JP6294889B2 - ウイルス疾患の処置におけるmek阻害物質 - Google Patents
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Description
本発明は、1つまたは複数の有益な治療効果を示すことができるMEK阻害物質に関する。MEK阻害物質は、ウイルス感染症の予防および/または処置において使用することができる。ノイラミニダーゼ阻害化合物と併用したMEK阻害物質は、ウイルス疾患の処置において1つまたは複数の有益な治療効果を示すことができる。
RNAウイルスまたはDNAウイルスによる感染症は、ヒトおよび動物の健康にとって甚大な脅威である。例として、インフルエンザウイルスによる感染症はなおも、人類の重大な流行病に属しており、毎年多数の死者を出している。国家財政の点では、それらは、たとえば労働に不適当であるために莫大なコスト要因である。ボルナ病ウイルス(BDV)は、主にウマおよびヒツジに罹患するが、またヒトについて単離されておりかつ神経疾患に関連しており、このウイルスによる感染症も同じように、多大な経済的重要性を有する。
この必要性は、本発明のMEK阻害物質化合物を用いること、または1つ、2つ、3つなどのような1つもしくは複数のノイラミニダーゼ阻害物質とのその併用を用いることによって除去される。
本発明は、以下の項目によって要約されうる。
1.MEK阻害物質またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する段階を含む、ウイルス疾患の予防および/または処置のための方法。
2.前記ウイルス疾患が、マイナス鎖RNAウイルスによって引き起こされる感染症である、項目1に記載の方法。
3.前記ウイルスがインフルエンザウイルスである、項目2に記載の方法。
4.前記MEK阻害物質が、PLX-4032、AZD6244、AZD8330、AS-703026、GSK-1120212、RDEA-119、RO-5126766、RO-4987655、CI-1040、PD-0325901、GDC-0973、TAK-733、PD98059、およびPD184352、またはその薬学的に許容される塩の群より選択される、項目1または2または3に記載の方法。
5.前記MEK阻害物質、その薬学的に許容される塩が、ノイラミニダーゼ阻害物質またはその薬学的に許容される塩と併用して投与される、前記項目のいずれかに記載の方法。
6.前記MEK阻害物質またはその薬学的に許容される塩が、ノイラミニダーゼ阻害物質、その薬学的に許容される塩と同時に、それらの前に、またはそれらの後に投与される、項目5に記載の方法。
7.前記ノイラミニダーゼ阻害物質が、オセルタミビル、リン酸オセルタミビル、ザナミビル、またはペラミビル、その薬学的に許容される塩より選択される、項目5または6に記載の方法。
8.MEK阻害物質またはその薬学的に許容される塩と、ノイラミニダーゼ阻害物質またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物。
9.医薬としての使用のための、MEK阻害物質およびノイラミニダーゼ阻害物質またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
10.前記MEK阻害物質が、PLX-4032、AZD6244、AZD8330、AS-703026、GSK-1120212、RDEA-119、RO-5126766、RO-4987655、CI-1040、PD-0325901、GDC-0973、TAK-733、PD98059、およびPD184352、またはその薬学的に許容される塩より選択される、項目8または9に記載の薬学的組成物。
11.前記ノイラミニダーゼ阻害物質が、オセルタミビル、リン酸オセルタミビル、ザナミビル、またはペラミビルより選択される、項目8または9または10に記載の薬学的組成物。
12.ウイルス疾患の予防および/または処置における使用のための、項目8または10または11で定義される薬学的組成物。
13.ウイルス疾患の予防および/または処置における使用のためのMEK阻害物質化合物。
14.ウイルス疾患の予防および/または処置における使用のための、PLX-4032、AZD6244、AZD8330、AS-703026、GSK-1120212、RDEA-119、RO-5126766、RO-4987655、CI-1040、PD-0325901、GDC-0973、TAK-733、PD98059、およびPD184352、またはその薬学的に許容される塩より選択される化合物。
15.PLX-4032、AZD6244、AZD8330、GDC-0973、RDEA119、GSK1120212、RO51267766、RO4987655、TAK-733、およびAS703026、その薬学的に許容される塩より選択される、項目14に記載の使用のための化合物。
16.前記ウイルス疾患がマイナス鎖RNAウイルスによって引き起こされる感染症である、項目14または15に記載の使用のための化合物。
17.前記ウイルスがインフルエンザウイルスである、項目16に記載の使用のための化合物。
18.ノイラミニダーゼ阻害物質、その薬学的に許容される塩と併用して投与される、項目13または14または15または16または17に記載の使用のための化合物。
19.前記ノイラミニダーゼ阻害物質が、オセルタミビル、リン酸オセルタミビル、ザナミビル、またはペラミビルより選択される、項目18に記載の使用のための化合物。
20.PLX-4032、AZD6244、AZD8330、AS-703026、GSK-1120212、RDEA-119、RO-5126766、RO-4987655、CI-1040、PD-0325901、GDC-0973、TAK-733、PD98059、およびPD184352、またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、ウイルス疾患の予防および/または処置のための方法における使用のためのMEK阻害物質またはその薬学的に許容される塩。
21.前記ウイルス疾患が、マイナス鎖RNAウイルスによって引き起こされる感染症である、クレーム20に記載の使用のためのMEK阻害物質またはその薬学的に許容される塩。
22.前記ウイルスがインフルエンザウイルスである、クレーム21に記載の使用のためのMEK阻害物質またはその薬学的に許容される塩。
23.前記インフルエンザウイルスがA型インフルエンザウイルスまたはB型インフルエンザウイルスである、クレーム22に記載の使用のためのMEK阻害物質またはその薬学的に許容される塩。
24.ノイラミニダーゼ阻害物質またはその薬学的に許容される塩と併用して投与される、前記クレームのいずれかに記載の使用のためのMEK阻害物質またはその薬学的に許容される塩。
25.前記ノイラミニダーゼ阻害物質、その薬学的に許容される塩と同時に、それらの前に、またはそれらの後に投与される、クレーム24に記載の使用のためのMEK阻害物質またはその薬学的に許容される塩。
26.前記ノイラミニダーゼ阻害物質が、オセルタミビル、リン酸オセルタミビル、ザナミビル、またはペラミビル、その薬学的に許容される塩より選択される、クレーム24または25に記載の使用のためのMEK阻害物質またはその薬学的に許容される塩。
27.MEK阻害物質またはその薬学的に許容される塩とノイラミニダーゼ阻害物質またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物。
28.医薬としての使用ための、MEK阻害物質およびノイラミニダーゼ阻害物質またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
29.前記MEK阻害物質が、PLX-4032、AZD6244、AZD8330、AS-703026、GSK-1120212、RDEA-119、RO-5126766、RO-4987655、CI-1040、PD-0325901、GDC-0973、TAK-733、PD98059、およびPD184352、またはその薬学的に許容される塩より選択される、クレーム27または28に記載の薬学的組成物。
30.前記ノイラミニダーゼ阻害物質が、オセルタミビル、リン酸オセルタミビル、ザナミビル、またはペラミビルより選択される、クレーム27、28、または29に記載の薬学的組成物。
31.ウイルス疾患の予防および/または処置における使用のための、クレーム27から30のいずれかで定義される薬学的組成物。
本発明は、ウイルス疾患の予防または治療、特に細胞内および/または核内で複製するマイナス鎖RNAウイルスに対する予防および/または治療における適用のための物質を提供するという目的に基づいており、このような物質は、ウイルスの機能を直接標的とするわけではないが、細胞酵素を選択的に阻害して、この選択的効果を介してウイルスの複製を阻害する。
1つの局面において、本発明は、ウイルス疾患の予防および/または処置(のための方法)における使用のためのMEK阻害物質を提供する。
1つの局面において、本発明は、ウイルス疾患の予防および/または処置における使用のためのMEK阻害物質を含む薬学的組成物を提供する。
意外にも、本発明者らは、MEK阻害物質とノイラミニダーゼ阻害物質の併用投与によりウイルス疾患の予防および/または処置において予想外の相乗効果を生じること、特にMEK阻害物質とノイラミニダーゼ阻害物質の併用によりA型および/またはB型インフルエンザウイルスの阻害において相乗効果が得られることをさらに見いだした。実際に、本明細書において示されるように、MEK阻害物質CI-1040、GSK-1120212、PD-0325901、AZD-6244、AZD-8330、RDEA-119、PLX-4032は、経口で利用可能であり、少なくともフェーズI臨床試験中であるか、またはそのいくつかがさらにフェーズII臨床試験中であるか、またはさらにPLX-4032のように癌に対して販売が承認されているが、オセルタミビルなどのノイラミニダーゼ阻害物質と併用すると、A型インフルエンザウイルスおよび/またはB型インフルエンザウイルスの両方に対して抗ウイルス活性を有することを証明している。併用処置により、オセルタミビルの抗ウイルス活性は有意に増加して、それによって本明細書において記述されるChou-Talalay法によって判定される相乗的抗ウイルス効果が得られた。総合すると、結果は、MEK阻害物質と併用すると、オセルタミビルの抗ウイルス活性が増加することを証明している。これらのデータは、インフルエンザに対する新規抗ウイルス治療計画を開発する途中の今後のインビトロおよびインビボ前臨床研究にとって有望である。
本明細書および以下の特許請求の範囲の全体を通して、本文がそれ以外であることを必要としている場合を除き、「含む(comprise)」という用語ならびに「含む(comprises)」および「含む(comprising)」などのその変化形は、記載される整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を含めるが、他の任意の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を除外しないことを示唆していると理解される。本明細書において用いられる場合、「含む(comprising)」という用語は、「含む(containing)」という用語に置き換えることができるか、または場合によっては本明細書において用いられる場合「有する(having)」という用語に置き換えることができる。
オセルタミビルカルボキシレート(オセルタミビル)を、Toronto Research Chemicals, Inc.から得て、滅菌PBSに溶解した。インビトロ試験に関して、MEK阻害物質CI-1040、PD-0325901、AS-703026、AZD-6244、AZD-8330、PLX-4032、GSL-1120212、RDEA-119、およびRO-5126766を試験した。各々のMEK阻害物質を、DMSO中または適した溶媒中10 mMの保存濃度で溶解した。この溶液から一連の希釈を調製して、所望のMEK阻害物質濃度を得た。DMSOは、細胞生存率に影響を及ぼすことから、わずか1%のMEK阻害物質/DMSO溶液を培地に加えた。本明細書において開示される阻害物質などのさらなるMEK阻害物質を、本明細書において言及した方法と同じ方法において、単独でまたはオセルタミビルなどのノイラミニダーゼ阻害物質と併用して試験することができる。
実験に用いたMEK阻害物質の濃度が細胞生存率に影響を及ぼすか否かを判定するために、化合物の毒性分析を行った。MDCK II細胞を96ウェル培養プレートにおいて、10%熱不活化仔ウシ胎児血清(FCS)、100 U/mlペニシリン、100 mg/mlストレプトマイシンを含む最少基本培地(MEM)中で8×104個/ウェルの密度で播種した。細胞を37℃、5%CO2で終夜インキュベートした。次に、細胞をPBSによって2回洗浄した。種々の濃度のMEK阻害物質(0.001〜1000μM)を含むMEMを細胞に添加した。MEK阻害物質の添加後、細胞を37℃および5%CO2でさらに48時間インキュベートした。次に、4%パラホルムアルデヒド(PFA)100μlと共に4℃で30分間インキュベートすることにより、細胞を固定した。クリスタルバイオレット100μlを室温で30分間添加して、生存細胞を染色した。染色後、プレートを洗浄して乾燥させた。生存細胞からクリスタルバイオレットを抽出するために、100%メタノール100μlを各ウェルに加えた。室温で30分間インキュベートした後、酵素結合免疫吸着法(ELISA)リーダーによってOD=490 nmでの吸光度を測定した。抗ウイルス化合物による処置後の細胞生存率の割合を以下のように算出した:阻害%=100/[(OD 490)細胞対照試料×(OD 490)処置試料]。化合物濃度の関数として細胞生存率%をプロットすることにより、CC50値(すなわち、細胞生存率を50%減少させる化合物の濃度)を、GraphPad Prism 5ソフトウェアによって決定した。
癌に対する臨床試験(Lorusso et al., 2005; Haura et al., 2010)で既に用いられた種々のMEK阻害物質が入手可能である。それゆえ、本発明者らは、AS-703026、AZD-6244、PLX-4032、GSL-1120212、RDEA-119、およびRO-5126766阻害物質が同様にMDCKII細胞培養中のインフルエンザウイルスに対して抗ウイルス剤として機能するか否かを調べた。
ノイラミニダーゼ阻害物質とMEK阻害物質の相乗効果を試験するために、A型インフルエンザウイルスに対するノイラミニダーゼ阻害物質と併用した種々のMEK阻害物質のヒト肺腺癌上皮細胞(A549)に及ぼすIC50を評価した。
(2)オセルタミビルカルボキシレート、PLX-4032、ならびにオセルタミビルカルボキシレートとPLX-4032の1:1および1:10混合物(濃度μg/mlに基づく)(図3a、3b、および3cを参照されたい)。
(3)オセルタミビルカルボキシレート、GSK-1120212、およびオセルタミビルカルボキシレートとGSK-1120212の1:10混合物(濃度μg/mlに基づく)(図4aおよび4bを参照されたい)。
(4)オセルタミビルカルボキシレート、AZD-6244、ならびにオセルタミビルカルボキシレートとAZD-6244の1:10および1:100混合物(濃度μg/mlに基づく)(図5a、5b、および5cを参照されたい)。
H5N1インフルエンザウイルスに対するMEK阻害物質CI-1040を用いたインビトロ試験
MDCKII細胞に、A/Mallard/Bavaria/01/2006(MB1、H5N1)をMOI 0.001で感染させた。30分後、細胞をCI-1040によって24時間処置した。
MDCKII細胞に、A/Mallard/Bavaria/01/2006(MB1、H5N1)をMOI 0.001で感染させた。30分後、細胞をPD-0325901によって24時間処置した。
感染の8時間前に、BL/6マウスを、CI-1040、PD-03250901(25 mg/kg)、または溶媒によって処置した(経口投与による)。感染時(A/Regensburg/D6/09、H1 N1 pdm09、RB1、MLD50の5倍)にマウスを再度処置して、その後8時間毎に処置した(全体で4回)。感染後24時間で肺のウイルス力価を検出した(n=5)。
A549細胞に、H1N1pdm09(RB1)をMOI 0.001で感染させた。30分後、細胞をPLX-4032またはOCによって24時間処置した。IC50値をGraphPadにより算出した。
A549細胞にH1N1pdm09(RB1)をMOI 0.001で感染させた。30分後、細胞をAZD-8330またはOCによって24時間処置した。IC50値をGraphPadによって算出した。
A549細胞に、H1N1pdm09(RB1)をMOI 0.001で感染させた。30分後、細胞を、CI-1040またはオセルタミビルの単独または併用によって24時間処置した。
感染の12時間前、BL/6マウスをPLX-4032(50 mg/kg)、タミフル(5 mg/kg)および溶媒の単独または併用(PLX-4032+タミフル)によって処置した(経口投与による)。感染時(H1N1pdm09、RB1、MLD50の5倍)にマウスを再度処置して、その後12時間毎に(全体で3回)処置した。感染の24時間後、肺のウイルス力価を検出した(n=5)。
A549細胞に、A/Anhui/1/2013(H7N9)(moi=0.01)を30分間感染させた後、表記の量のベムラフェニブによって24時間処置した。図13Aに示すデータは、2つの生物試料による少なくとも3回の独立した実験の平均値±SDを表す。統計学的有意性を、Studentのt-検定によって評価した(** p<0.01)。
MDCK-II細胞に、インフルエンザウイルスB/Lee/40をMOI 1で感染させた。ウイルスを吸収させた後(室温で1時間)、化合物(MEK阻害物質AZD-8330、ノイラミニダーゼ阻害物質オセルタミビル)を含むかまたは含まない培地を表記の濃度(図14を参照されたい)で加えた。感染細胞を33℃で30時間インキュベートした。この時点で上清を収集して、感染性ウイルス粒子の力価をフォーカスアッセイ法によって測定した。
Claims (8)
- MEK阻害物質またはその薬学的に許容される塩を含む、ウイルス疾患の予防および/または処置のための方法において、オセルタミビルもしくはリン酸オセルタミビル、またはその薬学的に許容される塩より選択されるノイラミニダーゼ阻害物質と併用して使用するための薬学的組成物であって、該MEK阻害物質が、PLX−4032、AZD6244、GSK−1120212、およびCI−1040からなる群より選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である、薬学的組成物。
- 前記ウイルス疾患が、マイナス鎖RNAウイルスによって引き起こされる感染症である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記ウイルスがインフルエンザウイルスである、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記インフルエンザウイルスがA型インフルエンザウイルスまたはB型インフルエンザウイルスである、請求項3に記載の薬学的組成物。
- MEK阻害物質またはその薬学的に許容される塩が、前記ノイラミニダーゼ阻害物質またはその薬学的に許容される塩と同時に、それらの前に、またはそれらの後に投与されるように用いられる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- PLX−4032、AZD6244、GSK−1120212、およびCI−1040からなる群より選択されるMEK阻害物質またはその薬学的に許容される塩と、オセルタミビルもしくはリン酸オセルタミビルより選択されるノイラミニダーゼ阻害物質またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物。
- 医薬としての使用のための、PLX−4032、AZD6244、GSK−1120212、およびCI−1040からなる群より選択されるMEK阻害物質またはその薬学的に許容される塩、およびオセルタミビルもしくはリン酸オセルタミビルより選択されるノイラミニダーゼ阻害物質またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
- ウイルス疾患の予防および/または処置における使用のための、請求項6または7に記載の薬学的組成物。
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