BR112020018601A2 - Regime de dosagem de modulador de montagem de capsídeo - Google Patents

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Claire Elisabeth BALMAIN
Jan Noeys
Joris Jozef VANDENBOSSCHE
Dominique Josiane W. VERSTRAETE
Jeysen Zivan YOGARATNAM
Maria JANSENS
Koen Vandyck
Frederic Van Dycke
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Abstract

regime de dosagem de modulador de montagem de capsídeo. a presente descrição refere-se a métodos para usar um inibidor de montagem de capsídeo para o tratamento de infecção de vírus da hepatite b.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "REGIME DE DOSAGEM DE MODULADOR DE MONTAGEM DE CAPSÍDEO".
ANTECEDENTES
[0001] Infecção de vírus da hepatite B (HBV) crônica é uma doença hepática necroinflamatória potencialmente progressiva persistente associada à infecção por HBV crônica. Em todo o mundo cerca de 240 a 400 milhões de pessoas são cronicamente infectadas com HBV, e a infecção por HBV crônica é uma causa global principal de morbidade hepática grave e mortalidade relacionada ao fígado (Hepatitis B Factsheet, Organização Mundial da Saúde, 2013; Hoofnagle JH, et al., Management of Hepatitis B: Summary of a Clinical Research Workshop, Hepatology, 2007, 45(4):1.056 a 1.075; EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection, J. Hepatology, 2012, 57:167 a 185 (EASL 2012); Lesmana LA, et al. Hepatitis B: overview of the burden of disease in the Asia-Pacific region, Liver International, 2006, 26:3 a 10; Lok ASF e McMahon BJ, Chronic Hepatitis B: Update 2009, Hepatology, setembro de 2009:1 a 36 (Lok 2009)).
[0002] Com a prevalência contínua em todo o mundo de mortalidade associada ao HBV e morbidade grave, ainda existe uma necessidade por terapias antivirais para HBV melhoradas que possam alcançar resposta viral prolongada durante e após o tratamento.
SUMÁRIO
[0003] A presente descrição se refere aos métodos para usar um inibidor de montagem de capsídeo para o tratamento de infecção de vírus da hepatite B. Em um aspecto, é fornecido no presente documento um método para prevenir ou tratar infecção por HBV em um indivíduo, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1:
(1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0004] em que:
[0005] A é N ou CH;
[0006] R1 é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre halo, CF3 e CN;
[0007] R2 é C1-C3 alquila;
[0008] R3 é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre C1-C3 alquila e halo;
[0009] R4 é C1-C4 alquila, que é independentemente substituída 1 ou 2 vezes por halo ou CF3;
[0010] n é 0, 1, 2 ou 3; e
[0011] m é 0, 1 ou 2;
[0012] em uma dose diária de 50 a 500 mg, em que um Composto de Fórmula 1 é administrado em pelo menos uma forma de dosagem que tem uma formulação que compreende um estabilizador.
[0013] Em algumas modalidades, o Composto de Fórmula I é o Composto A: (A),
[0014] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0015] Em outras modalidades, o Composto de Fórmula I é o Composto B: (B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0016] Em uma modalidade do método, a dose diária é de 75 a 250 mg.
[0017] Em outra modalidade do método, a dose diária é de 250 mg.
[0018] Em ainda outra modalidade do método, o estabilizador é pelo menos um dentre Hipromelose (HPMC) e succinato de acetato de hipromelose (HPMC-AS). Hipromelose (HPMC) pode, por exemplo, ser HPMC E5 (isto é, HPMC com uma viscosidade de 5 mPa.s).
[0019] Em uma modalidade do método, a quantidade de um Composto de Fórmula 1 e a quantidade de estabilizador estão presentes na forma de dosagem em uma razão de 1:1 em peso. Em outra modalidade do método, a quantidade de um Composto de Fórmula 1 e a quantidade de estabilizador estão presentes na forma de dosagem em uma razão de 1:2 em peso. Em outra modalidade do método, a quantidade de um Composto de Fórmula 1 e a quantidade de estabilizador estão presentes na forma de dosagem em uma razão de 1:3 em peso. Em outra modalidade do método, a quantidade de um Composto de Fórmula 1 e a quantidade de estabilizador estão presentes na forma de dosagem em uma razão de 1:4 em peso. Em ainda outra modalidade do método, a quantidade de um Composto de Fórmula 1 e a quantidade de estabilizador estão presentes na forma de dosagem em uma razão de 1:5 em peso.
[0020] Em uma modalidade do método, um Composto de Fórmula 1 é administrado em uma forma de dosagem única.
[0021] Em uma modalidade do método, um Composto de Fórmula 1 é administrado para prevenir infecção por HBV no indivíduo.
[0022] Em uma modalidade do método, o método compreende adicionalmente administrar um inibidor de transcrição ao indivíduo. Em uma modalidade do método, o inibidor de transcrição é um análogo de nucleosídeo. Em uma modalidade do método, o análogo de nucleosídeo é tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, ou entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade do método, o análogo de nucleosídeo é fumarato de disoproxila de tenofovir ou mono-hidrato de entecavir. Em uma modalidade do método, o análogo de nucleosídeo é fumarato de disoproxila de tenofovir. Em uma modalidade do método, o análogo de nucleosídeo é mono-hidrato de entecavir.
[0023] Em uma modalidade do método, o fumarato de disoproxila de tenofovir é administrado em uma quantidade de 60 a 600 mg. Em outra modalidade do método, o fumarato de disoproxila de tenofovir é administrado em uma quantidade de 300 mg. Em ainda outra modalidade do método, o mono-hidrato de entecavir é administrado em uma quantidade de 0,1 a 1 mg. Em ainda outra modalidade do método, o mono-hidrato de entecavir é administrado em uma quantidade de 0,5 mg.
[0024] Em uma modalidade do método, o método compreende adicionalmente administrar um modulador imunológico. Em uma modalidade do método, o modulador imunológico é interferon, por exemplo, interferon alfa ou interferon alfa peguilado. Em uma modalidade do método, o indivíduo é virgem ao tratamento.
[0025] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administrar pelo menos um Polímero de Ácido Nucleico (NAP), mais particularmente pelo menos um NAP que inibe a liberação de partículas subvirais de hepatócitos.
[0026] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administrar pelo menos um RNA de interferência curto (siRNA) ou oligonucleotídeo antissenso (ASO), mais particularmente pelo menos um siRNA ou ASO selecionado dentre o grupo de siRNAs e ASOs que inibem a expressão de um ou mais genes que são necessários para replicação ou patogênese de HBV.
[0027] Em outro aspecto, é fornecida no presente documento uma composição farmacêutica que compreende um Composto de Fórmula 1 em uma quantidade de 50 a 500 mg. Em uma modalidade da composição farmacêutica, a composição compreende adicionalmente 50 a 1.500 mg de estabilizador. Em uma modalidade da composição farmacêutica, a quantidade de um Composto de Fórmula 1 é de 75 a 250 mg. Em uma modalidade da composição farmacêutica, a quantidade de um Composto de Fórmula 1 é de 250 mg.
[0028] A composição farmacêutica pode compreender pelo menos um polímero escolhido dentre HPMC-AS e HPMC E5, e em que o dito pelo menos um polímero está em uma quantidade de 50 a 1.500 mg. Em uma modalidade, pelo menos uma forma de dosagem da composição farmacêutica compreende pelo menos um polímero escolhido dentre HPMC (por exemplo HPMC E5) e HPMC AS.
[0029] Em outro aspecto, é fornecido no presente documento um método para diminuir a formação de cccDNA de HBV em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 50 a 500 mg, em que um Composto de Fórmula 1 é administrado em pelo menos uma forma de dosagem que tem uma formulação que compreende um estabilizador.
[0030] Em outro aspecto, é fornecido no presente documento um método para diminuir HBsAg em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 50 a 500 mg, em que um Composto de Fórmula 1 é administrado em pelo menos uma forma de dosagem que tem uma formulação que compreende um estabilizador.
[0031] Em ainda outro aspecto, é fornecido no presente documento um método para prevenir infecção por HBV em um indivíduo em risco de ser infectado com HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 50 a 500 mg, em que um Composto de Fórmula 1 é administrado em pelo menos uma forma de dosagem que tem uma formulação que compreende um estabilizador.
[0032] Em várias modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende adicionalmente administrar um análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo).
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0033] A Figura 1 representa o projeto de estudo para o estudo primeiramente em seres humanos do Composto A em pacientes saudáveis e pacientes com HBV crônica.
[0034] A Figura 2 representa a concentração plasmática do Composto A em indivíduos humanos que segue o tratamento de 28 dias.
[0035] A Figura 3 representa o efeito de Composto A sobre DNA de HBV. * e *** se referem, respectivamente, a um e três pacientes com
DNA de HBV menores que o limite de quantificação inferior no ensaio de DNA de HBV. Dados de placebo foram agrupados a partir de ambas as sessões. Valores são média ± SD
[0036] A Figura 4 representa o projeto de estudo para testar a segurança e tolerabilidade de Composto A em indivíduos humanos saudáveis.
[0037] A Figura 5 representa a farmacocinética de Composto A em indivíduos humanos saudáveis.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0038] A presente descrição se refere aos métodos para usar um inibidor de montagem de capsídeo para o tratamento de infecção de vírus da hepatite B. Constatou-se agora que a administração de moduladores de montagem de capsídeo (CAMs) pode interferir na montagem de capsídeo de HBV, que é uma etapa importante na produção de vírus, e é, portanto, uma nova área atrativa de desenvolvimento. De maneira inesperada, constatou-se que a administração de um Composto de Fórmula 1 a um paciente com infecção por HBV crônica pode resultar na redução de HBsAg, HBeAg ou induzir soroconversão nesse paciente. Mais particularmente, tais resultados podem ser alcançados através da administração ao paciente de uma dose segura e terapeuticamente eficaz de um Composto de Fórmula 1, tal como uma dose diária de 50 a 500 mg de um Composto de Fórmula 1. Definições
[0039] Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações, o termo “que compreende” pode incluir as modalidades “que consiste em” e “que consiste essencialmente em”. Os termos “compreendem (ou compreende)”, “incluem (ou inclui)”, “que tem”, “tem”, “pode”, “contêm (ou contém)” e variantes dos mesmos, conforme usados no presente documento, devem ser frases, termos ou palavras transicionais abertas que exigem a presença dos ingredientes/etapas nomeados e permitem a presença de outros ingredientes/etapas. No entanto, tal descrição também deve ser interpretada como descrevendo composições ou processos “que consistem nos” e “que consistem essencialmente nos” compostos enumerados, o que permite a presença apenas dos compostos nomeados, juntamente com quaisquer veículos farmaceuticamente aceitáveis, e exclui outros compostos.
[0040] Todas as faixas descritas no presente documento são inclusivas do ponto final citado e independentemente combináveis (por exemplo, a faixa “de 50 mg a 500 mg” é inclusiva dos pontos finais, 50 mg e 500 mg, e todos os valores intermediários). Os pontos finais das faixas e quaisquer valores descritos no presente documento não se limitam à faixa ou valor precisos; os mesmos são suficientemente imprecisos para incluir valores que se aproximam dessas faixas e/ou valores.
[0041] Conforme usado no presente documento, a linguagem aproximada pode ser aplicada para modificar qualquer representação quantitativa que pode variar sem resultar em uma alteração na função básica à qual está relacionada. Consequentemente, um valor modificado por um termo ou termos, tais como “cerca de” e “substancialmente”, não pode ser limitado ao valor preciso especificado, em alguns casos. Em pelo menos alguns casos, a linguagem aproximada pode corresponder à precisão de um instrumento para medir o valor. O modificador “cerca de” também deve ser considerado para revelar a faixa definida pelos valores absolutos dos dois pontos finais. Por exemplo, a expressão “de cerca de 50 a cerca de 500” também revela a faixa “de 50 a 500”. O termo “cerca de” pode se referir a mais ou menos 10% do número indicado. Por exemplo, “cerca de 10%” pode indicar uma faixa de 9% a 11%, e “cerca de 1” pode significar de 0,9 a 1,1. Outros significados para “cerca de” podem estar aparentes a partir do contexto, tal como arredondamento, assim, por exemplo, “cerca de 1” também pode significar de 0,5 a 1,4.
[0042] Conforme usado no presente documento, o termo “tratamento” ou “tratar”, é definido como a aplicação ou administração de um agente terapêutico, isto é, um composto da invenção (sozinho ou em combinação com outro agente farmacêutico), a um paciente, ou aplicação ou administração de um agente terapêutico a um tecido ou linhagem celular isolada de um paciente (por exemplo, para diagnóstico ou aplicações ex vivo), que tem infecção por HBV, infecção por HBV crônica, um sintoma de infecção por HBV ou o potencial para desenvolver infecção por HBV, com o propósito de curar, cicatrizar, aliviar, atenuar, alterar, remediar, amenizar, melhorar ou afetar a infecção por HBV, os sintomas de infecção por HBV ou o potencial para desenvolver a infecção por HBV. Tais tratamentos podem ser especificamente adaptados ou modificados, com base no conhecimento obtido a partir do campo de farmacogenômica.
[0043] O termo “prevenir”, “que previne” ou “prevenção”, conforme usado no presente documento, compreende a prevenção de pelo menos um sintoma associado ao ou causado pelo estado, doença ou distúrbio que é prevenido.
[0044] Conforme usado no presente documento, o termo “paciente”, “indivíduo” ou “sujeito” se refere a um ser humano ou um mamífero não humano. Mamíferos não humanos incluem, por exemplo, gado e animais domésticos, tal como mamíferos ovinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos e murinos. Preferencialmente, o paciente, sujeito ou indivíduo é um ser humano.
[0045] Conforme usado no presente documento, o termo “farmaceuticamente aceitável” se refere a um material, tal como um veículo ou diluente, que não anula a atividade ou propriedades biológicas do composto, e é relativamente não tóxico, isto é, o material pode ser administrado a um indivíduo sem provocar efeitos biológicos indesejáveis ou sem interagir de uma maneira negativa com qualquer um dos componentes da composição na qual está contido.
[0046] Conforme usado no presente documento, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere aos derivados dos compostos descritos, em que o composto parente é modificado convertendo-se uma porção química de ácido ou base existente em sua forma salina. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limitação, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos, e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos convencionais do composto parente formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parente que contém uma porção química básica ou ácida através de métodos químicos convencionais. De modo geral, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de ácido ou base livres desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; de modo geral, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferenciais. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, página 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), em que cada um está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0047] Conforme usado no presente documento, o termo “composição” ou “composição farmacêutica” se refere a uma mistura de pelo menos um composto útil dentro da invenção com um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um paciente ou indivíduo. Múltiplas técnicas para administrar um composto existem na arte, que incluem, porém, sem limitação, administração intravenosa, oral, aerossol, parenteral, oftálmica, pulmonar e tópica.
[0048] Conforme usado no presente documento, o termo “veículo farmaceuticamente aceitável” significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como uma carga líquida ou sólida, estabilizador, agente de dispersão, agente de suspensão, diluente, excipiente, agente espessante, solvente ou material de encapsulação, envolvido no carregamento ou transporte de um composto útil dentro da invenção ou para o paciente, de modo que o mesmo possa realizar sua função destinada. Tipicamente, tais construtos são carregados ou transportados a partir de um órgão, ou porção do corpo, até outro órgão, ou porção do corpo. Cada veículo deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação, que incluem o composto útil dentro da invenção, e que não é prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose, e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; adragante em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras supositórias; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propilenoglicol; polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol, e polietilenoglicol; ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; agentes ativos de superfície; ácido algínico;
água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; soluções de tampão de fosfato; e outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas. Conforme usado no presente documento, “veículo farmaceuticamente aceitável” também inclui todo e qualquer revestimento, agente antibacteriano e antifúngico, e agente de retardamento de absorção e semelhantes que são compatíveis com a atividade do composto útil dentro da invenção e que são fisiologicamente aceitáveis para o paciente. Compostos ativos complementares também podem ser incorporados nas composições. O “veículo farmaceuticamente aceitável” pode incluir adicionalmente um sal farmaceuticamente aceitável do composto útil dentro da invenção. Outros ingredientes adicionais que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas usadas na prática da invenção são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), que está incorporado no presente documento a título de referência.
[0049] O termo “estabilizador”, conforme usado no presente documento, se refere aos polímeros que têm capacidade para inibir ou prevenir quimicamente a degradação de um Composto de Fórmula 1. Estabilizadores são adicionados às formulações de compostos para melhorar a estabilidade química e física do composto.
[0050] O termo “combinação”, “combinação terapêutica”, “combinação farmacêutica” ou “produto de combinação”, conforme usado no presente documento, se refere a uma combinação não fixa ou um kit de partes para a administração combinada quando dois ou mais agentes terapêuticos podem ser administrados independentemente, ao mesmo tempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo, especialmente quando esses intervalos de tempo permitem que os parceiros de combinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo,
sinérgico.
[0051] Conforme usado no presente documento, “virgem ao tratamento” se refere a um paciente que não recebeu anteriormente o tratamento com um fármaco, de investigação ou aprovado para infecção por HBV, em particular, um fármaco de nucleosídeo (ou nucleotídeo). “Virgem ao tratamento” também se refere a um paciente que não esteve em tratamento com medicamentos antivirais para HBV dentro de seis meses da entrada em um estudo clínico.
[0052] Alternativamente, pacientes tratados de acordo com os métodos da descrição podem ser “experimentados com tratamento”. Conforme usado no presente documento, “experimentado com tratamento” se refere a um paciente que teve pelo menos um curso anterior de uma terapia antiviral para HBV, em particular um fármaco de nucleosídeo (ou nucleotídeo). Em algumas modalidades, a última dose nesse curso anterior ocorreu pelo menos três meses antes de se implantar um método de acordo com a presente descrição.
[0053] Infecções por HBV que podem ser tratadas de acordo com os métodos descritos incluem infecções de genótipo A, B, C e/ou D de HBV. No entanto, em uma modalidade, os métodos descritos podem tratar qualquer genótipo de HBV (“tratamento pangenotípico”). A genotipagem para HBV pode ser realizada com o uso de métodos conhecidos na técnica, por exemplo, genotipagem para HBV INNO- LIPA®, Innogenetics N.V., Ghent, Bélgica).
[0054] O termo “efeito sinérgico” se refere à ação de dois agentes, tais como, por exemplo, um modulador de montagem de capsídeo e um análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo), que produzem um efeito, por exemplo, que retarda a progressão sintomática de infecção por HBV ou sintomas da mesma, que é maior que a simples adição dos efeitos de cada fármaco administrado sozinho. Um efeito sinérgico pode ser calculado, por exemplo, com o uso de métodos adequados, tais como a equação Sigmoid-Emáx (Holford, N. H. G. e Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429 a 453 (1981)), a equação de aditividade de Loewe (Loewe, S. e Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313 a 326 (1926)) e a equação de efeito intermediário (Chou, T. C. e Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27 a 55 (1984) e Chou, Pharmacol. Rev. 58: 621 a 681 (2006). Cada equação citada acima pode ser aplicada em dados experimentais para gerar um gráfico correspondente para auxiliar na avaliação dos efeitos da combinação de fármaco. Os gráficos correspondentes associados às equações citadas acima são os de curva de efeito e concentração, curva de isobolograma e curva de índice de combinação, respectivamente. Em algumas modalidades, a combinação de compostos exibe um efeito sinérgico (isto é, maior que o efeito aditivo) no tratamento de infecção por HBV.
[0055] Os volumes de sinergia <-100, -100 a -50, -50 a -25, -25 a 25, 25 a 50, 50 a 100 e >100 indicam forte antagonismo, antagonismo moderado, leve antagonismo, sinergismo/antagonismo (aditividade) insignificante, leve sinergismo, sinergismo moderado e forte sinergismo, respectivamente.
[0056] Sinergia pode ser definida como um melhoramento em qualquer efeito benéfico de cada um dentre um Composto de Fórmula 1 ou um análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo), sozinho ou em combinação. O melhoramento pode exceder um efeito aditivo da combinação ou pode ocorrer apenas como um resultado da combinação. Por exemplo, em uma modalidade, o efeito é a redução completa ou prolongada de carga viral, HBsAg e/ou anti-HBsAb durante e/ou após o tratamento. Por exemplo, em uma modalidade, o efeito é resposta virológica prolongada (SVR) e/ou depuração viral prolongada. Dosagem/Administração
[0057] Em um aspecto, a presente descrição se refere aos métodos para tratar a infecção por HBV em um paciente que necessitam dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente um Composto da Fórmula 1: (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0058] em que:
[0059] A é N ou CH;
[0060] R1 é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre halo, CF3 e CN;
[0061] R2 é C1-C3 alquila;
[0062] R3 é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre C1-C3 alquila e halo;
[0063] R4 é C1-C4 alquila, que é independentemente substituída 1 ou 2 vezes por halo ou CF3;
[0064] n é 0, 1, 2 ou 3; e
[0065] m é 0, 1 ou 2.
[0066] Em algumas modalidades, a quantidade de um Composto de Fórmula 1 é de cerca de 50 mg por dia a cerca de 500 mg por dia (por exemplo, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 mg). Em algumas modalidades, a quantidade de um Composto de Fórmula 1 é de 75 mg por dia a 250 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade de um Composto de Fórmula 1 é de 75 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade de um Composto de Fórmula 1 é de 150 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade de um Composto de Fórmula 1 é de 250 mg por dia.
[0067] Em algumas modalidades, a dose ou dose diária do
Composto de Fórmula 1, mais particularmente de composto (A) ou (B), é 5 a 300 mg, mais particularmente 25 a 300 mg, mais particularmente 50 a 300 mg, mais particularmente 75 a 300 mg, mais particularmente 80 a 300 mg, mais particularmente 100 a 300 mg, mais particularmente 100 a 250 mg.
[0068] Em algumas modalidades, a dose ou dose diária do Composto de Fórmula 1, mais particularmente de composto (A) ou (B), é 5 a 250 mg, mais particularmente 25 a 250 mg, mais particularmente 50 a 250 mg, mais particularmente 75 a 250 mg, mais particularmente 80 a 250 mg, mais particularmente 100 a 250 mg.
[0069] Em algumas modalidades, a dose ou dose diária do Composto de Fórmula 1, mais particularmente de composto (A) ou (B), é 50 a 300 mg, mais particularmente 75 a 250 mg, mais particularmente 100 a 250 mg.
[0070] Em uma modalidade dos métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, fornecidos no presente documento, o Composto de Fórmula 1 é o seguinte composto: (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (doravante “Composto A”), em uma quantidade de cerca de 50 mg por dia a cerca de 500 mg por dia (por exemplo, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 mg). Em algumas modalidades, a quantidade de Composto A é de 75 mg por dia a 250 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade de Composto A é de 75 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade de Composto A é de 150 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade de Composto A é de 250 mg por dia.
[0071] Composto A, que inclui a síntese do mesmo, é descrito na Publicação PCT nº WO/2014/184350 (ou nas contrapartes americanas da mesma), que está incorporada aqui a título de referência em sua totalidade.
[0072] Em outra modalidade dos métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, fornecidos no presente documento, o Composto de Fórmula 1 é o seguinte composto: (B) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (doravante “Composto B”), em uma quantidade de cerca de 50 mg por dia a cerca de 500 mg por dia (por exemplo, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 mg). Em algumas modalidades, a quantidade de Composto B é de 75 mg por dia a 250 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade de Composto B é de 75 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade de Composto B é de 150 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade de Composto B é de 250 mg por dia.
[0073] Composto B, que inclui a síntese do mesmo, é descrito na Publicação PCT nº WO/2015/118057 (ou nas contrapartes americanas da mesma), que está incorporada aqui a título de referência em sua totalidade.
[0074] O método da presente descrição busca reduzir DNA de HBV de soro, RNA de HBV de soro e HBsAg e HBeAg de soro quantitativos em pacientes. Os métodos para tratar infecção por HBV fornecidos no presente documento, tratam, em particular, a infecção por HBV reduzindo-se DNA de HBV de soro em um paciente, reduzindo-se RNA de HBV de soro em um paciente e/ou reduzindo-se HBsAg e HBeAg de soro em um paciente e/ou induzindo-se soroconversão (contra sAg e/ou eAg) em um paciente.
[0075] Em determinadas modalidades dos métodos para tratar a infecção por HBV fornecidos no presente documento, o tratamento é curativo e o paciente não precisa continuar o tratamento após o tempo de tratamento especificado. Em uma modalidade particular do método para tratar HBV fornecido no presente documento, o tratamento é finito.
[0076] A presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, em que um Composto de Fórmula 1 é administrado uma vez ao dia. Em modalidades, o paciente recebe um Composto de Fórmula 1 durante 28 dias. Em algumas modalidades, a quantidade de um Composto de Fórmula 1 administrada ao paciente é de 75 mg por dia a 250 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade de um Composto de Fórmula 1 administrada ao paciente é de 75 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade de um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é de 150 mg por dia. Em uma modalidade particular, a quantidade de um Composto de Fórmula 1 administrada ao paciente é de 250 mg por dia.
[0077] Em uma modalidade alternativa, a presente descrição fornece métodos para prevenir a infecção por HBV em um paciente em risco de ser infectado com HBV, que compreendem administrar ao paciente um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, em que um Composto de Fórmula 1 é administrado uma vez ao dia. Assim, em uma modalidade particular, a presente descrição fornece métodos para prevenir a infecção por HBV em um paciente em risco de ser infectado com HBV, que compreendem administrar ao paciente um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia.
[0078] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente administrar um modulador imunológico, tal como interferon. Em algumas modalidades, o indivíduo é virgem ao tratamento.
[0079] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente administrar pelo menos um Polímero de Ácido Nucleico (NAP), mais particularmente pelo menos um NAP que inibe a liberação de partículas subvirais de hepatócitos.
[0080] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administrar pelo menos um RNA de interferência curto (siRNA) ou oligonucleotídeo antissenso (ASO), mais particularmente pelo menos um siRNA ou ASO selecionado dentre o grupo de siRNAs e ASOs que inibem a expressão de um ou mais genes que são necessários para replicação ou patogênese de HBV.
[0081] Em algumas modalidades dos métodos, um Composto de Fórmula 1 é coadministrado com um inibidor de transcrição. Em algumas modalidades, o inibidor de transcrição é um análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo). Em algumas modalidades, o inibidor de nucleosídeo (ou nucleotídeo) é tenofovir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo (tal como fumarato de disoproxila de tenofovir (TDF), alafenamida de tenofovir (TAF), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos), ou entecavir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, um Composto de Fórmula 1 é coadministrado com fumarato de disoproxila de tenofovir. Em algumas modalidades, um Composto de Fórmula 1 é coadministrado com alafenamida de tenofovir. Em ainda outras modalidades, um Composto de Fórmula 1 é coadministrado com mono-hidrato de entecavir.
[0082] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, e um inibidor de transcrição.
[0083] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, e um análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo).
[0084] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 60 mg por dia a 600 mg por dia.
[0085] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 60 mg por dia a 600 mg por dia.
[0086] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade de 0,1 mg por dia a 1 mg por dia.
[0087] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg por dia a 250 mg por dia, e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia. Em uma modalidade, a coadministração de um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco do mesmo, produz um efeito sinérgico.
[0088] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg por dia a 250 mg por dia, e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia. Em uma modalidade, a coadministração de um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, produz um efeito sinérgico.
[0089] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg por dia a 250 mg por dia, e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 0,5 mg por dia. Em uma modalidade, a coadministração de um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, produz um efeito sinérgico. Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia, e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia.
[0090] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia, e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia.
[0091] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia, e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade de 0,5 mg por dia.
[0092] Também são fornecidos no presente documento métodos para tratar a infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreende administrar ao paciente o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, em que o Composto A é administrado uma vez ao dia. Em modalidades, o paciente recebe o Composto A durante 28 dias. Em algumas modalidades, a quantidade de Composto A administrada ao paciente é de 75 mg por dia a 250 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade de Composto A administrada ao paciente é de 75 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade de Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é de 150 mg por dia. Em uma modalidade particular, a quantidade de Composto A administrada ao paciente é de 250 mg por dia.
[0093] Em uma modalidade alternativa, a presente descrição fornece métodos para prevenir a infecção por HBV em um paciente em risco de ser infectado com HBV, que compreendem administrar ao paciente o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, em que o Composto A é administrado uma vez ao dia. Assim, em uma modalidade particular, a presente descrição fornece métodos para prevenir a infecção por HBV em um paciente em risco de ser infectado com HBV, que compreendem administrar ao paciente o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia.
[0094] Em algumas modalidades dos métodos, o Composto A é coadministrado com um inibidor de transcrição. Em algumas modalidades, o inibidor de transcrição é um análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo). Em algumas modalidades, o inibidor de nucleosídeo (ou nucleotídeo) é tenofovir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo (tal como fumarato de disoproxila de tenofovir (TDF), alafenamida de tenofovir (TAF), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos), ou entecavir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o Composto A é coadministrado com fumarato de disoproxila de tenofovir. Em algumas modalidades, o Composto A é coadministrado com alafenamida de tenofovir. Em outras modalidades, o Composto A é coadministrado com mono-hidrato de entecavir.
[0095] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, e um inibidor de transcrição.
[0096] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, e um análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo).
[0097] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 60 mg por dia a 600 mg por dia.
[0098] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 60 mg por dia a 600 mg por dia.
[0099] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade de 0,1 mg por dia a 1 mg por dia.
[0100] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg por dia a 250 mg por dia, e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia. Em uma modalidade, a coadministração do Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, produz um efeito sinérgico.
[0101] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg por dia a 250 mg por dia, e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia. Em uma modalidade, a coadministração do Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, produz um efeito sinérgico.
[0102] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg por dia a 250 mg por dia, e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 0,5 mg por dia. Em uma modalidade, a coadministração do Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, produz um efeito sinérgico.
[0103] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia, e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia.
[0104] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia, e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia.
[0105] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia, e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade de 0,5 mg por dia.
[0106] Também são fornecidos no presente documento métodos para tratar a infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreende administrar ao paciente o Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, em que o Composto A é administrado uma vez ao dia. Em modalidades, o paciente recebe o Composto B durante 28 dias. Em algumas modalidades, a quantidade de Composto B administrada ao paciente é de 75 mg por dia a 250 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade de Composto B administrada ao paciente é de 75 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade de Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é de 150 mg por dia. Em uma modalidade particular, a quantidade de Composto B administrada ao paciente é de 250 mg por dia.
[0107] Em uma modalidade alternativa, a presente descrição fornece métodos para prevenir a infecção por HBV em um paciente em risco de ser infectado com HBV, que compreendem administrar ao paciente o Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, em que o Composto B é administrado uma vez ao dia. Assim, em uma modalidade particular, a presente descrição fornece métodos para prevenir a infecção por HBV em um paciente em risco de ser infectado com HBV, que compreendem administrar ao paciente o Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia.
[0108] Em algumas modalidades dos métodos, o Composto B é coadministrado com um inibidor de transcrição. Em algumas modalidades, o inibidor de transcrição é um análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo). Em algumas modalidades, o inibidor de nucleosídeo (ou nucleotídeo) é tenofovir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo (tal como fumarato de disoproxila de tenofovir (TDF), alafenamida de tenofovir (TAF), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos), ou entecavir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o Composto B é coadministrado com fumarato de disoproxila de tenofovir. Em algumas modalidades, o Composto B é coadministrado com alafenamida de tenofovir. Em outras modalidades, o Composto B é coadministrado com mono-hidrato de entecavir.
[0109] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, e um inibidor de transcrição.
[0110] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, e um análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo).
[0111] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 60 mg por dia a 600 mg por dia.
[0112] Em algumas modalidades, a descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 60 mg por dia a 600 mg por dia.
[0113] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg por dia, e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade de 0,1 mg por dia a 1 mg por dia.
[0114] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg por dia a 250 mg por dia, e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia. Em uma modalidade, a coadministração do Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, produz um efeito sinérgico.
[0115] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg por dia a 250 mg por dia, e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia. Em uma modalidade, a coadministração do Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, produz um efeito sinérgico.
[0116] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg por dia a 250 mg por dia, e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 0,5 mg por dia. Em uma modalidade, a coadministração do Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, produz um efeito sinérgico.
[0117] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia, e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia.
[0118] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia, e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade de 300 mg por dia.
[0119] Em outra modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar infecção por HBV em um paciente que necessita dos mesmos, que compreendem administrar ao paciente o Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia, e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade de 0,5 mg por dia.
[0120] Pacientes que podem ser tratados com o uso dos métodos descritos são, em algumas modalidades, humanos. Outros animais de sangue quente também podem ser tratados.
[0121] Em modalidades dos métodos para tratar infecção por HBV fornecidos no presente documento, o paciente que necessita dos mesmos é um paciente cronicamente infectado com HBV, com ou sem evidência de inflamação hepática subjacente. Em algumas modalidades, o paciente tem uma infecção por HBV crônica. Em outras modalidades, o paciente sofre de uma doença induzida por HBV. Em algumas modalidades, a doença induzida por HBV é cirrose, insuficiência hepática ou carcinoma hepatocelular. Em outras modalidades, o paciente é um paciente virgem ao tratamento. Mais em particular, o paciente é um paciente virgem ao tratamento cronicamente infectado por HBV. Em uma modalidade adicional, o paciente é positivo para HBeAg. Ainda em uma modalidade adicional, o paciente é virgem ao tratamento e positivo para HBeAg.
[0122] Infecções por HBV que podem ser tratadas de acordo com os métodos descritos incluem infecções de genótipo A, B, C e/ou D de HBV. No entanto, em uma modalidade, os métodos descritos podem tratar qualquer genótipo de HBV (“tratamento pangenotípico”). A genotipagem para HBV pode ser realizada com o uso de métodos conhecidos na técnica, por exemplo, genotipagem para HBV INNO- LIPA®, Innogenetics N.V., Ghent, Bélgica).
[0123] Os métodos para tratar infecção por HBV conforme fornecidos no presente documento, tratam, em particular, a infecção por HBV reduzindo-se DNA de HBV de soro em um paciente, reduzindo-se RNA de HBV de soro em um paciente e/ou reduzindo-se HBeAg de soro em um paciente.
[0124] Assim, em uma modalidade adicional, é fornecido no presente documento um método para reduzir DNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg a 500 mg por dia.
[0125] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir DNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg a 250 mg por dia.
[0126] Assim, em uma modalidade adicional, é fornecido no presente documento um método para reduzir DNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia.
[0127] Em uma modalidade adicional, é fornecido no presente documento um método para reduzir DNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg a 500 mg por dia e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 60 mg a 600 mg por dia.
[0128] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir DNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg a 250 mg por dia e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia.
[0129] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir DNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia.
[0130] Em uma modalidade adicional, é fornecido no presente documento um método para reduzir DNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg a 500 mg por dia e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 60 mg a 600 mg por dia.
[0131] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir DNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg a 250 mg por dia e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia.
[0132] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir DNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia.
[0133] Em uma modalidade adicional, é fornecido no presente documento um método para reduzir DNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg a 500 mg por dia e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 0,1 mg a 1 mg por dia.
[0134] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir DNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg a 250 mg por dia e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 0,5 mg por dia.
[0135] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir DNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 0,5 mg por dia.
[0136] Em algumas modalidades do método para reduzir DNA de HBV de soro fornecido no presente documento, o Composto de Fórmula 1 é Composto A. Em algumas modalidades do método para reduzir DNA de HBV de soro fornecido no presente documento, o Composto de Fórmula 1 é Composto B.
[0137] Em uma modalidade adicional, a descrição se refere a um método para reduzir RNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg a 500 mg por dia.
[0138] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir RNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg a 250 mg por dia.
[0139] Em uma modalidade adicional, é fornecido no presente documento um método para reduzir RNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia.
[0140] Em uma modalidade adicional, é fornecido no presente documento um método para reduzir RNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg a 500 mg por dia e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 60 mg a 600 mg por dia.
[0141] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir RNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg a 250 mg por dia e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia.
[0142] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir RNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia.
[0143] Em uma modalidade adicional, é fornecido no presente documento um método para reduzir RNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg a 500 mg por dia e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade de 60 mg a 600 mg por dia.
[0144] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir RNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg a 250 mg por dia e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade de 300 mg por dia.
[0145] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir RNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade de 300 mg por dia.
[0146] Em uma modalidade adicional, é fornecido no presente documento um método para reduzir RNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg a 500 mg por dia e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 0,1 mg a 1 mg por dia.
[0147] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir RNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg a 250 mg por dia e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 0,5 mg por dia.
[0148] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir RNA de HBV de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 0,5 mg por dia.
[0149] Em algumas modalidades do método para reduzir RNA de HBV de soro fornecido no presente documento, o Composto de Fórmula 1 é Composto A. Em algumas modalidades do método para reduzir RNA de HBV de soro fornecido no presente documento, o Composto de Fórmula 1 é Composto B.
[0150] Em uma modalidade adicional, a descrição se refere a um método para reduzir HBeAg de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg a 500 mg por dia.
[0151] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir HBeAg de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg a 250 mg por dia.
[0152] Em uma modalidade adicional, é fornecido no presente documento um método para reduzir HBeAg de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia.
[0153] Em uma modalidade adicional, é fornecido no presente documento um método para reduzir HBeAg de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg a 500 mg por dia e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 60 mg a 600 mg por dia.
[0154] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir HBeAg de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um
Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg a 250 mg por dia e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia.
[0155] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir HBeAg de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia.
[0156] Em uma modalidade adicional, é fornecido no presente documento um método para reduzir HBeAg de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg a 500 mg por dia e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 60 mg a 600 mg por dia.
[0157] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir HBeAg de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg a 250 mg por dia e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia.
[0158] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir HBeAg de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 300 mg por dia.
[0159] Em uma modalidade adicional, é fornecido no presente documento um método para reduzir HBeAg de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg a 500 mg por dia e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 0,1 mg a 1 mg por dia.
[0160] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir HBeAg de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 75 mg a 250 mg por dia e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 0,5 mg por dia.
[0161] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para reduzir HBeAg de soro em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessita do mesmo um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 250 mg por dia e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 0,5 mg por dia.
[0162] Em algumas modalidades do método para reduzir HBeAg de soro fornecido no presente documento, o Composto de Fórmula 1 é Composto A. Em algumas modalidades do método para reduzir HBeAg de soro fornecido no presente documento, o Composto de Fórmula 1 é Composto B.
[0163] Quantificação de DNA de HBV de soro pode ser realizada de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo, com o uso do ensaio com base em reação em cadeia polimerase (PCR) COBAS® TAQMAN® HBV Test v2.0 (Roche Diagnostics), que foi validado para quantificar DNA de HBV a partir de amostras séricas para diversos genótipos de HBV (A a H) que incluem cepas de HBV mutantes pré- nucleares, com um limite inferior relatado de detecção de 35 IU/ml e uma faixa dinâmica linear de quantificação de 1,7 x 102 a 8,5 x 108 IU/ml, com o uso do padrão de referência de soro agrupado da OMS para quantificação.
[0164] Níveis de HBsAg e HBeAg de soro podem ser medidos com o uso, por exemplo, dos ensaios de investigação Abbott ARCHITECT™ (Abbott Laboratories; Abbott Park, IL, EUA).
[0165] Em outro aspecto, é fornecido no presente documento um método para diminuir a formação de cccDNA de HBV em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 50 a 500 mg.
[0166] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir a formação de cccDNA de HBV em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 75 a 250 mg.
[0167] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir a formação de cccDNA de HBV em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 250 mg.
[0168] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir a formação de cccDNA de HBV em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um
Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 50 a 500 mg; e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma dose diária de 60 a 600 mg.
[0169] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir a formação de cccDNA de HBV em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 75 a 250 mg; e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma dose diária de 300 mg.
[0170] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir a formação de cccDNA de HBV em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 250 mg; e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma dose diária de 300 mg.
[0171] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir a formação de cccDNA de HBV em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 50 a 500 mg; e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária de 60 a 600 mg.
[0172] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir a formação de cccDNA de HBV em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 75 a 250 mg; e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária de 300 mg.
[0173] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir a formação de cccDNA de HBV em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 250 mg; e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária de 300 mg.
[0174] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir a formação de cccDNA de HBV em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 50 a 500 mg; e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária de 0,1 a 1 mg.
[0175] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir a formação de cccDNA de HBV em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 75 a 250 mg; e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária de 0,5 mg.
[0176] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir a formação de cccDNA de HBV em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 250 mg; e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária de 0,5 mg.
[0177] Em uma modalidade do método para diminuir a formação de cccDNA de HBV, um Composto de Fórmula 1 é formulado com estabilizador. Em uma modalidade do método para diminuir a formação de cccDNA de HBV, o estabilizador é HPMC (por exemplo HPMC E5) ou HPMC-AS. Em uma modalidade do método para diminuir a formação de cccDNA de HBV, o estabilizador é HPMC (por exemplo HPMC E5). Em uma modalidade do método para diminuir a formação de cccDNA de HBV, o estabilizador é HPMC-AS.
[0178] Em algumas modalidades do método para diminuir a formação de cccDNA de HBV fornecido no presente documento, o Composto de Fórmula 1 é Composto A. Em algumas modalidades do método para diminuir a formação de cccDNA de HBV fornecido no presente documento, o Composto de Fórmula 1 é Composto B.
[0179] Em outro aspecto, é fornecido no presente documento um método para diminuir HBsAg em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 50 a 500 mg.
[0180] Em uma modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir HBsAg em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 75 a 250 mg.
[0181] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir HBsAg em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 250 mg.
[0182] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir HBsAg em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 50 a 500 mg; e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma dose diária de 60 a 600 mg.
[0183] Em uma modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir HBsAg em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 75 a 250 mg; e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma dose diária de 300 mg.
[0184] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir HBsAg em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 250 mg; e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma dose diária de 300 mg.
[0185] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir HBsAg em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 50 a 500 mg; e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária de 60 a 600 mg.
[0186] Em uma modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir HBsAg em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 75 a 250 mg; e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária de 300 mg.
[0187] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir HBsAg em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 250 mg; e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária de 300 mg.
[0188] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir HBsAg em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 50 a 500 mg; e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária de 0,1 a 1 mg.
[0189] Em uma modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir HBsAg em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 75 a 250 mg; e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária de 0,5 mg.
[0190] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para diminuir HBsAg em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 250 mg; e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária de 0,5 mg.
[0191] Em algumas modalidades do método para diminuir HBsAg, um Composto de Fórmula 1 é administrado em uma formulação de tablete. Em uma modalidade do método para diminuir HBsAg, um
Composto de Fórmula 1 é formulado com estabilizador. Em uma modalidade do método para diminuir HBsAg, o estabilizador é HPMC (por exemplo HPMC E5) ou HPMC-AS. Em uma modalidade do método para diminuir HBsAg, o estabilizador é HPMC (por exemplo HPMC E5). Em uma modalidade do método para diminuir HBsAg, o estabilizador é HPMC-AS.
[0192] Em algumas modalidades do método para diminuir HBsAg fornecido no presente documento, o Composto de Fórmula 1 é Composto A. Em algumas modalidades do método para diminuir HBsAg fornecido no presente documento, o Composto de Fórmula 1 é Composto B.
[0193] Em ainda outro aspecto, é fornecido no presente documento um método para prevenir infecção por HBV em um indivíduo em risco de ser infectado com HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 50 a 500 mg (mais particularmente nas doses mencionadas acima ou doses diárias).
[0194] Em uma modalidade, é fornecido no presente documento um método para prevenir infecção por HBV em um indivíduo em risco de ser infectado com HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 75 a 250 mg (mais particularmente nas doses mencionadas acima ou doses diárias).
[0195] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para prevenir infecção por HBV em um indivíduo em risco de ser infectado com HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 250 mg.
[0196] Em uma modalidade, é fornecido no presente documento um método para prevenir infecção por HBV em um indivíduo em risco de ser infectado com HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 50 a 500 mg (mais particularmente nas doses mencionadas acima ou doses diárias); e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma dose diária de 60 a 600 mg.
[0197] Em uma modalidade, é fornecido no presente documento um método para prevenir infecção por HBV em um indivíduo em risco de ser infectado com HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 75 a 250 mg (mais particularmente nas doses mencionadas acima ou doses diárias); e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma dose diária de 300 mg.
[0198] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para prevenir infecção por HBV em um indivíduo em risco de ser infectado com HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 250 mg; e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma dose diária de 300 mg.
[0199] Em uma modalidade, é fornecido no presente documento um método para prevenir infecção por HBV em um indivíduo em risco de ser infectado com HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 50 a 500 mg (mais particularmente nas doses mencionadas acima ou doses diárias); e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária de 60 a 600 mg.
[0200] Em uma modalidade, é fornecido no presente documento um método para prevenir infecção por HBV em um indivíduo em risco de ser infectado com HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 75 a 250 mg (mais particularmente nas doses mencionadas acima ou doses diárias); e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária de 300 mg.
[0201] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para prevenir infecção por HBV em um indivíduo em risco de ser infectado com HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 250 mg; e alafenamida de tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, em uma dose diária de 300 mg.
[0202] Em uma modalidade, é fornecido no presente documento um método para prevenir infecção por HBV em um indivíduo em risco de ser infectado com HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 50 a 500 mg (mais particularmente nas doses mencionadas acima ou doses diárias); e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária de 0,1 mg.
[0203] Em uma modalidade, é fornecido no presente documento um método para prevenir infecção por HBV em um indivíduo em risco de ser infectado com HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 75 a 250 mg (mais particularmente nas doses mencionadas acima ou doses diárias); e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária de 0,5 mg.
[0204] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para prevenir infecção por HBV em um indivíduo em risco de ser infectado com HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo um Composto de Fórmula 1 em uma dose diária de 250 mg; e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária de 0,5 mg.
[0205] Em algumas modalidades do método para prevenir a infecção por HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV, um Composto de Fórmula 1 é administrado em uma formulação de tablete. Em uma modalidade do método para prevenir a infecção por HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV, um Composto de Fórmula 1 é formulado com estabilizador. Em uma modalidade do método para prevenir a infecção por HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV, o estabilizador é HPMC (por exemplo HPMC E5) ou HPMC-AS. Em uma modalidade do método para prevenir a infecção por HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV, o estabilizador é HPMC (por exemplo HPMC E5). Em uma modalidade do método para prevenir a infecção por HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV, o estabilizador é HPMC-AS.
[0206] Em algumas modalidades do método para prevenir a infecção por HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV fornecido no presente documento, o Composto de Fórmula 1 é Composto A. Em algumas modalidades do método para prevenir infecção por HBV diminuindo-se a formação de cccDNA de HBV fornecido no presente documento, o Composto de Fórmula 1 é Composto B.
[0207] Em um aspecto dos métodos fornecidos no presente documento, a estratégia de dosagem particular resulta na inibição de partículas de DANE, partículas que contêm RNA e partículas de DNA de fita dupla, porém, não inibem partículas subvirais que contêm HBsAg.
[0208] Em outro aspecto dos métodos fornecidos no presente documento, a estratégia de dosagem particular resulta na inibição de cccDNA, que resulta em inibição de partículas subvirais que contêm HBsAg.
[0209] Em algumas modalidades, um Composto de Fórmula 1 é administrado em uma formulação de tablete. Em uma modalidade, um Composto de Fórmula 1 é formulado com estabilizador. Em uma modalidade, o estabilizador é HPMC (por exemplo HPMC E5) ou HPMC-AS. Em uma modalidade, o estabilizador é HPMC (por exemplo HPMC E5). Em uma modalidade, o estabilizador é HPMC AS.
[0210] Em uma modalidade, o tablete compreende um Composto de Fórmula 1 e estabilizador em uma razão de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 ou 1:5. Em uma modalidade particular, o tablete compreende um Composto de Fórmula 1 e estabilizador em uma razão de 1:3.
[0211] Em outra modalidade, o tablete compreende 50 a 500 mg de um Composto de Fórmula 1 (mais particularmente nas doses mencionadas acima ou doses diárias) e 150 a 1.500 mg de estabilizador, mais particularmente 50 a 1.500 mg de estabilizador. Em outra modalidade, o tablete compreende 75 a 250 mg de um Composto de Fórmula 1 (mais particularmente nas doses mencionadas acima ou doses diárias) e 225 a 750 mg de estabilizador, mais particularmente 75 a 750 mg de estabilizador. Em outra modalidade, o tablete compreende 250 mg de um Composto de Fórmula 1 e 750 mg de estabilizador.
[0212] Um tablete da aplicação pode compreender adicionalmente um ou diversos agentes selecionados dentre cargas, desintegrantes, deslizantes e lubrificantes. Por exemplo, um tablete da aplicação pode compreender adicionalmente pelo menos uma carga selecionada dentre celulose microcristalina, celulose microcristalina silificante e amido de maís pré-gelatinizado, pelo menos um desintegrante, tal como croscarmelose sódica, pelo menos um deslizante, tal como sílica anidra coloidal, e pelo menos um lubrificante, tal como estearato de magnésio.
[0213] Em algumas modalidades, a administração de um Composto de Fórmula 1 é realizada durante um período de administração de cerca de 24 semanas. Em outra modalidade, a administração de um Composto de Fórmula 1 é realizada durante um período de administração maior que 24 semanas. Em ainda outra modalidade, a administração de um Composto de Fórmula 1 é realizada durante um período de administração menor que 24 semanas (por exemplo, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22 semanas). Em modalidades, um Composto de Fórmula 1 é administrado durante 28 dias. Em modalidades, um Composto de Fórmula 1 é administrado durante cerca de 48 semanas. Em modalidades, um Composto de Fórmula 1 é administrado durante mais de 48 semanas.
[0214] Em algumas modalidades, a coadministração de um Composto de Fórmula 1 e o inibidor de transcrição é realizada durante um período de administração de cerca de 24 semanas. Em outra modalidade, a administração de um Composto de Fórmula 1 e o inibidor de transcrição é realizada durante um período de administração maior que 24 semanas. Em ainda outra modalidade, a administração de um Composto de Fórmula 1 e o inibidor de transcrição é realizada durante um período de administração menor que 24 semanas (por exemplo, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22 semanas). Em modalidades, um Composto de Fórmula 1 e o inibidor de transcrição são administrados durante 28 dias. Em modalidades, um Composto de Fórmula 1 e o inibidor de transcrição são administrados durante cerca de 48 semanas. Em modalidades, um Composto de Fórmula 1 e o inibidor de transcrição são administrados durante mais de 48 semanas.
[0215] Em algumas modalidades, a coadministração de um Composto de Fórmula 1 e o análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) é realizada durante um período de administração de cerca de 24 semanas. Em outra modalidade, a administração de um Composto de Fórmula 1 e o análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) é realizada durante um período de administração maior que 24 semanas. Em ainda outra modalidade, a administração de um Composto de Fórmula 1 e o análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) é realizada durante um período de administração menor que 24 semanas (por exemplo, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22 semanas). Em modalidades, um Composto de Fórmula 1 e o análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) são administrados durante 28 dias. Em modalidades, um Composto de Fórmula 1 e o análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) são administrados durante cerca de 48 semanas. Em modalidades, um Composto de Fórmula 1 e o análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) são administrados durante mais de 48 semanas.
[0216] Em algumas modalidades, a coadministração de um Composto de Fórmula 1 e tenofovir é realizada durante um período de administração de cerca de 24 semanas. Em outra modalidade, a administração de um Composto de Fórmula 1 e tenofovir é realizada durante um período de administração maior que 24 semanas. Em ainda outra modalidade, a administração de um Composto de Fórmula 1 e tenofovir é realizada durante um período de administração menor que 24 semanas (por exemplo, 10, 12, 14, 16, 18, 20, ou 22 semanas). Em modalidades, um Composto de Fórmula 1 e tenofovir são administrados durante 28 dias. Em modalidades, um Composto de Fórmula 1 e tenofovir são administrados durante cerca de 48 semanas. Em modalidades, um Composto de Fórmula 1 e tenofovir são administrados durante mais de 48 semanas.
[0217] Em algumas modalidades, a coadministração de um Composto de Fórmula 1 e alafenamida de tenofovir é realizada durante um período de administração de cerca de 24 semanas. Em outra modalidade, a administração de um Composto de Fórmula 1 e alafenamida de tenofovir é realizada durante um período de administração maior que 24 semanas. Em ainda outra modalidade, a administração de um Composto de Fórmula 1 e alafenamida de tenofovir é realizada durante um período de administração menor que 24 semanas (por exemplo, 10, 12, 14, 16, 18, 20, ou 22 semanas). Em modalidades, um Composto de Fórmula 1 e alafenamida de tenofovir são administrados durante 28 dias. Em modalidades, um Composto de Fórmula 1 e alafenamida de tenofovir são administrados durante cerca de 48 semanas. Em modalidades, um Composto de Fórmula 1 e alafenamida de tenofovir são administrados durante mais de 48 semanas.
[0218] Em algumas modalidades, a coadministração de um Composto de Fórmula 1 e entecavir é realizada durante um período de administração de cerca de 24 semanas. Em outra modalidade, a administração de um Composto de Fórmula 1 e entecavir é realizada durante um período de administração maior que 24 semanas. Em ainda outra modalidade, a administração de um Composto de Fórmula 1 e entecavir é realizada durante um período de administração menor que 24 semanas (por exemplo, 10, 12, 14, 16, 18, 20, ou 22 semanas). Em modalidades, um Composto de Fórmula 1 e entecavir são administrados durante 28 dias. Em modalidades, um Composto de Fórmula 1 e entecavir são administrados durante cerca de 48 semanas. Em modalidades, um Composto de Fórmula 1 e entecavir são administrados durante mais de 48 semanas.
[0219] Em algumas modalidades, a administração de Composto A é realizada durante um período de administração de cerca de 24 semanas. Em outra modalidade, a administração de Composto A é realizada durante um período de administração maior que 24 semanas. Em ainda outra modalidade, a administração do Composto A é realizada durante um período de administração menor que 24 semanas (por exemplo, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22 semanas). Em modalidades, o Composto A é administrado durante 28 dias. Em modalidades, o Composto A é administrado durante cerca de 48 semanas. Em modalidades, o Composto A é administrado durante mais de 48 semanas.
[0220] Em algumas modalidades, a coadministração do Composto A e do inibidor de transcrição é realizada durante um período de administração de cerca de 24 semanas. Em outra modalidade, a administração do Composto A e do inibidor de transcrição é realizada durante um período de administração maior que 24 semanas. Em ainda outra modalidade, a administração do Composto A e do inibidor de transcrição é realizada durante um período de administração menor que 24 semanas (por exemplo, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22 semanas). Em modalidades, o Composto A e o inibidor de transcrição são administrados durante 28 dias. Em modalidades, o Composto A e o inibidor de transcrição são administrados durante cerca de 48 semanas. Em modalidades, o Composto A e o inibidor de transcrição são administrados durante mais de 48 semanas.
[0221] Em algumas modalidades, a coadministração do Composto A e do análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) é realizada durante um período de administração de cerca de 24 semanas. Em outra modalidade, a administração do Composto A e do análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) é realizada durante um período de administração maior que 24 semanas. Em ainda outra modalidade, a administração do Composto A e do análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) é realizada durante um período de administração menor que 24 semanas (por exemplo, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22 semanas). Em modalidades, o Composto A e o análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) são administrados durante 28 dias. Em modalidades, o
Composto A e o análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) são administrados durante cerca de 48 semanas. Em modalidades, o Composto A e o análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) são administrados durante mais de 48 semanas.
[0222] Em algumas modalidades, a coadministração do Composto A e de tenofovir é realizada durante um período de administração de cerca de 24 semanas. Em outra modalidade, a administração do Composto A e de tenofovir é realizada durante um período de administração maior que 24 semanas. Em ainda outra modalidade, a administração do Composto A e de tenofovir é realizada durante um período de administração menor que 24 semanas (por exemplo, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22 semanas). Em modalidades, o Composto A e tenofovir são administrados durante 28 dias. Em modalidades, o Composto A e tenofovir são administrados durante cerca de 48 semanas. Em modalidades, o Composto A e tenofovir são administrados durante mais de 48 semanas.
[0223] Em algumas modalidades, a coadministração do Composto A e de alafenamida de tenofovir é realizada durante um período de administração de cerca de 24 semanas. Em outra modalidade, a administração do Composto A e de alafenamida de tenofovir é realizada durante um período de administração maior que 24 semanas. Em ainda outra modalidade, a administração do Composto A e de alafenamida de tenofovir é realizada durante um período de administração menor que 24 semanas (por exemplo, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22 semanas). Em modalidades, o Composto A e alafenamida de tenofovir são administrados durante 28 dias. Em modalidades, o Composto A e alafenamida de tenofovir são administrados durante cerca de 48 semanas. Em modalidades, o Composto A e alafenamida de tenofovir são administrados durante mais de 48 semanas.
[0224] Em algumas modalidades, a coadministração do Composto
A e de entecavir é realizada durante um período de administração de cerca de 24 semanas. Em outra modalidade, a administração do Composto A e de entecavir é realizada durante um período de administração maior que 24 semanas. Em ainda outra modalidade, a administração do Composto A e de entecavir é realizada durante um período de administração menor que 24 semanas (por exemplo, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22 semanas). Em modalidades, o Composto A e entecavir são administrados durante 28 dias. Em modalidades, o Composto A e entecavir são administrados durante cerca de 48 semanas. Em modalidades, o Composto A e entecavir são administrados durante mais de 48 semanas.
[0225] Em algumas modalidades, a administração de Composto B é realizada durante um período de administração de cerca de 24 semanas. Em outra modalidade, a administração de Composto B é realizada durante um período de administração maior que 24 semanas. Em ainda outra modalidade, a administração do Composto B é realizada durante um período de administração menor que 24 semanas (por exemplo, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22 semanas). Em modalidades, o Composto B é administrado durante 28 dias. Em modalidades, o Composto B é administrado durante cerca de 48 semanas. Em modalidades, o Composto B é administrado durante mais de 48 semanas.
[0226] Em algumas modalidades, a coadministração do Composto B e do inibidor de transcrição é realizada durante um período de administração de cerca de 24 semanas. Em outra modalidade, a administração do Composto B e do inibidor de transcrição é realizada durante um período de administração maior que 24 semanas. Em ainda outra modalidade, a administração do Composto B e do inibidor de transcrição é realizada durante um período de administração menor que 24 semanas (por exemplo, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22 semanas). Em modalidades, o Composto B e o inibidor de transcrição são administrados durante 28 dias. Em modalidades, o Composto B e o inibidor de transcrição são administrados durante cerca de 48 semanas. Em modalidades, o Composto B e o inibidor de transcrição são administrados durante mais de 48 semanas.
[0227] Em algumas modalidades, a coadministração do Composto B e do análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) é realizada durante um período de administração de cerca de 24 semanas. Em outra modalidade, a administração do Composto B e do análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) é realizada durante um período de administração maior que 24 semanas. Em ainda outra modalidade, a administração do Composto B e do análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) é realizada durante um período de administração menor que 24 semanas (por exemplo, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22 semanas). Em modalidades, o Composto B e o análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) são administrados durante 28 dias. Em modalidades, o Composto B e o análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) são administrados durante cerca de 48 semanas. Em modalidades, o Composto B e o análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) são administrados durante mais de 48 semanas.
[0228] Em algumas modalidades, a coadministração do Composto B e de tenofovir é realizada durante um período de administração de cerca de 24 semanas. Em outra modalidade, a administração do Composto B e de tenofovir é realizada durante um período de administração maior que 24 semanas. Em ainda outra modalidade, a administração do Composto B e de tenofovir é realizada durante um período de administração menor que 24 semanas (por exemplo, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22 semanas). Em modalidades, o Composto B e tenofovir são administrados durante 28 dias. Em modalidades, o Composto B e tenofovir são administrados durante cerca de 48 semanas. Em modalidades, o Composto B e tenofovir são administrados durante mais de 48 semanas.
[0229] Em algumas modalidades, a coadministração do Composto B e de alafenamida de tenofovir é realizada durante um período de administração de cerca de 24 semanas. Em outra modalidade, a administração do Composto B e de alafenamida de tenofovir é realizada durante um período de administração maior que 24 semanas. Em ainda outra modalidade, a administração do Composto B e de alafenamida de tenofovir é realizada durante um período de administração menor que 24 semanas (por exemplo, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22 semanas). Em modalidades, o Composto B e tenofovir são administrados durante 28 dias. Em modalidades, o Composto B e alafenamida de tenofovir são administrados durante cerca de 48 semanas. Em modalidades, o Composto B e tenofovir são administrados durante mais de 48 semanas.
[0230] Em algumas modalidades, a coadministração do Composto B e de entecavir é realizada durante um período de administração de cerca de 24 semanas. Em outra modalidade, a administração do Composto B e de entecavir é realizada durante um período de administração maior que 24 semanas. Em ainda outra modalidade, a administração do Composto B e de entecavir é realizada durante um período de administração menor que 24 semanas (por exemplo, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22 semanas). Em modalidades, o Composto B e entecavir são administrados durante 28 dias. Em modalidades, o Composto B e entecavir são administrados durante cerca de 48 semanas. Em modalidades, o Composto B e entecavir são administrados durante mais de 48 semanas.
[0231] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, um Composto de Fórmula 1 está na forma de um pó seco em pulverização. Em outras modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o pó seco em pulverização é formulado em um tablete, ou em uma cápsula, ou em uma suspensão em água, ou em uma suspensão em uma solução de tampão aquosa. Em outras modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cada uma dessas formulações é para administração oral ao indivíduo. Em modalidades particulares dos métodos fornecidos no presente documento, um Composto de Fórmula 1 é administrado por via oral como um tablete de 5 mg, 25 mg ou 100 mg.
[0232] Em modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o Composto de Fórmula 1 é administrado para alcançar uma concentração máxima (Cmax) de pelo menos 3.000 ng/ml (por exemplo, em estado estável), no plasma do paciente e/ou uma AUC de pelo menos 50.000 ng·h/ml (por exemplo, em estado estável), no plasma do paciente.
[0233] Em modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o Composto A é administrado para alcançar uma concentração máxima (Cmax) de pelo menos 3.000 ng/ml, no plasma do paciente e/ou uma AUC de pelo menos 50.000 ng.h/ml, no plasma do paciente.
[0234] Em modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o Composto B é administrado para alcançar uma concentração máxima (Cmax) de pelo menos 3.000 ng/ml, no plasma do paciente e/ou uma AUC de pelo menos 50.000 ng.h/ml, no plasma do paciente.
[0235] As doses diárias descritas no presente documento são calculadas para um peso corporal médio de cerca de 60 a cerca de 70 kg e devem ser recalculadas no caso de aplicação pediátrica, ou quando usadas com pacientes com um peso corporal substancialmente desviado. Kits e Composições Farmacêuticas
[0236] Em um aspecto, é fornecida no presente documento uma composição farmacêutica que compreende um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 a 500 mg.
[0237] Em outro aspecto, a presente descrição fornece um produto farmacêutico que compreende uma composição farmacêutica que compreende um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade que é de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg (mais particularmente nas doses mencionadas acima ou doses diárias), e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma quantidade de um Composto de Fórmula 1 selecionada dentre 50, 75, 100, 150, 250, 300, 400 e 500 mg. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade de um Composto de Fórmula 1 de 250 mg.
[0238] Em uma modalidade da composição farmacêutica, a composição compreende adicionalmente pelo menos um estabilizador. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, o um ou mais estabilizadores são selecionados dentre HPMC (por exemplo HPMC E5) e HPMC-AS. Em uma modalidade, pelo menos um dos estabilizadores é HPMC (por exemplo HPMC E5). Em uma modalidade, pelo menos um dos estabilizadores é HPMC-AS.
[0239] Em uma modalidade da composição farmacêutica, a composição compreende um Composto de Fórmula 1 e estabilizador em uma razão de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 ou 1:5. Em uma modalidade particular, a composição compreende um Composto de Fórmula 1 e estabilizador em uma razão de 1:3.
[0240] Em outra modalidade da composição farmacêutica, a composição compreende 50 a 500 mg de um Composto de Fórmula 1 e 150 a 1.500 mg de estabilizador, mais particularmente 50 a 1.500 mg de estabilizador. Em outra modalidade da composição farmacêutica, a composição compreende 75 a 250 mg de um Composto de Fórmula 1 (mais particularmente nas doses mencionadas acima ou doses diárias) e 225 a 750 mg de estabilizador, mais particularmente 75 a 750 mg de estabilizador. Em outra modalidade da composição farmacêutica, a composição compreende 250 mg de um Composto de Fórmula 1 e 750 mg de estabilizador.
[0241] A composição farmacêutica pode ser formulada como uma formulação sólida, tal como um tablete, uma pílula ou uma cápsula, ou como uma formulação líquida, tal como uma solução de polietilenoglicol.
[0242] A composição farmacêutica pode ser formulada para administração oral.
[0243] Em outro aspecto, a presente descrição fornece um kit de partes para tratar Infecções por HBV , que compreende um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg por dia a 500 mg (mais particularmente nas doses mencionadas acima ou doses diárias), e um inibidor de transcrição. Em outra modalidade, a presente descrição fornece um kit de partes para tratar Infecções por HBV , que compreende um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg a 500 mg (mais particularmente nas doses mencionadas acima ou doses diárias) e um análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo). Em outra modalidade, a presente descrição fornece um kit de partes para tratar Infecções por HBV , que compreende um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg a 500 mg (mais particularmente nas doses mencionadas acima ou doses diárias) e tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco do mesmo, em uma quantidade de 60 mg a 600 mg. Em outra modalidade, a presente descrição fornece um kit de partes para tratar Infecções por HBV , que compreende um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50 mg a 500 mg (mais particularmente nas doses diárias mencionadas acima) e entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade de 0,1 mg a 1 mg. Em algumas modalidades, o kit de partes compreende adicionalmente embalagem e instruções.
[0244] Em algumas modalidades, o kit de partes compreende uma composição farmacêutica que compreende um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; um agente antiviral para HBV adicional; e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0245] O agente antiviral para HBV adicional pode, por exemplo, ser um modulador imunológico (tal como interferon), pelo menos um Polímero de Ácido Nucleico (mais particularmente pelo menos um NAP que inibe a liberação de partículas subvirais dos hepatócitos), ou pelo menos um pequeno RNA de interferência (siRNA) ou oligonucleotídeo antissenso (mais particularmente pelo menos um siRNA ou ASO selecionado dentre o grupo de siRNAs e ASOs que inibem a expressão de um ou mais genes que são necessários para replicação ou patogênese de HBV).
[0246] Em outra modalidade, o kit de partes compreende um produto farmacêutico que compreende:
[0247] uma composição farmacêutica que compreende um Composto de Fórmula 1:
(1)
[0248] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0249] em que:
[0250] A é N ou CH;
[0251] R1 é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre halo, CF3 e CN;
[0252] R2 é C1-C3 alquila;
[0253] R3 é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre C1-C3 alquila e halo;
[0254] R4 é C1-C4 alquila, que é independentemente substituída 1 ou 2 vezes por halo ou CF3;
[0255] n é 0, 1, 2 ou 3; e
[0256] m é 0, 1 ou 2;
[0257] em uma quantidade de 50 mg a 500 mg (mais particularmente nas doses mencionadas acima ou doses diárias), e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; e
[0258] um análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo);
[0259] um recipiente vedado para alojar a composição farmacêutica;
[0260] um recipiente vedado para alojar o análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo); e
[0261] instruções para uso.
[0262] Em modalidades adicionais, kits farmacêuticos são fornecidos. O kit inclui um recipiente vedado aprovado para o armazenamento de composições farmacêuticas, sendo que o recipiente contém uma das composições farmacêuticas descritas acima. Em algumas modalidades, o recipiente vedado minimiza o contato de ar com os ingredientes, por exemplo, uma garrafa sem ar. Em outras modalidades, o recipiente vedado é um tubo vedado. Uma instrução para o uso da composição e as informações sobre a composição devem estar incluídas no kit.
[0263] Em algumas modalidades do kit de partes fornecido no presente documento, o Composto de Fórmula 1 é o Composto A: (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0264] Em outras modalidades do kit de partes fornecido no presente documento, o Composto de Fórmula 1 é o Composto B: (B) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0265] Os seguintes exemplos são meramente ilustrativos e não devem limitar a descrição aos materiais, condições ou parâmetros de processo apresentados nos mesmos.
EXEMPLOS Exemplo 1: Segurança, Farmacocinética e Atividade Antiviral de Composto A em Pacientes Virgens ao Tratamento com HBV Crônica
[0266] Na parte 1 desse estudo (Figura 1, sessões 1 a 7), mostrou-
se que o Composto A foi bastante tolerado em indivíduos saudáveis em doses únicas de até 600 mg, e em doses múltiplas de 150 mg por dois dias seguido por 100 mg uma vez ao dia por 10 dias.
[0267] Na parte 2 desse estudo (Figura 1, sessões 8 a 9), o objetivo foi avaliar a segurança, PK e atividade antiviral de Composto A em pacientes com hepatite B crônica virgens ao tratamento durante um período de tratamento de 28 dias. Os critérios de paciente foram:  Positivo ou negativo para HBeAg  DNA de HBV plasmático >2,0 log10 IU/ml  ALT/AST <2,5x ULN  Estágio de METAVIR <F3.
1.1 Características de Linha de Base de Paciente
[0268] As características de linha de base dos pacientes no estudo são descritas na Tabela 1 abaixo. Tabela 1: Características de Linha de Base de Paciente Definição de análise: Intento para Sessão 8 Sessão 9 tratar (n = 12)* (n = 12)* Idade média, anos (SD) 39,5 (11,6) 36,5 (10,2) Sexo – Masculino, n (%) 11 (92) 10 (83) Raça – Caucasiano, n (%) 6 (50) 12 (100) Positivo para HBeAg, n (%) 6 (50) 3 (25) DNA de HBV médio log10 IU/ml (SD) 6,41 (1,99) 5,36 (1,54) Grau de ALT, n (%) Grau 0 9 (75) 9 (75) Grau 1 3 (25) 3 (25) Estágio de fibrose n, (%) F0 4 (33) 5 (42) F1 6 (50) 4 (33) F2 2 (17) 3 (25) Genótipo de HBV, n (%) n=10 n=9 A 2 (20) 1 (11)
Definição de análise: Intento para Sessão 8 Sessão 9 tratar (n = 12)* (n = 12)* C 2 (20) 0 D 5 (50) 8 (89) E 1 (10) 0
[0269] O estudo mostrou que não houve eventos adversos graves (SAEs) ou eventos adversos (AEs) de preocupação clínica e nenhuma interrupção de tratamento. Ademais, nenhum paciente mostrou alterações de ECG clinicamente significativas ou anormalidades de sinal vital persistentes/agravadas (consultar a Tabela 2 abaixo). Embora nenhum paciente tenha tido AEs de Grau 3 ou 4 durante tratamento, um paciente teve ALT de Grau 1 e 2 e elevações de AST de Grau 1 durante tratamento que elevou para ALT de Grau 3 e 4 e elevações de AST de Grau 3 na sequência. Nenhuma anormalidade laboratorial de Grau 3 ou 4 emergente de tratamento foi relatada, com a exceção do aumento de amilase de Grau 3. Tabela 2: Avaliação de Eventos Adversos 25 mg de 75 mg de Placebo Composto A Composto agrupado (100 mg Dia A (n = 8) 1; n = 8) (n = 8) AEs durante tratamento (28 dias) Pelo menos um AE 5 (63) 4 (50) 5 (63) Piores AEs de Grau 1, n (%) 3 (38) 2 (25) 4 (50) Piores AEs de Grau 2, n (%) 1 (13) 1 (13) 1 (13) Piores AEs de Grau 3, n (%) 1 (13) 0 (0)* 0 (0) AEs mais comuns (≥ 2 pacientes) Amilase aumentada 2 (25)** 0 0 Dor de cabeça 2 (25) 0 3 (38)
1.2 Farmacocinética
[0270] A Figura 2 mostra que a farmacocinética foi proporcional à dose e a depuração aparente foi baixa em ambos os braços de tratamento. A exposição (Cmax, AUC) aumentou em uma maneira dependente da dose com PK de tempo linear. A farmacocinética de Composto A não foi acentuadamente diferente entre voluntários saudáveis e pacientes. A média de exposições ao Composto A em pacientes com CHB poderia ser prevista a partir de dados em voluntários saudáveis. A média (±SD) de exposição no braço de 75 mg esteve dentro do intervalo de previsão de 90%. A Cmáx normalizada por dose média em estado-estável foi de 56,6 ng/ml (25 mg) e 53,2 ng/ml (75 mg). AUC normalizada por dose média de 0 a 24 h foi de 1.109 ng•h/ml para ambos os grupos de 25 mg e 75 mg. A depuração aparente foi baixa e similar nos dois grupos de dosagem (1 e 0,9 l/h em 25 mg e 75 mg, respectivamente).
1.3 Redução de HBV
[0271] DNA de HBV foi avaliado para cada paciente semanalmente durante esse estudo (consultar a Figura 3). Uma redução média em níveis de DNA de HBV plasmático de 2,16 (± 0,49 SD) log 10 IU/ml (25 mg de Composto A) e 2,89 (± 0,48 SD) log10 IU/ml (75 mg de Composto A) a partir da linha de base foi observada após 28 dias. Três pacientes dosados com 75 mg QD alcançaram DNA de HBV abaixo do nível de quantificação do ensaio de DNA de HBV, enquanto nenhum no grupo de 25 mg de Composto A alcançou isso. Um declínio mais pronunciado e consistente em DNA de HBV foi observado nos pacientes no grupo de 75 mg em comparação com o grupo de 25 mg. Consistente com DNA de HBV, as reduções substanciais em níveis de RNA de HBV foram observadas com o tratamento de Composto A, embora níveis de linha de base fossem baixos (consultar a Tabela 3 abaixo). Tabela 3: Análise de DNA e RNA de HBV
DNA de HBV RNA de HBV Linha de Dia 29 Linha de Dia 29 Base Base* Braço de N log10 Alteração <LLO N Média Alteração Não tratamento IU/ml média Q (SD) média (SD) detec médio (SD) da log10 da Linha de tado (SD) Linha de cp/ml Base Base log10 cp/ml log10 IU/ml 25 mg QD 8 6,90 –2,16 0 8 5,60 –2,30 3 (1,91) (0,49) (2,37) (0,59) 75 mg QD 8 5,26 –2,89 3 8 3,39 –1,85 6 (1,50) (0,48) (2,21) (1,42) Placebo 8 5,49 –0,01 0 8 4,03 –0,18 2 agrupado (1,77) (0,31) (2,64) (0,72)
1.4 Conclusões
[0272] Através dos dois grupos de dose (n = 24), pacientes tiveram uma idade intermediária de 36 anos (faixa: 21 a 58) com 88% machos e 75% caucasianos. Em geral, 38% dos pacientes foram positivos para HBeAg, e o DNA de HBV de linha de base médio (±SD) de 5,88 (±1,82) log10 IU/ml. AEs ou anormalidades laboratoriais ≥Grau 3 foram ratos (≤2 pacientes/dose). Dos pacientes tratados com o Composto A, 56% (9/16) sentiram pelo menos um evento adverso (AE) durante o tratamento (5 pacientes no braço de 25 mg, e 4 pacientes no braço de 75 mg) em comparação com 63% (5/8) no braço de placebo. Não houve AEs graves, nenhuma interrupção devido aos AEs e nenhuma toxicidade limitadora de dose. Após 28 dias, as reduções médias (±SD) em níveis de DNA de HBV da linha de base de 2,16 (±0,49) log10 IU/ml (25 mg QD) e 2,89 (±0,48) log10 IU/ml (75 mg QD) foram observadas. Três pacientes dosados com 75 mg QD alcançaram DNA de HBV abaixo do nível de quantificação do ensaio de DNA de HBV, porém, nenhum paciente dosado com 25 mg QD alcançou DNA de HBV abaixo da quantificação. Adicionalmente, um declínio em níveis de RNA de
HBV foi observado em ambos os grupos de tratamento de Composto A; enquanto a redução em RNA de HBV foi superior no grupo de 25 mg do que no grupo de 75 mg, mais pacientes no grupo de 75 mg (n = 6) do que no grupo de 25 mg (n = 3) alcançaram RNA de HBV abaixo do nível de quantificação do ensaio de RNA de HBV. Exemplo 2: Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética de Doses Crescentes Únicas de Composto A em Indivíduos Saudáveis
[0273] Um estudo controlado de placebo duplo cego foi realizado para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética (PK) de Composto A. Trinta e dois voluntários adultos saudáveis japoneses foram aleatorizados em quatro coortes. Os voluntários foram aleatorizados 3:1 para receber uma única dose de Composto A ou placebo em um estado de jejum (consultar a Figura 4). A segurança, tolerabilidade e os perfis de plasma de PK de Composto A foram avaliados após cada dose. Perfis de PK de plasma completos foram determinados até 28 dias após cada dose única de Composto A. A eliminação urinária foi avaliada no Coorte C (consultar a Figura 4) por 7 dias.
2.1 Características de Linha de Base de Voluntários Saudáveis
[0274] As características de linha de base dos indivíduos são resumidas na Tabela 4 abaixo. Tabela 4: Características de Linha de Base de Paciente Placebo Composto A (n = 8) 25 mg 150 mg 300 mg 500 mg (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) Idade 47,0 34,0 31,5 40,0 42,0 intermediária (32; 54) (32; 51) (26; 55) (31; 55) (28; 55) (anos [faixa]) Sexo, n (%) 7 (88) 6 (100) 6 (100) 5 (83) 4 (67) Masculino Raça 8 (100) 6 (100) 6 (100) 6 (100) 6 (100) Asiático
BMI 22,90 23,29 21,74 24,40 22,25 intermediário (kg/m2)
[0275] Composto A foi bastante tolerado. Nenhum voluntário sentiu um SAE ou interrompeu prematuramente o estudo para um AE. Os eventos adversos emergentes de tratamento (TEAEs) relatados foram soluços, infecção da via respiratória superior, congestão nasal e tosse. Todos os TEAEs foram leves e foram solucionados antes do fim do estudo. Os AEs são resumidos na Tabela 5 abaixo. Tabela 5: Eventos Adversos Placebo Composto A Total (n = 8) 25 mg 150 mg 300 mg 500 mg (n = (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) 32) AEs emergentes de tratamento Voluntários 0 0 2 (33) 0 2 (33) 4 (17) com ≥1 AE Relacionados 0 0 0 0 0 0 ao Composto
A SAEs 0 0 0 0 0 0 Mortes 0 0 0 0 0 0
[0276] Nenhuma anormalidade laboratorial significativa foi constatada, a maioria das anormalidades laboratoriais foram de Grau 1. Nenhuma anormalidade de Grau 3 ou 4 foi relatada. As anormalidades laboratoriais do estudo estão resumidas na Tabela 6 abaixo. Tabela 6: Anormalidades Laboratoriais Placebo Composto A Total (n = 8) (n = 25 mg 150 mg 300 mg 500 mg 32) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) AEs de Grau 2 Bilirrubina 0 0 0 0 0 0 aumentada
Colesterol 0 0 0 0 0 0 aumentado Triglicerídeos 1 (13) 1 (17) 0 1 (17) 0 2 (8) aumentados Leucócitos 0 0 0 0 0 0 diminuídos Fibrinogênio 0 0 0 0 0 0 diminuído
2.2 Farmacocinética
[0277] As PKs foram dependentes de dose em todos os quatro coortes de tratamento. Os dados de PK são resumidos na Figura 5 e na Tabela 7 abaixo. Os valores médios de CL/F, Vd/F e T1/2term foram comparáveis entre níveis de dose. A variabilidade entre indivíduos, expressa como % de CV, foi de baixa a moderada e similar através dos níveis de dose. Após a administração de dose única de 300 mg de Composto A em Coorte C, 53,9 mg do fármaco inalterado foram excretados na urina. O Composto A é um fármaco de baixa depuração, com 18% da dose administrada excretada através dos rins. Tabela 7: Farmacocinética Farmacocinética Composto A 25 mg (n = 150 mg (n 300 mg (n 500 mg (n = 6)* = 6) = 6) 6) tmáx intermediário, h 1,75 (1,00– 3,00 (1,50– 3,00 1,75 (1,00– (faixa) 2,00) 6,00) (1,50– 3,00) 6,00) Cmáx média, ng/ml 375 (89,8) 296 (88,8) 308 (131) 328 (88,1) (SD)‡ Dose normalizada AUC24h, ng.h/ml (SD)‡ 4627 (687) 4298 (739) 4012 (885) 4382 (792) t1/2term intermediário, 106,3 (35,9) 100,2 (31,1) 115,9 95,6 (36,5) h (SD) (27,2) CL/F médio, l/h (SD) 1,03 (0,33) 0,929 (0,24) 0,852 0,919 (0,23) (0,17) Vd/F médio, l (SD) 132 (17,8) 126 (12,9) 137 (16,3) 119 (20,7)
Exemplo 3: Formulações de Composto A
[0278] A composição quantitativa e qualitativa do Composto A, 250 mg/g de pó seco em pulverização (G001), é fornecida na Tabela 8 abaixo. Tabela 8: Composição Quantitativa e Qualitativa do Composto A, 250 mg/g de Pó Seco em Pulverização (G001) Componente Referência de Qualidade Função Quantidad e (mg) Composto A Especificação da Ativo 250 empresa Metilcelulose de Ph.Eur., NF Estabilizador 750 hidroxipropila E5b Metanola Ph.Eur., NF Solvente -- Cloreto de Metilenoa Ph.Eur., NF Solvente -- Total 1,000 a Removido durante processamento b Metilcelulose de hidroxipropila (HPMC) também é denominada Hipromelose
[0279] A composição qualitativa e quantitativa do Composto A, tabletes orais de 100 mg (G009), 25 mg (G008) e 5 mg (G007), é fornecida na Tabela 9 abaixo. Tabela 9: Composição Qualitativa e Quantitativa de Composto A, tabletes orais de 100 mg (G009), tabletes de 25 mg (G008) e tabletes de 5 mg (G007) Quantida- Quanti- Quantida- de por dade por de por Referência de Tablete Tablete Tablete Componente Função Qualidade (mg) (mg) (mg) G009 G008 G007 250 mg/g de pó seco em Especificações Ativo 400,00 100,00 20,00 pulverização da empresa (G001) Celulose Ph.Eur., NF Carga 477,70 119,42 177,66 microcristalina
Tabela 9: Composição Qualitativa e Quantitativa de Composto A, tabletes orais de 100 mg (G009), tabletes de 25 mg (G008) e tabletes de 5 mg (G007) Quantida- Quanti- Quantida- de por dade por de por Referência de Tablete Tablete Tablete Componente Função Qualidade (mg) (mg) (mg) G009 G008 G007 Manitol Ph.Eur., NF Carga 178,30 44,58 66,34 Croscarmelos Ph.Eur., NF Desinte- 30,00 30,00 120,00 e sódica grante Sílica anidra Ph.Eur., NF Deslizan- 3,00 3,00 12,00 coloidal te Estearato de Ph.Eur., NF Lubrifi- 3,00 3,00 a 12,00 magnésio cante Peso Nominal 1,200,00 300,00 300,00 a Proveniente de origem vegetal.
[0280] A composição quantitativa e qualitativa do Composto A, 250 mg/g de pó seco em pulverização (G021), é fornecida na Tabela 10 abaixo. Tabela 10: Composição Quantitativa e Qualitativa do Composto A, 250 mg/g de Pó Seco em Pulverização (G021) Componente Referência de Função Quantidade Qualidade (mg) Composto A Especificação da Ativo 250 empresa Succinato de acetato de NF Estabilizador 750 hipromelose (HPMC-AS)a Metanolb Ph.Eur. Solvente -- Cloreto de Metilenob Ph.Eur. Solvente -- Total 1,000 a Succinato de acetato de hipromelose (HPMC-AS) também é denominado succinato de acetato de metilcelulose de hidroxipropila b Removido durante processamento
[0281] A composição qualitativa e quantitativa do Composto A, tabletes orais de 100 mg (G022), é fornecida na Tabela 11 abaixo.
Tabela 11: Composição Qualitativa e Quantitativa de Composto A, tabletes orais de 100 mg (G022), tabletes orais de 100 mg (G024) e tabletes orais de 25 mg (G025)
Quantidade Quantidade Quantidade Referência de por Tablete por Tablete por Tablete Componente Função Qualidade (mg) (mg) (mg) G022 G024 G025 Fase Intragranular 250 mg/g de pó seco em Especificações Ativo 400,00 400,00 100,00 pulverização da empresa (G021) Celulose Ph.Eur.
Carga 400,00 256,00 64,00 microcristalina Croscarmelose Ph.Eur.
Desintegrante 30,00 30,00 7,50 sódica Sílica anidra Ph.Eur.
Deslizante 6,00 6,00 1,50 coloidal Estearato de Ph.Eur.
Lubrificante 3,00 3,00 0,75 Magnésio, NFa Fase Extragranular Celulose NF Carga microcristalina 316,00 394,00 98,50 silicificada Croscarmelose Ph.Eur.
Desintegrante 30,00 30,00 7,50 sódica Sílica anidra Ph.Eur.
Deslizante 6,00 6,00 1,50 coloidal Estearato de Ph.Eur.
Lubrificante 9,00 9,00 2,25 Magnésio, NFa Amido de Maís Ph.Eur Carga - 66,00 16,50 Pré-gelatinizada Peso Nominal 1,200,00 1,200,00 300,00 a Grau vegetal
Exemplo 4: biodisponibilidade de tabletes G009 e G022
[0282] Um Estudo Aberto de Fase 1 em Indivíduos Adultos Saudáveis foi conduzido para avaliar a biodisponibilidade de doses únicas de um composto de Fórmula (1) administrado como tabletes orais (análise farmacocinética).
[0283] Tabletes G009 ou tabletes G022 (consultar as Tabelas 10 e 11 do exemplo 3 acima) foram administrados como doses orais únicas de 300 mg em indivíduos adultos saudáveis sob condições de jejum e alimentada. Um total de 28 indivíduos foram inscritos no estudo, igualmente divididos sobre 2 coortes (14 indivíduos por coorte).
[0284] Na Parte I do estudo, todos os indivíduos em um coorte (n = 14) receberam uma dose oral única de 300 mg de composto de Fórmula (1), formulada como tabletes de teste de 3x100 mg no Período de Tratamento 1 (tablete G022, Tratamento A), seguido por uma dose oral única de 300 mg do composto de Fórmula (1), formulado como tabletes de 3x100 mg no Período de Tratamento 2 (tabletes G009, Tratamento B). Ambos tratamentos foram administrados sob condições de jejum no Dia 1.
[0285] Na Parte I, admissão de fármaco de estudo nos Períodos de Tratamento 1 e 2 em um indivíduo único foram separados por um período de lavagem de pelo menos 37 dias.
[0286] Na Parte II, todos os indivíduos em um coorte (n = 14) receberam uma dose oral única de 300 mg do composto de Fórmula (1), formulado como G022 tabletes de 3x100 mg no Período de Tratamento 1 (Tratamento C). O Tratamento C foi administrado sob condições alimentadas no Dia 1.
[0287] Perfis de farmacocinética (PK) completos de composto de Fórmula (A) foram determinados durante aproximadamente 864 horas (37 dias) após a administração de fármaco do composto de Fórmula (A) no Dia 1 de todos os tratamentos nas Partes I e II.
Tabela 12: Farmacocinética 300 mg de API 300 mg de API 300 mg de API (média [SD], tabletes G022 tabletes G009 tabletes G022 tmáx: túltimo: dose única, em jejum dose única, em dose única, intermediária Tratamento A jejum alimentados [faixa]) Tratamento B Tratamento C n 14 12a 13b Cmáx (ng/ml) 3105 (631) 2121 (615) 2522 (606) tmáx (h) 3,00 (0,99 – 8,00) 2,99 (1,00 – 12,01) 4,00 (1,50 – 12,00) Cúltima (ng/ml) 58,3 (65,8) 54,8 (65,2) 41,1 (27,9) 815,91 (312,00 – 816,00 (480,05 – 480,00 (456,00 – túltimo (h) 840,63) 840,00) 864,46) AUC72h (ng.h/ml) 107309 (17414) 93105 (18074) 108211 (23333) AUCúltima (ng.h/ml) 331296 (123779) 326043 (119556) 296699 (87563) AUC∞ (ng.h/ml) 345465 (148016) 343222 (151988) 302793 (90245) t1/2 (h) 124,6 (57,7) 142,2 (76,2) 95,7 (31,3) CL/F (l/h) 1,00 (0,419) 0,994 (0,342) 1,09 (0,367) Vd/F (l) 156 (24,4) 177 (32,4) 141 (34,9) a n = 13 para Cmáx e tmáx b n = 14 para Cmáx, tmáx e AUC72h
Tabela 13: Efeito de Formulação Média Geométrica Tratamento B Tratamento A CV intra Média Parâmetro 300 mg de API 300 mg de API CI de indivídu Geométrica Farmacoci tabletes G009 tabletes G022 90%, os Razão, nético dose única, em dose única, em (%) , (%) jejum jejum (%) n 12a 14 2047 3043 148,70 127,46 - 22,8 Cmáx (ng/ml) 173,48 AUC72h 91062 106032 116,44 108,61 - 9,6 (ng.h/ml) 124,83 AUCúltima 290089 311608 107,42 100,76 - 8,8 (ng.h/ml) 114,52 AUC∞ 300237 321212 106,99 100,26 - 8,9 (ng.h/ml) 114,16 a n = 13 para Cmáx
Tabela 14: Efeito de Alimento Média Geométrica Tratamento A Tratamento C Média 300 mg de 300 mg de Parâmetro Geométr CI de CV,
API API Farmacoci ica 90% , (%) Inter tabletes G022 tabletes G022 nético Razão, (%) indivíduos dose única, dose única, (%) em jejum alimentados n 14 13a 3043 2440 80,18 68,25 - 25,4 Cmáx (ng/ml) 94,20 AUC72h 106032 105647 99,64 87,54 - 20,3 (ng.h/ml) 113,40 AUCúltima 311608 284160 91,19 72,81 - 35,2 (ng.h/ml) 114,22 AUC∞ 321212 289763 90,21 71,30 - 36,9 (ng.h/ml) 114,13 a n = 14 para Cmáx e AUC72h Tabela 15: Cmáx Concentração máxima de analito observada tmáx Tempo de amostragem real para alcançar a concentração máxima de analito observada; Cúltima Última concentração de analito plasmático mensurável observada (não abaixo do limite de quantificação [não BQL]); túltimo Tempo de amostragem real da última concentração de analito plasmático mensurável (não BQL); AUC72h Área sob a curva de concentração e tempo de analito (AUC) a partir do tempo 0 até 72 horas após dose, calculada através de somatório trapezoidal linear-linear; AUCúltima Área sob a curva de concentração e tempo de analito a partir do tempo 0 até o tempo da última concentração mensurável (não BQL), calculada através de somatório trapezoidal linear-linear; AUC Área sob a curva de concentração e tempo de analito a partir do tempo 0 até o tempo infinito, calculada como AUCúltima + Cúltima/λz, em que Cúltima é a última concentração mensurável observada (não BQL); extrapolações maiores que 20,00% da AUC total são relatadas como aproximações; t1/2 Meia vida de eliminação terminal aparente, calculada como 0,693/λz; λz Taxa de eliminação terminal aparente constante, estimada pela regressão linear com o uso da fase log linear terminal da curva de concentração contra tempo transformada em log; CL/F Depuração oral aparente total, calculada como dose/AUC∞; Vdz/F Volume aparente de distribuição, calculado como dose/(λz*AUC∞).
[0288] Análise não compartimental (Tipo de Modelo: Plasma [200 a 202], Tipo de Dose: Extravascular) foi aplicada para a análise PK. Além disso, SAS (versão 9.3, SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA) foi usado, predominantemente para a criação de tabelas de PK.
[0289] Efeito de Formulação (G022 contra G009) - Com base nas razões de média geométrica, os tabletes G022 fornecem uma Cmáx 1,49 vezes maior que tabletes G009, ambos sob condições em jejum em uma dose de 300 mg. AUC72h, AUCúltima e AUC∞ foram similares (90% de CIs das razões de média geométrica dentro de 80 a 125%) para ambas formulações de tablete. - tmáx intermediário foi igual para tabletes G022 (3,00 horas) e tabletes G009 (2,99 horas) sob condições em jejum.
- Sob condições em jejum, t1/2 médio foi de 124,6 horas para tabletes G022 e 142,2 horas para tabletes G009. Efeito de Alimento - Com base nas razões de média geométrica entre admissão de tabletes G022 sob condições alimentadas e sob condições em jejum, Cmax, AUCúltima e AUC∞ foram modestamente inferiores (em 19,82%, 8,81% e 9,79%, respectivamente) após admissão sob condições alimentadas, enquanto AUC72h foi similar para ambos tratamentos (dose de 300 mg). Os limites inferiores dos 90% de CIs das razões de média geométrica de Cmax, AUCúltima e AUC∞ caíram abaixo de 80%. Teve um indivíduo na Parte 1, que mostrou valores de AUCúltima e AUC relativamente altos em comparação com outros indivíduos, devido à eliminação mais lenta do composto A. Os valores de AUCúltima e AUC para esse indivíduo podem explicar os valores de média geométrica modestamente inferiores no Tratamento C em comparação com o Tratamento A. - Para tabletes G022, tmáx mediano ocorreu um pouco depois sob condições alimentadas em comparação com administração sob condições em jejum, respectivamente 4,00 horas e 3,00 horas após dose. - t1/2 médio estava na mesma faixa após admissão de tabletes G022 sob condições de jejum e alimentada, com valores de 124,6 horas (em jejum) e 95,7 horas (alimentado). Exemplo 5: biodisponibilidade de tabletes G009 e G024
[0290] O protocolo de estudo de biodisponibilidade que foi descrito para tabletes G009 e G022 (no exemplo 4 acima) pode ser aplicado em tabletes G009 e G024. Exemplo 6:
[0291] Os objetivos primários foram avaliar a biodisponibilidade oral de Composto A quando administrado como dose única de 150 mg,
composta por tabletes orais de 6x25 mg, sob condições de jejum e alimentada, e como dose única de 300 mg, composta por tabletes orais de 3x100 mg, sob condições em jejum em indivíduos adultos saudáveis
[0292] A Parte I foi conduzida para avaliar a biodisponibilidade de novos tabletes orais de 25 mg de Composto A sob condições de jejum e alimentada, e de novos tabletes orais de 100 mg de Composto A sob condições de jejum, em indivíduos adultos saudáveis. No Período de Tratamento 1 da Parte I, todos os 16 indivíduos receberam uma dose única de 150 mg (tabletes orais de 6x25 mg) sob condições alimentadas (Tratamento A). Depois disso, indivíduos foram atribuídos aleatoriamente ao Braço 1 ou Braço 2 em uma razão de 1:1. No Braço 1, indivíduos receberam uma dose única de 150 mg (tabletes orais de 6x25 mg) sob condições em jejum no Período de Tratamento 2 (Tratamento B). No Braço 2, indivíduos receberam uma dose única de 300 mg (tabletes orais de 3x100 mg) sob condições em jejum no Período de Tratamento 2 (Tratamento C).
[0293] Perfis de farmacocinética (PK) completos de Composto A foram determinados durante aproximadamente 768 horas (33 dias) após a administração de Composto A no Dia 1 de cada período de tratamento. Segurança e tolerabilidade foram avaliadas ao longo do estudo.
[0294] Na Parte I, 16 indivíduos adultos saudáveis foram incluídos. Após o Tratamento A (150 mg de Composto A, alimentados) no Período de Tratamento 1, indivíduos foram aleatoriamente atribuídos ao Braço 1 (n = 8; Tratamento B [150 mg de Composto A, em jejum]) ou Braço 2 (Tratamento C [n = 7; 300 mg de Composto A, em jejum]) em uma razão de 1:1 no Período de Tratamento 2. Quinze indivíduos completaram a participação no estudo na Parte I, porém, todos os 16 indivíduos foram incluídos nas análises de PK e segurança.
[0295] Indivíduos machos e fêmeas saudáveis entre 18 e 55 anos de idade (inclusive), que tiveram um índice de massa corporal (BMI) entre 18,0 e 30,0 kg/m2 (extremos incluídos), e um peso corporal maior que 50,0 kg, foram elegíveis para inscrição no estudo. Indivíduos tiveram que estar saudáveis com base no histórico médico e cirúrgico, exame físico, eletrocardiograma de 12 variações (ECG), sinais vitais e testes laboratoriais clínicos realizados no exame. Indivíduos machos e fêmeas tiveram que aderir às exigências contraceptivas, conforme especificado no protocolo. Tabela 16: Tratamento Dose (Formulação) A 150 mg (6 tabletes de 25 mg) B 150 mg (6 tabletes de 25 mg) C 300 mg (3 tabletes de 100 mg)
[0296] O estudo consistiu em uma fase de exame, uma fase de admissão, uma fase de tratamento e uma fase de acompanhamento (fase após o tratamento). Durante a fase de acompanhamento, indivíduos retornaram ao local de estudo 10 a 14 dias e 30 a 35 dias após a administração de fármaco de estudo no último período de tratamento para uma visita de acompanhamento. A duração de cada fase de tratamento foi de 33 ± 3 dias e a duração do estudo por indivíduo foi de pelo menos 61 dias (que inclui período de admissão e acompanhamento), período de exame não incluído. POPULAÇÃO DE ESTUDO:
[0297] Um total de 16 indivíduos foram inscritos e receberam Tratamento A no Período 1. Um indivíduo finalizou prematuramente o estudo (retirada de consentimento pelo indivíduo) após ter recebido o Tratamento A no Período 1. Quinze indivíduos foram aleatorizados para Tratamento B (N = 8) ou Tratamento C (N = 7) e completaram tratamento e o estudo conforme planejado. Tabela 17:
Resumo de Demográficos e Características de Linha de Base: Parte 1; Definição de Análise de Segurança Definição de análise: Segurança, N 16 Idade, anos Intermediário 47,0 Faixa (19; 55) Sexo Masculino 13 (81,3%) Feminino 3 (18,8%) Raça Asiático 1 (6,3%) Negro ou Afroamericano 1 (6,3%) Branco 14 (87,5%) Índice de Massa Corporal, kg/m2 Intermediário 25,75 Faixa (19,3; 29,7) Nota: SD = Desvio Padrão Valores de exame foram considerados como características de linha de base para todos os parâmetros.
Tabela 18: RESULTADOS FARMACOCINÉTICOS: Farmacocinética 150 mg de 150 mg de 300 mg de de Composto A Composto A Composto A Composto A 6x25 mg 6x25 mg 3x100 mg (média [SD], Alimentado (Café Jejum Jejum tmax: intermediário da manhã padrão) Tratamento B Tratamento C [faixa]) Tratamento A n 16 8 7 Cmáx (ng/ml) 1543 (279) 1918 (458) 2773 (460) tmáx (h) 4,00 (1,00 – 4,05) 1,75 (1,00 – 3,00) 3,00 (1,00 – 4,02) AUCúltima 171012 (45636) 176800 (34478) 371406 (123728) (ng.h/ml) AUC∞ (ng.h/ml) 177482 (47313) 181907 (35169) 392969 (142342)
Parâmetros de PK de dose normalizadaa Cmáx (ng/ml) 257 (46,5) 320 (76,3) 231 (38,3) AUCúltima 28502 (7606) 29467 (5746) 30951 (10311) (ng.h/ml) AUC∞ (ng.h/ml) 29580 (7886) 30318 (5861) 32747 (11862) a dose normalizada em 25 mg.
Efeito de Alimento
[0298] Os resultados estatísticos que comparam a PK de Composto A entre Tratamento A e Tratamento B (efeito de alimento) são apresentados na tabela abaixo. Tabela 19: Média Geométrica 150 mg de 150 mg de Composto A Composto A Média Farmacocinética 6x25 mg 6x25 mg Geométric 90% de CI, Parâmetros Jejum Alimentado (Café a (%) Composto A Tratamento B da manhã padrão) Razão, (Referência) Tratamento A (%) (Teste) n 8 16 Cmáx (ng/ml) 1766 1516 85,84 77,01 - 95,68 AUCúltima (ng.h/ml) 163356 165071 101,05 96,86 - 105,42 AUC∞ (ng.h/ml) 168064 171275 101,91 96,66 - 107,45
[0299] Com base nas razões de média geométrica entre Tratamento A (alimentado, teste, n = 16) e Tratamento B (em jejum, referência, n = 8), Cmáx foi 14,2% (GMR, 85,8%; 90% CI, 77,0 a 95,7%) inferior sob condições alimentadas, enquanto AUCúltima e AUC∞ foram similares sob condições em jejum ou alimentadas. O limite superior dos 90% de CI da razão de média geométrica de Cmáx caiu abaixo de 100%. Efeito de Resistência de Tablete
[0300] Os resultados estatísticos que comparam os parâmetros de
PK de dose normalizada de Composto A (efeito de resistência de tablete) entre Tratamentos B e C são apresentados na Tabela abaixo. Tabela 20: Média Geométrica 150 mg de 300 mg de Composto A Composto A Média Farmacocinética 6x25 mg 3x100 mg Geométrica 90% de CI, Parâmetros Jejum Jejum Razão, (%) Composto A Tratamento B Tratamento (%) (Referência) C (Teste) n 8 7 294 231 78,44 67,44 - Cmáx, dose normalizada (ng/ml)a 91,22 AUCúltima, dose normalizada 27226 30835 113,26 106,48 - (ng.h/ml)a 120,47 AUC∞, dose normalizada 28011 32329 115,42 106,86 - (ng.h/ml)a 124,66 a dose normalizada em 25 mg.
[0301] Com base nas razões de média geométrica entre Tratamento C e Tratamento B dos parâmetros de PK de dose normalizada, Cmáx foi 21,6% (GMR, 78,4%; 90% CI, 67,4 a 91,2%) inferior para a resistência de tablete de 100 mg em comparação com a resistência de tablete de 25 mg. O limite superior dos 90% de CI da razão de média geométrica de Cmáx caiu abaixo de 100%. A AUCúltima e AUC∞ foram similares sob condições em jejum ou alimentadas.
[0302] tmáx intermediário (faixa) foi de 1,75 (1,00 a 3,00) horas quando 150 mg de Composto A foram dosados como tabletes orais de 6x25 mg, e 3,00 (1,00 a 4,02) horas quando 300 mg de Composto A foram dosados como tabletes orais de 3x100 mg.
[0303] t1/2term intermediário (faixa) foi similar entre tratamentos. Valores na faixa entre indivíduos, a saber, 134,3 (65,7 a 221,6) horas, 123,9 (72,3 a 195,7) horas e 161,1 (111,5 a 257,3) horas para Tratamento A, B e C, respectivamente.
[0304] Depuração (CL/F) na faixa entre 0,47 e 1,55 l/h sobre todos os tratamentos e indivíduos. Exemplo 7: Estudo de Fase II Exploratório Terapêutico sobre Composto A em Pacientes com Infecção por HBV Crônica
[0305] Um estudo de placebo controlado duplo cego é realizado para avaliar a eficácia de 24 semanas de tratamento de Composto A, seja sozinho ou em combinação com um análogo de nucleosídeo, em termos de alterações em níveis de antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg).
7.1 Características de Linha de Base de Paciente
[0306] Pacientes adultos virgens ao tratamento com infecção por HBV crônica são aleatorizados para o estudo.
7.2 Dosagem e Combinações
[0307] O Composto A é administrado em 250 mg por dia em uma formulação de tablete através de administração oral. O Composto A é administrado sozinho ou em combinação com um análogo de nucleosídeo. O análogo de nucleosídeo é fumarato de disoproxila de tenofovir (Viread, Gilead Sciences International) administrado a 300 mg por dia em um tablete revestido por película através de administração oral ou mono-hidrato de entecavir (Baraclude, Bristol-Myers Squibb Pharma) administrado a 0,5 mg por dia em um tablete revestido por película através de administração oral.
7.3 Resultados
[0308] Esse estudo avalia a segurança e tolerabilidade de 24 semanas de tratamento de estudo. A eficácia é avaliada em termos de alterações em níveis de HBsAg, níveis de DNA de HBV, alterações em níveis de HBeAg (em indivíduos positivos para HBeAg apenas) e HBsAg (em todos os indivíduos) ou serodepuração e/ou soroconversão de HBeAg (em indivíduos positivos para HBeAg apenas). Esse estudo também avalia a frequência de indivíduos com resposta bioquímica e saturação virológica de HBV. Esse estudo também avalia o potencial efeito de Composto A na farmacocinética de análogo de nucleosídeo (ou nucleotídeo) (NA) quando coadministrado. Esse estudo também avalia a farmacocinética de Composto A quando administrado como uma monoterapia. Esse estudo também avalia o potencial efeito de NA na farmacocinética de Composto A quando coadministrado. Esse estudo avalia alterações na sequência de genoma de HBV que segue o tratamento com Composto A seja sozinho ou em combinação com um NA.
[0309] Finalmente, esse estudo avalia os efeitos sinérgicos de Composto A e NAs. Sinergia, aditividade e antagonismo são avaliados com o uso do modelo de Pritchard e Shipman. Sinergia ou antagonismo para uma combinação de concentração é determinada com base nas seguintes 2 regras: Primeiro, os 95% de CI da diferença média entre fração observada e prevista de inibição em cada combinação de concentração é calculada. Se a ligação inferior de 95% de CI for maior que zero, então, a combinação de fármaco seria considerada com um efeito sinérgico; se a ligação superior de 95% de CI for menor que zero, então, a combinação de fármaco seria considerada com um efeito antagonístico; de outra forma, nenhum antagonismo ou sinergia significativa nessa combinação de concentração. Em segundo lugar, o efeito sinérgico ou antagonístico deve ter sua diferença média relativa, a diferença média absoluta dividida por sua inibição média observada correspondente, maior que 1%. Ao realizar isso, pequenas diferenças de significância estatística causada por variância muito pequena poderiam ser excluídas.
[0310] As descrições de todo e qualquer documento de Patente, pedido de Patente e Publicação citada no presente documento são incorporadas aqui no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0311] Embora a invenção tenha sido descrita com referência às modalidades específicas, é aparente que outras modalidades e variações desta invenção podem ser desenvolvidas por outros versados na técnica sem que se afaste do verdadeiro espírito e escopo da invenção.
As reivindicações anexas devem ser interpretadas para incluir todas tais modalidades e variações equivalentes.

Claims (34)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula 1: (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é N ou CH; R1 é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre halo, CF3 e CN; R2 é C1-C3 alquila; R3 é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre C1-C3 alquila e halo; R4 é C1-C4 alquila, que é independentemente substituída 1 ou 2 vezes por halo ou CF3; n é 0, 1, 2 ou 3; e m é 0, 1 ou 2; em que a quantidade do composto de Fórmula 1 é de 50 a 500 mg.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um polímero escolhido dentre HPMC-AS e HPMC, mais particularmente dentre HPMC-AS e HPMC E5, e em que o dito pelo menos um polímero está em uma quantidade de 50 a 1.500 mg.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a quantidade de composto de
Fórmula 1 é de 75 a 300 mg, mais particularmente de 75 a 250 mg, mais particularmente de 100 a 250 mg.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula 1 é o Composto A: (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula 1 é o Composto B: (B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que é para uso na prevenção ou no tratamento de infecção por HBV em um indivíduo, ou para uso na prevenção ou tratamento de uma doença induzida por HBV, em que o dito uso compreende administrar ao dito indivíduo um composto de Fórmula 1:
(1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é N ou CH; R1 é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre halo, CF3 e CN; R2 é C1-C3 alquila; R3 é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre C1-C3 alquila e halo; R4 é C1-C4 alquila, que é independentemente substituída 1 ou 2 vezes por halo ou CF3; n é 0, 1, 2 ou 3; e m é 0, 1 ou 2; em que o dito Composto de Fórmula 1 é administrado em uma dose diária de 50 a 500 mg.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a dose diária é de 75 a 250 mg.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que a dose diária é de 250 mg.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma forma de dosagem da composição farmacêutica compreende pelo menos um polímero escolhido dentre HPMC e HPMC-AS, mais particularmente dentre HPMC E5 e HPMC-AS.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a quantidade de um composto de Fórmula 1 e a quantidade do dito pelo menos um polímero estão presentes na forma de dosagem em uma razão de 1:3 em peso.
11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizada pelo fato de que um composto de Fórmula 1 é administrado em uma forma de dosagem única.
12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 11, caracterizada pelo fato de que um composto de Fórmula 1 A é administrado para prevenir infecção de HBV no indivíduo.
13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 12, caracterizada pelo fato de que compreende ainda administrar um inibidor de transcrição
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o inibidor de transcrição é um análogo de nucleosídeo.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o análogo de nucleosídeo é fumarato de disoproxila de tenofovir ou alafenamida de tenofovir ou mono-hidrato de entecavir.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o análogo de nucleosídeo é tenofovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró- fármaco do mesmo.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o tenofovir é administrado em uma quantidade de 60 a 600 mg.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o análogo de nucleosídeo é entecavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o entecavir é administrado em uma quantidade de 0,1 a 1 mg.
20. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 19, caracterizada pelo fato de que ainda compreende administrar um modulador imunológico, ou pelo menos um siRNA ou oligonucleotídeo antissenso, ou pelo menos um Polímero de Ácido Nucleico, mais particularmente pelo menos um modulador imunológico.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o modulador imunológico é interferon.
22. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 21, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é virgem para tratamento para HBV.
23. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 22, caracterizada pelo fato de que a doença induzida por HBV é cirrose, insuficiência hepática ou carcinoma hepatocelular.
24. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 23, caracterizada pelo fato de que a administração de um composto de Fórmula 1 diminui a formação de cccDNA de HBV em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV.
25. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 24, caracterizada pelo fato de que a administração de um composto de Fórmula 1 diminui HBsAg em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV.
26. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 25, caracterizada pelo fato de que a administração de um composto de Fórmula 1 diminui HBeAg em um indivíduo infectado com HBV ou em risco de ser infectado com HBV.
27. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 26, caracterizada pelo fato de que a administração de um composto de Fórmula 1 induz soroconversão.
28. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 27, caracterizada pelo fato de que um composto de Fórmula 1 é administrado para alcançar uma concentração máxima (Cmax) de mais de 3.000 a 15.000 ng/mL, particularmente de 3.900 a
13.500 ng/mL no plasma do indivíduo e/ou uma AUC de 50.000 a
300.000 ng.h/mL, mais particularmente uma AUC de 80.000 a 250.000 ng.h/mL, no plasma do indivíduo.
29. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 28, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula 1 é o Composto A: (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 28, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula 1 é o Composto B:
(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Uso de uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de uma formulação farmacêutica para prevenção ou tratamento de infecção por HBV em um indivíduo, ou para prevenção ou tratamento de uma doença induzida por HBV, em que o dito uso compreende administrar ao dito indivíduo um composto de Fórmula 1: (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é N ou CH; R1 é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre halo, CF3 e CN; R2 é C1-C3 alquila; R3 é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre C1-C3 alquila e halo; R4 é C1-C4 alquila, que é independentemente substituída 1 ou 2 vezes por halo ou CF3;
n é 0, 1, 2 ou 3; e m é 0, 1 ou 2; em que o dito Composto de Fórmula 1 é administrado em uma dose diária de 50 a 500 mg.
32. Kit de partes para tratar infecções por HBV, caracterizado pelo fato de que compreende: i. uma composição farmacêutica que compreende um Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ii. um agente antiviral para HBV adicional; e iii. um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
33. Kit de partes para tratar infecções por HBV de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que compreende ainda embalagem e instruções para uso.
34. Invenção, caracterizada em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, produto ou processo ou uso, ou qualquer outro tipo de reivindicação englobada pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.
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