BR112018004175B1

BR112018004175B1 - Composto pirazolo[3,4-d]pirimidina, composição farmacêutica, inibidor de her2 e agente antitumor contendo o dito composto e usos terapêuticos do dito composto

Info

Publication number: BR112018004175B1
Application number: BR112018004175-0A
Authority: BR
Inventors: Yuichi Kawai; Hiroki Irie; Takeshi Sagara; Kazutaka Miyadera
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2015-09-01
Filing date: 2016-08-31
Publication date: 2023-07-25
Also published as: AU2016317521B2; TWI659957B; CN108349981A; US20180201615A1; PT3345907T; JPWO2017038838A1; PL3345907T3; WO2017038838A1; MY191938A; BR112018004175A2; CA2997051C; MX2018002520A; EP3345907A1; AU2016317521A1; TW201718592A; HK1257146A1; RU2705579C2; RU2018111439A3; US20170217970A1; CA2997051A1

Abstract

COMPOSTO PIRAZOLO[3,4-d]PIRIMIDINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USOS TERAPÊUTICOS DO DITO COMPOSTO. Para fornecer um novo composto tendo um efeito inibitório sobre HER2 e tendo um efeito citostático. Também se destina a fornecer um medicamento útil na prevenção e/ou tratamento de uma doença que envolve HER2, particularmente, câncer, na base do efeito inibitório sobre HER2. A presente invenção fornece um composto de fórmula (I) em que X, Y, Z1, Z2, Z3, Z4, W, n, R1, R2 e R3 têm significados conforme definidos na presente especificação, ou um sal deste.

Description

Campo Técnico

[001]A presente invenção refere-se a um novo composto pirazolo[3,4- d]pirimidina ou um sal deste que tem um efeito inibitório sobre HER2, e uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo como um ingrediente ativo.

Fundamentos da Técnica

[002]HER2 (também chamada de ErbB2) é uma tirosina cinase do tipo receptor que pertence à família ErbB.

[003]HER2 é considerado como um gene responsável pelo câncer (Literatura de Não Patente 1), e amplificação, mutação, superexpressão do gene HER2, e semelhantes foram relatados em vários cânceres (Literatura de Não Patente 2). Foi relatado que a sobrevivência, sinais de crescimento, etc. das células de câncer são aumentados pela ativação da transmissão de sinal de HER2 e sua via a jusante nas células de câncer tendo tal anormalidade ou superexpressão do gene HER2 (Literaturas de Não Patente 3 e 4).

[004]Assim, um inibidor capaz de controlar a atividade cinase de HER2 presumivelmente exerce efeito antitumoral inibindo-se a transdução de sinal de HER2 e sua via a jusante nas células de câncer e é, portanto, considerado ser útil como um fármaco terapêutico para câncer.

[005]Lapatinibe (Literatura de Não Patente 5), afatinibe (Literatura de Não Patente 6) e neratinibe (Literatura de Não Patente 7) são conhecidos como compostos tendo atividade inibitória de HER2. Estes três compostos são conhecidos exibirem alta atividade inibitória contra EGFR (receptor de fator de crescimento epidérmico), além de HER2. Entretanto, tais compostos podem causar efeitos adversos devido à inibição da via de sinalização de EGFR. Por exemplo, os inibidores que alvejam EGFR são conhecidos causar efeitos adversos tais como problemas de pele e distúrbios do trato gastrointestinal, e estes efeitos adversos parecem estar associados com a inibição da via de sinalização de EGFR do tipo selvagem (Literaturas de Não Patente 8, 9 e 10).

[006]Portanto, a partir do ponto de vista de reduzir os efeitos adversos, existe uma demanda para um inibidor de HER2 altamente seletivo que tem alta atividade inibitória contra HER2, mas tem baixa atividade inibitória contra outras cinases tais como EGFR. Lista de Citação Literatura de Patente Literatura de Patente 1: Publicação Internacional No WO 2015/022926 Literatura de Não Patente Literatura de Não Patente 1: Oncogene, 26, pág. 6469 - 6487 (2007) Literatura de Não Patente 2: Cancer Treatment Reviews, 40, pág. 770 - 780 (2014) Literatura de Não Patente 3: Gene & Cancer, 4, pág. 187 - 195 (2013) Literatura de Não Patente 4: Oncogene, 19, pág. 1647 - 1656 (2000) Literatura de Não Patente 5: Mol. Cancer Ther., 1, pág. 85 - 94 (2001) Literatura de Não Patente 6: Oncogene, 27, pág. 4702 - 4711 (2008) Literatura de Não Patente 7: Cancer Res., 64, pág. 3958 - 3965 (2004) Literatura de Não Patente 8: Nature Reviews Cancer, 6, pág. 803 - 812 (2006) Literatura de Não Patente 9: Expert Rev. Anticancer Ther., 13, pág. 729 - 736 (2013) Literatura de Não Patente 10: Nature Reviews Clinical Oncology, 9, pág. 98 - 109 (2012)

Sumário da Invenção Problema Técnico

[007]Um objetivo da presente invenção é fornecer um novo composto ou um sal deste que seletivamente e fortemente inibe HER2 em comparação com EGFR, e uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo.

Solução para o Problema

[008]Os presentes inventores conduziram estudos diligentes para atingir o objetivo e consequentemente concluiram a presente invenção descobrindo-se que um grupo de composto da fórmula (I) abaixo tendo pirazolo[3,4-d]pirimidina como uma estrutura básica exibe excelente atividade inibitória contra HER2 e seletividade de cinase para HER2 e é útil como um medicamento para o tratamento de câncer.

[009]A presente invenção fornece os seguintes [1] a [18]: [1] Um composto da fórmula (I) seguinte ou um sal deste: em que X representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente substituído; Y representa -C(R4)=C(R5)(R6); Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-C7 opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 ou um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 14 membros, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros; W representa -CH2-, um átomo de oxigênio ou -NH-; n representa um número inteiro de 0 a 2; R1 representa um grupo amino opcionalmente substituído; R2 e R3 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído ou um grupo hidrocarboneto aromático C6C14 opcionalmente substituído, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente substituído; e R4, R5 e R6 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído. [2] O composto de acordo com [1] ou um sal deste, em que na fórmula (I), X é um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente tendo um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C6 ou um grupo amino como um substituinte; Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-C7 opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 14 membros, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros; n é 0; e R1 é um grupo amino. [3] O composto de acordo com [1] ou [2] ou um sal deste, em que na fórmula (I), X é um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente tendo um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6 como um substituinte; Y é -C(R4)=C(R5)(R6); Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo amino opcionalmente substituído por grupo alquila C1C6, um grupo cicloalquila C3-C7 ou um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 6 membros monocíclico tendo um átomo de oxigênio, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros; W é -CH2-, um átomo de oxigênio ou -NH-; n é 0; R1 é um grupo amino; R2 e R3 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alquila C1-C6 ou um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente substituído por grupo hidroxila; e R4, R5 e R6 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído por grupo di(alquila C1-C6)amino. [4] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [3] ou um sal deste, em que na fórmula (I), X é um grupo pirrolidinila opcionalmente tendo um grupo alquila C1-C6 como um substituinte ou um grupo piperidinila opcionalmente tendo um átomo de halogênio como um substituinte; Y é -C(R4)=C(R5)(R6); e R4, R5 e R6 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio ou um grupo dimetilaminometila. [5] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [4] ou um sal deste, em que na fórmula (I), X é um grupo pirrolidinila, um grupo metilpirrolidinila, um grupo piperidinila ou um grupo fluoropiperidinila; R2 e R3 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um grupo metóxi, um grupo metila ou um grupo fenila, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo azetidinila opcionalmente tendo um grupo hidroxila como um substituinte, um grupo pirrolidinila ou um grupo piperidinila. [6] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [5] ou um sal deste, em que na fórmula (I), X é um grupo pirrolidinila, um grupo metilpirrolidinila, um grupo piperidinila ou um grupo fluoropiperidinila; Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo ciano, um grupo vinila, um grupo metóxi, um grupo fluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo metila, um grupo etila, um grupo dimetilamino, um grupo ciclopropila ou um grupo furila, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno, um anel piridina ou um anel dioxolano; W é -CH2-, um átomo de oxigênio ou -NH-; n é 0; R1 é um grupo amino; e R2 e R3 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um grupo metóxi, um grupo metila ou um grupo fenila, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo hidroxiazetidinila, um grupo pirrolidinila ou um grupo piperidinila. [7] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [6] ou um sal deste, em que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em (1) a (20) seguintes: (1) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (2) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-5-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (3) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (4) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2- metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (5) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)naftalen-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (6) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (7) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2- metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (8) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (9) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (10) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5- fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (11) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (12) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3- fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (13) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)- 2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (14) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3- fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (15) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-(difluorometóxi)-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (16) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2- (fluorometóxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (17) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (18) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (19) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, e (20) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2,5-dicloro-4-(2-(dimetilamino)- 2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida. (21) Um inibidor de HER2 compreendendo um composto de acordo com qualquer um de [1] a [7] ou um sal deste como um ingrediente ativo. (22) Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer um de [1] a [7] ou um sal deste. (23) Um agente antitumor compreendendo um composto de acordo com qualquer um de [1] a [7] ou um sal deste como um ingrediente ativo. (24) Uso de um composto de acordo com qualquer um de [1] a [7] ou um sal deste para produzir um inibidor de HER2. (25) Uso de um composto de acordo com qualquer um de [1] a [7] ou um sal deste para produzir uma composição farmacêutica. (26) Uso de um composto de acordo com qualquer um de [1] a [7] ou um sal deste para produzir um agente antitumor. (27) O composto de acordo com qualquer um de [1] a [7] ou um sal deste para o uso na inibição de HER2. (28) O composto de acordo com qualquer um de [1] a [7] ou um sal deste para o uso como um medicamento. (29) O composto de acordo com qualquer um de [1] a [7] ou um sal deste para o uso como um agente antitumor. (30) Um método para inibir HER2, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer um de [1] a [7] ou um sal deste a um sujeito em necessidade deste. (31) Um método para prevenir e/ou tratar o tumor, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer um de [1] a [7] ou um sal deste a um sujeito em necessidade deste.

[010]Lapatinibe (Literatura de Não Patente 5), afatinibe (Literatura de Não Patente 6) e neratinibe (Literatura de Não Patente 7) mencionados acima são conhecidos como compostos relacionados com a presente invenção. Estes três compostos têm uma estrutura de 4-fenilaminoquinazolina ou 4-fenilaminoquinolina e diferem grandemente nos quais os compostos carecem de uma estrutura de pirazolo[3,4-d]pirimidina, que é uma característica do composto da presente invenção. Também, uma característica do composto da presente invenção é que o composto tem alta seletividade de HER2.

[011]Ao contrário, o composto descrito na Literatura de Patente 1 é um composto pirazolo[3,4-d]pirimidina que, entretanto, tem um grupo benzoxazol ou um grupo oxazolopiridina no substituinte na posição 3 deste e estruturalmente difere grandemente no qual o composto carece de um grupo 2-(4-aminofenil)acetamida, um grupo 4-aminofenilcarbamato ou 1-(4-aminofenil)ureia, que é uma característica do composto da presente invenção. O composto descrito nesta Literatura de Patente é um composto que inibe tirosina cinase de Bruton (BTK). Como mencionado posteriormente, o composto descrito nesta Literatura de Patente (composto do Exemplo Comparativo 1) tem um efeito citostático muito baixo na avaliação usando linhagens celulares que superexpressam HER2.

Efeitos Vantajosos da Invenção

[012]A presente invenção fornece um novo composto da fórmula (I) ou um sal deste que é útil como um inibidor de HER2.

[013]O composto da presente invenção ou o sal deste encontrou-se ter excelente atividade inibitória seletiva para HER2 e exibir um efeito citostático em linhagens celulares de câncer. Além disso, o composto da presente invenção ou o sal deste seletivamente e fortemente inibe HER2 em comparação com EGFR e pode ser, portanto, esperado ser capaz de aliviar efeitos adversos e melhorar a segurança. O composto da presente invenção ou o sal deste é útil como um agente profilático e/ou terapêutico para câncer.

Descrição das Modalidades

[014]O composto da fórmula (I) da presente invenção é um composto tendo pirazolo[3,4-d]pirimidina como uma estrutura básica e é um novo composto que não foi descrito em qualquer uma das literaturas na lista de citação, etc.

[015]Na presente especificação, os exemplos do “substituinte” incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila, um grupo halogenoalquila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquil-alquila, um grupo aralquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo alcóxi, um grupo halogenoalcóxi, um grupo cicloalcóxi, um grupo cicloalquil-alcóxi, um grupo aralquilóxi, um grupo alquiltio, um grupo cicloalquil-alquiltio, um grupo amino, um grupo mono- ou di-alquilamino, um grupo cicloalquil-alquilamino, um grupo acila, um grupo acilóxi, um grupo oxo, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupo carbamoila, um grupo heterocíclico saturado ou insaturado, um grupo hidrocarboneto aromático e um grupo heterociclilóxi saturado. Quando o substituinte está presente, o número deste é tipicamente 1, 2 ou 3.

[016]Na presente especificação, os exemplos do “átomo de halogênio” incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.

[017]Na presente especificação, o “grupo alquila” pode ser linear ou ramificado. Exemplos deste incluem grupos alquila C1-C6 tais como um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo n-pentila, um grupo isopentila e um grupo hexila.

[018]Na presente especificação, o “grupo halogenoalquila” é um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono e tendo 1 a 13 átomos de halogênio (grupo halogeno-alquila C1-C6). Exemplos deste incluem grupos halogeno- alquila C1-C6 tais como um grupo fluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo triclorometila, um grupo fluoroetila, um grupo 1,1,1- trifluoroetila, um grupo monofluoro-n-propila, um grupo perfluoro-n-propila e um grupo perfluoroisopropila e preferivelmente incluem grupos halogeno-alquila C1-C4.

[019]Na presente especificação, os exemplos específicos do “grupo cicloalquila” incluem grupos cicloalquila C3-C7 tais como um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila e um grupo ciclo-heptila.

[020]Na presente especificação, os exemplos do “grupo cicloalquil-alquila” incluem grupos alquila C1-C4 substituídos por cicloalquila C3-C7 tais como um grupo ciclopropilmetila, um grupo ciclobutilmetila, um grupo ciclopentilmetila, um grupo ciclo- hexilmetila e um grupo ciclo-heptilmetila.

[021]Na presente especificação, os exemplos do “grupo aralquila” incluem grupos aralquila C7-C13 tais como um grupo benzila, um grupo fenetila, um grupo naftilmetila e um grupo fluorenilmetila.

[022]Na presente especificação, o “grupo alquenila” pode ser linear, ramificado ou cíclico e significa um grupo hidrocarboneto insaturado tendo pelo menos uma ligação dupla. Exemplos deste incluem grupos alquenila C2-C6 tais como um grupo vinila, um grupo alila, um grupo 1-propenila, um grupo 2-metil-2-propenila, um grupo isopropenila, um grupo 1-, 2- ou 3-butenila, um grupo 2-, 3- ou 4-pentenila, um grupo 2-metil-2-butenila, um grupo 3-metil-2-butenila, um grupo 5-hexenila, um grupo 1-ciclopentenila, um grupo 1-ciclo-hexenila e um grupo 3-metil-3-butenila.

[023]Na presente especificação, o “grupo alquinila” pode ser linear, ramificado ou cíclico e significa um grupo hidrocarboneto insaturado tendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos deste incluem grupos alquinila C2-C6 tais como um grupo etinila, um grupo 1- ou 2-propinila, um grupo 1-, 2- ou 3-butinila e um grupo 1-metil-2- propinila.

[024]Na presente especificação, o “grupo alcóxi” pode ser linear ou ramificado. Exemplos deste incluem grupos alcóxi C1-C6 tais como um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo pentilóxi, um grupo isopentilóxi e um grupo hexilóxi.

[025]Na presente especificação, o “grupo halogenoalcóxi” é um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono e tendo 1 a 13 átomos de halogênio (grupo halogeno-alcóxi C1-C6). Exemplos deste incluem grupos halogeno- alcóxi C1-C6 tais como um grupo fluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo triclorometóxi, um grupo fluoroetóxi, um grupo 1,1,1- trifluoroetóxi, um grupo monofluoro-n-propóxi, um grupo perfluoro-n-propóxi e um grupo perfluoro-isopropóxi e preferivelmente incluem grupos halogeno-alcóxi C1-C4.

[026]Na presente especificação, os exemplos do “grupo cicloalcóxi” incluem grupos cicloalcóxi C3-C7 tais como um grupo ciclopropóxi, um grupo ciclobutóxi, um grupo ciclopentilóxi, um grupo ciclo-hexilóxi e um grupo ciclo-heptilóxi.

[027]Na presente especificação, os exemplos do “grupo cicloalquil-alcóxi” incluem grupos alcóxi C1-C4 substituídos por cicloalquila C3-C7 tais como um grupo ciclopropilmetóxi, um grupo ciclobutilmetóxi, um grupo ciclopentilmetóxi, um grupo ciclo-hexilmetóxi e um grupo ciclo-heptilmetóxi.

[028]Na presente especificação, os exemplos do “grupo aralquilóxi” incluem grupos aralquilóxi C7-C13 tais como um grupo benzilóxi, um grupo fenetilóxi, um grupo naftilmetilóxi e um grupo fluorenilmetilóxi.

[029]Na presente especificação, o “grupo alquiltio” pode ser linear ou ramificado. Exemplos deste incluem grupos alquiltio C1-C6 tais como um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo n-propiltio, um grupo isopropiltio, um grupo n- butiltio, um grupo isobutiltio, um grupo terc-butiltio, um grupo n-pentiltio, um grupo isopentiltio e um grupo hexiltio.

[030]Na presente especificação, os exemplos do “grupo cicloalquil-alquiltio” incluem grupos alquiltio C1-C4 substituídos por cicloalquila C3-C7 tais como um grupo ciclopropilmetiltio, um grupo ciclobutilmetiltio, um grupo ciclopentilmetiltio, um grupo ciclo-hexilmetiltio e um grupo ciclo-heptilmetiltio.

[031]Na presente especificação, os exemplos do “grupo monoalquilamino” incluem grupos amino monossubstituídos grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado tais como um grupo metilamino, um grupo etilamino, um grupo n-propilamino, um grupo isopropilamino, um grupo n-butilamino, um grupo isobutilamino, um grupo terc- butilamino, um grupo n-pentilamino, um grupo isopentilamino e um grupo hexilamino.

[032]Na presente especificação, os exemplos do “grupo dialquilamino” incluem grupos amino dissubstituídos por grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado tais como um grupo dimetilamino, um grupo dietilamino, um grupo di(n-propil)amino, um grupo di-isopropilamino, um grupo di(n-butil)amino, um grupo di-isobutilamino, um grupo di(terc-butil)amino, um grupo di(n-pentil)amino, um grupo di-isopentilamino, um grupo di-hexilamino, um grupo metiletilamino e um grupo metilisopropilamino.

[033]Na presente especificação, os exemplos do “grupo cicloalquil- alquilamino” incluem grupos alquilamino C1-C4 substituídos por cicloalquila C3-C7 tais como um grupo ciclopropilmetilamino, um grupo ciclobutilmetilamino, um grupo ciclopentilmetilamino, um grupo ciclo-hexilmetilamino e um grupo ciclo- heptilmetilamino.

[034]Na presente especificação, o “grupo acila” significa um grupo alquilcarbonila ou um grupo arilcarbonila.

[035]Na presente especificação, os exemplos do “grupo alquilcarbonila” incluem grupos (alquila C1-C6)carbonila lineares ou ramificados tais como um grupo metilcarbonila, um grupo etilcarbonila, um grupo n-propilcarbonila, um grupo isopropilcarbonila, um grupo n-butilcarbonila, um grupo isobutilcarbonila, um terc- grupo butilcarbonila, um grupo n-pentilcarbonila, um grupo isopentilcarbonila e um grupo hexilcarbonila.

[036]Na presente especificação, os exemplos do “grupo arilcarbonila” incluem grupos (arila C6-C13)carbonila tais como um grupo fenilcarbonila, um grupo naftilcarbonila, um grupo fluorenilcarbonila, um grupo antrilcarbonila, um grupo bifenililcarbonila, um grupo tetra-hidronaftilcarbonila, um grupo cromanilcarbonila, um grupo 2,3-di-hidro-1,4-dioxanaftalenilcarbonila, um grupo indanilcarbonila e um grupo fenantrilcarbonila.

[037]Na presente especificação, o “grupo acilóxi” significa um grupo alquilcarbonilóxi ou um grupo arilcarbonilóxi.

[038]Na presente especificação, os exemplos do “grupo alquilcarbonilóxi” incluem grupos (alquila C1-C6)carbonilóxi lineares ou ramificados tais como um grupo metilcarbonilóxi, um grupo etilcarbonilóxi, um grupo n-propilcarbonilóxi, um grupo isopropilcarbonilóxi, um grupo n-butilcarbonilóxi, um grupo isobutilcarbonilóxi, um grupo terc-butilcarbonilóxi, um grupo n-pentilcarbonilóxi, um grupo isopentilcarbonilóxi e um grupo hexilcarbonilóxi.

[039]Na presente especificação, os exemplos do “grupo arilcarbonilóxi” incluem grupos (arila C6-C13)carbonilóxi tais como um grupo fenilcarbonilóxi, um grupo naftilcarbonilóxi, um grupo fluorenilcarbonilóxi, um grupo antrilcarbonilóxi, um grupo bifenililcarbonilóxi, um grupo tetra-hidronaftilcarbonilóxi, um grupo cromanilcarbonilóxi, um grupo 2,3-di-hidro-1,4-dioxanaftalenilcarbonilóxi, um grupo indanilcarbonilóxi e um grupo fenantrilcarbonilóxi.

[040]Na presente especificação, o “grupo alcoxicarbonila” pode ser linear ou ramificado. Exemplos deste incluem grupos (alcóxi C1-C6)carbonila tais como um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo propoxicarbonila, um grupo isopropoxicarbonila, um grupo butoxicarbonila, um grupo isobutoxicarbonila, um grupo terc-butoxicarbonila, um grupo pentiloxicarbonila, um grupo isopentiloxicarbonila e um grupo hexiloxicarbonila.

[041]Na presente especificação, os exemplos do “grupo aralquiloxicarbonila” incluem grupos (aralquila C7-C13)oxicarbonila tais como um grupo benziloxicarbonila, um grupo fenetiloxicarbonila, um grupo naftilmetiloxicarbonila e um grupo fluorenilmetiloxicarbonila.

[042]Na presente especificação, o “grupo heterocíclico saturado” é um grupo heterocíclico saturado tendo um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Exemplos específicos deste incluem um grupo morfolino, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo 4-metil-1-piperazinila, um grupo tetra-hidrofuranila, um grupo tetra-hidropiranila, um grupo tetra-hidrotiofenila, um grupo tiazolidinila e um grupo oxazolidinila.

[043]Na presente especificação, o “grupo heterocíclico insaturado” é um grupo heterocíclico completamente insaturado ou parcialmente insaturado monocíclico ou policíclico tendo um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Exemplos específicos deste incluem um grupo imidazolila, um grupo tienila, um grupo furila, um grupo pirrolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo pirazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo piridila, um grupo pirazila, um grupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo indazolila, um grupo triazolopiridila, um grupo benzimidazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzotienila, um grupo benzofuranila, um grupo purinila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo quinazolinila, um grupo quinoxalinila, um grupo metilenodioxifenila, um grupo etilenodioxifenila e um grupo di- hidrobenzofuranila.

[044]Na presente especificação, os exemplos do “grupo hidrocarboneto aromático” incluem grupos hidrocarboneto aromático C6-C14 tais como um grupo fenila, um grupo toluila, um grupo xilila, um grupo naftila, um grupo antracenila, um grupo fenantrila, um grupo fluorenila e um grupo tetra-hidronaftila.

[045]Na presente especificação, o “grupo heterociclilóxi saturado” é um grupo heterociclilóxi saturado tendo um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Exemplos específicos deste incluem um grupo morfolinilóxi, um grupo 1-pirrolidinilóxi, um grupo piperidinóxi, um grupo piperazinilóxi, um grupo 4-metil-1-piperazinilóxi, um grupo tetra-hidrofuranilóxi, um grupo tetra-hidropiranilóxi, um grupo tetra- hidrotiofenilóxi, um grupo tiazolidinilóxi e um grupo oxazolidinilóxi.

[046]O termo “CA-CB” na descrição de um grupo na presente especificação refere-se a um grupo tendo átomos de carbono A a B. Por exemplo, o “grupo alquila C1-C6” refere-se a um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, e o “grupo hidrocarboneto óxi aromático C6-C14” refere-se a um grupo óxi ligado a um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono. O termo “membro A a B” significa que o número de átomos que constitui um anel (o número de membros no anel) é A a B. Por exemplo, o “grupo heterocíclico saturado de 4 a 10 membros” significa um grupo heterocíclico saturado em que o número de membros no anel é 4 a 10.

[047]No composto da fórmula (I) da presente invenção, X representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente substituído. Neste contexto, o “grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 10 membros” é um grupo heterocíclico saturado de 4 a 10 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio no anel e contendo 0 a 2 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo consistindo em um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre no anel. Exemplos deste incluem um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo morfolinila, um grupo octa-hidroquinolinileno e um grupo octa-hidroindolileno.

[048]O grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 10 membros é preferivelmente um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 membros contendo um átomo de nitrogênio no anel, mais preferivelmente um grupo pirrolidinila ou um grupo piperidinila, ainda mais preferivelmente um grupo 1,3-pirrolidinila ou um grupo 1,3- piperidinila, ainda mais preferivelmente um grupo 1,3-piperidinila.

[049]Exemplos do “substituinte” que pode ser adicionado ao grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 10 membros incluem o substituinte como descrito acima. O substituinte é preferivelmente um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C6 ou um grupo amino, mais preferivelmente um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6, ainda mais preferivelmente um átomo de flúor ou um grupo metila, ainda mais preferivelmente um átomo de flúor.

[050]O grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído por átomo de halogênio ou grupo alquila C1-C6 contendo nitrogênio de 4 a 10 membros é preferivelmente um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por átomo de halogênio ou grupo alquila C1-C6 ou um grupo piperidinila opcionalmente substituído átomo de halogênio ou grupo alquila C1-C6, mais preferivelmente um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alquila C1-C6 ou um grupo piperidinila opcionalmente substituído por átomo de flúor, ainda mais preferivelmente um grupo pirrolidinila, um grupo metilpirrolidinila, um grupo piperidinila ou um grupo fluoropiperidinila, ainda mais preferivelmente um grupo piperidinila ou um grupo fluoropiperidinila.

[051]No composto da fórmula (I), X é preferivelmente um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, mais preferivelmente um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente tendo um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C6 ou um grupo amino como um substituinte, ainda mais preferivelmente um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente tendo um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6 como um substituinte, ainda mais preferivelmente um grupo pirrolidinila opcionalmente tendo um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6 como um substituinte ou um grupo piperidinila opcionalmente tendo um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6 como um substituinte, ainda mais preferivelmente um grupo pirrolidinila opcionalmente tendo um grupo alquila C1-C6 como um substituinte ou um grupo piperidinila opcionalmente tendo um átomo de halogênio como um substituinte, ainda mais preferivelmente um grupo pirrolidinila opcionalmente tendo um grupo metila como um substituinte ou um grupo piperidinila opcionalmente tendo um átomo de flúor como um substituinte, ainda mais preferivelmente um grupo piperidinila opcionalmente tendo um átomo de flúor como um substituinte, ainda mais preferivelmente um grupo piperidinila.

[052]O átomo de nitrogênio no grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 10 membros representado por X é preferivelmente ligado ao grupo carbonila de -COY na fórmula (I).

[053]No composto da fórmula (I) da presente invenção, Y representa - C(R4)=C(R5)(R6). R4, R5 e R6 serão mencionados posteriormente.

[054]No composto da fórmula (I) da presente invenção, Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-C7 opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 ou um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 14 membros, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros.

[055]O “grupo alquenila C2-C6” representado por Z1, Z2, Z3 ou Z4 é preferivelmente um grupo vinila, um grupo propenila, um grupo butenila, um grupo pentenila, um grupo hexenila, um grupo ciclopropenila, um grupo ciclobutenila, um grupo ciclopentenila ou um grupo ciclo-hexenila, mais preferivelmente um grupo vinila, um grupo propenila, um grupo butenila, um grupo ciclopropenila ou um grupo ciclobutenila, ainda mais preferivelmente um grupo vinila, um grupo 1-propenila, um grupo 2-propenila ou um grupo isopropenila, ainda mais preferivelmente um grupo vinila.

[056]O “grupo alcóxi C1-C6” no “grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído” representado por Z1, Z2, Z3 ou Z4 é preferivelmente um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo butóxi, um grupo pentilóxi ou um grupo hexilóxi, mais preferivelmente um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi ou um grupo butóxi, ainda mais preferivelmente um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo sec-butóxi ou um grupo terc-butóxi, ainda mais preferivelmente um grupo metóxi.

[057]Exemplos do “substituinte” para o “grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído” representado por Z1, Z2, Z3 ou Z4 incluem o substituinte como descrito acima. O substituinte é preferivelmente um átomo de halogênio, mais preferivelmente um átomo de flúor.

[058]O “grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído” representado por Z1, Z2, Z3 ou Z4 é preferivelmente um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio, mais preferivelmente um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por átomo de flúor, ainda mais preferivelmente um grupo metóxi opcionalmente substituído por átomo de flúor, um grupo etóxi opcionalmente substituído por átomo de flúor, um grupo propóxi opcionalmente substituído por átomo de flúor, um grupo butóxi opcionalmente substituído por átomo de flúor, um grupo pentilóxi opcionalmente substituído por átomo de flúor ou um grupo hexilóxi opcionalmente substituído por átomo de flúor, ainda mais preferivelmente um grupo metóxi opcionalmente substituído por átomo de flúor, um grupo etóxi opcionalmente substituído por átomo de flúor, um grupo propóxi opcionalmente substituído por átomo de flúor ou um grupo butóxi opcionalmente substituído por átomo de flúor, ainda mais preferivelmente um grupo metóxi opcionalmente substituído por átomo de flúor, um grupo etóxi opcionalmente substituído por átomo de flúor, um grupo n-propóxi opcionalmente substituído por átomo de flúor, um grupo isopropóxi opcionalmente substituído por átomo de flúor, um grupo n-butóxi opcionalmente substituído por átomo de flúor, um grupo sec-butóxi opcionalmente substituído por átomo de flúor ou um grupo terc-butóxi opcionalmente substituído por átomo de flúor, ainda mais preferivelmente um grupo metóxi opcionalmente substituído por 1 ou 2 átomos de flúor, um grupo etóxi opcionalmente substituído por 1 ou 2 átomos de flúor, um grupo n-propóxi opcionalmente substituído por 1 ou 2 átomos de flúor, um grupo isopropóxi opcionalmente substituído por 1 ou 2 átomos de flúor, um grupo n-butóxi opcionalmente substituído por 1 ou 2 átomos de flúor, um grupo sec-butóxi opcionalmente substituído por 1 ou 2 átomos de flúor ou um grupo terc-butóxi opcionalmente substituído por 1 ou 2 átomos de flúor, particularmente preferivelmente um grupo metóxi, um grupo fluorometóxi ou um grupo difluorometóxi.

[059]O “grupo alquila C1-C6” no “grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído” representado por Z1, Z2, Z3 ou Z4 é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo butila, um grupo pentila ou um grupo hexila, mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila ou um grupo terc-butila, ainda mais preferivelmente um grupo metila ou um grupo etila.

[060]Exemplos do “substituinte” para o “grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído” representado por Z1, Z2, Z3 ou Z4 incluem o substituinte como descrito acima.

[061]O “grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído” representado por Z1, Z2, Z3 ou Z4 é preferivelmente um grupo alquila C1-C6 não substituído, mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo butila, um grupo pentila ou um grupo hexila, ainda mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila ou um grupo terc-butila, particularmente preferivelmente um grupo metila ou um grupo etila.

[062]Exemplos do “substituinte” para o “grupo amino opcionalmente substituído” representado por Z1, Z2, Z3 ou Z4 incluem o substituinte como descrito acima. O substituinte é preferivelmente um grupo alquila, mais preferivelmente um grupo alquila C1-C6, ainda mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo butila, um grupo pentila ou um grupo hexila, ainda mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila ou um grupo terc-butila, particularmente preferivelmente um grupo metila.

[063]O grupo amino opcionalmente substituído representado por Z1, Z2, Z3 ou Z4 é preferivelmente um grupo mono- ou di-alquilamino, mais preferivelmente um grupo mono- ou di(alquila C1-C6)amino, ainda mais preferivelmente um grupo di(alquila C1-C6)amino, ainda mais preferivelmente um grupo di(alquila C1-C4)amino, ainda mais preferivelmente um grupo dimetilamino.

[064]O “grupo cicloalquila C3-C7” no “grupo cicloalquila C3-C7 opcionalmente substituído” representado por Z1, Z2, Z3 ou Z4 é preferivelmente um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila ou um grupo ciclo- heptila, mais preferivelmente um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila ou um grupo ciclo-hexila, ainda mais preferivelmente um grupo ciclopropila.

[065]Exemplos do “substituinte” para o “grupo cicloalquila C3-C7 opcionalmente substituído” representado por Z1, Z2, Z3 ou Z4 incluem o substituinte como descrito acima.

[066]O “grupo cicloalquila C3-C7 opcionalmente substituído” representado por Z1, Z2, Z3 ou Z4 é preferivelmente um grupo cicloalquila C3-C7 não substituído, mais preferivelmente um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila ou um grupo ciclo-heptila, ainda mais preferivelmente um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila ou um grupo ciclo-hexila, particularmente preferivelmente um grupo ciclopropila.

[067]O “grupo hidrocarboneto aromático C6-C14” representado por Z1, Z2, Z3 ou Z4 é preferivelmente um grupo fenila ou um grupo naftila, mais preferivelmente um grupo fenila.

[068]O “grupo heterocíclico insaturado” representado por Z1, Z2, Z3 ou Z4 é um grupo heterocíclico completamente insaturado ou parcialmente insaturado monocíclico ou policíclico tendo um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Exemplos deste incluem um grupo imidazolila, um grupo tienila, um grupo furila, um grupo pirrolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo pirazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo piridila, um grupo pirazila, um grupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo indazolila, um grupo triazolopiridila, um grupo benzimidazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzotienila, um grupo benzofuranila, um grupo purinila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo quinazolinila, um grupo quinoxalinila, um grupo metilenodioxifenila, um grupo etilenodioxifenila e um grupo di- hidrobenzofuranila. O grupo heterocíclico insaturado é preferivelmente um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 14 membros monocíclico ou bicíclico tendo um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, mais preferivelmente um grupo heterocíclico completamente insaturado de 4 a 6 membros monocíclico tendo um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, ainda mais preferivelmente um grupo heterocíclico completamente insaturado de 4 a 6 membros monocíclico tendo um átomo de oxigênio, ainda mais preferivelmente um grupo furila.

[069]O “anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros” formado por Z1 e Z2 ou Z3 e Z4, juntamente com os átomos de carbono ligados a este, é um anel heterocíclico saturado, completamente insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 7 membros tendo um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre.

[070]O número do heteroátomo no anel é preferivelmente de 0 a 2, mais preferivelmente de 1 ou 2. O heteroátomo é preferivelmente um átomo de nitrogênio e/ou um átomo de oxigênio.

[071]O anel heterocíclico saturado ou anel heterocíclico insaturado de 5 a 7 membros é preferivelmente um anel pirrol, um anel pirazol, um anel imidazol, um anel piridina, um anel pirazina, um anel pirimidina ou um anel dioxolano, mais preferivelmente um anel piridina ou um anel dioxolano.

[072]O anel formado por Z1 e Z2 ou Z3 e Z4, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, também é preferivelmente um anel benzeno.

[073]No composto da fórmula (I), Z1, Z2, Z3 e Z4 são preferivelmente os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-C7 opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 ou um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 14 membros monocíclico ou bicíclico, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros, mais preferivelmente são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-C7 opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 14 membros monocíclico ou bicíclico, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros, ainda mais preferivelmente são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-C6, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-C7 ou um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 6 membros monocíclico tendo um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros, mais preferivelmente são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo amino opcionalmente substituído por grupo alquila C1-C6, um grupo cicloalquila C3-C7 ou um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 6 membros monocíclico tendo um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros, ainda mais preferivelmente são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo ciano, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por átomo de flúor, um grupo alquila C1-C6, um grupo mono- ou di(alquila C1-C6)amino, um grupo cicloalquila C3-C7 ou um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 6 membros monocíclico tendo um átomo de oxigênio, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros, ainda mais preferivelmente são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo ciano, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alcóxi C1C6 opcionalmente substituído por 1 ou 2 átomos de flúor, um grupo alquila C1-C6, um grupo di(alquila C1-C6)amino, um grupo cicloalquila C3-C7 ou um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 6 membros monocíclico tendo um átomo de oxigênio, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros, ainda mais preferivelmente são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo ciano, um grupo vinila, um grupo metóxi, um grupo fluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo metila, um grupo etila, um grupo dimetilamino, um grupo ciclopropila ou um grupo furila, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno, um anel piridina ou um anel dioxolano, ainda mais preferivelmente são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo metóxi, um grupo fluorometóxi, um grupo difluorometóxi ou um grupo metila ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno.

[074]No composto da fórmula (I) da presente invenção, W representa -CH2-, um átomo de oxigênio ou -NH-. W é preferivelmente -CH2- ou um átomo de oxigênio, mais preferivelmente -CH2-.

[075]No composto da fórmula (I) da presente invenção, n representa um número inteiro de 0 a 2. n é preferivelmente 0 ou 1, mais preferivelmente 0.

[076]No composto da fórmula (I) da presente invenção, R1 representa um grupo amino opcionalmente substituído. Neste contexto, os exemplos do “substituinte” que pode ser adicionado ao grupo amino incluem o substituinte como descrito acima.

[077]O grupo amino opcionalmente substituído representado por R1 é preferivelmente um grupo amino não substituído.

[078]No composto da fórmula (I) da presente invenção, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído ou um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente substituído, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente substituído.

[079]O “grupo alcóxi C1-C6” no “grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído” representado por R2 ou R3 é preferivelmente um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo pentilóxi ou um grupo hexilóxi, mais preferivelmente um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo sec-butóxi ou um grupo terc-butóxi, ainda mais preferivelmente um grupo metóxi.

[080]Exemplos do “substituinte” para o grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído representado por R2 ou R3 incluem o substituinte como descrito acima.

[081]O “grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído” representado por R2 ou R3 é preferivelmente um grupo alcóxi C1-C6 não substituído, mais preferivelmente um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo pentilóxi ou um grupo hexilóxi, ainda mais preferivelmente um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo sec-butóxi ou um grupo terc-butóxi, particularmente preferivelmente um grupo metóxi.

[082]O “grupo alquila C1-C6” no “grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído” representado por R2 ou R3 é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila ou um grupo hexila, mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila ou um grupo terc-butila, ainda mais preferivelmente um grupo metila.

[083]Exemplos do “substituinte” para o “grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído” representado por R2 ou R3 incluem o substituinte como descrito acima. O substituinte é preferivelmente um grupo alcóxi C1-C6, preferivelmente um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo pentilóxi ou um grupo hexilóxi, mais preferivelmente um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo sec- butóxi ou um grupo terc-butóxi, ainda mais preferivelmente um grupo metóxi ou um grupo etóxi.

[084]O “grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído” representado por R2 ou R3 é preferivelmente um grupo alquila C1-C6 não substituído ou um grupo alquila C1-C6 substituído por grupo alcóxi C1-C6, mais preferivelmente um grupo alquila C1C6 não substituído, ainda mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila ou um grupo hexila.

[085]No caso de ter um substituinte, o número do substituinte não é particularmente limitado. Quando o substituinte é um grupo alcóxi C1-C6, o número deste é preferivelmente 1.

[086]O “grupo hidrocarboneto aromático C6-C14” no “grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente substituído” representado por R2 ou R3 é preferivelmente um grupo fenila ou um grupo naftila, mais preferivelmente um grupo fenila.

[087]Exemplos do “substituinte” para o “grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente substituído” representado por R2 ou R3 incluem o substituinte como descrito acima. O substituinte é preferivelmente um átomo de halogênio. O grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente substituído por átomo de halogênio é preferivelmente um grupo fenila opcionalmente substituído por átomo de flúor ou átomo de cloro, mais preferivelmente um grupo fenila, um grupo fluorofenila, um grupo difluorofenila, um grupo trifluorofenila, um grupo clorofenila, um grupo diclorofenila ou um grupo triclorofenila, ainda mais preferivelmente um grupo fenila.

[088]O “grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros” no “grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente substituído” formado por R2 e R3, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, é um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio no anel e contendo 0 a 2 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo consistindo em um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre no anel.

[089]O grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros é preferivelmente um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 membros contendo um átomo de nitrogênio, mais preferivelmente um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila ou um grupo piperidinila.

[090]Exemplos do “substituinte” para o “grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente substituído” incluem o substituinte como descrito acima. O substituinte é preferivelmente um grupo hidroxila.

[091]O grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente substituído é preferivelmente um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente substituído por grupo hidroxila, mais preferivelmente um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila, um grupo hidroxiazetidinila, um grupo hidroxipirrolidinila ou um grupo hidroxipiperidinila, ainda mais preferivelmente um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila ou um grupo hidroxiazetidinila.

[092]No composto da fórmula (I), R2 e R3 são preferivelmente os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído ou um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente substituído, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente substituído, mais preferivelmente são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alquila C1C6 opcionalmente tendo um grupo alcóxi C1-C6 como um substituinte ou um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente tendo um átomo de halogênio como um substituinte, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente substituído, ainda mais preferivelmente são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alquila C1-C6 ou um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente tendo um grupo hidroxila como um substituinte, mais preferivelmente são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alquila C1-C6 ou um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente tendo um grupo hidroxila como um substituinte, ainda mais preferivelmente são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um grupo metóxi, um grupo metila ou um grupo fenila, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo azetidinila opcionalmente tendo um grupo hidroxila como um substituinte, um grupo pirrolidinila ou um grupo piperidinila, ainda mais preferivelmente são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um grupo metóxi, um grupo metila ou um grupo fenila, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo hidroxiazetidinila, um grupo pirrolidinila ou um grupo piperidinila, ainda mais preferivelmente cada um são um grupo metila.

[093]No composto da fórmula (I) da presente invenção, R4, R5 e R6 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído.

[094]O “grupo alquila C1-C6” no “grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído” representado por R4, R5, ou R6 é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila ou um grupo hexila, mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila ou um grupo terc-butila, ainda mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila ou um grupo isopropila, particularmente preferivelmente um grupo metila.

[095]Exemplos do “substituinte” para o “grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído” representado por R4, R5, ou R6 incluem o substituinte como descrito acima. O substituinte é preferivelmente um grupo dialquilamino ou um grupo heterocíclico saturado, mais preferivelmente um grupo di(alquila C1-C6)amino ou um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 membros tendo um átomo de nitrogênio, ainda mais preferivelmente um grupo di(alquila C1-C4)amino ou um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 membros tendo um átomo de nitrogênio, ainda mais preferivelmente um grupo dimetilamino, um grupo metiletilamino, um grupo dietilamino, um grupo metilisopropilamino, um grupo 1-piperidinila ou um grupo 1-pirrolidinila, particularmente preferivelmente um grupo dimetilamino.

[096]O número do substituinte não é particularmente limitado e é preferivelmente 1.

[097]O “grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído” representado por R4, R5, ou R6 é preferivelmente um grupo alquila C1-C6 opcionalmente tendo, como um substituinte, um grupo di(alquila C1-C6)amino ou um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 membros tendo um átomo de nitrogênio, mais preferivelmente um grupo alquila C1-C4 opcionalmente tendo, como um substituinte, um grupo di(alquila C1-C4)amino ou um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 membros tendo um átomo de nitrogênio, ainda mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo dimetilaminometila, um grupo metiletilaminometila, um grupo dietilaminometila, um grupo metilisopropilaminometila, um grupo dimetilaminoetila, um grupo dietilaminoetila, um grupo 1-piperidinilmetila ou um grupo 1-pirrolidinilmetila, ainda mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo dimetilaminometila, um grupo metiletilaminometila, um grupo dietilaminometila, um grupo metilisopropilaminometila, um grupo dimetilaminoetila ou um grupo dietilaminoetila, ainda mais preferivelmente um grupo metila, um grupo dimetilaminometila, um grupo metiletilaminometila, um grupo dietilaminometila ou um grupo metilisopropilaminometila, particularmente preferivelmente um grupo dimetilaminometila.

[098]No composto da fórmula (I), R4, R5 e R6 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 opcionalmente tendo, como um substituinte, um grupo di(alquila C1-C6)amino ou um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 membros tendo um átomo de nitrogênio, ainda mais preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4 opcionalmente tendo, como um substituinte, um grupo di(alquila C1-C4)amino ou um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 membros tendo um átomo de nitrogênio, ainda mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo dimetilaminometila, um grupo metiletilaminometila, um grupo dietilaminometila, um grupo metilisopropilaminometila, um grupo dimetilaminoetila, um grupo dietilaminoetila, um grupo 1-piperidinilmetila ou um grupo 1-pirrolidinilmetila, ainda mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo dimetilaminometila, um grupo metiletilaminometila, um grupo dietilaminometila, um grupo metilisopropilaminometila, um grupo dimetilaminoetila ou um grupo dietilaminoetila, ainda mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo dimetilaminometila, um grupo metiletilaminometila, um grupo dietilaminometila ou um grupo metilisopropilaminometila, particularmente preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo dimetilaminometila.

[099]No composto da fórmula (I), -C(R4)=C(R5)(R6) representado por Y é preferivelmenteparticularmente preferivelmente

[0100]Um composto preferido como o composto da presente invenção da fórmula (I) é um composto ou um sal deste, em que X é um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente substituído; Y é -C(R4)=C(R5)(R6); Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-C7 opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto aromático C6C14 ou um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 14 membros, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros; W é -CH2-, um átomo de oxigênio ou -NH-; n é um número inteiro de 0 a 2; R1 é um grupo amino opcionalmente substituído; R2 e R3 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído ou um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente substituído, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente tendo um grupo hidroxila como um substituinte; e R4, R5 e R6 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído.

[0101]Um composto mais preferido como o composto da presente invenção da fórmula (I) é um composto ou um sal deste, em que X é um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente tendo um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C6 ou um grupo amino como um substituinte; Y é -C(R4)=C(R5)(R6); Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-C7 opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 14 membros, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros; W é -CH2-, um átomo de oxigênio ou -NH-; n é 0; R1 é um grupo amino; R2 e R3 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído ou um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente substituído, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente tendo um grupo hidroxila como um substituinte; e R4, R5 e R6 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído.

[0102]Um composto mais preferido como o composto da presente invenção da fórmula (I) é um composto ou um sal deste, em que X é um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente tendo um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6 como um substituinte; Y é -C(R4)=C(R5)(R6); Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo amino opcionalmente substituído por grupo alquila C1C6, um grupo cicloalquila C3-C7 ou um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 6 membros monocíclico tendo um átomo de oxigênio, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros; W é -CH2-, um átomo de oxigênio ou -NH-; n é 0; R1 é um grupo amino; R2 e R3 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alquila C1-C6 ou um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente substituído por grupo hidroxila; e R4, R5 e R6 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído por grupo di(alquila C1-C6)amino.

[0103]Um composto mais preferido como o composto da presente invenção da fórmula (I) é um composto ou um sal deste, em que X é um grupo pirrolidinila opcionalmente tendo um grupo alquila C1-C6 como um substituinte ou um grupo piperidinila opcionalmente tendo um átomo de halogênio como um substituinte; Y é -C(R4)=C(R5)(R6); Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo amino opcionalmente substituído por grupo alquila C1C6, um grupo cicloalquila C3-C7 ou um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 6 membros monocíclico tendo um átomo de oxigênio, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros; W é -CH2-, um átomo de oxigênio ou -NH-; n é 0; R1 é um grupo amino; R2 e R3 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alquila C1-C6 ou um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente substituído por grupo hidroxila; e R4, R5 e R6 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio ou um grupo dimetilaminometila.

[0104]Um composto mais preferido como o composto da presente invenção da fórmula (I) é um composto ou um sal deste, em que X é um grupo pirrolidinila, um grupo metilpirrolidinila, um grupo piperidinila ou um grupo fluoropiperidinila; Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átmo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo ciano, um grupo vinila, um grupo metóxi opcionalmente tendo um átomo de flúor cm um substituinte, um grupo metila, um grupo etila, um grupo dimetilamino, um grupo ciclopropila ou um grupo furila, ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno, um anel piridina ou um anel dioxolano; W é -CH2-, um átomo de oxigênio ou -NH-; n é 0; R1 é um grupo amino; e R2 e R3 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um grupo metóxi, um grupo metila ou um grupo fenila, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo azetidinila opcionalmente tendo um grupo hidroxila como um substituinte, um grupo pirrolidinila ou um grupo piperidinila.

[0105]Um composto mais preferido como o composto da presente invenção da fórmula (I) é um composto ou um sal deste, em que X é um grupo pirrolidinila, um grupo metilpirrolidinila, um grupo piperidinila ou um grupo fluoropiperidinila; Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo ciano, um grupo vinila, um grupo metóxi, um grupo fluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo metila, um grupo etila, um grupo dimetilamino, um grupo ciclopropila ou um grupo furila, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno, um anel piridina ou um anel dioxolano; W é -CH2-, um átomo de oxigênio ou -NH-; n é 0; R1 é um grupo amino; e R2 e R3 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um grupo metóxi, um grupo metila ou um grupo fenila, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo hidroxiazetidinila, um grupo pirrolidinila ou um grupo piperidinila.

[0106]Um composto mais preferido como o composto da presente invenção da fórmula (I) é um composto ou um sal deste, em que X é um grupo pirrolidinila, um grupo metilpirrolidinila, um grupo piperidinila ou um grupo fluoropiperidinila; Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo ciano, um grupo vinila, um grupo metóxi, um grupo fluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo metila, um grupo etila, um grupo dimetilamino, um grupo ciclopropila ou um grupo furila, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno, um anel piridina ou um anel dioxolano; W é -CH2- ou um átomo de oxigênio; n é 0; R1 é um grupo amino; e R2 e R3 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um grupo metóxi, um grupo metila ou um grupo fenila, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo hidroxiazetidinila, um grupo pirrolidinila ou um grupo piperidinila.

[0107]Um composto mais preferido como o composto da presente invenção da fórmula (I) é um composto ou um sal deste, em que X é um grupo pirrolidinila, um grupo metilpirrolidinila, um grupo piperidinila ou um grupo fluoropiperidinila; Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo ciano, um grupo vinila, um grupo metóxi, um grupo fluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo metila, um grupo etila, um grupo dimetilamino, um grupo ciclopropila ou um grupo furila, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno, um anel piridina ou um anel dioxolano; W é -CH2- ou um átomo de oxigênio; n é 0; R1 é um grupo amino; e cada um de R2 e R3 é um grupo metila.

[0108]Um composto mais preferido como o composto da presente invenção da fórmula (I) é um composto ou um sal deste, em que X é um grupo piperidinila ou um grupo fluoropiperidinila; Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo ciano, um grupo vinila, um grupo metóxi, um grupo fluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo metila, um grupo etila, um grupo dimetilamino, um grupo ciclopropila ou um grupo furila, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno, um anel piridina ou um anel dioxolano; W é -CH2- ou um átomo de oxigênio; n é 0; R1 é um grupo amino; e cada um de R2 e R3 é um grupo metila.

[0109]Um composto mais preferido como o composto da presente invenção da fórmula (I) é um composto ou um sal deste, em que X é um grupo piperidinila; Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um são um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo metóxi, um grupo fluorometóxi, um grupo difluorometóxi ou um grupo metila ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno; W é -CH2-; n é 0; R1 é um grupo amino; e cada um de R2 e R3 é um grupo metila.

[0110]Exemplos específicos do composto da presente invenção podem incluir, mas não são limitados aos compostos 1 a 79 do Exemplo produzidos nos exemplos mencionados posteriormente.

[0111]Dentre eles, os exemplos preferidos do composto da presente invenção podem incluir os seguintes: (1) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (2) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-5-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (3) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (4) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2- metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (5) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)naftalen-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (6) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (7) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2- metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (8) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (9) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (10) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5- fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (11) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (12) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3- fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (13) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)- 2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (14) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3- fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (15) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-(difluorometóxi)-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (16) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2- (fluorometóxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (17) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (18) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (19) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, e (20) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2,5-dicloro-4-(2-(dimetilamino)- 2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida.

[0112]Em seguida, o método para produzir o composto de acordo com a presente invenção será descrito.

[0113]O composto (I) da presente invenção pode ser produzido por, por exemplo, um método de produção fornecido abaixo ou um método mostrado nos exemplos. Entretanto, o método para produzir o composto (I) da presente invenção não é limitado a estes exemplos de reação. em que Li e L2 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e cada um representa um grupo de partida; P1 representa um grupo protetor para o grupo amino contido em X; e X, Y, e n são como definidos acima. (1a etapa)

[0114]Esta etapa é uma etapa de produzir um composto da fórmula (IV) usando compostos da fórmula (II) e da fórmula (III).

[0115]Na fórmula (II), o grupo de partida representado por L1 é preferivelmente um átomo de bromo ou um átomo de iodo. Este composto é um produto comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido na técnica.

[0116]Na fórmula (III), os exemplos do grupo de partida de L2 incluem um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, metanossulfonato e p- toluenossulfonato. Este composto é um produto comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido na técnica.

[0117]O composto da fórmula (III) pode ser usado em 1 a 10 mol, preferivelmente de 1 a 5 mol, com respeito a 1 mol do composto da fórmula (II).

[0118]Quando o composto da fórmula (III) é usado como um reagente de alquilação, esta etapa pode ser realizada na presença de uma base.

[0119]Exemplos da base incluem: bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de césio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; e aminas orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina e colidina. Carbonato de potássio é preferido.

[0120]A quantidade da base usada pode ser de 1 a 100 mol, preferivelmente de 2 a 10 mol, com respeito a 1 mol do composto da fórmula (II).

[0121]Exemplos do solvente incluem: solventes polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetil sulfóxido e N-metilpirrolidin-2- ona; éteres tais como tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano; e nitrilas tais como acetonitrila. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura. N,N- Dimetilacetamida é preferida.

[0122]O tempo de reação é preferivelmente de 0,1 a 100 horas, mais preferivelmente de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é preferivelmente de 0 °C para a temperatura de ebulição do solvente, mais preferivelmente de 0 a 100 °C.

[0123]O composto da fórmula (IV) assim obtido pode ser isolado e purificado por um método de separação e purificação conhecido na técnica mencionado posteriormente ou pode ser submetido a uma etapa subsequente sem ser isolado e purificado. (2a etapa)

[0124]Esta etapa é uma etapa de produzir um composto da fórmula (V) reagindo-se o composto da fórmula (IV) com, por exemplo, um metal de transição e, se necessário, uma base, em um solvente que não tem reação colateral na presença de um álcool em uma atmosfera de monóxido de carbono.

[0125]Nesta etapa, a pressão do monóxido de carbono é usualmente de 1 atm a 10 atm, preferivelmente de 1 atm a 5 atm.

[0126]A quantidade do composto de álcool usado pode ser de 1 a 10 mol, preferivelmente de 1 a 5 mol, com respeito a 1 mol do composto da fórmula (IV). Exemplos do composto de álcool incluem metanol, etanol, propanol, álcool isopropílico, dietilaminoetanol, isobutanol, 4-(2-hidroxietil)morfolina, 3- morfolinopropanol e dietilaminopropanol.

[0127]O metal de transição que pode ser usado nesta etapa é, por exemplo, um catalisador de paládio (por exemplo, acetato de paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), um complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)-diclorometano). Se necessário, um ligante (por exemplo, trifenilfosfina, xantphos, tri-terc-butilfosfina) é adicionado.

[0128]A quantidade do metal de transição usado difere pelo tipo do catalisador e é usualmente de 0,0001 a 1 mol, preferivelmente de 0,001 a 0,5 mol, com respeito a 1 mol do composto da fórmula (IV). A quantidade do ligante usado é usualmente de 0,0001 a 4 mol, preferivelmente de 0,01 a 2 mol, com respeito a 1 mol do composto da fórmula (IV).

[0129]Para a reação, se necessário, uma base pode ser adicionada. Exemplos da base incluem: bases orgânicas tais como trietilamina, di- isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio e butil-lítio; e bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio.

[0130]A quantidade da base usada é usualmente de 0,1 a 50 mol, preferivelmente de 1 a 20 mol, com respeito a 1 mol do composto da fórmula (IV).

[0131]O solvente de reação não é particularmente limitado enquanto que o solvente não interfere com a reação. Exemplos deste incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano), álcoois (por exemplo, metanol, etanol), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, hexametilfosforamida), água e misturas destes.

[0132]O tempo de reação é preferivelmente de 0,1 a 100 horas, mais preferivelmente de 0,5 a 24 horas.

[0133]A temperatura de reação é de 0 °C para a temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente de 0 a 150 °C.

[0134]Depois desta reação, uma mistura de éster que corresponde ao composto ácido carboxílico (V) e ao álcool usado é formada. Portanto, esta mistura de éster é convertida a um composto da fórmula (V) através da reação de hidrólise.

[0135]A reação de hidrólise é realizada usando uma base. Exemplos da base incluem: bases orgânicas tais como dietilamina, di-isopropilamina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio e butil-lítio; e bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e hidróxido de sódio.

[0136]O solvente de reação não é particularmente limitado enquanto que o solvente não interfere com a reação de hidrólise. Exemplos deste incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano), álcoois (por exemplo, metanol e etanol), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, hexametilfosforamida), água e misturas destes.

[0137]O tempo de reação de hidrólise é preferivelmente de 0,1 a 100 horas, mais preferivelmente de 0,5 a 24 horas.

[0138]A temperatura de reação de hidrólise é de 0 °C para a temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente de 0 a 150 °C.

[0139]O composto da fórmula (V) assim obtido pode ser isolado e purificado por um método de separação e purificação conhecido na técnica mencionado posteriormente ou pode ser submetido a uma etapa subsequente sem ser isolado e purificado. (3a etapa)

[0140]Esta etapa é uma etapa de produzir um composto da fórmula (VI) desprotegendo-se o grupo amino protegido no composto da fórmula (V).

[0141]O método de desproteção pode ser realizado por um método habitual conhecido na técnica, por exemplo, um método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. (1981) ou um método equivalente a este. Exemplos do grupo protetor incluem terc-butiloxicarbonila.

[0142]Quando um grupo terc-butiloxicarbonila é usado como o grupo protetor, a desproteção é preferivelmente realizada sob condições ácidas. Exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico e ácido tosílico. Alternativamente, a desproteção usando ácido de Lewis também é preferida. Exemplos deste incluem iodeto de trimetilsilila e um complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico.

[0143]A quantidade do ácido usado é preferivelmente de 1 a 100 mol, com respeito a 1 mol do composto da fórmula (V).

[0144]O solvente de reação não é particularmente limitado enquanto que o solvente não interfere com a reação. Exemplos do solvente usado incluem álcoois (por exemplo, metanol), hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2- dicloroetano), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano), solventes polares apróticos (por exemplo, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, hexametilfosforamida) e misturas destes.

[0145]O tempo de reação é preferivelmente de 0,1 a 100 horas, mais preferivelmente de 0,5 a 24 horas.

[0146]A temperatura de reação é de 0 a 120 °C, preferivelmente de 0 a 90 °C.

[0147]O composto da fórmula (VI) assim obtido pode ser isolado e purificado por um método de separação e purificação conhecido na técnica mencionado posteriormente ou pode ser submetido a uma etapa subsequente sem ser isolado e purificado. (4a etapa)

[0148]Esta etapa é uma etapa de produzir um composto da fórmula (VII) através da reação de condensação do composto da fórmula (VI) com um ácido carboxílico representado por Y-COOH ou um haleto de ácido representado por Y- C(=O)-L (L representa um átomo de cloro ou um átomo de bromo).

[0149]Quando o ácido carboxílico representado por Y-COOH é usado como um reagente, a reação é realizada usando de 0,5 a 10 mol, preferivelmente de 1 a 3 mol, do ácido carboxílico com respeito a 1 mol do composto da fórmula (VI) na presença de um agente de condensação apropriado.

[0150]Este ácido carboxílico é um produto comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido na técnica.

[0151]O solvente de reação não é particularmente limitado enquanto que o solvente não interfere com a reação. Exemplos preferidos deste incluem: álcoois tais como isopropanol e álcool terc-butílico; hidrocarbonetos tais como tolueno e benzeno; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno e clorofórmio; éteres tais como tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano; solventes polares apróticos tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona e dimetil sulfóxido; e solventes mistos destes.

[0152]A temperatura de reação é usualmente de -78 a 200 °C, preferivelmente de 0 a 50 °C.

[0153]O tempo de reação é usualmente de 5 minutos a 3 dias, preferivelmente de 5 minutos a 10 horas.

[0154]Exemplos do agente de condensação incluem difenilfosforil azida, N,N’- diciclo-hexilcarbodi-imida, sal de benzotriazol-1-ilóxi-trisdimetilaminofosfônio, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida, uma combinação de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida e 1-hidroxibenzotriazol, cloreto de 2-cloro-1,3- dimetilimidazolinio e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilhexaurônio.

[0155]Para a reação, se necessário, uma base pode ser adicionada. Exemplos da base incluem: bases orgânicas tais como trietilamina, di- isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio e butil-lítio; e bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio.

[0156]A quantidade da base usada é preferivelmente de 1 a 100 mol, mais preferivelmente de 1 a 10 mol, com respeito a 1 mol do composto da fórmula (VI).

[0157]Quando o haleto de ácido representado por Y-C(=O)-L (L representa um átomo de cloro ou um átomo de bromo) é usado como um reagente, a reação é realizada usando de 0,5 a 5 mol, preferivelmente de 0,9 a 1,1 mol, do haleto de ácido com respeito a 1 mol do composto da fórmula (VI).

[0158]Este haleto de ácido é um produto comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido na técnica.

[0159]O solvente de reação não é particularmente limitado enquanto que o solvente não interfere com a reação. Exemplos preferidos deste incluem: água; hidrocarbonetos tais como tolueno e benzeno; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno e clorofórmio; éteres tais como tetra-hidrofurano e 1,4- dioxano; nitrilas tais como acetonitrila; solventes polares apróticos tais como dimetilformamida, dimetilacetamida e N-metilpirrolidinona; e solventes mistos destes.

[0160]A temperatura de reação é usualmente de -78 a 200 °C, preferivelmente de -20 a 50 °C.

[0161]O tempo de reação é usualmente de 5 minutos a 3 dias, preferivelmente de 5 minutos a 10 horas.

[0162]Para a reação, se necessário, uma base pode ser adicionada. Exemplos da base incluem: bases orgânicas tais como trietilamina, di- isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio e butil-lítio; e bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio.

[0163]A quantidade da base usada é preferivelmente de 1 a 100 mol, mais preferivelmente de 1 a 10 mol, com respeito a 1 mol do composto da fórmula (VI).

[0164]O composto da fórmula (VII) assim obtido pode ser isolado e purificado por um método de separação e purificação conhecido na técnica mencionado posteriormente. (Método de produção 2) em que L3 representa um grupo de partida; e X, Y, Zi, Z2, Z3, Z4, W, n, Ri, R2 e R3 são como definidos acima. (5a etapa)

[0165]Esta etapa é uma etapa de produzir um composto da fórmula (IX) através da reação de condensação de um composto da fórmula (VII) com um composto da fórmula (VIII).

[0166]A reação é realizada usando de 0,5 a i0 mol, preferivelmente de i a 3 mol, do composto da fórmula (VIII) com respeito a i mol do composto da fórmula (VII) na presença de um agente de condensação apropriado como um reagente. Este composto anilina é um produto comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido na técnica.

[0167]O solvente de reação não é particularmente limitado enquanto que o solvente não interfere com a reação. Exemplos preferidos deste incluem isopropanol, álcool terc-butílico, tolueno, benzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetra- hidrofurano, i,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido e solventes mistos destes.

[0168]A temperatura de reação é usualmente de -78 a 200 °C, preferivelmente de 0 a 50 °C.

[0169]O tempo de reação é usualmente de 5 minutos a 3 dias, preferivelmente de 5 minutos a 10 horas.

[0170]Exemplos do agente de condensação incluem difenilfosforil azida, N,N’- diciclo-hexilcarbodi-imida, benzotriazol-1-ilóxi-trisdimetilaminosal de fosfônio, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida, uma combinação de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida e 1-hidroxibenzotriazol, cloreto de 2-cloro-1,3- dimetilimidazolinio e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilhexaurônio.

[0171]Para a reação, se necessário, uma base pode ser adicionada. Exemplos da base incluem: bases orgânicas tais como trietilamina, di- isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio e butil-lítio; e bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio.

[0172]A quantidade da base usada é de 1 a 100 mol, preferivelmente de 1 a 10 mol, com respeito a 1 mol do composto da fórmula (VII).

[0173]O composto da fórmula (IX) assim obtido pode ser isolado e purificado por um método de separação e purificação conhecido na técnica mencionado posteriormente ou pode ser submetido a uma etapa subsequente sem ser isolado e purificado. (6a etapa)

[0174]Esta etapa é uma etapa de produzir o composto da presente invenção da fórmula (I) a partir do composto da fórmula (IX) e um composto da fórmula (X).

[0175]Na fórmula (X), o grupo de partida representado por L3 é preferivelmente cloro, bromo, iodo, éster de ácido metanossulfônico ou éster de ácido p-toluenossulfônico. O composto da fórmula (X) é um produto comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido na técnica.

[0176]O composto da fórmula (X) pode ser usado em 1 a 10 mol, preferivelmente de 1 a 5 mol, com respeito a 1 mol do composto da fórmula (IX).

[0177]Para a reação, se necessário, uma base pode ser adicionada. Exemplos da base incluem: bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de césio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; e aminas orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N- dimetilamino)piridina, lutidina e colidina.

[0178]A quantidade da base usada pode ser de 1 a 100 mol, preferivelmente de 2 a 10 mol, com respeito a 1 mol do composto da fórmula (IX).

[0179]Exemplos do solvente que pode ser usado incluem N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrila e solventes mistos destes.

[0180]O tempo de reação é preferivelmente de 0,1 a 100 horas, mais preferivelmente de 0,5 a 24 horas.

[0181]A temperatura de reação é de 0 °C para a temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente de 0 a 100 °C.

[0182]O composto da fórmula (I) assim obtido pode ser isolado e purificado por um método de separação e purificação conhecido na técnica mencionado posteriormente.

[0183]Também, o composto (I) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, pelo método de produção seguinte: (Método de produção 3) em que Zi, Z2, Z3, Z4, W, R2 e R3 são como definidos acima. (7a etapa)

[0184]Esta etapa é uma etapa de produzir um composto da fórmula (XIII) através da reação de condensação de um composto da fórmula (XI) com um composto da fórmula (XII).

[0185]A reação é realizada usando de 0,5 a i0 mol, preferivelmente de i a 3 mol, do composto da fórmula (XII) com respeito a i mol do composto da fórmula (XI) na presença de um agente de condensação apropriado como um reagente. Esta amina (XII) é um produto comercialmente disponível ou pode ser produzida de acordo com um método conhecido na técnica.

[0186]O solvente de reação não é particularmente limitado enquanto que o solvente não interfere com a reação. Exemplos preferidos deste incluem isopropanol, álcool terc-butílico, tolueno, benzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetra- hidrofurano, i,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido e solventes mistos destes.

[0187]A temperatura de reação é usualmente de -78 a 200 °C, preferivelmente de 0 a 50 °C.

[0188]O tempo de reação é usualmente de 5 minutos a 3 dias, preferivelmente de 5 minutos a i0 horas.

[0189]Exemplos do agente de condensação incluem difenilfosforil azida, N,N’- diciclo-hexilcarbodi-imida, benzotriazol-i-ilóxi-trisdimetilaminosal de fosfônio, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-i,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, i-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida, uma combinação de i-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida e 1-hidroxibenzotriazol, cloreto de 2-cloro-1,3- dimetilimidazolinio e hexafluorofosfato O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilhexaurônio.

[0190]Para a reação, se necessário, uma base pode ser adicionada. Exemplos da base incluem: bases orgânicas tais como trietilamina, di- isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio e butil-lítio; e bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio.

[0191]A quantidade da base usada é de 1 a 100 mol, preferivelmente de 1 a 10 mol, com respeito a 1 mol do composto da fórmula (XI).

[0192]O composto da fórmula (XIII) assim obtido pode ser isolado e purificado por um método de separação e purificação conhecido na técnica mencionado posteriormente ou pode ser submetido a uma etapa subsequente sem ser isolado e purificado. (8a etapa)

[0193]Esta etapa é uma etapa de produzir um composto da fórmula (XIV) através da reação de redução do composto da fórmula (XIII) usando um catalisador de metal.

[0194]O catalisador de metal para o uso nesta etapa é um reagente de ferro, um reagente de paládio, um reagente de níquel ou semelhantes. Gás hidrogênio, ácido fórmico ou semelhantes podem ser usados como um agente redutor.

[0195]O solvente de reação não é particularmente limitado enquanto que o solvente não interfere com a reação. Exemplos deste incluem álcoois (por exemplo, metanol, etanol), éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, hexametilfosforamida), água e misturas destes.

[0196]O tempo de reação é preferivelmente de 0,1 a 100 horas, mais preferivelmente de 0,5 a 24 horas.

[0197]A temperatura de reação é de 0 °C para a temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente de 0 a 150 °C.

[0198]O composto da fórmula (XIV) assim obtido pode ser isolado e purificado por um método de separação e purificação conhecido na técnica mencionado posteriormente. (Método de produção 4) em que L3 representa um grupo de partida; e Zi, Z2, Z3, Z4, W, R2 e R3 são como definidos acima. (9a etapa)

[0199]Esta etapa é uma etapa de produzir um composto da fórmula (XIII) a partir de um composto da fórmula (XV) e um composto da fórmula (X).

[0200]O composto da fórmula (X) pode ser usado em 1 a 10 mol, preferivelmente de 1 a 5 mol, com respeito a 1 mol do composto da fórmula (XV).

[0201]Exemplos do reagente para o uso na reação incluem cloreto de dialquilcarbamoila, éster S-metil dialquilcarbamoílico e cloreto de diclorometileno dialquilimínio. Estes reagentes são produtos comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos de acordo com um método conhecido na técnica.

[0202]O reagente pode ser usado em 1 a 100 mol, preferivelmente de 2 a 10 mol, com respeito a 1 mol do composto da fórmula (XV).

[0203]Para a reação, se necessário, uma base pode ser adicionada. Exemplos da base incluem: bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de césio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; e aminas orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N- dimetilamino)piridina, lutidina e colidina.

[0204]A quantidade da base usada pode ser de 1 a 100 mol, preferivelmente de 2 a 10 mol, com respeito a 1 mol do composto da fórmula (XV).

[0205]Exemplos do solvente de reação que pode ser usado incluem N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrila e solventes mistos destes.

[0206]O tempo de reação é preferivelmente de 0,1 a 100 horas, mais preferivelmente de 0,5 a 24 horas.

[0207]A temperatura de reação é de 0 °C para a temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente de 0 a 100 °C.

[0208]O composto da fórmula (XIII) assim obtido pode ser isolado e purificado por um método de separação e purificação conhecido na técnica mencionado posteriormente ou pode ser submetido a uma etapa subsequente sem ser isolado e purificado. (10a etapa)

[0209]Esta etapa é uma etapa de produzir um composto da fórmula (XIV) através da reação de redução do composto da fórmula (XIII). Este composto pode ser produzido pelo mesmo método de produção como na 8a etapa descrita acima. (Método de produção 5) em que X, Zi, Z2, Z3, Z4, W, n, Ri, R2 e R3 são como definidos acima. (11a etapa)

[0210]Esta etapa é uma etapa de produzir o composto da presente invenção da fórmula (I) através da reação de condensação de um composto da fórmula (VII) com um composto da fórmula (XIV).

[0211]A reação é realizada usando de 0,5 a 10 mol, preferivelmente de 1 a 3 mol, do composto da fórmula (XIV) com respeito a 1 mol do composto da fórmula (VII) na presença de um agente de condensação apropriado como um reagente.

[0212]O solvente de reação não é particularmente limitado enquanto que o solvente não interfere com a reação. Exemplos preferidos deste incluem isopropanol, álcool terc-butílico, tolueno, benzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido e solventes mistos destes.

[0213]A temperatura de reação é usualmente de -78 a 200 °C, preferivelmente de 0 a 50 °C.

[0214]O tempo de reação é usualmente de 5 minutos a 3 dias, preferivelmente de 5 minutos a 10 horas.

[0215]Exemplos do agente de condensação incluem difenilfosforil azida, N,N’- diciclo-hexilcarbodi-imida, benzotriazol-1-ilóxi-trisdimetilaminosal de fosfônio, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida, uma combinação de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida e 1-hidroxibenzotriazol, cloreto de 2-cloro-1,3- dimetilimidazolinio e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilhexaurônio.

[0216]Para a reação, se necessário, uma base pode ser adicionada. Exemplos da base incluem: bases orgânicas tais como trietilamina, di- isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio e butil-lítio; e bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio.

[0217]A quantidade da base usada é de 1 a 100 mol, preferivelmente de 1 a 10 mol, com respeito a 1 mol do composto da fórmula (VII).

[0218]O composto da presente invenção da fórmula (I) assim obtido pode ser isolado e purificado por um método de separação e purificação conhecido na técnica mencionado posteriormente.

[0219]Nos Métodos de Produção 1 a 5 descritos acima, quando se trata de um grupo amino, um grupo imino, um grupo hidróxi, um grupo carboxila, um grupo carbonila e um grupo amida e um grupo funcional tendo um próton ativo tais como indol, um reagente protegido em uma etapa apropriada em cada método de produção pode ser usado ou um grupo protetor deste pode ser introduzido ao grupo funcional por um método convencional e, então, o grupo protetor pode ser removido.

[0220]O “grupo protetor para o grupo amino ou o grupo imino” não é particularmente limitado enquanto que o grupo protetor tem a função. Exemplos deste incluem: grupos aralquila tais como um grupo benzila, um grupo p-metoxibenzila, um grupo 3,4-dimetoxibenzila, um grupo o-nitrobenzila, um grupo p-nitrobenzila, um grupo benzidrila, um grupo tritila e um grupo cumila; grupos alcanoila inferiores tais como um grupo formila, um grupo acetila, um grupo propionila, um grupo butirila, um grupo pivaloila, um grupo trifluoroacetila e um grupo tricloroacetila; um grupo benzoila; grupos arilalcanoila tais como um grupo fenilacetila e um grupo fenoxiacetila; grupos alcoxicarbonila inferiores tais como um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo propiloxicarbonila e um grupo terc-butoxicarbonila; grupos aralquiloxicarbonila tais como um grupo p-nitrobenziloxicarbonila e um grupo fenetiloxicarbonila; grupos alquilsilila inferiores tais como um grupo trimetilsilila e um grupo terc-butildimetilsilila; um grupo tetra-hidropiranila; um grupo trimetilsililetoximetila; grupos alquilsulfonila inferiores tais como um grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila e um grupo terc-butilsulfonila; grupos alquilsulfinila inferiores tais como um grupo terc-butilsulfinila; grupos arilsulfonila tais como um grupo benzenossulfonila e um grupo toluenossulfonila; e grupos imida tais como um grupo ftalimida. Particularmente, um grupo trifluoroacetila, um grupo acetila, um grupo terc-butoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo trimetilsililetoximetila ou um grupo cumila é preferido.

[0221]O “grupo protetor para o grupo hidróxi” não é particularmente limitado enquanto que o grupo protetor tem a função. Exemplos deste incluem: grupos alquila inferiores tais como um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila e um grupo terc-butila; grupos alquilsilila inferiores tais como um grupo trimetilsilila e um grupo terc-butildimetilsilila; grupos alcoximetila inferiores tais como um grupo metoximetila e um grupo 2-metoxietoximetila; um grupo tetra-hidropiranila; um grupo trimetilsililetoximetila; grupos aralquila tais como um grupo benzila, um grupo p-metoxibenzila, um grupo 2,3-dimetoxibenzila, um grupo o-nitrobenzila, um grupo p-nitrobenzila e um grupo tritila; e grupos acila tais como um grupo formila, um grupo acetila e um grupo trifluoroacetila. Particularmente, um grupo metila, um grupo metoximetila, um grupo tetra-hidropiranila, um grupo trimetilsililetoximetila, um grupo terc-butildimetilsilila ou um grupo acetila é preferido.

[0222]O “grupo protetor para o grupo carboxila” não é particularmente limitado enquanto que o grupo protetor tem a função. Exemplos deste incluem: grupos alquila inferiores tais como um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila e um grupo terc-butila; grupos halo-alquila inferiores tais como um grupo 2,2,2-tricloroetila; grupos alquenila inferiores tais como um grupo alila; um grupo trimetilsililetoximetila; e grupos aralquila tais como um grupo benzila, um grupo p- metoxibenzila, um grupo p-nitrobenzila, um grupo benzidrila e um grupo tritila. Particularmente, um grupo metila, um grupo etila, um grupo terc-butila, um grupo alila, um grupo benzila, um grupo p-metoxibenzila ou um grupo trimetilsililetoximetila é preferido.

[0223]O “grupo protetor para o grupo carbonila” não é particularmente limitado enquanto que o grupo protetor tem a função. Exemplos deste incluem cetais e acetais tais como etileno cetal, trimetileno cetal, dimetila cetal, etileno acetal, trimetileno acetal e dimetil acetal.

[0224]O “grupo protetor para o grupo amida ou o grupo funcional tendo próton ativo tais como indol” não é particularmente limitado enquanto que o grupo protetor tem a função. Exemplos deste incluem: grupos alquila inferiores tais como um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila e um grupo terc-butila; grupos alquilsilila inferiores tais como um grupo trimetilsilila e um grupo terc- butildimetilsilila; grupos alcoximetila inferiores tais como um grupo metoximetila e um grupo 2-metoxietoximetila; um grupo tetra-hidropiranila; um grupo trimetilsililetoximetila; grupos aralquila tais como um grupo benzila, um grupo p- metoxibenzila, um grupo 2,3-dimetoxibenzila, um grupo o-nitrobenzila, um grupo p- nitrobenzila e um grupo tritila; e grupos acila tais como um grupo formila, um grupo acetila e um grupo trifluoroacetila. Particularmente, um grupo metila, um grupo metoximetila, um grupo tetra-hidropiranila, um grupo trimetilsililetoximetila, um grupo terc-butildimetilsilila ou um grupo acetila é preferido.

[0225]O método para remover o grupo protetor difere pelo tipo do grupo protetor, a estabilidade do composto de interesse, etc., e é realizado de acordo com, por exemplo, um método descrito na literatura (ver Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., 1999) ou um método equivalente a este, por exemplo, solvólise usando um ácido ou uma base, isto é, um método de permitir, por exemplo, 0,01 mol a um grande excesso de um ácido, preferivelmente ácido trifluoroacético, ácido fórmico ou ácido clorídrico, ou uma quantidade equimolar para um grande excesso de uma base, preferivelmente hidróxido de potássio ou hidróxido de cálcio, para agir sobre o mesmo; redução química usando um complexo de haleto de metal ou semelhantes; ou redução catalítica usando um catalisador de paládio-carbono, um catalisador de níquel de Raney ou semelhantes.

[0226]O composto da fórmula (I) da presente invenção e os intermediários destes podem cada um ser isolados e purificados facilmente por um método de separação e purificação conhecido na técnica. Exemplos de tal método podem incluir concentração, concentração sob pressão reduzida, extração de solvente, recristalização, reprecipitação, cromatografia líquida de alto desempenho em fase reversa preparativa, cromatografia em coluna e cromatografia de camada delgada preparativa.

[0227]Quando o composto da presente invenção tem isômeros ópticos, estereoisômeros, tautômeros, ou isômeros rotacionais, qualquer um destes isômeros e misturas destes também são incluídos no composto da presente invenção. Um racemato do composto da presente invenção ou formas opticamente ativas determinadas a partir de racemato também são incluídas no composto da presente invenção. Estes isômeros podem ser obtidos como um único composto por um método de síntese e um método de separação (concentração, extração de solvente, cromatografia em coluna, recristalização, etc.) conhecido por si na técnica.

[0228]O composto da presente invenção também inclui tautômeros.

[0229]O composto da presente invenção ou um sal deste pode ser cristalino. Um forma cristal única ou uma mistura polimórfica também é incluída no composto da presente invenção ou o sal deste. Os cristais podem ser produzidos por cristalização usando um método de cristalização conhecido por si na técnica. O composto da presente invenção ou o sal deste pode ser um solvato (por exemplo, um hidrato) ou pode ser um não solvato. Ambos também são incluídos no composto da presente invenção ou no sal deste. Um composto rotulado com um isótopo (por exemplo, 3H, 14C, 35S, 125I) ou semelhantes também é incluído no composto da presente invenção ou no sal deste.

[0230]Um pró-fármaco do composto da presente invenção ou do sal deste também é abrangido pela presente invenção. O pró-fármaco refere-se a um composto que é convertido ao composto da presente invenção ou ao sal deste através da reação com uma enzima, suco gástrico ou semelhantes sob condições fisiológicas in vivo, isto é, um composto que é convertido ao composto da presente invenção ou ao sal deste através de oxidação, redução, hidrólise enzimática, etc. ou um composto que é convertido ao composto da presente invenção ou ao sal deste através da hidrólise, etc., com suco gástrico ou semelhantes. Alternativamente, o pró-fármaco do composto da presente invenção ou o sal deste pode ser convertido ao composto da presente invenção ou ao sal deste sob condições fisiológicas como descritas em Hirokawa- Shoten Ltd. (1990) “Iyakuhin no Kaihatsu (Development of drugs in English)”, Vol. 7, Molecular Design, pág. 163 - 198.

[0231]O sal do composto da presente invenção não é particularmente limitado enquanto o sal é farmaceuticamente aceitável. O sal do composto da presente invenção significa um sal rotineiramente usado no campo de química orgânica. Exemplos deste podem incluir sais incluindo: quando o composto tem um grupo carboxila, um sal de adição de base do grupo carboxila; e quando o composto tem um grupo amino ou um grupo heterocíclico básico, um sal de adição de ácido do grupo amino ou do grupo heterocíclico básico.

[0232]Exemplos da sal de adição de base incluem: sais de metais alcalinos tais como sal de sódio e sal de potássio; sais metálicos alcalinos terrosos tais como sal de cálcio e sal de magnésio; sais de amônio; e sais de amina orgânica tais como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de diciclo-hexilamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de procaína e sal de N,N’- dibenziletilenodiamina.

[0233]Exemplos do sal de adição de ácido incluem: sais de ácido inorgânico tais como cloridreto, sulfato, nitrato, fosfato e perclorato; sais de ácido orgânico tais como acetato, formiato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, ascorbato e trifluoroacetato; e sulfonatos tais como metanossulfonato, isetionato, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato.

[0234]O composto da presente invenção ou o sal deste tem excelente atividade inibitória de HER2. O composto da presente invenção ou o sal deste também tem excelente seletividade para HER2. Assim, o composto da presente invenção ou o sal deste é útil como um agente antitumor e também tem a vantagem que há menos efeitos adversos atribuíveis à inibição de outra cinases.

[0235]Na presente especificação, o termo “HER2” inclui HER2 de mamífero humano ou não humano e é preferivelmente HER2 humano. O termo “HER2” também inclui isoformas.

[0236]O composto da presente invenção ou o sal deste é útil como um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença que envolve HER2, por causa de sua excelente atividade inibitória de HER2.

[0237]Exemplos da “doença que envolve HER2” incluem doenças em que a deleção, supressão e/ou inibição funcional de HER2 leva à redução da incidência, remissão de sintomas, alívio e/ou cura completa. Exemplos de tal doença incluem, mas não são limitados a tumor maligno. A doença é preferivelmente tumor maligno tendo superexpressão de HER2, amplificação do gene HER2 ou mutação de HER2. Exemplos do “tumor maligno” alvejado incluem, mas não são particularmente limitados a câncer de cabeça e pescoço, câncer esofágico, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de reto, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar ou vias biliares, câncer biliar, câncer pancreático, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical uterino, câncer de corpo uterino, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de próstata, tumor de testículo, sarcoma de osso ou tecido mole, câncer de sangue, mieloma múltiplo, câncer de pele, tumor cerebral e mesotelioma. O tumor maligno é preferivelmente câncer de mama, câncer de estômago, câncer esofágico, câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer esofágico, câncer de vesícula biliar ou vias biliares, câncer biliar, câncer de bexiga ou câncer de cólon, mais preferivelmente câncer de mama, câncer de estômago, câncer esofágico, câncer biliar, câncer de ovário, câncer de pulmão ou câncer esofágico, ainda mais preferivelmente câncer de mama ou câncer de estômago.

[0238]Para o uso do composto da presente invenção ou o sal deste como um medicamento, várias formas de dosagem, se necessárias, contendo portadores farmacêuticos podem ser adotadas de acordo com os propósitos profiláticos ou terapêuticos. A forma pode ser, por exemplo, qualquer um de agentes orais, injeções, supositórios, unguentos e emplastros. Estas formas de dosagem podem ser produzidas por um método de formulação de rotina conhecido àqueles habilitados na técnica.

[0239]Várias substâncias portadoras orgânicas ou inorgânicas rotineiramente usadas como materiais farmacêuticos são usadas como os portadores farmacêuticos. Uma preparação sólida é suplementada com um excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um agente de revestimento ou semelhantes, e uma preparação líquida é suplementada com um solvente, um solubilizador, um agente de suspensão, um agente de tonicidade, um ajustador de pH ou um tampão, um agente calmante ou semelhantes. Se necessários, os aditivos farmacêuticos tais como um antisséptico, um antioxidante, um corante, um corrigente e um estabilizador também podem ser usados.

[0240]Exemplos do excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol, amido, celulose cristalina e silicato de cálcio.

[0241]Exemplos do aglutinante incluem hidroxipropilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona, xarope de maltose em pó e hipromelose.

[0242]Exemplos do desintegrante incluem amidoglicolato de sódio, carmelose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulose inferior-substituído e amido parcialmente pré gelatinizado.

[0243]Exemplos do lubrificante incluem talco, estearato de magnésio, éster de ácido graxo de sacarose, ácido esteárico e estearil fumarato de sódio.

[0244]Exemplos do agente de revestimento incluem etilcelulose, copolímero aminoalquil metacrilato RS, hipromelose e sacarose.

[0245]Exemplos do solvente incluem água, propilenoglicol e solução salina.

[0246]Exemplos do solubilizador incluem polietilenoglicol, etanol, α- ciclodextrina, macrogol 400 e polissorbato 80.

[0247]Exemplos do agente de suspensão incluem carragenana, celulose cristalina-carmelose sódica e óleo de mamona hidrogenado de polioxietileno.

[0248]Exemplos do agente de tonicidade incluem cloreto de sódio, glicerina, e cloreto de potássio.

[0249]Exemplos do ajustador de pH ou do tampão incluem citrato de sódio, ácido clorídrico, ácido láctico, ácido fosfórico e di-hidrogenofosfato de sódio.

[0250]Exemplos do agente calmante incluem cloridreto de procaína e lidocaína.

[0251]Exemplos do antisséptico incluem p-hidroxibenzoato de etila, cresol e cloreto de benzalcônio.

[0252]Exemplos do antioxidante incluem sulfito de sódio, ácido ascórbico e vitamina E natural.

[0253]Exemplos do corante incluem óxido de titânio, sesquióxido de ferro, Food Blue No 1 e clorofila de cobre.

[0254]Exemplos do corrigente incluem aspartamo, sacarina, sucralose, l- mentol e sabor de hortelã.

[0255]Exemplos do estabilizador incluem pirossulfito de sódio, edetato de sódio, ácido eritórbico, óxido de magnésio e dibutil-hidroxitolueno.

[0256]Uma preparação sólida oral pode ser preparada adicionando-se um excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um corante, um corrigente ou semelhantes ao composto da presente invenção e depois produzindo- se tabletes, tabletes revestidos, grânulos, pós, cápsulas ou semelhantes por um método de rotina.

[0257]Uma injeção pode ser preparada adicionando-se um ajustador de pH, um tampão, um estabilizador, um agente de tonicidade, um anestésico local ou semelhantes ao composto da presente invenção e produzindo-se injeções subcutâneas, intramusculares e intravenosos por um método de rotina.

[0258]A quantidade do composto da presente invenção a ser contida em cada forma de unidade de dosagem descrita acima varia pelos sintomas de um paciente a receber esta ou pela forma de dosagem, etc., e é geralmente desejavelmente de 0,05 a 1000 mg para agentes orais, de 0,01 a 500 mg para injeções ou de 1 a 1000 mg para supositórios, por forma de unidade de dosagem.

[0259]A dose diária do fármaco tendo a forma de dosagem difere pelos sintomas, peso corpóreo, idade, sexo, etc., do paciente e não pode ser generalizada. A dose diária pode ser usualmente de 0,05 a 5000 mg, preferivelmente de 0,1 a 1000 mg, do composto da presente invenção em um adulto (peso corpóreo: 50 kg), e esta dose é preferivelmente administrada uma vez ao dia ou em aproximadamente duas ou três porções divididas por dia.

Exemplos

[0260]Em seguida, a presente invenção será descrita especificamente com referência aos Exemplos. Entretanto, a presente invenção não está intencionada a ser limitada a estes Exemplos por quaisquer meios.

[0261]Vários tipos de reagentes foram usados nos exemplos que foram comercialmente disponíveis a menos que de outro modo especificado. Purif-Pack(R) SI fabricado por Moritex Corp., KP-Sil(R) Silica Prepacked Column fabricada por Biotage Japan Ltd. ou HP-Sil(R) Silica Prepacked Column fabricada por Biotage Japan Ltd. foi usada em cromatografia em coluna de gel de sílica.

[0262]Purif-Pack(R) NH fabricada por Moritex Corp. ou KP-NH(R) Prepacked Column fabricada por Biotage Japan Ltd. foi usada em cromatografia em coluna de gel de sílica básica.

[0263]Kieselgel(TM) 60F254, Art. 5744 fabricada por Merck KGaA or NH2 Silica Gel 60F254 Plate fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd. foi usada em cromatografia de camada delgada preparativa.

[0264]Espectros de RMN foram medidos usando AL400 (400 MHz; JEOL Ltd.), espectrômetro Mercury 400 (400 MHz; Agilent Technologies, Inc.) ou espectrômetro Inova 400 (400 MHz; Agilent Technologies, Inc.) equipado com sonda OMNMR (Protasis Corp.) e usando tetrametilsilano como um padrão interno no caso de conter tetrametilsilano em um solvente deuterado e um solvente de RMN como um padrão interno em outros casos. Os calores totais de δ foram indicados por ppm.

[0265]Reação de micro-ondas foi realizada usando a classe Discover S fabricada por CEM Corp.

[0266]Espectros de LCMS foram medidos usando ACQUITY SQD (tipo quadrupolo) fabricado por Waters Corp. sob as seguintes condições: Coluna: YMC-Triart C18 fabricada por YMC Co., Ltd., 2,0 X 50 mm, 1,9 μm Detecção de MS: ESI positivo Detecção de UV: 254 e 210 nm Taxa de fluxo de coluna: 0,5 mL/min Fase móvel: água/acetonitrila (ácido fórmico a 0,1 %) Volume de injeção: 1 μL Gradiente (tabela 1) Tempo (min) Água Acetonitrila

[0267]Purificação por HPLC preparativa em fase reversa foi realizada usando um sistema preparativo fabricado por Waters Corp. sob as seguintes condições: Coluna: YMC-Actus Triart C18 fabricada por YMC Co., Ltd., 20 x 50 mm, 5 μm e YMC-Actus Triart C18 fabricada por YMC Co., Ltd., 20 x 10 mm, 5 μm conectada para o uso Detecção de UV: 254 nm Detecção de MS: ESI positivo Taxa de fluxo de coluna: 25 mL/min Fase móvel: água/acetonitrila (ácido fórmico a 0,1 %) Volume de injeção: 0,1 a 0,5 mL Os significados de abreviações são como se seguem: s: singleto d: dupleto t: tripleto q: quarteto dd: duplo dupleto dt: duplo tripleto td: triplo dupleto tt: triplo tripleto ddd: duplo duplo dupleto ddt: duplo duplo tripleto dtd: duplo triplo dupleto tdd: triplo duplo dupleto m: multipleto br: amplo brs: singleto amplo DMSO-d6: dimetil sulfóxido deuterado CDCl3: clorofórmio deuterado CD3OD: metanol deuterado THF: tetra-hidrofurano DMF: N,N-dimetilformamida DMA: N,N-dimetilacetamida NMP: 1-metil-2-pirrolidinona DME: éter dimetílico de etilenoglicol DMSO: dimetil sulfóxido TFA: ácido trifluoroacético WSC: cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida HATU: hexafluorofosfato de (dimetilamino)-N,N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-3-ilóxi)metanimínio DIPEA: di-isopropiletilamina Boc: grupo terc-butoxicarbonila dppf: 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno Exemplo de Referência 1 Síntese de 3-(4-amino-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4- d]pinmidin-1-il)pipendina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

(Etapa 1) Síntese de 3-(metilsulfonilóxi)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila

[0268](S)-N-Boc-3-piperidinol (20 g) foi dissolvido em tolueno (100 mL). À solução, trietilamina (21 mL) e cloreto de metanossulfonila (9,2 mL) foram adicionados a 0 °C. A mistura foi agitada sob arrefecimento em gelo por 1 hora, e depois, acetato de etila e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e água, e depois seca sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 26,8 g do composto do título como um sólido incolor. (Etapa 2) Síntese de 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[0269]3-Iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (14,6 g) sintetizado pelo método descrito no panfleto da Publicação Internacional No WO 2007/126841, 3- (metilsulfonilóxi)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (25 g) obtido na (Etapa 1), e carbonato de potássio (69 g) foram colocados em suspensão em DMA (150 mL), e a suspensão foi aquecida a 100 °C e agitada por 10 horas. Depois que a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, água (300 mL) foi adicionada a esta, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e depois seco para obter 26,9 g do composto do título como um sólido amarelo. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 446,2 Exemplo de Referência 2 Síntese de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc- butiloxicarbonil)pipendin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidina-3-carboxflico

[0270]3-(4-Amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (2 g) obtido no Exemplo de Referência 1, 2- dietilaminoetanol (3 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (158 mg) foram dissolvidos em NMP (20 mL). Depois da purga do sistema com monóxido de carbono, a solução foi aquecida a 120 °C. A solução foi agitada por 1 hora e depois esfriada até a temperatura ambiente. Metanol (10 mL) foi adicionado a esta, depois uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (6 mL) foi adicionada a esta, e a mistura foi agitada por 10 minutos. Depois que a água foi adicionada, a camada aquosa foi lavada com acetato de etila e ajustada ao pH 4 com ácido clorídrico, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e depois seco para obter 1,26 g do composto do título como um sólido amarelo claro. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 363,1 Exemplo de Referência 3 Síntese de ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico

[0271]Ao ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 g) obtido no Exemplo de Referência 2, ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano (50 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 1 hora. Depois, o solvente foi removido com um evaporador. Clorofórmio (140 mL) e trietilamina (25 mL) foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi esfriada em gelo, seguido pela adição de cloreto de acriloila (2,23 mL). A mistura foi agitada por 1,5 hora, e depois o solvente foi removido com um evaporador. Ao resíduo, ácido fórmico foi adicionado até ajustar para pH 3,0, e a mistura foi agitada por 2 horas. Depois, o sólido precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para obter 8,93 g do composto do título como um sólido marrom claro. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 317,3 Exemplo de Referência 4 Síntese de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc- butiloxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidina-3-carboxflico (Etapa 1) Síntese de 3-(metilsulfonilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila

[0272](S)-(-)-N-Boc-3-pirrolidinol (935 mg) foi dissolvido em clorofórmio (15 mL). À solução, trietilamina (1,04 mL) e cloreto de metanossulfonila (467 μL) foram adicionados aob arrefecimento em gelo. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora, e depois acetato de etila e água foram adicionados a esta para separae uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e água, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 1,3 g do composto do título como um óleo incolor. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 266,1 (Etapa 2) Síntese de 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[0273]3-Iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (20,0 g) sintetizada pelo método descrito no panfleto da Publicação Internacional No WO 2007/126841, 3- (metilsulfonilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (23 g) obtido na (Etapa 1), e carbonato de potássio (32 g) foram colocados em suspensão em DMA (200 mL), e a suspensão foi aquecida a 85 °C e agitada por 3 horas. Depois que a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, água (400 mL) foi adicionada a esta, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e depois seco para obter 23,5 g do composto do título como um sólido amarelo claro. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 431,0 (Etapa 3) Síntese de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc-butiloxicarbonil)pirrolidin-3- il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico

[0274]3-(4-Amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (2,0 g) obtido na (Etapa 2), 2-dietilaminoetanol (3,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (163 mg) foram dissolvidos em NMP (20 mL). Depois que o sistema foi purgado com monóxido de carbono, a solução foi aquecida a 120 °C. A solução foi agitada por 1 hora e depois esfriada até a temperatura ambiente. Metanol (10 mL) foi adicionado a esta, depois uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (6 mL) foi adicionada a esta, e a mistura foi agitada por 10 minutos. Depois que a água foi adicionada, a camada aquosa foi lavada com clorofórmio e ajustada para pH 4 com ácido clorídrico, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e depois seco para obter 1,35 g do composto do título como um sólido amarelo claro. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 349,1 Exemplo de Referência 5 Síntese de ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico

[0275]Ao ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc-butiloxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (1,0 g) obtido no Exemplo de Referência 4, ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 1 hora. Depois, o solvente foi removido com um evaporador. Clorofórmio (28 mL) e trietilamina (1,5 mL) foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi esfriada em gelo, seguido pela adição de cloreto de acriloila (0,21 mL). A mistura foi agitada por 1,5 hora, e depois o solvente foi removido com um evaporador. Ao resíduo, ácido fórmico foi adicionado até ajustar para pH 3,0, e a mistura foi agitada por 2 horas. Depois, o sólido precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para obter 0,859 g do composto do título como um sólido marrom claro. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 303,3

Exemplo 1 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-bromo-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de ácido 2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenil)acético

[0276]De acordo com o método descrito no panfleto da Publicação Internacional No WO 2012/058134, NMP (10 mL) foi adicionada a malonato de dietila (2,4 g). Depois, a solução foi esfriada em um banho de gelo, e hidreto de sódio (960 mg) foi adicionado a esta. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos, e depois 1- bromo-2-fluoro-4-metil-5-nitrobenzeno (2,34 g) foi adicionado a esta. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, e depois acetato de etila e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 3,13 g de um óleo incolor. Em seguida, metanol (30 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 M (7,5 mL) foram adicionados ao óleo obtido, e a mistura foi aquecida ao refluxo por 5 horas. Depois que a solução foi esfriada até a temperatura ambiente, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e uma solução aquosa de ácido clorídrico 2 M foi adicionada ao resíduo. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco para obter 1,18 g do composto do título como um sólido amarelo.

(Etapa 2) Síntese de 2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0277]Ácido 2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenil)acético (1,15 g) obtido na (Etapa 1) foi dissolvido em diclorometano (20 mL). À solução, cloreto de oxalila (0,426 mL) e DMF (0,0653 mL) foram adicionados sob arrefecimento em gelo, e depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Depois da concentração da solução, tolueno foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi concentrada novamente. O óleo marrom claro obtido foi dissolvido em clorofórmio (30 mL). À solução, uma solução de dimetilamina 2,0 M em THF (10,5 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 1 hora. A solução foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio e lavado com água. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada, e depois o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila) para obter o composto do título (1,15 g) como um sólido amarelo.

(Etapa 3) Síntese de 2-(4-amino-2-bromo-5-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida

[0278]À 2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (300 mg) obtida na (Etapa 2), etanol (3 mL) e água (3 mL) foram adicionados, e depois cloreto de amônio (300 mg) e pó de ferro (300 mg) foram adicionados. A solução foi aquecida até 70 °C, agitada por 2 horas, depois esfriada até a temperatura ambiente, e filtrada através de celite para remover o ferro. Acetato de etila foi adicionado ao filtrado para extração. O extrato foi seco em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 200 mg do composto do título como um sólido amarelo.

(Etapa 4) Síntese do Composto do Exemplo 1

[0279]Ácido (R)-1-(1-Acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina-3-carboxílico (50 mg) obtido no Exemplo de Referência 3 e 2-(4-amino-2- bromo-5-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (64 mg) obtidos na (Etapa 3) foram dissolvidos através da adição de DMF (1 mL) e DIPEA (0,055 mL). À solução, HATU (90 mg) depois foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois purificada através da purificação de HPLC preparativa em fase reversa (água/acetonitrila (ácido fórmico a 0,1 %)), e concentrada, e depois o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, seco usando sulfato de sódio anidro, e concentrado. Depois, o resíduo obtido foi colocado em suspensão em acetato de etila-hexano, e a suspensão foi filtrada para obter 58 mg do composto do título como um sólido branco amarelado.

Exemplo 2 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-5-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de ácido 2-(5-cloro-2-metil-4-nitrofenil)acético

[0280]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 1, 952 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo claro usando 1-cloro-5-fluoro-4-metil-2- nitrobenzeno (1,00 g) em vez de 1-bromo-2-fluoro-4-metil-5-nitrobenzeno.

(Etapa 2) Síntese de 2-(5-cloro-2-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0281]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 1, 1,03 g do composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro usando ácido 2-(5-cloro-2-metil-4- nitrofenil)acético (922 mg) obtido na (Etapa 1) em vez de ácido 2-(2-bromo-5-metil-4- nitrofenil)acético.

(Etapa 3) Síntese de 2-(4-amino-5-cloro-2-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida

[0282]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 1, 720 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo claro usando 2-(5-cloro-2-metil-4-nitrofenil)- N,N-dimetilacetamida (1,03 g) obtido na (Etapa 2) em vez de 2-(2-bromo-5-metil-4- nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.

(Etapa 4) Síntese do Composto do Exemplo 2

[0283]De acordo com (Etapa 4) do Exemplo 1, ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin- 3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (66,5 mg) e 2-(4-amino-5- cloro-2-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (95,3 mg) obtidos na (Etapa 3) foram dissolvidos através da adição de DMSO (0,665 mL) e DIPEA (73,2 μL). À solução, HATU (240 mg) depois foi adicionado para obter 56,2 mg do composto do título como um sólido branco.

Exemplo 3 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de ácido 2-(3-cloro-2-metil-4-nitrofenil)acético

[0284]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 1, 1,23 g do composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro usando 2-cloro-4-fluoro-3-metil-1- nitrobenzeno (1,00 g) em vez de 1-bromo-2-fluoro-4-metil-5-nitrobenzeno.

(Etapa 2) Síntese de 2-(3-cloro-2-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0285]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 1, 900 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo claro usando ácido 2-(3-cloro-2-metil-4- nitrofenil)acético (1,23 g) obtido na (Etapa 1) em vez de ácido 2-(2-bromo-5-metil-4- nitrofenil)acético.

(Etapa 3) Síntese de 2-(4-amino-3-cloro-2-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida

[0286]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 1, 590 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando 2-(3-cloro-2-metil-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (900 mg) obtida na (Etapa 2) em vez de 2-(2-bromo-5-metil-4- nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.

(Etapa 4) Síntese do Composto do Exemplo 3

[0287]De acordo com (Etapa 4) do Exemplo 1, ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin- 3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (66,5 mg) e 2-(4-amino-3- cloro-2-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (95,3 mg) obtidos na (Etapa 3) foram dissolvidos através da adição de DMSO (0,665 mL) e DIPEA (73,2 μL). À solução, HATU (240 mg) depois foi adicionado para obter 78,2 mg do composto do título como um sólido branco.

Exemplo 4 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de N,N-dimetil-2-(3-metil-4-nitrofenil)acetamida

[0288]Ácido 3-metil-4-nitrofenilacético (50 mg) foi dissolvido através da adição de DMF (1,3 mL), DIEPA (0,13 mL), e uma solução de dimetilamina 2,0 M em THF (0,38 mL). À solução, HATU (145 mg) depois foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, e depois acetato de etila e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e água, e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 50 mg do composto do título como um óleo incolor.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-3-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida

[0289]N,N-Dimetil-2-(3-metil-4-nitrofenil)acetamida (50 mg) obtida na (Etapa 1) foi dissolvida em metanol (2,2 mL). À solução, Pd em carbono a 10 % (5 mg) depois foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em uma atmosfera de hidrogênio e depois filtrada através de celite para remover Pd em carbono. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 40 mg do composto do título como um óleo incolor.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 4

[0290]Ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) obtido no Exemplo de Referência 3 e 2-(4-amino-3- metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (9,2 mg) obtidos na (Etapa 2) foram dissolvidos através da adição de DMF (0,2 mL) e DIPEA (20 μL). À solução, HATU (18 mg) depois foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Depois, DMSO (1 mL) foi adicionado a esta, e a mistura foi purificada através da purificação de HPLC preparativa em fase reversa (água/acetonitrila (ácido fórmico a 0,1 %)) para obter 3,4 mg do composto do título como um sólido branco.

Exemplo 5 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)naftalen-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de N,N-dimetil-2-(4-nitronaftalen-1-il)acetamida

[0291]Ácido 1-naftilacético (500 mg) foi dissolvido em DMF. À solução, uma solução de dietilamina em THF 2,0 M (2,7 mL), DIPEA (1,4 mL), e HATU (1,3 g) foram depois adicionados. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, e depois acetato de etila e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ácido sulfúrico (5 mL) foi adicionado ao resíduo obtido, e a solução foi esfriada até 0 °C. Depois, ácido nítrico fumegante (1 mL) foi adicionado às gotas a esta. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos, e depois a solução foi adicionada a uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e neutralizada, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 310 mg do composto do título como um sólido amarelo.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-aminonaftalen-1-il)-N,N-dimetilacetamida

[0292]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 4, 18 mg do composto do título foram obtidos como um óleo incolor usando N,N-dimetil-2-(4-nitronaftalen-1- il)acetamida (20 mg).

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 5

[0293]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 8,9 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-aminonaftalen-1-il)- N,N-dimetilacetamida (11 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 6 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0294]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 4, 890 mg do composto do título foram obtidos como um óleo marrom usando ácido 2-(3-cloro-4-nitrofenil)acético (980 mg) em vez de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-3-clorofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0295]À 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (1,4 g) obtida na (Etapa 1), etanol (14 mL) e água (14 mL) foram adicionados, e depois cloreto de amônio (1,4 g) e pó de ferro (1,4 g) foram adicionados. A solução foi aquecida até 70 °C, agitada por 2 horas, depois esfriada até a temperatura ambiente, e filtrada através de celite para remover o ferro. Acetato de etila foi adicionado ao filtrado para extração. O extrato foi seco em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 1,1 g do composto do título como um sólido amarelo.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 6

[0296]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 6,0 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (25 mg) e 2-(4-amino-3-clorofenil)- N,N-dimetilacetamida (25 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 7 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-(3-metóxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0297]De acordo com o método da síntese descrito em European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, 480 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 3-metóxi-4-nitrobenzaldeído (510 mg) em vez de 4-nitrobenzaldeído.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-3-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida

[0298]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 450 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-(3-metóxi-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (480 mg) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 7

[0299]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 18 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (30 mg) e 2-(4-amino-3-metoxifenil)- N,N-dimetilacetamida (29 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 8 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-(2-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0300]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 4, 220 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo usando ácido 2-(2-cloro-4-nitrofenil)acético (220 mg) em vez de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-2-clorofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0301]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 180 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-(2-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (220 mg) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 8

[0302]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 13,5 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-2-clorofenil)- N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 9 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-(2-cloro-5-metóxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0303]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 4, 388 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo usando ácido 2-(2-cloro-5-metóxi-4- nitrofenil)acético (350 mg) em vez de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-2-cloro-5-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida

[0304]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 340 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-(2-cloro-5-metóxi-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (388 mg) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 9

[0305]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 17,5 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-2-cloro-5- metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 10 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Etapa 1) Síntese de ácido 2-(2-fluoro-5-metil-4-nitrofenil)acético

[0306]De acordo com o método descrito no panfleto da Publicação Internacional No WO 2012/058134, NMP (30 mL) foi adicionada a malonato de dietila (1,0 g). Depois, a solução foi esfriada em um banho de gelo, e hidreto de sódio (380 mg) foi adicionado a esta. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos, e depois 1,2- difluoro-4-metil-5-nitrobenzeno (690 mg) foi adicionado a esta. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, e depois acetato de etila e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 1,20 g de um óleo incolor. Em seguida, metanol (10 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 M (2,5 mL) foram adicionados ao óleo obtido, e a mistura foi aquecida a refluxo por 5 horas. Depois que a solução foi esfriada até a temperatura ambiente, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e uma solução aquosa de ácido clorídrico 2 M foi adicionada ao resíduo. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco para obter 610 mg do composto do título como um sólido amarelo.

(Etapa 2) Síntese de 2-(2-fluoro-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0307]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 4, 600 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando ácido 2-(2-fluoro-5-metil-4- nitrofenil)acético (610 mg) em vez de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.

(Etapa 3) Síntese de 2-(4-amino-2-fluoro-5-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida

[0308]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 540 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-(2-fluoro-5-metil-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (600 mg) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.

(Etapa 4) Síntese do Composto do Exemplo 10

[0309]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 7,3 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-2-fluoro-5- metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 3).

Exemplo 11 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de ácido 2-(2-cloro-3-metóxi-4-nitrofenil)acético

[0310]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 10, 710 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo usando 2-cloro-1-fluoro-3-metóxi-4- nitrobenzeno (800 mg) em vez de 1,2-difluoro-4-metil-5-nitrobenzeno.

(Etapa 2) Síntese de 2-(2-cloro-3-metóxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0311]De acordo com (Etapa 1) de Exemplo 4, 110 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando ácido 2-(2-cloro-3-metóxi-4- nitrofenil)acético (100 mg) obtido na (Etapa 1) em vez de ácido 3-metil-4- nitrofenilacético.

(Etapa 3) Síntese de 2-(4-amino-2-cloro-3-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida

[0312]De acordo com (Etapa 2) de Exemplo 6, 95 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-(2-cloro-3-metóxi-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (110 mg) obtida na (Etapa 2) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 4) Síntese do Composto do Exemplo 11

[0313]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 6,9 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-2-cloro-3- metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 3).

Exemplo 12 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Etapa 1) Síntese de ácido 2-(2-fluoro-3-metil-4-nitrofenil)acético

[0314]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 10, 800 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo usando 1,2-difluoro-3-metil-4-nitrobenzeno (560 mg) em vez de 1,2-difluoro-4-metil-5-nitrobenzeno.

(Etapa 2) Síntese de 2-(2-fluoro-3-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0315]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 4, 290 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando ácido 2-(2-fluoro-3-metil-4- nitrofenil)acético (260 mg) obtido na (Etapa 1) em vez de ácido 3-metil-4- nitrofenilacético.

(Etapa 3) Síntese de 2-(4-amino-2-fluoro-3-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida

[0316]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 230 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-(2-fluoro-3-metil-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (290 mg) obtida na (Etapa 2) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 4) Síntese do Composto do Exemplo 12

[0317]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 8,2 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-2-fluoro-3- metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 3).

Exemplo 13 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de ácido 2-(2,3-dimetil-4-nitrofenil)acético

[0318]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 10, 1,12 g do composto do título foi obtido como um sólido amarelo usando 1-fluoro-2,3-dimetil-4-nitrobenzeno (1,2 g) em vez de 1,2-difluoro-4-metil-5-nitrobenzeno.

(Etapa 2) Síntese de 2-(2,3-dimetil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0319]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 4, 1,30 g do composto do título foi obtido como um óleo amarelo usando ácido 2-(2,3-dimetil-4-nitrofenil)acético (1,12 g) obtido na (Etapa 1) em vez de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.

(Etapa 3) Síntese de 2-(4-amino-2,3-dimetilfenil)-N,N-dimetilacetamida

[0320]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 1,03 g do composto do título foi obtido como um óleo amarelo usando 2-(2,3-dimetil-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (1,26 g) obtida na (Etapa 2) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 4) Síntese do Composto do Exemplo 13

[0321]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 48 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (40 mg) e 2-(2,3-dimetil-4-nitrofenil)- N,N-dimetilacetamida (31 mg) obtidos na (Etapa 3).

Exemplo 14 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Etapa 1) Síntese de ácido 2-(2-fluoro-3-metóxi-4-nitrofenil)acético

[0322]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 10, 1,10 g do composto do título foi obtido como um sólido amarelo usando 1,2-difluoro-3-metóxi-4-nitrobenzeno (1,0 g) em vez de 1,2-difluoro-4-metil-5-nitrobenzeno.

(Etapa 2) Síntese de 2-(2-fluoro-3-metóxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0323]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 4, 120 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando ácido 2-(2-fluoro-3-metóxi-4- nitrofenil)acético (100 mg) obtido na (Etapa 1) em vez de ácido 3-metil-4- nitrofenilacético.

(Etapa 3) Síntese de 2-(4-amino-2-fluoro-3-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida

[0324]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 100 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-(2-fluoro-3-metóxi-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (120 mg) obtida na (Etapa 2) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 4) Síntese do Composto do Exemplo 14

[0325]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 4,9 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-2-fluoro-3- metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 3).

Exemplo 15 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2- (difluorometóxi)-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-(3-(difluorometóxi)-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0326]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 4, 450 mg de 2-(3-hidróxi-4- nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida foram obtidos como um óleo amarelo usando ácido 2- (3-hidróxi-4-nitrofenil)acético (420 mg) em vez de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético. Em seguida, DMF (4,5 mL) e carbonato de potássio (250 mg) foram adicionados à 2-(3- hidróxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida obtida (200 mg), e 2-cloro-2,2- difluoroacetato de sódio (270 mg) foi adicionado à suspensão. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, e depois acetato de etila e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 155 mg do composto do título como um sólido amarelo.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-3-(difluorometóxi)fenil)-N,N-dimetilacetamida

[0327]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 120 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-(3-(difluorometóxi)-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (155 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 15

[0328]De acordo com (Etapa 3) de Exemplo 4, 13,5 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-3- (difluorometóxi)fenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 16 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2-(fluorometóxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-(3-(fluorometóxi)-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0329]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 4, 450 mg de 2-(3-hidróxi-4- nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida foram obtidos como um óleo amarelo usando ácido 2- (3-hidróxi-4-nitrofenil)acético (420 mg) em vez de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético. Em seguida, DMF (4,5 mL) e carbonato de potássio (370 mg) foram adicionados à 2-(3- hidróxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida obtida (200 mg), e bromo-fluorometano (200 mg) foi adicionado à suspensão. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, e depois acetato de etila e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 145 mg do composto do título como um sólido amarelo.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-3-(fluorometóxi)fenil)-N,N-dimetilacetamida

[0330]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 110 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-(3-(fluorometóxi)-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (145 mg) obtido na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 16

[0331]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 14,5 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-3- (fluorometóxi)fenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 17 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-bromo-4- (2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-(3-bromo-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0332]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 4, 440 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando ácido 2-(3-bromo-4-nitrofenil)acético (430 mg) em vez de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-3-bromofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0333]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 80 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-(3-bromo-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (100 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 17

[0334]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 2,10 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-3-bromofenil)- N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 18 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de ácido 2-(5-cloro-2-fluoro-4-nitrofenil)acético

[0335]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 10, 275 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo usando 1-cloro-4,5-difluoro-2-nitrobenzeno (500 mg) em vez de 1,2-difluoro-4-metil-5-nitrobenzeno.

(Etapa 2) Síntese de 2-(5-cloro-2-fluoro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0336]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 4, 205 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando ácido 2-(5-cloro-2-fluoro-4- nitrofenil)acético (234 mg) obtido na (Etapa 1) em vez de ácido 3-metil-4- nitrofenilacético.

(Etapa 3) Síntese de 2-(4-amino-5-cloro-2-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0337]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 150 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo usando 2-(5-cloro-2-fluoro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (205 mg) obtida na (Etapa 2) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 4) Síntese do Composto do Exemplo 18

[0338]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin- 3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-5-cloro- 2-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida (20 mg) obtidos na (Etapa 3) foram dissolvidos através da adição de DMSO (0,2 mL) e DIPEA (20 μL). À solução, HATU (50 mg) depois foi adicionado para obter 2,34 mg do composto do título como um sólido branco.

Exemplo 19 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de 1-cloro-2-fluoro-4-metil-5-nitrobenzeno

[0339]1-Cloro-2-fluoro-4-metilbenzeno (1,00 g) foi dissolvido em TFA (10 mL). A solução foi esfriada até 0 °C, e depois ácido nítrico fumegante (5,0 mL) foi adicionado, às gotas, a esta. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos, e depois a solução foi adicionada a uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e neutralizada, seguido por extração com clorofórmio. O extrato foi seco em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 1,31 g do composto do título como um sólido branco.

(Etapa 2) Síntese de ácido 2-(2-cloro-5-metil-4-nitrofenil)acético

[0340]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 1, 440 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo usando 1-cloro-2-fluoro-4-metil-5-nitrobenzeno (500 mg) obtido na (Etapa 1) em vez de 1-bromo-2-fluoro-4-metil-5-nitrobenzeno.

(Etapa 3) Síntese de 2-(2-cloro-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0341]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 1, 149 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo claro usando ácido 2-(2-cloro-5-metil-4- nitrofenil)acético (230 mg) obtido na (Etapa 2) em vez de ácido 2-(2-bromo-5-metil-4- nitrofenil)acético.

(Etapa 4) Síntese de 2-(4-amino-2-cloro-5-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida

[0342]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 1, 170 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando 2-(2-cloro-5-metil-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (149 mg) obtida na (Etapa 3) em vez de 2-(2-bromo-5-metil-4- nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.

(Etapa 5) Síntese do Composto do Exemplo 19

[0343]De acordo com (Etapa 4) do Exemplo 1, ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin- 3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-2-cloro- 5-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (20 mg) obtidos na (Etapa 4) foram dissolvidos através da adição de DMSO (0,2 mL) e DIPEA (20 μL). À solução, HATU (50 mg) depois foi adicionado para obter 3,39 mg do composto do título como um sólido branco.

Exemplo 20 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2,5-dicloro- 4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de 1,4-dicloro-2-fluoro-5-nitrobenzeno

[0344]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 19, 1,4-dicloro-2-fluorobenzeno (1,00 g) foi dissolvido em vez de 1-cloro-2-fluoro-4-metilbenzeno em TFA (10 mL). À solução, ácido nítrico fumegante (5,0 mL) foi adicionado, às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, e depois a solução foi adicionada a uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco para obter 1,30 g do composto do título como um sólido branco.

(Etapa 2) Síntese de ácido 2-(2,5-dicloro-4-nitrofenil)acético

[0345]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 1, 423 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo usando 1,4-dicloro-2-fluoro-5-nitrobenzeno (500 mg) obtido na (Etapa 1) em vez de 1-bromo-2-fluoro-4-metil-5-nitrobenzeno.

(Etapa 3) Síntese de 2-(2,5-dicloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0346]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 1, 150 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo claro usando ácido 2-(2,5-dicloro-4- nitrofenil)acético (250 mg) obtido na (Etapa 2) em vez de ácido 2-(2-bromo-5-metil-4- nitrofenil)acético.

(Etapa 4) Síntese de 2-(4-amino-2,5-diclorofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0347]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 1, 160 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando 2-(2,5-dicloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (150 mg) obtida na (Etapa 3) em vez de 2-(2-bromo-5-metil-4- nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.

(Etapa 5) Síntese do Composto do Exemplo 20

[0348]De acordo com (Etapa 4) do Exemplo 1, ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin- 3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-2,5- diclorofenil)-N,N-dimetilacetamida (20 mg) obtidos na (Etapa 4) foram dissolvidos através da adição de DMSO (0,2 mL) e DIPEA (20 μL). À solução, HATU (50 mg) depois foi adicionado para obter 0,89 mg do composto do título como um sólido branco.

Exemplo 21 Síntese de carbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)fenildimetila (Etapa 1) Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidroxifenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[0349]Ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina-3-carboxílico (30 mg) sintetizado no Exemplo de Referência 3 foi dissolvido através da adição de DMF (4,5 mL), 4-aminofenol (17 mg), e DIPEA (50 μL). À solução, HATU (55 mg) depois foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, e depois acetato de etila e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (clorofórmio/metanol) para obter 25 mg do composto do título como um óleo incolor.

(Etapa 2) Síntese do Composto do Exemplo 21

[0350]À (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidroxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (10 mg) obtida na (Etapa 1), carbonato de potássio (10 mg) e acetonitrila (250 μL) foram adicionados para preparar uma suspensão. Depois, cloreto de N,N-dimetilcarbamoila (8 mg) foi adicionado a esta. A mistura foi agitada a 60 °C por 3 horas, e depois clorofórmio e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por purificação de HPLC preparativa em fase reversa (água/acetonitrila (ácido fórmico a 0,1 %)) para obter 2,62 mg do composto do título como um sólido branco.

Exemplo 22 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-ciclopropil- 4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-ciclopropil-4-fluoro-1-nitrobenzeno

[0351]2-Bromo-4-fluoro-1-nitrobenzeno (1,22 g), fosfato de potássio (4,12 g), e ácido ciclopropilborônico foram colocados em suspensão em tolueno (15 mL). À suspensão, água (0,75 mL), acetato de paládio (0,062 mg), e triciclo-hexilfosfina (155 mg) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a refluxo em uma atmosfera de nitrogênio e agitada por 4 horas. A mistura foi esfriada, e depois água foi adicionada a esta, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com água e subsequentemente lavada com solução de salina saturada. A camada orgânica obtida foi seca usando sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada, e depois o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica para obter o composto do título (895 mg) como um óleo marrom claro.

(Etapa 2) Síntese de ácido 2-(3-ciclopropil-4-nitrofenil)acético

[0352]O composto do título (845 mg) foi obtido como um sólido laranja claro na mesma maneira como no método da (Etapa 1) do Exemplo 10 usando 2-ciclopropil- 4-fluoro-1-nitrobenzeno (895 mg) em vez de 1,2-difluoro-4-metil-5-nitrobenzeno como um material de partida.

(Etapa 3) Síntese de 2-(3-ciclopropil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0353]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 4, o composto do título (445 mg) foi obtido usando ácido 2-(3-ciclopropil-4-nitrofenil)acético (895 mg) em vez de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.

(Etapa 4) Síntese de 2-(4-amino-3-ciclopropilfenil)-N,N-dimetilacetamida

[0354]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, o composto do título (225 mg) foi obtido como um óleo marrom claro usando 2-(3-ciclopropil-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (445 mg) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.

(Etapa 5) Síntese do Composto do Exemplo 22

[0355]De acordo com (Etapa 4) do Exemplo 1, ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin- 3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (50 mg) obtido no Exemplo de Referência 3 e 2-(4-amino-3-ciclopropilfenil)-N,N-dimetilacetamida (51 mg) obtida na (Etapa 4) foram dissolvidos através da adição de DMF (1 mL) e DIPEA (0,055 mL). À solução, HATU (90 mg) depois foi adicionado para obter 52 mg do composto do título como um sólido incolor.

Exemplo 23 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-ciano-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-(4-amino-3-bromofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0356]Ácido 2-(4-aminofenil)acético (1,03 g) foi colocado em suspensão em THF (40 mL). À suspensão, N-bromossuccinimida (1,27 g) depois foi adicionada na temperatura ambiente, e depois a mistura foi agitada por 1 hora. A solução foi concentrada. Ao resíduo, uma solução de dimetilamina 2,0 M em THF (17 mL) foi adicionada, e subsequentemente, HATU (3,89 g) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente. Depois, a solução foi concentrada, e o resíduo foi diluído com acetato de etila. A solução de acetato de etila foi lavada com água, depois lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, e subsequentemente lavada com solução de salina saturada. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila) para obter o composto do título (1,07 g) como um óleo amarelo claro.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-3-cianofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0357]2-(4-Amino-3-bromofenil)-N,N-dimetilacetamida (1,07 g) obtida na (Etapa 1) foi dissolvida em DMF (10 mL). Depois de purgados com nitrogênio, tetracis(trifenilfosfina)paládio (481 mg) e cianeto de zinco (977 mg) foram adicionados à solução, e a mistura foi agitada a 120 °C por 16 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e depois diluída com acetato de etila. Uma solução aquosa de amônio a 28 % foi adicionada a esta, e a mistura foi agitada por 10 minutos. Depois da extração com acetato de etila, o extrato foi lavado com uma solução aquosa de amônio a 28 % novamente, depois lavado com água, e lavado com solução de salina saturada. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila) para obter o composto do título (360 mg) como um sólido amarelo claro.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 23

[0358]De acordo com (Etapa 4) do Exemplo 1, ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin- 3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (50 mg) obtido no Exemplo de Referência 3 e 2-(4-amino-3-cianofenil)-N,N-dimetilacetamida (48 mg) obtida na (Etapa 2) foram dissolvidos através da adição de DMF (1 mL) e DIPEA (0,055 mL). À solução, HATU (90 mg) depois foi adicionado para obter 12 mg do composto do título como um sólido incolor.

Exemplo 24 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-ciano-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-(2-ciano-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0359]2-(2-Bromo-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (500 mg) obtida na (Etapa 2) do Exemplo 1 foi dissolvida em DMF (5 mL). Depois de purgados com nitrogênio, tetracis(trifenilfosfina)paládio (191 mg) e cianeto de zinco (390 mg) foram adicionados à solução, e a mistura foi agitada a 120 °C por 16 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e depois diluída com acetato de etila. Uma solução aquosa de amônio a 28 % foi adicionada a esta, e a mistura foi agitada por 10 minutos. Depois da extração com acetato de etila, o extrato foi lavado com uma solução aquosa de amônio a 28 % novamente, depois lavado com água, e lavado com solução de salina saturada. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila) para obter o composto do título (209 mg) como um sólido amarelo claro.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-2-ciano-5-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida

[0360]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 4, o composto do título (143 mg) foi obtido como um sólido incolor usando 2-(2-ciano-5-metil-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (200 mg) em vez de N,N-dimetil-2-(3-metil-4-nitrofenil)acetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 24

[0361]De acordo com (Etapa 4) do Exemplo 1, ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin- 3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (50 mg) obtido no Exemplo de Referência 3 e 2-(4-amino-2-ciano-5-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (51 mg) obtida na (Etapa 2) foram dissolvidos através da adição de DMF (1 mL) e DIPEA (0,055 mL). À solução, HATU (90 mg) depois foi adicionado para obter 57 mg do composto do título como um sólido branco amarelado.

Exemplo 25 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-(4-amino-3-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0362]Ácido 2-(4-amino-3-fluorofenil)acético (400 mg) foi colocado em suspensão em uma solução de dimetilamina 2,0 M em THF (7 mL). À suspensão, WSC (0,58 g) depois foi adicionado na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução de dimetilamina 2,0 M em THF (7 mL) foi adicionada a esta, subsequentemente HATU (1,16 g) foi adicionado a esta, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Depois da concentração da solução, o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila) para obter o composto do título (300 mg) como um óleo marrom claro.

(Etapa 2) Síntese do Composto do Exemplo 25

[0363]De acordo com (Etapa 4) do Exemplo 1, ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin- 3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (50 mg) obtido no Exemplo de Referência 3 e 2-(4-amino-3-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida (46 mg) obtida na (Etapa 1) foram dissolvidos através da adição de DMF (1 mL) e DIPEA (0,055 mL). À solução, HATU (90 mg) depois foi adicionado para obter 8,1 mg do composto do título como um sólido incolor.

Exemplo 26 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-3-metilfenila (Etapa 1) Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidróxi-2- metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[0364]Ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina-3-carboxílico (30 mg) sintetizado no Exemplo de Referência 3 foi dissolvido através da adição de DMF (4,5 mL), 4-amino-3-metilfenol (17 mg), e DIPEA (50 μL). À solução, HATU (55 mg) depois foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, e depois acetato de etila e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (clorofórmio/metanol) para obter 25 mg do composto do título como um óleo incolor.

(Etapa 2) Síntese do Composto do Exemplo 26

[0365]À (R)-1-(1-Acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidróxi-2-metilfenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (10 mg) obtida na (Etapa 1), carbonato de potássio (10 mg) e acetonitrila (250 μL) foram adicionados para preparar uma suspensão. Depois, cloreto de N,N-dimetilcarbamoila (8 mg) foi adicionado a esta. A mistura foi agitada a 60 °C por 3 horas, e depois clorofórmio e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por purificação de HPLC preparativa em fase reversa (água/acetonitrila (ácido fórmico a 0,1 %)) para obter 2,62 mg do composto do título como um sólido branco.

Exemplo 27 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-3-clorofenila (Etapa 1) Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4- hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[0366]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 26, 41 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (30 mg) e 4-amino-3-clorofenol (25 mg).

(Etapa 2) Síntese do Composto do Exemplo 27

[0367]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 26, 8,1 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino- N-(2-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (10 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidróxi-2- metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida.

Exemplo 28 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de N,N-dimetil-2-(4-nitrofenil)acetamida

[0368]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 4, 60 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando ácido 2-(4-nitrofenil)acético (50 mg) em vez de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-aminofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0369]De acordo com (Etapa 2) de Exemplo 6, 50 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando N,N-dimetil-2-(4-nitrofenil)acetamida (60 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 28

[0370]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 5,22 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (7,5 mg) e 2-(4-aminofenil)-N,N- dimetilacetamida (7,5 mg) obtida na (Etapa 2).

Exemplo 29 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-2-clorofenila (Etapa 1) Síntese de dimetilcarbamato de 2-cloro-4-nitrofenila

[0371]A 2-cloro-4-nitrofenol (100 mg), carbonato de potássio (160 mg) e acetonitrila (3,0 mL) foram adicionados, e cloreto de N,N-dimetilcarbamoila (100 mg) foi adicionada à suspensão. A mistura foi agitada a 60 °C por 2 horas, e depois acetato de etila e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 120 mg do composto do título como um óleo incolor.

(Etapa 2) Síntese de dimetilcarbamato de 4-amino-2-clorofenila

[0372]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 95 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando dimetilcarbamato de 2-cloro-4-nitrofenila (120 mg) obtido na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 29

[0373]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 4,27 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e dimetilcarbamato de 4- amino-2-clorofenila (10 mg) obtido na (Etapa 2).

Exemplo 30 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-2-metilfenila (Etapa 1) Síntese do Composto do Exemplo 30

[0374]Ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) sintetizado no Exemplo de Referência 3 foi dissolvido através da adição de DMF (0,2 mL), 4-amino-2-metilfenol (7 mg), e DIPEA (20 μL). À solução, HATU (18 mg) depois foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, e depois a solução foi purificada através de cromatografia em gel de sílica (clorofórmio/metanol) para obter 10 mg de um composto sólido branco. Em seguida, carbonato de potássio (10 mg) e acetonitrila (250 μL) foram adicionados ao composto obtido (10 mg) para preparar uma suspensão. Depois, cloreto de N,N-dimetilcarbamoila (12 mg) foi adicionado a esta. A mistura foi agitada a 60 °C por 3 horas, e depois clorofórmio e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por purificação de HPLC preparativa em fase reversa (água/acetonitrila (ácido fórmico a 0,1 %)) para obter 3,27 mg do composto do título como um sólido branco.

Exemplo 31 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-3-fluorofenila (Etapa 1) Síntese do Composto do Exemplo 31

[0375]De acordo com o Exemplo 30, 2,47 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 4-amino-3-fluorofenol (7 mg).

Exemplo 32 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-2,3-dimetilfenila (Etapa 1) Síntese do Composto do Exemplo 32

[0376]De acordo com o Exemplo 30, 2,67 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 4-amino-2,3-dimetilfenol (7 mg).

Exemplo 33 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)naftalen-1-ila (Etapa 1) Síntese do Composto do Exemplo 33

[0377]De acordo com o Exemplo 30, 2,60 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 4-aminonaftol (10 mg).

Exemplo 34 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-2-fluorofenila (Etapa 1) Síntese do Composto do Exemplo 34

[0378]De acordo com o Exemplo 30, 1,92 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 4-amino-2-fluorofenol (7 mg).

Exemplo 35 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-2,3-difluorofenila (Etapa 1) Síntese do Composto do Exemplo 35

[0379]De acordo com o Exemplo 30, 1,10 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 4-amino-2,3-difluorofenol (7 mg).

Exemplo 36 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-3-metoxifenila (Etapa 1) Síntese do Composto do Exemplo 36

[0380]De acordo com o Exemplo 30, 10,8 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (25 mg) e 4-amino-3-metoxifenol (17 mg).

Exemplo 37 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-8-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)quinolin-5-ila (Etapa 1) Síntese de dimetilcarbamato de 8-nitroquinolin-5-ila

[0381]A 8-nitroquinolin-5-ol (100 mg), carbonato de potássio (220 mg) e acetonitrila (2,6 mL) foram adicionados, e cloreto de N,N-dimetilcarbamoila (113 mg) foi adicionado à suspensão. A mistura foi agitada a 60 °C por 2 horas, e depois acetato de etila e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 110 mg do composto do título como um sólido amarelo.

(Etapa 2) Síntese de dimetilcarbamato de 8-aminoquinolin-5-ila

[0382]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 90 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando dimetilcarbamato de 8-nitroquinolin-5- ila (110 mg) obtido na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 37

[0383]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 5,37 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e dimetilcarbamato de 8- aminoquinolin-5-ila (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 38 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-2,5-dimetilfenila (Etapa 1) Síntese do Composto do Exemplo 38

[0384]De acordo com o Exemplo 30, 8,01 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 4-amino-2,5-dimetilfenol (10 mg).

Exemplo 39 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2,5-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-(2,5-dimetil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0385]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 4, 110 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando ácido 2-(2,5-dimetil-4-nitrofenil)acético (100 mg) em vez de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-2,5-dimetilfenil)-N,N-dimetilacetamida

[0386]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 90 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-(2,5-dimetil-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (110 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 39

[0387]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 4,50 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-2,5- dimetilfenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 40 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-(2-metóxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0388]De acordo com o método da síntese descrito em European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, 250 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-metóxi-4-nitrobenzaldeído (300 mg) em vez de 4-nitrobenzaldeído.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-2-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida

[0389]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 185 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-(2-metóxi-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (250 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 40

[0390]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 8,22 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-2-metoxifenil)- N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 41 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)quinolin-8-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de N,N-dimetil-2-(8-nitroquinolin-5-il)acetamida

[0391]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 5, 150 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo usando ácido 2-(quinolin-5-il)acético (220 mg) em vez de ácido 1-naftilacético.

(Etapa 2) Síntese de 2-(8-aminoquinolin-5-il)-N,N-dimetilacetamida

[0392]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 110 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando N,N-dimetil-2-(8-nitroquinolin-5- il)acetamida (150 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 41

[0393]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 12,8 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(8-aminoquinolin-5-il)- N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 42 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0394]De acordo com o método da síntese descrito em European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, 420 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-fluoro-4-nitrobenzaldeído (550 mg) em vez de 4-nitrobenzaldeído.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-2-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0395]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 320 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (420 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 42

[0396]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 8,3 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-2-fluorofenil)- N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 43 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-2,6-difluorofenila (Etapa 1) Síntese de dimetilcarbamato de 2,6-difluoro-4-nitrofenila

[0397]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 29, 260 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2,6-difluoro-4-nitrofenol (200 mg) em vez de 2-cloro-4-nitrofenol.

(Etapa 2) Síntese de dimetilcarbamato de 4-amino-2,6-difluorofenila

[0398]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 220 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando dimetilcarbamato de 2,6-difluoro-4- nitrofenila (260 mg) obtido na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 43

[0399]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 7,47 mg do composto do título foram obtidos como um sólido marrom usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e dimetilcarbamato de 4- amino-2,6-difluorofenila (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 44 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-3,5-dimetilfenila (Etapa 1) Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidróxi-2,6- dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[0400]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 26, 30 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (30 mg) e 4-amino-3,5-dimetilfenol (25 mg).

(Etapa 2) Síntese do Composto do Exemplo 44

[0401]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 26, 12 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino- N-(4-hidróxi-2,6-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (10 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidróxi-2- metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida.

Exemplo 45 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-2,6-diclorofenila (Etapa 1) Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[0402]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 26, 20 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (30 mg) e 4-amino-2,6-diclorofenol (25 mg).

(Etapa 2) Síntese do Composto do Exemplo 45

[0403]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 26, 7,5 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino- N-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (10 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidróxi-2- metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida.

Exemplo 46 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-2,6-dimetilfenila (Etapa 1) Síntese de dimetilcarbamato de 2,6-dimetil-4-nitrofenila

[0404]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 29, 260 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2,6-dimetil-4-nitrofenol (200 mg) em vez de 2-cloro-4-nitrofenol.

(Etapa 2) Síntese de dimetilcarbamato de 4-amino-2,6-dimetilfenila

[0405]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 210 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando dimetilcarbamato de 2,6-dimetil-4- nitrofenila (260 mg) obtido na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 46

[0406]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 13,2 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e dimetilcarbamato de 4- amino-2,6-dimetilfenila (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 47 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2- (dimetilamino)-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)-N,N-dimetil-2-acetamida

[0407]De acordo com o método da síntese descrito em European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, 300 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 3-fluoro-4-nitrobenzaldeído (500 mg) em vez de 4-nitrobenzaldeído.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-3-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0408]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 240 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)-N,N-dimetil-2- acetamida (300 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 47

[0409]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 10,2 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-3-fluorofenil)- N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 48 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2-vinilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de N,N-dimetil-2-(4-nitro-3-vinilfenil)acetamida

[0410]À 2-(3-bromo-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (330 mg) obtida na (Etapa 1) do Exemplo 17, viniltrifluoroborato de potássio (330 mg), um complexo de Pd-dppf (93 mg), DME (5,7 mL), e uma solução aquosa de carbonato de sódio 2 M (2,9 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada a 80 °C por 12 horas, e depois acetato de etila e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 270 mg do composto do título como um sólido amarelo.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-3-vinilfenil)-N,N-dimetilacetamida

[0411]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 80 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando N,N-dimetil-2-(4-nitro-3- vinilfenil)acetamida (100 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)- N,N-dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 48

[0412]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 8,16 mg do composto do título foram obtidos como um sólido verde usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-3-vinilfenil)- N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 49 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2-etilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-(4-amino-3-etilfenil)-N,N-dimetilacetamida

[0413]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 4, 80 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando N,N-dimetil-2-(4-nitro-3- vinilfenil)acetamida (100 mg) obtida na (Etapa 1) do Exemplo 48 em vez de 2-(3-metil- 4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.

(Etapa 2) Síntese do Composto do Exemplo 49

[0414]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 11,0 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-3-etilfenil)-N,N- dimetilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 1).

Exemplo 50 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de ácido 2-(3-cloro-2-fluoro-4-nitrofenil)acético

[0415]A malonato de dietila (621 mg), NMP (5,0 mL), hidreto de sódio (248 mg), e 2-cloro-3,4-difluoro-1-nitrobenzeno (500 mg) foram adicionados, nesta ordem, na temperatura ambiente. A solução foi aquecida até 100 °C, agitada por 10 minutos, e depois esfriada até a temperatura ambiente, e acetato de etila e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salina saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 1,00 g de um óleo amarelo. Em seguida, metanol (5,0 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 M (2,5 mL) foram adicionados ao óleo obtido, e a mistura foi aquecida até 70 °C e agitada por 1,5 hora. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e uma solução aquosa de ácido clorídrico 5 M foi adicionada ao resíduo. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco para obter 366 mg do composto do título como um sólido amarelo.

(Etapa 2) Síntese de 2-(3-cloro-2-fluoro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0416]Ácido 2-(3-cloro-2-fluoro-4-nitrofenil)acético (366 mg) obtido na (Etapa 1) foi dissolvido através da adição de DMF (7,85 mL), DIPEA (3,14 mL), e uma solução de dimetilamina 2,0 M em THF (3,14 mL). À solução, HATU (895 mg) depois foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, e depois acetato de etila e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salina saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 366 mg do composto do título como um sólido amarelo.

(Etapa 3) Síntese de 2-(4-amino-3-cloro-2-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0417]À 2-(3-cloro-2-fluoro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (150 mg) obtida na (Etapa 2), THF (1,5 mL) e água (1,5 mL) foram adicionados, e depois cloreto de amônio (150 mg) e pó de ferro (150 mg) foram adicionados. A solução foi aquecida até 70 °C, agitada por 2 horas, depois esfriada até a temperatura ambiente, e filtrada através de celite para remover o ferro. O solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (acetato de etila/metanol) para obter 120 mg do composto do título como um sólido amarelo.

(Etapa 4) Síntese do Composto do Exemplo 50

[0418]Ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) obtido no Exemplo de Referência 3 e 2-(4-amino-3- cloro-2-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida (30 mg) obtida na (Etapa 3) foram dissolvidos através da adição de DMSO (0,2 mL) e DIPEA (10 μL). À solução, HATU (50 mg) depois foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Depois, DMSO (1 mL) foi adicionado a esta, e a mistura foi purificada por purificação de HPLC preparativa em fase reversa (água/acetonitrila (ácido fórmico a 0,1 %)) para obter 6,7 mg do composto do título como um sólido branco.

Exemplo 51 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2-(furan-2-il)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-(3-(furan-2-il)-4-nitrofenil)N,N-dimetil-acetamida

[0419]À 2-(3-bromo-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (50 mg) obtida na (Etapa 1) do Exemplo 17, ácido 2-furilborônico (30 mg), um complexo de Pd-dppf (14 mg), DME (0,9 mL), e uma solução aquosa de carbonato de sódio 2 M (0,45 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada a 80 °C por 12 horas, e depois acetato de etila e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 45 mg do composto do título como um sólido amarelo.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-3-(furan-2-il)fenil)-N,N-dimetilacetamida

[0420]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 30 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-(3-(furan-2-il)-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (45 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 51

[0421]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 8,09 mg do composto do título foram obtidos como um sólido marrom usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-3-(furan-2- il)fenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 52 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2-(furan-3-il)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-(3-(furan-3-il)-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida

[0422]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 51, 45 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando ácido 3-furilborônico (30 mg) em vez de ácido 2-furilborônico.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-3-(furan-3-il)fenil)-N,N-dimetilacetamida

[0423]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 30 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-(3-(furan-3-il)-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (45 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 52

[0424]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 4,23 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-3-(furan-3- il)fenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 53 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(7-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Etapa 1) Síntese de N,N-dimetil-2-(7-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)acetamida

[0425]A 7-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído (180 mg), diclorometano (4,6 mL), tetrabrometo de carbono (1,06 g) e trifenilfosfina (1,55 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. Depois, o solvente foi removido com um evaporador. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter um óleo amarelo. Em seguida, uma solução aquosa de dimetilamina a 50 % (5,0 mL) foi adicionada ao óleo obtido, e a mistura foi aquecida até 50 °C e agitada durante a noite. Depois que a solução foi esfriada até a temperatura ambiente, acetato de etila e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salina saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 120 mg do composto do título como um óleo amarelo.

(Etapa 2) Síntese de 2-(7-aminobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-N,N- dimetilacetamida

[0426]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 1, 100 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando N,N-dimetil-2-(7- nitrobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)acetamida (120 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de 2-(2- bromo-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 53

[0427]De acordo com (Etapa 4) do Exemplo 1, ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin- 3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(7- aminobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-N,N-dimetilacetamida (20 mg) obtidos na (Etapa 2) foram dissolvidos através da adição de DMSO (0,2 mL) e DIPEA (20 μL). À solução, HATU (50 mg) depois foi adicionado para obter 6,38 mg do composto do título como um sólido branco.

Exemplo 54 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese do Composto do Exemplo 54

[0428]Ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxílico (10 mg) sintetizado no Exemplo de Referência 5 foi dissolvido através da adição de 2-(4-amino-3-clorofenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtida na (Etapa 2) do Exemplo 6, DMF (0,2 mL), e DIPEA (20 μL). À solução, HATU (18 mg) depois foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Depois, DMSO (1 mL) foi adicionado a esta, e a mistura foi purificada por purificação de HPLC preparativa em fase reversa (água/acetonitrila (ácido fórmico a 0,1 %)) para obter 2,8 mg do composto do título como um sólido branco.

Exemplo 55 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese do Composto do Exemplo 55

[0429]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 54, 3,33 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (5 mg) e 2-(4-amino-2-cloro-3-metoxifenil)-N,N- dimetilacetamida (5 mg) sintetizados na (Etapa 3) do Exemplo 11.

Exemplo 56 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Etapa 1) Síntese do Composto do Exemplo 56

[0430]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 54, 2,19 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (5 mg) e 2-(4-amino-2-fluoro-3-metilfenil)-N,N- dimetilacetamida (5 mg) sintetizados na (Etapa 3) do Exemplo 12.

Exemplo 57 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Etapa 1) Síntese do Composto do Exemplo 57

[0431]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 54, 4,25 mg do composto do título foram obtidos como um sólido marrom usando ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (5 mg) e 2-(4-amino-2-fluoro-3-metoxifenil)- N,N-dimetilacetamida (5 mg) sintetizados na (Etapa 3) do Exemplo 14.

Exemplo 58 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)naftalen-1-ila (Etapa 1) Síntese de dimetilcarbamato de 4-nitronaftalen-1-ila

[0432]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 29, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo usando 4-nitronaftol em vez de 2-cloro-4-nitrofenol.

(Etapa 2) Síntese de dimetilcarbamato de 4-aminonaftalen-1-ila

[0433]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, o composto do título foi obtido como um óleo amarelo usando dimetilcarbamato de 4-nitronaftalen-1-ila obtido na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 58

[0434]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 54, 3,59 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (7 mg) e dimetilcarbamato de 4-aminonaftalen- 1-ila (7 mg) sintetizados na (Etapa 2) do Exemplo 58.

Exemplo 59 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese do Composto do Exemplo 59

[0435]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 54, 1,23 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (5 mg) e 2-(4-amino-2,3-dimetilfenil)-N,N- dimetilacetamida (5 mg) sintetizados na (Etapa 3) do Exemplo 13.

[0436]Exemplo 60 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2-vinilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

(Etapa 1) Síntese do Composto do Exemplo 60

[0437]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 54, 2,82 mg do composto do título foram obtidos como um sólido marrom usando ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (5 mg) e 2-(4-amino-3-vinilfenil)-N,N- dimetilacetamida (5 mg) sintetizados na (Etapa 2) do Exemplo 48.

Exemplo 61 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)naftalen-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese do Composto do Exemplo 61

[0438]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 54, 5,3 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo usando ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (5 mg) e 2-(4-aminonaftalen-1-il)-N,N- dimetilacetamida (5 mg) sintetizados na (Etapa 2) do Exemplo 5.

Exemplo 62 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(2-bromo-4- (2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese do Composto do Exemplo 62

[0439]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 54, 0,90 mg do composto do título foi obtido como um sólido marrom usando ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (5 mg) e 2-(4-amino-3-bromofenil)-N,N- dimetilacetamida (5 mg) sintetizados na (Etapa 2) do Exemplo 17.

Exemplo 63 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-3-metilfenila (Etapa 1) Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidróxi-2- metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[0440]Ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) sintetizado no Exemplo de Referência 5 foi dissolvido através da adição de DMF (0,2 mL), 4-amino-3-metilfenol (5,8 mg), e DIPEA (20 μL). À solução, HATU (17 mg) depois foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, e depois acetato de etila e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (clorofórmio/metanol) para obter 13 mg do composto do título como um óleo incolor.

(Etapa 2) Síntese do Composto do Exemplo 63

[0441]À (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidróxi-2-metilfenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (13 mg) obtida na (Etapa 1), carbonato de potássio (10 mg) e acetonitrila (250 μL) foram adicionados para preparar uma suspensão. Depois, cloreto de N,N-dimetilcarbamoila (8 mg) foi adicionado a esta. A mistura foi agitada a 60 °C por 3 horas, e depois clorofórmio e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por purificação de HPLC preparativa em fase reversa (água/acetonitrila (ácido fórmico a 0,1 %)) para obter 6,10 mg do composto do título como um sólido branco.

Exemplo 6-4 Síntese de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)- 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-2,3-dimetilfenila (Etapa 1) Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidróxi-2,3- dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[0442]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 63, 10 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando 4-amino-2,3-dimetilfenol em vez de 4- amino-3-metilfenol.

(Etapa 2) Síntese do Composto do Exemplo 64

[0443]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 63, 6,70 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino- N-(4-hidróxi-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (10 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidróxi-2- metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida.

Exemplo 65 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese do Composto do Exemplo 65

[0444]Ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxílico (5,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 5 e 2-(4-amino-3-cloro-2- fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtida na (Etapa 3) do Exemplo 50 foram dissolvidos através da adição de DMSO (0,1 mL) e DIPEA (5 μL). À solução, HATU (25 mg) depois foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Depois, DMSO (1 mL) foi adicionado a esta, e a mistura foi purificada por purificação de HPLC preparativa em fase reversa (água/acetonitrila (ácido fórmico a 0,1 %)) para obter 3,41 mg do composto do título como um sólido branco.

Exemplo 66 Síntese de dimetilcarbamato de (R,E)-4-(4-amino-1-(1-(4- dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamido)naftalen-1-ila (Etapa 1) Síntese de 3-(4-amino-3((4-((dimetilcarbamoil)óxi)naftalen-1- il)carbamoil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[0445]Ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (20 mg) sintetizado no Exemplo de Referência 2 foi dissolvido através da adição de 4-aminonaftaleno-1-dimetilcarbamato (20 mg) sintetizado na (Etapa 2) do Exemplo 58, DMF (0,2 mL), e DIPEA (35 μL). À solução, HATU (32 mg) depois foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Acetato de etila e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (clorofórmio/metanol) para obter 20 mg do composto do título como um óleo incolor.

(Etapa 2) Síntese do Composto do Exemplo 66

[0446]A 3-(4-amino-3((4-((dimetilcarbamoil)óxi)naftalen-1-il)carbamoil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (20 mg) obtido na (Etapa 1), uma solução de ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano (0,3 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente orgânico foi destilado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi dissolvido através da adição de ácido trans-4-dimetilaminocrotônico (5 mg), DMF (0,2 mL), e DIPEA (20 μL). À solução, HATU (15 mg) depois foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. DMSO (1,0 mL) foi adicionado à solução, e a mistura foi purificada por purificação de HPLC preparativa em fase reversa (água/acetonitrila (ácido fórmico a 0,1 %)) para obter 12,7 mg do composto do título como um sólido branco.

Exemplo 67 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[0447]Ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxílico (5,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 5 e 2-(4-amino-2-cloro-5- metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtida na (Etapa 4) do Exemplo 19 foram dissolvidos através da adição de DMSO (0,1 mL) e DIPEA (5 μL). À solução, HATU (25 mg) depois foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Depois, DMSO (1 mL) foi adicionado a esta, e a mistura foi purificada por purificação de HPLC preparativa em fase reversa (água/acetonitrila (ácido fórmico a 0,1 %)) para obter 5,08 mg do composto do título como um sólido branco.

Exemplo 68 Síntese de metil(fenil)carbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpirimidin-3- il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-3-metilfenila (Etapa 1) Síntese de metil(fenil)carbamato de 3-metil-4-nitrofenila

[0448]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 29, 80 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo usando 3-metil-4-nitrofenol (50 mg) em vez de 2-cloro-4-nitrofenol e usando cloreto de N-metil-N-fenilcarbamoila em vez de cloreto de N,N-dimetilcarbamoila.

(Etapa 2) Síntese de metil(fenil)carbamato de 4-amino-3-metilfenila

[0449]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 50 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando metil(fenil)carbamato de 3-metil-4- nitrofenila (80 mg) obtido na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 68

[0450]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 3,58 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (7,5 mg) e metil(fenil)carbamato de 4-amino-3-metilfenila (7,5 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 69 Síntese de pirrolidino-1-carboxilato de (R)-4-(1-(1-acriloilpirimidin- 3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-3-metilfenila (Etapa 1) Síntese de pirrolidino-1-carboxilato de 3-metil-4-nitrofenila

[0451]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 29, 80 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo usando 3-metil-4-nitrofenol (50 mg) em vez de 2-cloro-4-nitrofenol e usando cloreto do ácido 1-pirrolidinocarboxílico em vez de cloreto de N,N-dimetilcarbamoila.

(Etapa 2) Síntese de pirrolidino-1-carboxilato de 4-amino-3-metilfenila

[0452]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 50 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando pirrolidino-1-carboxilato de 3-metil-4- nitrofenila (80 mg) obtido na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 69

[0453]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 3,66 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (7,5 mg) e pirrolidino-1-carboxilato de 4-amino-3-metilfenila (7,5 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 70 Síntese de piperidino-1-carboxilato de (R)-4-(1-(1-acriloilpirimidin- 3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamido)-3-metilfenila (Etapa 1) Síntese de piperidino-1-carboxilato de 3-metil-4-nitrofenila

[0454]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 29, 70 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo usando 3-metil-4-nitrofenol (50 mg) em vez de 2-cloro-4-nitrofenol e usando cloreto do ácido 1-piperidinocarboxílico em vez de cloreto de N,N-dimetilcarbamoila.

(Etapa 2) Síntese de pirrolidino-1-carboxilato de 4-amino-3-metilfenila

[0455]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 50 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando piperidino-1-carboxilato de 3-metil-4- nitrofenila (70 mg) obtido na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 70

[0456]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 4,05 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (7,5 mg) e pirrolidino-1-carboxilato de 4-amino-3-metilfenila (7,5 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 71 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-metil-4-(2- oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de 2-(3-metil-4-nitrofenil)-1-(pirrolidin-1-il)etanona

[0457]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 4, 55 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando pirrolidina em vez de uma solução de dimetilamina 2,0 M em THF.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-3-metilfenil)-1-(pirrolidin-1-il)etanona

[0458]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 50 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 2-(3-metil-4-nitrofenil)-1-(pirrolidin-1- il)etanona (55 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 71

[0459]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 3,49 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-3-metilfenil)-1- (pirrolidin-1-il)etanona (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 72 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2- metoxi(metil)amino-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Etapa 1) Síntese de N-metóxi-N-metil-2-(3-metil-4-nitrofenil)acetamida

[0460]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 4, 55 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando N-metóxi-N-metilamina em vez de uma solução de dimetilamina 2,0 M em THF.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-3-metilfenil)-N-metóxi-N-metilacetamida

[0461]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 50 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando N-metóxi-N-metil-2-(3-metil-4- nitrofenil)acetamida (55 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 72

[0462]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 4,43 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-3-metilfenil)-N- metóxi-N-metilacetamida (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 73 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(3- hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Etapa 1) Síntese de 1-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-(3-metil-4-nitrofenil)etanona

[0463]De acordo com (Etapa 1) do Exemplo 4, 55 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 3-hidroxiazetidina em vez de uma solução de dimetilamina 2,0 M em THF.

(Etapa 2) Síntese de 2-(4-amino-3-metilfenil)-1-(3-hidroxiazetidin-1-il)etanona

[0464]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 50 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 1-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-(3-metil-4- nitrofenil)etanona (55 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 73

[0465]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 8,14 mg do composto do título foram obtidos como um sólido marrom usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 2-(4-amino-3-metilfenil)-1- (3-hidroxiazetidin-1-il)etanona (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 74 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(3,3- dimetilureido)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de 1,1-dimetil-3-(3-metil-4-nitrofenil)ureia

[0466]3-Metil-4-nitroanilina (100 mg) foi dissolvida através da adição de DMF (3,3 mL) e DIPEA (170 μL). À solução, cloreto de diclorometileno metilimínio (125 mg) depois foi adicionado. A mistura foi agitada a 50 °C por 3 horas, e depois acetato de etila e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (clorofórmio/metanol) para obter 140 mg do composto do título como um óleo incolor.

(Etapa 2) Síntese de 3-(4-amino-3-metilfenil)-1,1-dimetilureia

[0467]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 120 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando 1,1-dimetil-3-(3-metil-4-nitrofenil)ureia (140 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 74

[0468]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 6,50 mg do composto do título foram obtidos como um sólido marrom usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e 3-(4-amino-3-metilfenil)- 1,1-dimetilureia (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 75 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-metil-4- (pirrolidino-1-carboxamido)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de N-(3-metil-4-nitrofenil)pirrolidino-1-carboxamida

[0469]3-Metil-4-nitroanilina (30 mg) foi dissolvida através da adição de DMF (2,0 mL) e hidreto de sódio (60 %) (12 mg). À solução, cloreto do ácido 1- pirrolidinocarboxílico (25 μL) depois foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, e depois acetato de etila e água foram adicionados a esta para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (clorofórmio/metanol) para obter 30 mg do composto do título como um óleo incolor.

(Etapa 2) Síntese de N-(4-amino-3-metilfenil)pirrolidino-1-carboxamida

[0470]De acordo com (Etapa 2) do Exemplo 6, 25 mg do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo usando N-(3-metil-4-nitrofenil)pirrolidino-1- carboxamida (30 mg) obtida na (Etapa 1) em vez de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida.

(Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 75

[0471]De acordo com (Etapa 3) do Exemplo 4, 6,53 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (10 mg) e N-(4-amino-3- metilfenil)pirrolidino-1-carboxamida (10 mg) obtidos na (Etapa 2).

Exemplo 76 Síntese de 1-((3R)-1-acriloil-5-fluoropiperidin-3-il)-4-amino-N-(2- cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Etapa 1) Síntese de 1-benzil-4-(benzilóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,4R)- metila

[0472]A éter dietílico (400 mL), cloridreto de 4-(benzilóxi)pirrolidino-2- carboxilato de (2S,4R)-metila (4,57 g) foi adicionado, e depois trietilamina (2,98 g) foi adicionada sob arrefecimento em gelo. A mistura foi agitada sob arrefecimento em gelo por 30 minutos. Depois, brometo de benzila (5,04 g) e trietilamina (2,98 g) foram adicionados a esta, e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A suspensão obtida foi filtrada, e depois o filtrado foi lavado com água e solução de salina saturada, depois seco em sulfato de sódio anidro, e filtrado. Depois da concentração, o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 4,57 g do composto do título como um óleo incolor.

(Etapa 2) Síntese de 1-benzil-4-(benzilóxi)pirrolidin-2-il)metanol de ((2S,4R)- metila

[0473]Hidreto de alumínio e lítio (1,99 g) foi colocado em suspensão em THF (100 mL). À suspensão, uma solução de 1-benzil-4-(benzilóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,4R)-metila (11,4 g) em THF (65 mL) foi adicionada sob arrefecimento em gelo. A mistura foi mantida agitada sob arrefecimento em gelo por 1 hora, e depois sulfato de sódio deca-hidratado (20 g) foi adicionado a esta. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Depois, sulfato de sódio anidro deca-hidratado (20 g) foi adicionado a esta, e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Sulfato de sódio anidro (20 g) foi ainda adicionado a esta, e a mistura foi agitada por 30 minutos, depois filtrada através de celite, e concentrada para obter um resíduo em uma forma de óleo amarelo. Este resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 9,16 g do composto do título como um óleo incolor.

(Etapa 3) Síntese de (3R)-1-benzil-3-(benzilóxi)-5-fluoropiperidina

[0474]A uma solução de 1-benzil-4-(benzilóxi)pirrolidin-2-il)metanol de ((2S,4R)-metila (9,16 g) em THR, trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminossulfúrico (6,95 g) foi adicionado sob arrefecimento em gelo, e depois a mistura foi mantida agitada por 1 hora. Depois, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada a esta, seguido por extração com acetato de etila. Depois, o extrato foi lavado com solução de salina saturada, seco usando sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 6,08 g do composto do título como um óleo incolor.

(Etapa 4) Síntese de (5R)-terc-butil-3-fluoro-5-hidroxipiperidino-1-carboxilato

[0475](3R)-1-Benzil-3-(benzilóxi)-5-fluoropiperidina (6,08 g) e dicarbonato de di-terc-butila (4,88 g) foram dissolvidos em etanol (120 mL). À solução, hidróxido de paládio em carbono ativo (900 mg) depois foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2 dias em uma atmosfera de hidrogênio. A suspensão foi filtrada através de celite e depois concentrada, e o resíduo foi colocado em suspensão e lavado usando hexano para obter 3,98 g do composto do título como um sólido incolor.

(Etapa 5) Síntese de (5S)-terc-butil-3-fluoro-5-((4-nitrobenzoil)óxi)piperidino- 1-carboxilato

[0476](5R)-terc-Butil-3-fluoro-5-hidroxipiperidino-1-carboxilato (1,0 g), ácido 4-nitrobenzoico (1,14 g), e trifenilfosfina (1,79 g) foram dissolvidos em tolueno (100 mL). À solução, azodicarboxilato de bis(2-metoxietil) (1,60 g) depois foi adicionado sob arrefecimento em gelo. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias, depois lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução de salina saturada, depois seca em sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 1,26 g do composto do título como um sólido incolor.

(Etapa 6) Síntese de (5S)-terc-butil-3-fluoro-5-hidroxipiperidino-1-carboxilato

[0477](5S)-terc-Butil-3-fluoro-5-((4-nitrobenzoil)óxi)piperidino-1-carboxilato (1,26 g) foi dissolvido em uma solução misturada de THF (7 mL) e metanol (7 mL). À solução, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (1,4 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora, e depois o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com éter dietílico, depois lavado com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e solução de salina saturada, seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado para obter o composto do título (0,69 g) como um sólido incolor.

(Etapa 7) Síntese de (3R)-terc-butil-3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)-5-fluoropiperidino-1-carboxilato

[0478]O composto do título (0,33 g) foi obtido como um composto marrom claro usando (5S)-terc-butil-3-fluoro-5-hidroxipiperidino-1-carboxilato (0,69 g) em vez de (S)-N-Boc-3-piperidinol na (Etapa 1) e (Etapa 2) do Exemplo de Referência 1.

(Etapa 8) Síntese de ácido 4-amino-1-((3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5- fluoropiperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico

[0479](3R)-terc-Butil-3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-5- fluoropiperidino-1-carboxilato (0,300 g), trietilamina (0,32 g), e um complexo de dicloridreto-diclorometano de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) (0,052 g) foram adicionados a metanol (5 mL), e a mistura foi agitada a 100 °C por 1 hora a 4,5 atm em monóxido de carbono, e depois concentrada. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila). O sólido obtido foi dissolvido em metanol (5 mL). À solução, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (0,64 mL) foi adicionada, e depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Depois, uma solução aquosa de ácido clorídrico 5 N (0,65 mL) foi adicionada a esta, seguido por extração com clorofórmio. Depois, o extrato foi seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado para obter o composto do título (0,21 g) como um sólido incolor.

(Etapa 9) Síntese do Composto do Exemplo 76

[0480]Ácido 4-amino-1-((3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (35 mg), 2-(4-amino-3-clorofenil)-N,N- dimetilacetamida (23 mg) obtidos na (Etapa 2) do Exemplo 6, e di-isopropiletilamina (23 mg) foram dissolvidos em DMF (1 mL). À solução, HATU (52 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2 dias. Depois da concentração, o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica e depois purificado por purificação de HPLC preparativa em fase reversa (água/acetonitrila (ácido fórmico a 0,1 %)). O óleo incolor obtido foi dissolvido em metanol (2 mL). À solução, uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano (2 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Depois da concentração, o sólido amarelo obtido e di-isopropiletilamina (0,039 g) foram dissolvidos em clorofórmio (5 mL). À solução, uma solução de clorofórmio contendo cloreto de acriloila (5 mg) foi adicionada sob arrefecimento em gelo, e a mistura foi agitada por 10 minutos. A solução foi purificada através de cromatografia em gel de sílica, concentrada, e depois colocada em suspensão em hexano/acetato de etila, e a suspensão foi filtrada e seca sob pressão reduzida para obter o composto do título (25 mg) como um sólido incolor.

Exemplo 77 Síntese de 1-((3R)-1-acriloil-5-fluoropiperidin-3-il)-4-amino-N-(4- (2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida

[0481]De acordo com (Etapa 9) do Exemplo 76, o composto do título (21 mg) foi obtido como um sólido incolor usando 2-(4-amino-2,3-dimetilfenil)-N,N- dimetilacetamida (22 mg) sintetizada na (Etapa 3) do Exemplo 13 em vez de 2-(4- amino-3-clorofenil)-N,N-dimetilacetamida.

Exemplo 78 Síntese de 1-((3R,5S)-1-acriloil-5-metilpirrolidin-3-il)-4-amino-N- (2-cloro-4-(2-dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Etapa 1) Síntese de 4-(3-iodo-4-((trifenilfosforanilideno)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-metilpirrolidino-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butila

[0482](2S,4S)-4-Hidróxi-2-metil-pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (0,30 g), trifenilfosfina, e 3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina foram dissolvidos em THF (7 mL). À solução, azodicarboxilato de di-isopropila (0,443 mL) foi adicionado sob arrefecimento em gelo. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, e depois THF (10 mL) foi ainda adicionado a esta. Depois da agitação durante a noite, trifenilfosfina (0,117 g) e azodicarboxilato de di-isopropila (0,089 mL) foram ainda adicionados a esta, e a mistura foi ainda agitada por 1 hora. Depois da concentração da solução, o resíduo foi colocado em suspensão em acetato de etila, e a matéria insolúvel resultante foi removida. Depois, o filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (0,387 g) como um amorfo incolor.

(Etapa 2) Síntese de 4-(3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2- metilpirrolidino-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butila

[0483]4-(3-Iodo-4-((trifenilfosforanilideno)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il)-2-metilpirrolidino-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butila (0,37 g) sintetizado na (Etapa 1) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (5 mL), e a solução foi agitada durante a noite. Depois da concentração, clorofórmio e água foram adicionados ao resíduo, e depois a mistura tornou-se básica usando hidróxido de sódio 5 N, seguido por extração com clorofórmio/metanol. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O sólido incolor obtido foi dissolvido em clorofórmio (5 mL). À solução, dicarbonato de di-terc-butila (0,126 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Depois da concentração, o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (0,23 g) como um sólido incolor.

(Etapa 3) Síntese de ácido 4-amino-1-((3R,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5- metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico

[0484]De acordo com (Etapa 8) do Exemplo 76, o composto do título (0,138 g) foi obtido como um sólido marrom usando 4-(3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)-2-metilpirrolidino-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butila (0,23 g) obtido na (Etapa 2) em vez de (3R)-terc-butil-3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-5- fluoropiperidino-1-carboxilato.

(Etapa 4) Síntese do Composto do Exemplo 78

[0485]De acordo com (Etapa 9) do Exemplo 76, o composto do título (23 mg) foi obtido como um sólido incolor usando ácido 4-amino-1-((3R,5S)-1-(terc- butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (35 mg) e 2-(4-amino-3-clorofenil)-N,N-dimetilacetamida (24 mg) obtidos na (Etapa 2) do Exemplo 6 em vez de ácido 4-amino-1-((3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-fluoropiperidin- 3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico.

Exemplo 79 Síntese de 1-((3R,5S)-1-acriloil-5-metilpirrolidin-3-il)-4-amino-N- (4-(2-dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida

[0486]De acordo com (Etapa 9) do Exemplo 76, o composto do título (36 mg) foi obtido como um sólido incolor usando ácido 4-amino-1-((3R,5S)-1-(terc- butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico (35 mg) e 2-(4-amino-2,3-dimetilfenil)-N,N-dimetilacetamida (24 mg) sintetizados na (Etapa 3) do Exemplo 13 em vez de ácido 4-amino-1-((3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5- fluoropiperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico. Composto do Exemplo Comparativo 1 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3- il)-4-amino-N-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida

[0487]O composto do título foi obtido como um sólido branco através da síntese de acordo com o método do panfleto da Publicação Internacional No WO 2015/022926.

[0488]Em seguida, uma lista de Compostos do Exemplo 1 a 79 e Composto do Exemplo Comparativo 1 é mostrada abaixo. Tabela 1 Teste do Exemplo 1 Medição de efeito inibitório sobre atividade de fosforilação de HER2 (in vitro)

[0489]Para o ajuste das condições para o método para medir a atividade inibitória in vitro de um composto contra atividade de fosforilação de HER2, Peptídeo 22 ProfilerPro a partir de PerkinElmer Inc. foi usado como um substrato com base no relatório (PLoS One, 6 (7), e21487, 2011) na reação de HER2 cinase usando, como um substrato, um peptídeo tendo a mesma sequência (5-FAM-EEPLYWSFPAKKK- CONH2) como o do Peptídeo 22 ProfilerPro. A proteína HER2 humana recombinante purificada usada no teste foi adquirida a partir de Carna Biosciences, Inc. Também, estaurosporina (Eur. J. Biochem., 234, pág. 317-322, 1995; e Nat. Biotechnol., 26 (1), pág. 127-132, 2008), que é uma inibidora de multicinase tendo atividade inibitória de Her2, foi adquirida a partir de Enzo Life Sciences, Inc. (item No: ALX-380-014) e usada como um controle positivo neste teste.

[0490]Para a medição da atividade inibitória de cada composto, o composto da presente invenção ou estaurosporina foi primeiro diluído em série com dimetil sulfóxido (DMSO). Em seguida, a proteína HER2, o peptídeo do substrato (concentração final: 0,5 uM), cloreto de manganês (concentração final: 10 mM), ATP (concentração final: 6 uM), e a solução do composto da presente invenção em DMSO (concentração final de DMSO: 5 %) foram adicionados em uma solução tampão para reação de cinase (Tris 15 mM (pH 7,5), ditiotreitol 2 mM, e Tween 20 a 0,01 %), e a mistura foi incubada a 25 °C por 40 minutos para a reação de cinase. A reação foi terminada através da adição de EDTA (concentração final: 30 mM) a esta. Finalmente, o peptídeo do substrato não fosforilado (S) e o peptídeo fosforilado (P) foram separados e detectados por eletroforese microcapilar usando LabChip(R) EZ Reader II (PerkinElmer Inc.). A quantidade de reação de fosforilação foi determinada a partir das alturas de pico respectivas de S e P. A concentração do composto que pode suprimir a reação de fosforilação a 50 % foi definida como um valor de IC50 (nM).

[0491]Os resultados são mostrados na tabela abaixo. Tabela 11

[0492]Os resultados deste teste demonstraram que o composto da presente invenção tem atividade inibitória de HER2 in vitro.

[0493]A medição do Exemplo de Teste 2 no teste de atividade citostática (in vitro) contra a linhagem celular que expressa HER2 (NCI-N87) e linhagem celular que expressa EGFR (A431) e comparação de sua seletividade.

[0494]As células NCI-N87 de linhagens celulares de câncer de estômago humano que, superexpressão de HER2, foram colocados em suspensão em meio RPMI1640 (fabricado por Life Technologies Corp.) contendo soro fetal bovino a 10 %. Enquanto isso, as células A431 da linhagem celular de câncer epitelióide humano altamente ativadas pela superexpressão de EGFR foram colocadas em suspensão em DMEM, meio com alto teor de glicose (fabricado por Life Technologies Corp.) contendo soro fetal bovino a 10 %. Subsequentemente, cada suspensão celular foi inoculada em cada poço de uma microplaca de fundo plano de 384 poços e cultivada a 37 °C por 1 dia em uma incubadora contendo dióxido de carbono a 5 %. O composto da presente invenção ou o Composto do Exemplo Comparativo 1 foi dissolvido em DMSO, e o composto de teste foi diluído em uma concentração de 500 vezes a concentração final usando DMSO. A solução do composto de teste em DMSO foi diluída com o meio usado na suspensão de cada linhagem celular, e esta solução foi adicionada a uma concentração final de DMSO de 0,2 % para cada poço da placa de cultura de células, seguido por cultura adicional a 37 °C por 3 dias em uma incubadora contendo dióxido de carbono a 5 %. O número de células depois da cultura de 3 dias na presença do composto foi contado usando CellTiter-Glo (fabricado por Promega Corp.) com base no protocolo recomendado pela Promega Corp. A taxa de inibição do crescimento foi calculada de acordo com a expressão dada abaixo para determinar a concentração a que o composto de teste inibiu o crescimento celular em 50 % (IC50 (nM)).

[0495]Os resultados são mostrados na tabela abaixo. Taxa de inibição do crescimento (%) = (C - T)/(C) x 100 T: intensidade luminescente de um poço suplementado com o composto de teste C: intensidade luminescente de um poço não suplementado com o composto de teste Tabela 12

[0496]Os resultados do teste demonstraram que como para a taxa de inibição in vitro do crescimento celular, a atividade citostática do composto da presente invenção contra a linhagem celular NCI-N87 de superexpressão de HER2 foi 47 ou mais vezes que a do Composto do Exemplo Comparativo 1; assim o composto da presente invenção não apenas inibe HER2 cinase, mas possui uma excelente atividade citostática contra as células.

[0497]Além disso, os resultados também demonstraram que o composto da presente invenção também tem excelente seletividade de inibição de HER2 cinase em relação à EGFR cinase. Exemplo de Test 3 Teste de medição (in vitro) da atividade citostática contra a linhagem celular que expressa HER2 (SK-BR-3) As células SK-BR-3 de linhagens celulares de câncer de mama humano, que superexpressão de HER2, foram colocadas em suspensão em meio 5a de McCoy (fabricado por Life Technologies Corp.) contendo soro fetal bovino a 10 %. A suspensão celular foi inoculada em cada poço de uma microplaca de fundo plano de 5 384 poços e cultivada a 37 °C por 1 dia em uma incubadora contendo dióxido de carbono a 5 %. O composto da presente invenção foi dissolvido em DMSO, e o composto de teste foi diluído em 500 vezes como concentração elevada como a concentração final usando DMSO. A solução do composto de teste em DMSO foi diluído com o meio usado na suspensão de cada linhagem celular, e esta solução foi 10 adicionada a uma concentração final de DMSO de 0,2 % em cada poço da placa de cultura de células, seguido por cultura adicional a 37 °C por 3 dias em uma incubadora contendo dióxido de carbono a 5 %. O número de células depois da cultura de 3 dias na presença do composto foi contado usando CellTiter-Glo (fabricado por Promega Corp.) com base no protocolo recomendado por Promega Corp. A taxa de inibição do 15 crescimento foi calculada de acordo com a expressão dada abaixo para determinar a concentração a que o composto de teste inibiu o crescimento celular em 50 % (IC50 (nM)). Tabela 13

[0498]Os resultados deste teste demonstraram que o composto da presente invenção também tem uma excelente atividade citostática contra a linhagem celular de câncer de mama humano que superexpresa HER2.

Claims

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula (I) ou um sal do mesmo: em que X representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente substituído; Y representa -C(R4)=C(R5)(R6); Z1, Z2, Z3 e Z4 são iguais ou diferentes entre si e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-C7 opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto aromático C6C14, ou um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 14 membros, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros; W representa -CH2-, um átomo de oxigênio ou -NH-; n representa um número inteiro de 0 a 2; R1 representa um grupo amino opcionalmente substituído; R2 e R3 são iguais ou diferentes entre si e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído ou um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente substituído, ou R2 e R3 formam opcionalmente, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente substituído; e R4, R5 e R6 são iguais ou diferentes entre si e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: na fórmula (I), X é um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 10 membros opcionalmente tendo um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C6 ou um grupo amino como um substituinte; Z1, Z2, Z3 e Z4 são iguais ou diferentes entre si e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-C7 opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 14 membros, ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros; n é 0; e R1 é um grupo amino.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: na fórmula (I), X é um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente tendo um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6 como um substituinte; Y é -C(R4)=C(R5)(R6); Z1, Z2, Z3 e Z4 são iguais ou diferentes entre si e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo amino opcionalmente substituído por grupo alquila C1-C6, um grupo cicloalquila C3-C7 ou um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 6 membros monocíclico tendo um átomo de oxigênio ou Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros; W é -CH2-, um átomo de oxigênio ou -NH-; n é 0; R1 é um grupo amino; R2 e R3 são iguais ou diferentes entre si e cada um é um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alquila C1-C6 ou um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros opcionalmente substituído por grupo hidroxila; e R4, R5 e R6 são iguais ou diferentes entre si e cada um é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído por grupo di(alquila C1-C6)amino.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: na fórmula (I), X é um grupo pirrolidinila opcionalmente tendo um grupo alquila C1-C6 como um substituinte ou um grupo piperidinila opcionalmente tendo um átomo de halogênio como um substituinte; Y é -C(R4)=C(R5)(R6); e R4, R5 e R6 são iguais ou diferentes entre si e cada um é um átomo de hidrogênio ou um grupo dimetilaminometila.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: na fórmula (I), X é um grupo pirrolidinila, um grupo metilpirrolidinila, um grupo piperidinila, ou um grupo fluoropiperidinila; R2 e R3 são iguais ou diferentes entre si e cada um é um átomo de hidrogênio, um grupo metóxi, um grupo metila ou um grupo fenila, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo azetidinila opcionalmente tendo um grupo hidroxila como um substituinte, um grupo pirrolidinila ou um grupo piperidinila.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: na fórmula (I), X é um grupo pirrolidinila, um grupo metilpirrolidinila, um grupo piperidinila, ou um grupo fluoropiperidinila; Z1, Z2, Z3 e Z4 são iguais ou diferentes entre si e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo ciano, um grupo vinila, um grupo metóxi, um grupo fluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo metila, um grupo etila, um grupo dimetilamino, um grupo ciclopropila ou um grupo furila, Z1 e Z2 ou Z3 e Z4 opcionalmente formam, juntamente com os átomos de carbono respectivos ligados a estes, um anel benzeno, um anel piridina ou um anel dioxolano; W é -CH2-, um átomo de oxigênio ou -NH-; n é 0; R1 é um grupo amino; e R2 e R3 são iguais ou diferentes entre si e cada um é um grupo metóxi, um grupo metila ou um grupo fenila, ou R2 e R3 opcionalmente formam, juntamente com o átomo nitrogênio ligado a estes, um grupo hidroxiazetidinila, um grupo pirrolidinila ou um grupo piperidinila.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em (1) a (20) seguintes: (1) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (2) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-5-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (3) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (4) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2- metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (5) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)naftalen-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (6) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (7) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2- metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (8) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (9) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (10) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5- fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (11) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (12) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3- fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (13) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)- 2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (14) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3- fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (15) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-(difluorometóxi)-4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (16) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2- (fluorometóxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (17) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (18) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (19) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, e (20) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2,5-dicloro-4-(2-(dimetilamino)- 2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida.

8. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o uso na inibição de HER2.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso como um medicamento.

11 Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso como um agente antitumor.

12. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou de um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de medicamento para tratar câncer.