骤F.6-氟-2-甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002035389640000592
向在四氢呋喃(50L)中的3-(2,6-二氟-3-吡啶基)-2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯(7.3g,31.6mmol)中加入
Figure BDA0002035389640000593
分子筛(200mg)，然后在10℃分份加入氢化钠(60％在矿物油中,2.8g,69.5mmol)。将该混合物搅拌20h，冷却至0℃，倾倒在冷却的饱和氯化铵溶液(50ml)上。用乙酸乙酯(50ml)萃取得到的混合物，用盐水(40ml×2)洗涤分离的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩至干，通过硅胶柱纯化(洗脱梯度:20％-30％乙酸乙酯:石油醚)，得到6-氟-2-甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(6.2g,93％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.49(m,1H),6.46(dd,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.62(d,J＝16.4Hz,1H),3.15(d,J＝16.4,1H),1.75(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝211.9[M+H]+.
步骤G.(6-氟-2-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0002035389640000594
向6-氟-2-甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1.0g,4.44mmol)在四氢呋喃(10ml)和乙醇(5ml)中的溶液中加入硼氢化锂(242mg,11.1mmol)。将该混合物在20℃搅拌3h。用水(5ml)淬灭反应，减压浓缩以除去四氢呋喃。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取剩余的混合物，用盐水(20ml)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到(6-氟-2-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(800mg,98％)，为白色固体。LCMS(ESI):m/z＝183.7[M+H]+。
步骤H.(2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0002035389640000601
将(6-氟-2-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(700mg,3.82mmol)和吗啉(6ml,68.87mmol)的混合物在100℃搅拌35h，减压浓缩，通过硅胶柱色谱法(洗脱液:45％乙酸乙酯:石油醚)纯化，得到(2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(0.63g,66％)，为白色固体。LCMS(ESI):m/z＝250.8[M+H]+.
步骤I.硝酸(2-甲基-6-吗啉代-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲酯
Figure BDA0002035389640000602
在0℃向(2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(1.5ml)和乙酸酐(3ml)中的溶液中加入硝酸铜(II)(1.05g,5.61mmol)。将该混合物在20℃搅拌20min，用乙酸乙酯稀释，倾入冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液将pH调整至8。用乙酸乙酯(30ml×3)萃取该混合物，用硫酸钠干燥合并的有机相，减压浓缩，通过硅胶柱色谱法(洗脱液:35％乙酸乙酯:石油醚)纯化，得到硝酸(2-甲基-6-吗啉代-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲酯(190mg,30％)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝340.8[M+H]+.
步骤J.(5-氨基-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0002035389640000603
向硝酸(2-甲基-6-吗啉代-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲酯(0.19g,0.56mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中加入10％披钯碳(40mg)，将该混合物在20℃、氢气气氛(15psi)下搅拌15h。通过celite过滤反应混合物，减压浓缩，得到(5-氨基-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(0.15g)，为淡黄色固体。
步骤K.N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000611
将(5-氨基-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(0.15g,0.55mmol)、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(129mg,0.71mmol)、4-二甲基氨基吡啶(13mg,0.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(141mg,1.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在微波条件下于110℃照射30min。冷却至室温后，浓缩反应混合物，通过制备型TLC纯化(洗脱液:9％甲醇:二氯甲烷)，得到N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(110mg,49％)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝410.9[M+H]+。
步骤L.(S)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(R)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000612
通过手性SFC(AD,250mm*30mm,10um,超临界CO2/50％氢氧化铵甲醇溶液,80ml/min)拆分N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(140mg,0.34mmol)，得到(S)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(52mg,36％、RT＝5.61min)和(R)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(52mg,37％,RT＝7.17min)，为黄色固体。基于峰洗脱随意指定立体化学。
实施例10,峰1,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.14(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.92(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.51(s,1H),7.30(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),3.90(t,J＝4.8Hz,4H),3.65-3.60(m,2H),3.34(dd,J＝16.4,1.2Hz,1H),3.04(t,J＝4.8Hz,4H),2.97(dd,J＝16.4,1.2Hz,1H),1.46(s,3H).实施例11,峰2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.14-9.12(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),8.92(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.51(s,1H),7.30-7.27(dd,J＝6.8,4.0Hz,1H),3.90(t,J＝4.8Hz,4H),3.68(d,J＝12.0Hz,1H),3.60(d,J＝12.0Hz,1H),3.34(dd,J＝16.4,1.2Hz,1H),3.04(t,J＝4.8Hz,4H),2.97(dd,J＝16.4Hz,1.2Hz,1H),1.46(s,3H).
实施例12.N-(6-甲基-2-吗啉代-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000621
步骤A.3-(溴甲基)-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002035389640000622
在氮气气氛下向6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(5.0g,26.94mmol)和1-溴-2,5-吡咯烷二酮(4.8g,26.94mmol)在四氯化碳(10ml)中的溶液中加入偶氮双异丁腈(0.44g,2.69mmol)。将该混合物在80℃搅拌16h，用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。用盐水(100ml×2)洗涤合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液:20％乙酸乙酯:石油醚)纯化残余物，得到3-(溴甲基)-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(5.3g,37％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.89(s,2H),4.03(s,3H).
步骤B.2-氯-6-甲基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮
Figure BDA0002035389640000631
向3-(溴甲基)-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(3.0g,5.67mmol)和三乙胺(1.15g,11.34mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中加入甲胺(11.3ml,22.68mmol,2N的甲醇溶液)。将反应在70℃搅拌16h，浓缩，通过硅胶柱色谱法(洗脱液:100％乙酸乙酯)纯化，得到2-氯-6-甲基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(0.9g,87％)，为白色固体。
步骤C.6-甲基-2-吗啉代-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮
Figure BDA0002035389640000632
将2-氯-6-甲基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(0.9,4.93mmol)在吗啉(10ml)中的混合物在90℃搅拌16h，用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。分离有机相，用盐水(100ml×2)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液:100％乙酸乙酯)，得到6-甲基-2-吗啉代-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(400mg,35％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),4.26(s,2H),3.83(t,J＝4.8Hz,4H),3.64(t,J＝4.8Hz,4H),3.24(s,3H).
步骤D.6-甲基-2-吗啉代-3-硝基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮
Figure BDA0002035389640000633
在0℃向6-甲基-2-吗啉代-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(400mg,1.71mmol)在乙酸酐(10ml)和乙酸(5ml)中的溶液中加入硝酸铜(II)(0.97g,5.14mmol)。将反应在25℃搅拌2h。用水(20ml)稀释反应，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。用盐水(100ml×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，通过制备型TLC纯化(洗脱液:100％乙酸乙酯)，得到6-甲基-2-吗啉代-3-硝基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(350mg,74％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),4.36(s,2H),3.82(t,J＝4.8Hz,4H),3.57(t,J＝4.8Hz,4H),3.27(s,3H).
步骤E.5-氨基-2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-6-吗啉代-异二氢吲哚-1-酮
Figure BDA0002035389640000641
向6-甲基-2-吗啉代-3-硝基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(0.35g,1.26mmol)和铁粉(351mg,6.29mmol)在乙醇(10ml)和水(10ml)中的溶液中加入氯化铵(336mg,6.29mmol)。将反应在80℃搅拌30min，过滤，浓缩以除去乙醇。用二氯甲烷(20ml)洗涤剩余的混合物，分离有机相，浓缩，得到3-氨基-6-甲基-2-吗啉代-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(300mg,96％)，为棕色固体。
步骤F.N-(6-甲基-2-吗啉代-7-氧代-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000642
向3-氨基-6-甲基-2-吗啉代-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(150mg,0.60mmol)在吡啶(50ml)中的溶液中加入吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(165mg,0.91mmol)。将反应在25℃搅拌6h，浓缩，通过反相色谱法纯化(Diamonsil,150*20mm*5um,乙腈10-40％/0.1％甲酸水溶液)，得到N-(6-甲基-2-吗啉代-7-氧代-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(23.1mg,10％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):10.57(s,1H),9.08(s,1H),8.90-8.88(m,1H),8.86-8.85(m,1H),8.81(s,1H),7.17-7.14(m,1H),4.37(s,2H),4.02-4.00(m,4H),3.27-3.26(m,7H).LCMS(ESI):m/z＝394.1[M+H]+.
实施例13和14.N-[(2S)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和N-[(2R)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000651
步骤A.2-(6-氟-2-甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure BDA0002035389640000652
用氮气(3x)净化6-氟-2-甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(500mg,2.22mmol)在干燥四氢呋喃(5ml)中的溶液，冷却至-70℃。缓慢地加入溴化甲基镁(3M,0.74ml,2.22mmol)，将混合物缓慢地温热至10℃，在10℃搅拌16h。用饱和氯化铵溶液(5ml)淬灭混合物，用乙酸乙酯(15ml×3)萃取。用盐水(10ml)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱纯化(洗脱梯度20-30％乙酸乙酯:石油醚)，得到2-(6-氟-2-甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇(380mg,81％收率)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(t,J＝7.2Hz,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),3.52(d,J＝15.6Hz,1H),2.78(d,J＝15.6Hz,1H),1.93(s,1H),1.46(s,3H),1.40(s,3H),1.26(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝211.9[M+H]+.
步骤B.2-(2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure BDA0002035389640000653
将在吗啉(4.2ml,47.85mmol)中的2-(6-氟-2-甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇(500mg,2.37mmol)在120℃加热16h，浓缩，通过硅胶柱纯化(洗脱液30％乙酸乙酯:石油醚)，得到2-(2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇(500mg,76％收率)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.11(d,J＝8.0Hz,1H),3.80(t,J＝4.8Hz,4H),3.49-3.42(m,5H)、2.69(d,J＝15.6Hz,1H),2.05(s,1H),1.43(s,3H),1.38(s,3H),1.24(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝278.9[M+H]+.
步骤C.2-(2-甲基-6-吗啉代-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure BDA0002035389640000661
向在乙酸酐(4ml)中的2-(2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇(340mg,1.22mmol)中加入硝酸铜(252mg,1.34mmol)。将混合物在40℃加热5min，用水(10ml)稀释，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取。用饱和碳酸氢钠(5ml×2)和盐水(5ml×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱纯化(洗脱液40％乙酸乙酯:石油醚)，得到2-(2-甲基-6-吗啉代-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇(90mg,23％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),3.82-3.79(m,4H),3.46-3.44(m,5H)、2.75(d,J＝16.0Hz,1H),1.49(s,3H),1.41(s,3H),1.27(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝323.9[M+H]+.
步骤D.2-(5-氨基-2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure BDA0002035389640000662
向在乙酸乙酯(5ml)中的2-(2-甲基-6-吗啉代-5-硝基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇(90mg,0.28mmol)中加入10％披钯碳(296mg,0.28mmol)。将该混合物在15℃氢化(15psi)2h，过滤，浓缩滤液。通过硅胶柱纯化残余物(洗脱液5％甲醇:二氯甲烷)，得到2-(5-氨基-2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇(63mg,78％收率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(s,1H),3.84(t,J＝4.4Hz,4H),3.46(d,J＝16.0Hz,1H),3.09(t,J＝4.8Hz,4H),2.67(d,J＝16.0Hz,1H),1.70(br s,3H),1.41(s,3H),1.38(s,3H),1.23(s,3H).
步骤E.N-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000671
向在吡啶(3ml)中的2-(5-氨基-2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇(90mg,0.31mmol)中加入吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(62mg,0.34mmol)。将该混合物在15℃搅拌2h，浓缩，通过硅胶柱纯化(洗脱液5％甲醇:二氯甲烷)，得到N-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,60％收率)，为黄色油状物。
步骤F.N-[(2S)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和N-[(2R)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000672
通过手性SFC(AD,250mm*30mm,5um,超临界CO2/0.1％氢氧化铵的乙醇溶液＝60/40,60ml/min)拆分N-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.18mmol)，得到N-[(2S)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(30mg,37％收率,RT＝6.01min)和N-[(2R)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(30mg,37％收率,RT＝6.57min)，为黄色固体。基于峰洗脱随意指定立体化学。
实施例13,峰1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),8.86(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.79-8.78(m,2H),8.66(s,1H),7.09(dd,J＝6.8,4.0Hz,1H),3.93(t,J＝4.4Hz,4H),3.54(d,J＝16.0Hz,1H),3.13(t,J＝4.4Hz,4H),2.80(d,J＝16.0Hz,1H),2.09(br s,1H),1.46(s,3H),1.40(s,3H),1.26(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝439.0[M+H]+.
实施例14,峰2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),8.86(dd,J＝6.8Hz,1.6Hz,1H),8.79-8.78(m,2H),8.66(s,1H),7.09(dd,J＝6.8,4.4Hz,1H),3.93(t,J＝4.4Hz,4H),3.54(d,J＝15.6Hz,1H),3.13(t,J＝4.4Hz,4H),2.80(d,J＝15.6Hz,1H),2.08(s,1H),1.46(s,3H),1.40(s,3H),1.26(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝439.0[M+H]+.
实施例15和16.(S)-N-(6-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(R)-N-(6-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002035389640000681
按照与实施例12和13类似的方式制备了标题化合物，得到(S)-N-(6-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(76.8mg,40％收率,Rt＝2.49min)和(R)-N-(6-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(69.9mg,37％收率,Rt＝3.17min)，其具有随意指定的绝对立体化学。
实施例15,峰1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.24(s,1H),8.88(d,J＝1.6Hz,1H),8.60(s,1H),8.51(s,1H),7.23(s,1H),7.13(s,1H),5.14(br s,1H),3.49-3.40(m,2H),3.21(d,J＝16.8Hz,1H),3.00-2.96(m,6H),2.86(d,J＝16.4Hz,1H),2.70-2.69(m,4H),2.45(s,3H),1.35(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝481.1[M+H]+.
实施例16,峰2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.99(s,1H),9.24(s,1H),8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.51(s,1H),7.23(s,1H),7.13(s,1H),5.15(br s,1H),3.49-3.40(m,2H),3.22(d,J＝16.8Hz,1H),3.00-2.96(m,6H),2.86(d,J＝16.4Hz,1H),2.70-2.69(m,4H),2.45(s,3H),1.35(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝481.1[M+H]+.
酶测定法
使用由昆虫细胞产生的重组酶测定化合物对人IRAK4和IRAK1催化活性的抑制。携带N-末端His6-Tag标签的全长IRAK4蛋白获自Life Technologies(Carlsbad，CA，USA)。IRAK1构建体在内部产生并且由IRAK1残基Arg194至Ser712构成，其前面是NH2-末端His6标签和谷胱甘肽-S-转移酶的编码序列。
使用Transcreener-Fluorecescence极化平台(BelBrook Labs，Madison，WI，USA)测定激酶活性，该平台测量反应产物ADP的量。使用IRAK1衍生肽(序列H-KKARFSRFAGSSPSQSSMVAR)优化IRAK4反应条件，以在90分钟孵育过程中提供线性反应速率，这导致起始ATP向ADP的10-12％转化。最终的IRAK4测定条件是1.25nM IRAK4；125uM ATP；10μM MgCl2；125μM肽,在反应缓冲液(25mM HEPES(pH7.4)；2mM二硫苏糖醇；0.015％Brij-35；和0.5％二甲亚砜)中。类似地优化IRAK1活性，得到60分钟的最终测定条件：3mM IRAK1；62.5μM ATP；5μM MgCl2和62.5μM IRAK1肽，在反应缓冲液中。
使用在二甲亚砜中连续稀释的抑制剂进行用于激酶抑制的化合物的测定法，其使用LabCyte Echo 555液体分配器完成。用化合物点样的384孔测定板接受4μl在反应缓冲液中的2x底物(ATP+肽)混合物，然后是4μl在反应缓冲液中稀释的2x酶。通过加入6ul检测缓冲液在60min(IRAK1)或90min(IRAK4)停止反应，所述检测缓冲液含有EDTA(40nM终浓度)、0.95μg ADP结合抗体ADP2、ADP示踪剂(3nM终浓度)和25uM HEPES。孵育1小时后，使用635/20激发滤光片结合670/20发射滤光片在Tecan M1000读板仪上读取ADP2-抗体::TRACER复合物的荧光偏振。使用Genedata软件分析δmilli-P值以拟合剂量-响应曲线和计算化合物Ki值，对于IRAK4和IRAK1，ATP Km值分别是642um和83.2uM。表3提供了本发明的代表性化合物的IRAK4Ki值。
表3.本发明的代表性化合物的IRAK4Ki值
实施例 IRAK4Ki(uM)
1 0.039
2 0.0042
3 0.0041
4 0.033
5 0.0056
6 0.004
7 2.4
8 0.82
9 0.0076
10 0.088
11 0.045
12 0.54
13 0.091
14 0.048
15 0.0066
16 0.0055
17 0.0064
18 0.21
19 0.031
20 0.0091
21 0.013
动力学溶解度测定法
本文所述的IRAK4抑制剂的动力学溶解度与下面的亚结构和图1中所示的配对物相比得到改善(即，数值升高)：
Figure BDA0002035389640000701
动力学溶解度测定法以化合物DMSO储备液开始。该测定法使用MilliporeMultiscreen 96孔过滤板进行24小时平衡振摇。通过将4μL 10mM化合物DMSO储备液加入在96孔滤板中的196μL pH 7.4缓冲液中来制备样品，得到浓度为200μM的化合物和2％DMSO。将滤板用铝密封膜密封，在室温下以1000rpm振摇24小时。当摇动完成时，使用真空歧管将溶液过滤到清洁的96-孔板中。过滤后，通常在过滤板孔的底部观察到一些沉淀物。大多数沉淀物在偏振光显微镜下看起来是结晶性的。使用PBS pH 7.4缓冲液将滤液样品稀释2倍，然后转移至384-孔板，通过UHPLC-CLND(CLND：化学发光氮检测器)进行分析。将5μL每种样品两次注入UHPLC-CLND中进行两次重复分析。
数据处理和溶解度测定
使用UV 254nm和CLND检测和分析样品。UV 254nm主要用于确认样品纯度，但在极少数情况下，也用于定量不带有氮的化合物的浓度，其中进行额外的工作以产生化合物特定的校准曲线。通过LCMS确认每种化合物的CLND目标峰的鉴定。通过CLND峰强度、校准曲线和化合物中包含的氮的数量来完成样品定量。一种咖啡因校准曲线用于溶解度定量测定。为每批产生了新的校准曲线。根据化合物中氮的实际构型，校正了用于该定量的化合物中的氮的数量。
表4.本发明的代表性化合物及其配对物的动力学溶解度
Figure BDA0002035389640000711
Figure BDA0002035389640000721
使用快速平衡透析(RED)的血浆蛋白结合
本文所述的IRAK4抑制剂的血浆蛋白结合(PPB)与下面的亚结构和图2中所示的配对物相比得到改善(即，数值降低)：
Figure BDA0002035389640000722
使用快速平衡透析(RED)装置((Thermo Scientific Pierce)以96孔格式一式两份测量血浆蛋白结合。简言之，将10.0μL药物或对照化合物(0.5mM在DMSO中)与从各种物种得到的1000μL血浆(pH调整到7.4)混合(BioreclamationIVT)。将300μL药物/血浆混合物的等分试样放入一次性RED板的供体侧室中，并将500μLPBS缓冲液的等分试样放入作为接收器侧的相邻的室中。将板在轨道振荡器上以400rpm、37℃孵育4小时。孵育完成后，将来自PBS缓冲液侧的50μL等分试样与5μL空白血浆基质混合，并且将来自将供体侧(血浆)的5μL与50μL空白PBS缓冲液混合。然后将所有样品用200μL乙腈(含内标)破碎以沉淀出血浆蛋白质，将样品以3750rpm离心10分钟以沉淀出蛋白质。将上清液小心地转移到新鲜的96-孔板中，用等体积的水稀释。然后通过LC-MS/MS(ABI 4000，ABI Sciex)分析样品。使用Analyst1.6.1和Multiquant 2.1进行数据采集和处理。通过取接收器侧(缓冲液)上的响应(峰面积)与供体侧(血浆)的响应(峰面积)的比计算基质中蛋白质结合和未结合部分(fu)的百分比。将该比值用内标校准。
表5.本发明的代表性化合物及其配对物的血清蛋白结合值
Figure BDA0002035389640000723
Figure BDA0002035389640000731

Claims (17)

1.式I的化合物
Figure FDA0003567705530000011
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中：
R1是氢；
R3是氢或C1-3烷基；
R4是氢；
R5是任选被C3-7环烷基取代的C1-6烷氧基、或含有1或2个独立地选自氮、硫或氧的杂原子的5或6元的、单环的、饱和或部分饱和的、非芳族的杂环基环，其中所述杂环基环任选被卤素、–(C0-3烷基)C(O)NH2或C1-3烷基取代，所述C1-3烷基任选被卤素或OH取代；
A是含有1或2个独立地选自氮、硫或氧的杂原子的5或6元的、单环的、饱和或部分饱和的、非芳族的杂环基环，其任选被氧代、OH或C1-6烷基取代，其中任意烷基独立地任选被卤素或OH取代。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3是氢或CH3。
3.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1、R3和R4各自是氢。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5是含有1或2个独立地选自氮、硫或氧的杂原子的5或6元的、单环的、饱和或部分饱和的、非芳族的杂环基环，其任选被卤素、–(C0-3烷基)C(O)NH2或C1-3烷基取代，所述C1-3烷基任选被卤素或OH取代。
5.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5的含有1或2个独立地选自氮、硫或氧的杂原子的5或6元的、单环的、饱和或部分饱和的、非芳族的杂环基环的环杂原子选自氮和氧。
6.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5是N-连接的哌啶基、N-连接的哌嗪基或N-连接的吗啉基，其中任意R5任选被卤素或C1-3烷基取代，所述C1-3烷基任选被卤素或OH取代。
7.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中式I的以下部分
Figure FDA0003567705530000021
进一步被定义为I-A：
Figure FDA0003567705530000022
其中A是5或6元环，且其中A任选被卤素、OH或C1-6烷基取代，并且其中任意烷基独立地任选被卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基取代。
8.权利要求7的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中I-A进一步被定义为I-B：
Figure FDA0003567705530000023
其中R14和R15各自选自OH或C1-6烷基，其中任意烷基任选被OH取代。
9.权利要求1-3、5或6中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中式I的以下部分
Figure FDA0003567705530000024
进一步被定义为I-C：
Figure FDA0003567705530000031
其中R是C1-6烷基。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物不是
Figure FDA0003567705530000032
11.化合物，其选自：
N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-氟-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-(2-氨基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[(3R)-3-(羟基甲基)吗啉-4-基]-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[(3S)-3-(羟基甲基)吗啉-4-基]-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[外消旋-(2S)-2-(羟基甲基)-2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[外消旋-(2R)-2-(羟基甲基)-2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-甲基-2-吗啉代-7-氧代-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[外消旋-(2S)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[外消旋-(2R)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-6-吗啉代-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[外消旋-(2S)-6-[4-(2-氨基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-基]-2-(羟基甲基)-2-甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[外消旋-(2R)-6-[4-(2-氨基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-基]-2-(羟基甲基)-2-甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(环丙基甲氧基)-2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[外消旋-(3R)-7-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]-3-羟基-3-甲基-2,4-二氢吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[外消旋-(3S)-7-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]-3-羟基-3-甲基-2,4-二氢吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[外消旋-(2S)-6-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]-2-(羟基甲基)-2-甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[外消旋-(2R)-6-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]-2-(羟基甲基)-2-甲基-3H-呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
12.药物组合物，其包含权利要求1-11中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
13.权利要求1-11中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的对抑制IRAK4有响应的疾病或病症或者减轻其严重性的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、肠易激惹综合征、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤狼疮和银屑病。
14.权利要求1-11中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的癌症的药物中的用途。
15.权利要求1-11中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的炎性疾病或自身免疫性疾病的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中所述疾病选自局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、肠易激惹综合征、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤狼疮、银屑病、全身发作性青少年特发性关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、痛风和痛风性关节炎。
17.抑制离体细胞的IRAK4的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1-11中任意一项的化合物或其立体异构体或其盐接触。
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