BR112019012239A2 - compostos de aminotiazol como inibidores de c-kit - Google Patents

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C Dalgarno David
Li Feng
Qi Jiwei
M Gozgit Joseph
E Bencivenga Nicholas
M Thomas Ranny
Huang Wei-Sheng
c shakespeare William
Zhu Xiaotian
Wang Yihan
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Abstract

a invenção refere-se a inibidores de c-kit úteis no tratamento de cânceres e outras doenças mediadas por treonina quinase, tendo a fórmula: (i), em que a, l, r1, r2, r3 e n são descritos neste documento.

Description

“COMPOSTOS DE AMINOTIAZOL COMO INIBIDORES DE C-KIT”
Referência Cruzada A Pedidos Relacionados [0001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos de número de série 62/434,845, depositado em 15 de dezembro de 2016, o qual é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.
Campo da Invenção [0002] A presente invenção é direcionada a inibidores de proteína tirosina quinase Kit (c-Kit) útil no tratamento de doenças ou distúrbios associados ao c-Kit. Especificamente, a invenção refere-se a compostos e composições que inibem o c-Kit, métodos de tratamento de doenças ou distúrbios associados ao c-Kit e métodos de síntese destes compostos.
Fundamentos da Invenção [0003] A descoberta de que o inibidor de tirosina quinase (TKI), imatinib, inibe o KIT e sua introdução como um tratamento, transformou o controle clínico de tumores estromais gastrintestinais (GIST) (Corless, C.L.ef al., Nat. Rev. Cancer 2011, 11: 865-78). No entanto, a maioria dos pacientes tratados com imatinib finalmente reincide devido ao crescimento excessivo de clones com mutações de KIT secundárias resistentes à droga (Heinrich, M.C., et al, J. Clin. Oncol. 2006, 24: 4764-74). As mutações secundárias ocorrem normalmente no bolso de ligação de ATP codificado pelos éxons 13 e 14 e a alça de ativação (alça A) codificada pelos éxons 17 e 18. A exposição de tratamento de GISTs de imatinib é composta por heterogeneidade mutacional, uma vez que os pacientes podem abrigar várias mutações secundárias diferentes em lesões de tumor distintas, ou até dentro das regiões diferentes da mesma lesão (Wardelmann E.etal., Clin. Cancer Res. 2006, 12: 1743-9).
[0004] Pacientes com GIST com tumores resistentes ao imatinib são tratados com sunitinib, que inibe com naturalidade os mutantes de bolso de ATP KIT (Heinrich, M.C., et al, J Clin Oncol 2008; 26: 5352-9). No entanto, sunitinib é
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2/115 ineficaz contra mutantes na alça A, que representam 50% de mutações de resistência ao imatinib. Isto pode explicar por que as taxas de resposta global (ORR) são baixas (7%) e a sobrevida livre de progressão (PFS) mediana é curta (6,2 meses; Demetri, G.D., et al, Lancet 2006; 368: 1329-38). Regorafenib foi recentemente aprovado como terapia de terceira linha, mas também mostra atividade moderada, com ORR de 4,5% e PFS mediana de 4,8 meses (Demetri, G.D., et al, Lancet 2013; 381: 295-302). As propriedades inibidoras de KIT de regorafenib ainda não foram analisadas extensivamente, mas ambos os dados pré-clínicos e iniciais sugerem um espectro limitado de mutantes de KIT sensíveis (George, S.et al., J. Clin. Oncol. 2012, 30: 2401-7; e Serrano-Garcia, C.et ai., ASCO Meeting Abstracts 2013; 31 (15_suppl): 10510). Portanto, agentes adicionais são necessários para superar mutações de resistência no KIT, em particular aquelas na alça A.
[0005] Os inibidores de KIT, imatinib, sunitinib e regorafenib, são terapias de GIST eficazes, embora a maioria dos pacientes desenvolva resistência a essas drogas devido à aquisição somática de mutantes de KIT policlonais secundários. A falta de eficácia de qualquer agente único contra o conjunto completo de bolsas de ligação a ATP potenciais e mutantes secundários na alça A torna o alcance de controle de doença completo prolongado em exposição de pacientes de estágio tardio. Para tratar desta necessidade médica não atendida, são apresentados neste documento compostos que direcionam uma ampla gama de mutantes de KIT primário e secundário, incluindo aqueles dentro da alça A.
Sumário da Invenção [0006] A presente divulgação fornece novos compostos de aminotiazol e sais farmaceuticamente aceitáveis como inibidores de c-Kit eficazes.
[0007] Um primeiro aspecto da invenção se refere aos compostos de Fórmula (I):
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3/115 (R3)n
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e sais, hidratos, solvatos, progenitores, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que:
L é -C(O)NR5- ou -NR5C(O)-;
A é (C3-Ce) cicloalquil, (Ce-Cw) aril ou heteroaril com 5 a 10 membros, em que o cicloalquil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R4;
R1 é H, (Ci-C6) alquil, -(CH2)qC(O)OH ou -C(O)N(R7)2;
R2 é (Ci-C6) alquil, -C(O)Re ou -C(O)NR9R10;
cada R3 é, independentemente, em cada ocorrência, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, halogênio ou OH;
cada R4 é, independentemente, em cada ocorrência, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, halogênio, -OH, CN, -(C(R6)2)Pheterocicloalquil em que o heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S ou -(C(R(R6)2)Pheteroaril em que o heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e em que o heterocicloalquil ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino e (Ci-Ce) dialquilamino;
R5 é H, (Ci-Ce) alquil ou (Ci-Ce) haloalquil;
cada R6 é independentemente H ou (Ci-Ce) alquil;
cada R7 é independentemente H ou (Ci-Ce) alquil;
R8 é (Ci-Ce) alquil, (C3-C7) cicloalquil, (C2-Ce) alquenil, (C1-C3) alcóxi, (C1
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4/115
Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S;
R9 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S;
R10 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 cicloalquil ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino e -OH, e em que (Ci-Ce) alquil é opcionalmente substituído por um ou mais R11;
ou R9 e R10, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são fixados formam um anel heterocicloalquil com 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, -(CH2)q-NH2, -(CH2)q-(Ci-Ce) alquilamino, -(CH2)q-(CiCe) dialquilamino, -C(O)(Ci-Ce) alquil, -OH e heterocicloalquil com 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S e opcionalmente substituído por um ou mais (Ci-Ce) alquil;
R11 é (Ci-Ce) alcóxi, -OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, heteroaril com 5 ou 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil e OH; e cada n, p e q é independentemente 0,1 ou 2; e desde que quando A for fenil e R1 for H, então R2 não é -C(O)CH3.
[0008] Um segundo aspecto da invenção refere-se a um método de
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5/115 tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por c-Kit. O método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) a um paciente em necessidade do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0009] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por c-Kit. O método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) a um paciente em necessidade do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0010] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de inibição de c-Kit. O método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) a um paciente em necessidade do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0011] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à inibição de c-Kit. O método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) a um paciente em necessidade do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0012] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de prevenção de uma doença ou distúrbio associado à inibição de c-Kit. O método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) a um paciente em necessidade do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0013] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento do câncer. O método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) a um paciente em necessidade do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
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6/115 [0014] Um outro aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo. O carreador farmacêutico aceitável pode incluir ainda um excipiente, diluente ou surfactante.
[0015] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pródroga, estereoisômero ou tautômero dos mesmos, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada à inibição de c-Kit.
[0016] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pródroga, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para prevenir uma doença associada à inibição de c-Kit.
[0017] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo, no tratamento de uma doença associada à inibição de c-Kit.
[0018] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na prevenção de uma doença associada à inibição de c-Kit.
[0019] A presente invenção fornece adicionalmente métodos de tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio associados à modulação do c-Kit, incluindo câncer, metástase, inflamação e patogênese autoimune, compreendendo administrar um composto de Fórmula (I) a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbio, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidratado, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0020] A presente invenção fornece inibidores de c-Kit que são
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7/115 agentes terapêuticos no tratamento de doenças, tais como câncer, metástase, inflamação e patogênese autoimune.
[0021] A presente divulgação fornece aos agentes novos mecanismos de ação para enzimas c-Kit no tratamento de vários tipos de doenças, incluindo câncer e distúrbios proliferativos de células, esclerose múltipla, asma, mastococitose, distúrbios inflamatórios, reações alérgicas, distúrbios fibróticos, patogênese autoimune e distúrbios metabólicos. Em última análise, a presente invenção fornece à comunidade médica uma nova estratégia farmacológica para o tratamento de doenças e distúrbios associados ao c-Kit.
Descrição Detalhada da Invenção [0022] A presente invenção refere-se a compostos e composições que são capazes de inibir a atividade de c-Kit. A invenção apresenta métodos de tratar, prevenir ou atenuar uma doença ou distúrbio no qual o c-Kit desempenha um papel ao administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) a um paciente em necessidade do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidratado, de solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Os métodos da presente invenção podem ser usados no tratamento de uma variedade de doenças e distúrbios dependentes de c-Kit, inibindo a atividade das enzimas de c-Kit. A inibição de cKit fornece uma nova abordagem para o tratamento, prevenção ou atenuação de doenças, incluindo, mas não se limitando a, câncer e metástase.
[0023] Em um primeiro aspecto da invenção, os compostos de Fórmula (I) são descritos:
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e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, progenitores,
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8/115 estereoisômeros e tautômeros dos mesmos, em que A, L, Ri, R2, Fbe n são conforme descrito acima.
[0024] Os detalhes da invenção são apresentados na descrição anexa abaixo. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes àqueles descritos neste documento possam ser usados na prática ou no teste da presente invenção, os métodos e materiais ilustrativos preferenciais são descritos. Outras características, objetos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição e das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluem 0 plural, a menos que 0 contexto claramente dite 0 contrário. A menos que definido 0 contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm 0 mesmo significado que comumente entendido por versado na técnica à qual esta invenção pertence. Todas as patentes e publicações citadas neste relatório descritivo são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade.
Definições [0025] Os artigos um e uma são usados nesta divulgação para se referir a um ou mais de um (ou seja, para pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, um elemento significa um elemento ou mais de um elemento.
[0026] O termo e/ou é usado nesta divulgação para significar e ou ou, salvo indicação em contrário.
[0027] O termo opcionalmente substituído é entendido como significando que uma determinada porção química (por exemplo, um grupo alquil) pode (mas não é necessário) ser ligada a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquil que é opcionalmente substituído pode ser uma cadeia alquil totalmente saturada (ou seja, um hidrocarboneto puro). Alternativamente, 0 mesmo grupo alquil opcionalmente substituído pode ter substituintes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, a
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9/115 mesma pode, em qualquer ponto ao longo da cadeia, ser ligada a um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ou qualquer outro substituinte descrito neste documento. Portanto, o termo opcionalmente substituído significa que uma determinada fração química tem o potencial de conter outros grupos funcionais, mas não tem necessariamente quaisquer outros grupos funcionais. Os substituintes adequados usados na substituição opcional dos grupos descritos incluem, sem limitação, halogênio, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, -O-(C2Ce) alquenil, -0-(02-06) alquinil, (C2-C6) alquenil, (C2-C6) alquinil, -OH, OP(O)(OH)2, -OC(O)(Ci-C6) alquil, -C(O)(Ci-C6) alquil, -OC(O)O(Ci-C6) alquil, NH2, -NH ((Ci-C6) alquil), -N((Ci-C6) alquil)2, -NHC(O)(Ci-C6) alquil, -C(O)NH(CiC6) alquil, -S(O)2(Ci-C6) alquil, -S(O)NH(Ci-C6) alquil e S(O)N((Ci-C6) alquil)2. Os substituintes podem ser, em si, opcionalmente substituídos. Opcionalmente substituído, conforme usado neste documento, também se refere a substituído ou não substituído cujo significado é descrito abaixo.
[0028] Conforme usado neste documento, 0 termo substituído significa que 0 grupo ou fração especificado comporta um ou mais substituintes adequados em que os substituintes podem se conectar ao grupo especificado ou fração em uma ou mais posições. Por exemplo, um aril substituído com um cicloalquil pode indicar que o cicloalquil se conecta a um átomo do aril com uma ligação ou fundir com 0 aril e compartilhar dois ou mais átomos comuns.
[0029] Salvo definido especificamente em contrário, 0 termo aril refere-se a grupos cíclicos, hidrocarbonetos aromáticos que têm 1 a 3 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos, tais como fenil, bifenil ou naftil. Quando contendo dois anéis aromáticos (bicíclicos, etc.), os anéis aromáticos do grupo aril podem ser unidos em um ponto único (por exemplo, bifenil) ou fundido (por exemplo, naftil). O grupo aril pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de ligação. Os substituintes exemplificativos incluem, mas não
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10/115 estão limitados a -H, -halogênio, -O-(Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alquil, -O-(C2-Ce) alquenil, -O-(C2-Ce) alquinil, (C2-C6) alquenil, (C2-C6) alquinil, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(Ci-C6) alquil, -C(O)(Ci-C6) alquil, -OC(O)O(Ci-C6) alquil, NH2, NH ((CiCe) alquil), N((Ci-Ce) alquil)2, -S (O)2-(Ci-Ce) alquil, -S(O)NH(Ci-Ce) alquil e S(O)N((Ci-Ce) alquil)2. Os substituintes podem ser, em si, opcionalmente substituídos. Além disso, quando contendo dois anéis fundidos, os grupos aril descritos neste documento podem ter um anel insaturado ou parcial mente saturado fundido com um anel totalmente saturado. Os sistemas de anel exemplificativos destes grupos aril incluem, mas não estão limitados a, fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenalenil, fenantrenil, indanil, indenil, tetrahidronaftalenil, tetrahidrobenzoanulenil e semelhantes.
[0030] A menos que definido especificamente em contrário, heteroaril significa um radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos de anel ou um radical aromático policíclico, contendo um ou mais heteroátomos de anel selecionados dentre N, O, ou S, os átomos de anel restantes sendo C. Heteroaril conforme definido neste documento também significa um grupo heteroaromático bicíclico em que 0 heteroátomo é selecionado dentre N, O, ou S. O radical aromático é opcionalmente substituído de forma independente por um ou mais substituintes descritos neste documento. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a furil, tienil, pirrolil, piridil, pirazolil, pirimidinil, imidazolil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, pirazinil, indolil, tiofen-2-il, quinolil, benzopiranil, isotiazolil, tiazolil, tiadiazol, indazol, benzimidazolil, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolil, triazinil, imidazo[1,2-b]pirazolil, furo[2,3-c]piridinil, imidazo[1,2-a]piridinil, indazolil, pirrolo[2,3-c]piridinil, pirrolo[3,2-c]piridinil, pirazolo[3,4-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, tieno[2,3c]piridinil, tieno[2,3-b]piridinil, benzotiazolil, indolil, indolinil, indolinonil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzofuranil, benzofurano, cromanil, tiocromanil, tetrahidroquinolinil, dihidrobenzotiazina, dihidrobenzoxanil, quinolinil, isoquinolinil, 1,6-naftiridinil, benzo[de]isoquinolinil, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinil,
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11/115 tieno[2,3-b]pirazinil, quinazolinil, tetrazolo[1,5-a]piridinil, [1,2,4]triazolo[4,3-
a] piridinil, isoindolil, pirrolo[2,3-b]piridinil, pirrolo[3,4-b]piridinil, pirrolo[3,2-
b] piridinil, imidazo[5,4-b]piridinil, pirrolo[1,2-a]pirimidinil, tetrahidro pirrolo[1,2a]pirimidinil, 3,4-dihidro-2H-1 À2-pirrolo[2,1 -b]pirimidina, dibenzo[b,d] tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinil, furo[2,3-c]piridinil, 1 H-pirido[3,4-b][1,4] tiazinil, benzo-oxazolil, benzoisoxazolil, furo[2,3-b]piridinil, benzotiofenil, 1,5-naftiridinil, furo[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinil, benzo[1,2,3]triazolil, imidazo[1,2a]pirimidinil, [1,2,4]triazolo[4,3-b]pi ridazinil, benzo[c][1,2,5]tiadiazolil, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-dihidro-2Hpirazolo[1,5-b][1,2]oxazinil, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinil, tiazolo[5,4d]tiazolil, imidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazolil, tieno[2,3-b]pirrolil, 3H-indolil e derivados dos mesmos. Além disso, quando contendo dois anéis fundidos, os grupos aril descritos neste documento podem ter um anel insaturado ou parcial mente saturado fundido com um anel totalmente saturado. Os sistemas de anel exemplificativos destes grupos heteroaril incluem indolinil, indolinonil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzofurano, cromanil, tiocromanil, tetrahidroquininil, dihidrobenzotiazina, 3,4-dihidro-1 H-isoquinolinil, 2,3-di-idrobenzofuran, indolinil, indolil e dihidrobenzoxanil.
[0031] Halogênio ou halo refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0032] Alquil refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1-12 átomos de carbono. Os exemplos de um grupo (Ci-Ce) alquil incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, isopropil, isobutil, sec-butil, terc-butil, isopentil, neopentil e isohexil.
[0033] Alcóxi refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1-12 átomos de carbono contendo um terminal 0 na cadeia, ou seja, -O(alquil). Os exemplos de grupos alcóxi incluem, sem limitação, metoxi, etoxi, propoxi, butóxi, t-butóxi ou grupos pentóxi.
[0034] Alquenil refere-se a um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo alquenil
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12/115 contém pelo menos uma ligação dupla na cadeia. A ligação dupla de um grupo alquenil pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Os exemplos de grupos alquenil incluem etenil, propenil, n-butenil, iso-butenil, pentenil ou hexenil. Um grupo alquenil pode ser não substituído ou substituído. O alquenil, conforme definido neste documento, pode ser linear ou ramificado.
[0035] Alquinil refere-se a um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo alquinil contém pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Os exemplos de grupos alquenil incluem etinil, propargil, n-butinil, iso-butinil, pentinil ou hexinil. Um grupo alquinil pode ser não substituído ou substituído.
[0036] Cicloalquil significa anéis de carbono saturados monocíclicos contendo 3-18 átomos de carbono. Os exemplos de grupos cicloalquil incluem, sem limitações, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptanil, ciclo-octanil, norboranil, norborenil, biciclo[2.2.2]octanil ou biciclo[2.2.2]octenil.
[0037] Anéis monocíclicos heterociclil ou heterocicloalquil contendo carbono e heteroátomos tomados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e em que não há elétrons π (aromaticidade) deslocaiizados compartilhados entre o carbono em anel ou heteroátomos. A estrutura de anel heterocicloalquil pode ser substituída por um ou mais substituintes. Os substituintes podem ser, em si, opcionalmente substituídos. Os exemplos de anéis heterociclil incluem, mas não estão limitados a, oxetanil, azetadinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirrolidinil, oxazolinil, oxazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, piranil, tiopiril, tetrahidropiranil, dioxalinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S-dióxido, piperazinil, azepazolidinonil, oxepinil, diazepinil, tropanil, oxazolidinonil e homotropanil.
[0038] O termo “hidroxialquil” significa um grupo alquil conforme definido acima, onde o grupo alquil é substituído com um ou mais grupos -OH. Os grupos hidroxi-alquil exemplificativos incluem HO-CH2-, HO-CH2-CH2- e CH3Petição 870190065295, de 11/07/2019, pág. 15/120
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CH(OH)-.
[0039] O termo haloalquil, conforme usado neste documento, refere-se a um grupo alquil, conforme definido neste documento, que é substituído por um ou mais halogênios. Os grupos haloalquil exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, triclorometil, etc.
[0040] O termo haloalcóxi, conforme usado neste documento, refere-se a um grupo alcóxi, conforme definido neste documento, que é substituído por um ou mais halogênios. Os exemplos de grupos haloalquil incluem, mas não estão limitados a, trifluorometóxi, difluorometóxi, pentafluoroetóxi, triclorometoxi, etc.
[0041] O termo amina, conforme usado neste documento, refere-se a aminas primárias (R-NH)2, R * H), secundárias (R2-NH, R2 φ H) e terciárias (R3-N, R H). Uma amina substituída destina-se a significar uma amina na qual pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído pelo substituinte.
[0042] O termo amino, conforme usado neste documento, significa um substituinte contendo pelo menos um átomo de nitrogênio. Especificamente, NH2, -NH(alquil) ou alquilamino, -N(alquil)2 ou substituintes de dialquilamino, amida, carbamida, ureia e sulfamida estão incluídos no termo amino.
[0043] O termo alquilamino, como usado neste documento, referese a um amino ou NH2 em que um dos hidrogênios foi substituído com um grupo alquil, conforme definido neste documento acima, ou seja, -NH(alquil). Os exemplos de grupos alquilamino incluem, mas não estão limitados a, metilamino (ou seja, -NH(CH3)), etilamino, propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, secbutilamino, terc-butilamino, etc.
[0044] O termo dialquilamino, conforme usado neste documento, refere-se a um amino ou NH2 em que ambos os hidrogênios foram substituídos por grupos alquil, conforme definido neste documento acima, ou seja, -N(alquil)2. Os grupos alquil no grupo amino podem ser os mesmos grupos alquil ou grupos
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14/115 alquil diferentes. Os exemplos de grupos alquilamino incluem, mas não estão limitados a, dimetilamino (ou seja, -N(CH3)2), dietilamino, dipropilamino, di-isopropilamino, di-n-butilamino, di-sec-butilamino, di-terc-butilamino, metil(etil)amino, metil(butilamino), etc.
[0045] O termo oxo, conforme usado neste documento, refere-se a um grupo =O.
[0046] O termo solvato refere-se a um complexo de estequiometria variável formada por um soluto e solvente. Tais solventes para a finalidade da invenção podem não interferir na atividade biológica do soluto. Os exemplos de solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, água, MeOH, EtoH e AcoH. Os solvatos em que a água é a molécula solvente normalmente são referidos como hidratos. Os hidratos incluem composições contendo quantidades estequiométricas de água, bem como composições contendo quantidades variáveis de água.
[0047] O termo isômero refere-se a compostos que têm a mesma composição e peso molecular, mas diferem em propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode estar na forma de constituição (isômeros geométricos) ou na capacidade de girar o plano de luz polarizada (estereoisômeros). Com relação aos estereoisômeros, os compostos de Fórmula (I) podem ter um ou mais átomos de carbono assimétrico e podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas e como enantiômeros individuais ou diastereômeros.
[0048] A divulgação também inclui composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um composto divulgado e um carreador farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, por exemplo, sais solúveis em água e insolúveis em água, tais como sais de acetato, amsonato (4,4-diaminostilbene-2,2dissulfonato), benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, butirato, cálcio, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto,
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15/115 citrato, clavulariato, dicloridrato, edetato edisilato, estolato, esilato, fumerato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnésio, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilbitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina amônio, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidroxi-3-naftoato, embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenossulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfossalicilato, suramato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.
[0049] Um paciente ou sujeito é um mamífero, por exemplo, um humano, camundongo, rato, porquinho-da-índia, cachorro, gato, cavalo, vaca, porco ou primata não humano, tal como um macaco, um chimpanzé, babuíno ou macaco rhesus.
[0050] Uma quantidade eficaz quando usada em conexão com um composto é uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir uma doença em um sujeito, conforme descrito neste documento.
[0051] O termo carreador, conforme usado nesta divulgação, engloba carreadores, excipientes e diluentes e significa um material, composição ou veículo, tal como um preenchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento, envolvido no transporte ou transporte de um agente farmacêutico de um órgão, ou porção do corpo, a outro órgão ou porção do corpo de um sujeito.
[0052] Conforme usado neste documento, tratamento ou tratar descreve a gestão e cuidado de um paciente com a finalidade de reverter, inibir ou combater uma doença, condição ou distúrbio e inclui a administração de um composto da presente divulgação (ou seja, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, metabólito, polimorfo ou solvato dos mesmo, para reverter a doença, condição ou distúrbio, eliminar a doença,
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16/115 condição ou distúrbio, ou inibir o processo da doença, condição ou distúrbio.
[0053] Um composto da presente divulgação (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, metabólito, polimorfo ou solvato dos mesmos, também pode ser usado para prevenir uma doença, condição ou distúrbio ou um ou mais sintomas de tal doença, condição ou distúrbio. Conforme usado neste documento, prevenir ou prevenir descreve a redução ou eliminação do aparecimento dos sintomas ou complicações da doença, condição ou distúrbio.
[0054] O termo distúrbio é usado nesta divulgação para significar e é usado de forma intercambiável com os termos doença, condição ou doença, a menos que indicado de outra forma.
[0055] O termo administrar, administrando ou administração, conforme usado nesta divulgação refere-se a administrar diretamente um composto divulgado ou sal farmaceuticamente aceitável do composto divulgado ou uma composição a um sujeito, ou administrar um derivado de pró-droga ou análogo do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou composição ao sujeito, o que pode formar uma quantidade equivalente de composto ativo dentro do corpo do sujeito.
[0056] O termo pró-droga, conforme usado nesta divulgação, significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) a um composto divulgado.
[0057] A presente invenção refere-se a compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros ou tautômeros dos mesmos, capazes de inibir o c-Kit, que são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados com a modulação de uma enzima de c-Kit. A invenção se refere adicionalmente a compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros ou tautômeros dos mesmos, que são úteis para inibir o c-Kit.
[0058] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a
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17/115 estrutura da Fórmula (la):
Figure BR112019012239A2_D0003
e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0059] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura da Fórmula (Ib):
Figure BR112019012239A2_D0004
e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0060] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura da Fórmula (Ic):
Figure BR112019012239A2_D0005
e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
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18/115 [0061] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura da Fórmula (Id):
R3
Figure BR112019012239A2_D0006
e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0062] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura da Fórmula (le):
R3
Figure BR112019012239A2_D0007
R4 (le), e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0063] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura da Fórmula (If):
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19/115
R3
Figure BR112019012239A2_D0008
R4 (If), e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0064] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura da Fórmula (lg):
R3
Figure BR112019012239A2_D0009
e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0065] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura da Fórmula (lh):
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R3
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e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0066] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, A é (Ce-Cw) aril. Em outra modalidade, A é heteroaril com 5 ou 6 membros. Em ainda outra modalidade, A é aril com 6 membros. Em outra modalidade, A é heteroaril com 6 membros. Em ainda outra modalidade, A é fenil. Em outra modalidade, A é piridinil.
[0067] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, L é C(O)NR5-. Em outra modalidade, L é-C(O)NH[0068] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, L é NR5C(O)-. Em outra modalidade, L é-NHC(O)-.
[0069] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R1 é H, (CiC6) alquil, -(CH2)qC(O)OH ou -C(O)N(R7)2. Em outra modalidade, R1 é (Ci-Ce) alquil, -(CH2)qC(O)OH ou -C(O)N(R7)2. Em outra modalidade, R1 é H, (CH2)qC(O)OH ou -C(O)N(R7)2. Em ainda outra modalidade, R1 é H, (Ci-Ce) alquil ou -C(O)N(R7)2. Em outra modalidade, R1 é H, (Ci-Ce) alquil ou (CH2)qC(O)OH. Em outra modalidade, R1 é -(CH2)qC(O)OH ou -C(O)N(R7)2. Em ainda outra modalidade, R1 é H ou (Ci-Ce) alquil. Em outra modalidade, R1 é H ou -(CH2)qC(O)OH. Em ainda outra modalidade, R1 é H ou -C(O)N(R7)2. Em outra modalidade, R1 é H ou (Ci-Ce) alquil. Em ainda outra modalidade, R1 é H.
[0070] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R2 é (Ci-Ce)
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21/115 alquil, -C(O)Rs ou -C(O)NR9R10. Em outra modalidade, R2 é (Ci-Ce) alquil ou C(O)R8. Em ainda outra modalidade, R2 é -C(O)R8 ou -C(O)NR9R10. Em outra modalidade, R2 é (Ci-Ce) alquil ou -C(O)NR9R10. Em outra modalidade, R2 é (Ci-Ce) alquil. Em ainda outra modalidade, R2 é -C(O)R8. Em outra modalidade, R2 é -C(O)NR9R10. Em ainda outra modalidade, R2 é -C(O)OCH3. Em outra modalidade, R2 é -C(O)CHs. Em ainda outra modalidade, R2 é -C(O)-t-butil.
[0071] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R9 é H, (CiCe) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S. Em outra modalidade, R9 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, ou (C3-C7) cicloalquil. Em ainda outra modalidade, R9 é H, (Ci-Ce) alquil, ou (Ci-Ce) haloalquil. Em outra modalidade, R9 é H ou (Ci-Ce) alquil. Em ainda outra modalidade, R9 é (Ci-Ce) alquil. Em uma outra modalidade, R9 é H, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, iso-butil, terc-butil, n-pentil, iso-pentil, terc-pentil, neo-pentil, sec-pentil, 3-pentil, n-hexano, 2-metil pentano, 3-metil pentano, 2,2-dimetil butano ou 2,3-dimetil butano. Em outra modalidade, R9 é H. Em ainda outra modalidade, R9 é metil.
[0072] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R10 é H, (CiCe) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 cicloalquil ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e em que 0 (CiCe) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em outra modalidade, R10 é H, (Ci-Ce) alquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 cicloalquil ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e em que 0 (C1
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Ce) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em ainda outra modalidade, R10 é H, (Ci-Ce) alquil, ou (C3-C7) cicloalquil, em que 0 cicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e em que 0 (Ci-Ce) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em outra modalidade, R10 é H ou (Ci-Ce) alquil, em que 0 (Ci-Ce) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em ainda outra modalidade, R10 é (Ci-Ce) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em outra modalidade, R10 é metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, iso-butil, terc-butil, n-pentil, iso-pentil, terc-pentil, neopentil, sec-pentil, 3-pentil, n-hexano, 2-metil pentano, 3-metil pentano, 2,2-dimetil butano, ou 2,3-dimetil butano, em que 0 metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, iso-butil, terc-butil, n-pentil, iso-pentil, terc-pentil, neo-pentil, sec-pentil, 3-pentil, n-hexano, 2-metil pentano, 3-metil pentano, 2,2-dimetil butano, ou 2,3dimetil butano é opcionalmente substituído por um ou mais R11. Em ainda outra modalidade, R10 é H. Em outra modalidade, R10 é metil, etil, n-propil, ou n-butil, em que 0 metil, etil, n-propil ou n-butil é opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[0073] Em uma modalidade, R10 é (C3-C7) cicloalquil, em que 0 cicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH. Em outra modalidade, R10 é ciclopropil ou ciclohexil, em que a ciclopropil ou ciclohexil é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino e -OH.
[0074] Em uma modalidade, R10 é de 4 a 7 membros de heterocicloalquil compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais
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23/115 substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH. Em outra modalidade, R10 é azetidinil ou piperidinil, em que 0 azetidinil ou piperidinil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH.
[0075] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R9 e R10 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são fixados formam um anel heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomo selecionado dentre N, O e S, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, -(CH2)q-NH2, - (CH2)q-(Ci-C6) alquilamino, -(CH2)q-(Ci-C6) dialquilamino, -C(O)(Ci-Ce) alquil, -OH, e heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomo selecionado de N, O e S e opcionalmente substituído com um ou mais (Ci-Οθ) alquil. Em outra modalidade, R9 e R10 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formando azetidinil, morfolinil, piperidinil ou piperazinil, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, -(CH2)q-NH2, - (CH2)q-(Ci-C6) alquilamino, -(CH2)q(Ci-Ce) dialquilamino, -C(O)(Ci-Ce) alquil, -OH, e heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomo selecionado de N, O e S e opcionalmente substituído com um ou mais (Ci-Ce) alquil. Em ainda outra modalidade, R9 e R10 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formando azetidinil, morfolinil, piperidinil ou piperazinil, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, -(CH2)q-(Ci-C6) dialquilamino, -C(O)(Ci-Ce) alquil, -OH, e heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomo selecionado de N, O e S e opcionalmente substituído com um ou mais (Ci-Ce) alquil.
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24/115 [0076] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R11 é (Ci-Ce) alcóxi, -OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) heteroaril com 5 ou 6 membros, composto por 1 a 3 heteroaril, selecionado de N, O ou S, ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil e OH. Em outra modalidade, R11 é (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) heteroaril com 5 ou 6 membros, composto por 1 a 3 heteroaril, selecionado de N, O ou S, ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil e OH. Em ainda outra modalidade, R11 é (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) alquilamino ou (Ci-Ce) dialquilamino. Em outra modalidade, R11 é heteroaril com 5 ou 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O, ou S, ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil e OH. Em ainda outra modalidade, R11 é OH. Em outra modalidade, R11 é -OCH3. Em ainda outra modalidade, R11 é -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ou -N(CH2CH3)2. Em ainda outra modalidade, R11 é pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ou piridinil, em que pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, ou morfolinil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil e OH.
[0077] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R3 é independentemente em cada ocorrência (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, halogênio ou OH. Em outra modalidade, R3 é independentemente em cada ocorrência (Ci-Ce) alquil, halogênio ou OH. Em ainda outra modalidade, R3 é independentemente em cada ocorrência (Ci-Ce)
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25/115 alquil ou halogênio. Em outra modalidade, R3 é independentemente, cada um, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, iso-butil, terc-butil, n-pentil, isopentil, terc-pentil, neo-pentil, sec-pentil, 3-pentil, n-hexano, 2-metil pentano, pentano 3-metil, 2,2-dimetil butano, ou 2,3-dimetil butano. Em ainda outra modalidade, R3 é independentemente cada flúor, cloro, bromo ou iodo. Em outra modalidade, R3 é independentemente em cada ocorrência metil ou fluoro. Em outra modalidade, R3 é metil. Em outra modalidade, R3 é fluoro.
[0078] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R4 é independentemente em cada ocorrência (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, halogênio, -OH, CN, -(C(R6)2)P-heterocicloalquil em que o heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou -(C(R(R6)2)P-heteroaril em que o heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e em que o heterocicloalquil ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, e (Ci-Ce) dialquilamino. Em outra modalidade, R4 é independentemente em cada ocorrência (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (C1Ce) haloalcóxi, CN, ou -(C(R6)2)P-heterocicloalquil em que 0 heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, e (Ci-Ce) dialquilamino. Em outra modalidade, R4 é independentemente em cada ocorrência (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, -OH, CN, ou -(C(R6)2)P-heterocicloalquil, em que 0 heterocicloalquil compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil. Em outra modalidade, R4 é -CF3. Em ainda
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26/115 outra modalidade, R4 é -OCF3. Em outra modalidade, R4 é -OCH3. Em ainda outra modalidade, R4 é -(C(R6)2)P-heterocicloalquil, em que 0 heterocicloalquil compreende pirrolidinil ou piperazinil, em que a pirrolidinil ou piperazinil é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil.
[0079] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R5 é H, (CiCe) alquil ou (Ci-Ce) haloalquil. Em outra modalidade, R5 é H ou (Ci-Ce) alquil. Em ainda outra modalidade, R5 é H ou (Ci-Ce) haloalquil. Em outra modalidade, R5 é (Ci-Ce) alquil ou (Ci-Ce) haloalquil. Em outra modalidade, R5 é (Ci-Ce) alquil. Em ainda outra modalidade, R5 é metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, iso-butil, terc-butil, n-pentil, iso-pentil, terc-pentil, neo-pentil, sec-pentil, 3-pentil, n-hexano, pentano 2-metil, pentano 3-metil, 2,2-dimetil butano ou 2,3dimetil butano. Em outra modalidade, R5 é (Ci-Ce) haloalquil. Em ainda outra modalidade, R5 é H.
[0080] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R6 é H ou (Ci-Ce) alquil. Em outra modalidade, R6 é (Ci-Ce) alquil. Em ainda outra modalidade, R6 é H, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, iso-butil, tercbutil, n-pentil, iso-pentil, terc-pentil, neo-pentil, sec-pentil, 3-pentil, n-hexano, 2metil pentano, 3-metil pentano, 2,2-dimetil butano ou 2,3-dimetil butano. Em outra modalidade, R6 é H. Em ainda outra modalidade, R6 é metil.
[0081] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R7 é H ou (Ci-Ce) alquil. Em outra modalidade, R7 é (Ci-Ce) alquil. Em ainda outra modalidade, R7 é H, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, iso-butil, tercbutil, n-pentil, iso-pentil, terc-pentil, neo-pentil, sec-pentil, 3-pentil, n-hexano, 2metil pentano, 3-metil pentano, 2,2-dimetil butano ou 2,3-dimetil butano. Em outra modalidade, R7 é H. Em ainda outra modalidade, R7 é metil.
[0082] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R8 é (Ci-Ce) alquil, (C3-C7) cicloalquil, (C2-C6) alquenil, (C1-C3) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (C1Ce) haloalcóxi ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3
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27/115 heteroátomos selecionados dentre N, O e S. Em outra modalidade, R8 é (Ci-Ce) alquil ou (C1-C3) alcóxi. Em ainda outra modalidade, R8 é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, iso-butil, terc-butil, n-pentil, iso-pentil, terc-pentil, neopentil, sec-pentil, 3-pentil, n-hexano, pentano 2-metil, pentano 3-metil, 2,2-dimetil butano, ou 2,3-dimetil butano. Em outra modalidade, R8 é metil ou terc-butil. Em ainda outra modalidade, R8 é (C1-C3) alcóxi. Em outra modalidade, R8 é metoxi.
[0083] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, cada n, p e q é independentemente 0, 1 ou 2. Em outra modalidade, n é 0 ou 1. Em ainda outra modalidade, n é 0. Em ainda outra modalidade, n é 1. Em outra modalidade, p é 0 ou 1. Em ainda outra modalidade, p é 0. Em outra modalidade, p é 1. Em outra modalidade, q é 0 ou 1. Em ainda outra modalidade, q é 0. Em outra modalidade, q é 1.
[0084] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, L é C(O)NR5-.
[0085] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, L é NR5C(O)-.
[0086] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R3 é (Ci-Ce) alquil ou halogênio.
[0087] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 1 e R3 é metil ou F.
[0088] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 1 e R3 é metil.
[0089] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, A é (Ce-Cw) aril opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[0090] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, A é heteroaril com 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[0091] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, A é fenil ou piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[0092] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, A é fenil ou
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28/115 piridinil substituído com um ou mais R4.
[0093] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R5 é H.
[0094] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 0.
[0095] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 1.
[0096] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 1 e R3 é orto à alquino.
[0097] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R1 é H, C(O)N(CH3)2 ou -CH2CH2C(O)OH.
[0098] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R1 é H.
[0099] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, um R4 é (CiC6) haloalquil e o outro R4é (Ci-Ce) alcóxi, CN ou -(C(R6)2)P-heterocicloalquil em que o heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S.
[00100] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, pelo menos um R4é CF3 e o outro R4é (Ci-Ce) alcóxi, CN, ou -(C(R6)2)P-heterocicloalquil, em que o heterocicloalquil compreende um anel de 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S.
[00101] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, pelo menos um R4é CF3 e o outro R4é -OCH3, CN ou -(Chbj-pirrolil.
[00102] Em outra modalidade, R1 é H e R2 é -C(O)NR9R10.
[00103] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R9 é H e R10 é (Ci-Ce) alquil.
[00104] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R9 é H e R10 é (Ci-Ce) alquil substituído com um Rn.
[00105] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R11 é (Ci-Ce) alcóxi.
[00106] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, (Ci-Ce) alcóxi é -OCH3.
[00107] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R9 é (Ci-Ce)
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29/115 alquil e R10 é (Ci-Ce) alquil.
[00108] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R9 é (Ci-Ce) alquil e R10 é (Ci-Ce) alquil substituído com urn Rn.
[00109] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R4 é (Ci-Ce) haloalquil.
[00110] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R4é CF3.
[00111] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 1 e R3 é metil.
[00112] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R1 é H e R2 é (Ci-Ce) alquil.
[00113] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, (Ci-Ce) alquil é selecionado dentre metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, iso-butil, tercbutil, n-pentil, isopentil, terc-pentil, neopentil, sec-pentil, 3-pentil, n-hexano, 2metil pentano, 3-metil pentano, 2,2-dimetil butano e 2,3-dimetil butano.
[00114] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, (Ci-Ce) alquil é etil.
[00115] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, (Ci-Ce) alquil é metil.
[00116] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R1 é H e R2 é -C(O)R8.
[00117] Em outra modalidade, R8 é (C1-C3) alcóxi.
[00118] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, (C1-C3) alcóxi é OCH3.
[00119] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R1 é H e R2 é -C(O)NR9R10.
[00120] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R9 é H e R10 é (Ci-Ce) alquil substituído com um R11.
[00121] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R11 é (Ci-Ce) dialquilamino.
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30/115 [00122] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, (Ci-Ce) dialquilamino é -N(CH3)2 ou -N(CH2CH3)2.
[00123] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R11 é (Ci-Ce) alquilamino.
[00124] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, (Ci-Ce) alquilamino é - N(H)CH3.
[00125] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R11 é -NH2.
[00126] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R11 é heterocicloalquil com 5 ou 6 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, opcionalmente substituído por (Ci-Ce) alquil ou OH.
[00127] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R11 é heteroaril com 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S.
[00128] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R11 é -OH.
[00129] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R9 é H e R10 é (C3-C7) cicloalquil opcionalmente substituído por-OH ou -NH2.
[00130] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, (C3-C7) cicloalquil é ciclopropil ou ciclohexil opcionalmente substituído por-OH ou -NH2.
[00131] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R9 é H e R10 é de 4 a 6 membros de heterocicloalquil que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, opcionalmente substituído por metil.
[00132] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R9 é (Ci-Ce) alquil e R10 é de 4 a 6 membros de heterocicloalquil que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, opcionalmente substituído por metil.
[00133] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R9 e R10 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formam um anel heterocicloalquil de 4 a 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomo
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31/115 selecionado dentre N, O e S, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, -(CH2)q-(Ci-C6) dialquilamino, -C(O)(Ci-C6) heterocicloalquil de alquila, OH ou 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomo selecionado dentre N, O e S e opcionalmente substituído por (Ci-Ce) alquil.
[00134] Em algumas modalidades das fórmulas acima, (R1 é C(O)N(R7)2 e R2 é -C(O)NR9R10.
[00135] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R1 é (CH2)qC(O)OH e R2 é -C(O)R8.
[00136] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R8 é (C2-C3) alquenil.
[00137] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 1 e R3 é F.
[00138] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R1 é H e R2 é -C(O)NR9R10.
[00139] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 0, R1 é H e R2 é -C(O)NR9R10.
[00140] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, quando A é fenil e R1 é H, logo R2 não é -C(O)CH3.
[00141] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, A é fenil e R1 é H, um R2 é (Ci-C6) alquil, -C(O)R8, ou -C(O)NR9R10e R8 é (C2-C6) alquil, (C3C7) cicloalquil, (C2-C6) alquenil, (C1-C3) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S.
[00142] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, L é C(O)NR5- ou -NR5C(O)-, A é (Cs-Cs) cicloalquil, (Ce-Cw) aril, ou heteroaril com 5 a 10 membros, em que 0 cicloalquil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R4, R1 é H, (Ci-Ce) alquil, -(CH2)qC(O)OH, ou C(O)N(R7)2, R2 é (Ci-C6) alquil, -C(O)Rs, ou -C(O)NR9R10, cada R3 é
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32/115 independentemente em cada ocorrência (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, halogênio, ou OH, cada R4 é independentemente em cada ocorrência (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, halogênio, -OH, CN, -(C(R6)2)P-heterocicloalquil em que o heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou -(C(R(R6)2)P-heteroaril em que o heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e em que o heterocicloalquil ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, e (Ci-Ce) dialquilamino, R5 é H, (Ci-Ce) alquil, ou (Ci-Ce) haloalquil, cada R6 é independentemente H ou (Ci-Ce) alquil, cada R7 é independentemente H ou (CiCe) alquil, R8 é (Ci-Ce) alquil, (C3-C7) cicloalquil, (C2-Ce) alquenil, (C1-C3) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R9 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, ou S, R10 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 cicloalquil ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e em que 0 (C1Co) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, ou R9 e R10 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são fixados formam um anel heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomo selecionado dentre N, O e S, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, -(CH2)q-NH2, - (CH2)q-(Ci-C6) alquilamino, -(CH2)q-(Ci-C6) dialquilamino, -C(O)(Ci-C6) alquil, -OH, e heterocicloalquil de 4 a 7 membros,
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33/115 compreendendo 1 a 3 heteroátomo selecionado de N, O e S e opcionalmente substituído com um ou mais (Ci-Ce) alquil, R11 é (Ci-Ce) alcóxi, -OH, -NH2, (C1Ce) alquilamino, (Ci-Ce) heteroaril com 5 ou 6 membros, composto por 1 a 3 heteroaril, selecionado de N, O ou S, ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcional mente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil e OH; e cada n, p e q é independentemente 0, 1 ou 2; e contanto que A seja fenil e R1 é H, então R2 não é -C(O)CH3.
[00143] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, L é C(O)NR5-, A é (Ce-Cw) aril em que 0 aril é opcionalmente substituído com um ou mais R4, R1 é H, R2 é (Ci-C6) alquil, -C(O)Re, ou -C(O)NR9R10, R3 é (Ci-C6) alquil, R4 é (Ci-Ce) haloalquil, R5 é H, (Ci-Ce) alquil, ou (Ci-Ce) haloalquil, R8 é (Ci-Ce) alquil, (C3-C7) cicloalquil, (C2-C6) alquenil, (C1-C3) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Οθ) haloalcóxi, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R9 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, ou S, R10 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 cicloalquil ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e em que 0 (C1Ce) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, ou R9 e R10 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são fixados formam um anel heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomo selecionado dentre N, O e S, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, -(CH2)q-NH2, - (CH2)q-(Ci-C6) alquilamino, -(CH2)q-(Ci-C6)
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34/115 dialquilamino, -C(O)(Ci-Ce) alquil, -OH, e heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomo selecionado de N, O e S e opcionalmente substituído com um ou mais (Ci-Ce) alquil, R11 é (Ci-Ce) alcóxi, -OH, -NH2, (CiCe) alquilamino, (Ci-Ce) heteroaril com 5 ou 6 membros, composto por 1 a 3 heteroaril, selecionado de N, O ou S, ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcional mente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil e OH; e n é 1.
[00144] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, L é C(O)NR5-, A é heteroaril com 5 a 10 membros em que 0 heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R4, R1 é H, R2 é (Ci-Ce) alquil, C(O)R8, ou -C(O)NR9R10, R3 é (C1-C6) alquil, R4 é (Ci-C6) haloalquil, R5 é H, (CiCe) alquil, ou (Ci-Ce) haloalquil, R8 é (Ci-Ce) alquil, (C3-C7) cicloalquil, (C2-C6) alquenil, (C1-C3) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R9 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, ou S, R10 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 cicloalquil ou heterocicloalquil é opcional mente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e em que 0 (Ci-Ce) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, ou R9 e R10 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são fixados formam um anel heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomo selecionado dentre N, O e S, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, (CH2)q-NH2, - (CH2)q-(Ci-C6) alquilamino, -(CH2)q-(Ci-C6) dialquilamino, -C(O)(Ci
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Ce) alquil, -OH, e heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomo selecionado de N, O e S e opcionalmente substituído com um ou mais (Ci-Ce) alquil, R11 é (Ci-Ce) alcóxi, -OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) heteroaril com 5 ou 6 membros, composto por 1 a 3 heteroaril, selecionado de N, O ou S, ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil e OH; e n é 1.
[00145] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R2 é (Ci-C6) alquil, -C(O)R8, ou -C(O)NR9R10, R3 é metil, R8 é (Ci-C6) alquil, (C3-C7) cicloalquil, (C2-C6) alquenil, (C1-C3) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R9 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, ou S, R10 é H, (C1Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 cicloalquil ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e em que 0 (C1Ce) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, ou R9 e R10 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são fixados formam um anel heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomo selecionado dentre N, O e S, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, -(CH2)q-NH2, - (CH2)q-(Ci-Ce) alquilamino, -(CH2)q-(Ci-Ce) dialquilamino, -C(O)(Ci-Ce) alquil, -OH, e heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomo selecionado de N, O e S e opcionalmente
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36/115 substituído com um ou mais (Ci-Ce) alquil, R11 é (Ci-Ce) alcóxi, -OH, -IMH2, (CiCe) alquilamino, (Ci-Ce) heteroaril com 5 ou 6 membros, composto por 1 a 3 heteroaril, selecionado de N, O ou S, ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcional mente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil e OH; e n é 1.
[00146] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R2 é -C(O)R8, R3 é metil, R8 é (Ci-Ce) alquil, (C3-C7) cicloalquil, (C2-C6) alquenil, (C1-C3) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, e n é 1.
[00147] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R2 é -C(O)R8, R3 é metil, R8 é (Ci-Ce) alquil, (C3-C7) cicloalquil, ou (C1-C3) alcóxi, e n é 1. Em outra modalidade, R8 é metoxi. Em outra modalidade, R8 é metil. Em outra modalidade, R8 é í-butil. Em outra modalidade, R8 é ciclopropil.
[00148] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é H e R10 é H, (Ci-C6) alquil, ou (C3C7) cicloalquil, em que 0 (Ci-Ce) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é (Ci-Ce) alcóxi, -OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) heteroaril com 5 ou 6 membros, composto por 1 a 3 heteroaril, selecionado de N, O ou S, ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil e OH; e n é 1.
[00149] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é substituído por piridinil com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é
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37/115 metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é H e R10 é H, metil, etil, propil, n-butil, isobutil, ou ciclopropil, em que metil, etil, propil, n-butil ou isobutil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é (Ci-Ce) alcóxi, OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) heteroaril com 5 ou 6 membros, composto por 1 a 3 heteroaril, selecionado de N, O ou S, ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil e OH; e n é 1. Em outra modalidade, R10 é H. Em outra modalidade, R10 é ciclopropil.
[00150] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é H e R10 é metil, etil, propil, n-butil ou isobutil, em que 0 metil, etil, propil, n-butil ou isobutil é substituído com um ou mais R11, em que R11 é (Ci-Ce) alcóxi, -OH, -NH2, (Ci-Ce) heteroaril com 5 ou 6 membros, composto por 1 a 3 heteroaril, selecionado de N, O ou S, ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil e OH; e n é 1.
[00151] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é H e R10 é metil, em que 0 metil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é heteroaril com 5 ou 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O, ou S, ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil e OH; e n é 1. Em outra
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38/115 modalidade, R10 é metil. Em outra modalidade, R10 é metil, em que o metil é substituído por R11, em que R11 é N-metilpiperidinil. Em outra modalidade, R10 é metil, em que o metil é substituído por R11, em que R11 é piridinil.
[00152] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é H e R10 é etil, em que 0 etil é substituído com um ou mais R11, em que R11 é (Ci-Ce) alcóxi, -NH2, (Ci-Ce) dialquilamino, ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil e OH; e n é 1. Em outra modalidade, R10 é etil, em que 0 etil é substituído por R11, em que R11 é metoxi. Em outra modalidade, R10 é etil, em que 0 etil é substituído por R11, em que R11 é dimetilamino. Em outra modalidade, R10 é etil, em que 0 etil é substituído com um ou mais R11, em que R11 é -ΝΗ2β n é 1.
[00153] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é H e R10 é etil, em que 0 etil é substituído com um ou mais R11, em que R11 é heterocicloalquil com 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil e OH; e n é 1. Em outra modalidade, R10 é etil, em que 0 etil é substituído por R11e em que R11 é morfolinil. Em outra modalidade, R10 é etil, em que 0 etil é substituído por R11e em que R11 é pirrolidinil. Em outra modalidade, R10 é etil, em que 0 etil é substituído por R11e em que R11 é N-metilpiperazinil. Em outra modalidade, R10 é etil, em que 0 etil é substituído por R11e em que R11 é 3hidroxipirrolidinil.
[00154] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é
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39/115 substituído por piridinil com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é H e R10 é H, metil, etil, propil, n-butil, isobutil, ou ciclopropil, em que metil, etil, propil, n-butil ou isobutil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é -OH ou -ΝΗ2β n é 1. Em outra modalidade, R10 é isobutil, em que 0 isobutil é substituído por R11, em que R11 é -OH. Em outra modalidade, R10 é n-butil, em que 0 n-butil é substituído por R11, em que R11 é -NH2. Em outra modalidade, R10 é n-propil, em que 0 n-propil é substituído por R11, em que R11 é -NH2.
[00155] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é metil e R10 é H, (Ci-Ce) alquil, (C1Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 cicloalquil ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e em que 0 (Ci-Ce) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é (Ci-Ce) alcóxi, OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) heteroaril com 5 ou 6 membros, composto por 1 a 3 heteroaril, selecionado de N, O ou S, ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil e OH; e n é 1.
[00156] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é substituído por piridinil com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é metil e R10 é metil, etil, propil, n-butil ou isobutil, em que 0 metil, etil, propil, n-butil ou isobutil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é (Ci-Ce) alcóxi, -OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) heteroaril com 5 ou 6 membros, composto por 1 a 3
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40/115 heteroaril, selecionado de N, O ou S, ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que o heterocicloalquil é opcional mente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil e OH; e n é 1.
[00157] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é substituído por piridinil com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é metil e R10 é metil, etil ou isobutil, em que 0 metil, etil ou isobutil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é (Ci-Ce) alcóxi, -OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) heteroaril com 5 ou 6 membros, composto por 1 a 3 heteroaril, selecionado de N, O ou S, ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil e OH; e n é 1. Em outra modalidade, R10 é metil, em que 0 metil é substituído por R11, em que R11 é 2-metilpirrolidinil. Em outra modalidade, R10 é isobutil, em que 0 isobutil é substituído por R11, em que R11 é -OH. Em outra modalidade, R10 é metil. Em outra modalidade, R10 é etil.
[00158] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é metil e R10 é etil, em que 0 etil é substituído com um ou mais R11, em que R11 é (Ci-Ce) alcóxi, -OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, heteroaril de 5 ou 6 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil e OH; e n é 1.
[00159] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2
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41/115 é -C(O)NR9R10, em que R9 é metil e R10 é etil, em que o etil é substituído com um ou mais R11, em que R11 é (Ci-Ce) alcóxi, -OH, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, ou S, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O, ou S, em que o heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil e OH; e n é 1. Em outra modalidade, R11 é metoxi. Em outra modalidade, R11 é dimetilamino. Em outra modalidade, R11 é -OH. Em outra modalidade, R11 é -NHCH3. Em outra modalidade, R11 é N-metilpiperazinil. Em outra modalidade, R11 é pirrolidinil.
[00160] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é metil e R10 é (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 cicloalquil ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e em que 0 (Ci-Ce) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é (Ci-Ce) alcóxi, -OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, heteroaril de 5 ou 6 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil e OH; e n é 1.
[00161] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é metil e R10 é (C3-C7) cicloalquil, em que 0 cicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce)
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42/115 alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e n é 1.
[00162] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é H, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é metil e R10 é ciclohexil, em que 0 ciclohexil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e n é 1. Em outra modalidade, R10 é ciclohexil, em que 0 ciclohexil é substituído por -OH. Em outra modalidade, R10 é ciclohexil, em que 0 ciclohexil é substituído por -NH2.
[00163] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é metil e R10 é heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e n é 1.
[00164] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é metil e R10 é piperidinil, em que 0 piperidinil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e n é 1. Em outra modalidade, R10 é piperidinil, em que 0 piperidinil é substituído por metil. Em outra modalidade, R10 é azetidinil, em que 0 azetidinil é substituído por metil.
[00165] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R2 é -C(O)NR9R10, R3 é metil, R9 e R10 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados formam um anel heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S,
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43/115 opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, (CH2)q-NH2, -(CH2)q-(Ci-C6) alquilamíno, -(CH2)q-(Ci-C6) dialquilamino, -C(O)(CiCe) alquil, -OH, e heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S e opcionalmente substituídos com um ou mais (Ci-Ce) alquil, e n é 1. Em outra modalidade, R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formam um anel de azetidina, em que o anel de azetidina é substituído com metil. Em outra modalidade, R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formam um anel de pirrolidina, em que o anel de pirrolidina é substituído com dimetilamino.
[00166] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído por um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R2 é -C(O)NR9R10, R3 é metil, R9 e R10 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados formam um anel de piperazina, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, -(CH2)q-NH2, -(CH2)q-(Ci-C6) alquilamíno, (CH2)q-(Ci-Ce) dialquilamino, -C(O)(Ci-Ce) alquil, -OH, e heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S e opcionalmente substituídos com um ou mais (Ci-Ce) alquil, e n é 1. Em outra modalidade, R9 e R10, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formam um anel de piperazina. Em outra modalidade, R9 e R10, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formam um anel de piperazina, em que 0 anel de piperazina é substituído com metil. Em outra modalidade, R9 e R10, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formam um anel de piperazina, em que 0 anel de piperazina é substituído com hidroxietil. Em outra modalidade, R9 e R10, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formam um anel de piperazina, em que 0 anel de piperazina é substituído com C(O)CH3.
[00167] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é
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44/115 piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R2 é -C(O)NR9R10, R3 é metil, R9 e R10, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formam um anel de piperidina, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, -(CH2)q-NH2, - (CH2)q-(CiCe) alquilamino, -(CH2)q-(Ci-Ce) dialquilamino, -C(O)(Ci-C6) alquil, -OH, e heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S e opcionalmente substituídos com um ou mais (C1Ce) alquil, e n é 1. Em outra modalidade, R9 e R10, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formam um anel de piperidina, em que 0 anel de piperidina é substituído com metil. Em outra modalidade, R9 e R10, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formam um anel de piperidina, em que 0 anel de piperidina é substituído com N-metilpiperazina.
[00168] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R2 é -C(O)NR9R10, R3 é metil, R9 e R10, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formam um anel de morfolina, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, -(CH2)q-NH2, - (CH2)q-(CiCq) alquilamino, -(CH2)q-(Ci-Ce) dialquilamino, -C(O)(Ci-Ce) alquil, -OH, e heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S e opcionalmente substituídos com um ou mais (C1Co) alquil, e n é 1. Em outra modalidade, R9 e R10, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formam um anel de morfolina. Em outra modalidade, R9 e R10, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formam um anel de morfolina, em que 0 anel de morfolina é substituído com -(CH2)q-(Ci-C6) dialquilamino, em que q é 1 e 0 -(CH2)q-(Ci-C6) dialquilamino é -CH2N(CH3)2.
[00169] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é
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45/115 piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R2 é (Ci-C6) alquil, -C(O)R8, ou -C(O)NR9R10, R3 é fluoro, R8 é (Ci-C6) alquil, (C3-C7) cicloalquil, (C2-C6) alquenil, (C1-C3) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, R9 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O, ou S, R10 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 cicloalquil ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e em que 0 (C1Ce) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, ou R9 e R10, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formam um anel heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, -(CH2)q-NH2, - (CH2)q-(Ci-Ce) alquilamino, -(CH2)q-(Ci-Ce) dialquilamino, -C(O)(Ci-Ce) alquil, -OH, e heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionado dentre N, O e S e opcionalmente substituído com um ou mais (Ci-Ce) alquil, R11 é (Ci-Ce) alcóxi, OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, heteroaril de 5 ou 6 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil e OH; e n é 1.
[00170] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é
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H, R3 é fluoro, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é H e R10 é H ou (Ci-Ce) alquil, em que o (Ci-Ce) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é (Ci-Ce) alcóxi, -OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, ou heteroaril de 5 ou 6 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil e OH; e n é 1.
[00171] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é fluoro, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é H e R10 é H ou (Ci-Ce) alquil, e n é 1. Em outra modalidade, R10 é H. Em outra modalidade, R10 é metil.
[00172] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído por um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R2 é (Ci-C6) alquil, -C(O)R8, ou -C(O)NR9R10, R8 é (Ci-C6) alquil, (C3-C7) cicloalquil, (C2-C6) alquenil, (C1-C3) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, R9 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O, ou S, R10 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 cicloalquil ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e em que 0 (Ci-Ce) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, ou R9 e R10, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formam um anel heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um
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47/115 independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, (CH2)q-NH2, - (CH2)q-(Ci-C6) alquilamino, -(CH2)q-(Ci-C6) dialquilamino, -C(O)(CiCe) alquil, ΌΗ, e heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionado dentre N, O e S e opcionalmente substituídos com um ou mais (Ci-Ce) alquil, R11 é (Ci-Ce) alcóxi, -OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, ou heterocicloalquil de 5 ou 6 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil e OH; e n é 0.
[00173] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é H e R10 é H ou (Ci-Ce) alquil, em que 0 (CiCe) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é (CiCe) alcóxi, -OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, heteroaril de 5 ou 6 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil e OH; e n é 0.
[00174] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é H e R10 é (Ci-Ce) alquil, e n é 0. Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é H e R10 é metil, e n é 0.
[00175] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é (Ci-Ce) alquil,
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48/115 (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, halogênio, -OH, CN, (C(R6)2)P-heterocicloalquil em que o heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou (C(R(R6)2)p-heteroaril em que o heteroaril compreende urn anel de 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e em que o heterocicloalquil ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, NH2, (Ci-Ce) alquilamino, e (Ci-Ce) dialquilamino, R1 é H, R2 é (Ci-Ce) alquil, C(O)R8, ou -C(O)NR9R10, R3 é metil, R8 é (Ci-C6) alquil, (C3-C7) cicloalquil, (C2Ce) alquenil, (C1-C3) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R9 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O, ou S, R10 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 cicloalquil ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e em que 0 (Ci-Ce) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, ou R9 e R10, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formam um anel heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, (CH2)q-NH2, - (CH2)q-(Ci-C6) alquilamino, -(CH2)q-(Ci-C6) dialquilamino, -C(O)(CiC6) alquil, -OH, e heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S e opcionalmente substituídos com um ou mais (Ci-Ce) alquil, R11 é (Ci-Ce) alcóxi, -OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, heteroaril de 5 ou 6 membros compreendendo de 1 a 3
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49/115 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que o heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil e OH; e n é 1.
[00176] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, halogênio, -OH, CN, (C(R6)2)p-heterocicloalquil em que o heterocicloalquil compreende um anel de 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou (C(R(R6)2)p-heteroaril em que o heteroaril compreende um anel de 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e em que o heterocicloalquil ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, NH2, (Ci-Ce) alquilamino, e (Ci-Ce) dialquilamino, R1 é H, R2 é -C(O)R8, R3 é metil, R8 é (Ci-Ce) alquil, (C3-C7) cicloalquil, (C2-C6) alquenil, (C1-C3) alcóxi, (C1Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e n é 1.
[00177] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é selecionado dentre -CF3 e —CH2-N-metilpiperazinil, R1 é H, R2 é -C(O)R8, R3 é metil, R8 é (Ci-Ce) alquil, (C3-C7) cicloalquil, ou (C1-C3) alcóxi, e n é 1.
[00178] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é selecionado dentre -CF3 e —CH2-N-metilpiperazinil, R1 é H, R2 é -C(O)R8, R3 é metil, R8 é (C3-C7) cicloalquil, e n é 1. Em outra modalidade, R8 é ciclopropil.
[00179] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, halogênio, -OH, CN,
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50/115 (C(R6)2)p-heterocicloalquil em que o heterocicloalquil compreende um anel de 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou (C(R(R6)2)p-heteroaril em que o heteroaril compreende um anel de 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e em que o heterocicloalquil ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, NH2, (Ci-Ce) alquilamino, e (Ci-Ce) dialquilamino, R1 é H, R3 é metil, R2 é C(O)NR9R10, em que R9 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O, ou S, R10 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 cicloalquil ou heterocicloalquil é opcional mente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e em que 0 (Ci-Ce) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é (Ci-Ce) alcóxi, OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, heteroaril de 5 ou 6 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil e OH; e n é 1.
[00180] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, halogênio, -OH, CN, (C(R6)2)p-heterocicloalquil em que 0 heterocicloalquil compreende um anel de 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou (C(R(R6)2)p-heteroaril em que 0 heteroaril compreende um anel de 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e em que 0
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51/115 heterocicloalquil ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, NH2, (Ci-Ce) alquilamino, e (Ci-Ce) dialquilamino, R1 é H, R3 é metil, R2 é C(O)NR9R10, em que R9 é metil e R10 é (Ci-Ce) alquil, em que 0 (Ci-Ce) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é (Ci-Ce) alcóxi, OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, heteroaril de 5 ou 6 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, ou heterocicloalquil d 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil e OH; e n é 1.
[00181] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é selecionado dentre -CF3, CN, metóxi, e -(C(R6)2)P-heterocicloalquil, em que p é 1 e (C(R6)2)p-heterocicloalquil é CH2-pirrolidinil, R1 é H, R3 é metil, R2 é C(O)NR9R10, em que R9 é metil e R10 é (Ci-Ce) alquil, em que 0 (Ci-Ce) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é (Ci-Ce) alcóxi, OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, heteroaril de 5 ou 6 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil e OH; e n é 1.
[00182] Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, em que R5 é Η, A é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é selecionado dentre -CF3, CN, metóxi, e -(C(R6)2)p-heterocicloalquil, em que p é 1 e (C(R6)2)p-heterocicloalquil é CH2-pirrolidinil, R1 é H, R3 é metil, R2 é C(O)NR9R10, em que R9 é metil e R10 é etil, em que 0 etil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é metóxi, e n é 1. Em outra
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52/115 modalidade, R4 é selecionado dentre -CF3 e -Chh-pirrolidinil. Em outra modalidade, R4 é selecionado dentre -CF3 e metoxi. Em outra modalidade, R4 é selecionado dentre -CF3 e -CN.
[00183] Em outra modalidade, L é - NR5C(O)-, em que R5 é Η, A é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -OCF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é metil e R10 é metil, e n é 1.
[00184] Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R2 é (Ci-C6) alquil, -C(O)R8, ou -C(O)NR9R10, R3 é metil, R8 é (Ci-C6) alquil, (C3-C7) cicloalquil, (C2-C6) alquenil, (C1-C3) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, R9 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O, ou S, R10 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 cicloalquil ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e em que 0 (C1C6) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, ou R9 e R10, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são anexados, formam um anel heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, -(CH2)q-NH2, - (CH2)q-(Ci-C6) alquilamino, -(CH2)q-(Ci-Ce) dialquilamino, -C(O)(Ci-Ce) alquil, -OH, e heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S e opcionalmente substituídos com um ou mais (Ci-Ce) alquil, R11 é (Ci-Ce) alcóxi, OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, heteroaril de 5 ou 6
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53/115 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que o heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil e OH; e n é 1.
[00185] Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é metil e R10 é H, (Ci-Ce) alquil, (C1Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 cicloalquil ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e em que 0 (Ci-Ce) alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é (Ci-Ce) alcóxi, OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) heteroaril com 5 ou 6 membros, composto por 1 a 3 heteroaril, selecionado de N, O ou S, ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil e OH; e n é 1. Em outra modalidade, R10 é H.
[00186] Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, em que R5 é Η, A é piridinil opcionalmente substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é metil e R10 é heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, e -OH, e n é 1. Em outra modalidade, R10é N-metilpiperidinil.
[00187] Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, em que R5 é Η, A é
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54/115 substituído por piridinil com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é H e R10 é H, metil, etil, propil, n-butil, isobutil, ou ciclopropil, em que metil, etil, propil, n-butil ou isobutil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é (Ci-Ce) alcóxi, OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamíno, (Ci-Ce) dialquilamino, heteroaril de 5 ou 6 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil e OH; e n é 1.
[00188] Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, em que R5 é Η, A é substituído por piridinil com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é H e R10 é etil, em que etil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é (Ci-Ce) alcóxi, -OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamíno, (Ci-Ce) dialquilamino, heteroaril de 5 ou 6 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, ou heterocicloalquil de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil e OH; e n é 1. Em outra modalidade, R11 é metoxi. Em outra modalidade, R11 é N-piperazinil. Em outra modalidade, R11 é OH.
[00189] Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, em que R5 é Η, A é piridinil substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é metil, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é H e R10 é etil, em que etil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é (Ci-Ce) dialquilamino, e n é 1. Em outra modalidade, R11 é dimetilamino. Em outra modalidade, R11 é dietilamino.
[00190] Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, em que R5 é Η, A é
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55/115 piridinil substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, halogênio, ou OH, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é H e R10 é etil, em que 0 etil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é metóxi, e n é 0 ou 1.
[00191] Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, em que R5 é Η, A é piridinil substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R3 é fluoro, R2 é -C(O)NR9R10, em que R9 é H e R10 é etil, em que 0 etil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é metóxi, e n é 1.
[00192] Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, em que R5 é Η, A é piridinil substituído com um ou mais R4, em que R4 é -CF3, R1 é H, R2 é C(O)NR9R10, em que R9 é H e R10 é etil, em que 0 etil é opcionalmente substituído com um ou mais R11, em que R11 é metóxi, e n é 0.
[00193] Compostos ilustrativos não limitantes da invenção incluem:
3- ((2-(3,3-dimetilureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida (1-1);
4- metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-3-((2-ureidotiazol-5-il)etinil)benzamida (I-2); (5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2il)carbamato de metil (I-3);
4-metil-3-((2-(3-metilureido)tiazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida (I-4);
3- ((2-(3-(2-metoxietil)ureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida (I-5);
4- metil-3-((2-(3-(2-morfololinoetil)ureido)tiazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-6);
3-((2-(3-(2-metoxietil)-3-metilureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-7);
3-((2-(3-etil-3-metilureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida (I-8);
3-((2-(3-(2-(dimetilamino)etil)-3-metilureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4Petição 870190065295, de 11/07/2019, pág. 58/120
56/115 (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-9);
3-((2-(3-(2-hidroxietil)-3-metilureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-10);
3- ((2-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-11);
4- metil-3-((2-(3-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)ureido)tiazol-5-il)etinil)-N-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-12);
4-metil-3-((2-(3-((1 -metil pipe ridin-4-il)metil)ureido)tiazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-13);
4-metil-3-((2-(3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)ureido)tiazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-14);
3- ((2-(3-(2-hidroxi-2-metilpropil)ureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-15);
4- metil-3-((2-(3-metil-3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)ureido)tiazol-5-il)etinil)-N-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-16);
3-((2-(3-ciclopropilureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida (1-17);
3- ((2-(3-(2-(3-hidroxipirirolidin-1 -il)etil)ureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-18);
4- metil-3-((2-(3-metil-3-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)ureido)tiazol-5-il)etinil)-N-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-19);
4-metil-3-((2-(3-metil-3-((1 -metilpirrolidin-2-il)metil)ureido)tiazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-20);
3-((2-(3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-metilureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-21);
3- ((2-(3-(4-hidroxiciclohexil)-3-metil=lureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-22);
4- metil-N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2- il)piperazina-1 -carboxamida (I-23);
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3- hidroxi-3-metil-N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2-il)azetidina-1 -carboxamida (I-24);
4- metil-N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2- il)piperidina-1 -carboxamida (I-25);
4-metil-3-((2-(3-(piridin-4-ilmetil)ureido)tiazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-
2- il)benzamida (I-26);
4-(2-hidroxietil)-N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2-il)piperazina-1 -carboxamida (1-27);
4-metil-3-((2-(3-metil-3-(2-(metilamino)etil)ureido)tiazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-28);
4-metil-3-((2-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)tiazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-29);
N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2il)piperazina-1 -carboxamida (I-30);
3- ((2-(3-(4-aminobutil)ureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida (1-31);
4- metil-3-((2-(3-metil-3-(1 -metilpiperidin-3-il)ureido)tiazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-32);
3-((2-(3-(4-aminociclohexil)-3-metilureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-33);
2- ((dimetilamino)metil)-N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2-il)morfolina-4-carboxamida (I-34);
N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2il)morfolina-4-carboxamida (1-35);
3- ((2-(3-(3-aminopropil)ureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-
2- il)benzamida (1-36);
4- acetil-N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2il)piperazina-1 -carboxamida (I-37);
3- ((2-(3-(2-aminoetil)ureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2
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58/115 il)benzamida (I-38);
4-metil-3-((2-(3-metil-3-(1 -metilazetidin-3-il)ureido)tiazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-39);
3-(dimetilamino)-N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2-il)pirrolidina-1 -carboxamida (I-40);
N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2-il)-4-(4metil pi perazin-1 -il )pi perid i na-1 -carboxamida (1-41);
2-fluoro-5-((2-(3-metilureido)tiazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida (I-42);
2- fluoro-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-((2-ureidotiazol-5-il)etinil)benzamida (I-
43);
3- ((2-(3-metilureido)tiazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida(I-
44);
4- fluoro-3-((2-(3-metilureido)tiazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2- il)benzamida (I-45);
3-((2-(3-(2-metoxietil)-3-metilureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-(pirrolidin-1 ilmetil)-3-(trifluorometil)fenil)benzamida (I-46);
N-(2-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-3-((2-(3-(2-metoxietil)-3-metilureido)tiazol-5il)etinil)-4-metilbenzamida (I-47);
N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-((2-(3-(2-metoxietil)-3-metilureido)tiazol-5il)etinil)-4-metilbenzamida (I-48);
3-((2-(ciclopropanocarboxamido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-49);
3-((2-(ciclopropanocarboxamido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-((4-metilpiperazin1 -il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)benzamida (I-50);
3- ((2-acetamidotiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-51);
4- metil-3-((2-pivalamidotiazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-52);
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N-(4-metil-3-((2-(3-metil-3-(1 -metilpiperidin-4-il)ureido)tiazol-5-il)etinil)fenil)-4(trifluorometil)picolinamida (I-53);
N-(3-((2-(3-(2-metoxietil)-3-metilureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metilfenil)-4(trifluorometil)picolinamida (I-54);
N-(4-metil-3-((2-(3-metil-3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)ureido)tiazol-5il)etinil)fenil)-4-(trifluorometil)picolinamida (I-55);
N-(3-((2-(3,3-dimetilureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metilfenil)-3(trifluorometoxi)benzamida (1-56);
N-(4-metil-3-((2-(3-metilureido)tiazol-5-il)etinil)fenil)-4-(trifluorometil)picolinamida (1-57);
N-(3-((2-(3-(2-(dimetilamino)etil)-3-metilureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metilfenil)-4(trifluorometil)picolinamida (1-58);
N-(3-((2-(3-(2-(dietilamino)etil)-3-metilureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metilfenil)-4(trifluorometil)picolinamida (1-59);
N-(3-((2-(3-(2-hidroxietil)-3-metilureido)tiazol-5-il)etinil)-4-metilfenil)-4(trifluorometil)picolinamida (1-60);
N-(3-((2-(3-(2-metoxietil)-3-metilureido)tiazol-5-il)etinil)fenil)-4(trifluorometil)picolinamida (1-61); e
N-(4-fluoro-3-((2-(3-(2-metoxietil)-3-metilureido)tiazol-5-il)etinil)fenil)-4(trifluorometil)picolinamida (I-62).
[00194] Em outra modalidade da invenção, os compostos da Fórmula (I) são enantiômeros. Em algumas modalidades, os compostos são o (S)enantiômero. Em outras modalidades, os compostos são o (R)-enantiômero. Em ainda outras modalidades, os compostos da Fórmula (I) podem ser enantiômeros (+) ou (-).
[00195] Deve ser entendido que todas as formas isoméricas estão incluídas na presente invenção, incluindo misturas destas. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contiver um cicloalquil di-substituído, o substituinte cicloalquil
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60/115 pode ter uma configuração cis- ou trans. Todas as formas tautoméricas também devem ser incluídas.
[00196] Compostos da invenção, e sais, hidratos, solvatos, estereoisômeros e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis destes podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou imino éter). Todas essas formas tautoméricas são contempladas neste documento como parte da presente invenção.
[00197] Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, bem como suas misturas, incluindo misturas racêmicas, façam parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto da invenção incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, bem como misturas das mesmas, são abrangidas pelo escopo da invenção. Cada composto divulgado neste documento inclui todos os enantiômeros em conformidade com a estrutura geral do composto. Os compostos podem estar em uma forma racêmica ou enantiomericamente pura, ou em qualquer outra forma em termos de estereoquímica. Os resultados do ensaio podem refletir os dados coletados para a forma racêmica, a forma enantiomericamente pura ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica.
[00198] Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos daqueles versados na técnica, tais como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionária. Os enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de
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Mosher), separando-se os diastereômeros e convertendo-se (por exemplo, por hidrolisação) os diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos da invenção podem ser atropisômeros (por exemplo, biaris substituídos) e são considerados como parte desta invenção. Os enantiômeros também podem ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral.
[00199] Também é possível que os compostos da invenção possam existir em diferentes formas tautoméricas, e todas essas formas estão abrangidas no escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas na invenção.
[00200] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-drogas dos compostos, bem como os sais, solvatos e ésteres das pró-drogas), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas são contemplados no escopo desta invenção, assim como os isômeros posicionais (tais como, por exemplo, 4-piridil e 3-piridil). (Por exemplo, se um composto da Fórmula (I) incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, tanto as formas cis quanto as formas trans, bem como misturas, são abrangidas pelo escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas na invenção). Os estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros estereoisômeros ou os outros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R, conforme definido pelas Recomendações da IUPAC de 1974. O uso dos termos sal, solvato, éster, pró-droga e similares destina-se igualmente a aplicar ao sal,
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62/115 solvato, éster e pró-droga de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou pró-drogas dos compostos inventivos.
[00201] Os compostos da Fórmula (I) podem formar sais que também são abrangidos pelo escopo desta invenção. A referência a um composto da Fórmula neste documento é entendida como a inclusão da referência a seus sais, salvo se indicado em contrário.
[00202] A presente invenção refere-se a compostos que são moduladores de c-Kit. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são inibidores de c-Kit.
[00203] A invenção é direcionada a compostos descritos neste documento e sais farmaceuticamente aceitáveis, seus hidratos, solvatos, pródrogas, estereoisômeros ou tautômeros e composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos descritos neste documento, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, seus hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros ou tautômeros.
Método de Síntese dos Compostos [00204] Os compostos da presente invenção podem ser feitos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Vias sintéticas adequadas são retratadas nos Esquemas abaixo.
[00205] Os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica estabelecidos em parte pelos seguintes esquemas sintéticos. Nos esquemas descritos abaixo, é bem entendido que grupos protetores para grupos sensíveis ou reativos são empregados quando necessário de acordo com princípios gerais ou química. Os grupos protetores são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, Wiley, Nova York 1999). Esses grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese do composto usando métodos
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63/115 que são facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. Os processos de seleção, bem como as condições de reação e ordem de sua execução, devem ser consistentes com a preparação dos compostos da Fórmula (I).
[00206] Aqueles versados na técnica reconhecerão se um estereocentro existe nos compostos da Fórmula (I). Consequentemente, a presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis (a menos que especificado na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos, mas também os enantiômeros e/ou diastereômeros individuais. Quando um composto é desejado como enantiômero ou diastereômero único, ele pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou pela resolução do produto final ou de qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário ou uma matéria-prima pode ser afetada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Ver, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen e L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).
[00207] Os compostos descritos neste documento podem ser feitos a partir de matérias-primas comercialmente disponíveis ou sintetizadas usando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos.
Preparação de Compostos [00208] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras bem conhecidas pelos versados na técnica de síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou suas variações, conforme apreciado pelos versados na técnica. Os métodos preferenciais incluem, sem limitação, aqueles métodos descritos abaixo. As matérias-primas estão comercial mente disponíveis ou são feitas por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme ilustrado. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados seguindo as etapas descritas no Esquema Geral 1 que compreende a montagem de (tiazol-2-il)
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64/115 carbamatos ou -ureias. As matérias-primas estão comercial mente disponíveis ou são feitas por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme ilustrado.
Esquema Geral 1
1a-1
Boc
Boc-n
1b-1
Pd(PPh3)4, Cul (i-Pr)2NEt, DMF (Boc)n
HNZ n = 1,2 >=N (Ró)n ô
1c-1
TFA
Figure BR112019012239A2_D0011
(R3)n 0 d-1
Figure BR112019012239A2_D0012
R5 I
K (R3)n 0 (i)
Em que L é-C(O)NR5em que A, R1-R3e R5e n são definidos como na Fórmula (I).
[00209] A maneira geral de preparar os compostos alvo da Fórmula (I) em que L é
-C(O)NR5- usando intermediários 1a-1 e 1 b-1 é descrita acima no Esquema Geral 1. O acoplamento de 1a-1 a 1 b-1 na presença de um catalisador de paládio (0) e uma base, por exemplo, di-isopropiletilamina (DIPEA), em um solvente (por exemplo, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), etc.) opcionalmente em temperatura elevada fornece
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65/115 intermediário 1c-1. Desproteção na presença de um ácido forte (por exemplo, ácido trifluoroacético) e um solvente (por exemplo, diclorometano (DCM)). A derivatização antes ou depois da etapa de acoplamento fornece o produto desejado da Fórmula (I).
[00210] Compostos da Fórmula (I) podem existir como estereoisômeros enantioméricos ou diastereoméricos. Compostos enantiomericamente puros da Fórmula (I) podem ser preparados usando blocos de construção de quiral enantiomericamente puro. Alternativamente, misturas racêmicas dos compostos finais ou uma mistura racêmica de um intermediário avançado podem ser submetidas à purificação quiral, conforme descrito abaixo, para distribuir os intermediários enantiomericamente puros ou compostos finais desejados. Nos casos em que um intermediário avançado é purificado em seus enantiômeros individuais, cada enantiômero individual pode ser transportado separadamente para distribuir os compostos finais enantiomericamente puros da Fórmula (I).
[00211] Deve-se entender que na descrição e fórmula mostradas acima, os vários grupos R1-R11, L, A, n, p e q e outras variáveis são definidos acima, salvo se indicado em contrário. Além disso, para fins sintéticos, os compostos do Esquema Geral 1 são meramente representativos com radicais eleitos para ilustrar a metodologia sintética geral dos compostos da Fórmula (I), conforme definido neste documento.
Métodos de Uso dos Compostos Divulgados [00212] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de c-Kit. O método compreende a administração a um paciente que necessite de um tratamento para uma doença ou distúrbio associado à modulação do c-Kit de uma quantidade eficaz das composições e compostos da Fórmula (I).
[00213] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de prevenção de uma doença ou distúrbio associado à modulação de c-Kit. O método compreende a administração a um paciente que necessite de um
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66/115 tratamento para uma doença ou distúrbio associado à modulação do c-Kit de uma quantidade eficaz das composições e compostos da Fórmula (I).
[00214] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por c-Kit. O método compreende a administração a um paciente que necessite de um tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação do c-Kit de uma quantidade eficaz das composições e compostos da Fórmula (I).
[00215] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por c-Kit. O método compreende a administração a um paciente que necessite de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação do c-Kit de uma quantidade eficaz das composições e compostos da Fórmula (I).
[00216] Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de inibição de c-Kit. O método envolve a administração a um paciente em necessidade dela de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I).
[00217] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um paciente associado à inibição do c-Kit, o método compreendendo a administração a um paciente em necessidade dela de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I). Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em câncer e distúrbios proliferativos celulares, esclerose múltipla, asma, mastococitose, distúrbios inflamatórios, reações alérgicas, distúrbios fibróticos e distúrbios metabólicos.
[00218] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de prevenção de uma doença ou distúrbio em um paciente associado à inibição do c-Kit, o método compreendendo a administração a um paciente em necessidade dela de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I).
[00219] A presente invenção refere-se também ao uso de um inibidor de c-Kit para a preparação de um medicamento usado no tratamento,
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67/115 prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio mediado pelo cKit, em que o medicamento compreende um composto da Fórmula (I).
[00220] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio mediado pelo c-Kit, em que o medicamento compreende um composto da Fórmula (I).
[00221] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula (I) para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associado ao c-Kit.
[00222] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da Fórmula (I) no tratamento de uma doença ou distúrbio associado ao c-Kit.
[00223] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da Fórmula (I) na prevenção de uma doença ou distúrbio associado ao c-Kit.
[00224] Em algumas modalidades dos métodos acima, a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em câncer, metástase, inflamação e patogênese autoimune.
[00225] Em algumas modalidades dos métodos acima, a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em distúrbio proliferativo celular, distúrbio fibrótico e distúrbio metabólico.
[00226] Em uma modalidade dos métodos acima, a doença ou distúrbio é esclerose múltipla.
[00227] Em uma modalidade dos métodos acima, a doença ou distúrbio é asma. Em outra modalidade dos métodos acima, a doença ou distúrbio é a mastocitose.
[00228] Em uma modalidade dos métodos acima, a doença ou distúrbio é uma reação alérgica.
[00229] Em uma modalidade dos métodos acima, a doença ou
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68/115 distúrbio é artrite inflamatória.
[00230] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento do câncer. O método compreende a administração a um paciente em necessidade dela de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I).
[00231] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado dentre lipossarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, câncer de bexiga, câncer adrenocortical, mieloma múltiplo, câncer colorretal, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer orofaríngeo, câncer de pênis, câncer anal, câncer de tireoide, câncer vaginal, câncer gástrico, câncer retal, câncer de tireoide, linfoma de Hodgkin e linfoma difuso de células B grandes.
[00232] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado dentre leucemia, tumor de mastócitos, câncer de pulmão de células pequenas, câncer testicular, câncer do trato gastrointestinal, câncer do sistema nervoso central, câncer do trato genital feminino, sarcoma de origem neuroectodérmica e neoplasia de células de Schwann associada à neurofibromatose.
[00233] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado dentre carcinoma de pulmão de células pequenas, leucemia mieloide aguda (AML), carcinoma tímico, tumor desmoide, neuroblastoma, melanomas malignos, câncer colorretal, mastocitose sistêmica (SM) e tumores estromais gastrintestinais (GISTs).
[00234] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de indução da parada do ciclo celular, apoptose em células tumorais e/ou potencialização da imunidade específica células T. O método compreende colocar as células em contato com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I).
[00235] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se ao uso de um inibidor de c-Kit para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado ao câncer e metástase.
[00236] Em algumas modalidades, a administração de um composto
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69/115 da Fórmula (I) ou de uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável induz uma mudança no ciclo celular ou viabilidade celular.
[00237] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de inflamação. O método compreende a administração a um paciente em necessidade dela de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I).
[00238] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de patogênese autoimune. O método compreende a administração a um paciente em necessidade dela de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I).
[00239] Outro aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas que compreendem um composto da Fórmula (I) e um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmacêutico aceitável pode incluir ainda um excipiente, diluente ou surfactante.
[00240] Em uma modalidade, são fornecidos métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação do c-Kit, incluindo câncer, metástase, inflamação e patogênese autoimune, compreendendo administrar a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbio, um composto da Fórmula (I).
[00241] Em uma modalidade, são fornecidos métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação do c-Kit, incluindo câncer e metástase, compreendendo a administração a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbio, um composto da Fórmula (I).
[00242] Um uso terapêutico dos compostos ou composições da presente invenção que inibem o c-Kit é fornecer tratamento a pacientes ou sujeitos que sofrem de câncer, metástase, inflamação e patogênese autoimune.
[00243] Outro uso terapêutico dos compostos ou composições da presente invenção que inibem o c-Kit é fornecer o tratamento a pacientes ou
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70/115 sujeitos que sofrem de câncer e metástase.
[00244] Os compostos divulgados da invenção podem ser administrados em quantidades eficazes para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou prevenir o desenvolvimento do mesmo em sujeitos.
[00245] A administração dos compostos divulgados pode ser realizada através de qualquer modo de administração para agentes terapêuticos. Esses modos incluem administração sistêmica ou local, tais como modos de administração oral, nasal, parentérico, transdérmico, subcutâneo, vaginal, bucal, retal ou tópico.
[00246] Dependendo do modo de administração pretendido, as composições divulgadas podem estar na forma de dosagem sólida, semissólida ou líquida, tais como, por exemplo, injetáveis, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de liberação prolongada, elixires, extratos, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou similares, às vezes em dosagens unitárias e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais. Da mesma forma, eles também podem ser administrados em forma intravenosa (bólus e infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular e todos usando formas bem conhecidas pelos versados nas técnicas farmacêuticas.
[00247] Composições farmacêuticas ilustrativas são comprimidos e cápsulas gelatinosas que compreendem um Composto da Invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como a) um diluente, por exemplo, água purificada, óleos de triglicerídeo, tais como óleo vegetal hidrogenado ou parcialmente hidrogenado ou suas misturas, óleo de milho, azeite, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleos de peixe, tais como EPA ou DHA, ou seus ésteres, triglicerídeos ou suas misturas, ácidos graxos ômega 3 ou seus derivamos, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e/ou glicina; b) um lubrificante, por exemplo, silica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio
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71/115 e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também; c) um aglutinante, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, carbonato de magnésio, açúcares naturais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, ceras e/ou polivinilpirrolidona, se desejado; d) um desintegrante, por exemplo, amidos, ágar, metilcelulose, bentonita, goma xantana, ácido álgico ou seu sal sódico ou misturas efervescentes; e) absorvente, corante, aromatizante e adoçante; f) emulsificante ou agente de dispersão, tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, paceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsificante aceitável; e/ou g) um agente que potencializa a absorção do composto, tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, PEG200.
[00248] Composições líquidas, particularmente injetáveis, podem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, o composto divulgado é dissolvido ou misturado com um solvente farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e similares, para formar, assim, uma solução ou suspensão isotônica injetável. Proteínas tais como albumina, partículas de quilomícron ou proteínas séricas podem ser usadas para solubilizar os compostos divulgados.
[00249] Os compostos divulgados também podem ser formulados como supositórios que podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões graxas; usando polialquilenoglicóis como propilenoglicol, como carreador.
[00250] Os compostos divulgados também podem ser administrados na forma de sistemas de distribuição de lipossoma, tais como pequenas vesículas unilamelares, vesículas grandes unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade
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72/115 de fosfolipídeos, contendo colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. Em algumas modalidades, uma película de componentes lipídicos é hidratada com uma solução aquosa da droga para formar uma camada lipídica que encapsula a droga, conforme descrito na Pat. U.S. n° 5,262,564, que incorporada a este documento por referência na sua totalidade.
[00251] Compostos divulgados podem ser distribuídos também pelo uso de anticorpos monoclonais como carreadores individuais aos quais os compostos divulgados são acoplados. Os compostos divulgados também podem ser acoplados a polímeros solúveis como carreadores de droga direcionáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolimero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspanamidefenol ou polietileno-oxidopolilisina substituído por resíduos de palmitoil. Além disso, os compostos divulgados podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de liberação controlada de uma droga, por exemplo, ácido polilático, poliépsilon caprolactona, ácido polihidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de hidrogéis em bloco reticulados ou anfipáticos. Em uma modalidade, os compostos divulgados não estão ligados covalentemente a um polímero, por exemplo, um polímero de ácido policarboxílico ou um poliacrilato.
[00252] A administração injetável parenteral é geralmente usada para injeções e infusões subcutâneas, intramusculares ou intravenosas. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções líquidas ou suspensões ou formas sólidas adequadas para dissolver em líquido antes da injeção.
[00253] Outro aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas que compreendem um composto da Fórmula (I) e um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmacêutico aceitável pode incluir ainda um excipiente, diluente ou surfactante.
[00254] As composições podem ser preparadas de acordo com
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73/115 métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectiva mente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter cerca de 0,1% a cerca de 99%, cerca de 5% a cerca de 90% ou cerca de 1% a cerca de 20% do composto divulgado em peso ou volume.
[00255] O regime de dosagem que utiliza o composto divulgado é selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto divulgado particular empregado. Um médico ou veterinário versado na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz da droga necessária para prevenir, combater ou interromper o progresso da condição.
[00256] Quantidades de dosagem eficazes dos compostos divulgados, quando usadas para os efeitos indicados, variam de cerca de 0,5 mg a cerca de 5000 mg do composto divulgado conforme necessário para tratar a condição. As composições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 ou 5000 mg do composto divulgado ou em um intervalo de uma quantidade a outra quantidade na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão na forma de um comprimido que pode ser marcado.
Exemplos [00257] A divulgação é ilustrada ainda pelos seguintes exemplos e esquemas de síntese, que não devem ser interpretados como limitantes desta divulgação no escopo ou essência dos procedimentos específicos descritos neste documento. Deve-se entender que os exemplos são fornecidos para ilustrar certas modalidades e que não se pretende limitar o escopo da divulgação. Deve ser entendido ainda que o recurso pode ter várias outras modalidades, modificações e seus equivalentes, os quais podem ser sugeridos aos versados na técnica sem que haja desvio da essência da presente divulgação e/ou escopo das reivindicações anexas.
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Métodos Analíticos, Materiais e Instrumentação [00258] Salvo indicação em contrário, os reagentes e solventes foram usados como recebidos de fornecedores comerciais. Espectros de próton por ressonância magnética nuclear (NMR) foram obtidos em espectrômetros Bruker a 400 MHz. Os espectros são dados em ppm (δ) e as constantes de acoplamento, J, são indicadas em Hertz. Tetrametilsilano (TMS) foi usado como um padrão interno. Os espectros de massa foram coletados usando um Espectrômetro de massa Quad Simples Waters ZQ (ionização por eletrospray tipo armadilha iônica (ESI)). Os dados espectrais de massa de pureza e baixa resolução foram medidos usando o sistema de cromatografia líquida de ultra eficiência (UPLC) classe i Waters Acquity da com Detector de Matriz de Fotodiodo Acquity, Detector de evaporativo de espalhamento da luz Acquity (ELSD) e Espectrômetro de Massa ZQ Waters. Os dados foram adquiridos usando software MassLynx 4.1 Waters e pureza caracterizada por comprimento de onda UV 220 nm, detecção evaporative de espalhamento da luz (ELSD) e íon positivo por eletrospray (ESI). (Coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm 2,1 x 50 mm; Vazão 0,6 mL/min; Solvente A (95/5/0,1%: 10 mM de Formiato de Amônio/Acetonitrila/Ácido Fórmico), Solvente B (95/5/0,09%: Acetonitrila/Água/Ácido Fórmico); gradiente: 5-100% B de 0 a 2 min, manter 100% B a 2,2 min e 5% B a 2,21 min. Abreviações usadas nos seguintes exemplos e em outros lugares são:
br amplo
CDI 1 ,Γ-carbonildi-imidazol
DCM diclorometano
DIPEA A/,A/-di-isopropiletilamina
DMAP 4-(dimetilamino)piridina
DMF A/,A/-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
El ionização de elétrons
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ESI ionização por eletrospray
Et etil
Et3N trietilamina
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
GCMS cromatografia gasosa-espectrometria de massa
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametilurônio
HPLC cromatografia líquida de alta eficiência
LCMS cromatografia líquida-espectrometria de massa
m multipleto
Me metil
MeOH metanol
MHz megahertz
min minutos
MS peneiras moleculares
NMR ressonância magnética nuclear
ppm PSI partes por milhão Libras por polegada quadrada
s singleto
TBAF fluoreto de tetra-n-butilamônio
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Métodos para a Síntese de Compostos da Fórmula (I)
Método A
Exemplo 1: 3-( (2-(3,3-d imeti lu reído)tiazol-5-i l)etin i l)-4-metil-N -(4-
(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-1)
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HBr
H2N
Figure BR112019012239A2_D0013
H — TMS
Pd(PPh3)2CI2, Cui (i-Pr)2NEt, DMF
v)
Figure BR112019012239A2_D0014
Br (Boc)2O iii)
Figure BR112019012239A2_D0015
(Boc)2O iv)
Figure BR112019012239A2_D0016
Figure BR112019012239A2_D0017
1a' 1b' -|C·
TBAF
Figure BR112019012239A2_D0018
Figure BR112019012239A2_D0019
Intermediário 1c
Pd(PPh3)4, Cui (i-Pr)2NEt, DMF vii)
Figure BR112019012239A2_D0020
Figure BR112019012239A2_D0021
Figure BR112019012239A2_D0022
Etapas i e //. 3-iodo-4-metil-/V-(4-(trifluorometil)pindin-2-il)benzamida (1c) [00259] 15,72 g (0,06 mol, 1,0 eq) de ácido 3-iodo-4-metilbenzoico (1a) em 60 ml de cloreto de tionila foi refluxado por 1 h. A mistura de reação evaporou por evaporação rotativa para gerar um sólido marrom, 1b, que ainda secou sob vácuo alto por 1 h. O sólido 1b foi então dissolvido em 36 ml de THF
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77/115 e transportado para a próxima etapa sem purificação.
[00260] A um frasco sob atmosfera de N2 e com agitação foi adicionado DMAP (366 mg, 3,0 mmol, 0,05 eq), DIPEA (12,6 ml, 9,36 g, 72 mmol, 1,2 eq), 2-amino-4-(trifluorometil)piridina (9,9 g, 61,2 mmol, 1,02 eq) e THF (120 ml). Em seguida, foi adicionada lentamente a esta solução, solução de um cloreto de ácido (1b, recém-preparado conforme supracitado) usando um funil sob atmosfera de N2 e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água (60 ml) seguida por EtOAc (150 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x100 ml). As camadas orgânicas combinadas secaram, foram filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de silica (eluindo com EtOAc/Heptano a 20%) para gerar 0 intermediário 1c como um sólido branco.
Etapas /77 a vi. c//-Boc-5-etiniltiazol-2-amina (1d) [00261] Dicarbonato de di-terc-butila [(Boc)2O, 100,7 g, 0,461 mol, 1,2 eq] foi adicionado a um frasco contendo uma mistura de monohidrobrometo de 2-amino-5-bromotiazol (1a', 100 g, 0,385 mol, 1,0 eq) e 4-(dimetilamino)piridina (DMAP, 1,18 g, 9,7 mmol, 0,025 eq) em 900 mL de THF e 135 ml de EtsN e resfriado até 0 °C usando banho gelado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, então, foi concentrada em vácuo. O resíduo foi agitado em EtOAc/Heptano (1:10, 250 ml) em temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, foi filtrado. O filtrado foi lavado com salmoura, secou, foi filtrado e concentrado em vácuo para fornecer 0 intermediário 1b' como um sólido amarelo (91% de rendimento).
[00262] Dicarbonato de di-terc-butila [(Boc)2O, 90,4 g, 0,414 mol, 1,2 eq] foi adicionado a um frasco contendo uma mistura de intermediário 1b' (97,9 g, 0,351 mol, 1,0 eq) e 4-(dimetilamino)piridina (DMAP, 1,07 g, 8,7 mmol, 0,025 eq) em 880 ml de THF e 121 ml de EtsN e resfriado a 0 °C usando um banho gelado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a
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78/115 noite. Água (200 ml) e DCM foram adicionados e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram sobre Na2SO4, foram filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo bruto foi purificado com uma coluna de gel de silica curta (eluindo com EtOAc/Heptano 1:20) para gerar intermediário 1c' como um sólido quase branco (113 g, 85% de rendimento).
[00263] Uma mistura de material di-Boc 1b' (48,5 g, 0,128 mol, 1,0 eq), trimetilsililacetileno (21,8 ml, 15,1 g, 154 mmol, 1,29 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (4,7 g), Cul (1,5 g) e EtsN (50 ml) em 200 ml de DMF foi aquecido a 70°C em um tubo vedado sob uma atmosfera de N2 e a mistura resultante foi agitada por 1,5 h. Após concentrar a mistura de reação em vácuo, Na2COs aq. sat. e DCM foram adicionados ao resíduo bruto. A camada orgânica foi separada e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. A purificação por cromatografia flash em coluna em gel de silica (eluindo com EtOAc/Heptano 1:10) gerou um intermediário 1d como um sólido marrom (37 g, 78% de rendimento).
[00264] TBAF (1,0 M em THF, 108 ml) foi colocado lentamente em uma solução de 1d (37 g, 0,1 mol) em 108 ml de DCM em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e, em seguida, foram adicionados água e DCM. A camada orgânica foi separada e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. A purificação por cromatografia flash em coluna em gel de silica (eluindo com EtOAc/Heptano 10% a 30%) gerou uma mistura de intermediários 1e (d/-Boc-5etiniltiazol-2-amina, 24,5 g, 75% de rendimento) e 1e' (Boc-5-etiniltiazol-2-amina, 2,1 g, 9% de rendimento).
Etapas vii a x. 3-((2-(3,3-dimetilureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-1) [00265] Uma mistura de 1e e 1e' (24,5 g, 75,5 mmol, 1,0 eq),
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79/115 intermediário 1c (31,4 g, 77,3 mmol, 1,02 eq), Pd(PPh3)4 (7,2 g), Cul (2,05 g) e DIPEA (72,5 ml) em 153 ml de DMF foi aquecida a 100°C sob uma atmosfera de N2 e agitada por 3 h. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura evaporou em vácuo. Água e DCM foram adicionados com agitação. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram, foram filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um sólido amarelo (1 f, 50 g).
[00266] O sólido amarelo 1f obtido acima foi dissolvido em 200 ml de DCM e, em seguida, foram adicionados 200 ml de TFA. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e, sem seguida, foi concentrada em vácuo. DCM e Na2COs aq. sat. foram adicionados com agitação e resfriamento usando banho gelado até que um pH de 9 -10 fosse obtido. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram, foram filtradas e concentradas para gerar um sólido amarelo, que foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de silica (MeOH/DCM 1:20) fornecendo um intermediário 1 g como um sólido amarelo (20 g, 62% de rendimento para duas etapas). 1H NMR (CD3OD): δ 2,33 (3H, s), 7,03 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,39 (2H, d). ESI-MS m/z: 401,1 [M-1]’.
[00267] Uma solução do intermediário 1g (80 mg) e 1,1'-carbonildiimidazol (CDI, 80 mg) em DCM (4 ml) foi agitada a 50°C durante a noite e, em seguida, foi resfriada até temperatura ambiente. Adicionou-se dimetilamina (2,0 M em THF, 5 eq) à suspensão resultante. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, foi filtrada. O filtrado foi concentrado e, então, purificado por HPLC prep para fornecer 0 composto do título 1-1 (52% de rendimento).
[00268] Os compostos na Tabela 1 foram sintetizados conforme descrito no Método A acima usando iodopiridinil- ou iodofenilbenzamidas correspondentes e c//-Boc-5-etiniltiazol-2-amina na etapa vii e 0 álcool ou amina
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80/115 correspondente na etapa x.
TABELA 1:
N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) Ή NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
1-1 0 >4 HN'^/AcF3 HN-\ JL | (CH3)2NH 53 (CD3OD): 8,45 - 8,51 (m, 2 H), 7,98 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 7,97, 1,94 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 8,44 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 5,30 Hz, 1 H), 2,95 (s, 6 H), 2,44 (s, 3 H); [M+H]+ 474.
I-2 0 H2N~^ HN-< 1 11 S 3^. ^^CFa jQj 0 nh3 21 (CD3OD): 8,61 (d, J = 4,69 Hz, 2 H), 8,12 (d, J = 5,21 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 7,55 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,42 -7,51 (m, 2 H), 2,58 (s, 3 H); [M+H]+ 446.
I-3 0 H3C0—4 n^, hn—(z 1 AsJk JU 0 ch3oh 25 (CD3OD): 8,61 (d, J = 3,68 Hz, 2 H), 8,13 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 1,88 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 4,86 Hz, 1 H),
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N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
3,87 (s, 3 H) 2,58 (s, 3 H); [M+H]+ 461.
1-4 /° ηΊ-Λ hnA-Acf3 /U CH3NH2 51 (CD3OD): 8,44 (br s, 2H), 7,95 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,03, 2,01 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 8,44 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 5,30 Hz, 1 H), 2,68 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H); [M+H]+ 460.
1-5 0 HN—(( N |] hn-<j1 hnAACF3 -o JU 0 CH3OCH2CH2NH2 39 (CD3OD): 8,60 (s, 2H), 8,12 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,87 -7,93(m, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 5,65 Hz, 1 H), 3,55 (d, J = 7,98 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 7,99 Hz, 2 H), 3,41 (s, 3H), 2,58 (s, 3 H); [M+H]+ 504.
1-6 0 HIK ,Nb l-J HN-(' ]1 ] j) A s A. AA U χκ° . ____xnh2 °Ά 51 (CD3OD): 8,61 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 8,20 Hz, 1
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N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
H), 7,66 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,41 -7,49 (m, 2 H), 4,09 (brs, 2H), 3,81 (br. s.,2H), 3,71 (t, J = 5,77 Hz, 4 H), 3,38 (t, J = 5,70,2 H), 3,23 (brs, 2 H), 2,57 (s, 3 H); [M+H]+ 559.
1-7 0 J hn-<1 Hrí CF3 H 63 (CDCh): 9,58 (br s, 1H), 8,76 (brs., 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 5,14 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 1,88 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 7,97, 1,94 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 5, 19 Hz, 1 H), 3,51 - 3,59 (m, 2 H), 3,42 -3,49 (m, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 3,00 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H); [M+H]+ 518.
1-8 \ ,p -V HN-<Z 1 ÁJI hn-^^cf3 JU° CH3CH2NHCH3 55 (CDCI3): 9,01 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 5,02 Hz, 1 H), 7,94 (d, J
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N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
= 1,76 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 7,97, 1,94 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 8,16 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 5,36 Hz, 1 H), 3,30 - 3,46 (q, J = 7,96 Hz, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 1,14 (t, J = 7,96 Hz, 3 H); [M+H]+ 488.
1-9 / /N >° HN S J cf3 H / 57 (CDCh): 8,85 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 5,14 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 7,91, 2,01 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 5,46 Hz, 1 H), 3,32 - 3,46 (m, 2 H), 3,07 (s, 3H), 2,61 - 2,74 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 2,47 (s, 6 H); [M+H]+ 531.
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84/115
N° do
Comp.
Estrutura do Composto
Amina/álcool na etapa x.
Rend 1H NMR (400
iment MHz) ppm; ESI-
o(%) MS m/z
1-10
Figure BR112019012239A2_D0023
(CDCh): 8,59 8,63 (m, 2 H), 8,41 (d, J = 2,01 Hz, 1
H), 7,74 (dd, J = 7,78,2,01 Hz, 1
HO(CH2)2NHCH3
Figure BR112019012239A2_D0024
Figure BR112019012239A2_D0025
/
H), 7,48 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 7,99
Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,42 Hz, 1 H), 3,88 (t, J = 7,89
HZ, 2 H), 3,49 (t, J = 7,99 Hz, 2 H),
3,04 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H); [M+H]+
504.
(DMSO-de): 11,30 (s, 1H), 10,82 (s,
1H), 8,66 (d, J = 5,14 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 2,01 Hz, 1 H),
7,96 (dd, J = 8,03,
2,01 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,44 7,50 (m, 2 H), 3,10 (d, J = 5,65 Hz, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,38-2,47 (m, 2
H), 2,17-2,30 (m, 6 H); [M+H]+517.
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85/115
N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
1-12 Gq L'-NH HN S^G 'OLAY'S cf3 0* nh2 10 (CD3OD): 12,04- 12,16 (m, 2 H), 9,50 (d, J = 5,14 Hz, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 9,00 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 8,78 (dd, J = 6,16 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,29-8,38 (m, 2 H), 7,86 (brs, 1 H), 4,30-4,37 (m, 4 H), 3,85 (brs, 2 H), 2,82 (brs, 2 H), 2,69 (brs, 2 H); [M+H]+ 543.
1-13 \ ng ^NH HN S J Ύί H cf3 22 (DMSO-de): 11,30 (s, 1 H), 10,70 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 5,14 Hz, 1H), 8,53 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,96 (dd, J = 7,97, 1,82 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,99 Hz, 1 H), 6,67 (brs, 1 H), 3,06 (t, J = 8,01 Hz, 2 H), 2,77 (d, J = 8,00, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 1,81 (t,
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86/115
N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
d=8,06 Hz, 2 H), 1,61 (d, J = 8,05 Hz, 2 H), 1,40 (m, 1 H), 1,11-1,24 (m, 2 H); [M+H]+ 557.
1-14 \ N·^ ^NH HN 'UCn n φ cf3 ^nh2 [^N 47 (DMSO-d6): 11,30 (s, 1 H), 10,92 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 5,14 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 7,97, 1,94 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,54 (dd, J = 5,02, 1,00 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 3,20 3,29 (m, 4 H), 2,28 -2,37 (m, 8 H), 2,17 (s, 3 H); [M+H]+ 572.
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N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
1-15 h0-X,n >0 HN H cf3 OH ^NH2 23 (DMSO-de): 11,30 (s, 1 H), 10,72 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 5,14 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 8,03, 1,88 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,98 Hz, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 3,10 (d, J = 5,65 Hz, 2H), 1,11 (s, 6 H); [M+H]+ 518.
1-16 L / ^0 HN )=N. 'Ύιΐ h cf3 \ . ___,NH I^N 65 (CD3OD): 8,60 (s, 2H), 8,11 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,03, 2,01 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 3,52 (m, 2 H), 3,06 (s, 3 H) 2,632,82 (m, 8 H), 2,58 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H); [M+H]+ 586.
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N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
1-17 ^~NH HN S J II 'uCn n φ cf3 t^NH2 54 (CD3OD): 8,59 - 8,63 (m, 2 H), 8,12 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 7,78,2,01 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,42-7,50 (m, 2 H), 2,63-2,69 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 0,78-0,83 (m, 2 H), 0,58 (dd, J = 3,51,2,01 Hz, 2 H); [M+H]+ 486.
1-18 ^NH HN ^Tll H k Jk N N cf3 OH nh2 36 (DMSO-d6): 11,31 (s, 1H), 10,85 (s„ 1 H), 8,69 (d, J = 5,14 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,92-7,98 (m, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,47-7,56 (m, 2 H), 6,66 (s, 1 H), 4,72 (brs, 2H), 4,23 (brs, 2H), 2,78 (brs, 2H), 2,62-2,72 (m, 2 H), 2,40 (brs, 3 H), 2,34 (d,J = 1,76 Hz, 2 H), 2,19 (m, 1 H), 1,58 (br s, 2H); [M+H]+
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N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
586.
1-19 N HN S. 0* NH 32 (DMSO-d6): 11,30 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 5,14 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 1,88 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 7,91, 1,88 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 5,07 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,16 Hz, 1 H), 3,46 (t, J = 5,33 Hz, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,75 (s, 2 H), 2,67 (brs, 4H), 1,81 (brs, 4H); [M+H]+ 557.
cf3
I-20 N—/ / Ά / HN )= 0 N V-Q cf3 /N Λ ^NH \ 55 (DMSO-c/e): 11,30 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 5,14 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 1,88 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 7,97, 1,94 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 5,23 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,16 Hz, 1 H), 3,60 (brs, 1H), 3,06 (brs, 2H)
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N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
2,98 (s, 3H), 1,94 (br s, 2H), 1,79 (br s, 2H), 1,63 (brs, 2 H); [M+H]+ 557.
1-21 X OH “V / HN h cf3 OH ^NH 76 (DMSO-c/e) 11,30 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 5,14 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 1,88 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 7,97, 1,94 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,47-7,56 (m, 2 H), 3,34 (s, 2 H), 3,04 (brs, 3H), 1,08- 1,26 (m, 6 H); [M+H]+ 532.
I-22 \ ΛΝ HN ΎΊ h cf3 H 47 (DMSO-c/e) 11,31 (s, 1 H), 11,20 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,14 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 7,91, 1,88 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,48 - 7,56 (m, 2 H), 4,55 (d, J = 4,64 Hz, 1 H), 3,28 (s, 1 H), 2,83 (s, 3H), 1,87 (d, J = 11,54 Hz, 2
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N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
H), 1,55 (d, J = 7,03 Hz, 4H), 1,30 (dd, J = 11,29, 4,52 Hz, 2 H); [M+H]+ 558.
1-23 b N ^sO HN bN\ s. J I^NH 28 (CD3OD): 8,60 (s, 2H), 8,10 (d, J = 1,88 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 7,97, 1,94 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,41-7,49 (m, 2 H), 4,53 (brs, 2 H), 3,57 (brs, 2 H), 3,15 (brs, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H); [M+H]+ 529.
1 1
cf3
1-24 OH HN S ;O = N ll H 11 N N b'Q cf3 OH '^t-NH 29 (CD3OD): 8,59 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 1,88 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 7,97, 1,95 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,42-7,48 (m, 2 H), 4,01 (s, 4 H), 2,56 (s, 3H), 1,52 (s, 3 H); [M+H]+ 516
Petição 870190065295, de 11/07/2019, pág. 94/120
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N° do
Comp.
Estrutura do Composto
Amina/álcool na etapa x.
Rend 1H NMR (400
iment MHz) ppm; ESI-
o(%) MS m/z
I-25
Figure BR112019012239A2_D0026
I-26
Figure BR112019012239A2_D0027
Figure BR112019012239A2_D0028
Figure BR112019012239A2_D0029
Figure BR112019012239A2_D0030
(CD3OD): 8,48 8,56 (m, 2 H), 8,02 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 8,03,2,01 Hz, 1 H), 7,45 (s, 2 H), 7,30-7,43 (m, 2 H), 3,77-3,87 (m,
H), 3,46-3,57 (m, 2 H), 3,02 3,23 (m, 2 H), 2,85 (s, 3H), 2,48 (s, 3
H), 2,19 (d, J = 14,93 Hz, 2 H), 1,73 (m, 2 H);
[M+H]+ 543. (CD3OD): 8,60 (d, J = 4,81 Hz, 2 H), 8,51 (d, J = 5,03 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 8,03, 2,01 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,41 -7,44 (m, 3 H), 4,53-4,55 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H);
[M+H]+ 537.
Petição 870190065295, de 11/07/2019, pág. 95/120
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N° do
Comp.
Estrutura do Composto
Amina/álcool na etapa x.
Rend 1H NMR (400
iment MHz) ppm; ESI-
o(%) MS m/z
Figure BR112019012239A2_D0031
(CD3OD): 8,59 8,63 (m, 2 H), 8,11 (d, J = 2,01 Hz, 1
H), 7,92 (dd, J = 7,97, 1,94 Hz, 1
HO
I-27
Figure BR112019012239A2_D0032
H), 7,57 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 7,73 Hz, 1 H), 7,42 7,44 (m, 1 H), 3,69 -3,91 (m, 6 H), 2,99 (brs, 6 H) 2,57 (s, 3 H);
[M+H]+ 559.
(CD3OD): 8,61 (d, J = 4,52 Hz, 2 H), 8,10 (d, J = 1,76
Figure BR112019012239A2_D0033
Figure BR112019012239A2_D0034
Hz, 1 H), 7,92 (dd,
J = 8,03, 2,01 Hz,
H), 7,60 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 7,42 7,45 (m, 1 H), 3,77 (t, J = 5,52 Hz, 2
H), 3,27 (t, J = 5,52 Hz, 2H), 3,15 (s, 3 H), 2,77 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H);
[M+H]+ 517.
Petição 870190065295, de 11/07/2019, pág. 96/120
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N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
1-29 / L· /N HN Tii h cf3 H 28 (CD3OD): 8,37 - 8,41 (m, 2 H), 7,89 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,03,2,01 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 5,20 Hz, 1 H), 3,93-4,02 (m, 1 H), 2,73-2,80 (m, 5 H), 2,36 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 1,93 -2,05 (m, 2 H), 1,60- 1,74 (m, 2 H), 1,37- 1,54 (m, 2 H); [M+H]+ 557.
1-30 HN—>. Q HN cf3 HN^ k^NH 29 (CD3OD): 8,60 (d, J = 4,70 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,03,2,01 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,35 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 3,85-3,95 (m, 4 H), 3,33 (s, 3H), 3,28-3,31 (m, 4 H), 2,56 (s, 3 H);
Petição 870190065295, de 11/07/2019, pág. 97/120
95/115
N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
[M+H]+ 515.
1-31 ^/nh h2n^Z^ HN II ULb n cf3 Η,Ν'^ΖΧ/Ν^ 21 (CD3OD): 8,61 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 8,03, 1,88 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 5,16 Hz, 1 H), 3,00 (t, J = 7,28 Hz, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 1,62- 1,78 (m, 4 H); [M+H]+517.
I-32 >° HN >N. S..V II ULn n cf3 x-CV H 33 (CD3OD): 8,58 8,63 (s, 2H), 8,11 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 7,91, 1,88 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,39-7,52 (m, 2 H), 4,51 (m, 1 H), 3,50 (m, 2 H), 3,20 (t, J = 11,92 Hz, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 2,15 (d, J = 8,28 Hz, 1 H), 1,81 -2,02 (m, 3 H); [M+H]+ 557.
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N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
1-33 NZ HN UvÂA φ cf3 N^· H 58 (CD3OD): 8,50 - 8,54 (m, 2 H), 8,03 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 8,03,2,01 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,34-7,42 (m, 2 H), 4,06-4,15 (m, 1 H), 3,01-3,23 (m, 1 H), 2,94 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 2,08 (d, J = 12,55 Hz, 2 H), 1,72- 1,90 (m, 4 H), 1,53 -1,65 (m, 2 H); [M+H]+ 557.
1-34 1 —N 6 b° HN ΥΊ h cf3 —N ó V-NH 12 (DMSO-c/6) 11,71 (brs, 1 H), 11,30 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 5,14 Hz, 1 H), 8,52-8,58 (m, 1 H), 8,20 (d, J = 1,88 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 8,03, 1,88 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,43-7,57 (m, 2 H), 6,99-7,05 (br s, 1 H), 4,16 (d, J = 12,92 Hz, 1 H), 4,04 (d, J = 12,92
Petição 870190065295, de 11/07/2019, pág. 99/120
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N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
Hz, 1 H), 3,86 (dd, J = 11,61, 2,20 Hz, 1 H), 3,34-3,57 (m, 3H), 2,92 - 3,14 (m, 1 H), 2,68 (dd, J = 13,05, 10,67 Hz, 1 H), 2,28-2,39 (m, 2 H); [M+H]+ 585.
1-35 D N HN 'uo n ψ cf3 k^NH 25 (CD3OD): 8,57 - 8,64 (m, 2 H), 8,11 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,03,2,01 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,42-7,45 (m, 2 H), 3,68-3,77 (m, 4 H), 3,55-3,64 (m, 4 H), 2,57 (s, 3 H); [M+H]+ 516.
1-36 h2n )^° HN II LO n cf3 H2N'^XzXXNH2 37 (CD3OD): 8,60 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 7,91, 1,88 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 7,76 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 3,40 (t, J = 6,65 Hz, 2 H), 3,03 (t, J
Petição 870190065295, de 11/07/2019, pág. 100/120
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N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
= 7,28 Hz, 2 H), 2,56 (s, 3 H) 1,852,01 (m, 2 H); [M+H]+503.
1-37 0 o N HN S. O n—\ ^NH 28 (CD3OD): 8,58 - 8,64 (m, 2 H), 8,12 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 6,71 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,43 - 7,50 (m, 2 H), 3,61 -3,71 (m, 8 H), 2,58 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H); [M+H]+ 557.
|1
Γ ll H k Λ N N cf3
1-38 h2n_/nh HN > sx =0 =N φ cf3 h2n^NH2 33 (CD3OD): 8,60 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 7,97, 1,94 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 5,28 Hz, 1 H), 3,57 (t, J = 5,83 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 5,77 Hz, 2 H), 2,56 (s, 3 H); [M+H]+ 489.
Petição 870190065295, de 11/07/2019, pág. 101/120
99/115
N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
1-39 \A / N 5^0 HN S. u N H 51 (CD3OD): 8,58 (s, 2H); 8,09 (d, J = 1,76 Hz, 1 H); 7,90 (dd, J = 8,03, 2,01 Hz, 1 H); 7,62 (s, 1 H), 7,34-7,53 (m, 2 H), 4,26-4,40 (m, 1 H), 4,09 4,21 (m, 1 H), 4,03 (dd, J = 10,79, 6,02 Hz, 1 H), 3,39 -3,52 (m, 2 H), 2,99 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H); [M+H]+ 529.
[ ll H cf3
1-40 \ \-N HN )= S =N |l H k N N cf3 \ Λ NH 32 (CD3OD): 8,60 (s, 2H), 8,10 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,03, 2,01 Hz, 1 H), 7,55- 7,66 (m, 1 H), 7,47 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 5,28 Hz, 1 H), 3,97 -4,09 (m, 2 H), 3,84 (ddd, J = 10,54,8,78, 3,51 Hz, 1 H), 3,57 - 3,74 (m, 2 H), 3,00 (s, 6H), 2,47 - 2,65 (m,4H), 2,18
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100/115
N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
-2,41 (m, 1 H); [M+H]+ 543.
1-41 HN cf3 26 (CD3OD): 8,60 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 7,91, 1,88 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 5,23 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 13,80 Hz, 2 H), 3,57 (br s, 4H), 3,47-3,54 (m, 4 H), 3,35 - 3.45 (m, 1 H), 2,95 -3,04 (m, 5 H), 2,56 (s, 3H), 2,16 (d, J = 10,79 Hz, 2 H), 1,62- 1,78 (m, 2 H); [M+H]+612.
I-42 -NH^o HN W-ç cf3 ch3nh2 90 (CD3OD): 8,59 8,63 (m, 2 H), 7,96 (dd, J = 6,78, 2,26 Hz, 1 H), 7,73 (ddd, J = 8,60, 4,83, 2,13 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,45-7,47 (m, 1 H), 7,33-7,36 (m, 1 H), 2,85 (s, 3 H);
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101/115
N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
[M+H]+ 464.
1-43 H2N Xo HN W-ç cf3 nh3 32 (CD3OD): 8,59 8,62 (m, 2 H); 7,96 (dd, J = 6,90, 2,13 Hz, 1 H), 7,74 (ddd, J = 6,02 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 5,38 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 2,01 Hz, 1 H); [M+H]+ 450.
1-44 To cf3 ch3nh2 (CD3OD): 8,59 - 8,64 (m, 2 H), 8,14 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7,66 Hz, 1 H), 7,55 - 7,60 (m, 2 H), 7,44 (d, J = 5,10 Hz, 1 H), 3,37 (s, 1 H), 2,85 (s, 3 H); [M+H]+ 446,0.
1-45 TTJ cf3 ch3nh2 (DMSO-d6): 11,39 (s, 1 H), 10,97 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 8,51 -8,54(m, 1 H), 8,34 (dd, J = 6,90, 2,38 Hz, 1 H), 8,10 (ddd, J = 8,72,
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N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
4,96,2,38 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,48-7,59 (m, 2 H), 2,72 (d, J = 4,52 Hz, 3 H); [M+H]+ 464,0.
1-46 -o ,θ /Ή ' hn—y s (Tj 0 NH OJ fF H -o—N- (CDCh) 12,4812,73 (m, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,47 (d, J= 1,76 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 1,76,8,03 Hz, 1H), 7,73 (br d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,66-3,74 (m, 2H), 3,66-3,74 (m, 2H), 3,60-3,68 (m, 4H), 3,58-3,72 (m, 6H), 3,36-3,44 (m, 3H), 3,11-3,26 (m, 3H), 2,82-2,98 (m, 2H), 2,50-2,60 (m, 3H), 2,04-2,20 (m, 4H); [M+H]+ 600,2.
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N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
1-47 -0 N-< N/ / HN—( 1 (M Cr^NH ?F H χο'ζχχΝχ 50 (CDCh) 8,57 (dd, J = 1,26, 8,03 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,01, 7,78 Hz, 1H), 7,52 (brs, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,20-7,23 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,52-3,59 (m, 2H), 3,43-3,49 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); [M+H]+ 547,3.
1-48 —o y° N-~# / \ N. HN—> O ° NH O /\rF /// F F N H -o—N- 17 (CDCh) 9,60 (brs, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 2,01, 8,53 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,64 Hz, 1H), 7,53-7,63 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,03
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N° do Comp. Estrutura do Composto Amina/álcool na etapa x. Rend iment o(%) 1H NMR (400 MHz) ppm; ESIMS m/z
Hz, 1H), 3,59-3,64 (m, 2H), 3,46-3,54 (m, 2H), 3,43-3,46 (m, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,54 (s, 3H); [M+H]+ 542,3.
Método B
Exemplo 2: 3-((2-(ciclopropanocarboxamido)tiazol-5-il)etinil)-4-metilN-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-49)
Figure BR112019012239A2_D0035
1a' 49b
H
Pd(PPh3)4, Cul (i-Pr)2NEt, DMF 50 °C
TMS
Figure BR112019012239A2_D0036
O
S
TMS
49c
TBAF
Pd(PPh3)4, Cul (i-Pr)2NEt, DMF 100 °C
1C cf3
Figure BR112019012239A2_D0037
II
Figure BR112019012239A2_D0038
Figure BR112019012239A2_D0039
Etapa 1. N-(5-bromotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (49b) [00269] A uma solução de monohidrobrometo de 2-amino-5bromotiazol (1a') (5,2 g, 20,0 mmol, 1,0 eq) em 40 ml de DCM foram adicionados 4,2 ml de EtsN. Adicionou-se lentamente à mistura resultante uma solução de cloreto de ciclopropanocarbonil (1,83 ml, 2,09 g, 20,0 mmol, 1,0 eq) em 10 ml de DCM em -78 °C. Após agitação em temperatura ambiente por 30 min, foi adicionado mais 0,5 ml de cloreto de ciclopropanocarbonil em 5 ml de DCM a 78 °C e a mistura foi, então, agitada em temperatura ambiente por mais 1h. Adicionou-se Na2COs aq. sat. 15 ml) com agitação em temperatura ambiente por
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105/115 min. As camadas orgânicas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (1 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secaram sobre Na2SO4, foram filtrados e concentrados por evaporação rotativa para gerar um sólido branco (49b) que foi lavado com EtOAc, secou sob vácuo e, em seguida, foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação (3 g, 60%).
Etapa 2. N-(5-((trimetilsilil)etinil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (49c) [00270] Um tubo vedado foi carregado com N-(5-bromotiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (49b) (3,0 g, 12,1 mmol, 1,0 eq), Pd(PPh3)4 (583 mg), Cul (191 mg), trimetilsililacetileno (2,25 ml, 1,57 g, 15,9 mmol, 1,3 eq), DIPEA (2,57 ml) e DMF (25 mL). Após desgaseificação com N2, a mistura de reação foi agitada a 50°C durante a noite. Os solventes foram removidos por evaporação rotativa e Na2COs aq. sat. e DCM foram adicionados. As camadas orgânicas combinadas da extração foram concentradas e a mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em coluna em gel de silica (eluindo com EtOAc/Heptano 1:5) para fornecer intermediário 49c como um sólido amarelo.
Etapa 3. 3-((2-(ciclopropanocarboxamido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-49) [00271] Uma mistura do intermediário 1c (1,727 g, 4,25 mmol, 1,0 eq), intermediário 49c (1,238 g, 4,68 mmol, 1,14 eq), Pd(PPhs)4 (489 mg), Cul (126 mg), DIPEA (6,3 ml) e TBAF (1,0 M em THF, 5,2 ml) em 10 ml de DMF foi desgaseificada com N2 e, em seguida, foi aquecida com agitação a 100°C durante a noite. Após a remoção dos voláteis por evaporação rotativa, Na2COs aq. sat. e DCM foram adicionados. As camadas orgânicas combinadas da extração foram concentradas e a mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em coluna em gel de silica (eluindo com EtOAc/Heptano 1:5) para fornecer um sólido amarelo, que foi lavado com EtOAc, filtrado e lavado ainda com MeOH para gerar 0 composto do título I-49 como um sólido amarelo claro.
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106/115 [00272] Os compostos na Tabela 2 foram sintetizados de acordo com o Método B acima usando o cloreto de acila correspondente na etapa 1 e o iodopiridinil- ou iodofenilbenzamidas correspondentes.
TABELA 2:
N° do Comp. Composto Cloreto de acila na etapa 1 1H NMR (400 MHz) (δ ppm) ESI-MS m/z
1-49 H|Ln V Jtf Cl (DMSO-c/e): 12,74 (brs, 1 H), 11,31 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 5,15 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 6,16 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,42 - 7,62 (m, 2 H), 1,93-2,04 (m, 1 H), 0,86- 1,04 (m,4H). [M+H]+ 437
1-50 A^O HN^N u Ύ (CD3OD) 8,15 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,07, 8,60 Hz, 1H), 7,87 (dd, J= 1,95, 7,97 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 3,69 (s,2H), 2,69-2,51 (br, s, 11H), 2,39 (s, 3H), 1,881,95 (m, 1H), 0,86-1.11 (m, 4H). [M+H]+ 582.2
1-51 Ύ° HN N I? ΗΝΛ7 JrF F F O ^Cl (DMSO-de) 12,45 (S, 1 H), 11,30 (s, 1 H), 8,70 (brs, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 1,63 Hz, 1 H), 7,95-8,03 (m, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,47-7,62 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H). [M+H]+ 445
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Figure BR112019012239A2_D0040
(CDCh): 9,28 (brs, 1 H), 8,79 (brs, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,41 (brs, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,74 [M+H]+ (d, J = 7,98 Hz, 1 H), 7,66 (br
487 s, 1 H), 7,32 (d, J = 8,03 Hz,
H), 7,22 (d, J = 5,34, 1 H),
2,48 (s, 3 H), 1,28 (s, 9 H).
Método C
Exemplo 3: N-(3-((2-(3-(2-(dimetilamino)etil)-3-metilureido)tiazol-5il)etinil)-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)picolinamida (1-61)
Boc
Figure BR112019012239A2_D0041
CF3
Etapa 1. N-(3-iodo-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)picolinamida (61c) [00273] A uma solução de ácido 4-(trifluorometil)piridina-2-carboxilico (61b, 11 g) e 3-iodo-4-metil-anilina (61a, 13,4 g) em DMF (70 mL) foi adicionado HATU (26,3 g) e trietilamina (29,6 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, foi diluída com água (400 mL). Após agitação por 15 min., o sólido foi coletado por filtração e lavado com água. O produto sólido secou em vácuo para gerar um sólido branco (61c, 22 g,
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94%).
Etapa 2. N-terc-butoxicarbonil-N-[5-[2-[2-metil-5-[[4(trifluorometil)piridina-2-carbonil]amino]fenil]etinil]tiazol-2-il]carbamato de terc-butila (61 d) [00274] Uma mistura de (5-bromotiazol-2-il)carbamato de bis-tercbutila 1e (6,2 g), N-(3-iodo-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)picolinamida 61c (7,4 g), tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O) (1,3 g) e Cul (0,2 g) em DMF (100 mL) foi desgaseificada e DIPEA (4,7 Ml) foi então adicionado. Após agitação a 60°C por 2 h, a mistura foi concentrada por evaporação rotativa. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (200 mL) e lavado com água (100 mL). A camada orgânica secou, foi filtrada e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de silica (eluindo com EtOAc a 10% em heptano) para gerar um sólido (61 d, 7,5 g, 68%).
Etapa 3. N-(3-((2-aminotiazol-5-il)etinil)-4-metilfenil)-4(trifluorometil)picolinamida (61 e) [00275] A uma solução de N-terc-butoxicarbonil-N-[5-[2-[2-metil-5-[[4(trifluorometil)piridina-2-carbonil]amino]fenil]etinil]tiazol-2-il]carbamato de tercbutila 61 d (12 g) em DCM (30 ml) foi adicionado TFA (30 ml) em temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por 1 h. Os componentes voláteis foram removidos por evaporação rotativa e o resíduo resultante foi dissolvido em DCM (300 mL) e lavado com água (100 mL). A camada orgânica secou, foi filtrada e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de silica (eluindo com MeOH a 5% em diclorometano) para gerar o intermediário 61 e como um sólido marrom claro (7,3 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,97-8,99 (d, J = 5,15 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,92 7,96 (m, 2 H), 7,65-7,68 (dd, J = 8,28, 2,38 Hz, 1 H), 7,28-7,30 (d, J = 8,41 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 2,45 (s, 3 H). EI-MS: [M+H]+ 403,1.
Etapas 4 e 5. N-(3-((2-(3-(2-(dimetilamino)etil)-3-metilureído)tiazol-5il)etinil)-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)picolinam ida (1-61)
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109/115 [00276] A uma solução do intermediário 61e (0,07 g,) em DCM (20 ml) foi adicionado CDI (0,07 g). Depois que a mistura de reação foi agitada a 50°C durante a noite, Ν,Ν,Ν'-trimetiletilenodiamina (0,35 g) foi adicionada e, em seguida, foi agitada por mais 1 h. Após filtração e concentração dos filtrados, o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de silica (eluindo com MeOH a 5% em diclorometano) para gerar o composto do título I61 (0,049 g, 53,1%).
[00277] Os compostos na Tabela 3 foram sintetizados de acordo com o Método C acima usando N-(iodofenil)-4-(trifluorometil)picolinamida ou N-(3iodo-4-metilfenil)-3-(trifluorometóxi)benzamida na etapa 2 e a amina correspondente na etapa 5.
TABELA 3:
N° do Comp. Estrutura do Composto 1H NMR (400 MHz): δ (ppm) ESI-MS m/z
1-53 / hn-ÇL °yAACFj ( J T || / /KJ (CDCI3): 9,80 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 5,02 Hz, 1 H), 8,34 - 8,59 (m, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 7,62 - 7,67 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,18 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 4,12 (brs, 1 H), 2,81 - 2,90 (m, 5 H), 2,39 (s, 3 H), 2,18 (s, 3H), 1,92-2,09 (m, 2 H), 1,75 (m, 2 H), 1,59- 1,67 (m, 2 H). [M+H]+5 57,2
1-54 HN Yu —0 JU (CDCI3) 9,89 (s, 1 H), 9,54 (brs, 1 H), 8,83 (d, J = 5,02 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 2,38 Hz, 1 H), 7,72 - 7,78 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,26 - 7,30 (m, 1 H), 3,44 - 3,66 (m, 7 H), 3,08 (s, 3 H) 2,49 (s, 3 H). [M+H]+5 18,2
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N° do Comp. Estrutura do Composto 1H NMR (400 MHz): δ (ppm) ESI-MS m/z
1-55 Ο Ν-Ά V_ 1 Η Λ ,0 HN—/ (CD3OD) 8,98 (d, J = 5,02 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,28, 2,26 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 8,41 Hz, 1 H), 3,49 - 3,57 (m, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 2,59 - 2,84 (m, 10 H), 2,48 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H). [M+H]+5 86,2
1-56 \ J N~\ .Ν'-, / HN—jl ‘ xr-Ak (DMSO-c/g): 11,06 (br. s„ 1H), 10,38 (s, 1H), 8,03 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,60-7,75 (m, 4H), 7,33 (s, 1H), 2,98 (s, 6H), 2,41 (s, 3H). [M+H]+4 89,1
1-57 0 (DMSO-c/6): 10,85 (s, 2 H) 9,04-9,05 (d, J = 5,14 Hz, 1 H) 8,35-8,36 (m, 1 H) 8,09-8,11 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 7,80-7,83 (dd, J = 8,28, 2,26 Hz, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,32-7,34 (d, J = 8,41 Hz, 1 H) 2,72 (d, J = 4,64 Hz, 3 H) 2,41 (s, 3 H). [M+H]+4 60,0
1-58 (CD3OD): 8,98 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,39-8,51 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,26, 8,28 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5,33 Hz, 2H), 2,36-2,53 (m, 9H). [M+H]+5 31,2
1-59 0 (CD3OD): 8,98 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,44-8,47 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,92 (d, J = 5,07 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,32, 8,22 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 3,57 (t, 2H), 3,05 [M+H]+5 59,2
Petição 870190065295, de 11/07/2019, pág. 113/120
111/115
N° do Comp. Estrutura do Composto 1H NMR (400 MHz): δ (ppm) ESI-MS m/z
(s, 3H), 2,72-2,85 (m, 6H), 2,47 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,22 Hz, 6H).
1-60 0 (DMSO-c/e): 10,96 (br d, J = 1,25 Hz, 1H), 10,85 (s, 1H), 9,05 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,10 (d, J = 5,41 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 2,26, 8,28 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 3,52-3,62 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,28 (t, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). [M+H]+5 04,1
1-61 HN—/ O N-A .__/ \\ (DMSO-de): 10,99 (br s, 1H), 10,93 (s, 1H), 9,06 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,36-8,38 (m, 1H), 8,10-8,16 (m, 2H), 7,93 (ddd, J = 1,00, 2,13, 8,28 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,44 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 1,19, 7,91 Hz, 1H), 3,42-3,63 (m, 4H), 3,29 (s,3H), 3,01 (s, 3H). [M+H]+5 04,1
I-62 O-p HN—/ F O N-^, .__/ V (CD3OD): 8,98 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 2,70, 6,21 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 5,06 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 2,76, 4,52, 9,03 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,22 (t, J = 9,03 Hz, 1H), 3,59-3,67 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,10 (s,3H). [M+H]+5 22,0
Ensaios Bioquímicos
Exemplo 4: Ensaio de c-Kit
Geração de linhagens celulares manipuladas com mutante Ba/F3 KIT [00278] Os CdNas KIT foram sintetizados por GenScript e clonados
Petição 870190065295, de 11/07/2019, pág. 114/120
112/115 no vetor PIVX-IRES-Puro (Clontech). As partículas virais foram produzidas por transfecção de vetores PIVX-IRES-puro contendo genes mutantes de KIT em células HEK293 (Invitrogen) usando o Kit de Empacotamento de ORF TransLentiviral (Thermo Scientific). Quarenta e oito (48) horas após a transfecção, sobrenadantes contendo vírus foram coletados e incubados por mais 48-72 horas com células Ba/F3 de origem (DSMZ) na presença de 10 ng/mL de IL-3 (R&D Systems). Células Ba/F3 transfectadas foram então selecionadas pela retirada de IL-3 e puromicina (0,5-1 pg/mL, Invitrogen).
Ensaios de viabilidade [00279] Linhagens celulares (por exemplo, EX11DEL, EX11DEL/D816H, EX11DEL/T670I e EX11DEL/V654A) foram plaqueadas em placas de 384 poços usando RPMI 1640 suplementado com FBS a 10% em densidades que produziram crescimento linear e incubadas a 37°C em 5% (v/v) de CO2. As células foram tratadas com oito concentrações do composto em uma diluição de 4 vezes (10 pm a 0,61 nM) e a viabilidade foi avaliada usando 0 ensaio de Cell Titer-GIo (Promega) após 72 horas. Os dados foram representados como viabilidade percentual em relação às células tratadas com veículo. Curvas de doses-respostas foram geradas e usadas para calcular os valores de IC50.
[00280] Tabela 4: Atividade do c-Kit dos compostos da invenção no ensaio de c-Kit. ++++ indica um IC50 inferior a cerca de 10 nM, +++ indica um IC50 entre cerca de 10 nM e cerca de 50 nM, ++ indica um IC50 entre cerca de 50 nM e cerca de 100 nM e + indica um IC50 superior a cerca de 100 nM e inferior a cerca de 10 pm.
TABELA 4: Ensaio de cKit.
N° do Com P· BAF3 FL KIT EX11DEL (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/D816H (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/T670I (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/V654A (nM)
1-1 ++++ ++++ ++++ ++++
I-2 ++++ +++ ++++ ++++
Petição 870190065295, de 11/07/2019, pág. 115/120
113/115
N° do Com P· BAF3 FL KIT EX11DEL (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/D816H (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/T670I (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/V654A (nM)
1-3 ++++ +++ +++ +++
1-4 ++++ ++++ ++++ +++
1-5 ++++ +++ +++ +++
1-6 ++++ +++ +++ +++
1-7 ++++ +++ ++++ +++
1-8 ++++ ++++ ++++ +++
1-9 ++++ +++ ++++ +++
1-10 ++++ ++++ ++++ ++++
1-11 ++++ +++ +++ +++
1-12 ++++ +++ ++ ++
1-13 ++++ +++ +++ +++
1-14 ++++ +++ +++ +++
1-15 ++++ +++ +++ +++
1-16 ++++ +++ ++++ +++
1-17 ++++ +++ +++ +++
1-18 ++++ +++ +++ +++
1-19 ++++ +++ +++ +++
I-20 ++++ +++ +++ +++
1-21 ++++ +++ +++ +++
I-22 ++++ ++++ ++++ ++++
I-23 ++++ +++ ++++ +++
I-24 ++++ ++++ ++++ ++++
I-25 +++ +++ +++ +++
I-26 +++ +++ +++ +++
I-27 ++++ +++ ++++ +++
I-28 ++++ +++ +++ +++
I-29 ++++ ++++ ++++ +++
I-30 ++++ +++ +++ +++
1-31 +++ ++ +++ ++
I-32 ++++ +++ +++ +++
Petição 870190065295, de 11/07/2019, pág. 116/120
114/115
N° do Com P· BAF3 FL KIT EX11DEL (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/D816H (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/T670I (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/V654A (nM)
1-33 +++ ++ +++ ++
1-34 ++++ +++ +++ +++
1-35 ++++ ++++ ++++ +++
1-36 ++++ +++ +++ +++
1-37 ++++ ++++ ++++ ++++
1-38 ++++ ++ ++ ++
1-39 +++ + + +
1-40 ++++ +++ ++++ +++
1-41 ++++ +++ +++ +++
I-42 ++++ + + +
I-43 ++++ + + +
I-44 ++++ +++ ++++ +++
I-45 ++++ +++ ++++ +++
I-46 +++ +++ +++ ++
I-47 ++++ +++ + +++
I-48 ++++ +++ +++ ++
I-49 ++++ +++ +++ +++
I-50 +++ +++ +++ +
1-51 ++++ +++ +++ +++
I-52 +++ + + +
I-53 +++ ++ +++
I-54 ++++ +++ +++ +++
I-55 +++ ++ +++
I-56 ++++ +++ +++ +++
I-57 ++++ ++++ +++ ++++
I-58 ++++ ++ + ++
I-59 +++ ++ + +
I-60 ++++ +++ ++ +++
1-61 ++++ +++ +++ +++
I-62 ++++ +++ ++++ +++
Equivalentes
Petição 870190065295, de 11/07/2019, pág. 117/120
115/115 [00281] Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar usando não mais que experimentos de rotina, vários equivalentes às modalidades específicas descritas especificamente neste documento. Tais equivalentes destinam-se a ser abrangidos pelo escopo das reivindicações a seguir.

Claims (96)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto da Fórmula (I):
    Figure BR112019012239A2_C0001
    (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero, caracterizado pelo fato de que:
    L é -C(O)NR5- ou -NR5C(O)-;
    A é (C3-C8) cicloalquil, (C6-Cio) aril ou heteroaril com 5 a 10 membros, em que o cicloalquil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R4;
    R1 é H, (Ci-C6) alquil, -(CH2)qC(O)OH ou -C(O)N(R7)2;
    R2 é (Ci-C6) alquil, -C(O)R8 ou -C(O)NR9R10;
    cada R3 é, independentemente, em cada ocorrência, (Ci-C8) alquil, (Ci-C8) alcóxi, (Ci-C6) haloalquil, (Ci-C6) haloalcóxi, halogênio ou OH;
    cada R4 é, independentemente, em cada ocorrência, (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alcóxi, (Ci-C8) haloalquil, (Ci-C8) haloalcóxi, halogênio, -OH, CN, -(C(R6)2)Pheterocicloalquil, em que o heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S ou -(C(R6)2)Pheteroaril em que o heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e em que o heterocicloalquil ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-C6) alquil, -NH2, (Ci-C6) alquilamino e (Ci-C8) dialquilamino;
    R5 é H, (Ci-C6) alquil ou (Ci-C6) haloalquil;
    cada R6 é independentemente H ou (Ci-C8) alquil;
    cada R7 é independentemente H ou (Ci-C6) alquil;
    Petição 870190055079, de 14/06/2019, pág. 9/159
  2. 2/16
    R8 é (Ci-C6) alquil, (C3-C7) cicloalquil, (C2-C6) alquenil, (C1-C3) alcóxi, (CiCe) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S;
    R9 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S;
    R10 é H, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, (C3-C7) cicloalquil ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 cicloalquil ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino e -OH, e em que (Ci-Ce) alquil é opcionalmente substituído por um ou mais R11;
    ou R9 e R10, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são fixados formam um anel heterocicloalquil com 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-C6) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, -(CH2)q-NH2, -(CH2)q-(Ci-C6) alquilamino, -(CH2)q-(CiCe) dialquilamino, -C(O)(Ci-C6) alquil, -OH e heterocicloalquil com 4 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S e opcionalmente substituído por um ou mais (Ci-Ce) alquil;
    R11 é (Ci-C6) alcóxi, -OH, -NH2, (Ci-C6) alquilamino, (Ci-C6) dialquilamino, heteroaril com 5 ou 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S ou heterocicloalquil com 4 a 7 membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-C6) alquil e OH; e cada n, p e q é independentemente 0, 1 ou 2; e desde que quando A for fenil e R1 for H, então R2 não será -C(O)CH3.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Lé-C(O)NR5-.
    Petição 870190055079, de 14/06/2019, pág. 10/159
  3. 3/16
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Lé-NR5C(O)-.
  4. 4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 é (Ci-Ce) alquil ou halogênio.
  5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que n é 1 e R3 é metil ou F.
  6. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que n é 1 e R3 é metil.
  7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que A é (C6-Ci0) aril opcionalmente substituído por um ou mais R4.
  8. 8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que A é heteroaril com 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais R4;
  9. 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que A é fenil ou piridinil opcionalmente substituído por um ou mais R4.
  10. 10. Composto, de anteriores, caracterizado um ou mais R4.
    acordo com qualquer uma das reivindicações pelo fato de que A é fenil ou piridinil substituído por
  11. 11. Composto, de acordo com qualquer anteriores, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
  12. 12. Composto, de acordo com qualquer anteriores, caracterizado pelo fato de que n é 0.
  13. 13. Composto, de acordo com qualquer anteriores, caracterizado pelo fato de que n é 1.
  14. 14. Composto, de acordo com qualquer uma uma uma uma das das das reivindicações reivindicações reivindicações reivindicações das anteriores, caracterizado pelo fato de que n é 1 e R3 é orto ao alcino.
  15. 15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 é H, -C(O)N(CH3)2 ou CH2CH2C(O)OH.
    Petição 870190055079, de 14/06/2019, pág. 11/159
    4/16
  16. 16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
  17. 17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma das seguintes fórmulas (Ia) ou (Ib):
    (R3)n
    Figure BR112019012239A2_C0002
    (R )fl
    Figure BR112019012239A2_C0003
    ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero.
  18. 18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma das seguintes fórmulas (Ic) ou (Id)
    Petição 870190055079, de 14/06/2019, pág. 12/159
    5/16
    Figure BR112019012239A2_C0004
    ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero.
  19. 19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma das seguintes fórmulas (le) ou (If):
    Figure BR112019012239A2_C0005
    Petição 870190055079, de 14/06/2019, pág. 13/159
    6/16 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero.
  20. 20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
  21. 21. Composto, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que um R4 é (Ci-C6) haloalquil e o outro R4 é (Ci-C6) alcóxi, CN ou (C(R6)2)P-heterocicloalquil, em que o heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S.
  22. 22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R4 é CF3 e o outro R4 é (Ci-C6) alcóxi, CN ou -(C(R6)2)P-heterocicloalquil em que o heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S.
  23. 23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 22, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R4 é CF3 e o outro R4 é -OCH3, CN ou -(CH2)-pirrolil.
  24. 24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19-23, caracterizado pelo fato de que R1 é H e R2 é -C(O)NR9R10.
  25. 25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R9 é H e R10 é (Ci-C6) alquil.
  26. 26. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R9 é H e R10 é (Ci-C6) alquil substituído por um Rn.
  27. 27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R11 é (Ci-C6) alcóxi.
  28. 28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que (Ci-Ce) alcóxi é -OCH3.
  29. 29. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R9 é (Ci-Ce) alquil e R10 é (Ci-Ce) alquil.
  30. 30. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R9 é (Ci-Ce) alquil e R10 é (Ci-Ce) alquil substituído por um Rn.
  31. 31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato
    Petição 870190055079, de 14/06/2019, pág. 14/159
    7/16 de que R11 é (Ci-C6) alcóxi.
  32. 32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que (Ci-C6) alcóxi é -OCH3.
  33. 33. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma das seguintes fórmulas (Ig) ou (Ih):
    Figure BR112019012239A2_C0006
    ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero.
  34. 34. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
  35. 35. Composto, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizado pelo fato de que R4 é (Ci-Ce) haloalquil.
  36. 36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 35, caracterizado pelo fato de que R4 é CF3.
  37. 37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 36, caracterizado pelo fato de que n é 1 e R3 é metil.
  38. 38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 37, caracterizado pelo fato de que R1 é H e R2 é (Ci-C6) alquil.
    Petição 870190055079, de 14/06/2019, pág. 15/159
    8/16
  39. 39. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que (Ci-Ce) alquil é selecionado dentre metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, iso-butil, terc-butil, n-pentil, isopentil, terc-pentil, neopentil, sec-pentil,
    3-pentil, n-hexano, 2-metil pentano, 3-metil pentano, 2,2-dimetil butano e 2,3dimetil butano.
  40. 40. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que (Ci-Ce) alquil é etil.
  41. 41. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que (Ci-Ce) alquil é metil.
  42. 42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 37, caracterizado pelo fato de que R1 é H e R2 é -C(O)R8.
  43. 43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que R8 é (C1-C3) alcóxi.
  44. 44. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que (C1-C3) alcóxi é OCH3.
  45. 45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 37, caracterizado pelo fato de que R1 é H e R2 é -C(O)NR9R10.
  46. 46. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que R9 é H e R10 é (Ci-Ce) alquil.
  47. 47. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que R9 é H e R10 é (Ci-Ce) alquil substituído por um R11.
  48. 48. Composto, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R11 é (Ci-Ce) alcóxi.
  49. 49. Composto, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que (Ci-Ce) alcóxi é -OCH3.
  50. 50. Composto, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R11 é (Ci-C6) dialquilamino.
  51. 51. Composto, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que (Ci-C6) dialquilamino é -N(CH3)2 ou -N(CH2CH3)2.
  52. 52. Composto, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R11 é (Ci-C6) alquilamino.
    Petição 870190055079, de 14/06/2019, pág. 16/159
    9/16
  53. 53. Composto, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que (Ci-Ce) alquilamino é - N(H)CH3.
  54. 54. Composto, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R11 é -NH2.
  55. 55. Composto, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R11 é heterocicloalquil com 5 ou 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, opcionalmente substituído por (CiCe) alquil ou OH.
  56. 56. Composto, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R11 é heteroaril com 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S.
  57. 57. Composto, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R11 é -OH.
  58. 58. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que R9 é (Ci-C6) alquil e R10 é (Ci-C6) alquil.
  59. 59. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que R9 é (Ci-C6) alquil e R10 é (Ci-C6) alquil substituído por um R11.
  60. 60. Composto, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que R11 é (Ci-Ce) alcóxi.
  61. 61. Composto, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que (Ci-Ce) alcóxi é -OCH3.
  62. 62. Composto, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que R11 é -OH.
  63. 63. Composto, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que R11 é (Ci-Ce) dialquilamino.
  64. 64. Composto, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que (Ci-C6) dialquilamino é -N(CH3)2 ou -N(CH2CH3)2.
  65. 65. Composto, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que R11 é -NH2.
  66. 66. Composto, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que R11 é heterocicloalquil com 5 ou 6 membros compreendendo 1 a 3
    Petição 870190055079, de 14/06/2019, pág. 17/159
    10/16 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, opcionalmente substituído por (CiCe) alquil ou OH.
  67. 67. Composto, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que R11 é heteroaril com 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S.
  68. 68. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que R9 é H e R10 é (C3-C7) cicloalquil opcionalmente substituído por -OH ou NH2.
  69. 69. Composto, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que (C3-C7) cicloalquil é ciclopropil ou ciclohexil opcionalmente substituído por -OH ou -NH2.
  70. 70. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que R9 é H e R10 é heterocicloalquil com 4 a 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, opcionalmente substituído por metil.
  71. 71. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que R9 é (Ci-C6) alquil e R10 é heterocicloalquil com 4 a 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S, opcionalmente substituído por metil.
  72. 72. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que R9 e R10 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel heterocicloalquil com 4 a 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (Ci-C6) alquil, (Ci-Ce) hidroxialquil, -(CH2)q-(Ci-C6) dialquilamino, -C(O)(Ci-C6) alquil, OH ou heterocicloalquil com 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S e opcionalmente substituído por (Ci-C6) alquil.
  73. 73. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 37, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)N(R7)2 e R2 é -C(O)NR9R10.
  74. 74. Composto, de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que R7 é (Ci-C6) alquil, R9 é (Ci-C6) alquil e R10 é (Ci-C6) alquil.
    Petição 870190055079, de 14/06/2019, pág. 18/159
    11/16
  75. 75. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 37, caracterizado pelo fato de que R1 é -(CH2)qC(O)OH e R2 é -C(O)Rs.
  76. 76. Composto, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que R8 é (C2-C3) alquenil.
  77. 77. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 36, caracterizado pelo fato de que n é 1 e R3 é F.
  78. 78. Composto, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que R1 é H e R2 é -C(O)NR9R10.
  79. 79. Composto, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que R9 é H e R10 é (Ci-C6) alquil.
  80. 80. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 36, caracterizado pelo fato de que n é 0, R1 é H, e R2 é -C(O)NR9R10.
  81. 81. Composto, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que R9 é H e R10 é (Ci-Ce) alquil.
  82. 82. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 composto é selecionado dentre:
    3- ((2-(3,3-dimetilureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida;
    4- metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-3-((2-ureidotiazol-5il)etinil)benzamida;
    (5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2il)carbamato de metila;
    4-metil-3-((2-(3-metillureído)tiazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida;
    3- ((2-(3-(2-metoxietil)ureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    4- metil-3-((2-(3-(2-morfololinoetil)ureído)tiazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    3-((2-(3-(2-metoxietil)-3-metillureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    3-((2-(3-etil-3-metillureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4Petição 870190055079, de 14/06/2019, pág. 19/159
    12/16 (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    3-((2-(3-(2-(dimetilamino)etil)-3-metillureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    3-((2-(3-(2-hidroxietil)-3-metillureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    3- ((2-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    4- metil-3-((2-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ureído)tiazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    4-metil-3-((2-(3-((1 -metilpiperidin-4-il)metil)ureído)tiazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    4-metil-3-((2-(3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)ureído)tiazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    3- ((2-(3-(2-hidróxi-2-metilpropil)ureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    4- metil-3-((2-(3-metil-3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)ureído)tiazol-5-il)etinil)N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    3-((2-(3-ciclopropilureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-
    2-il)benzamida;
    3- ((2-(3-(2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)etil)ureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    4- metil-3-((2-(3-metil-3-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)ureído)tiazol-5-il)etinil)-N-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    4-metil-3-((2-(3-metil-3-((1 -metilpirrolidin-2-il)metil)ureído)tiazol-5-il)etinil)N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    3-((2-(3-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3-metillureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    3- ((2-(3-(4-hidroxiciclohexil)-3-metillureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    4- metil-N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2- il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2-il)piperazina-1-carboxamida;
    Petição 870190055079, de 14/06/2019, pág. 20/159
    13/16
    3- hidróxi-3-metil-N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2-il)azetidina-1-carboxamida;
    4- metil-N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2-il)piperidina-1-carboxamida;
    4-metil-3-((2-(3-(piridin-4-ilmetil)ureído)tiazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    4-(2-hidroxietil)-N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2-il)piperazina-1-carboxamida;
    4-metil-3-((2-(3-metil-3-(2-(metilamino)etil)ureído)tiazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    4-metil-3-((2-(3-metil-3-(1 -metilpiperidin-4-il)ureído)tiazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2il)piperazi na-1 -carboxamida;
    3- ((2-(3-(4-aminobutil)ureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    4- metil-3-((2-(3-metil-3-(1 -metilpiperidin-3-il)ureído)tiazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    3-((2-(3-(4-aminociclohexil)-3-metilureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    2- ((dimetilamino)metil)-N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2-il)morfolina-4-carboxamida;
    N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2il)morfolina-4-carboxamida;
    3- ((2-(3-(3-aminopropil)ureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    4- acetil-N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2-il)piperazina-1 -carboxamida;
    3- ((2-(3-(2-aminoetil)ureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    4- metil-3-((2-(3-metil-3-(1 -metilazetidin-3-il)ureído)tiazol-5-il)etinil)-N-(4-
    Petição 870190055079, de 14/06/2019, pág. 21/159
    14/16 (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    3-(dimetilamino)-N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxamida;
    N-(5-((2-metil-5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil)etinil)tiazol-2il)-4-(4-metilpiperazi n-1 -il)piperidi na-1 -carboxamida;
    2-fluoro-5-((2-(3-metilureído)tiazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida;
    2- fluoro-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-((2-ureidotiazol-5il)etinil)benzamida;
    3- ((2-(3-metilureído)tiazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida;
    4- fluoro-3-((2-(3-metilureído)tiazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida;
    3-((2-(3-(2-metoxietil)-3-metilureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-(pirrolidin1-ilmetil)-3-(trifluorometil)fenil)benzamida;
    N-(2-metóxi-3-(trifluorometil)fenil)-3-((2-(3-(2-metoxietil)-3metilureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metilbenzamida;
    N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-((2-(3-(2-metoxietil)-3-metilureído)tiazol-
    5-il)etinil)-4-metilbenzamida;
    3-((2-(ciclopropanocarboxamido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    3-((2-(ciclopropanocarboxamido)tiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-((4metilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)benzamida;
    3- ((2-acetamidotiazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida;
    4- metil-3-((2-pivalamidotiazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida;
    N-(4-metil-3-((2-(3-metil-3-(1 -metilpiperidin-4-il)ureído)tiazol-5-il)etinil)fenil)-
    4-(trifluorometil)picolinamida;
    N-(3-((2-(3-(2-metoxietil)-3-metilureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metilfenil)-4(trifluorometil)picolinamida;
    Petição 870190055079, de 14/06/2019, pág. 22/159
    15/16
    N-(4-metil-3-((2-(3-metil-3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)ureído)tiazol-5il)etinil)fenil)-4-(trifluorometil)picolinamida;
    N-(3-((2-(3,3-dimetilureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metilfenil)-3(trifluorometóxi)benzamida;
    N-(4-metil-3-((2-(3-metilureído)tiazol-5-il)etinil)fenil)-4(trifluorometil)picolinamida;
    N-(3-((2-(3-(2-(dimetilamino)etil)-3-metilureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metilfenil)-
    4-(trifluorometil)picolinamida;
    N-(3-((2-(3-(2-(dietilamino)etil)-3-metilureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metilfenil)4-(trifluorometil)picolinamida;
    N-(3-((2-(3-(2-hidroxietil)-3-metilureído)tiazol-5-il)etinil)-4-metilfenil)-4(trifluorometil)picolinamida;
    N-(3-((2-(3-(2-metoxietil)-3-metilureído)tiazol-5-il)etinil)fenil)-4(trifluorometil)picolinamida; e
    N-(4-fluoro-3-((2-(3-(2-metoxietil)-3-metilureído)tiazol-5-il)etinil)fenil)-4(trifluorometil)picolinamida.
  83. 83. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 82, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero, e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
  84. 84. Método para tratar uma doença ou distúrbio mediado por c-Kit, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, a um sujeito em necessidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 82, ou seu sal farmaceutivamente aceitável, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero.
  85. 85. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio mediado por cKit é selecionado dentre distúrbio proliferativo celular, distúrbio fibrótico e um distúrbio metabólico.
  86. 86. Método, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que o referido distúrbio proliferativo celular é câncer.
  87. 87. Método, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de
    Petição 870190055079, de 14/06/2019, pág. 23/159
    16/16 que o referido câncer é selecionado do grupo consistindo em leucemia, tumor de mastócitos, câncer pulmonar de células pequenas, câncer testicular, câncer do trato gastrointestinal, câncer do sistema nervoso central, câncer do trato genital feminino, sarcoma de origem neuroectodérmica e neoplasia de células de Schwann associada à neurofibromatose.
  88. 88. Método, de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é selecionado do grupo consistindo em carcinoma de pulmão de células pequenas, leucemia mieloide aguda (AML), neuroblastoma, melanomas malignos, câncer colorretal, mastocitose sistêmica (SM) e tumores estromais gastrintestinais (GISTs).
  89. 89. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou distúrbio mediado por cKit é esclerose múltipla.
  90. 90. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou distúrbio mediado por cKit é asma.
  91. 91. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou distúrbio mediado por cKit é uma reação alérgica.
  92. 92. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou distúrbio mediado por cKit é artrite inflamatória.
  93. 93. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou distúrbio mediado por cKit é mastocitose.
  94. 94. Método de modulação de c-Kit, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, a um sujeito, um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 82.
  95. 95. Método de inibição de c-Kit, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, a um sujeito, um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 82.
  96. 96. Método de tratamento ou prevenção de uma doença na qual o c-Kit desempenha uma função, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, a um sujeito em necessidade, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 82
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117105922A (zh) 2016-12-15 2023-11-24 阿瑞雅德制药公司 作为c-kit抑制剂的氨基噻唑化合物
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KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
AU2020412875A1 (en) 2019-12-24 2022-06-23 Carna Biosciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
AU2021219668A1 (en) 2020-02-14 2022-08-25 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fusion proteins that bind to CCR8 and uses thereof
KR102535840B1 (ko) * 2020-07-31 2023-05-23 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 위장관기질종양 예방, 개선 또는 치료 용도
IL304076A (en) * 2021-01-06 2023-08-01 Theseus Pharmaceuticals Inc Aminothiazole compounds as C-KIT inhibitors
CN117355531A (zh) 2021-06-23 2024-01-05 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
EP4359389A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202317086A (zh) * 2021-09-29 2023-05-01 加拿大商修復治療公司 化合物、醫藥組成物及製備化合物之方法及其使用方法
TW202330504A (zh) 2021-10-28 2023-08-01 美商基利科學股份有限公司 嗒𠯤—３（２ｈ）—酮衍生物
WO2023077030A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20230242508A1 (en) 2021-12-22 2023-08-03 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023122581A2 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
US20230373950A1 (en) 2022-03-17 2023-11-23 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024069592A1 (en) * 2022-09-29 2024-04-04 Repare Therapeutics Inc. N-(5-substituted-[(l,3,4-thiadiazolyl) or (l,3-thiazolyl)](substituted)carboxamide compounds, pharmaceutical compositions, and methods of preparing the amide compounds and of their use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
EP2024366B1 (en) 2006-05-08 2015-09-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Monocyclic heteroaryl compounds
WO2007135626A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Nxp B.V. Method of video coding
CN103370324B (zh) * 2010-12-27 2016-05-18 孙树萍 作为蛋白激酶抑制剂的芳炔类衍生物及其医疗用途
CN102584830A (zh) 2011-12-30 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 二氢化茚酰胺化合物、其药物组合物及其用途
GB2522226A (en) 2014-01-17 2015-07-22 Agency Science Tech & Res Heteroaryl alkyne derivatives and uses thereof
CN117105922A (zh) 2016-12-15 2023-11-24 阿瑞雅德制药公司 作为c-kit抑制剂的氨基噻唑化合物
IL304076A (en) 2021-01-06 2023-08-01 Theseus Pharmaceuticals Inc Aminothiazole compounds as C-KIT inhibitors

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