JP6835727B2 - Ｉｒａｋ１／４阻害剤としての大環状化合物及びその使用 - Google Patents

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Description

発明の技術分野
本発明は、ＩＲＡＫ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物、並びに癌、及び慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎を含むＩＲＡＫ過剰発現に関連する他の疾患、の治療におけるそれらの使用を提供する。
関連出願
本出願は、２０１５年２月５日に出願された米国仮特許出願第６２／１１２．３７４号の利益を主張する。前記出願の全内容は参照のため本明細書に組み込まれる。
発明の背景
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖、ヌクレオシド、及び他の細胞代謝産物のリン酸化を触媒し、真核細胞の生理学のあらゆる局面において重要な役割を果たす。特にプロテインキナーゼ及び脂質キナーゼは、成長因子、サイトカイン、又はケモカインなどの細胞外メディエーター又は刺激に応答して、細胞の活性化、増殖、分化、及び生存を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般にプロテインキナーゼは、チロシン残基を優先的にリン酸化するものと、セリン及び／又はスレオニン残基を優先的にリン酸化するものとの２つのグループに分類される。
キナーゼは、例えば適応応答及び先天性免疫応答の組織化に関与するキナーゼなどの抗炎症薬の開発のための重要な治療標的である（Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8）。特に関係するキナーゼ標的は、ＩＲＡＫファミリーのメンバーである。
インターロイキン−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）は、炎症を制御する細胞内シグナル伝達ネットワークの調節に決定的に関与している（Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7）。ＩＲＡＫは多くの細胞型で発現され、トール様受容体（ＴＬＲ）を含む様々な細胞受容体からのシグナルを仲介することができる。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体及び全てのトール様受容体（ＴＬＲ）（ＴＬＲ３を除く）の下流で活性化される初期プロテインキナーゼであると考えられ、ＩＲＡＫ１の迅速な活性化とより遅いＩＲＡＫ２の活性化を介して先天性免疫系におけるシグナル伝達を開始する。ＩＲＡＫ１は、ＩＬ−１１型受容体と免疫共沈降するＩＬ−１依存性キナーゼ活性の生化学的精製によって初めて同定された（Cao et al., 1996. Science 271(5252): 1128-31）。ＩＲＡＫ２は、ＩＲＡＫＩと同族の配列についてのヒト発現配列タグ（ＥＳＴ）データベースの検索によって同定された（Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5）。ＩＲＡＫ３（ＩＲＡＫＭとも呼ばれる）は、ヒトフィトヘマグルチニン活性化末梢血白血球（ＰＢＬ）ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングするために、ＩＲＡＫ１と有意な相同性を有するポリペプチドをコードするネズミＥＳＴ配列を用いて同定された（Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10）。ＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫ様配列のデータベース検索とユニバーサルｃＤＮＡライブラリーのＰＣＲによって同定された（Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572）。
野生型キナーゼの代わりにＩＲＡＫ４の触媒的に不活性な突然変異体を発現するマウスは、いくつかのＴＬＲアゴニストによって誘発される敗血症性ショックに対して完全に耐性であり、ＩＬ−１に対するその応答が傷害されている。遺伝的欠陥のためにＩＲＡＫ４活性を欠いている子供は、発熱性細菌による反復感染に苦しんでいる。ＩＲＡＫ依存性ＴＬＲ及びＩＬ−１Ｒは、いくつかの化膿性細菌に対する小児免疫にとって極めて重要であるが、成人では多くの感染に対する防御免疫において重複した役割を果たすようである。従ってＩＲＡＫ４阻害剤は、成人を細菌及びウイルス感染に対してあまり感受性にせずに、成人の慢性炎症性疾患の治療に有用であり得る（Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8）。強力なＩＲＡＫ４阻害剤が開発されている（Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60）。ＩＲＡＫ１は、ＴＬＲ７媒介性及びＴＬＲ９媒介性のＩＲＦ７活性化と、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）産生に必須であり、ＩＲＡＫ１阻害剤が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療に有用であり得ることを示唆している。ＩＲＡＫ２はＩＲＡＫ４の下流で活性化され、炎症促進性サイトカイン産生において役割を果たす。従ってＩＲＡＫ２阻害剤は、炎症性疾患に有用であり得る。
発明の概要
ある態様において本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 0006835727
及び、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物、塩、水和物、及び立体異性体を提供する。
別の態様において本発明は、ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４に関連する障害の治療及び／又は予防に適した式（Ｉ）の化合物を提供する。別の態様において本発明は、哺乳動物の疾患状態におけるＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４の活性又は機能を調節することができ、特に阻害することができる化合物を提供する。
別の態様において本発明は、自己免疫性障害、炎症性障害、心血管疾患、神経変性障害、細菌性及びウイルス性感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植、***運動性欠陥、赤血球欠損、移植片拒絶、肺傷害、呼吸器疾患、及び虚血状態から選択される障害の治療及び／又は予防のための方法を提供する。
特定の実施形態において本発明は、ＩＲＡＫ−４及び／又はＩＲＡＫ−１に選択的な式（Ｉ）の化合物を提供する。特定の実施形態において本発明は、ＩＲＡＫ−４及びＩＲＡＫ−１に選択的な式（Ｉ）の化合物を提供する。
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の一般的説明
特定の態様において本発明は、ＩＲＡＫの阻害剤を提供する。いくつかの実施態様において、そのような化合物は、本明細書に記載される式の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、ここで各変数は、本明細書に定義及び説明されている通りである。
２．化合物と定義
本発明の化合物は、上記で一般的に記載されたものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、及び分子種によってさらに例示される。本明細書中で使用される場合、特に別の指定がなければ、以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements, CAS 版, Handbook of Chemistry and Physics, 第７５版により特定される。更に有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 及び “March’s Advanced Organic Chemistry”, 第５版、Smith, M.B. and March, J.編, John Wiley & Sons, New York: 2001 に記載されている（これらの全体は参照のために本明細書に組み込まれる）。
本明細書で使用される用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、完全に飽和しているか又は１個以上の不飽和単位を含む直鎖（すなわち非分枝鎖）又は分枝鎖の置換された又は置換されていない炭化水素鎖を、又は完全に飽和しているか又は１個以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない（本明細書では「炭素環」、「脂環式」、又は「シクロアルキル」とも呼ばれる）単環式炭化水素又は二環式炭化水素（これは、分子の残りの部分への１個の結合点を有する）を意味する。特に別の指定がなければ、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施態様において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに別の実施態様において、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、さらに別の実施態様において、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、「脂環式」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか又は１個以上の不飽和単位を含むが芳香族ではなく、分子の残りの部分への１個の結合点を有する単環式Ｃ3〜Ｃ6炭化水素を指す。脂肪族基の例は、直鎖若しくは分枝鎖の置換若しくは非置換のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル基、及びそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、又は（シクロアルキル）アルケニルである。
用語「低級アルキル」は、Ｃ1-4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
「低級ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ1-4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、又はリンの１個以上［窒素、硫黄、又はリンのいずれかの酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態、又は；複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、又はＮＲ+（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような)を含む］を意味する。
本明細書で使用される用語「不飽和」は、その部分が１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用される用語「二価のＣ1-8（又はＣ1-6）飽和若しくは不飽和の直鎖の若しくは分枝した炭化水素鎖」は、本明細書で定義されるように直鎖若しくは分枝鎖である二価のアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン鎖を指す。
本発明において２価の基は、両方向への置換を含み、任意の２つの基の間に挿入される時（例えば、ＸとＹの間に挿入される基「−ＯＣ（Ｏ）−」又は「ＣＯ2」）、
Figure 0006835727
と、
Figure 0006835727
の両方を含む。
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ2）n−であり、ここで、ｎは正の整数、好ましくは１〜６，１〜４，１〜３，１〜２、又は２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個以上のメチレン水素原子が置換基で置換されたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について後述される置換基が含まれる。
用語「アルケニレン」は２価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個以上の水素原子が置換基で置換された少なくとも１個の二重結合を含むポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について後述される置換基が含まれる。
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
単独で、又は例えば「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」におけるようにより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、全部で５〜１４個の環員を有する単環式及び二環式環系を指し、ここで、系中の少なくとも１個の環は芳香族であり、系中の各環は３〜７個の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と同義に使用される。本発明の特定の実施態様において、「アリール」は芳香環系を指す。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどであり、これは場合により１個以上の置換基を含む。本明細書において使用される「アリール」という用語の範囲には、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチルなどの、芳香環が１個以上の非芳香環に縮合している基が含まれる。
単独又は例えば「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアラルコキシ」のより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリ−」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、又は９個の環原子を有する基、環状配列中で共有される６，１０、又は１４個のパイ電子を有する基、及び炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、又は硫黄を指し、窒素又は硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、特に限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリ−」は、複素芳香環が１個以上のアリール環、脂環式環、又はヘテロシクリル環に縮合している基をも含み、ここで、基又は結合点は複素芳香環上にある。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、場合により単環式又は二環式である。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、又は「複素芳香族」という用語と同義に用いられ、その用語のいずれも、場合により置換されている環が含まれる。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル部分及びヘテロアリール部分は、独立して場合により置換されている。
本明細書で使用される用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環基」、及び「複素環」は同義に使用され、これは、飽和若しくは部分不飽和のいずれかであって、炭素原子に加えて、１個以上、好ましくは１〜４個の上記で定義したヘテロ原子を有する安定な５員〜７員の単環式又は７〜１０員の二環式複素環部分を指す。複素環の環原子に関して使用される時、用語「窒素」は置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄、又は窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和若しくは部分不飽和環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、又は+ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）である。
複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれも場合により置換され得る。上記飽和若しくは部分不飽和複素環基の例には、特に限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、及び「複素環基」は、本明細書では同義に使用され、またヘテロシクリル環が、１個以上のアリール、ヘテロアリール、又は脂環式環に縮合している基、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロキノリニルを含み、ここで、基又は結合点はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、場合により単環式又は二環式である。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、ここでアルキル及びヘテロシクリル部分は、独立して、場合により置換されている。
本明細書で使用される「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１個の二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図しているが、本明細書で定義されるアリール又はヘテロアリール部分を含むことを意図するものではない。
本明細書に記載されるように、本発明の特定の化合物は、「場合により置換されている」部分を含有する。「置換されている」という用語は一般に、用語「場合により」が先行するか否かにかかわらず、指定された部分の１個以上の水素が適切な置換基で置換されていることを意味する。「置換されている」は、構造から明示的であるか又は暗示的である１個以上の水素に適用される（例えば、
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は少なくとも
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を指し；及び、
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は少なくとも
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又は
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を指す）。特に別の指定がなければ、「場合により置換されている」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で適切な置換基を有し、ある特定の構造中の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換されている場合、その置換基はあらゆる位置で同じか又は異なる。本発明により企図される置換基の組合せは、好ましくは安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書中で使用される用語「安定な」は、それらの産生、検出、及びある実施態様においては、それらの回収、精製、及び本明細書に開示される１個以上の目的のための使用を可能にする条件に付された場合に、実質的に変化しない化合物を指す。
「場合により置換されている」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、重水素；ハロゲン；−（ＣＨ2）0-4Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒ○；−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ○）2；−（ＣＨ2）0-4ＳＲ○；Ｒ○で場合により置換されている−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ；Ｒ○で場合により置換されている−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ；Ｒ○で場合により置換されている−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で場合により置換されている−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ 2；Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ 2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ 2；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ 3；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ○，ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ 2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ 2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○，−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ 2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ○ 2；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ○ 2；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ 2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○ 2；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ 2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）2；ＳｉＲ○ 3；−（Ｃ1-4直鎖若しくは分枝鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）2；又は−（Ｃ1-4直鎖若しくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）2［ここで、各Ｒ○は、以下に定義されるように場合により置換され、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員ヘテロアリール環）、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、又はアリール環、又は、上記の定義にかかわらず、Ｒ○の２つの独立した存在は、その介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、若しくは硫黄（これは、以下に定義されるように場合により置換されている）から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和、又はアリール単環式環若しくは２環式環を形成する］である。
Ｒ○（又はＲ○の２つの独立した存在を、それらの介在する原子と一緒に取ることによって形成される環）上の適切な一価置換基は、独立して重水素、ハロゲン、−（ＣＨ2）0-2Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0-2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ●）2；Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＨ、−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ● 2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ● 3、−ＯＳｉＲ● 3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ1-4直鎖若しくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、又は−ＳＳＲ●（ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンによってのみ置換され、独立してＣ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、又はアリール環である）である。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
「場合により置換されている」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、以下を含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ* 2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ* 2））2-3Ｏ−、又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ* 2））2-3Ｓ−であり、ここで、Ｒ*の各独立した存在は、水素、以下に定義されるように置換されたＣ1-6脂肪族、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員飽和、部分不飽和、又はアリール環から選択される。「場合により置換されている」基の隣接する置換可能な炭素に結合している適当な二価の置換基には、以下が含まれる：−Ｏ（ＣＲ* 2）2-3Ｏ−であり、ここで、Ｒ*の各独立した存在は、水素、以下に定義されるように場合により置換されているＣ1-6脂肪族、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員飽和、部分不飽和、又はアリール環である。
Ｒ*の脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● 2、又は−ＮＯ2を含み、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換され、独立してＣ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、又はアリール環である。
「場合により置換されている」基の置換可能な窒素上の好適な置換基は、−Ｒ†、−ＮＲ† 2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ† 2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ† 2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† 2、又は−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†を含み、ここで各Ｒ†は独立して水素、以下に定義されるように場合により置換されているＣ1-6脂肪族、非置換−ＯＰｈ、又は窒素、酸素、硫黄又は窒素から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員飽和、部分不飽和又はアリール環であるか、又は上記定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立した存在は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３〜１２員飽和、部分不飽和又はアリール単環又は二環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立してハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● 2、又は−ＮＯ2であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換され、独立してＣ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、又はアリール環である。
特定の実施態様において用語「場合により置換されている」、「場合により置換されているアルキル」、「場合により置換されているアルケニル」、「場合により置換されているアルキニル」、「場合により置換されている炭素環」、「場合により置換されているアリール」、「場合により置換されているヘテロアリール」、「場合により置換されている複素環」、及び本明細書中で使用される任意の他の場合により置換されている基は、その上の１個、２個、又は３個以上の水素原子の独立した置換により、特に限定されないが、以下を含む典型的な置換基により置換されているか又は置換されていない基を指す：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、重水素、
−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ2、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｎ3、
−ＮＨ2、保護されたアミノ、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨアルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−複素環、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＯＣＯ2−アルキル、−ＯＣＯ2−アルケニル、−ＯＣＯ2−アルキニル、−ＯＣＯ2−カルボシクリル、−ＯＣＯ2−アリール、−ＯＣＯ2−ヘテロアリール、−ＯＣＯ2−ヘテロシクリル、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣＯ2−アルキル、−ＮＨＣＯ2−アルケニル、−ＮＨＣＯ2−アルキニル、−ＮＨＣＯ2−カルボシクリル、−ＮＨＣＯ2−アリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−アルキル、−ＳＯ2ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ2ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ2ＮＨ−カルボシクリル、−ＳＯ2ＮＨ−アリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＳＯ2−アルキル、−ＮＨＳＯ2−アルケニル、−ＮＨＳＯ2−アルキニル、−ＮＨＳＯ2−カルボシクリル、−ＮＨＳＯ2−アリール、−ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ2−ヘテロシクリル、
−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、
−モノ−、ジ−又はトリ−アルキルシリル、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環、−複素環、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−カルボシクリル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、又はメチルチオメチル。
本明細書で使用される「医薬的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などが無しで、合理的な利益／リスク比に見合って、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を指す。医薬的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、S. M. Berge et al. は、 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19（参照のため本明細書に組み込まれる）において医薬的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、適切な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを含む。医薬的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸と、又は有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸と形成されるアミノ基の塩であるか、又はイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を用いて形成される塩である。他の医薬的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ+（Ｃ1-4アルキル）4塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。更に医薬的に許容される塩には、適宜、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性のアンモニウム、４級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。
特に別の指定がなければ、本明細書に示される構造はまた、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、及び幾何異性体（又はコンフォメーション異性体））形態を含むことを意味する；例えば、各不斉中心、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびにＺ及びＥコンフォメーション異性体についてのＲ及びＳ配置。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体（又はコンフォメーション異性体）混合物は、本発明の範囲内である。特に別の指定がなければ、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。
さらに、特に別の指定がなければ、本明細書に示される構造はまた、１個以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物も含むことを意味する。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、又は13Ｃ−若しくは14Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。いくつかの実施態様において、この基は１個以上の重水素原子を含む。
重水素（2Ｈ）はまた、一次動力学的同位体作用によって化合物の酸化的代謝を操作する目的で、式Ｉの化合物に組み込むこともできる。一次動力学的同位体作用は、同位体核の交換から生じる化学反応の速度の変化であり、この交換は、同位体交換後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合の基底状態エネルギーの低下をもたらし、従って律速結合破壊速度の低下を引き起こす。結合破壊が多生成物反応の座標に沿って鞍点領域内又はその近傍で生じる場合、生成物分配比を実質的に変更することができる。説明のために、重水素が非交換可能位置で炭素原子に結合している場合、ｋM／ｋD＝２〜７の速度差が典型的である。この速度差が、酸化に敏感な式Ｉの化合物にうまく適用される場合、この化合物のインビボでのプロファイルは劇的に改変され、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
治療薬を発見し開発する場合、当業者は、所望のインビトロ特性を保持しながら薬物動態パラメータを最適化することができる。薬物動態プロファイルが乏しい多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと仮定することは合理的である。現在利用可能なインビトロ肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過に関する貴重な情報を提供し、これは、そのような酸化的代謝に対する耐性を介して改善された安定性を有する式Ｉの重水素化化合物の合理的設計を可能にする。ここにより、式Ｉの化合物の薬物動態学的プロファイルにおける大きな改善が得られ、インビボ半減期（ｔ／２）、最大治療効果での濃度（Ｃmax）、用量反応曲線下の面積（ＡＵＣ）、及びＦの上昇の点で；及びクリアランス、用量、材料費の低下の点で、定量的に表すことができる。
本明細書で使用される用語「モジュレーター」は、測定可能な親和性で標的に結合及び／又は標的を阻害する化合物として定義される。特定の実施態様においてモジュレーターは、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、又は約１０ｎＭ未満のＩＣ50及び／又は結合定数を有する。
本明細書で使用される「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」という用語は、本発明の化合物又はその組成物、及びＩＲＡＫを含む試料と、ＩＲＡＫを含む同等の試料との間の、前記化合物又はその組成物の非存在下での、ＩＲＡＫ活性の測定可能な変化を意味する。
本発明によって企図される置換基及び変動要素の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすものみである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、化合物の完全性を、本明細書に詳述される目的（例えば、被験体への治療的又は予防的投与）に有用であるのに十分な期間維持する化合物を指す。
本明細書中の変動要素の任意の定義における化学基の列記は、列記された基の任意の単一の基又は組合せとしてのその変動要素の定義を含む。本明細書における変動要素の実施態様の列記は、その実施態様を任意の単一の実施態様として、又は任意の別の実施態様又はその一部との組み合わせとして含む。
３．例示的な化合物の説明
１つの態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 0006835727
又は、その薬学的に許容される塩を提供し、ここで：
環Ａは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の複素環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は場合により置換されている；
環Ｂは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する６員のアリール環若しくは６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は場合により置換されている；
環Ｃは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の複素環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は場合により置換されている；
Ｘは、存在しないか、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、―ＳＯ2―、−ＳＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ2−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＮＲＳＯ2−、又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｙは、存在しないか、二価Ｃ3-10アリール、二価の３〜８員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する二価３〜７員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する二価の５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は場合により置換されている；
各Ｒは、独立して水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は場合により置換されている；又は
各Ｒは、独立して−ＯＲc、−ＳＲc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒc、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒc、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒc、−ＮＲＳＯ2Ｒc、又は−Ｎ（Ｒ）Ｒcであり；
同じ原子上の２つのＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ3-10アリール環、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；その各々は場合により置換されている；
Ｒaは、Ｈ、又は場合により置換されているＣ1-6脂肪族であり；
Ｒbは、Ｈ、又は場合により置換されているＣ1-6脂肪族であり；
各Ｒcは、独立してＨ、又は場合により置換されているＣ1-6脂肪族であり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
ｐは、０、１、２、３、又は４であり；そして
ｒは、０、１、又は２である。
特定の実施態様において、環Ａは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されている５員複素環である。特定の実施態様において、環Ａは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されている５員の単環式ヘテロアリール環である。
特定の実施態様において、環Ａは、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、又は１，３，５−トリアゾリルであり；その各々は場合により置換されている。
特定の実施態様において、環Ａは、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、又は１，３，４−トリアゾリルであり；その各々は場合により置換されている。
特定の実施態様において、環Ａは、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、又はピラゾリルであり；その各々は場合により置換されている。
特定の実施態様において、環Ａは、
Figure 0006835727
である。
特定の実施態様において、環Ｂは、場合により置換されている６員アリールである。特定の実施態様において、環Ｂは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されている６員の単環式ヘテロアリール環である。
特定の実施態様において、環Ｂは、フェニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ピリミジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、又はトリアジニルであり; その各々は場合により置換されている。
特定の実施態様において、環Ｂは、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリジル、又はピリミジニルであり; その各々は場合により置換されている。
特定の実施態様において、環Ｂは、フェニル又はピリジニルである。
特定の実施態様において、環Ｂは、
Figure 0006835727
である。
特定の実施態様において、環Ｃは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択されている１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されている６員複素環である。特定の実施態様において、環Ｃは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されている５員の単環式ヘテロアリール環である。
特定の実施態様において、環Ｃは、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、又は１，３，５−トリアゾリルであり；その各々は場合により置換されている。
特定の実施態様において、環Ｃは、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、又は１，３，４−トリアゾリルであり；その各々は場合により置換されている。
特定の実施態様において、環Ｃは、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、又はピラゾリルであり；その各々は場合により置換されている。
特定の実施態様において、環Ｃは、
Figure 0006835727
である。
特定の実施態様において、ＲaはＨである。
特定の実施態様において、Ｒaは場合により置換されているＣ1-6脂肪族である。特定の実施態様において、Ｒaは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖若しくは分枝鎖ペンチル、直鎖若しくは分枝鎖ヘキシルであり；その各々は場合により置換されている。
特定の実施態様において、ＲbはＨである。
特定の実施態様において、Ｒbは場合により置換されているＣ1-6脂肪族である。特定の実施態様において、Ｒbは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖若しくは分枝鎖ペンチル、直鎖若しくは分枝鎖ヘキシルであり；その各々は場合により置換されている。
特定の実施態様において、Ｘは存在しない。
特定の実施態様において、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、―ＳＯ2―、−ＳＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ2−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＮＲＳＯ2−、又は−Ｎ（Ｒ）−である。
特定の実施態様において、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、―ＳＯ2―、−ＳＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ2−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ2−、又は−Ｎ（Ｈ）−である。
特定の実施態様において、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、―ＳＯ2―、−ＳＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ2−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−、−ＮＭｅＣ（Ｏ）−、−ＮＭｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−、−ＮＭｅＳＯ2−、又は−Ｎ（Ｍｅ）−である。
特定の実施態様において、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、―ＳＯ2―、−ＳＯ−、−ＣＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−、又は−Ｎ（Ｍｅ）−である。
特定の実施態様において、Ｙは存在しない。
特定の実施態様において、Ｙは、二価のＣ3-10アリール環、二価の３〜８員の飽和又は部分的不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する二価の３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する二価の５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は場合により置換されている。
特定の実施態様において、Ｙは、場合により置換されている二価のＣ3-10アリール環である、特定の実施態様において、Ｙは、場合により置換されている二価の３〜８員の飽和又は部分的不飽和炭素環である。特定の実施態様において、Ｙは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されている二価の３〜７員の複素環である。特定の実施態様において、Ｙは、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されている二価の５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
特定の実施態様において、Ｙは、場合により置換されている二価のフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、又はキサンテニルである。
特定の実施態様において、Ｙは、場合により置換されている二価のピロリジン、ピペリジン、又はモルホリノである。
特定の実施態様において、Ｙは、
Figure 0006835727
である。
特定の実施態様において、ｎは、１、２、３、又は４である。
特定の実施態様において、ｐは、０、１、又は２である。
特定の実施態様において、ｒは、０である。
特定の実施態様において、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒa、Ｒb、ｎ、ｐ、及びｒの各々は、単独又は組み合わせで、上記及び本発明の実施態様、クラス、及びサブクラスで定義され記載された通りである。
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物：
Figure 0006835727
又は、その薬学的に許容される塩を提供し、ここで、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒa、Ｒb、ｎ、及びｐの各々は、単独又は組み合わせで、上記及び本発明の実施態様、クラス、及びサブクラスで定義され記載された通りである。
特定の態様において、本発明は、式Ｉ−ｂの化合物：
Figure 0006835727
又は、その薬学的に許容される塩を提供し、ここで、環Ｃ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒa、Ｒb、ｎ、及びｐの各々は、単独又は組み合わせで、上記及び本発明の実施態様、クラス、及びサブクラスで定義され記載された通りである。
特定の態様において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物：
Figure 0006835727
又は、その薬学的に許容される塩を提供し、ここで、環Ｃ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒa、Ｒb、ｎ、及びｐの各々は、単独又は組み合わせで、上記及び本発明の実施態様、クラス、及びサブクラスで定義され記載された通りである。
特定の態様において、本発明は、式Ｉ−ｄの化合物：
Figure 0006835727
又は、その薬学的に許容される塩を提供し、ここで、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒa、Ｒb、ｎ、ｐ、及びｒの各々は、単独又は組み合わせで、上記及び本発明の実施態様、クラス、及びサブクラスで定義され記載された通りである。
特定の実施態様において、本発明は、表１から選択される化合物を提供する：
Figure 0006835727
Figure 0006835727
Figure 0006835727
Figure 0006835727
Figure 0006835727
いくつかの態様において、本発明は、上記したもの、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物を提供する。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、ＰＢＭＣ細胞アッセイにおいて、低下した細胞毒性又は低い細胞毒性を提供する。
種々の構造の描写は、結合基、ラジカル、電荷、又は対イオンの無いヘテロ原子を示すことができる。当業者は、そのような描写は、ヘテロ原子が水素に結合していることを示すことを意味していることを認識している（例えば、
Figure 0006835727
は、
Figure 0006835727
であると理解される）。
特定の態様において、本発明の化合物は、以下の実施例中に与えられるスキームに従って合成された。
４．使用方法、製剤、及び投与
医薬的に許容される組成物
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体、及び医薬的に許容される担体、補助剤、又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又は患者におけるＩＲＡＫ又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効な量である。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又は患者におけるＩＲＡＫ又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効な量である。特定の実施態様において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。
本明細書で使用される用語「患者」又は「被験体」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
用語「医薬的に許容される担体、補助剤、又はビヒクル」は、一緒に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、補助剤、又はビヒクルを指す。本発明の組成物において使用される医薬的に許容される担体、補助剤、又はビヒクルには、特に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。
「医薬的に許容される誘導体」は、本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩、又は本発明の化合物の他の誘導体であって、受容体に投与された場合、本発明の化合物又はその阻害活性のある代謝物若しくは残基を、直接的又は間接的に提供することができるものを意味する。
本発明の組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレー、局所的、経直腸、経鼻、口腔、経膣、又は埋め込み式リザーバーを介して投与される。本明細書で使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。好ましくは、本組成物は、経口的、腹腔内、又は静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射形態には、水性又は油性懸濁液が含まれる。これらの懸濁液は、当該分野で公知の方法に従って、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して処方される。無菌注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液である。使用される許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。
この目的のために使用される任意の無刺激の固定油は、合成モノ−又はジ−グリセリドを含む。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化油中での、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばエマルジョン及び懸濁液を含む医薬的に許容される剤形の製剤に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロース又は同様の分散剤を含む。他の一般的に使用される界面活性剤、例えば医薬的に許容される固体、液体、又は他の剤形の製造に一般的に使用されるツイーン、スパン及び他の乳化剤又はバイオアベイラビリティ増強剤なども、製剤の目的で使用される。
本発明の医薬的に許容される組成物は、任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与される。典型的な経口剤形は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液、又は溶液である。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には乳糖及びコーンスターチが挙げられる。典型的にはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も加えられる。カプセル形態での経口投与には、有用な希釈剤は乳糖やコーンスターチが含まれる。経口使用に水性懸濁液が必要とされる場合、活性成分は乳化剤や懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、いくつかの甘味料、香料、又は着色料も、場合により加えられる。
あるいは、本発明の医薬的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与される。これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体であるため直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより、薬剤を調製することができる。このような材料には、カカオ脂、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬的に許容される組成物は、特に治療標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む、局所適用により容易にアクセス可能な領域又は臓器を含む場合、局所投与も行われる。適切な局所製剤は、これらの領域又は臓器用にそれぞれ容易に調製される。
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチも使用される。
局所適用の場合、提供される医薬的に許容される組成物は、１つ以上の担体に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適切な軟膏に製剤化される。この化合物の局所投与用の担体の例は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水である。あるいは、提供される医薬的に許容される組成物は、１つ以上の医薬的に許容される担体に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適切なローション又はクリーム中に製剤化することができる。適切な担体には、特に限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル、ワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれる。
本発明の医薬的に許容される組成物は、場合により経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術で調製され、食塩水中の溶液として、ベンジルアルコール、又は他の適当な防腐剤、生物学的利用能を強化するため吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、調製される。
最も好ましくは、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に製剤化される。このような製剤は、食物の有無にかかわらず投与することができる。いくつかの実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食物なしで投与される。別の実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食物と共に投与される。
単回投与形態の組成物を製造するために担体物質と場合により組み合わされる本発明の化合物の量は、治療される宿主や具体的な投与形式に応じて変化する。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物を投与される患者に０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量が投与されるように、製剤化すべきである。
特定の患者のための具体的な用量及び治療処方は、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、***率、薬物の組合せ、及び担当医師の判断と具体的な疾患の重症度を含む様々な要因に依存することも理解されるであろう。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
化合物及び医薬的に許容される組成物の使用
本発明は更に、式Ｉの化合物の有効量及び関連する処方をＩＲＡＫ関連障害を患っている被験体に投与することを含む、前記被験体を治療する方法に関する。
本発明は好ましくは、ＩＲＡＫ関連障害が過免疫応答又は癌に関連する自己免疫障害又は症状である方法に関する。本発明は更に、免疫調節異常を患っている被験体に、式（Ｉ）の化合物及び関連する処方を前記免疫調節異常を治療するのに有効な量で投与することを含む、前記被験体の治療方法に関する。
本発明は好ましくは、前記免疫調節異常が、アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、及び喘息、からなる群から選択される自己免疫性又は慢性炎症性疾患である方法に関する。
本発明はさらに、前記免疫調節異常が骨髄移植若しくは臓器移植拒絶又は移植片対宿主病である方法に関する。
本発明はさらに、前記免疫調節異常が、臓器又は組織の移植、移植によってもたらされる移植片対宿主病、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、感染性自己免疫疾患、例えばリウマチ熱及び感染性糸球体腎炎、炎症性及び過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管虫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、アクネ、円形脱毛症、角膜結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、ジストロフィー上皮角膜、角膜白斑、眼底天疱瘡、ムーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、ヴォーグ・コヤナギ・ハラダ症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性又は常習的喘息、遅発性喘息及び気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸疾患、熱傷に関連する腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性***症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、純赤血球形成不全、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、肛門形成亢進、骨粗鬆症、サルコイドーシス、線維性肺、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉の病変、歯周炎、歯槽骨、黒質骨症、糸球体腎炎、脱毛を防止するか又は発毛を提供することにより及び/又は発毛及び毛の成長を促進することによる男性型脱毛症又は脱毛症セニリス、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症候群、アジソン病、保存時に生じる臓器の虚血再灌流障害、移植若しくは虚血性疾患、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物又は放射線による結腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素又は薬物による毒素症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着、色素性網膜炎、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ炎症、多形性紅斑、線状ＩｇＡ球状皮膚炎及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染による疾患、加齢、発癌、癌転移及び高山病、ヒスタミン又はロイコトリエンＣ４放出による疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝壊死、毒素による壊死、ウイルス性肝炎、ショック又は無酸素症、Ｂ型ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、急性慢性肝不全、化学療法作用の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、パーキンソン病、外傷、及び慢性細菌感染、からなる群から選択される。
特定の実施態様において、ＩＲＡＫに関連する障害は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリン血症Ｄ及び周期性熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニストの欠乏症）、アルツハイマー病、パーキンソン病及び癌から選択される。
特定の実施形態において、癌は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫（髄芽細胞腫及び網膜芽細胞腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫及び滑膜細胞肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ及び島細胞癌を含む）、中皮腫、神経鞘腫（聴神経腫を含む）、髄膜腫、腺癌、黒色腫、及び白血病又はリンパ性悪性腫瘍から選択される。このような癌のより具体的な例は、扁平上皮細胞癌（例えば上皮扁平上皮癌）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌を含む消化器癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌（転移性乳癌を含む）、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、精巣癌、食道癌、胆道の腫瘍、頭頸部癌が挙げられる。
特定の実施態様において、癌は、脳癌、肺癌、結腸癌、類表皮細胞癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、直腸癌、食堂癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、黒色腫、血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性e骨髄性白血病、骨髄性白血病、甲状腺癌、メラノーマ、急性骨髄性白血病などの血液悪性腫瘍、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、神経膠腫、カポジ肉腫、又は任意の他のタイプの固形腫瘍又は液体腫瘍である。いくつかの実施態様において、癌は転移性癌である。いくつかの実施態様において、癌は結腸直腸癌である。いくつかの実施態様において、癌は結腸癌である。
様々な実施形態において、式（Ｉ）及び関連する式の化合物は、ＩＲＡＫへの結合について約５μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満、さらにより好ましくは約０．１００μＭ未満のＩＣ５０を示す。
本発明の方法は、インビトロ又はインビボのいずれかで行うことができる。本発明の化合物を用いた治療に対する特定の細胞の感受性は、研究や臨床応用の過程であっても、特にインビトロ試験により決定することができる。典型的には細胞の培養物は、様々な濃度の本発明の化合物と、活性薬剤がＩＲＡＫ活性を阻害することを可能にするのに充分な時間、通常約１時間〜１週間、組み合わされる。インビトロ処置は、生検試料からの培養細胞又は細胞株を用いて行うことができる。
宿主又は被験体は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；げっ歯類に属するもの、例えばマウス、ラット、及びハムスター；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどでもよい。動物モデルは実験的研究のために重要であり、ヒト疾患の治療のための優れたモデルとなる。
シグナル伝達経路の特定のために及び種々のシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、例えば細胞培養モデル及びトランスジェニック動物のモデルを含む適切なモデル又はモデル系が開発されている。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の決定のために、相互作用性化合物を使用してシグナルを調節することができる。本発明の化合物はまた、動物及び／又は細胞培養モデルにおいて又は本出願に記載の臨床疾患において、ＩＲＡＫ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することもできる。
更に予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及びその誘導体の使用に関する本明細書の以下の教示は、適宜、ＩＲＡＫ活性の阻害のための化合物の使用が制限されることなく、有効かつ適用可能であるとみなされる。
本発明はまた、ＩＲＡＫ活性によって引き起こされ媒介され及び／又は伝播される疾患の予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための、式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。更に本発明は、ＩＲＡＫ活性によって引き起こされ媒介され及び／又は伝播される疾患の予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。特定の実施態様において本発明は、ＩＲＡＫ介在障害の予防的又は治療的処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩は更に、更なる医薬活性成分の製造のための中間体として用いることができる。薬剤は好ましくは、例えば活性成分を、少なくとも１種の固体、液体及び／又は半液体の担体若しくは賦形剤と、及び場合により適切な剤形の１つ以上の他の活性物質と組合せて、非化学的に調製される。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、疾患の発症前又は発症後に、治療として１回又は複数回投与することができる。本発明の使用の前記化合物及び医薬品は、特に治療的処置のために使用される。治療関連作用は、障害の１つ以上の症状をある程度軽減し、又は疾患又は病的状態に関連するか又はその原因である１つ以上の生理学的又は生化学的パラメータを、部分的又は完全に正常に戻す。例えば応答を強化し、病原体及び／又は症状を完全に根絶するために、化合物が明確な間隔で投与されるなら、モニタリングは１種の治療と見なされる。同一の化合物又は異なる化合物を適用することができる。本発明の方法はまた、ＩＲＡＫ活性に関連する障害を発症する可能性を低減するために、又は障害の開始を予め防ぐために、又は症状の発生及び継続を治療するために使用することができる。
本発明の意味において、被験体が、前記生理学的又は病理学的状態に対する性向、例えば家族的性向、遺伝的欠陥、又は既往歴を有する場合は、予防的治療が推奨される。
本発明は更に、少なくとも１つの本発明の化合物及び／又はその薬学的に許容される誘導体、塩、溶媒和物、及び立体異性体、及び全ての比率のこれらの混合物を含む薬剤に関する。特定の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩を含む薬剤に関する。
本発明の意味において「薬剤」は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物又はその調製物（例えば、医薬組成物又は医薬製剤）を含み、生物の全体的状態又は特定の部位の状態の病的改変が、少なくとも一時的に確立されるように、ＩＲＡＫ活性に関連する疾患を患っている患者の予防、フォローアップ、又はアフターケアに使用できる、医学分野における任意の薬剤である。
様々な実施態様において、活性成分は、単独で、又は他の治療と組み合わせて投与することができる。医薬組成物中に２つ以上の化合物を使用することにより、相乗効果を得ることができ、すなわち式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物であるか又は異なる構造足場の化合物である活性成分としての少なくとも１つの薬剤と組合わされる。活性成分は、同時に又は連続して使用することができる。
少なくとも１つの化学物質が抗炎症剤と組み合わせて投与される治療方法が、本明細書に含まれる。抗炎症剤には、特に限定されないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、免疫抑制剤、及びメトトレキセートが含まれる。
ＮＳＡＩＤの例には、特に限定されないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、及びヒドロキシクロロキンが含まれる。ＮＳＡＩＤの例には、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、及び／又はエトリコキシブなどのＣＯＸ−２特異的阻害剤も含まれる。
いくつかの実施態様において、抗炎症剤はサリチル酸塩である。サリチル酸塩としては、特に限定されないが、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、及びサリチル酸コリン及びサリチル酸マグネシウムが挙げられる。
抗炎症剤は、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、又はプレドニゾンであり得る。
さらなる実施態様において、抗炎症剤は、金チオウリン酸ナトリウム又はオーラノフィンのような金化合物である。
本発明はまた、抗炎症剤が、メトトレキサートなどのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、又はレフルノミドなどのジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤などの代謝阻害剤である実施態様を含む。
本発明の別の実施態様は、少なくとも１つの抗炎症性化合物が抗モノクローナル抗体（エクリズマブ又はペクセリズマブなど）、エンタナセプトなどのＴＮＦアンタゴニスト、又はインフリキシマブ（これはＴＮＦαモノクローナル抗体である）である組合せに関する。
本発明のさらに別の実施態様は、少なくとも１つの活性薬剤が、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、及びミコフェノール酸モフェチルから選択される免疫抑制化合物である組み合わせに関する。
開示された式Ｉの化合物は、抗癌剤を含む他の公知の治療剤と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される用語「抗癌剤」は、癌を治療する目的で癌を有する患者に投与される任意の薬剤に関する。
上記に定義した抗癌治療は単独療法として適用することができ、又は本明細書に開示した式Ｉの化合物に加えて、従来の外科手術又は放射線療法又は医薬療法を含むことができる。そのような薬学的療法、例えば化学療法又は標的化療法は、以下の抗腫瘍剤の１つ以上、好ましくは１つを含み得る：
アルキル化剤：例えば、アルテレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イフォスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン：アポジコン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリフォスファミド、ピポブロマン、トロフォスファミド、ウラムスチン、ＴＨ−３０２4、ＶＡＬ−０８３4；
白金化合物：例えば、カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
ＤＮＡ改変剤：例えば、アムルビシン、ビスアントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラムスチン1,3；
トポイソメラーゼ阻害剤：例えば、エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナフィド、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、ボレロキシン；
微小管修飾物質：例えば、カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル；
代謝拮抗剤：例えば、アスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボフォリネートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキセート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール; ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール2,3、トリメトレキセート；
抗癌抗生物質：例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；
ホルモン剤／拮抗剤：例えば、アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、チロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド1,3；
アロマターゼ阻害剤：例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタン；
小分子キナーゼ阻害剤；例えば、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レバニチブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ピリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴセルチブ、チピファルニブ、チバニチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、アパチニブ4、カボザチニブＳ−マレート1、3、イブルチニブ1,3、イコチニブ4、ブパルリシブ2、シパチニブ4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ1、ＸＬ−６４７4；
光増感剤：例えば、メトキサレン3；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン；
抗体；例えば、アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、タスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファルレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラミシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ1,2,3、オナツズマブ1,3、ラコトモマブ1、タブルマブ1,3、ＥＭＤ−５２５７９７4、ニボルマブ1,3；
サイトカイン：例えば、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ２ａ3、インターフェロンアルファ２ｂ2,3；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンベータ−１ａ4；
薬剤コンジュゲート：例えば、デニロイキンジフチトックス、イブリツモマブチウセタン、イオベングアンＩ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガミシン、アフリバーセプト；シトレデキンベスドトックス、エドトレオチド、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ 1,3、ビンタフォリド；
ワクチン：例えば、シプロイセル3；ビテスペン3、エメペピムト(emepepimut)-Ｓ3、oncoVAX4、リンドペピムト3、troVax4、ＭＧＮ-１６０１4、ＭＧＮ-１７０３4；及び
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジチド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル、ゲンジシン4、ピシバニール4、レオリシン4、レタスピマイシン塩酸塩1、3、トレバナニブ2,3、ビルリジン4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムコテル4、ベリノスタット3、ＭＧＮ-１７０３4
（1Ｐｒｏｐ．ＩＮＮ（提唱された国際一般的名称（Proposed International Nonproprietary Name））；2Ｒｅｃ．ＩＮＮ（推奨された国際一般的名称（Recommended International Nonproprietary names））；3ＵＳＡＮ（米国で採択された名称（United States Adopted Name））；4ＩＮＮなし）。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物及び／又はその薬学的に許容される誘導体、その塩、溶媒和物、及び立体異性体、及び全ての比率のこれらの混合物の有効量、及び場合によりさらなる活性成分の有効量の、別々のパックからなるキットを提供する。本キットは、箱、個別のビン、袋、又はアンプルなどの適切な容器を含む。本キットは例えば、それぞれが、本発明の化合物及び／又はその薬学的に許容される誘導体、その塩、溶媒和物、及び立体異性体、及び全ての比率のこれらの混合物の有効量、及びさらなる活性成分の有効量を、溶解形態若しくは凍結乾燥形態で含む、別々のアンプルを含む。
本明細書で使用される用語「治療」、「治療する」、及び「治療している」は、本明細書に記載の疾患若しくは障害、又はその１つ以上の症状を、逆転、緩和、その発症を遅延、又は進行を阻害することを指す。いくつかの実施態様において、治療は、１つ以上の症状が出現した後に行われる。別の実施態様において、治療は、症状の無い場合に行われる。例えば治療は、症状の発症前に感受性のある個体（例えば、症状の履歴、及び／又は遺伝的、又は他の感受性因子に照らして）に行われる。治療はまた、例えばその再発を予防するか又は遅延させるために、症状がなくなった後も継続される。
本発明の方法に係る化合物及び組成物は、上記で提供された障害の重症度を治療又は軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与される。正確な必要量は被験体毎に変わり、被験体の種、年齢、及び全身的状態、感染の重症度、具体的な薬剤、その投与様式などに依存する。本発明の化合物は、好ましくは投与の容易さ及び均一性のために、単回投与剤型で処方される。本明細書で使用される用語「単回投与剤型」とは、治療すべき患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物及び組成物の１日の総使用量は、担当医師によって健全な医学的判断の範囲内で決定されることは理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別、及び食事；投与時間、投与経路；及び使用される特定の化合物の***速度；治療持続時間；薬の併用又は偶然使用される特定の薬剤、及び医学分野で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存するであろう。
本発明の医薬的に許容される組成物は、ヒト及び他の動物に、治療される感染症の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、又はドロップによる）投与、頬投与により経口スプレー若しくは鼻スプレーなどとして、投与することができる。特定の実施態様において、本発明の化合物は、経口的又は非経口的に、被験体の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日で、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで、１日に１回以上投与されて、所望の治療効果が得られる。
特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物及び関連する式の化合物及び他の活性成分の治療有効量は、例えば動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な病状とその重症度、製剤の性質と投与方法を含む多くの要因に依存し、最終的には担当医師又は獣医師により決定される。しかし、化合物の有効量は一般的に、受容体（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり、０．１〜１００ｍｇ／日であり、特に典型的には１〜１０ｍｇ／日である。すなわち、体重７０ｋｇの成体哺乳動物の１日当たりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、この量は、１日の総投与量が同じになるように、１日あたり個々の用量として、又は通常１日あたりの一連の部分用量（例えば、２，３，４，５又は６回）で投与することができる。塩又は溶媒和物又はその生理学的に機能的な誘導体の有効量は、化合物自体の有効量の割合として決定することができる。
特定の実施態様において、医薬製剤は、投薬単位当たり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。このような単位は、治療される疾患状態、投与方法、及び患者の年齢、体重及び状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、又は医薬製剤は、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投薬単位製剤は、上記に示したような１日用量又は部分用量、又は活性成分のその対応する部分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、製薬業界で一般的に知られている方法を用いて調製することができる。
経口投与用の液体剤形としては、特に限定されないが、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、場合により当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物を含む。不活性希釈剤以外に、本経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び香料などの補助剤も含むことができる。
注射用製剤、例えば無菌注射用水性又は油性懸濁液は、公知の技術に従って適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製される。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌感染症溶液、懸濁物、又はエマルジョンであり、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液である。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液（米国薬局方）、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油を使用することができる。更に、注射剤の調製においてオレイン酸などの脂肪酸が使用される。
注射用製剤は、例えば細菌保持フィルターを介する濾過により、又は使用前に無菌水又は他の無菌注射用媒体に溶解若しくは分散され得る無菌固体組成物の形態の無菌薬剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するためには、皮下注射又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性の低い結晶性又は非晶質材料の液体懸濁物の使用によって達成される。化合物の吸収速度は溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物の形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁して達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成して作製される。化合物とポリマーとの比及び使用される特定のポリマーの種類に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、体の組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉しても調製される。
直腸投与又は腟内投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり従って直腸や膣腔では溶融し活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール、又は坐剤ワックスなどの適当な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製することができる坐剤である。
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。このような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性の医薬的に許容される賦形剤又は担体と、及び／又は、ａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、一部のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、及びこれらの混合物、と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた場合により緩衝剤を含む。
同様の種類の固体組成物は、乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用される。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤型は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは場合により不透明剤を含有し、腸管の特定の部分でのみ又は優先的に、場合により遅延的に、活性成分を放出する組成物でもよい。使用できる埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は、乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用される。
活性化合物はまた、上記した１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態でもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形中では、活性化合物は、ショ糖、乳糖、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形はまた、常法に従って、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば打錠用滑沢剤及び他の打錠補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースを含む。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は場合により緩衝剤を含む。それらは場合により不透明剤を含有し、腸管の特定の部分でのみ又は優先的に、場合により遅延的に、活性成分を放出する組成物でもよい。使用できる埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
本発明の化合物の局所投与又は経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、無菌条件下で、医薬的に許容される担体と、所望であれば任意の必要な防腐剤又は緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本発明の範囲内であると考えられる。また本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解又は分配して作製することができる。皮膚への化合物のフラックスを増強するために、吸収促進剤を使用することもできる。その速度は、速度制御膜を提供することにより、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲル中に分散させることによって制御することができる。
ある実施態様において、本発明は、生物学的試料に本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を接触させる工程を含む、前記生物学的試料中のＩＲＡＫ活性を阻害する方法に関する。
別の実施態様において、本発明は、生物学的試料に本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を接触させる工程を含む、前記生物学的試料中のＩＲＡＫ又はその変異体の活性を積極的に阻害する方法に関する。
本発明の化合物は、ＩＲＡＫの産生及びＩＲＡＫの相互作用に影響を及ぼし影響を受けると考えられる多くの要因の評価を含む、ＩＲＡＫの生物学的役割を理解するためのユニークなツールとしてインビトロで有用である。本発明の化合物は、その開発を促進する重要な構造−活性相関（ＳＡＲ）情報を提供するため、ＩＲＡＫと相互作用する他の化合物の開発にも有用である。ＩＲＡＫに結合する本発明の化合物は、生きた細胞、固定された細胞、生物学的液体、組織ホモジネート、精製された天然の生物学的物質中などにおいて、ＩＲＡＫを検出するための試薬として使用することができる。例えばそのような化合物を標識することにより、ＩＲＡＫを発現する細胞を同定することができる。さらに、本発明の化合物は、ＩＲＡＫに結合する能力に基づいて、インサイチュ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞ソーター解析）、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）など、酵素精製において、又は透過性細胞内でＩＲＡＫを発現する細胞を精製する際に使用することができる。本発明の化合物はまた、種々の医学的研究及び診断用途のための商業的研究試薬として利用することもできる。このような用途は、特に限定されないが以下を含むことができる：種々の機能アッセイにおけるＩＲＡＫ阻害剤候補の活性を定量するための較正基準としての使用；ランダムな化合物スクリーニング、すなわちＩＲＡＫリガンドの新規ファミリーの探索、におけるブロッキング試薬としての使用（化合物は、現在特許請求されているＩＲＡＫの回復を阻止する）；ＩＲＡＫ酵素との共結晶化における使用、すなわち本発明の化合物は、ＩＲＡＫに結合した化合物の結晶形成を可能にし、こうしてＸ線結晶学による酵素／化合物構造の決定を可能にする；他の研究及び診断用途など、ここで、ＩＲＡＫは、好ましくは活性化されているか、又はそのような活性化が、既知量のＩＲＡＫ阻害剤などに対して便利に較正される；細胞中のＩＲＡＫの発現を測定するためのプローブとしてアッセイにおける使用；及び、ＩＲＡＫ結合リガンドと同じ部位に結合する化合物を検出するためのアッセイの開発。
本発明の化合物は、治療有効性の診断のための物理的測定と組み合わせて適用することができる。前記化合物を含有する医薬組成物及びＩＲＡＫ媒介状態を治療するための前記化合物の使用は、ヒト又は動物のいずれであっても、健康状態の直接かつ即時の改善を引き起こす広範囲の治療法の有望で新規なアプローチである。本発明の経口的に生物学的に利用可能で活性な新しい化学物質は、患者の便宜性及び医師にとって服薬遵守を改善する。
式（Ｉ）の化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー形態、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ、及び／又は代謝産物は、高い特異性と安定性、低い製造コスト、及び取り扱いの便利さが特徴である。これらの機能は、再現性のある作用（交差反応性が無いことが含まれる）、及び標的構造との信頼性のある安全な相互作用のための基礎を形成する。
本明細書において使用される用語「生物学的試料」は、特に限定されないが、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物から得られる生検材料又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、***、涙、又は他の体液若しくはその抽出物を含む。
生物学的試料中のＩＲＡＫ又はその変異体活性の調節は、当業者に公知の種々の目的に有用である。そのような目的の例には、特に限定されないが、輸血、臓器移植、生物学的試料貯蔵、及び生物学的アッセイが含まれる。
以下の実施例に記載されるように、いくつかの例示的な実施態様において、化合物は以下の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法は、本発明の特定の化合物の合成を示しているが、本明細書に記載ように、以下の一般的方法及び当業者に公知の他の方法が、全ての化合物、及びこれらの化合物のサブクラス及び分子種に適用することができることは理解されるであろう。
プロセス、スキーム、及び実施例の以下の説明で使用されている記号と慣例は、現代科学文献、例えば Journal of the American Chemical Society 又は Journal of Biological Chemistry に使用されているものと一致する。
特に別の指定がなければ、全ての温度は℃（摂氏度）で表されている。
全ての反応は、特に別の指定がなければ、室温で行われた。本発明の全ての化合物は、本発明者らにより開発された方法により合成された。
1ＨＮＭＲは、Bruker ４００ＭＨｚの分光計で、内部標準として重水素化溶媒の残留信号を用いて記録した。化学シフト（δ）は、残留溶媒シグナル（ＤＭＳＯ−Ｄ６における１Ｈ ＮＭＲのδ＝２．４９ｐｐｍ）に対するｐｐｍで報告される。1ＨＮＭＲデータは以下のように報告される；化学シフト（多重度、結合定数、及び水素の数）。多重度は以下のように略記する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）。
ＬＣＭＳ−分析は以下の条件を行われた：
方法：Ａ：Ｈ2Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ：
ランタイム：６．５分
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：４．５分で５〜９５％Ｂ、波長２５４及び２１５ｎｍ
カラム：Waters Sunfire Ｃ１８、３．０ｘ５０ｍｍ、３．５μｍ、ポジティブモード
質量走査：１００〜９００Ｄａ
以下の実施例で使用される化合物番号は、前述の化合物番号に対応する。
以後の略語は、以下で使用される略語を指す：
Ａｃ（アセチル）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）、ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）、Ｂｕ（ブチル）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、δ（化学シフト）、ＤＩＥＰＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）、Ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィンフェロセン）、ＥＡ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｅｑ（当量）、ｇ（グラム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ＨＡＴＵ（Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４、５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｈ／ｈｒ（時間）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｍｉｎ（分）、ｍＬ／ｍｌ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍｐ（融点）、ＭＳ（質量スペクトル法）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、Ｏ／Ｎ（一晩）、ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）、ＳＮＡＰ（シリカゲルカラム）、ＲＴ（室温）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）。
一般に、本発明の式（Ｉ）及び関連する式の化合物は、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。そのような出発物質が市販されていない場合、それらは標準的な合成技術によって調製することができる。一般に、式（Ｉ）及び関連する式の個々の化合物の合成経路は、各分子の特定の置換基に依存し、そのような因子は当業者には理解されるであろう。以下の実施例に記載される以下の一般的な方法及び手順は、式（Ｉ）及び関連する式の化合物を調製するために使用することができる。温度、溶媒、又は共試薬のような以下のスキームに示される反応条件は、単に例として示されているものであり、決して本発明を限定するものではない。典型的又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が示されている場合、他に記載のない限り、他の実験条件も使用できることは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって変化し得るが、そのような条件は、ルーチンの最適化手順を用いて当業者によって決定され得る。すべての保護方法及び脱保護方法については、Philip J. Kocienski, in“Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 及び Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999 を参照されたい。
1ＨＮＭＲは、Bruker ４００ＭＨｚの分光計で、内部標準として重水素化溶媒の残留信号を用いて記録した。化学シフト（δ）は、残留溶媒シグナル（ＤＭＳＯ−Ｄ６における１Ｈ ＮＭＲのδ＝２．４９ｐｐｍ）に対するｐｐｍで報告される。1ＨＮＭＲデータは以下のように報告される；化学シフト（多重度、結合定数、及び水素の数）。多重度は以下のように略記する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）。
ＬＣＭＳ−分析は以下の条件を行われた：
方法：Ａ：Ｈ2Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ：
ランタイム：６．５分
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：４．５分で５〜９５％Ｂ、波長２５４及び２１５ｎｍ
カラム：Waters Sunfire Ｃ１８、３．０ｘ５０ｍｍ、３．５μｍ、ポジティブモード
質量走査：１００〜９００Ｄａ
スキーム１
Figure 0006835727
中間体：
６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｂ）
Figure 0006835727
ジオキサン（１３０ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）中の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４９４０ｍｇ；２２．８７ｍｍｏｌ；１．００当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３９９ｍｇ；２５．１５ｍｍｏｌ；１．１０当量）、炭酸カリウム（３４７６ｍｇ；２５．１５ｍｍｏｌ；１．１０当量）の混合物を脱気し、次にここにパラジウムトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン（５８４ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加えて、混合物を４０℃で２４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは混入物のない所望の化合物を示した。反応溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して、得られた残渣をエーテルで処理した。沈殿した固体を濾過して、５５００ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。収率７９％。LC-MS (M+1): 304。
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｃ）
Figure 0006835727
メタノール（３０ｍＬ）中の６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５５００ｍｇ；１８．１３ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液に、塩化水素（ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ；３６２６６ｍＬ；１４５．０６ｍｍｏｌ；８．００当量）を０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。反応溶液をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過して、集めた固体を水（５０ｍＬ）に溶解した。炭酸二ナトリウム（５７６５ｍｇ；５４．４０ｍｍｏｌ；３．００当量）を加え、室温で１時間撹拌し、濾過して集めることにより、表題化合物を白色固体（２５００ｍｇ）として得た。収率６８％。LC-MS (M+1): 204。
６−［１−（６−アミノ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｄ）
Figure 0006835727
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０００ｍｇ；４．９２ｍｍｏｌ；１．００当量）、メタンスルホン酸６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキシルエステル（１５９９；５．４１ｍｍｏｌ；１．１０当量）、及びＣｓ2ＣＯ3（１７６３ｍｇ；５．４１ｍｍｏｌ；１．１０当量）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは所望の化合物を示した。反応物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出して、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥することにより、残渣を６−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルとして得た。上記生成物に、メタノール（６ｍＬ）、及びジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素（６．１５ｍＬ；２４．６１ｍｍｏｌ；５．００当量）を加えて、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を捨て、水層に炭酸二ナトリウム（１３０４ｍｇ；１２．３０ｍｍｏｌ；２．５０当量）を加えた。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去することにより１３１０ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。収率８８％。LC-MS (M+1): 303。
６−［１−（６−｛［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｅ）
Figure 0006835727
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（３−カルボキシ−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルリチウム（４９０．００ｍｇ；１．４２ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＨＡＴＵ（１３１７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．３１ｍＬ；１．７７ｍｍｏｌ；１．２５当量）を室温で１０分間撹拌した。６−［１−（６−アミノ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３８５．１０ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ；０．９０当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、水を加え（４０ｍＬ）、ＤＣＭ（１００×２）で抽出して、有機層を５％ ＮａＨＣＯ3水溶液、次に食塩水で洗浄した。溶媒を除去して、粗生成物をＳＮＡＰカラム（ヘキサン中２０〜１００％ ＥＡで溶出した１００Ｇ）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、収率２３％）を得た。LC-MS (M+1): 625。
６−［１−（６−｛［４−アミノ−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｆ）
Figure 0006835727
メタノール４０ｍＬ中の６−［１−（６−｛［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４５０．００ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ ２８０ｍｇ（湿潤）を加えた。混合物を室温で２時間５０ｐｓｉのパー（parr）シェーカーに載せ、触媒を濾別して、溶媒を除去することにより残渣を表題化合物として得て、これを次の工程の反応に直接使用した。LC-MS (M+1): 595。
６−［１−（６−｛［４−アミノ−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸リチウム（１ｇ）
Figure 0006835727
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の６−［１−（６−｛［４−アミノ−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸リチウム（４２８ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ；１．００当量）、水酸化リチウム水和物（６０ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ；２．００当量）の混合物を室温で２０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。溶媒を除去して、残渣を次の工程の反応に直接使用した。LC-MS (M+1): 580。
実施例１
４−｛１３，２０−ジオキソ−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１６−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６）
Figure 0006835727
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６−［１−（６−｛［４−アミノ−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸リチウム（４２２ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ；１．００当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．２７ｍＬ；１．５１ｍｍｏｌ；２．１０当量）の混合物を３−［クロロ−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスホリル］オキサゾリジン−２−オン（２１９ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１．２０当量）に加えて、室温で４日間撹拌した。ＤＩＥＰＡ（０．０５ｍＬ）及び３−［クロロ−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスホリル］オキサゾリジン−２−オン（５０ｍｇ）を加え、ＬＣ−ＭＳにより反応完了が示されるまで反応物を更に１７時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）を加えた。反応物を抽出して、有機層から溶媒を留去し、得られた残渣（１０ｍｇ）を精製して、化合物１を得た。LC-MS (M+1): 563。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.22 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 4H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.29 - 1.91 (m, 6H), 1.89 - 1.70 (m, 4H), 1.63 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H).
実施例２
１６−（ピペリジン−４−イル）−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（１６）
Figure 0006835727
実施例１からの化合物（０．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ここに塩化水素（１．８０ｍＬ；７．２０ｍｍｏｌ；１０．００当量）を加えた。完了するまで、反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をＤＭＳＯに溶解し、次にこれを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（８０ｍｇ、収率２４％）を得た。LC-MS (M+1): 463。
スキーム２：
Figure 0006835727
実施例３
６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（１７）
Figure 0006835727
１６−（ピペリジン−４−イル）−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１2,5．０14,18］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（実施例２、８．００ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；１．００当量）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ここにエチル−ジイソプロピル−アミン（０．０１ｍＬ；０．０４ｍｍｏｌ；２．５０当量）及び塩化メタンスルホニル（２．５８ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；１．３０当量）を加えた。混合物を、ＬＣ−ＭＳにより完了が示されるまで、室温で３０分間撹拌した。溶媒を留去して、残渣をＨＰＬＣ（２０〜６０％アセトニトリル、及び０．１％アンモニアを含む水）により精製して、５ｍｇの白色固体を得た。LC-MS (M+1): 541
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 - 7.98 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 20.8, 7.8 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.14 (m, 6H), 1.75 - 1.63 (m, 4H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (s, 2H).
実施例４
１６−［１−（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル］４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（１８）
Figure 0006835727
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸（８．９７ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；２．００当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１７．４７ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；１．２５当量）を加え、室温で１０分間撹拌した。エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０１ｍＬ；０．０６ｍｍｏｌ；１．５０当量）及び１６−（ピペリジン−４−イル）−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１2,5．０14,18］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（実施例２、１７ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；１．００当量）を加えて、混合物を更に１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示したため、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（９ｍｇ、収率５０％）。LC-MS (M+1): 567。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 - 12.65 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.65 (dt, J = 13.2, 6.3 Hz, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 1H), 8.13 - 7.95 (m, 2H), 7.95 - 7.71 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.48 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.25-3.5 (m, 4H), 2.91 (q, J = 12.7 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 2.01 - 1.75 (m, 4H), 1.68 (s, 4H), 1.55 - 1.41 (m, 2H).
実施例５
Ｎ−シクロプロピル−４−｛１３，２０−ジオキソ−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１６−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド（１９）
Figure 0006835727
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１６−（ピペリジン−４−イル）−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１2,5．０14,18］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（実施例２、１７ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；１．００当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０１ｍＬ；０．０６ｍｍｏｌ；１．５０当量）、及びイソシアナト−シクロプロパン（６ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；２．００当量）の混合物を室温で１時間撹拌した。完了後（ＬＣ−ＭＳによる）、反応液を分取ＨＰＬＣにより精製して、１１ｍｇ（白色固体）の表題化合物を得た（収率５４％）。LC-MS (M+1): 546。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.63 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.48 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 - 3.97 (m, 3H), 2.82 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.22 - 2.01 (m, 4H), 1.98 (s, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.69 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 1.56 - 1.37 (m, 2H), 0.68 - 0.45 (m, 2H), 0.40 (d, J = 3.2 Hz, 2H).
実施例６
６−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（２３）
Figure 0006835727
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１６−（ピペリジン−４−イル）−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１2,5．０14,18］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（実施例２，１１．００ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；１．００当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０２ｍＬ；０．１０ｍｍｏｌ；４．００当量）、（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン塩酸塩（２）（８．５９ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；２．００当量）、及びヨウ化カリウムの混合物を１００℃で２４時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体（３ｍｇ）として得た。LC-MS (M+1): 534。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.23 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.92 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.44 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 3.13 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 2.61 (s, 4H), 2.40 - 2.08 (m, 14H), 1.81 (q, J = 7.6 Hz, 5H), 1.65 (q, J = 7.0 Hz, 2H).
実施例７
１６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（２２）
Figure 0006835727
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１６−（ピペリジン−４−イル）−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１2,5．０14,18］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（実施例２，８．００ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；１．００当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０１ｍＬ；０．０４ｍｍｏｌ；２．２０当量）、及び２−ブロモ−エタノール（２．８１ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；１．３０当量）の混合物を室温で１時間、次に６０℃で更に５時間攪拌した。反応物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体（５ｍｇ）として得た。LC-MS (M+1): 507。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 9.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.89 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 3H), 3.74 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.18 (td, J = 15.0, 14.5, 9.8 Hz, 6H), 1.79 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.62 (q, J = 6.8 Hz, 2H).
スキーム３
Figure 0006835727
中間体：
４−［（６−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006835727
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（３０００ｍｇ；１４．８５ｍｍｏｌ；１．００当量）、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２７６５ｍｇ；１７．８２ｍｍｏｌ；１．２０当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（６．５７ｍＬ；３７．１３ｍｍｏｌ；２．５０当量）、及び３−［クロロ−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスホリル］オキサゾリジン−２−オン（４５３６ｍｇ；１７．８２ｍｍｏｌ；１．２０当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、固体を水で洗浄し、次にアセトニトリルで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た。濾液を水で洗浄し、有機層を分離し、濃縮し、メタノールで洗浄して、表題化合物を集めた（合わせた部分：生成物５０００ｍｇを与えたが、これは定量的収率であった）。LC-MS (M+1): 339/341。
４−｛［６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006835727
ジオキサン１００ｍＬ及び水１０ｍＬ中の４−｛［６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５０００ｍｇ；１３．３７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７７０ｍｇ；１６．２２ｍｍｏｌ；１．１０当量）、炭酸二カリウム（２２４１ｍｇ；１６．２２ｍｍｏｌ；１．１０当量）の混合物を脱気した。ここにパラジウムトリｔｅｒｔ−ブチルホスファン（３７６ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、反応物を３５℃で一晩撹拌した。反応物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮し、沈殿した白色固体を濾過することにより、表題化合物（５７００ｍｇ、収率９０％）を得た。LC-MS (M+1): 427。
１−メチル−４−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム
Figure 0006835727
ＴＨＦ（１３ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）中のメ４−｛［６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２３００ｍｇ；５．３９ｍｍｏｌ；１．００当量）、水酸化リチウム水和物（６７９ｍｇ；１６．１８ｍｍｏｌ；３．００当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濾過して、１２００ｍｇの表題化合物を集めた（収率７１％）。LC-MS (M+1): 313。
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（６−ブロモ−ヘキシルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 0006835727
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−メチル−４−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム（１００ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＢＯＰ（１７２ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．２０当量）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．１６ｍＬ；０．９４ｍｍｏｌ；３．００当量）の混合物を室温で１０分間撹拌し、０℃に冷却して、６−ブロモ−ヘキシルアミン塩酸塩（２）（８０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．００当量）を加えた。反応物を０℃で３時間撹拌し、水でクエンチして濾過することにより、８０ｍｇの粗生成物を得て、これを乾燥して次の工程に直接使用した。LC-MS (M+1): 475/477。
実施例８
１６−メチル−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（３）
Figure 0006835727
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（６−ブロモ−ヘキシルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド（８０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１．００当量）及びＣｓ2ＣＯ3（８２．４２ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．５０当量）の混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。LC-MS (M+1): 394。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 9.21 - 9.03 (m, 1H), 8.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 - 7.96 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 4.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.67 (m, 5H), 1.50 (m, 2H).
実施例９
１５−メチル−４，５，１１，１４，１５，１８，２４−ヘプタアザテトラシクロ［１８．３．１．１ 2,5 ．０ 13,17 ］ペンタコサ−１（２３），２（２５），３，１３，１６，２０（２４），２１−ヘプタエン−１２，１９−ジオン（２）
Figure 0006835727
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−ブロモ−ペンチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド（７３ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．００当量）、水素化ナトリウム（１３ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；２．００当量）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。LC-MS (M+1): 380。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.57 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99-8.01 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 4.42-4.51 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.98-2.0 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H).
実施例１０
４−メチル−４，５，１０，１３，１４，１７，２３−ヘプタアザテトラシクロ［１７．３．１．１ 2,5 ．０ 12,16 ］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，１２，１５，１９（２３），２０−ヘプタエン−１１，１８−ジオン（４）
Figure 0006835727
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−クロロ−ブチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド（９０．００ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．００当量）、及びセシウム（１＋）炭酸（０．５）（１０９．４６ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ；１．５０当量）の混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。LC-MS (M+1): 366。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 12.36 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.44 (s, 2H), 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H).
実施例１１
１６−メチル−４，５，１２，１５，１６，１９−ヘキサアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（１）
Figure 0006835727
１−メチル−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−ブロモ−ヘキシル）−アミド（２０．００ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；１．００）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０１ｍＬ；０．０８ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＤＭＡ（３ｍＬ）を１０ｍＬマイクロ波管に仕込み、反応物を１００℃で２０分間マイクロ波下に入れた。反応液を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。LC-MS (M+1): 393。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 11.58 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.88 - 7.70 (m, 3H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.75 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H).
スキーム４
Figure 0006835727
中間体：
メタンスルホン酸６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキシルエステル
Figure 0006835727
ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（５．６３ｍＬ；３２．２１ｍｍｏｌ；１．４０当量）中の（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０００ｍｇ；２３ｍｍｏｌ；１．００当量）の撹拌溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（２．２３ｍＬ；２８．７６ｍｍｏｌ；１．２５当量）を滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次に１時間室温まで上昇させた。ＥＡ（１００ｍＬ）を加え、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、黄色固体を得（定量的収率）、これを次の工程の反応に直接使用した。LC-MS (M+1): 296。
６−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチル
Figure 0006835727
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１２１０ｍｇ；５．９５ｍｍｏｌ；１．００当量）の混合物を０℃に冷却し、ここに水素化ナトリウム（４７６ｍｇ；１１．９１ｍｍｏｌ；２．００当量）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、次にメタンスルホン酸６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキシルエステル（２２８７ｍｇ；７．７４ｍｍｏｌ；１．３０当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、溶媒を除去して、残渣をＳＮＡＰカラムにより精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、収率２０％）を得た。LC-MS (M+1): 403。
６−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸リチウム
Figure 0006835727
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の６−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３４７ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１．００当量）、水酸化リチウム水和物（７２ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ；２．００当量）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、所望の白色固体を得て、これを次の工程に直接使用した。LC-MS (M+1): 389。
４−（｛６−［１−（６−アミノ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006835727
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸リチウム（１７２ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−［クロロ−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスホリル］オキサゾリジン−２−オン（１３３ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ；１．２０当量）の撹拌混合物に、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．１６ｍＬ；０．９２ｍｍｏｌ、２．１０当量）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、次に４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１０８ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．１０当量）を加えた。室温で一晩撹拌を続け、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出して、有機層を食塩水で洗浄した。溶媒を除去し、残渣を得ることにより、４−（｛６−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、収率３８．５％）を得た。LC-MS (M+1): 596。上記生成物にメタノール（１ｍＬ）、次に塩化水素（０．６５ｍＬ；２．６２ｍｍｏｌ；６．００当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基性）（アセトニトリル中２０〜７０％水）により精製して、表題化合物（６５ｍｇ、収率２７．８％）を得た。LC-MS (M+1): 496。
４−（｛６−［１−（６−アミノ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム
Figure 0006835727
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４−（｛６−［１−（６−アミノ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（６５ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．００当量）、水酸化リチウム水和物（１１ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；２．００当量）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去することにより所望のオフホワイトの固体を得て、これを次の工程の反応に直接使用した。LC-MS (M+1): 482。
実施例１２
１６−（オキサン−４−イル）−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（１２）
Figure 0006835727
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−（｛６−［１−（６−アミノ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム（６０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＢＯＰ（７０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．２５当量）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．０４ｍＬ；０．２５ｍｍｏｌ；２．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。LC-MS (M+1): 464。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.74 (m, 2H), 4.65 - 4.47 (m, 1H), 4.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 - 3.88 (m, 3H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 3.30-3.21 (2H), 2.24 - 1.96 (m, 5H), 1.71 (m, 4H), 1.51 (q, J = 6.5 Hz, 2H).
実施例１３
１５−（オキサン−４−イル）−４，５，１１，１４，１５，１８−ヘキサアザテトラシクロ［１８．３．１．１ 2,5 ．０ 13,17 ］ペンタコサ−１（２３），２（２５），３，１３，１６，２０（２４），２１−ヘプタエン−１２，１９−ジオン（６）
３−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−安息香酸メチルエステル
Figure 0006835727
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−安息香酸メチルエステル（１０００ｍｇ；４．９５ｍｍｏｌ；１．００当量）、メタンスルホン酸５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチルエステル（１５３０ｍｇ；５．４４ｍｍｏｌ；１．１０当量）、及びＣｓ2ＣＯ3（２４１６ｍｇ；７．４２ｍｍｏｌ；１．５０当量）の混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応物に撹拌水６０ｍＬを注ぎ、白色固体を沈殿させ、濾過し、１７５０ｍｇの白色固体を表題化合物として回収した（収率９１．３％）。LC-MS (M+1): 388。
３−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−安息香酸リチウム
Figure 0006835727
ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の３−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−安息香酸メチルエステル（１５００ｍｇ；３．８７ｍｍｏｌ；１．００当量）、水酸化リチウム水和物（３２４ｍｇ；７．７４ｍｍｏｌ；２．００当量）の反応混合物を室温で２時間、次に４０℃で３時間撹拌した。混合物に１０ｍＬの水及び１０ｍＬのＥＡを加えた。有機層を分離し、水層から溶媒を留去し、残渣を得て、乾燥することにより、表題化合物を得て、これを次の工程の反応に直接使用した。LC-MS (M+1): 374。
４−｛３−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾイルアミノ｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006835727
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の３−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−安息香酸リチウム（２２０．００ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；１．００当量）及び４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１５６．７４ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ；１．２０当量）の攪拌溶液に、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．２１ｍｌ；１．１６ｍｍｏｌ；２．００当量）、次に３−［クロロ−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスホリル］オキサゾリジン−２−オン（１７７．１５ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ；１．２０当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌すると、ＬＣ−ＭＳが混入物のない所望の化合物を示した。ＥＡで抽出し、食塩水、重炭酸ナトリウム溶液、食塩水、１０％クエン酸水溶液、次に食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濃縮することにより、所望の生成物、４−｛３−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾイルアミノ｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを得た。LC-MS (M+1): 581
Figure 0006835727
４−｛３−［１−（５−アミノ−ペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾイルアミノ｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム
メタノール（２ｍｌ）中の４−｛３−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾイルアミノ｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３００．００ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液に、塩化水素（１．２９ｍｌ；５．１７ｍｍｏｌ；１０．００当量）を加え、室温で３時間撹拌し、反応を完了させ、塩基性ＨＰＬＣにより精製して、４−｛３−［１−（５−アミノ−ペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾイルアミノ｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを回収した。LC-MS (M+1): 481
１ｍｌのＴＨＦ及び１ｍｌの水中の４−｛３−［１−（５−アミノ−ペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾイルアミノ｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００．００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１．００当量）、水酸化リチウム水和物（１７．４６ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；２．００当量）の混合物を４０℃で２時間撹拌し、反応を完了させた。溶媒を除去し、白色固体を表題化合物として得た。LC-MS (M+1): 467。
１５−（オキサン−４−イル）−４，５，１１，１４，１５，１８−ヘキサアザテトラシクロ［１８．３．１．１ 2,5 ．０ 13,17 ］ペンタコサ−１（２３），２（２５），３，１３，１６，２０（２４），２１−ヘプタエン−１２，１９−ジオン（６）
Figure 0006835727
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−｛３−［１−（５−アミノ−ペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾイルアミノ｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム（１００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＢＯＰ（１１５．８１ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．０７ｍＬ；０．４２ｍｍｏｌ；２．００当量））の混合物を０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基性、水中２０〜７０％アセトニトリル）により精製して、表題化合物を得た。LC-MS (M+1): 449。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.90 (m,2H), 7.70 (d, 1H)), 7.56 (d, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.55-4.50(m, 1H), 4,24-4.20 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 4H), 2.04-1.98 (m, 4H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.58-1,50 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 2H).
スキーム５
Figure 0006835727
中間体：
４−（｛６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006835727
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−メチル−４−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１２００ｍｇ；３．６８ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１７６ｍｇ；７．３５ｍｍｏｌ；２．００当量）を加えた。反応物を室温で２０分間撹拌し、次に１−ブロモ−２−クロロ−エタン（０．４６ｍＬ；５．５２ｍｍｏｌ；１．５０当量）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次に水（１００ｍＬ）を加えた。固体を沈殿させ、濾過し、白色固体を表題化合物として集めた（１２００ｍｇ、収率８４％）。LC-MS (M+1): 389。
４−（｛６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム
Figure 0006835727
ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の４−（｛６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１２００ｍｇ；３．０９ｍｍｏｌ；１．００当量）、水酸化リチウム水和物（１９４ｍｇ；４．６３ｍｍｏｌ；１．５０当量）の混合物を、４０℃で４時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をオーブン中で一晩乾燥し、白色固体を表題化合物として得て（定量的収率）、これを次の工程に直接使用した。LC-MS (M+1): 375。
６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸｛１−メチル−３−［（モルホリン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
Figure 0006835727
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（｛６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム（１５０ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＢＯＰ（２２０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．２２当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．１４ｍＬ；０．７９ｍｍｏｌ；２．００当量）、２−アミノメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｍＬ；０．４７ｍｍｏｌ；１．２０当量）の反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、濾過し、オフホワイトの固体を集めると、ＬＣ−ＭＳは所望のものを示した。上記生成物に塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ）（０．９８ｍＬ；３．９４ｍｍｏｌ；１０．００当量）及びメタノール１ｍＬを加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を除去して残渣を得て、これをＤＭＳＯに溶解して、ＴＥＡをＰＨ≧７になるまで加えた。この化合物を塩基性分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（９０ｍｇ、収率４８％）を得た。LC-MS (M+1): 373。
実施例１４
２０−メチル−８，１３−ジオキサ−４，５，１０，１６，１９，２０，２３，２９−オクタアザペンタシクロ［２３．３．１．１ 2,5 ．１ 10,14 ．０ 18,22 ］ヘントリアコンタ−１（２８），２（３１），３，１８，２１，２５（２９），２６−ヘプタエン−９，１７，２４−トリオン（８）
Figure 0006835727
６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸｛１−メチル−３−［（モルホリン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド（４０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（３３ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．２０当量）、ヨウ化カリウム（１４ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ。）及びＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物を密封管に入れ、１１０℃で６０分間マイクロ波下に入れた。混合物を塩基性分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。LC-MS (M+1): 481。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.21 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 2H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.58 (td, J = 9.1, 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 10.3, 3.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 2H), 2.43 (dd, J = 12.3, 9.8 Hz, 1H).
実施例１５
１８−メチル−１１−オキサ−４，５，８，１４，１７，１８，２１，２７−オクタアザペンタシクロ［２１．３．１．１ 2,5 ．１ 8,12 ．０ 16,10 ］ノナコサ−１（２６），２（２９），３，１６，１９，２３（２７），２４−ヘプタエン−１５，２２−ジオン（７）
Figure 0006835727
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸｛１−メチル−３−［（モルホリン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド（４０．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０２ｍＬ；０．１０ｍｍｏｌ；１．２０当量）、及びヨウ化カリウム（１４．０４ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）の混合物を密封管に加え、これを１１０℃で６０分間マイクロ波下に入れたが、依然として出発物質が存在したため、次に１２０℃で更に６０分間マイクロ波下に入れた。反応物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。LC-MS (M+1): 437。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 9.05 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 4.65 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.53 - 3.35 (m, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.44 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 1H), 1.96 - 1.69 (m, 1H).
実施例１６
１０，１７−ジメチル−８−オキサ−４，５，１０，１３，１６，１７，２０，２６−オクタアザテトラシクロ［２０．３．１．１ 2,5 ．０ 15,19 ］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，１５，１８，２２（２６），２３−ヘプタエン−９，１４，２１−トリオン（５）
６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（２−メチルアミノ−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 0006835727
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−（｛６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム（１５０ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＢＯＰ（２２０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；１．２０当量）、（２−アミノ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．２２当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．１４ｍＬ；０．７９ｍｍｏｌ；２．００当量）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去することにより、残渣を粗（２−｛［４−（｛６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとして得た。上記生成物にメタノール１ｍＬ、次に塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ）（０．９８ｍＬ；３．９４ｍｍｏｌ；１０．００当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過し、固体を集め、この固体を２ｍＬの１０％ Ｎａ2ＣＯ3水溶液に入れ、室温で１０分間撹拌し、再び濾過し、白色固体を表題化合物として得た（５５ｍｇ、収率３２％）。LC-MS (M+1): 431。
１０，１７−ジメチル−８−オキサ−４，５，１０，１３，１６，１７，２０，２６−オクタアザテトラシクロ［２０．３．１．１ 2,5 ．０ 15,19 ］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，１５，１８，２２（２６），２３−ヘプタエン−９，１４，２１−トリオン（５）
Figure 0006835727
６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（２−メチルアミノ−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド（５１ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．００当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（３８ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．００当量）、ヨウ化カリウム（２０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．００当量）、及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合物を密封管に加え、１１０℃で６０分間マイクロ波下に入れた。反応物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。LC-MS (M+1): 439。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 15.6, 8.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.53 - 3.37 (m, 6H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
実施例１７
８，１５−ジメチル−４，５，８，１１，１４，１５，１８，２４−オクタアザテトラシクロ［１８．３．１．１ 2,5 ．０ 13,17 ］ペンタコサ−１（２３），２（２５），３，１３，１６，２０（２４），２１−ヘプタエン−１２，１９−ジオン（１０）
Figure 0006835727
６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（２−メチルアミノ−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド（５０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．００当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０３ｍＬ；０．１７ｍｍｏｌ；１．５０当量）、ヨウ化カリウム（１９ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．００当量）、及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合物を密封管に加え、次に１２５℃で６０分間、１３０℃で更に６０分間マイクロ波下に入れた。分取ＨＰＬＣにより反応混合物を単離して、表題化合物を得た。LC-MS (M+1): 395。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H).
実施例１８
８，１６−ジメチル−４，５，８，１２，１５，１６，１９，２５−オクタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（１１）
Figure 0006835727
６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド（４０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．００当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０２ｍＬ；０．１１ｍｍｏｌ；１．２０当量）、ヨウ化カリウム（１５ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．００当量））、及びＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物を密封管に加え、次に１３０℃で６０分間マイクロ波下に入れた。反応混合物をＨＰＬＣにより単離して、表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 - 7.93 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 35.7, 7.7 Hz, 2H), 4.43 - 4.17 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.37 (dt, J = 11.2, 6.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.77 (dq, J = 11.8, 6.2 Hz, 2H).
実施例１９
１７−メチル−４，５，８，１３，１６，１７，２０，２６−オクタアザペンタシクロ［２０．３．１．１ 2,5 ．１ 8,11 ．０ 15,19 ］オクタコサ−１（２５），２（２８），３，１５，１８，２２（２６），２３−ヘプタエン−１４，２１−ジオン（９）
６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸｛１−メチル−３−［（ピロリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
Figure 0006835727
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（｛６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム（１５０ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＢＯＰ（２２０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．２２当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．１４ｍＬ；０．７９ｍｍｏｌ；２．００当量）、及び３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；１．２０当量）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、固体を沈殿させ、濾過し、生成物を回収し、ここに塩化水素（０．９８ｍＬ；３．９４ｍｍｏｌ；１０．００当量）、メタノール１ｍＬを加えて、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を得て、塩基性分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。LC-MS (M+1): 457。
１７−メチル−４，５，８，１３，１６，１７，２０，２６−オクタアザペンタシクロ［２０．３．１．１ 2,5 ．１ 8,11 ．０ 15,19 ］オクタコサ−１（２５），２（２８），３，１５，１８，２２（２６），２３−ヘプタエン−１４，２１−ジオン（９）
Figure 0006835727
６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸｛１−メチル−３−［（ピロリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド（６０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．００当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０３ｍＬ；０．１６ｍｍｏｌ；１．２０当量）、ヨウ化カリウム（２２ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．００当量）及びＤＭＳＯ（６ｍＬ）を密封管に加え、次に管を１２５℃で２時間マイクロ波下に入れた。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより単離して、表題化合物を得た。LC-MS (M+1): 421。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.91 (dt, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 1H).
実施例２０
２６−ヒドロキシ−６−メチル−２２−オキサ−２，５，６，９，１８，１９，２４，３０−オクタアザペンタシクロ［２２．２．２．１ 11,15 ．１ 16,19 ．０ 4,8 ］トリアコンタ−４，７，１１（３０），１２，１４，１６（２９），１７−ヘプタエン−３，１０，２３−トリオン（２１）
６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 0006835727
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−（｛６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム（２２３ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１．１０当量）の混合物を室温で１５分間撹拌して、４−アミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３９ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１．１０当量）（トランスラセミ体）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、分離し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した。残渣にメタノール（２ｍＬ）、次に塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ）（１．０３ｍＬ；４．１０ｍｍｏｌ；７．００当量）を加えて、混合物を室温で一晩撹拌した。ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌを更に１ｍＬを加えて、更に３時間撹拌した。溶媒を除去し、白色固体を得て、これをＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、１ｍＬ ＴＥＡを加えて、得られた溶液を分取ＨＰＬＣに付すことにより、表題化合物（１１０ｍｇ、収率４０％）を得た。LC-MS (M+1): 473。
２６−ヒドロキシ−６−メチル−２２−オキサ−２，５，６，９，１８，１９，２４，３０−オクタアザペンタシクロ［２２．２．２．１ 11,15 ．１ 16,19 ．０ 4,8 ］トリアコンタ−４，７、１１（３０），１２，１４，１６（２９），１７−ヘプタエン−３，１０，２３−トリオン（２１）
Figure 0006835727
６−［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド（５０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．００当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（４５ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ヨウ化カリウム（１７ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．００当量）、及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合物を密封管に加え、これを１１０℃で６０分間マイクロ波下に入れた。混合物を分取ＨＰＬＣにより単離して、表題化合物（１２ｍｇ、収率２３．６％）を得た。LC-MS (M+1): 437。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (d, J = 38.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.39 - 8.18 (m, 3H), 8.06 - 7.79 (m, 3H), 5.23 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.17 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 3H), 1.69 (s, 1H).
スキーム６
Figure 0006835727
中間体：
４−（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006835727
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−安息香酸（１９００ｍｇ；９．２６ｍｍｏｌ；１．００当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（３．６１ｍＬ；２０．３８ｍｍｏｌ；２．２０当量）、４−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（２１９０ｍｇ；９．７３ｍｍｏｌ；１．０５当量）、及び３−［クロロ−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスホリル］オキサゾリジン−２−オン（２８２９ｍｇ；１１．１２ｍｍｏｌ；１．２０当量）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物を白色固体３８５０ｍｇ（定量的収率）として得た。LC-MS (M+1): 408/410。
４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006835727
ジオキサン（１３０ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１８８９ｍｇ；４．６３ｍｍｏｌ；１．００当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４９７ｍｇ；５．０９ｍｍｏｌ；１．１０当量）、炭酸二カリウム（７０３ｍｇ；５．０９ｍｍｏｌ；１．１０当量）の混合物を脱気し、パラジウムトリｔｅｒｔ−ブチルホスファン（１１８ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加えた。混合物を４０℃で２４時間撹拌し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去することにより残渣を得て、これをＳＮＡＰカラム（１００ｇ）（ヘキサン中のＥＡ（２０％〜８０％）で溶出）によって精製した。表題化合物を集めた（１５００ｍｇ、収率６５％）。LC-MS (M+1): 496。
４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006835727
メタノール（５ｍＬ）中の４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１５００ｍｇ；３．０３ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液に塩化水素（６ｍＬ；２４．２２ｍｍｏｌ；８．００当量）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去することにより、白色固体を得て、ここに１０ｍＬの５％ Ｎａ2ＣＯ3（水溶液）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過することにより、表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (M+1): 396。
４−｛３−［１−（６−アミノ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾイルアミノ｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006835727
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１３０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．００当量）、メタンスルホン酸６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキシルエステル（１０２ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１．０５当量）、及び炭酸二カリウム（５０ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．１０当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して溶媒を除去した。残渣にメタノール（１ｍＬ）及び塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ）（０．８２ｍＬ；３．２９ｍｍｏｌ；１０．００当量）を加えて、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、ＴＥＡで中和して、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。LC-MS (M+1): 495。
４−｛３−［１−（６−アミノ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾイルアミノ｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム
Figure 0006835727
ＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の４−｛３−［１−（６−アミノ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾイルアミノ｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３７ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．００当量）、水酸化リチウム水和物（６．３ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；２．００当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣を乾燥し、次の工程に直接使用した。LC-MS (M+1): 481。
実施例２１
１６−（オキサン−４−イル）−４，５，１２，１５，１６，１９−ヘキサアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（２４）
Figure 0006835727
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−｛３−［１−（６−アミノ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾイルアミノ｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム（３４ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．００当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０１ｍＬ；０．０８ｍｍｏｌ；１．２０当量）の混合物に、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ））ホスホニウム（３８ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．２０当量）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去して、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。LC-MS (M+1): 463。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 - 8.20 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.87 - 7.69 (m, 3H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.65 - 4.42 (m, 2H), 4.39 - 4.28 (m2H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.61 (td, J = 11.8, 2.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 - 2.03 (m, 3H), 1.95 (dt, J = 11.5, 7.1 Hz, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.60 (dq, J = 23.6, 7.9 Hz, 4H).
実施例２２
１５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−４，５，１１，１４，１５，１８−ヘキサアザテトラシクロ［１８．３．１．１ 2,5 ．０ 13,17 ］ペンタコサ−１（２３），２（２５），３，１３，１６，２０（２４），２１−ヘプタエン−１２，１９−ジオン（２０）
４−（３−｛１−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006835727
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（３）（３００ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ；１．００当量）、及びＣｓ2ＣＯ3（４８４ｍｇ；１．４９ｍｍｏｌ；２．５０当量）の混合物を室温で３０分間撹拌した。ここにメタンスルホン酸２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−エチルエステル（１８５．２３ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；１．１０当量）を加え、反応物を撹拌しながら８０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去することにより、４−（３−｛１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを得た。上記生成物にメタノール（２ｍＬ）、次に塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ）（１．１９ｍＬ；４．７５ｍｍｏｌ；８．００当量）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去することにより残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）に付して単離し、表題化合物（１４０ｍｇ、収率４８．８％）を得た。LC-MS (M+1): 483。
４−（３−｛１−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム
Figure 0006835727
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４−（３−｛１−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１４２．００ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；１．００当量）、水酸化リチウム水和物（２４．７０ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ；２．００当量）の混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を除去し、乾燥することにより、白色固体を表題化合物として得て、これを次の工程に直接使用した。LC-MS (M+1): 476。
１５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−４，５，１１，１４，１５，１８−ヘキサアザテトラシクロ［１８．３．１．１ 2,5 ．０ 13,17 ］ペンタコサ−１（２３），２（２５），３，１３，１６，２０（２４），２１−ヘプタエン−１２，１９−ジオン（２０）
Figure 0006835727
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の４−（３−｛１−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム（１３８ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＢＯＰ（１５９ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．０６ｍＬ；０．３５ｍｍｏｌ；１．２０当量））の混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、次に分取ＨＰＬＣに付すことにより、表題化合物（２８ｍｇ、収率２１．８％）を得た。LC-MS (M+1): 451。
スキーム７
Figure 0006835727
中間体：
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−ペンタ−４−エニルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 0006835727
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−メチル−４−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム（３００．００ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ；１．００当量）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（５１５．８３ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ；１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２０ｍＬ；１．１３ｍｍｏｌ；１．２０当量）の混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を除去することにより残渣を得て、これをＤＭＳＯに溶解して、分取ＨＰＬＣに付すことにより、表題化合物（１５８ｍｇ、収率４４％）を得た。LC-MS (M+1): 380。
６−（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−ペンタ−４−エニルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 0006835727
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−ペンタ−４−エニルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（１５０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−ブロモ−プロペン（０．０７ｍＬ；０．７９ｍｍｏｌ；２．００当量）、及びＣｓ2ＣＯ3（１５５ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；１．２０当量）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、次に水で希釈して、白色固体を沈殿させ、濾過することにより、オフホワイトの固体を表題化合物（１２０ｍｇ、収率７２．４％）として得た。LC-MS (M+1): 420。
実施例２３
（７Ｅ）−１６−メチル−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，７，１４，１７，２１（２５），２２−オクタエン−１３，２０−ジオン（２５）
Figure 0006835727
６−（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−ペンタ−４−エニルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（６０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．００当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ベンジリデン−［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリジン−２−イリデン］−ジクロロ−ルテニウム；トリシクロヘキシルホスファン（２４ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．２０当量）を加えた。混合物を４０℃で２日間撹拌した。溶媒を除去して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。LC-MS (M+1): 392。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.73 (s, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H).
スキーム８
Figure 0006835727
中間体：
６−［１−（３−クロロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006835727
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５００．００ｍｇ；２．４６ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（０．４９ｍＬ；４．９２ｍｍｏｌ；２．００当量）、及びＣｓ2ＣＯ3（１６０３ｍｇ；２．９５ｍｍｏｌ；１．２０当量）の混合物を８０℃で２０分間撹拌した。反応物を冷却し、水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を留去することにより粗生成物を得て、これをＳＮＡＰカラム（２５ｇ、ヘキサン中１０％〜８０％ ＥＡで溶出）に付すことによって、表題生成物（６００ｍｇ、収率８７％）を得た。LC-MS (M+1): 280。
６−｛１−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006835727
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２−メルカプト−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９ｍＬ；１．６８ｍｍｏｌ；１．３０当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（５４８ｍｇ；１．６８ｍｍｏｌ；１．３０当量）、及び６−［１−（３−クロロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３６２ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ；１．００当量）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、濃縮し、残渣をＳＮＡＰカラム（２５ｇ、溶離液、ヘキサン中２０％〜１００％ ＥＡで溶出）により精製して、表題化合物を得た（４４０ｍｇ、収率８０．８％）。LC-MS (M+1): 421。
６−｛１−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸リチウム
Figure 0006835727
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の６−｛１−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２６０ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ；１．００当量）、水酸化リチウム水和物（５２ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ；２．００当量）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、真空オーブン中で乾燥することにより白色固体を得て、これを次の工程に直接使用した。LC-MS (M+1): 407。
４−［（６−｛１−［３−（２−アミノ−エチルスルファニル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006835727
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の６−｛１−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸リチウム（２５６ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ；１．００当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．２３ｍＬ；１．３０ｍｍｏｌ；２．１０当量）の溶液に、３−［クロロ−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスホリル］オキサゾリジン−２−オン（１８９ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ；１．２０当量）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次に４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１５４ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ；１．１０当量）を加え、室温で２４時間撹拌し続けた。更なるＢｏｐＣｌ（５０ｍｇ）及びＤＩＥＰＡ ０．０５ｍＬを加え、更に２日間撹拌した。水（５ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を反応溶液に加え、これを５％ＮａＨＣＯ3（水溶液）５ｍＬ、次に食塩水で洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去することにより、４−［（６−｛１−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを残渣として得た。LC-MS (M+1): 614。上記生成物にメタノール（２ｍＬ）、次に塩化水素（１．２４ｍＬ；４．９６ｍｍｏｌ；８．００当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した．溶媒を除去することにより、オフホワイトの固体を得て、ここに１０％ Ｎａ2ＣＯ3（水溶液）３ｍＬを加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過することにより、３１８ｍｇの表題化合物を白色固体として得た（定量的収率）。LC-MS (M+1): 514。
４−［（６−｛１−［３−（２−アミノ−エチルスルファニル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム
Figure 0006835727
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４−［（６−｛１−［３−（２−アミノ−エチルスルファニル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３０８．１７ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．００当量）、水酸化リチウム水和物（５０ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ；２．００当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、乾燥することにより、オフホワイトの固体を表題化合物として得て、これを次の工程に直接使用した。LC-MS (M+1): 500。
実施例２４
６−（オキサン−４−イル）−９−チア−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（１３）
Figure 0006835727
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−［（６−｛１−［３−（２−アミノ−エチルスルファニル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム（３０３ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．００当量）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（３２８ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ；１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．１３ｍＬ；０．７２ｍｍｏｌ；１．２０当量）の混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣに付すことにより、表題化合物（５８ｍｇ、収率２０％）を得た。LC-MS (M+1): 482。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 4.56 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.54 - 3.34 (m, 4H), 2.84 - 2.68 (m, 4H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.05 (m, 4H).
実施例２５
１６−（オキサン−４−イル）−９λ 4 −チア−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−９，１３，２０−トリオン（１４）
Figure 0006835727
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６−｛１−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液に炭酸水素ナトリウム（４５ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ；５．１６当量）、次に３−クロロ過安息香酸（２９ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．２０当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。LC-MS (M+1): 498。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.82 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.85 (m,2H), 3.59 - 3.37 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.05 (m, 4H).
実施例２６
１６−（オキサン−４−イル）−９λ 6 −チア−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−９，９，１３，２０−テトロン（１５）
Figure 0006835727
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６−｛１−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液に炭酸水素ナトリウム（４５ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ；５．１６当量）、次に３−クロロ過安息香酸（２９ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．２０当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。LC-MS (M+1): 514
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 - 7.96 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 4.65 - 4.46 (m, 1H), 4.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.08 - 3.93 (m, 4H), 3.69 (dd, J = 9.8, 5.4 Hz, 2H), 3.49 (m, 6H), 2.06 (m, 4H).
実施例２７
（８Ｚ）−１６−メチル−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３、８，１４，１７，２１（２５），２２−オクタエン−１３，２０−ジオン（２７）
Figure 0006835727
表題化合物は、実施例２３と同じ方法で、最後の工程の環化において化合物６−（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−ペンタ−４−エニルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドを、化合物６−（１−ブタ−３−エニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ブタ−３−エニルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドに代えて、調製した。
LC-MS (M+1): 392. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.96 (s, 1H), 9.66 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.74 - 5.63 (m, 2H), 4.28 (dt, J = 8.8, 4.4 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 1.8 Hz, 3H), 3.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.61 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
実施例２８
（８Ｅ）−１６−メチル−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３、８，１４，１７，２１（２５），２２−オクタエン−１３，２０−ジオン（２８）
Figure 0006835727
表題化合物（実施例２７の幾何異性体）は、実施例２７の調製中に得られた。 LC-MS (M+1): 392. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 - 7.79 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H)6.07 - 5.91 (m, 1H), 5.90 - 5.70 (m, 1H), 4.48 - 4.28 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.51 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (q, J = 12.6, 8.8 Hz, 2H), 2.40 (q, J = 6.6 Hz, 2H).
実施例２９
（９Ｅ）−１６−メチル−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３、９，１４，１７，２１（２５），２２−オクタエン−１３，２０−ジオン（２９）
Figure 0006835727
表題化合物は、実施例２３と同じ方法で、最後の工程の環化において化合物６−（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−ペンタ−４−エニルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドを、化合物６−（１−ペンタ−４−エニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−アリルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドに代えて調製した。
LC-MS (M+1): 392. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.81 - 8.66 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 1H), 7.90 (dt, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 4.28 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.06 - 1.76 (m, 2H).
実施例３０
（９Ｚ）−１６−メチル−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３、９，１４，１７，２１（２５），２２−オクタエン−１３，２０−ジオン（３０）
Figure 0006835727
表題化合物（実施例２９の幾何異性体）は、実施例２９の調製中に得られた。 LC-MS (M+1): 392. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.77 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.37 - 8.22 (m, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.76 (m, 2H), 5.55 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 - 3.68 (t, 2H), 2.77 - 2.56 (s, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 2H).
スキーム９
Figure 0006835727
実施例３１
９，１０−ジヒドロキシ−１６−メチル−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１2,5．０14,18］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（３１）
Figure 0006835727
アセトン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合物中の実施例２９（３０．ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）の撹拌溶液に、四酸化オスミウム（１５５ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ、イソプロパノール中２．５％；０．２０当量）及び４−メチルモルホリン−オキシド（１７ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；２．００当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、反応を完了させた。溶媒を除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中２０〜８０％ ＡＣＮ）により精製して、表題化合物を得た。LC-MS (M+1): 426. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.64 - 8.53 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 - 7.94 (m, 2H), 7.85- 7.88(m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.70-3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 1H). 3.04 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H).
実施例３２
７，８−ジヒドロキシ−１６−メチル−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（３２）
Figure 0006835727
表題化合物は、実施例３１と同じ方法で、酸化反応に関して実施例２９を実施例２３に代えて調製した。LC-MS (M+1): 426。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.85 (dt, J = 28.5, 4.9 Hz, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 3.95 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.96 (s, 2H), 1.74 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.56-1.54 (m, 2H).
実施例３３
８，９−ジヒドロキシ−１６−メチル−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−１３，２０−ジオン（３３）
Figure 0006835727
表題化合物は、実施例３１と同じ方法で、酸化反応に関して実施例２９を実施例２８に代えて調製した。LC-MS (M+1): 426. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.39 (s, 1H), 8.23 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.05-1.92(m, 2H).
実施例３４
（９Ｅ）−１７−メチル−４，５，１３，１６，１７，２０，２６−ヘプタアザテトラシクロ［２０．３．１．１ 2,5 ．０ 15,19 ］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３、９，１５，１８，２２（２６），２３−オクタエン−１４，２１−ジオン（３４）
Figure 0006835727
表題化合物は、実施例２３と同じ方法で、最後の工程の環化において化合物６−（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−ペンタ−４−エニルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドを６−（１−ペンタ−４−エニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ブタ−３−エニルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドに代えて調製した。
LC-MS (M+1): 406. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.69 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 (dt, J = 14.9, 7.3 Hz, 1H), 5.37 (dt, J = 14.7, 6.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H). 3.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.39 (dt, J = 28.5, 8.0 Hz, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 2H).
実施例３５
１７−メチル−４，５，１３，１６，１７，２０，２６−ヘプタアザテトラシクロ［２０．３．１．１ 2,5 ．０ 15,19 ］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，１５，１８、２２（２６），２３−ヘプタエン−１４，２１−ジオン（３５）
Figure 0006835727
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）及びＥＡ（２０ｍｌ）の混合物中の実施例３４（１５ｍｇ）の溶液に、１５ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃ湿潤物を加えた。混合物を４０ｐｓｉで１時間パーシェーカーに載せた。反応混合物を濾過した。溶媒を除去した後、表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (M+1): 408。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.44 (s, 1H), 8.81 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 2H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.29 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.56 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 4H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 0.96 - 0.73 (m, 2H).
実施例３６
９，１０−ジヒドロキシ−１７−メチル−４，５，１３，１６，１７，２０，２６−ヘプタアザテトラシクロ［２０．３．１．１ 2,5 ．０ 15,19 ］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，１５，１８，２２（２６），２３−ヘプタエン−１４，２１−ジオン（３６）
Figure 0006835727
表題化合物は、実施例３１と同じ方法で、実施例２９を実施例３４に代えて調製した。LC-MS (M+1): 439
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.42 (s, 1H). 2.20-2.03 (m, 2H), 1.89-1.80(m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H).
実施例３７
（７Ｚ）−１６−メチル−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３、７，１４，１７，２１（２５），２２−オクタエン−１３，２０−ジオン（３７）
Figure 0006835727
表題化合物（実施例２３の幾何異性体）は、実施例２３の調製中に少量生成物として得られた。LC-MS (M+1): 392. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (dt, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 5.87 (dt, J = 14.7, 6.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H),3.42 - 3.27 (d, J = 20.1 Hz, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H).
スキーム１０
Figure 0006835727
メタンスルホン酸６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ−２−イニルエステル
Figure 0006835727
ＴＨＦ（６．０ｍｌ）中の（６−ヒドロキシ−ヘキサ−４−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；１．００当量）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．１２ｍｌ；０．７０ｍｍｏｌ；１．５０当量）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０５ｍｌ；０．５９ｍｍｏｌ；１．２５当量）を室温で滴下して、２時間撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮することにより、粗表題化合物（１３６ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）を得て、これを次の工程の反応に直接使用した。LC-MS (M+1): 292
４−（｛６−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006835727
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の炭酸セシウム（３０４ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ；２．００当量）及び１−メチル−４−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１５２ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；１．００当量）の反応混合物を室温で１５分間撹拌して、メタンスルホン酸６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ−２−イニルエステル（１３６ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；１．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出して、食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮することにより、粗表題化合物（２１６ｍｇ、収率８９％）を得て、これを次の工程の反応に直接使用した。LC-MS (M+1): 522
４−（｛６−［１−（６−アミノ−ヘキサ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006835727
メタノール（２．０ｍＬ）中の粗４−（｛６−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２１０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液に、塩化水素（ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ；１．６１ｍｌ；６．４４ｍｍｏｌ；１６．００当量）を室温で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、塩基性、水中１０〜５０％ ＡＣＮ）により精製して、表題化合物（９６ｍｇ、収率５７％）を得た。LC-MS (M+1): 422
４−（｛６−［１−（６−アミノ−ヘキサ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム
Figure 0006835727
ＴＨＦ（２．００ｍｌ）及び水（２．００ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（６−アミノ−ヘキサ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（９４ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．００当量）及び水酸化リチウム水和物（１８ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；２．００当量）の混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固することにより、オフホワイトの固体を表題化合物として得た。LC-MS (M+1): 407
実施例３８
１６−メチル−４，５，１２，１５，１６，１９，２５−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１ 2,5 ．０ 14,18 ］ヘキサコサ−１（２４），２（２６），３，１４，１７，２１（２５），２２−ヘプタエン−７−イン−１３，２０−ジオン（３８）
Figure 0006835727
ＤＭＦ（１８．００ｍｌ；２００Ｖ）中の４−（｛６−［１−（６−アミノ−ヘキサ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム（９０ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（１０９．６０ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．０７ｍｌ；０．４０ｍｍｏｌ；２．００当量）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、塩基性、水中２０〜６０％ ＡＣＮ）により精製して、白色非晶質粉末として表題化合物を得た（１５．００ｍｇ、収率１９．２％）。LC-MS (M+1): 390. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 - 7.75 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.59 (bs, 2H), 2.36 (bs, 2H), 1.71 (bs, 2H).
実施例３９
ＩＲＡＫ４酵素アッセイ：
ＩＲＡＫ４は、ヒト精製組換え酵素（Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ４（１〜４６０）である。
このアッセイでは、ＩＲＡＫ４はＡＴＰを加水分解し、セリン／スレオニンジェネリックペプチド基質（CisBio InternationalのSTK:61ST1BLC）を自己リン酸化及びリン酸化する。ＩＲＡＫ−４阻害の測定は、３８４ウェルフォーマットで発光アッセイ（PromegaのADP-Glo（登録商標）キナーゼアッセイ）に基づいて実施される。精製ヒト組換えＩＲＡＫ４（０．３μｇ／ｍｌ）及びＤＭＳＯ中の連続希釈化合物（１０μＭ〜０．５ｎＭの濃度範囲）又は対照（１％ＤＭＳＯ）を、５０ｍＭヘペスｐＨ７．０、脂肪酸不含ＢＳＡ ０．１％、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）２ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ、ＥＧＴＡ ０．５ｍＭ、トリトンＸ−１００ ０．０１％、ＭｎＣｌ２ ５ｍＭを含むアッセイ緩衝液中で、室温で１５分間インキュベートする。次に、ＡＴＰ（２μＭ）及びペプチド基質ＳＴＫ１−ビオチンペプチド（３００ｎＭ）の添加によってキナーゼ反応を開始する。室温で２時間インキュベートした後、反応を停止し、消費されていないＡＴＰは、供給者の指示に従ってＡＤＰ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬の添加により枯渇させた。室温で４０分間インキュベートした後、キナーゼ検出試薬を、供給者の指示に従ってアッセイプレートに添加する。室温で２０分間インキュベートした後、発光シグナルをプレート読み取り照度計（PerkinElmer Envision 又は同等のリーダー）で測定する。
ＩＲＡＫ１酵素アッセイ：
ＩＲＡＫ１は、ヒト精製組換え酵素（Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ１（１９４〜７１２））である。
このアッセイでは、ＩＲＡＫ１はＡＴＰを加水分解し、自己リン酸化する。ＩＲＡＫ−１阻害の測定は、３８４ウェルフォーマットで発光アッセイ（PromegaのADP-Glo（登録商標）キナーゼアッセイ）に基づいて実施される。精製ヒト組換えＩＲＡＫ１（０．３μｇ／ｍｌ）及びＤＭＳＯ中の連続希釈化合物（１０μＭ〜０．５ｎＭの濃度範囲）又は対照（１％ＤＭＳＯ）を、５０ｍＭヘペスｐＨ７．０、脂肪酸不含ＢＳＡ ０．１％、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）２ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ、ＥＧＴＡ ０．５ｍＭ、トリトンＸ−１００ ０．０１％を含むアッセイ緩衝液中で、室温で１５分間インキュベートする。次に、１μＭ濃度のＡＴＰの添加によってキナーゼ反応を開始する。室温で２時間インキュベートした後、反応を停止し、消費されていないＡＴＰは、供給者の指示に従ってＡＤＰ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬の添加により枯渇させた。室温で４０分間インキュベートした後、キナーゼ検出試薬を、供給者の指示に従ってアッセイプレートに添加する。室温で２０分間インキュベートした後、発光シグナルを照度計（PerkinElmer Envision 又は同等のリーダー）で測定する。
結果は、以下に与えられる：
* ＩＣ50＞５μＭ
** ＩＣ50は１μＭ〜５μＭの範囲
*** ＩＣ50は１００ｎＭ〜１．０μＭの範囲
**** ＩＣ50＜１００ｎＭ
ＮＴ 試験せず
Figure 0006835727
実施例４０
医薬製剤
（Ａ）注射用バイアル：３リットルの２回蒸留水中の本発明の活性成分１００ｇとリン酸水素二ナトリウム５ｇとの溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、無菌濾過し、注射用バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射用バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有する。
（Ｂ）座剤：本発明の活性成分２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇ及びカカオ脂１４００ｇとともに溶融し、型に注ぎ、冷却させる。各坐剤は２０ｍｇの活性成分を含む。
（Ｃ）溶液：溶液は、９４０ｍｌの２回蒸留水中の本発明の活性成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ・２Ｈ2Ｏ4 ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇ、及び塩化ベンザルコニウム０．１ｇから調製される。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにして、放射線照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる。
（Ｄ）軟膏：本発明の活性成分５００ｍｇを、ワセリン９９．５ｇと無菌条件下で混合する。
（Ｅ）錠剤：本発明の活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、及びステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を加圧して、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するように従来法で錠剤を得る。
（Ｆ）被覆錠剤：錠剤を実施例Ｅと同様に加圧し、続いて、従来法でショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、及び色素のコーティングで被覆する。
（Ｇ）カプセル剤：本発明の活性成分２ｋｇを、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むように、従来法で硬ゼラチンカプセル中に導入する。
（Ｈ）アンプル：２回蒸留水６０リットル中の本発明の活性成分１ｋｇの溶液を無菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。
（Ｉ）吸入スプレー：本発明の活性成分１４ｇを、等張ＮａＣｌ溶液１０リットル中に溶解し、この溶液を、ポンプ機構を有する市販のスプレー容器に移す。溶液は口又は鼻に噴霧することができる。一回のスプレーショット（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に相当する。
本発明の多数の実施態様が本明細書に記載されているが、基本的な実施例を改変して、本発明の化合物及び方法を使用する別の実施態様を得ることができることは明らかである。従って本発明の範囲は、例として示されている特定の実施態様によって定義されるのではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることは理解されるであろう。

Claims (16)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 0006835727
     又は、その薬学的に許容される塩
    ［式中、
    環Ａは、
    Figure 0006835727
     であり；
    環Ｂは、フェニル又はピリジニルであり；
    環Ｃは、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、又はピラゾリルであり；その各々は場合により置換されている；
    Ｘは、存在しないか、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、―ＳＯ2―、−ＳＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ2−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＮＲＳＯ2−、又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
    Ｙは、存在しないか、二価Ｃ6-10アリール、二価の３〜８員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する二価３〜７員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する二価の５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は場合により置換されている；
    各Ｒは、独立して水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ6-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は場合により置換されている；又は
    各Ｒは、独立して−ＯＲc、−ＳＲc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、又は−Ｃ（Ｏ）2Ｒ c であり；あるいは、
    同じ原子上の２つのＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ6-10アリール環、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；その各々は場合により置換されている；
    Ｒaは、Ｈであり；
    Ｒbは、Ｈであり；
    各Ｒcは、独立してＨ、又は場合により置換されているＣ1-6脂肪族であり；
    ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
    ｐは、０、１、２、３、又は４であり；そして
    ｒは、０、１、又は２である］。
  2. 環Ｃは、
    Figure 0006835727
     である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘは存在しない、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、―ＳＯ2―、−ＳＯ−、−ＣＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−、又は−Ｎ（Ｍｅ）−である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｙは存在しない、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｙは、場合により置換されている二価のモルホリニル、ピペリジニル、又はピロリジニルである、請求項１に記載の化合物。
  7. 式Ｉ−ａの化合物：
    Figure 0006835727
     又は、その薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  8. 式Ｉ−ｄの化合物：
    Figure 0006835727
     又は、その薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  9. 以下：
    Figure 0006835727
    Figure 0006835727
    Figure 0006835727
    Figure 0006835727
    Figure 0006835727
    Figure 0006835727
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. 請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容される補助剤、担体、又はビヒクルとを含む医薬組成物。
  11. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、患者中のＩＲＡＫ又はその変異体の活性を阻害するための医薬組成物。
  12. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を生物学的試料にインビトロで接触させることを含む、前記生物学的試料中のＩＲＡＫ又はその変異体の活性をインビトロで阻害する方法。
  13. ＩＲＡＫ関連障害の治療が必要な患者におけるＩＲＡＫ関連障害を治療するための、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  14. 前記障害は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリン血症Ｄ及び周期性熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニストの欠乏症）、アルツハイマー病、パーキンソン病及び癌から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、被験体の癌を治療するための医薬組成物。
  16. 式（Ａ）の化合物：
    Figure 0006835727
     （式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒa、Ｒb、ｎ、ｐ、及びｒは、請求項１で定義され記載された通りである）
    に閉環剤を反応させて、請求項１の式Ｉの化合物を得る工程を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
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