BR112017007123B1 - Composto representado pela fórmula (i-a), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, uso de um composto de fórmula (ia) e composição farmacêutica - Google Patents

Composto representado pela fórmula (i-a), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, uso de um composto de fórmula (ia) e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

A presente invenção se refere a derivados de tetra-hidroisoquinolina de acordo com a fórmula I, que são Moduladores Alostéricos Positivos de D1 e, consequentemente, apresentam benefício como agentes farmacêuticos para o tratamento de doenças nas quais os receptores D1 desempenham um papel.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A invenção se refere a derivados de tetrahidroisoquinolina e sua utilização em terapia. Em particular, a presente invenção se refere a derivados de tetrahidroisoquinolina substituídos farmacologicamente ativos e seus análogos. Mais particularmente, a presente invenção se refere a derivados 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -ila substituídos e seus análogos.
[0002] Os compostos de acordo com a presente invenção são moduladores alostéricos positivos D1 e consequentemente de benefício como agentes farmacêuticos para o tratamento de doenças nas quais os receptores D1 desempenham algum papel.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] A dopamina monoamina atua através de duas famílias de GPCRs para modular a função motora, mecanismos de recompensa, processos cognitivos e outras funções fisiológicas. Especificamente, a dopamina é agindo sobre os neurônios através de um mecanismo de tipo D1, compreendendo dopamina D1 e D5, receptores que se acoplam principalmente à GS da proteína G e, assim, estimulam a produção de cAMP, e de tipo D2, os quais compreendem D2, D3 e D4, receptores que se acoplam a proteínas G i / q G e que atenuam a produção de cAMP. Estes receptores são amplamente expressos em regiões cerebrais diferentes. Em particular, os receptores D1 estão envolvidos em numerosas funções fisiológicas e processos comportamentais. Os receptores D1 estão, por exemplo, envolvidos na plasticidade sináptica, na função cognitiva e nas funções motoras alvo-dirigidas, mas também em processos de recompensa. Devido ao seu papel em vários processos fisiológicos / neurológicos, os receptores D1 têm sido implicados numa variedade de distúrbios incluindo sintomas cognitivos e negativos na esquizofrenia, deterioração cognitiva relacionada com terapia antipsicótica clássica, impulsividade, distúrbio de atenção com hiperatividade (ADHD), doença de Parkinson e transtornos de movimento relacionados, doença de Huntington; demência com corpo de Lewy; doença de Alzheimer, declínio cognitivo relacionado com a idade, comprometimento cognitivo leve (MCI), distúrbios do sono relacionados a dependência de drogas, apatia.
[0004] Demonstrou-se ser difícil desenvolver moléculas pequenas oralmente biodisponíveis dirigidas aos receptores D1. Os agonistas D1 desenvolvidos até agora são caracterizados por uma fração catecol e o seu uso clínico tem, portanto, sido limitado a terapias invasivas. A obtenção de seletividade suficiente também tem sido desafiadora devido ao elevado grau de homologia no sítio de ligação do ligante entre subtipos de receptores de dopamina (e.g. dopamina D1 e D5). Além disso, os agonistas D1 estão associados a eventos adversos potencialmente limitantes, incluindo discinesia e hipotensão. Além disso, a utilização de agonistas dos receptores D1 tem sido associada ao desenvolvimento de tolerância em modelos animais.
[0005] Há, portanto, uma necessidade de se conceber novos agentes que não contenham uma porção catecol e que possam modular os receptores D1 num local novo, de modo a melhorar a seletividade e reduzir alguns efeitos secundários.
[0006] Tem havido muito interesse na identificação de moduladores alostéricos de GPCRs, tanto como ferramentas para compreender mecanismos de receptores como agentes terapêuticos potenciais. Os GPCRs representam a maior família de receptores da superfície celular e um grande número de fármacos comercializados ativam diretamente ou bloqueiam vias de sinalização mediadas por estes receptores. No entanto, para alguns GPCRs (e.g. receptores peptídicos), tem-se revelado desafiador desenvolver moléculas pequenas ou obter suficiente seletividade devido ao elevado grau de homologia no sítio de ligação do ligante entre subtipos (por exemplo, dopamina D1 e D5 ou D2 e D3). Consequentemente, muito da pesquisa com fármacos migrou para a identificação de moléculas pequenas que se dirigem a locais distintos do agonista natural ortostérico. Os ligantes que se ligam a estes locais induzem uma alteração conformacional no GPCR, modulando de forma alostérica a função do receptor. Os ligantes alostéricos têm uma faixa diversa de atividades incluindo a capacidade de potenciar (modulador alostérico positivo, PAM) ou atenuar (modulador alostérico negativo, NAM) os efeitos do ligante endógeno, afetando a afinidade e / ou a eficácia. Assim como a seletividade de subtipo, os moduladores alostéricos podem apresentar outras vantagens potenciais a partir de uma perspectiva de descoberta de fármacos, tal como uma falta de efeito direto ou eficácia intrínseca; apenas potenciando o efeito do transmissor nativo onde e quando é liberado; propensão reduzida para induzir a dessensibilização resultante da exposição constante a um agonista bem como propensão reduzida a induzir efeitos secundários relacionados com o alvo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0007] Os compostos de acordo com a presente invenção potenciam o efeito dos agonistas D1 ou do ligante endógeno sobre os receptores D1 através de um mecanismo alostérico e são, portanto, moduladores alostéricos D1 positivos (D1 PAM).
[0008] Os compostos de acordo com a presente invenção, sendo D1 PAM, são portanto benéficos no tratamento e / ou prevenção de doenças e distúrbios nos quais os receptores D1 desempenham um papel. Tais doenças incluem sintomas cognitivos e negativos na esquizofrenia, deficiência cognitiva relacionada com terapia antipsicótica clássica, impulsividade, distúrbio de atenção com hiperatividade (ADHD), doença de Parkinson e distúrbios do movimento relacionados, doença de Huntington, demência com corpo de Lewy, doença de Alzheimer, declínio cognitivo relacionado com a idade, comprometimento cognitivo leve (MCI), dependência de drogas, distúrbios do sono e apatia.
[0009] A presente invenção proporciona, em particular, derivados de tetrahidroisoquinolina e seus análogos que são benéficos para o tratamento e / ou prevenção de doenças nas quais os receptores D1 desempenham um papel.
[0010] Os nomes e / ou estruturas químicas dos derivados de tetrahidroisoquinolina seguintes foram inscritos no registo STN Chemical Abstracts Service online, sob os seguintes Números de Registo (RN), sem descrição de quaisquer meios de fabricação e / ou utilização de tais compostos:
[0011] RN1340700-29-9 (2- (2-fluorofenil) -1- [(1R) -1-metil-3,4-di-hidro-2 (1H) - isoquinolinil] -1-etanona;
[0012] RN 336825-30-0 (3,4-di-hidro-1-metil-N- (2-metilfenil) -2 (1H) - isoquinolinacarboxamida);
[0013] RN 336825-18-4 (N- (2,6-dimetilfenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) - isoquinolinacarboxamida);
[0014] RN 336825-17-3: (N- (2,4-diclorofenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) - isoquinolinacarboxamida)
[0015] RN 336825-16-2 (N- (2,3-diclorofenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) - isoquinolinacarboxamida);
[0016] RN 336825-12-8 (N- (2-bromofenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) - isoquinolinacarboxamida); e
[0017] RN 336825-07-1: (N- (2-fluorofenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) - isoquinolinacarboxamida).
[0018] O pedido de patente internacional WO 2013/051869 A1 revela certos derivados de 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-ila que são antagonistas de NK2.
[0019] O pedido de patente internacional WO2008 / 109336 A1 revela certos compostos de tetrahidroisoquinolina que são moduladores dos receptores H3 da histamina.
[0020] O pedido de patente internacional WO 2014/193781 A1, publicado em 4 de dezembro de 2014, descreve certos derivados de 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -ila úteis para o tratamento de transtorno cognitivo associado com a doença de Parkinson ou esquizofrenia.
[0021] No entanto, nenhum destes pedidos de patente revela ou sugere os exatos derivados de tetra-hidroquinolina proporcionados pela presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0022] A presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
Figure img0001
[0023] em que
[0024] R1 é hidrogênio, halogênio, ciano ou hidróxi; ou C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C16 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila ou (C1-6- alquilsulfonil) amino, qualquer dos quais grupos podem ser substituídos por um ou mais substituintes;
[0025] R2 é hidrogênio, ciano, ou halogênio; ou C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilsulfonilamino, (C1-6 alquilsulfonil) amino (C1-6 alquila), C1-6 alquilamida, (C1-6 alquilacila) amino, (C1-6 alquilacila) amino (C1-6 alquila), ou heteroarila, qualquer dos quais grupos podem ser substituídos por um ou mais substituintes; ou
[0026] R1 e R2 são ligados entre si para formar com o grupo aromático adjacente um heterociclo de fórmula (I):
Figure img0002
[0027] em que R2b é hidrogênio ou C1-6 alquilsulfonila;
[0028] R3 é halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi ou ciano;
[0029] R4 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidróxi, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alcoxicarboniloxi ou C1-6 alquilaminocarboniloxi;
[0030] R4' é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; ou R4 e R4' formam em conjunto um grupo oxo;
[0031] R5 é hidrogênio, ciano ou hidróxi; ou C1-6 alquila; C1-6- alquilsulfonila, C1-6- alquilsulfonilamino; C1-6- alquilsulfonilamino (C1-6 alquila), um heterociclo, C1-6 alquilacilamino (C1-6 alquila); C1-6 alquilureído (C1-6 alquila); C1-6 alquilcarbamato (C1-6 alquila); amida; C1-6 alcoxicarboniloxi (C1-6 alquila); um grupo amino; N-ciano-S- (C1-6 -alquila) sulfonimidoil, N,S-(di-C1-6 -alquila) sulfonimidoil, aminossulfinila; C1-6- alquilsulfinila; aminossulfonila; (di-Ci-6 -alquila) (oxido) -À6 -sulfanilideno-amino; amino (C1-6 alquila); ou amida (C1-6 alquila); em que qualquer um dos quais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes;
[0032] R6 é hidrogênio;
[0033] R7 é hidrogênio ou (C1-6 alquilsulfonil) amino;
[0034] X é CR9 ou N; em que R9 é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila substituído por hidroxi ou C1-6 alquilsulfinila;
[0035] Z é CH ou N; e
[0036] Y é CH2 ou NH.
[0037] A presente invenção também proporciona um composto de fórmula (I) tal como definido acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização em terapia.
[0038] Em um outro aspecto, a presente invenção também proporciona um composto de fórmula (I) tal como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento e / ou prevenção de doenças e / ou distúrbios nos quais os receptores D1 desempenham um papel.
[0039] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) tal como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento e / ou prevenção de sintomas cognitivos e negativos na esquizofrenia, deterioração cognitiva relacionada com a terapia antipsicótica clássica, impulsividade, distúrbio de atenção com hiperatividade (ADHD), doença de Parkinson e distúrbios de movimento relacionados, doença de Huntington; demência com corpo de Lewy, doença de Alzheimer, declínio cognitivo relacionado com a idade, comprometimento cognitivo leve (MCI), toxicodependência, distúrbios do sono ou apatia.
[0040] Em um aspecto particular, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) tal como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento e / ou prevenção da doença de Parkinson.
[0041] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) tal como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabricação de um medicamento útil para o tratamento e / ou prevenção de doenças e / ou desordens nas quais os receptores D1 desempenham um papel.
[0042] Em um outro aspecto adicional, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) tal como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabricação de um medicamento útil para o tratamento e / ou prevenção de sintomas cognitivos e negativos na esquizofrenia, comprometimento cognitivo relacionado com terapia antipsicótica clássica, impulsividade, distúrbio de atenção com hiperatividade (ADHD), doença de Parkinson e distúrbios de movimento relacionados, doença de Huntington; demência com corpo de Lewy, doença de Alzheimer, declínio cognitivo relacionado com a idade, comprometimento cognitivo leve (MCI), toxicodependência, distúrbios do sono ou apatia.
[0043] Num aspecto particular, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) tal como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabricação de um medicamento útil para o tratamento e / ou prevenção da doença de Parkinson.
[0044] A presente invenção também proporciona um método para o tratamento e / ou prevenção de doenças para as quais é indicada a administração de modulador alostérico positivo de D1, que compreende a administração a um doente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0045] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para o tratamento e / ou prevenção de sintomas cognitivos e negativos na esquizofrenia, deficiência cognitiva relacionada com a terapia antipsicótica clássica, impulsividade, distúrbio de atenção com hiperatividade (ADHD), doença de Parkinson e distúrbios do movimento relacionados, doença de Huntington; demência com corpo de Lewy, doença de Alzheimer, declínio cognitivo relacionado com a idade, comprometimento cognitivo leve (MCI), toxicodependência, distúrbios do sono ou apatia, que compreende administrar a um doente com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0046] Num aspecto particular, a presente invenção proporciona um método para o tratamento e / ou prevenção da doença de Parkinson, que compreende administrar a um doente com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) tal como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0047] Quando qualquer dos grupos nos compostos de fórmula (I) acima é declarado como opcionalmente substituído, este grupo pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Tipicamente, tais grupos serão não substituídos, ou substituídos por um, dois ou três substituintes. Exemplos de substituintes incluem “C1-6 alquila”, “C3-8 cicloalquila”, “amino”, “acila”, “aciloxi”, “acilamino”, “amida”, “alcoxicarbonila”, “ureido”, “carbamato "arila", "heterociclo", "heteroarila", "heterocicloalquila", "sulfanila", "sulfinila", "sulfonila", "alcoxi", "sulfanila", "halogênio", "tri-halometila", "ciano" "hidroxi" e semelhantes. Substituintes adequados para cada grupo particular de compostos de fórmula (I) são descritos adicionalmente a seguir no presente relatório descritivo.
[0048] A presente invenção inclui dentro do seu âmbito os sais dos compostos de fórmula (I) acima. Para uso em medicina, os sais dos compostos de fórmula (I) serão sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação dos compostos de utilização na invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os princípios padrão subjacentes à seleção e preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos, por exemplo, em Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Seletion e Use, ed. PH Stahl & CG Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Exemplos selecionados de sais de acordo com a presente invenção incluem sais de trifluoroacetato e sais de cloridrato.
[0049] A presente invenção inclui dentro do seu âmbito solvatos dos compostos de fórmula (I) acima. Tais solvatos podem ser formados com solventes orgânicos comuns ou água.
[0050] A presente invenção também inclui dentro do seu âmbito co-cristais dos compostos de fórmula (I) acima. O termo técnico "co-cristal" é utilizado para descrever a situação em que componentes moleculares neutros estão presentes num composto cristalino numa proporção estequiométrica definida. A preparação de co-cristais farmacêuticos permite que sejam feitas modificações na forma cristalina de um ingrediente farmacêutico ativo, o qual por sua vez pode alterar as suas propriedades físico-químicas sem comprometer a sua atividade biológica pretendida (ver Pharmaceutical Salts e Co-crystals, J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012).
[0051] O termo "hidrogênio", tal como aqui utilizado, abrange todas as formas isotópicas do átomo de hidrogênio. Sendo assim, cada átomo de hidrogênio individual presente na fórmula geral (I), ou nas fórmulas representadas a seguir, pode estar presente como um átomo de 1H, 2H (deutério) ou 3H (trítio) ,de preferência 1 H.
[0052] O termo "hidroxi", tal como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula -OH.
[0053] "Halogênio" se refere a átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
[0054] "Ciano" se refere a -CN.
[0055] “Nitro” se refere a -NO2.
[0056] “C1-6 alquila” ou “C1-4 alquila” se refere a um grupo alquila que representa os radicais de hidrocarboneto saturado, monovalente tendo linear (não ramificada) ou ramificada porções ou combinações dos mesmos, e contendo 1 a 6 átomos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos C1-4 alquila são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila. Grupos “C1-4“ ou “C1-6 alquila” podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, ciano, amida, alcoxi, sulfonilamino. Grupos alquila particulares de acordo com a presente invenção são metila, etila, 2,2,2-trifluoroetila e propila. Grupos alquila adicionais incluem, difluorometila, trifluorometila, isopropila e 2,2-difluoroetila.
[0057] O termo “alquila C1-6 hidroxi” ou “(hidroxi) C1-6 alquila”, tal como aqui utilizado, se refere a um grupo alquila como definido acima substituído por um ou mais “hidroxi". Um exemplo de grupo alquila C1-6 hidroxi de acordo com a presente invenção representa hidroximetila.
[0058] “C1-6 alcoxi” se refere a um grupo de fórmula -OR, em que R é um grupo “C1-6 alquila” substituído ou não substituído. Um exemplo de grupos alcoxi de acordo com a presente invenção é metoxi, 2- (metilamino) -2-oxoetoxi ou 2- (dimetilamino) - 2-oxoetoxi.
[0059] “C3-8 cicloalquila” se refere a um grupo carboclico saturado com desde 3 até 8 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, ciclo-hexila) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, norbornila). Cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e semelhantes.
[0060] “Arila” se refere a um grupo carbocíclico aromático insaturado de desde 6 a 14 átomos de carbono possuindo um único anel (por exemplo, fenila) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftila). Os grupos “arila” pode ser não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-4, alcoxi C1-4, halogênio, ciano, amida, hidroxi ou heterociclo. O termo arila inclui fenila e semelhantes.
[0061] "Heterociclo" se refere a um sistema de anéis saturado ou insaturado contendo, além de átomos de carbono, pelo menos um heteroátomo, tal como nitrogênio, oxigênio e / ou enxofre. "Heterociclo" inclui tanto "heteroarila" como "heterocicloalquila". Os heterociclos não saturados incluem dihidroimidazolila, em particular 1- (metilsulfonil) -4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-ila.
[0062] "Heteroarila" se refere a um grupo heteroaromático monocíclico, ou a um grupo heteroaromático de anel fundido bicíclico ou tricíclico. Exemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluem piridila, oxazolila, pirazolila ou triazolila opcionalmente substituídos. Exemplos de grupos heteroarila de acordo com a presente invenção incluem 1-metil-1H-pirazol-3-ila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, 1H-1,2,4- triazol-3-ila, 2-amino-piridin-4-ila, 2-amino-piridin-3-ila, 1H-pirazol-4-ila, 3-ciano-1H- pirazol- 3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 3,5-dimetil-1H- pirazol-4-ila, 3,5- dimetil- 1, 2-oxazol-4-ila, e 2H-1,2,3-triazol-4-ila.
[0063] “Heterocicloalquila” se refere a um grupo C3-8 cicloalquila de acordo com a definição acima, em que 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por heteroátomos escolhidos dentre o grupo que consiste em O, S, NR, sendo R definido como hidrogênio, acila ou C1-6 alquila. Os heterocicloalquila preferidos incluem pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tetra-hidropiranila e semelhantes. Exemplos de grupos heterocicloalquila de acordo com a presente invenção são pirrolidin-1-ila, piperidin-1- ila, azetidin-1-ila e tetra-hidro-2H-piran-4-ila.
[0064] “Grupo amino” se refere ao grupo -NRR’ onde cada R e R' é, independentemente, hidrogênio, ‘C1-6 alquila’, ‘C3-8 cicloalquila’, ‘heterociclo’, ‘arila’, e onde R e R' , em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquila com de 3 a 8 membros. “C1-6 alquilamino” se refere ao grupo -NRR’ em que R é H ou C1-6 alquila e R' representa alquila C1-6. Exemplos de grupos amino de acordo com a presente invenção são amino, metilamino e dimetilamino.
[0065] “Amida” designa o grupo -C(=O)NRR’ onde cada R, R' é, independentemente, hidrogênio, “C1-6 alquila”,‘C3-8 cicloalquila’,‘heterociclo’,‘arila’, e onde R e R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquila com de 3 a 8 membros. “C1-6 alquilamida” se refere ao grupo -C(=O) NRR’ em que R é H ou ‘C1-6 alquila’ e R' é ‘alquila C1-6’. "Heterociclilamida" se refere ao grupo -C(=O)NRR’ em que um de R ou R' é um "heterociclo". “C3-8 heterocicloalquilamida” se refere ao grupo -C(=O)NRR’ em que R e R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquila com de 3 a 8 membros. Exemplos de grupos amida de acordo com a presente invenção incluem carbamoíla, metilcarbamoíla (também referido como metilaminocarbonila), dimetilcarbamoíla (também referido como dimetilaminocarbonila), etilcarbamoíla (também referido como etilaminocarbonila) e isopropilcarbamoíla (também referido como isopropilaminocarbonila).
[0066] “Acila” se refere ao grupo -C(=O)R em que R é “C1-6 alquila”,‘C3-8 cicloalquila’, ‘heterociclo’ ou ‘arila’. “C1-6 alquilacila” se refere ao grupo -C(=O)R em que R é “C1-6 alquila". Um exemplo de grupo acila de acordo com a presente invenção é acetila.
[0067] “Acilamino” se refere ao grupo -NHC(=O)R em que R é “C1-6 alquila”, ‘C3-8 cicloalquila’, ‘heterociclo’ ou ‘arila’. “(C1-6 - alquilacila) amino” se refere ao grupo - NHC(=O)R em que R é “C1-6 alquila". Um exemplo de grupo acilamino de acordo com a presente invenção é acetamida.
[0068] O termo “alcoxicarbonila” se refere ao grupo -C(O)OR em que R inclui “C16 alquila”, ‘C3 -8 cicloalquila’, ‘heterociclo’ ou ‘arila’. “C1-6 alcoxicarbonila” se refere ao grupo -C(O)OR em que R é “C1-6 alquila". Um exemplo de alcoxicarbonila de acordo com a presente invenção é metoxicarbonila.
[0069] “Alcoxicarboniloxi” se refere ao grupo -OC(O)OR em que R inclui “C1-6 alquila”, “C3-8 cicloalquila”, “heterociclo” ou “arila”. “C1-6 alcoxicarboniloxi” se refere ao grupo -OC (O)OR em que R é “alquila C1-6”. Um exemplo de alcoxicarboniloxi é metoxicarboniloxi.
[0070] "Aminocarboniloxi" se refere ao grupo -OC(O)NRR’ em que R e R' são definidos como acima para grupos amino. “C1-6 aminocarboniloxi” se refere ao grupo -OC(O)NRR’ em que R é H ou ‘C1-6 alquila’ e R' é ‘alquila C1-6’.
[0071] “Sulfonila”, como aqui utilizado, se refere a um grupo de fórmula “-SO2 -R” em que R é “C1-6 alquila”, “C3-8 cicloalquila”, “heterociclo” ou “arila”. “C1-6 alquilsulfonila” se refere a um grupo sulfonila, em que R é um “alquila C1-6”. Exemplos de grupo sulfonila de acordo com a presente invenção são metilsulfonila e (tetra-hidro-2H-piran- 4-ilmetil) sulfonila.
[0072] “Sulfinila” se refere ao grupo de fórmula “S(O)-R” em que R é “C1-6 alquila”, “C3-8 cicloalquila”, “heterociclo” ou “arila”. “C1-6 alquilsulfinila” se refere a um grupo sulfinila, em que R é “C1-6 alquila”.
[0073] “Sulfanila” se refere ao grupo de fórmula “-SR” em que R é “C1-6 alquila”, “C3-8 cicloalquila”, “heterociclo” ou “arila”. “C1-6 alquilsulfinila” se refere a um grupo sulfanila, em que R é “C1-6 alquila”.
[0074] “Sulfonilamino” tal como aqui utilizado se refere a um grupo de fórmula - NRSO2-R’ em que R e R' são como definido aqui acima para o grupo amino. “(C1-6- alquilsulfonil) amino” se refere a um grupo da fórmula -NHSO2-R’ em que R' é ‘C1-6 alquila’. Um exemplo de grupo sulfonilamino de acordo com a presente invenção é (metilsulfonil) amino.
[0075] “Aminossulfonila” tal como aqui utilizado se refere a um grupo de fórmula - SO2-NRR’ em que R e R' são como definido aqui acima para o grupo amino. “C1-6 alquilamino” se refere a um grupo aminossulfonila, em que R é H ou “C1-6 alquila” e R' é ‘alquila C1-6’. “Heterociclilaminosulfonil” se refere ao grupo -SO2-NRR’ em que um de R ou R' é um ‘heterociclo’. “C3-8 -heterocicloalquilaminosulfonil” se refere ao grupo - SO2-NRR’ em que R e R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquila com de 3 a 8 membros. Exemplos de grupos aminosulfonila de acordo com a presente invenção são sulfamoíla, metilsulfamoíla (também referido como metilaminosulfonila), etilsulfamoíla (também referido como etilaminossulfonila), (2,2,2-trifluoroetil) sulfamoíla, propan-2-ilsulfamoíla, pirrolidin-1 -sulfonila, piperidin-1-ilsulfonila, azetidin- 1-ilsulfonila, (1-metil-1H-pirazol-3-il) sulfamoíla, (1-metil-1H- pirazol-5-il) sulfamoíla, 1H-1,2 , 4-triazol-3-ilsulfamoíla.
[0076] "Aminosulfinila", tal como aqui utilizado, se refere a um grupo de fórmula - SO-NRR’ em que R e R' são como aqui definidos acima para o grupo amino. “C1-6 alquilaminosulfinil” se refere a um grupo aminossulfinila, em que R é hidrogênio ou “C1-6 alquila” e R' é "alquila C1-6”.
[0077] “Oxo" tal como aqui utilizado se refere a =O.
[0078] "Ureido", tal como aqui utilizado, se refere a um grupo de fórmula - NHC(O)NRR 'em que R e R' são como aqui definidos acima para o grupo amino. Exemplo de ureido é (metoxicarbonil) amino. “C1-6 alquilureido” se refere a um grupo com a fórmula -NHC(O) NRR’ em que R é hidrogênio ou ‘C1-6 alquila’ e R' é "alquila C1-6”.
[0079] "Carbamato", tal como aqui utilizado, se refere a um grupo de fórmula - NRC(O)OR' em que R e R’ são como aqui definidos acima para o grupo amino. “C1-6 alquilcarbamato” se refere a um grupo de fórmula geral -NRC(O)OR' em que R é hidrogênio ou “C1-6 alquila” e R' é "alquila C1-6”.
[0080] “C1-6 -alquila carbamato” como aqui utilizado se refere a um “C1-6 alquila” substituído por um carbamato, tal como definido aqui acima.
[0081] “N-ciano-S- (C1-6 -alquila) sulfonimidoil” se refere a um grupo de fórmula - SR(O)(N-CN) em que R é "alquila C1-6”.
[0082] “N, S- (di-C1-6 -alquila) sulfonimidoil” se refere a um grupo de fórmula - SR(O)(N-R') em que R e R' são “C1-6 alquila”.
[0083] “(Di-Ci-6 -alquila) (oxido) - À6 -sulfanilideno-amino” se refere a um grupo de fórmula -N=S(O)RR’ em que R e R' são ‘C1-6 alquila’ ou R e R' em conjunto com o átomo de S formar um ‘heterocicloalquila C3-8’”.
[0084] Num aspecto, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I), ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável,
Figure img0003
[0085] em que
[0086] R1, R2, R3, R4, R4’, R5, R6, R7, X, Z e Y são definidos como acima,
[0087] com exceção dos compostos a seguir:
[0088] 2- (2-fluorofenil) -1- [(1R) -1-metil-3,4-di-hidro-2 (1H) -isoquinolinil] -1- etanona;
[0089] 3,4-di-hidro-1-metil-N- (2-metilfenil) -2 (1H) -isoquinolinacarboxamida;
[0090] N- (2,6-dimetilfenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) -isoquinolinacarboxamida;
[0091] N- (2,4-diclorofenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) -isoquinolinacarboxamida;
[0092] N- (2,3-diclorofenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) -isoquinolinacarboxamida;
[0093] N- (2-bromofenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) -isoquinolinacarboxamida; e
[0094] N- (2-fluorofenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) -isoquinolinacarboxamida.
[0095] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a derivados de tetrahidroisoquinolina de acordo com a fórmula I,
Figure img0004
[0096] em que,
[0097] R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila C1-6 hidróxi, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila ou (C1-6- alquilsulfonil) amino ;
[0098] R2 é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila não substituído ou substituído por um ou mais halogênios, alquila C1-6 hidróxi, alcoxi C1-6, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfinila, C1- 6 alquilsulfonila, ciano, C1-6 alquil, pirazolila, ou um grupo de fórmula CH2R2a, NHR2a ou CH2NHR2a em que R2a é selecionado a partir de C1-6 alquilacila ou C1-6 alquilsulfonila;
[0099] Em alternativa R1 e R2 são ligados entre si para formar com o grupo aromático adjacente a uma biciclo de fórmula (I):
Figure img0005
[00100] em que R2b é hidrogênio ou C1-6 alquilsulfonila;
[00101] R3 é halogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcoxi;
[00102] R4 é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, hidróxi, alcoxi C1-6, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alcoxicarboniloxi ou C1-6 aminocarboniloxi;
[00103] R4’ é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6; ou R4 e R4' formam em conjunto um grupo oxo;
[00104] R5 é hidrogênio, ciano, hidróxi, amino, carbamoila, sulfamoila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilaminosulfinil, C1-6 alquilsulfonila opcionalmente substituído por C1-6 alcoxi ou heterociclo, N-ciano-S- (-alquila) sulfonimidoil, N, S- (di-C1-6 -alquila) sulfonimidoil Ci-6, (dialquil C1-6 -alquila) (oxido) - À6 -sulfanilideno-amino, (Ci- 6- alquilsulfonil) amino; ou R5 é C1-6 alquila mono- ou poli-substituído por hidróxi, halogênio, Ci-6 alquilsulfinila, Ci-6 alquilsulfonila, (Ci-6- alquilsulfonil) amino, (Ci-6 - alquilacil) amino, Ci-6 alquilureido, Ci-6 alquilcarbamato, Ci-6 alcoxicarboniloxi; ou R5 é um heterociclo opcionalmente mono- ou poli-substituído por alquila Ci-6 ou Ci-6 alquilsulfonila; ou R5 é um grupo amida selecionado de Ci-6 alquilamida opcionalmente mono- ou poli-substituído por halogênio, substituído ou não substituído heterociclilamida, C3-8 heterocicloalquilamida opcionalmente mono- ou poli-substituído com alquila Ci-6, átomos de halogênio ou hidróxi; ou R5 é um grupo aminossulfonila selecionado a partir de Ci-6 alquilaminossulfonila, opcionalmente substituído por um ou vários átomos de halogênio ou ciano, C3-8 heterociclilaminosulfonil ou heterocicloalquilaminosulfonil opcionalmente substituído por um ou mais halogênios;
[00105] R6 é hidrogênio
[00106] R7 é hidrogênio ou (Ci-6 alquilsulfonila) amino;
[00107] X é ou C R9 ou N, em que R9 é hidrogênio, halogênio ou Ci-6 hidroxi-alquila.
[00108] Z é CH; e
[00109] Y é tanto CH2 quanto NH.
[00110] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a derivados de tetrahidroisoquinolina de fórmula (I), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
Figure img0006
[00111] em que,
[00112] Ri é hidrogênio, halogênio, hidróxi, Ci-6 -alquilhidróxi, Ci-6 alcoxi, Ci-6 alquilsulfinila, Ci-6 alquilsulfinila, Ci-6 alquilsulfonila ou (Ci-6- alquilsulfonil) amino;
[00113] R2 é hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila não substituído ou substituído por um ou mais halogênios, alquila C1-6 hidróxi, alcoxi C1-6, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, ciano, C1-6 alquil, pirazolila, ou um grupo de fórmula -CH2R2a, -NHR2a ou -CH2NHR2a em que R2a é selecionado a partir de C1-6 alquilacila ou C1-6 alquilsulfonila; ou
[00114] R1 e R2 são ligados entre si para formar com o grupo aromático adjacente a uma biciclo de fórmula (I):
Figure img0007
[00115] em que R2b é hidrogênio ou C1-6 alquilsulfonila; e
[00116] R3 é halogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcoxi;
[00117] R4 é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, hidróxi, alcoxi C1-6, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alcoxicarboniloxi ou C1-6 aminocarboniloxi;
[00118] R4' é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6; ou R4 e R4' formam em conjunto um grupo oxo;
[00119] R5 é hidrogênio, ciano, hidróxi, amino, carbamoila, sulfamoila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilaminosulfinil, C1-6 alquilsulfonila opcionalmente substituído por C1-6 alcoxi ou heterociclo, N-ciano-S- (-alquila) sulfonimidoil, N, S- (di-C1-6 -alquila) sulfonimidoil Ci-6, (dialquil C1-6 -alquila) (oxido) - À6 -sulfanilideno-amino, (Ci- 6- alquilsulfonil) amino; ou R5 é C1-6 alquila mono- ou poli-substituído por hidróxi, halogênio, Ci-6 alquilsulfinila, Ci-6 alquilsulfonila, (Ci-6- alquilsulfonil) amino, (Ci-6 - alquilacil) amino, Ci-6 alquilureido, Ci-6 alquilcarbamato, Ci-6 alcoxicarboniloxi; ou R5 é um heterociclo opcionalmente mono- ou poli-substituído por alquila Ci-6 ou Ci-6 alquilsulfonila; ou R5 é um grupo amida selecionado de Ci-6 alquilamida opcionalmente mono- ou poli-substituído por halogênio, grupo heterociclilamida substituído ou não substituído, C3-8 heterocicloalquilamida opcionalmente mono- ou poli-substituído com alquila Ci-6, átomos de halogênio ou hidróxi; ou R5 representa um grupo aminossulfonila selecionado a partir de Ci-6 alquilaminossulfonila, opcionalmente substituído por um ou vários átomos de halogênio ou ciano, heterociclilaminosulfonil ou C3-8 heterocicloalquilaminosulfonil opcionalmente substituído por um ou mais halogênios;
[00120] R6 é hidrogênio
[00121] R7 representa hidrogênio ou (C1-6 alquilsulfonila) amino;
[00122] X é ou CR9 ou N, em que R9 representa hidrogênio, halogênio ou C1-6 hidroxialquila.
[00123] Z é CH; e
[00124] Y é ou CH2 ou NH;
[00125] com a exceção dos compostos a seguir:
[00126] 2- (2-fluorofenil) -1- [ (1R) -1-metil-3,4-di-hidro-2 (1H) -isoquinolinil ] -1- etanona;
[00127] 3,4-di-hidro-1-metil-N- (2-metilfenil ) -2 (1H) -isoquinolinacarboxamida;
[00128] N- (2,6-dimetilfenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) -isoquinolinacarboxamida;
[00129] N- (2,4-diclorofenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) -isoquinolinacarboxamida;
[00130] N- (2,3-diclorofenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) -isoquinolinacarboxamida;
[00131] N- (2-bromofenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) -isoquinolinacarboxamida; e
[00132] N- (2-fluorofenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) -isoquinolinacarboxamida.
[00133] Numa primeira forma de realização, R1 é hidrogênio. Numa segunda forma de realização, R1 representa halogênio. Num aspecto particular desta forma de realização R1 representa bromo. Numa terceira forma de realização, R1 representa ciano. Numa quarta forma de realização, R1 representa um grupo hidróxi. Numa quinta forma de realização, R1 é C1-6 alquila opcionalmente substituído. Em um aspecto dessa forma de realização, R1 representa C1-6 alquila. Em um outro aspecto desta forma de realização, R1 representa C1-6 alquila substituído por hidróxi. Num aspecto particular desta forma de realização, R1 representa um grupo hidroximetila. Numa sexta forma de realização, R1 é C1-6 alcoxi opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R1 representa C1-6 alcoxi. Num aspecto particular da referida forma de realização, R1 é metoxi. Numa outra forma de realização, R1 é C1-6 alquilsulfanila opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R1 representa C1-6 alquilsulfanila. Num aspecto particular desta forma de realização, R1 representa metilsulfanila. Numa oitava forma de realização, R1 é C1-6 alquilsulfinila opcionalmente substituído. Num outro aspecto desta forma de realização, R1 representa C1-6 alquilsulfinila. Num aspecto particular desta forma de realização, R1 é metilsulfinila. Numa nona forma de realização, R1 é C1-6 alquilsulfonila opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R1 representa C1-6 alquilsulfonila. Num aspecto particular desta forma de realização, R1 representa metilsulfonila. Numa décima forma de realização, R1 é (C1-6- alquilsulfonil) amino opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R1 representa (C1-6- alquilsulfonil) amino. Num aspecto particular desta forma de realização, R1 representa (metilsulfonil) amino.
[00134] Exemplos de substituintes opcionais em R1 incluem halogênio ou hidróxi. Exemplos particulares de substituintes opcionais em R1 incluem hidróxi.
[00135] Numa forma de realização, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que, R1 representa hidrogênio, halogênio, ciano ou hidróxi; C1-6 alquila substituído por hidroxila, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila ou (C1-6- alquilsulfonil) amino.
[00136] Em uma forma de realização particular, R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, C1-6 -alquila substituído por hidroxila, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila ou (C1-6- alquilsulfonil) amino.
[00137] Adequadamente, R1 é hidrogênio, bromo, ciano, hidróxi, hidroximetila, metoxi, metilsulfanila, metilsulfinila, metilsulfonila, ou (metilsulfonil) amino. Ilustrativamente, R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, hidroximetila, metoxi, metilsulfanila, metilsulfinila, metilsulfonila, ou (metilsulfonil) amino.
[00138] Particularmente, R1 é hidrogênio, bromo, metoxi, metilsulfanila, ou (metilsulfonil) amino.
[00139] Em uma forma de realização particular, R1 é hidrogênio ou (metilsulfonil) amino. Numa forma de realização preferida, R1 é hidrogênio.
[00140] Numa primeira forma de realização, R2 é hidrogênio. Numa segunda forma de realização, R2 representa um grupo ciano. Numa terceira forma de realização, R2 representa halogênio. Num aspecto desta forma de realização, R2 representa cloro. Em um outro aspecto desta forma de realização, R2 representa flúor. Numa quarta forma de realização, R2 é C1-6 alquila opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R2 representa C1-6 alquila. Num aspecto particular desta forma de realização, R2 representa metila. Em um outro aspecto desta forma de realização, R2 representa C1-6 alquila substituído por hidróxi. Num aspecto particular desta forma de realização, R2 representa um grupo hidroximetila. Em um outro aspecto desta variante, R2 representa C1-6 alquila substituído por um ou mais halogênios. Num aspecto particular desta forma de realização, R2 representa um grupo trifluorometila. Numa quinta forma de realização, R2 é um C1-6 alcoxi opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R2 representa C1-6 alcoxi. Num aspecto particular da referida forma de realização, R2 representa um grupo metoxi. Numa sexta forma de realização, R2 é C1-6 alquilsulfanila opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R2 representa C1-6 alquilsulfanila. Num aspecto particular desta forma de realização, R2 representa metilsulfanila. Numa sétima forma de realização, R2 é C1-6 alquilsulfinila opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R2 representa C1-6 alquilsulfinila. Num aspecto particular desta forma de realização, R2 é metilsulfinila. Numa oitava forma de realização, R2 é C1-6 alquilsulfonila opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R2 representa C1-6 alquilsulfonila. Num aspecto particular desta forma de realização, R2 representa metilsulfonila. Numa nona forma de realização, R2 é (C1-6- alquilsulfonil) amino opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R2 representa (C1-6- alquilsulfonil) amino. Num aspecto particular desta forma de realização, R2 representa (metilsulfonil) amino. Numa décima forma de realização, R2 (é C1-6 alquilsulfonil) amino (C1-6 alquila) opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R2 é (C1-6 alquilsulfonil) amino (C1-6 alquila). Num aspecto particular desta forma de realização, R2 representa metilsulfonilaminometila. Numa décima primeira modalidade, R2 é C1-6 alquilamida opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R2 representa C1-6 alquilamida. Num aspecto particular desta forma de realização, R2 representa metilcarbamoila. Numa décima segunda modalidade, R2 é (C1-6 alquilacila) amino opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R2 é (C1-6 alquilacil) lamino. Num aspecto particular desta forma de realização, R2 é acetamida. Numa décima terceira modalidade, R2 é (C1-6 alquilacila) amino (C1-6 alquila) opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R2 é (C1-6 alquilacila) amino (C1-6 alquila). Num aspecto particular desta forma de realização, R2 representa acetilaminometila. Numa décima quarta forma de realização, R2 é heteroarila opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R2 representa heteroarila. Num aspecto particular desta forma de realização R2 representa pirazolila.
[00141] Exemplos de substituintes opcionais em R2 incluem halogênio, hidróxi, C16 alquilsulfonila e C1-6 alquilacila. Os substituintes adequados de R2 incluem halogênio e hidroxila. Exemplos particulares de substituintes opcionais em R2 incluem fluoro e hidróxi.
[00142] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que R2 é hidrogênio, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituído por hidroxila, C1-6 alquila substituído por um ou mais halogênios, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, (C1-6- alquilsulfonil) amino, (C1-6 alquilsulfonil) amino (C1-6 alquila) , C1-6 alquil, (C1-6 alquilacila) amino, (C16 alquilacila) amino (C1-6 alquila), ou heteroarila.
[00143] Em outra forma de realização, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que R2 representa hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila não substituído ou substituído por um ou mais halogênios, C1-6 -alquila hidróxi, C1-6 alcoxi , C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, ciano, C1-6 alquil, pirazolila, ou um grupo de fórmula -CH2R2a, -NHR2a ou -CH2NHR2a caracterizado pelo fato de que R2a é selecionado a partir de C1-6 alquilacila ou C1-6 alquilsulfonila.
[00144] Ilustrativamente, R2 é hidrogênio, halogênio, metila, trifluorometila, hidroximetila, metoxi, metilsulfanila, metilsulfinila, metilsulfonila, ciano, metilcarbamoíla, 1H-pirazol-4-ila ou um grupo de fórmula -CH2R2a, -NHR2a ou - CH2NHR 2a onde R2a é selecionado a partir de acetila ou metilsulfonila.
[00145] Apropriadamente, R2 é cloro, metila, trifluorometila, metoxi, metilsulfanila ou ciano.
[00146] Apropriadamente, R2 representa halogênio ou ciano.
[00147] Particularmente, R2 representa cloro ou ciano.
[00148] Preferencialmente, R2 representa cloro.
[00149] Numa modalidade alternativa, R1 e R2 são ligados entre si para formar com o grupo aromático adjacente a um biciclo de fórmula (I):
Figure img0008
[00150] em que R2b representa hidrogênio ou metilsulfonila.
[00151] Na primeira forma de realização alternativa, R1 e R2 são ligados entre si para formar com o grupo aromático adjacente um grupo 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-ila opcionalmente substituído.
[00152] Numa segunda forma de realização alternativa, R1 e R2 são ligados entre si para formar com o grupo aromático adjacente um grupo 1H-indol-4-ila opcionalmente substituído.
[00153] Numa forma de realização aletrantiva particular, R1 e R2 são ligados entre si para formar um grupo aromático 5-metilsulfonil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-ila ou 5- cloro-1H-indol-4 -ila adjacente.
[00154] Numa primeira forma de realização, R3 representa halogênio. Num aspecto desta forma de realização, R3 representa cloro. Em um outro aspecto desta forma de realização, R3 representa bromo. Numa segunda forma de realização, R3 representa C1-6 alquila. Num aspecto particular desta forma de realização, R3 representa um grupo metila. Numa terceira forma de realização, R3 representa C1-6 alcoxi. Num aspecto particular desta forma de realização, R3 representa um grupo metoxi. Numa quarta forma de realização, R3 representa ciano.
[00155] Numa forma de realização, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que R3 representa halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi ou ciano.
[00156] Em um aspecto dessa forma de realização, R3 representa halogênio, metila, metoxila ou ciano.
[00157] Num aspecto particular da forma de realização que, R3 representa halogênio ou ciano.
[00158] Em um outro aspecto particular desta forma de realização, R3 representa cloro ou ciano.
[00159] Em uma outra forma de realização, R3 representa halogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcoxi.
[00160] Em um aspecto dessa forma de realização, R3 representa halogênio, metila ou metoxi.
[00161] Num aspecto particular desta forma de realização, R3 representa bromo ou cloro. Em um aspecto preferido desta forma de realização, R3 representa cloro. Geralmente, R4 representa hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcoxi, C16 alquilsulfonila, C1-6 alcoxicarboniloxi ou C1-6 alquilaminocarboniloxi.
[00162] Numa primeira forma de realização, R4 é hidrogênio. Numa segunda forma de realização, R 4 representa halogênio. Num aspecto desta forma de realização, R4 é fluoro. Numa terceira forma de realização, R4 representa C1-6 alquila. Num aspecto particular desta forma de realização, R4 representa um grupo metila. Numa quarta forma de realização, R4 representa C1-6 alcoxi. Num aspecto particular da referida forma de realização, R4 representa um grupo metoxi. Numa quinta forma de realização, R4 representa um grupo hidróxi. Numa sexta forma de realização, R4 representa C1-6 alquilsulfonila. Num aspecto particular desta forma de realização, R4 é metilsulfonila. Numa sétima forma de realização, R4 representa C1-6 alcoxicarboniloxi. Num aspecto particular desta forma de realização, R4 representa (metoxicarbonil) oxi. Numa oitava forma de realização, R4 representa C1-6 alquilaminocarboniloxi. Num aspecto particular desta forma de realização, R4 representa (metilcarbamoil) oxi.
[00163] Adequadamente, R4 é hidrogênio, halogênio, metila, hidróxi, metoxi, metilsulfonila, (metoxicarbonil) oxi ou (metilcarbamoil) oxi.
[00164] Particularmente, R4 é hidrogênio, hidróxi, (metoxicarbonil) oxi ou (metilcarbamoil) oxi.
[00165] Ilustrativamente, R4 é hidrogênio, hidroxi ou (metilcarbamoil) oxi.
[00166] Particularmente, R4 é hidrogênio.
[00167] Geralmente, R4' é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila.
[00168] Numa primeira forma de realização, R4' é hidrogênio. Numa segunda forma de realização, R4' é halogênio. Num aspecto particular desta forma de realização, R4' é flúor. Numa terceira forma de realização, R4' representa C1-6 alquila. Num aspecto particular desta forma de realização, R4' é metila.
[00169] Adequadamente, R4' é hidrogênio, halogênio, metila.
[00170] Particularmente, R4' é hidrogênio.
[00171] Numa forma de realização alternativa, R4 e R4' em conjunto formam um grupo oxo.
[00172] Numa primeira forma de realização, R5 representa hidrogênio. Numa segunda forma de realização, R5 representa um grupo ciano. Numa terceira forma de realização, R5 representa um grupo hidróxi.
[00173] Numa quarta forma de realização, R5 é C1-6 alquila opcionalmente substituído. Num primeiro aspecto desta forma de realização, R5 representa um grupo metila opcionalmente substituído. Num segundo aspecto desta forma de realização, R5 é etila opcionalmente substituído. Num terceiro aspecto desta forma de realização, R5 é isopropila opcionalmente substituído. Num quarto aspecto desta forma de realização, R5 é propila opcionalmente substituído.
[00174] Numa quinta forma de realização, R5 é C1-6- alquilsulfonila opcionalmente substituído. Em primeiro aspecto desta forma de realização, R5 é metilsulfonil opcionalmente substituído. Num segundo aspecto desta forma de realização, R5 é etilsulfonil opcionalmente substituído, num terceiro aspecto desta forma de realização, R5 é isopropilsulfonila opcionalmente substituído.
[00175] Numa sexta forma de realização, R5 é C1-6 alquilsulfonilamino opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R5 é metilsulfonilamino opcionalmente substituído.
[00176] Numa sétima forma de realização, R5 representa C1-6- alquilsulfonilamino (C1-6 alquila). Em primeiro aspecto desta forma de realização, R5 é metilsulfonilaminometila opcionalmente substituído. Num segundo aspecto desta forma de realização, R5 é metilsulfonilaminoetila opcionalmente substituído.
[00177] Numa oitava forma de realização, R5 representa um heterociclo opcionalmente substituído. Em um primeiro aspecto desta variante, R5 é oxazolila opcionalmente substituído. Num segundo aspecto, R5 é piridinila opcionalmente substituído. Num terceiro aspecto, R5 é pirazolila opcionalmente substituído. Num quarto aspecto, R5 é triazolila opcionalmente substituído. Num quinto aspecto, R5 representa um grupo morfolinila opcionalmente substituído. Num sexto aspecto, R5 é 4,5-dihidroimidazolila opcionalmente substituído.
[00178] Numa nona forma de realização, R5 é C1-6 alquilacilamino (C1-6 alquila) opcionalmente substituído. Num primeiro aspecto desta forma de realização, R5 é (metilcarbonilamino) metila opcionalmente substituído. Num segundo aspecto, R5 é (metilcarbonilamino) etila opcionalmente substituído.
[00179] Numa décima forma de realização, R5 é C1-6 alquilureído (C1-6 alquila) opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R5 é (metilureído) metila opcionalmente substituído.
[00180] Numa décima primeira modalidade, R5 é C1-6 alquilcarbamato (C1-6 alquila) opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R5 é (metilcarbamato) metila opcionalmente substituído.
[00181] Numa décima segunda modalidade, R5 é um grupo amida opcionalmente substituído. Num primeiro aspecto desta forma de realização, R5 representa carbamoila. Num segundo aspecto desta forma de realização, R5 é C1-6 alquilamida opcionalmente substituído. Num terceiro aspecto desta forma de realização, R5 é C3-8 heterocicloalquilamida opcionalmente substituído. Num quarto aspecto desta forma de realização, R5 é heterociclilamida opcionalmente substituído.
[00182] Numa décima terceira modalidade, R5 é C1-6 alcoxicarboniloxi (C1-6 alquila) opcionalmente substituído. Em um aspecto, R5 é (metoxicarboniloxi) metila opcionalmente substituído.
[00183] Numa décima quarta forma de realização R5 representa um grupo amino opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R5 representa um grupo amino.
[00184] Numa décima quinta forma de realização, R5 é N-ciano-S- (C1-6-alquila) sulfonimidoila opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R5 representa N-ciano-S-sulfonimidoil (metila) opcionalmente substituído.
[00185] Numa décima sexta forma de realização, R5 é N, S- (di-C1-6 -alquila) sulfonimidoila opcionalmente substituído. Em um primeiro aspecto, R5 é N-metil-S- metil-sulfonimidoil opcionalmente substituído. Num segundo aspecto, R5 é N-etil-S- metil-sulfonimidoil opcionalmente substituído.
[00186] Numa décima sétima forma de realização, R5 é aminossulfinila opcionalmente substituído. Em um aspecto, R5 é C1-6- alquilaminosulfinila opcionalmente substituído.
[00187] Numa décima oitava forma de realização, R5 é C1-6- alquilsulfinila opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R5 é metilsulfinila opcionalmente substituído.
[00188] Numa décima nona forma de realização, R5 é aminossulfonila opcionalmente substituído. Num primeiro aspecto desta forma de realização, R5 representa sulfamoila. Num segundo aspecto desta forma de realização, R5 é C1-6 alquilaminossulfonila opcionalmente substituído. Num terceiro aspecto desta forma de realização, R5 é heterociclilaminosulfonil opcionalmente substituído. Num quarto aspecto desta forma de realização, R5 é C3-8 heterocicloalquilaminosulfonil opcionalmente substituído.
[00189] Numa vigésima forma de realização, R5 é (di-Ci-6- alquila) (oxido) À6 - sulfanilideno-amino opcionalmente substituído. Num primeiro aspecto desta forma de realização, R5 é (1-oxidotetrahidro-1H-1À4 -tiofen-1-ilideno) amino opcionalmente substituído. Num segundo aspecto desta forma de realização, R5 é (di-metil) (oxido) - À6 -sulfanilideno-amino opcionalmente substituído. Num terceiro aspecto desta forma de realização, R5 é (4-oxido-1,4-À4 -oxatian-4-ilideno) amino opcionalmente substituído.
[00190] Numa vigésima primeira forma de realização, R5 representa (C1-6 alquila) amino opcionalmente substituído. Num primeiro aspecto desta forma de realização, R5 é C3-8 heterocicloalquilamino (C1-6 alquila) opcionalmente substituído. Num segundo aspecto desta forma de realização, R5 é C1-6 alquilamino (C1-6 alquila) opcionalmente substituído.
[00191] Numa vigésima segunda forma de realização, R5 é (C1-6 alquila) amida opcionalmente substituído. Num primeiro aspecto desta forma de realização, R5 é carbamoil (C1-6 alquila) opcionalmente substituído. Num segundo aspecto desta forma de realização, R5 é C3-8 cicloalquilamida (C1-6 alquila) opcionalmente substituído. Num terceiro aspecto, R5 é C3-8 heterocicloalquilamida (C1-6 alquila) opcionalmente substituído.
[00192] Em uma forma de realização de acordo com a presente invenção, R5 representa hidrogênio, ciano, hidróxi, amino, carbamoila, sulfamoila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilaminosulfinil, C1-6 alquilsulfonila opcionalmente substituído por C1-6 alcoxi ou heterociclo, N-ciano-S- (C1-6 -alquila) sulfonimidoil, N, S- (di-C1-6 -alquila) sulfonimidoil, (di-Ci-6 -alquila) (oxido) - À6 -sulfanilideno-amino, (C1-6- alquilsulfonil) amino; ou R5 representa C1-6 alquila mono- ou poli-substituído por hidróxi, halogênio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, (C1-6 alquilsulfonil) amino, (C1-6 -alquilacil) amino, C1-6 alquilureido, C1-6 alquilcarbamato, C1-6 alcoxicarboniloxi; ou R5 um heterociclo opcionalmente mono- ou poli-substituído por C1-6 alquila ou C1-6 alquilsulfonila; ou R5 representa um grupo amida selecionado de C1-6 alquilamida opcionalmente mono- ou poli-substituído por halogênio, heterociclilamida substituído ou não substituído, C3-8 heterocicloalquilamida opcionalmente mono- ou poli-substituído por C1-6 alquila, átomos de halogênio ou hidróxi; ou R5 representa um grupo aminossulfonila selecionado a partir de C1-6 alquilaminossulfonila, opcionalmente substituído por um ou vários átomos de halogênio ou ciano, heterociclilaminosulfonil ou C3-8 heterocicloalquilaminosulfonil opcionalmente substituído por um ou mais halogênios.
[00193] Tipicamente, R5 representa hidrogênio, ciano ou hidróxi; ou metila, etila, isopropila, propila, metilsulfonila, etilsulfonila, isopropilsulfonila, metilsufonilamino, metilsulfonilaminometil, metilsulfonilaminoetil, piridinila, pirazolila, triazolila, morfolinila, oxazolila, 4,5-dihidroimidazolila, (metilcarbonilamino) metila, (metilcarbonilamino) etila, (metilureido) metila, (metilcarbamato) metila, carbamoila, metilcarbamoíla, (dimetil) carbamoíla, (isopropil) carbamoíla, (etil) carbamoíla, (diisopropil) carbamoila, pirrolidin-1-ilcarbonila, morfolin-1-ilcarbonila, piperidin-1- ilcarbonil , pirridinilamida, (triazolil) amida, (metoxicarboniloxi) metila, (metilsulfanil) metil, amino, N-ciano-S- (metil) sulfonimidoil, N-metil-S-metil-sulfonimidoil, N-etil-S- metil-sulfonimidoil, (dimetilamino) sulfinila, metilsulfinila, sulfamoil, (metilamino) sulfonila, (etilamino) sulfonila, (isopropilamino) sulfonila, triazolylaminosulfonil, (pirrolidinil-1-il) sulfonila, (1-oxidotetrahidro-1H-1À4 -tiofen-1- ilideno) amino, (di-metil) (oxido) - À6 -sulfanilideno-amino, (4-oxido-1,4-À4 -oxatian-4-ilideno) amino, (morfolin-il) etila, (metilamino) etila, carbamoilmetila, ciclopropilamidametil ou oxetanilamidametil, em que qualquer desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00194] Exemplos típicos de substituintes opcionais em R5 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilsulfinila, (metil) oxazolila, morfolinila, tetra-hidropiranila, amino, trifluorometila e (di-metil) (oxido) - À6 - sulfanilideno-amino.
[00195] Exemplos ilustrativos de substituintes opcionais em R5 incluem um, dois ou três substituintes selecionados independentemente dentre cloro, flúor, hidróxi, ciano, oxo, metila, metoxi, metilsulfanila, metilsulfonila, [(5-metil) -1,2-oxazol-3 -il], tetra- hidro-piran-4-ila, morfolin-4-ila, amino, trifluorometila e (di-metil) (oxido) - À6 - sulfanilideno-amino.
[00196] Num aspecto particular de acordo com a presente invenção, R5 representa hidrogênio, ciano, hidróxi, amino, metilsulfinila, (dimetilamino) sulfinila, N-ciano-S- metilsulfonimidoil, N, S-dimetilsulfonimidoil ou (1-oxidotetrahidro-1H-1À4 -tiofen-1- ilideno) amino; ou R5 representa um grupo C1-4 alquila mono- ou poli-substituido por halogênio, hidróxi, (metoxicarbonil) oxi, metilsulfanila ou metilsulfonila; ou R5 representa um heterociclo selecionado dentre 1,2-oxazol-4-ila ou 4,5-di-hidro-1H- imidazol-2-ila e opcionalmente substituído por metila ou metilsulfonila; ou R5 representa um grupo selecionado entre - (CH2)nNHR5a , -CONR5bR5c ou -SO2R5d em que R5a é acetila, metilcarbamoíla, metilsulfonila, metoxicarbonila ou piridinila substituído; n é 0, 1 ou 2; R5b é hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, um grupo triazolila substituído ou não substituído ou um grupo piridinila substituído ou não substituído.
[00197] R5c é hidrogênio ou C1-4 alquila.
[00198] Alternativamente, R5b e R5c formam, em conjunto com o nitrogênio, um anel selecionado a partir de um grupo pirrolidinila substituído ou não substituído, um morfolinila substituído ou não substituído, ou um piperidinila substituído ou não substituído.
[00199] R5d representa um grupo amino, um grupo pirrolidinila substituído ou não substituído; ou R5d é um C1-4 alquila opcionalmente substituído por metoxi, um piridinila substituído ou não substituído, um 1,2-oxazolila substituído ou não substituído ou um tetra-hidro-2H-piranila substituído ou não substituído; ou R5d é um grupo amino monoou di-substituído por um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído por um fluoro, ciano ou um triazolila substituído ou não substituído.
[00200] Os grupos típicos de R5 incluem hidrogênio, ciano, metila hidróxi, (hidroxi) metila, (metilsulfanil), (metilsulfonil) metila, (trifluorometil) (hidroxi) metila, [ (di-metil) (oxido) - À6 -sulfanilideno- amino ] metila, (hidroxi) (difluoro) etila, (amino) (difluoro) etila, (morfolinil) (difluoro) etila, (hidroxi) isopropila, (hidroxi) propila, metilsulfonila, [(5- metil) -1,2 -oxazol-3-il] metilsulfonila, (tetra-hidro-2H-piran-4-il) metilsulfonila, (metoxi) metilsulfonila, etilsulfonila, isopropilsulfonila, metilsufonilamino, metilsulfonilaminometil, metilsulfonilaminoetil, oxazolila, piridinila, (amino) piridinila, pirazolila, (ciano) pirazolila, (trifluorometil) pirazolila, (metil) pirazolila, (dimetil) pirazolila, triazolila, (oxo) morfolinila, (dimetil) oxazolila, (metilsulfonil) 4,5- dihidroimidazolila, (metilcarbonilamino) metila, (metilcarbonilamino) (difluoro) etila, (metilureido) metila, (metilcarbamato) metila, carbamoila, (trifluorometil) metilamida, (dimetil) amida, (isopropil) amida, (acetato de) amida, (diisopropil) amida, (metil) pirrolidin-1-il-carbonila, (dimetil) pirrolidin-1-il-carbonila, (hidroxi) pirrolidin-1-il- carbonila, (difluoro) pirrolidin-1-il-carbonila, pirrolidin 1-ilcarbonila, morfolin-1- ilcarbonila, (trifluorometil) piperidin-1-ilcarbonila, piridinilamida, (triazolil) amida, (metoxicarboniloxi) metila, amino, N-ciano-S- (metil) sulfonimidoil, N-metil- S-metil- sulfonimidoil, N-etil-S-metil-sulfonimidoil, (dimetilamino) sulfinila, metilsulfinila, sulfamoil, (metilamino) sulfonila, (trifluorometil) metilaminossulfonil, (ciano) metilaminossulfonil, (etilamino) sulfonila, (isopropilamino) sulfonila, triazolilaminosulfonil, (difluoro) pirrolidinil-1-il-sulfonila, (1-oxidotetrahidro-1H-1À4 - tiofen-1-ilideno) amino, (di-metil) (oxido) - À6 -sulfanilideno-amino, (4- oxido-1,4-À4 - oxatian-4-ilideno) amino, (morpholilin-il) etila, (metilamino) (difluoro) etila, (carbamoíla) (difluoro) metiIa, ((metil) ciclopropil)) amida (difluoro ) metila e ((metil) oxetanila) amida (difluoro) metila.
[00201] Numa primeira forma de realização particular de acordo com a presente invenção, R5 é hidrogênio, hidroxila, amino, N, S-dimetil-sulfonimidoil ou (1- oxidotetrahidro-1H-1À4 -tiofen-1-ilideno) amino; ou R5 representa um grupo C1-4 alquila substituído por hidróxi, halogênio, metilsulfanila, metilsulfonila ou (metoxicarbonil) oxi; ou R5 representa um grupo 1,2-oxazol-4-ila substituído por metila. Grupos R5 adicionais, de acordo com esta forma de realização particular, incluem um grupo C1-4 alquila substituído por amino, metilcarbonila, morfolinila, carbamoíla, (N- (1-metil) ciclopropil) aminocarbonila ou 1- (metil) oxetanila) aminocarbonila; piridina-2-ila, piridina-3-il substituído por amino, piridina-4-il substituído por amino, 1H-pirazol-4-il opcionalmente substituído por ciano, trifluorometila ou metila, 2H-1,2,3-triazol-4-ila ou morfolinila substituído por um grupo oxo; di-metil) (oxido) -À6 -sulfanilideno-amino, (4- oxido-1,4-À4 -oxatian-4-ilideno) amino, N-etil-S-metil-sulfonimidoil e [(di-metil ) (oxido) - À6 -sulfanilideno-amino] metila.
[00202] Em um primeiro aspecto da forma de realização, R5 representa hidrogênio, hidróxi, amino, N, S-dimetil-sulfonimidoil, (1-oxidotetrahidro-1H-1À4 -tiofen-1-ilideno) amino, hidroximetila, (metilsulfanil) metil, ( metilsulfonil) metila, [(metoxicarbonil) oxi] metila, 1-hidroxietila, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietila ou 3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-ila. Grupos R5 adicionais, de acordo com este aspecto particular, incluem 1,1-difluoro-2- hidroxietila, 2-amino-1,1-difluoroetila, 1-acetamida-2,2-difluoroetila, 1,1-difluoro-2 (morfolin -4-il) etila, 1,1-difluoro-2- (metilamino) etila, (carbamoíla) (difluoro) metila, (N- (1-metil) ciclopropil)) aminocarbonil) (difluoro) metil, N- (1 -metil) oxetan-3-il)) aminocarbonil) (difluoro) metila, 1-hidroxi-propila, piridina-2-ila, 6-amino-piridin-3-ila, 2-amino-piridin-4-ila, 2 -amino-piridin-3-ila, 1H-pirazol-4-ila, 3-ciano-1H-pirazol-4-il, 3- trifluorometil-1H-pirazol-4-ila, 1-metil-1H-pirazol-4 -il, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ila, 2H- 1,2,3-triazol-4-ila, morfolin-3-ona, (dimetil) (oxido) - À6 -sulfanilideno -amino, (4-oxido- 1,4-À4 -oxatian-4-ilideno) amino, N-etil-S-metil-sulfonimidoil e [ (di-metil) (oxido) - À6 - sulfanilideno-amino ] metila.
[00203] Num segundo aspecto desta forma de realização, R5 representa hidrogênio, hidróxi, hidroximetila, (metil-sulfanil) metila, 1-hidroxietila, 2,2,2-trifluoro-1- hidroxietila ou 3,5-dimetil-1,2- oxazol-4-ila.
[00204] Numa segunda forma de realização particular de acordo com a presente invenção, R5 representa um grupo de fórmula - (CH2)nNHR5a em que R5a é acetila, metilsulfonila ou metoxicarbonila, e n é 0, 1 ou 2.
[00205] Num aspecto particular desta forma de realização, R5 representa um grupo de fórmula - (CH2)nNHR5a em que R 5a é metilsulfonila e n é 0 ou 1.
[00206] Numa terceira forma de realização particular de acordo com a presente invenção, R5 representa -CONR5bR5c em que R5b é C1-4 alquila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, ou triazolila; R5c é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou R5b e R5c formam, em conjunto com o nitrogênio um anel selecionado a partir de pirrolidinila, opcionalmente mono- ou por metila ou flúor, morfolinila, ou piperidinila substituído por trifluorometila di-substituído.
[00207] Num aspecto particular desta forma de realização, R5 representa - CONR5bR5c em que R5b é etila, 2-propanil, 2,2,2-trifluoroetila, 4H-1,2,4-triazol-3-ila; R5c é hidrogênio ou 2-propanil; ou R5b e R5c formam, em conjunto com o nitrogênio um anel selecionado de pirrolidin-1-ila, 2-metil-pirrolidin-1-ila, 2,5-dimetilpirrolidin-1-ila, 3,3-difluoropirrolidin-1-ila, morfolinila , ou 4- (trifluorometil) -piperidin-1-ila.
[00208] Em um outro aspecto particular desta forma de realização, R5 representa - CONR5b R5c em que R5b é 2-propanil, 2,2,2-trifluoroetila, 4H-1,2,4-triazol-3-ila; R5c é hidrogênio ou 2-propanil; ou R5b e R5c formam, em conjunto com o nitrogênio 2,5- dimetilpirrolidin-1-ila.
[00209] Numa quarta forma de realização particular de acordo com a presente invenção, R5 representa -SO2R5d em que R5d é amino, pirrolidinila substituído por um ou mais átomos de flúor; ou R5d é um C1-4 alquila opcionalmente substituído por metoxi, piridinila, metil-1,2-oxazolila ou tetra-hidro-2H-piranila; ou R5d é um grupo amino substituído por um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, ciano ou triazolila.
[00210] Em aparticular aspecto desta forma de realização, R5 representa -SO2R5d em que R5d é amino, 3,3-difluoropirrolidin-1-ila, metila, metoximetila, etila, 2-propanil, piridin-3-ilmetila, (5- metil-1,2-oxazol-3-il) metila, tetra-hidro-2H-piran-4-il-metil, metilamino, (cianometil) amino, etilamino, (2,2,2-trifluoroetil) amino, propan-2-ilamino ou (4H-1,2,4-triazol-3-il) amino.
[00211] Em um outro aspecto particular desta forma de realização, R5 representa - SO2R5d em que R5d é metila, metoximetila, etila, 2-propanil, tetra-hidro-2H-piran-4-il- metil, metilamino, (cianometil) amino, etilamino, (2,2,2-trifluoroetil) amino, propan-2- ilamino ou (4H-1,2,4-triazol-3-il) amino.
[00212] Exemplos selecionados de grupos R5 são hidrogênio, hidróxi, amino, ciano, metilsulfinila, amino (dimetilamino) sulfinila, N, S-dimetilsulfonimidoil, (1- oxidotetrahidro-1H-1À4 tiofen-1-ilideno), N-ciano-S -metilsulfonimidoil, hidroximetila, (metilsulfanil) metila, (metilsulfonil) metila, [(metoxicarbonil) oxi] metila, 1-hidroxietila, 2,2,2-trifluor-1-hidroxietil, 3,5-dimetil-1,2-oxazol -4-ila, 1- (metilsulfonil) -4,5-di-hidro- 1H-imidazol-2-il, (acetilamino) metila, (metilsulfonil) amino, [(metilsulfonil) amino] metila, 2 - [(metilsulfonil) amino] etila, [(metil-carbamoil) amino] metila, [(metoxicarbonil) amino] metila, carbamoíla, metil-carbamoíla, dimetilcarbamoíla, etilcarbamoíla, (2,2,2-trifluoroetil) carbamoila, propan-2-ilcarbamoil, dipropan-2- ilcarbamoil, 4H-1,2,4-triazol-3-ilcarbamoil, piridin-2-ilcarbamoil, pirrolidin-1-ilcarbonila, (2-metilpirrolidin-1-il) carbonila, (2,5-dimetilpirrolidin- 1-il) carbonila, (3- hidroxipirrolidin-1-il) carbonila, (3,3-difluoropirrolidin-1-il) carbonila, morfolin-4-il carbonila, [4- (trifluorometil) piperidin-1-il] carbonila, sulfamoíla, pirrolidin-1-ilsulfonil, (3,3-difluoropirrolidin-1-il) sulfonila, metilsulfonila, (metoximetil) sulfonila, etilsulfonila, propan-2- ilsulfonil, (piridin-3-ilmetil) sulfonila, [(5-metil-1,2-oxazol-3-il) metil] sulfonila, (tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil) sulfonila, metilsulfamoíla, (ciano-metil) sulfamoila, etilsulfamoil, (2,2,2-trifluoroetil) sulfamoila, propan-2-ilsulfamoil, (4H-1,2,4-triazol-3-il) sulfamoila, 1,1-difluoro-2-hidroxietila, 2 -amino-1,1-difluoroetila, 1-acetamida-2,2- difluoroetila, 1,1-difluoro-2 (morfolin-4-il) etila, 1,1-difluoro-2- (metilamino) etila, (carbamoil ) (difluoro) metila, (N- (1-metil) ciclopropil)) aminocarbonil) (difluoro) metil, N- (1-metil) oxetan-3-il)) aminocarbonil) (difluoro) metila, 1-hidroxi-propil , piridina-2- ila, 6-amino-piridin-3-ila, 2-amino-piridin-4-il, 2-amino-piridin-3-ila, 1H-pirazol-4-ila, 3- ciano-1H -pirazol-4-il, 3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 3,5- dimetil-1H-pirazol-4- il, 2H-1,2,3-triazol-4-ila, morfolin-3-ona, (di-metil) (oxido) - À6 - sulfanilideno-amino, (4-oxido-1,4-À 4 - amino oxatian-4-ilideno), N-etil-S-metil- sulfonimidoil ou [(di-metil) (oxido) - À6 -sulfanilideno-amino ] metila.
[00213] Exemplos selecionados de grupos R5 são hidrogênio, hidróxi, amino, ciano, metilsulfinila, (dimetilamino) sulfinila, N, S-dimetilsulfonimidoil, (1-oxidotetrahidro-1H- 1À4 -tiofen-1-ilideno) amino, N-ciano- S-metilsulfonimidoil, hidroximetila, (metilsulfanil) metila, (metilsulfonil) metila, [(metoxicarbonil) oxi] metila, 1-hidroxietila, 2,2,2-trifluor- 1-hidroxietil, 3,5-dimetil-1,2- oxazol-4-ila, 1- (metilsulfonil) -4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il, (acetilamino) metila, (metilsulfonil) amino, [(metilsulfonil) amino] metila, 2 - [( metilsulfonil) amino] etila, [(metil-carbamoil) amino] metila, [(metoxicarbonil) amino] metila, carbamoíla, metil-carbamoíla, dimetilcarbamoíla, etilcarbamoíla, (2,2,2- trifluoroetil) carbamoila, propan-2-ilcarbamoil, dipropan-2-ilcarbamoil, 4H-1,2,4-triazol- 3-ilcarbamoil, piridin-2-ilcarbamoil, pirrolidin-1-ilcarbonila, (2-metilpirrolidin-1-il) carbonila, (2,5 -dimetilpirrolidin-1-il) carbonila, (3-hidroxipirrolidin-1-il) carbonila, (3,3- difluoropirrolidin-1-il) carbonila, morfolin-4 -ilcarbonil, [4- (trifluorometil) piperidin-1-il] carbonila, sulfamoíla, pirrolidin-1-ilsulfonil, (3,3-difluoropirrolidin-1-il) sulfonila, metilsulfonila, (metoximetil) sulfonila, etilsulfonila, propan-2 -ilsulfonil, (piridin-3-ilmetil) sulfonila, [(5-metil-1,2-oxazol-3-il) metil] sulfonila, (tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil) sulfonila, metilsulfamoíla, (ciano- metil) sulfamoila, sulfamoila etilsulfamoil, (2,2,2- trifluoroetil), propan-2-ilsulfamoil ou 4H-1,2,4-triazol-3-il) sulfamoila.
[00214] Numa forma de realização preferida, grupos R5 podem ser selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi, amino, N, S-dimetilsulfonimidoil, (1-oxidotetrahidro-1H- 1À4 -tiofen-1-ilideno) amino, hidroxi-metila, (metilsulfanil) metil , (metilsulfonil) metila, [(metoxicarbonil) oxi] metila, 1-hidroxietila, 2,2,2-trifluor-1-hidroxietil, 3,5-dimetil-1,2- oxazol-4-il, (acetilamino) metil , (metilsulfonil) amino, [(metilsulfonil) amino] metila, 2 - [(metilsulfonil) amino] etila, [(metoxicarbonil) amino] -metila, etilcarbamoíla, (2,2,2- trifluoroetil) carbamoila, dipropan-2- ilcarbamoil, 4H-1,2,4-triazol-3-ilcarbamoil, pirrolidin-1-ilcarbonila, (2-metilpirrolidin-1-il) carbonila, (2,5-dimetilpirrolidin-1-il) carbonila, (3,3 -difluoropirrolidin-1-il) carbonila, morfolin-4-il-carbonila, [4- (trifluorometil) piperidin-1-il] carbonil, sulfamoil, (3,3-difluoropirrolidin-1-il) sulfonila, metilsulfonila, (metoximetil) sulfonila, etilsulfonila, propan-2-ilsulfonil, (piridin-3-ilmetil) sulfonila, [(5-metil-1,2-oxazol-3-il) metil] sulfonila (Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) sulfonila, metilsulfamoíla, (cianometil) sulfamoila, etilsulfamoil, (2,2,2-trifluoroetil) sulfamoila, propan-2-ilsulfamoil e (4H-1,2,4-triazol-3 -il) sulfamoila.
[00215] Numa forma de realização particularmente preferida, grupos R5 podem ser selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi, hidroximetila, (metilsulfanil) metila, 1- hidroxietila, 2,2,2-trifluor-1-hidroxietil, 3,5-dimetil-1,2- oxazol-4-il, (metilsulfonil) amino, [(metilsulfonil) amino] metila, 2 - [(metilsulfonil) amino] etil, (2,2,2-trifluoroetil) carbamoila, dipropan-2-ilcarbamoil, 4H-1, 2,4-triazol-3-ilcarbamoil, (2,5- dimetilpirrolidin-1-il) carbonila, [4- (trifluorometil) piperidin-1-il] carbonil, metil-sulfonila, (metoximetil) sulfonila, etilsulfonila, propan 2-ilsulfonil, (tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil) sulfonila, metilsulfamoíla, (cianometil) sulfamoila, etilsulfamoil, (2,2,2-trifluoroetil) sulfamoila, propan-2-ilsulfamoil e (4H-1,2, 4-triazol-3-il) sulfamoila.
[00216] Tipicamente, R6 é hidrogênio.
[00217] Numa primeira forma de realização, R7 é hidrogênio. Numa segunda forma de realização, R7 é (C1-6 alquilsulfonil) amino.
[00218] Ilustrativamente, R7 representa ou hidrogênio ou (metilsulfonil) amino. Numa forma de realização preferida, R7 é hidrogênio.
[00219] Numa primeira forma de realização, X é CR9. Num primeiro aspecto desta forma de realização, R9 é hidrogênio. Em um segundo aspecto desta variante, R9 é halogênio. Num terceiro aspecto de que a forma de realização, R9 representa C1-6 alquila substituído por hidróxi. Num quarto aspecto desta forma de realização, R9 representa C1-6 alquilsulfinila, por exemplo, metilsulfinila.
[00220] Numa segunda forma de realização, X é N.
[00221] Numa forma de realização específica, X é ou CR9 ou N, em que R9 representa hidrogênio, halogênio ou hidroximetila.
[00222] Numa forma de realização ainda mais específica, X é CR9 em que R9 é hidrogênio ou flúor, de preferência hidrogênio.
[00223] Em uma forma de realização particular, o símbolo X representa N. Numa outra forma de realização particular, o símbolo X representa CH.
[00224] Numa forma de realização, Z é CH.
[00225] Numa forma de realização, Y representa um grupo CH2.
[00226] Numa segunda forma de realização, Y é NH.
[00227] Em uma forma de realização particular, o 1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-ila tem a configuração (S).
[00228] Numa outra forma de realização particular, o 1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-ila tem a configuração (R).
[00229] Numa forma de realização particular, a presente invenção se refere a derivados de tetrahidroisoquinolina de acordo com a fórmula I,
Figure img0009
[00230] em que
[00231] R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, hidroximetila, metoxi, metilsulfanila, metilsulfinila, metilsulfonila, hidroximetila ou (metilsulfonil) amino;
[00232] R2 representa hidrogênio, halogênio, metila, trifluorometila, hidroximetila, metoxi, metilsulfanila, metilsulfinila, metilsulfonila, ciano, metilcarbamoíla, 1H-pirazol- 4-ila ou um grupo de fórmula -CH2R 2a , -NHR2a ou -CH2NHR2a onde R2a é selecionado a partir de acetila ou metilsulfonila;
[00233] ou R1 e R2 são ligados entre si para formar com o grupo aromático adjacente a uma biciclo de fórmula (I):
Figure img0010
[00234] em que R2b representa hidrogênio ou metilsulfonila.
[00235] R3 é halogênio, metila ou metoxi.
[00236] R4 é hidrogênio, halogênio, metila, hidróxi, metoxi, metilsulfonila, (metoxicarbonil) oxi ou (metilcarbamoil) oxi.
[00237] R4' é hidrogênio, halogênio, metila; ou R4 eR 4' em conjunto formam um grupo oxo.
[00238] R5 representa hidrogênio, ciano, hidróxi, amino, metilsulfinila, (dimetilamino) sulfinila, N-ciano-S-metilsulfonimidoil, N, S-dimetilsulfonimidoil ou (1- oxidotetrahidro-1H-1À4 amino -tiofen-1-ilideno); ou R5 representa um grupo C1-4 alquila mono- ou poli-substituido por halogênio, hidróxi, (metoxicarbonil) oxi, metilsulfanila ou metilsulfonila; ou R5 representa um heterociclo selecionado dentre 1,2-oxazol-4-ila ou 4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-ila e opcionalmente substituído por metila ou metilsulfonila; ou R5 representa um grupo selecionado dentre - (CH2)nNHR5a, -CONR5bR5c ou - SO2R5d caracterizado pelo fato de que R5a representa um grupo acetila, metilcarbamoíla, metilsulfonila, metoxicarbonila, ou piridinila substituído ou não substituído.
[00239] n é 0, 1 ou 2.
[00240] R5b é hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, um triazolila substituído ou não substituído ou um piridinila substituído ou não substituído.
[00241] R5c é hidrogênio ou C1-4 alquila;
[00242] ou R5b e R5c formam, em conjunto com o nitrogênio, um anel selecionado a partir de um grupo pirrolidinila substituído ou não substituído, um morfolinila substituído ou não substituído, ou um piperidinila substituído ou não substituído.
[00243] R5d representa um grupo amino, um grupo pirrolidinila substituído ou não substituído; ou R5d é um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído por metoxi, um piridinila substituído ou não substituído, um grupo 1,2-oxazolila substituído ou não substituído ou um tetra-hidro-2H-piranila substituído ou não substituído; ou R5d é um grupo amino mono- ou di-substituído por um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído por um fluoro, ciano ou um triazolila substituído ou não substituído.
[00244] R6 hidrogênio.
[00245] R7 representa hidrogênio ou (metilsulfonil) amino.
[00246] X é ou CR9 ou N, em que R9 representa hidrogênio, halogênio ou hidroximetila.
[00247] Z é CH ou N; e
[00248] Y é ou CH2 ou NH.
[00249] Uma sub-classe particular de compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção é representada por derivados de tetrahidroisoquinolina de fórmula IA,
Figure img0011
[00250] em que R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6, R7, X e Z são definidos como anteriormente para os compostos de fórmula I.
[00251] Em um aspecto particular, a presente invenção se refere a sub-classe de tetrahidroisoquinolina s representado pela fórmula (IA) como definido acima com a exceção de 2- (2-fluorofenil) -1- [ (1R) -1-metil-3, 4-di-hidro-2 (1H) -isoquinolinil ] -1- etanona.
[00252] Um sub-grupo particular de compostos de de fórmula (IA) é representado por compostos de fórmula (IAA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
Figure img0012
[00253] em que R2, R3 e R5 s como definidos acima.
[00254] Adequadamente, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (IAA) , em que
[00255] R2 e R3 são independentemente halogênio ou ciano, e
[00256] R5 representa hidrogênio, ciano ou hidróxi; ou C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilsulfonilamino; C1-6- alquilsulfonilamino (C1-6 alquila), heterociclo, C1-6 alquilacilamino (C1-6 alquila); C1-6 alquilureído (C1-6 alquila), C1-6 alquilcarbamato (C1-6 alquila), amida, C1-6 alcoxicarboniloxi (C1-6 alquila), amino; N- ciano-S- (C1-6 -alquila) sulfonimidoil, N, S- (di-C1-6 -alquila) sulfonimidoil, aminossulfinila, Ci-6- alquilsulfinila; aminossulfonila, (di-Ci-6 -alquila) (oxido) - À6 - sulfanilideno-amino; amino (C1-6 alquila) ou amida (C1-6 alquila), qualquer um dos quais grupos podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.
[00257] Numa forma de realização, R2 representa halogênio. Num aspecto particular desta forma de realização, R2 representa cloro. Em uma outra forma de realização, R2 representa ciano.
[00258] Numa forma de realização, R3 representa halogênio. Num aspecto particular desta forma de realização, R3 representa cloro. Em uma outra forma de realização, R3 representa ciano.
[00259] Numa primeira forma de realização, R5 representa hidrogênio. Numa segunda forma de realização, R5 representa um grupo ciano. Numa terceira forma de realização, R5 representa um grupo hidróxi.
[00260] Numa quarta forma de realização, R5 é C 1-6 alquila opcionalmente substituído. Num primeiro aspecto desta forma de realização, R5 representa um grupo metila opcionalmente substituído. Num segundo aspecto desta forma de realização, R5 é etila opcionalmente substituído. Num terceiro aspecto desta forma de realização, R5 é isopropila opcionalmente substituído. Num quarto aspecto desta forma de realização, R5 é propila opcionalmente substituído.
[00261] Numa quinta forma de realização, R5 é C1-6- alquilsulfonila opcionalmente substituído. Em primeiro aspecto desta forma de realização, R5 é metilsulfonil opcionalmente substituído. Num segundo aspecto desta forma de realização, R5 é etilsulfonil opcionalmente substituído. Num terceiro aspecto desta forma de realização, R5 é isopropilsulfonila opcionalmente substituído.
[00262] Numa sexta forma de realização, R5 é C1-6 alquilsulfonilamino opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R5 é metilsulfonilamino opcionalmente substituído.
[00263] Numa sétima forma de realização, R5 representa C1-6- alquilsulfonilamino (C1-6 alquila). Em primeiro aspecto desta forma de realização, R5 é metilsulfonilaminometila opcionalmente substituído. Num segundo aspecto desta forma de realização, R5 é metilsulfonilaminoetila opcionalmente substituído.
[00264] Numa oitava forma de realização, R5 representa um heterociclo opcionalmente substituído. Num primeiro aspecto desta forma de realização, R5 é oxazolila opcionalmente substituído. Num segundo aspecto desta forma de realização, R5 representa piridinila opcionalmente substituído. Num terceiro aspecto desta forma de realização, R5 representa pirazolila opcionalmente substituído, num terceiro aspecto desta forma de realização, R5 é triazolila opcionalmente substituído. Num quarto aspecto desta forma de realização, R5 representa um grupo morfolinila opcionalmente substituído. Num quinto aspecto desta forma de realização, R5 é 4,5- dihidroimidazolila opcionalmente substituído.
[00265] Numa nona forma de realização, R5 é C1-6 alquilacilamino (C1-6 alquila) opcionalmente substituído. Num primeiro aspecto desta forma de realização, R5 é (metilcarbonilamino) metila opcionalmente substituído. Num segundo aspecto, R5 é (metilcarbonilamino) etila opcionalmente substituído.
[00266] Numa décima forma de realização, R5 é C1-6 alquilureído (C1-6 alquila) opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R5 é (metilureído) metila opcionalmente substituído.
[00267] Numa décima primeira modalidade, R5 é C1-6 alquilcarbamato (C1-6 alquila) opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização; R5 é (metilcarbamato) metila opcionalmente substituído.
[00268] Numa décima segunda modalidade, R5 é um grupo amida opcionalmente substituído. Num primeiro aspecto desta forma de realização, R5 representa carbamoila. Num segundo aspecto desta forma de realização, R5 é C1-6 alquilamida opcionalmente substituído. Num terceiro aspecto desta forma de realização, R5 é C3-8 heterocicloalquilamida opcionalmente substituído. Num quarto aspecto desta forma de realização, R5 é heterociclilamida opcionalmente substituído.
[00269] Numa décima terceira modalidade, R5 é C1-6 alcoxicarboniloxi (C1-6 alquila) opcionalmente substituído. Em um aspecto, R5 é (metoxicarboniloxi) metila opcionalmente substituído.
[00270] Numa décima quarta forma de realização, R5 representa um grupo amino opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R5 representa um grupo amino.
[00271] Numa décima quinta forma de realização, R5 é N-ciano-S- (C1-6-alquila) sulfonimidoila opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R5 representa N-ciano-S-sulfonimidoil (metila) opcionalmente substituído.
[00272] Numa décima sexta forma de realização, R5 é N, S- (di-C1-6 -alquila) sulfonimidoila opcionalmente substituído. Em um primeiro aspecto, R5 é N-metil-S- metil-sulfonimidoil opcionalmente substituído. Num segundo aspecto, R5 é N-etil-S- metil-sulfonimidoil opcionalmente substituído.
[00273] Numa décima sétima forma de realização, R5 é aminossulfinila opcionalmente substituído. Em um aspecto, R 5 é C1-6- alquilaminosulfinila opcionalmente substituído.
[00274] Numa décima oitava forma de realização, R5 é C1-6- alquilsulfinila opcionalmente substituído. Num aspecto desta forma de realização, R5 é metilsulfinila opcionalmente substituído.
[00275] Numa décima nona modalidade; R5 é opcionalmente substituído aminossulfonila. Num primeiro aspecto desta forma de realização, R5 representa sulfamoila. Num segundo aspecto desta forma de realização, R5 é C1-6 alquilaminossulfonila opcionalmente substituído. Num terceiro aspecto desta forma de realização, R5 é heterociclilaminosulfonil opcionalmente substituído. Num quarto aspecto desta forma de realização, R5 é C3-8 heterocicloalquilaminosulfonil opcionalmente substituído.
[00276] Numa vigésima forma de realização, R5 é (di-Ci-6 - alquila) (oxido) À6 - sulfanilideno-amino opcionalmente substituído. Num primeiro aspecto desta forma de realização, R5 é (1-oxidotetrahidro-1H-1À4 -tiofen-1-ilideno) amino opcionalmente substituído. Num segundo aspecto desta forma de realização, R5 é (di-metil) (oxido) - À6 -sulfanilideno-amino opcionalmente substituído. Num terceiro aspecto desta forma de realização, R5 é (4-oxido-1,4-À 4 -oxatian-4-ilideno) amino opcionalmente substituído.
[00277] Numa vigésima primeira forma de realização, R5 representa amino (C1-6 alquila) opcionalmente substituído. Num primeiro aspecto desta forma de realização, R5 é C3-8 heterocicloalquilamino (C1-6 alquila) opcionalmente substituído. Num segundo aspecto desta forma de realização, R5 é C1-6 alquilamino (C1-6 alquila) opcionalmente substituído.
[00278] Numa vigésima segunda forma de realização, R5 é amida (C1-6 alquila) opcionalmente substituído. Num primeiro aspecto desta forma de realização, R5 é carbamoil (C1-6 alquila) opcionalmente substituído. Num segundo aspecto desta forma de realização, R5 é C3-8 cicloalquilamida (C1-6 alquila) opcionalmente substituído. Num terceiro aspecto, R5 é C3-8 heterocicloalquilamida (C1-6 alquila) opcionalmente substituído.
[00279] Em uma forma de realização particular, R5 representa hidrogênio, ciano, hidróxi, amino, carbamoila, sulfamoila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilaminosulfinil, C1-6 alquilsulfonila opcionalmente substituído por C1-6 alcoxi ou heterociclo, N- ciano-S- (C16 -alquila) sulfonimidoil, N, S- (di-C1-6 -alquila) sulfonimidoil, (di-C1-6 -alquila) (oxido) - À6 -sulfanilideno-amino, (C1-6- alquilsulfonil) amino; ou R 5 representa C1-6 alquila mono- ou poli-substituído por hidróxi, halogênio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, (C1-6- alquilsulfonil) amino, (C1-6 -alquilacil) amino, C1-6 alquilureido, C1-6 alquilcarbamato, C1-6 alcoxicarboniloxi; ou R 5 um heterociclo opcionalmente mono-ou poli-substituído por C1-6 alquila ou C1-6 alquilsulfonila; ou R5 representa um grupo amida selecionado de C1-6 alquilamida opcionalmente mono- ou poli-substituído por halogênio, substituído ou não substituído heterociclilamida, C3-8 heterocicloalquilamida opcionalmente mono- ou poli-substituído por C1-6 alquila, átomos de halogênio ou hidróxi; ou R5 representa um grupo aminossulfonila selecionado a partir de C1-6 alquilaminossulfonila, opcionalmente substituído por um ou vários átomos de halogênio ou ciano, heterociclilaminosulfonil ou C3-8 heterocicloalquilaminosulfonil opcionalmente substituídos por um ou mais halogênios.
[00280] Numa outra forma de realização particular, R5 representa hidrogênio, ciano, hidróxi, amino, metilsulfinila, (dimetilamino) sulfinila, N-ciano-S-metilsulfonimidoil, N, S-dimetilsulfonimidoil ou (1-oxidotetrahidro-1H-1À4 -tiofen- 1-ilideno) amino; ou R5 representa um grupo C1-4 alquila mono- ou poli-substituido por halogênio, hidróxi, (metoxicarbonil) oxi, metilsulfanila ou metilsulfonila; ou R5 representa um heterociclo selecionado dentre 1,2-oxazol-4-ila ou 4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-ila e opcionalmente substituído por metila ou metilsulfonila; ou R5 representa um grupo selecionado dentre - (CH2)nNHR5a , -CONR5bR5c ou -SO2R5d em que R5a é acetila, metilcarbamoíla, metilsulfonila, metoxicarbonila, ou substituído ou piridinila substituído; n é 0, 1 ou 2; R5b é hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, um triazolila substituído ou não substituído ou um piridinila substituído ou não substituído.
[00281] Ilustrativamente, R5 representa C1-6 alquila aminossulfonila opcionalmente substituído por trifluorometila; C1-6 alquila opcionalmente substituído por hidróxi, halogênio, carbamoila ou trifluorometila; pirazolila eventualmente substituído por trifluorometila ou metila; ou (di-Ci-6 -alquila) (oxido) - À6 -sulfanilideno-amino.
[00282] Em um aspecto particular, a presente invenção relaciona-se com o sub-grupo de tetrahidroisoquinolina s representado pela fórmula (IAA), tal como definido acima com a exceção de 2- (2-fluorofenil) -i- [ (iR) -i-metil-3, 4-di-hidro-2 (iH) - isoquinolinil ] -i-etanona.
[00283] Outra sub-classe particular de composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção é representada por derivados de tetrahidroisoquinolina de fórmula (IB),
Figure img0013
[00284] em que R1, R2, R3, anteriormente para os compostos de fórmula I.
[00285] Em um aspecto particular, a presente invenção se refere a uma sub-classe de tetrahidroisoquinolina s representada pela fórmula (IB) como definido acima com a exceção de
[00286] 3,4-di-hidro-1-metil-N- (2-metilfenil ) -2 (1H) -isoquinolinacarboxamida;
[00287] N- (2,6-dimetilfenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) -isoquinolinacarboxamida;
[00288] N- (2,4-diclorofenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) -isoquinolinacarboxamida;
[00289] N- (2,3-diclorofenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) -isoquinolinacarboxamida;
[00290] N- (2-bromofenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) -isoquinolinacarboxamida; e
[00291] N- (2-fluorofenil) -3,4-di-hidro-1-metil-2 (1H) -isoquinolinacarboxamida.
[00292] Novos compostos específicos de acordo com a presente invenção incluem cada um dos compostos cuja preparação é descrita nos exemplos anexos, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, além de co-cristais destes.
[00293] Portanto, num aspecto particular, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (I) que são os selecionados dentre o grupo consistindo de:
[00294] 2- (2,6-diclorofenil) -1- (1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il) etanona;
[00295] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00296] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1R) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00297] 2- (3,5-dicloropiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00298] N - {(1R) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il} metanossulfonamida;
[00299] N - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il} metanossulfonamida;
[00300] 2,4-dicloro-3- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila;
[00301] 2- (2,6-diclorofenil) -1- (4,4-difluoro-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il) etanona;
[00302] 2- (2,6-diclorofenil) -1- [4,4-difluoro-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00303] 2- (2,6-diclorofenil) -1- (1,4,4-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il) etanona;
[00304] 2- (3-bromo-2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00305] 2- (3,5-dicloropiridin-4-il) -1 - [(1S) -5- (hidroximetil) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00306] 2- (5-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00307] N - {(1S) -2 - [(2-cloro-6-metilfenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il} metanossulfonamida;
[00308] N - {(1S) -2 - [(2-cloro-6-cianofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il} metanossulfonamida;
[00309] 2- (3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona;
[00310] 2- (2-bromo-6-metoxifenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona;
[00311] 2- (3-cloro-5-metilpiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00312] 3-cloro-2- {2 - [(1S, 4R) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila;
[00313] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S, 4R) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00314] 3-cloro-2- {2 - [(1S, 4S) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] - 2-oxoetil} benzonitrila;
[00315] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S, 4S) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00316] 2- (3,5-dicloropiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00317] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila;
[00318] 2- (3,5-dicloropiridin-4-il) -1 - [(1S, 4R) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00319] 2- (2,6-dicloro-4-fluorofenil) -1 - [(1S, 4S) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00320] 2- (2-cloro-6-metoxifenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00321] 2- [2-cloro-6- (trifluorometil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona;
[00322] 5-cloro-4- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} piridina-3-carbonitrila;
[00323] N - ({2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il} metil) metanossulfonamida;
[00324] 2- (2,6-diclorofenil) -1- [5- (3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00325] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5- carbonitrila;
[00326] N- {2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il} metanosulfonamida;
[00327] N - ({(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il} metil) metanossulfonamida;
[00328] N - ({(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il} metil) acetamida;
[00329] 1 - ({(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il} metil) -3-metil-ureia;
[00330] metil ({(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il} metil) carbamato;
[00331] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (hidroximetil) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00332] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5- carboxamida;
[00333] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -N, 1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5-carboxamida;
[00334] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -N, N, 1-trimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carboxamida;
[00335] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (propan-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carboxamida;
[00336] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (pirrolidin-1-ilcarbonil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00337] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(2-metilpirrolidin-1-il) carbonil] - 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona ;
[00338] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (2,2,2-trifluoroetil) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carboxamida;
[00339] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -N-etil-1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carboxamida;
[00340] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (morfolin-4-ilcarbonil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00341] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - {[4- (trifluorometil) piperidin-1-il] carbonil} -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona;
[00342] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(2,5-dimetilpirrolidin-1-il) carbonil] -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] etanona;
[00343] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (4H-1,2,4-triazol-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5 -carboxamida;
[00344] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - {[(3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il] carbonil} -1- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00345] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(3,3-difluoropirrolidin-1-il) carbonil] -1- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] etanona;
[00346] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N, N-di (propan-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carboxamida;
[00347] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (piridin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carboxamida;
[00348] 2- [2-cloro-6- (hidroximetil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00349] 3-cloro-N-metil-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- oxoetil} benzamida;
[00350] 2- [2,6-dicloro-4- (hidroximetil) fenil] -1- (1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il) etanona;
[00351] {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il} metil carbonato de metila;
[00352] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila;
[00353] N- (2,4-dicloro-3- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- oxoetil} fenil) metanossulfonamida;
[00354] 2- [2,6-dicloro-3- (metilsulfanil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00355] N- (3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzil) metanossulfonamida;
[00356] N- (3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzil) acetamida;
[00357] 2- [2,6-dicloro-3- (metilsulfonil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00358] 2- [2,6-dicloro-3- (metilsulf inil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00359] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(metilsulfanil) metil] -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00360] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00361] N- (3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} fenil) metanossulfonamida;
[00362] N- (3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} fenil) acetamida;
[00363] 1 - [(1S) -5-amino-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6- diclorofenil) etanona;
[00364] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- [1-hidroxietil] -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00365] N- (2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il} etil) metanossulfonamida;
[00366] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [1- (metilsulfonil) -4,5-di-hidro-1H- imidazol-2-il] -3,4-di-hidroisoquinolin -2 (1H) -il] etanona;
[00367] 2- [2-cloro-6- (1H-pirazol-4-il) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00368] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-2,3-di-hidroisoquinolin-4 (1H) - ona;
[00369] 2- {2,6-dicloro-4- [metilsulfinil] fenil} -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00370] [2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (N-ciano-S-metilsulfonimidoil) -1-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00371] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (N, S-dimetilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00372] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -N, N, 1-trimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-sulfinamida;
[00373] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(S) -metilsulfinil] -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00374] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [metilsulf inil] -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00375] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -N, 1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5-sulfonamida;
[00376] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00377] 2- [2-cloro-6- (metilsulfanil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00378] 2- [2-cloro-6- (metilsulfinil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00379] 2- [2-cloro-6- (metilsulfonil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00380] 2- [5-cloro-1- (metilsulfonil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il] -1 - [(1S) -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H ) -il] etanona;
[00381] 3,5-dicloro-4- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} piridin-2 (1H) -ona;
[00382] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (propan-2-ilsulfonil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00383] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (etilsulfonil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona;
[00384] 3-metoxi-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila;
[00385] 2- {2-cloro-6 - [(metilsulfonil) metil] fenil} -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00386] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(metilsulfonil) metil] -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00387] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S, 4S) -4-metoxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00388] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S, 4R) -4-metoxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00389] (1S, 4S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] metilcarbamato -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il;
[00390] (1S, 4S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] carbonato de metila -1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il;
[00391] (1S, 4R) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] carbonato de metila -1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il;
[00392] 2- [2,6-dicloro-3- (hidroximetil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4- di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00393] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-4- (metilsulfonil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00394] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (pirrolidin-1-ilsulfonil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00395] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -N-etil-1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-sulfonamida;
[00396] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (propan-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-sulfonamida;
[00397] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (2,2,2-trifluoroetil) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-sulfonamida;
[00398] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (4H-1,2,4-triazol-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5 -sulfonamida;
[00399] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(3,3-difluoropirrolidin-1-il) sulfonil] -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00400] (1S) -N- (cianometil) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-sulfonamida;
[00401] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5- sulfonamida;
[00402] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - {[(5-metil-1,2-oxazol-3-il) metil] sulfonil} -3,4-di-hidroisoquinolin -2 (1H) -il] etanona;
[00403] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(piridin-3-ilmetil) sulfonil] -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00404] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil) sulfonil] -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] etanona;
[00405] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(metoximetil) sulfonil] -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00406] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1 -metil-5 - [(1 -oxidotetrahidro-1 H-1 À4-tiofen- 1-ilideno) amino] -3,4-di-hidroisoquinolin-2 ( 1H) -il] etanona;
[00407] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - ((1S) -2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) - 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H ) -il] etanona;
[00408] 2- (3,5-dicloropiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-5 - ((1S) -2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil) -3,4-di-hidroisoquinolin -2 (1H) -il] etanona;
[00409] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5 - ((1R) -2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] -2-oxoetil} benzonitrila;
[00410] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5 - ((1S) -2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] -2-oxoetil} benzonitrila;
[00411] N- (2,6-diclorofenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxamida;
[00412] (1S) -N- (2,6-diclorofenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxamida;
[00413] (1R) -N- (2,6-diclorofenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxamida;
[00414] (1S) -N- (2,6-diclorofenil) -1-metil-5 - [(metilsulfonil) amino] -3,4-di- hidroisoquinolina-2 (1H) -carboxamida;
[00415] (1S, 4S) -N- (2,6-diclorofenil) -4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxamida;
[00416] (1S, 4R) -N- (2,6-diclorofenil) -4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxamida;
[00417] (1S) -N- (2,6-diclorofenil) -5- (hidroximetil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina- 2 (1H) -carboxamida;
[00418] (1S) -N- (2,6-diclorofenil) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-di-hidroisoquinolina- 3 (1H) -carboxamida;
[00419] (1S) -N- (2-bromo-6-fluorofenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxamida;
[00420] (1S) -N- (2-bromofenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxamida;
[00421] (1S) -N- (2,6-dimetilfenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxamida;
[00422] (1S) -N- (5-bromo-2-clorofenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxamida;
[00423] (1S) -N- (2-cloro-6-metilfenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxamida;
[00424] (1S) -N- (2-bromo-6-metoxifenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxamida;
[00425] 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil] - 4 ,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona;
[00426] 2- (5-cloro-1H-indol-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(1S) -2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil] -3,4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00427] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (piridin-3-il) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -2-oxoetil} benzonitrila;
[00428] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (piridin-4-il) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -2-oxoetil} benzonitrila;
[00429] 2- {2 - [(1S) -5- (6-aminopiridin-3-il) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -2-oxoetil} -3-clorobenzonitrila trifluoroacetato;
[00430] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -5- (3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila;
[00431] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- oxoetil} benzonitrila;
[00432] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (1H-pirazol-4-il) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila;
[00433] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -5- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] - 2-oxoetil} benzonitrila;
[00434] 1 - [(1S) -5- (6-aminopiridin-3-il) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] - 2- (2,6-diclorofenil) etanona;
[00435] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (2-metilpiridin-3-il) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00436] 1 - [(1S) -5- (6-aminopiridin-3-il) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] - 3- (2,6-diclorofenil) etanona;
[00437] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona;
[00438] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - {[dimetil (oxido) - l 6 -sulfanilideno] amino} -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00439] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(4-oxido-1,4- l 4 -oxatian-4-ilideno) amino] -3,4-di-hidroisoquinolin -2 (1H) -il] etanona;
[00440] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -5 - {[dimetil (oxido) - l 6 -sulfanilideno] amino} -1-metil- 4- 4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2 -oxoetil} benzonitrila;
[00441] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (N-etil-S-metilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00442] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - ({[dimetil (oxido) - l 6 -sulfanilideno] amino} metil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H ) -il] etanona;
[00443] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (1,1-difluoro-2-hidroxietil) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00444] 1 - [(1S) -5- (2-amino-1,1-difluoroetil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona;
[00445] N- (2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il} -2,2-difluoroetil) acetamida;
[00446] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- [1,1-difluoro-2- (morfolin-4-il) etil] -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 ( 1H) -il] etanona;
[00447] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- [1,1-difluoro-2- (metilamino) etil] -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] etanona;
[00448] 2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il} -2,2-difluoroacetamida;
[00449] 2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il} -2,2-difluoro-N- (1- metilciclopropil) acetamida;
[00450] 2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il} -2,2-difluoro-N- (3- metiloxetan-3-il) acetamida;
[00451] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (2H-1,2,3-triazol-4-il) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona;
[00452] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (3-hidroxipropil) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona;
[00453] 6 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 5-il] morfolin-3-ona;
[00454] 4 - {(1S) -2 - [(2-cloro-6-cianofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il} -1H-pirazol-3-carbonitrila;
[00455] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- [3- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il] -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] - 2-oxoetil} benzonitrila;
[00456] 2- {2 - [(1S) -5- (2-aminopiridin-4-il) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -2-oxoetil} -3-clorobenzonitrila trifluoroacetato; e
[00457] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (piridin-2-il) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -2-oxoetil} benzonitrila.
[00458] Compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados em monoterapia ou em terapia de combinação.
[00459] Tal como aqui utilizado, o termo “terapia de combinação” se refere à administração do composto da Fórmula I em conjunto com pelo menos um fármaco adicional ou agente medicinal (por exemplo, antiparkinsoniano ou agente antiesquizofrenia), tanto de uma forma sequencial quanto simultânea.
[00460] A presente invenção inclui a utilização de uma combinação de um composto de Fórmula I e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais. Se uma combinação de agentes ativos é administrada, então eles podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente, em formas de dosagem separadas ou combinadas numa forma de dosagem única.
[00461] Vários agentes farmaceuticamente ativos podem ser selecionados para utilização em conjunto com o composto de Fórmula I, dependendo da doença, distúrbio ou condição a ser tratada.
[00462] Agentes farmaceuticamente ativos que podem ser utilizados em combinação com as composições da presente invenção incluem, sem limitação:
[00463] Levodopa (ou o seu éster metílico ou etílico), sozinho ou em combinação com um inibidor de DOPA descarboxilase (por exemplo, a carbidopa (SINEMET, CARBILEV®, PARCOPA®));
[00464] N-metil-D-aspartato (NMDA), os antagonistas dos receptores, tais como a memantina (NAMENDA®, AXURA®, EBIXA®) ou amantadina (SYMMETREL®);
[00465] monoamina-oxidase (MAO), como selegilina (EMSAM®, ZELAPAR®) ou rasagilina (AZILATECT®);
[00466] transferase de catecol-O-metil-transferase (COMT), como entacapona inibidores (COMTAN®, STALEVO®) ou tolcapona (TASMAR®);
[00467] agonistas do receptor de dopamina, tais como o ropinirol (REQUIP®, REPREVE®, RONIROL®, ADARTEL®), pramipexol (Mirapex ®, MIRAPEXIN®, SIFROL®), rotigotina (NEUPRO®), piribedil (TRASTAL®, TRIVASTAN®, PRONORAN®), apomorfina (APOKYN®);
[00468] antagonista de adenosina A2A tal como istradefilina (NOURIAST®);
[00469] anticolinérgicos como benzotropina (COGENTIN®); e
[00470] inibidores da acetilcolinesterase, tais como o cloridrato de donepezila (ARICEPT®, MEMAC®), rivastigmina (EXELON®, NIMVASTID®).
[00471] Exemplos de agentes ou classes terapêuticos adicionais incluem, sem limitação: anti-antipsicóticos (esquizofrenia) como a paliperidona, bifeprunox, ziprasidona, risperidona, aripiprazol, olanzapina e quietapina; inibidores anti- depressores como os da recaptação de norepinefrina, inibidores da recaptação da serotonina (SSRIs), inibidores de recaptação da serotonina e da noradrenalina (SNRI), antidepressivos tricíclicos de aminas terciárias ou secundárias (amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina); ansiolíticos como benzodiazepinas (alprazolam, clonazepam, diazepam, lorazepam); estimulantes como o metilfenidato, dextroamphetamina, modafinil, atomoxetina, clonidina; e agentes sedativo-hipnóticos como o zolpidem, eszopiclona, ramelteon.
[00472] Os “sais farmaceuticamente aceitáveis”, de acordo com a invenção incluem formas de ácido ou base de sal terapeuticamente ativas e não tóxicas que os compostos de fórmula I são capazes de formar.
[00473] A forma de sal de adição de ácido de um composto de fórmula I que ocorre na sua forma livre como uma base pode ser obtida tratando a base livre com um ácido apropriado, tal como um ácido inorgânico, por exemplo, um halídrico tal como ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e semelhantes; ou um ácido orgânico, tal como, por exemplo, acético, trif luoroacético, oxálico, hidroxiacético, propanóico, láctico, pirúvico, malônico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e similares.
[00474] A invenção também se refere a todas as formas estereoisoméricas, tais como as formas enantioméricas e diastereoméricas dos compostos de fórmula I ou as suas misturas (incluindo todas as misturas possíveis de estereoisômeros).
[00475] Com respeito à presente invenção, uma referência a um composto ou compostos destina-se a abranger o composto em cada uma das suas formas isoméricas possíveis e suas misturas, a menos que a forma isomérica particular seja referida especificamente. Além disso, os compostos podem ser as variantes deuteradas de compostos de fórmula I, em que isto pode significar deuteração em qualquer posição.
[00476] Compostos de acordo com a presente invenção podem existir em diferentes formas polimórficas. Embora não explicitamente indicado na fórmula acima, tais formas são consideradas como sendo incluídas no âmbito da presente invenção.
[00477] Alguns dos compostos de fórmula I também podem existir em formas tautoméricas. Tais formas, embora não explicitamente indicadas na fórmula acima destinam-se a ser incluídas no âmbito da presente invenção. Os exemplos de tautômeros incluem tautômeros ceto (CH 2 C = O) θ enol (CH = CHOH) ou tautômeros amida θhidroxiimina (NHC = O) (N = COH). A Fórmula (I) e as fórmulas representadas a seguir destinam-se a representar todos os tautômeros individuais e todas as misturas possíveis do mesmo, a menos que indicado ou mostrado de outro modo.
[00478] A invenção também inclui no seu âmbito as formas de pró-droga dos compostos de fórmula I e os seus vários sub-classes e sub-grupos.
[00479] Os compostos de acordo com a presente invenção são benéficos no tratamento e / ou prevenção de várias doenças humanas. Estes incluem sintomas cognitivos e negativos da esquizofrenia, disfunção cognitiva relacionada com a terapia antipsicótica clássica, impulsividade, distúrbio de atenção com hiperatividade (TDAH), doença de Parkinson e perturbações do movimento relacionadas, a doença de Huntington; demência com corpos de Lewy, doença de Alzheimer, declínio cognitivo relacionado com a idade, comprometimento cognitivo leve (MCI), dependência de drogas, distúrbios do sono e apatia.
[00480] A atividade em qualquer uma das indicações ou distúrbios terapêuticos acima mencionados pode, claro, ser determinada através da realização de ensaios clínicos adequados de uma maneira conhecida para uma pessoa perita no assunto relevante para a indicação particular e / ou na concepção de ensaios clínicos em geral.
[00481] Para o tratamento de doenças, os compostos de fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados em uma dosagem diária eficaz e administrados sob a forma de uma composição farmacêutica.
[00482] Portanto, outra forma de realização da presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00483] Para preparar uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, um ou mais dos compostos de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é intimamente misturado com um diluente ou veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais conhecidas do perito no assunto.
[00484] Os diluentes e veículos adequados podem tomar uma larga variedade de formas dependendo da via de administração desejada, por exemplo, por via oral, retal, parentérica ou intranasal.
[00485] As composições farmacêuticas compreendendo compostos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser administradas oralmente, parentericamente, ou seja, por via intravenosa, por via intramuscular ou por via subcutânea, por via intratecal, por inalação ou por via intranasal.
[00486] As composições farmacêuticas adequadas para administração oral podem ser sólidos ou líquidos e podem, por exemplo, estar na forma de comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas de gelatina, soluções, xaropes, pastilhas elásticas e semelhantes.
[00487] Para este fim, o ingrediente ativo pode ser misturado com um diluente inerte ou um veículo farmaceuticamente aceitável não tóxico, tal como o amido ou a lactose. Opcionalmente, estas composições farmacêuticas podem também conter um ligante tal como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina, um desintegrante tal como ácido algínico, um lubrificante tal como estearato de magnésio, um agente deslizante, tal como dióxido de silício coloidal, um edulcorante, tal como sacarose ou sacarina, ou agentes de coloração ou um agente aromatizante tal como hortelã- pimenta, ou salicilato de metila.
[00488] A invenção também contempla composições susceptíveis de liberar a substância ativa de uma maneira controlada. Composições farmacêuticas que podem ser utilizadas para administração parentérica se encontram em forma convencional, tal como soluções aquosas ou oleosas ou suspensões geralmente contidas em ampolas, seringas descartáveis, frascos de vidro ou de plástico ou outros recipientes de infusão.
[00489] Em adição ao ingrediente ativo, essas soluções ou suspensões podem também conter opcionalmente um diluente estéril tal como água para injeção, uma solução salina fisiológica, óleos, polietileno-glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos, agentes antibacterianos tais como álcool benzílico, antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio, agentes quelantes tais como ácido diamina-tetra-acético de etileno, tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para ajustar a osmolaridade, tais como cloreto de sódio ou dextrose.
[00490] Estas formas farmacêuticas são preparadas utilizando métodos que são rotineiramente utilizados pelos farmacêuticos.
[00491] A quantidade de ingrediente ativo nas composições farmacêuticas pode cair dentro de uma ampla faixa de concentrações e depende de uma variedade de fatores, tais como o sexo do paciente, a idade, peso e condição médica, bem como do método de administração. Assim, a quantidade de composto de fórmula I, em composições para administração oral, é pelo menos de 0,5% em peso e pode ser de até 80% por peso com respeito ao peso total da composição.
[00492] De acordo com a invenção também foi determinado que os compostos de fórmula I ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados isoladamente ou em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente ativos. Os exemplos não limitativos de tais compostos adicionais que podem ser citados para utilização em combinação com os compostos de acordo com a invenção são antivirais, antispásmicos (por exemplo, baclofeno), anti-eméticos, agentes estabilizador do humor antimaníacos, analgésicos (por exemplo, aspirina, ibuprofeno, paracetamol), narcótico analgésicos, anestésicos tópicos, analgésicos opióides, sais de lítio, antidepressivos (por exemplo mianserina, fluoxetina, trazodona), antidepressivos tricíclicos (por exemplo, imipramina, desipramina), anticonvulsivos (por exemplo, ácido valpróico, carbamazepina, fenitoína), antipsicóticos (por exemplo, risperidona, haloperidol), neurolépticos, benzodiazepinas (por exemplo, diazepam, clonazepam), fenotiazinas (por exemplo clorpromazina), os bloqueadores dos canais de cálcio, anfetamina, clonidina, lidocaína, mexiletina, capsaicina, cafeína, quetiapina, antagonistas da serotonina, beta-bloqueadores, anti- arrítmicos, triptanos, derivados de ergot e amantadina.
[00493] Em composições para administração parentérica, a quantidade de composto de fórmula I apresenta, pelo menos, 0,5% em peso e pode ser de até 33% por peso com respeito ao peso total da composição. Para as composições parentéricas preferidas, a unidade de dosagem está na faixa de 0,5 mg a 3000 mg dos compostos de fórmula I.
[00494] A dose diária pode cair dentro de uma vasta faixa de unidades de dosagem de composto de fórmula I e se encontra geralmente na faixa de 0,5 a 3000 mg. No entanto, deve ser entendido que as doses específicas podem ser adaptadas para casos particulares, dependendo das necessidades individuais, a critério do médico.
[00495] Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção podem ser preparados analogamente a métodos convencionais como é entendido pelos especialistas no assunto da química orgânica sintética.
[00496] De acordo com uma forma de realização, alguns compostos de fórmula geral IA (compostos de fórmula I em que Y é CH2) podem ser preparados por reação de um ácido de fórmula II com uma amina de fórmula III (ou um sal correspondente) de acordo com a equação:
Figure img0014
[00497] Esta reação pode ser realizada na presença de agentes clássicos de acoplamento, tais como derivados de benzotriazolila (BOP e semelhantes) ou derivados de urônio (Comu ® e semelhantes) ou outros reagentes conhecidos pelo perito na área, na presença de uma base, tal como trietilamina ou diisopropiletilamina num solvente tal como N, N-dimetilformamida ou diclorometano a uma temperatura variando de 20 a 60 °C.
[00498] Alternativamente, alguns compostos de Fórmula IA (compostos de fórmula I em que Y representa um grupo CH2 e em que X é nitrogênio) podem ser preparados a partir do correspondente éster de alquila II', em que R 8 representa um grupo alquila, com uma amina de fórmula III (ou um sal correspondente) na presença de um derivado trialquilalumio de acordo com a equação:
Figure img0015
[00499] Esta reação pode ser realizada num solvente tal como diclorometano em temperatura ambiente.
[00500] Os compostos II' podem ser preparados analogamente a métodos convencionais como é entendido pelos especialistas no assunto da química orgânica sintética.
[00501] De acordo com uma outra forma de realização, alguns compostos de fórmula geral IB (compostos de fórmula I em que Y é NH) podem ser preparados por reação de um isocianato de fórmula IV com uma amina de fórmula III (ou um sal correspondente) de acordo com a equação:
Figure img0016
[00502] Esta reação pode ser realizada na presença de uma base tal como trietilamina ou diisopropiletilamina num solvente tal como diclorometano e tetra- hidrofurano entre 20 °C a 60 °C.
[00503] Alternativamente, alguns compostos de fórmula IB podem ser preparados por reação de uma anilina de fórmula V com uma amina de fórmula III (ou um sal correspondente) de acordo com a equação:
Figure img0017
[00504] Esta reação pode ser realizada utilizando-se trifosgênio na presença de uma base tal como trietilamina num solvente polar tal como tetra-hidrofurano a 60 °C.
[00505] As anilinas de fórmula V estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido pelo perito no assunto.
[00506] Alternativamente, alguns compostos que possuem a fórmula geral I podem ser preparados por conversão de grupo funcional em análogos já montados de compostos que possuem a fórmula geral I (IA, IB), utilizando procedimentos descritos na literatura ou conhecidos pelo perito no assunto.
[00507] Em particular, os compostos I em que R5 representa - (CH2)nNHR5a, n = 1 e R5a representa metilsulfonila, acetila, metoxicarbonila ou metilcarbamoila podem ser preparados partindo-se de compostos VI , em que R5 representa - (CH2)-NH2 de acordo com qualquer procedimento conhecido pelo perito no assunto. Compostos VI em que R5 representa - (CH2)-NH2 podem ser preparados de acordo com qualquer método conhecido pelo perito no assunto de partida a partir de um intermediário VII, em que R5 representa um átomo de halogênio, preferencialmente bromo ou iodo.
[00508] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R5 representa um grupo C1-4 alquila substituído por hidroxila ou (metoxicarbonil) oxi podem ser preparados partindo-se de um intermediário VIII em que R5 representa alcoxicarbonila de acordo com métodos conhecidos do perito no assunto. Os intermediários VIII podem ser preparados partindo de um intermediário VII, em que R5 representa um átomo de halogênio, preferencialmente bromo ou iodo.
[00509] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R5 representa - CONR5bR5c podem ser preparados por acoplamento partindo de um intermediário IX em que R5 representa um ácido carboxílico. Os intermediários IX podem ser preparados partindo de um intermediário VIII em que R5 representa alcoxicarbonila de acordo com métodos conhecidos do perito no assunto.
[00510] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R5 representa um grupo C1-4 alquila substituído por metilsulfanil ou metilsulfonila podem ser preparados a partir de um composto de fórmula I em que R5 representa um grupo C1-4 alquila substituído por hidroxila de acordo com métodos conhecidos por um perito no assunto.
[00511] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R5 representa um grupo -S(O)nR5d, n = 1 ou 2 e R5d é um C1-4 alquila, podem ser preparados por oxidação de um intermediário X em que R 5 representa SR5d, R5d tendo a mesma definição que acima de acordo com qualquer método conhecido pelo perito no assunto. Os intermediários X em que R5 representa SR5d podem ser preparados partindo de um intermediário VII , em que R5 representa um átomo de halogênio, preferencialmente bromo ou iodo.
[00512] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R5 representa -SO2R5d e R5d é um amino, um grupo pirrolidinila substituído ou não substituído; ou R5d é um C1-4 alquila substituído por um grupo piridinila substituído ou não substituído, um 1,2- oxazolila substituído ou não substituído ou um tetra-hidro-2 substituído ou não substituído H piranila; ou R5d é um grupo amino mono- ou di-substituído por um grupo C1-4 alquila opcionalmente substituído por um fluoro, ciano ou um triazolila substituído ou não substituído podem ser preparados por reação de um intermediário XI em que R5 é um sal de sódio sulfinato com uma amina primária ou secundária na presença de N-bromossuccinimida; ou com um brometo de alquila, num solvente polar tal como dimetilsulfóxido. O intermediário XI em que R5 é um sal de sódio sulfinato pode ser preparado por acoplamento do intermediário VII, em que R5 representa um átomo de halogênio, preferencialmente bromo ou iodo, na presença de metabissulfito de sódio, brometo de tetrabutilamônio, um sal de paládio, de preferência paládio (II) de etila, 1,10-fenantrolina e trifenilfosfina num solvente polar, tal como tetra-hidrofurano.
[00513] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R5 representa um heterociclo substituído ou não substituído, tal como 1,2-oxazol-4-ila, podem ser preparados por acoplamento do tipo Suzuki a partir do intermediário VII , em que R5 representa um átomo de halogênio, preferencialmente bromo ou iodo, na presença do ácido borônico correspondente ou éster, um sal de paládio, tal como tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) e uma base tal como carbonato de potássio de acordo com métodos conhecidos do perito no assunto.
[00514] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R5 representa um grupo amino podem ser preparados por acoplamento do intermediário VII, em que R5 representa um átomo de halogênio, preferencialmente bromo, com azida de sódio na presença de um sal de cobre tal como iodeto de cobre na presença de uma base tal como fosfato de potássio, num solvente polar, tal como N, N-dimetilformamida; ou por qualquer método conhecido pelo perito no assunto.
[00515] Alternativamente, os compostos I em que R5 ou R7 representam - (CH2)nNHR5a , n = 0 e R5a é metilsulfonila podem ser preparados a partir dos compostos I em que R5 ou R7 representam um grupo amino de acordo com qualquer procedimento conhecido pelo perito no assunto. Alternativamente, tais compostos podem ser preparados começando a partir do intermediário VII, em que R5 representa um átomo de halogênio, de preferência iodo ou bromo. Alternativamente, os compostos I em que R5 representa - (CH2)nNHR5a , n = 2 e R5a é metilsulfonila podem ser preparados a partir do intermediário XII em que R5 representa um grupo CH2 -X, em que X é um halogênio, de preferência bromo, de acordo com quaisquer métodos conhecidos pelo perito no assunto. Os intermediários XII podem ser preparados a partir de um composto de fórmula I em que R5 representa um grupo C1-4 alquila substituído por hidroxila.
[00516] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R5 é um heterociclo não substituído, tais como 4,5-di-hidro-1 substituído ou H -imidazol-2-ila podem ser preparados por conversão de um intermediário XIII em que R5 representa um aldeído por qualquer método conhecido pelo perito no assunto. Os intermediário XIII podem ser preparados por oxidação de composto de fórmula I em que R5 representa um grupo metila substituído por hidroxila.
[00517] Alternativamente, os compostos de fórmula I e intermediários III (seção B.12) em que R5 representa um grupo C1-4 alquila substituído por 1-hidroxietila ou 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietila podem ser preparados partindo de um intermediário XIII em que R5 representa um aldeído, utilizando reagentes de alquila de metal ou de (trifluorometil) trimetilsilano na presença de fluoreto de césio, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio num solvente polar tal como N, N- dimetilformamida a uma temperatura elevada tal como 75 °C; ou por qualquer método conhecido pelo perito no assunto.
[00518] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R5 representa um (dimetilamino) sulfinila podem ser preparados por reação do intermediário XIV com um agente de metilação tal como iodometano, num solvente tal como acetonitrila, em temperatura ambiente. Os compostos de fórmula I em que R5 é um átomo de N, S- dimetilsulfonimidoil podem ser preparados por reação do mesmo intermediário XIV com formaldeído e ácido fórmico a uma temperatura elevada tal como 70 °C, de acordo com a equação:
Figure img0018
[00519] Os intermediários XIV podem ser preparados por decianação de um composto de fórmula I em que R5 representa (metil) oxido- À6 -sulfanilideno cianamida de acordo com a equação:
Figure img0019
[00520] Esta reação pode ser realizada na presença de uma solução aquosa de ácido sulfúrico a 100 °C.
[00521] Alternativamente, o composto de fórmula I em que R5 representa (metil) oxido- À6 -sulfanilideno cianamida pode ser preparado por oxidação de um intermediário XV, em que R 5 representa sulfanilideno metil cianamida de acordo com a equação:
Figure img0020
[00522] Esta reação pode ser realizada na presença de um agente oxidante, tal como m-CPBA, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio num solvente polar tal como etanol em temperatura ambiente.
[00523] Os intermediários XV podem ser preparados por reação de um intermediário X em que R5 representa SR5d, R5d é um grupo metila, de acordo com a equação:
Figure img0021
[00524] Esta reação pode ser conduzida utilizando cianamida na presença de N- bromossuccinimida e uma base tal como terc-butóxido de potássio em um solvente polar tal como metanol, em temperatura ambiente.
[00525] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R5 representa um heterociclo, tal como (1-oxidotetrahidro-1H-1À4 -tiofen-1-ilideno) amino pode ser preparado por acoplamento do intermediário VII, em que R5 representa um halogênio, de preferência bromo ou iodo, com sulfoximina na presença de um sal de paládio, tal como paládio (II) acetato de etila, uma fosfina tal como bis (difenilfosfino) -1,1'-binaftila e uma base, tal como carbonato de césio.
[00526] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R5 representa - (CH2)n -R5e , n = 1, R5e é (dialquiloxidosulfanilideno) amina podem ser preparados a partir do intermediário XII em que R5 representa um grupo CH2-X, em que X é um halogênio, de preferência bromo ou iodo, de acordo com quaisquer processos conhecidos do perito no assunto.
[00527] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R5 representa 1,1- difluoro-2-hidroxietila podem ser preparados por redução de um intermediário XXVIII em que R5 representa um grupo alquila-2,2-difluoroacetato de acordo com métodos conhecidos pelo perito no assunto. Os intermediários XXVIII podem ser preparados por acoplamento do intermediário VII , em que R5 representa um halogênio, preferencialmente iodo, com bromodifluoroacetato de alquila na presença de cobre. Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R5 representa 1,2,3-triazol-4-ila podem ser preparados por condensação de um intermediário XXIX em que R5 representa alcino com azida de sódio de acordo com métodos conhecidos do perito no assunto. Intermediário XXIX podem ser preparados por acoplamento do intermediário VII, em que R5 representa um halogênio, de preferência bromo ou iodo, com um alcino em presença de um sal de cobre tal como iodeto cuproso, de um sal de paládio, tal como tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) e uma base, tal como trietilamina.
[00528] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R2 ou R9 representam um grupo hidroximetila podem ser preparados por redução de um intermediário XVI em que R2 ou R9 representam uma alcoxicarbonila de acordo com qualquer método conhecido pelo perito no assunto.
[00529] Os intermediários XVI podem ser preparados partindo de um intermediário XVII em que R2 ou R9 são um halogênio, de preferência iodo, de acordo com qualquer método conhecido pelo perito no assunto.
[00530] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R2 é alquilcarbamoila, podem ser preparados por acoplamento de um intermediário XVIII em que R2 é um ácido carboxílico com uma amina de acordo com qualquer método conhecido pelo perito no assunto. Os intermediários XVIII podem ser preparados por hidrólise de um intermediário XVI.
[00531] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R2 ou R9 representam um grupo de fórmula -CH2NHR2a ou -CH2NHR9' , em que R2a é selecionado a partir de acetila ou metilsulfonila e R9' é selecionado a partir de acetila, metoxicarbonila ou metilsulfonila podem ser preparados a partir de um composto de fórmula I em que R2 ou R9 representam um grupo ciano de acordo com qualquer método conhecido pelo perito no assunto.
[00532] Os compostos de fórmula I em que R2 ou R9 representam um grupo ciano podem ser preparados por meio de acoplamento de paládio de um intermediário XVII com cianeto de zinco ou de acordo com qualquer método conhecido pelo perito no assunto.
[00533] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R2 representa -NHR2a onde R2a tem a mesma definição que acima, podem ser preparados partindo de um intermediário XIX em que R2 representa um grupo amino de acordo com qualquer método conhecido pelo perito no assunto. Os intermediários XIX podem ser preparados por redução de um intermediário XX em que R2 representa um grupo nitro de acordo com qualquer método conhecido pelo perito no assunto.
[00534] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R1, R2 ou R9 são um grupo metilsulfonila ou um metilsulfinila podem ser preparados por oxidação de um composto de fórmula I em que R1, R2 ou R9 são um metilsulfanil de acordo com qualquer método conhecido pelo perito no assunto. Os compostos de fórmula I em que R1, R2 ou R9 são um metilsulfanil podem ser preparados por meio de acoplamento de paládio de um intermediário XVII com tiometóxido de sódio ou de acordo com qualquer método conhecido pelo perito no assunto. Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R1, R2 ou R9 são um metilsulfanil podem ser preparados por troca de metal-halogênio e por subsequente substituição com dissulfureto de dimetila a partir de um intermediário XVII.
[00535] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R representa (metilsulfonil) amino podem ser preparados por acoplamento de um intermediário XVII em que R1 é um halogênio, de preferência bromo ou iodo, com metanossulfonamida na presença de um sal de cobre tal como iodeto cuproso na presença de uma base tal como fosfato de potássio, num solvente polar, tal como N, N-dimetilformamida.
[00536] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R2 é um heterociclo, tal como 1H-pirazol-4-ila podem ser preparados por um acoplamento do tipo Suzuki a partir do intermediário XVII em que R2 representa um átomo de halogênio, de preferência bromo ou iodo, na presença de o ácido borônico correspondente e de um sal de paládio, tal como tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) de acordo com métodos conhecidos do perito no assunto.
[00537] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R2 é um grupo de fórmula -CH2R2a e R2a é selecionado a partir de acetila ou metilsulfonila, podem ser preparados de acordo com qualquer método conhecido pelo perito no assunto de partida a partir de compostos de fórmula I em que R 2 representa um grupo hidroximetila.
[00538] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R1 e R2 são ligados entre si para formar com o grupo aromático adjacente a uma biciclo e em que R2b é alquilsulfonila, podem ser preparados por reação de um composto de fórmula I em que R2b representa hidrogênio com alquilsulfonila cloreto de acordo com os métodos conhecidos do perito no assunto.
[00539] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R4 e R4' formam em conjunto um grupo carbonila podem ser preparados por oxidação de compostos de fórmula I em que R4 representa um grupo hidroxi usando um agente de oxidação tal como periodinano Dess-Martin ou de acordo com qualquer outro método conhecido pelo perito no assunto.
[00540] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R4 representa um grupo metoxi podem ser preparados por metilação dos compostos de fórmula I em que R4 representa um grupo hidroxila com uma base, tal como hidreto de sódio e um agente de alquilação tal como iodeto de metila ou de acordo com qualquer outro método conhecido pela pessoa perita no assunto.
[00541] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R4 representa (metoxicarbonil) oxi ou (metilcarbamoil) oxi podem ser preparados por alquilação de compostos de fórmula I em que R4 representa um grupo hidroxila com uma base, tal como diidopropilamina e um agente de alquilação de acordo com qualquer método conhecido pelo perito no assunto.
[00542] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R4 é metilsulfonila podem ser preparados por oxidação de um intermediário XXI em que R4 é metilsulfanil de acordo com qualquer método conhecido pelo perito no assunto. Os intermediários XXI podem ser preparados por substituição dos compostos de fórmula I em que R4 representa hidroxila de acordo com qualquer método conhecido pelo perito no assunto.
[00543] Os ácidos de fórmula II podem ser preparados por conversão de grupo funcional, utilizando procedimentos descritos na literatura ou conhecidos pelo perito no assunto. Em particular, eles podem ser preparados por hidrólise dos correspondentes cianetos de fórmula XXII ou alquila ésteres de fórmula XXIII. Cianetos ou ésteres de alquila podem ser preparados de acordo com procedimentos clássicos descritos na literatura ou conhecidos pelo perito no assunto.
[00544] As aminas de fórmula III são ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas por transformações clássicas de grupos funcionais de acordo com métodos conhecidos pelo perito no assunto.
[00545] Algumas aminas de fórmula III em que R4 ou R4' são hidroxila podem ser preparadas por desproteção de intermediários N-protegidos de fórmula geral XXIV ou XXV, em que P é um grupo protector tal como p-toluenosulfonila de acordo com a equação:
Figure img0022
[00546] Esta reação pode ser realizada utilizando-se agentes de desprotecção clássicos, tais como o sódio em amônia líquida num solvente polar tal como tetra- hidrofurano. Os intermediários de fórmula XXIV ou XXV podem ser preparados por redução enantiosseletiva de um intermediário de fórmula XXVI em que R4 e R4' formam em conjunto um grupo ceto de acordo com a equação:
Figure img0023
[00547] Esta reação pode ser realizada utilizando-se usando um agente redutor quiral, tal como um derivado de oxazaborolidina borano num solvente polar tal como tetra-hidrofurano. Os intermediários de fórmula XXVI podem ser preparados por ciclização de um intermediário XXVII, por exemplo utilizando uma reação do tipo Friedel-Crafts ou por qualquer método conhecido pelo perito no assunto. Os intermediários XXVII podem ser preparados por transformações de grupos funcionais de acordo com qualquer processo conhecido pelo perito no assunto. EXEMPLOS
[00548] Os exemplos a seguir ilustram como os compostos abrangidos pela fórmula (I) podem ser sintetizados. Eles são fornecidos apenas para fins ilustrativos e não pretendem, nem devem ser entendidos, como limitativos da invenção em qualquer forma. Os peritos no assunto entenderão que variações e modificações de rotina dos exemplos que se seguem podem ser feitas sem ultrapassar o espírito ou o âmbito da invenção.
[00549] Todas as reações envolvendo reagentes que são sensíveias ao ar ou umidade foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio ou de argônio utilizando solventes e frascos secos. As experiências que requerem irradiação de microondas são realizadas em um forno de microondas Biotage Initiator Sessenta, com o forno atualizado com a versão 2.0 do software operacional. As experiências são executadas para atingir a temperatura desejada tão rapidamente quanto possível (potência máxima de irradiação: 400 W, sem resfriamento externo). Solventes comerciais e reagentes foram geralmente utilizados sem purificação adicional, incluindo solventes anidros quando apropriados (geralmente produtos Sure-SealTM a partir de Aldrich Chemical Company ou Acroseal™ a partir de Acros Organics). As reações, em geral, foram seguidas por cromatografia em camada fina, HPLC ou espectrometria de massas.
[00550] As análises de HPLC são realizadas utilizando um sistema de HPLC Agilent Series 1100 equipado com uma Waters XBridge MS C18, 17:00, coluna 150 x 4,6 mm. O gradiente é executado a partir de 100% solvente A (solução de formato de água / ACN / amônia 85/5/10 (v / v / v)) à 100% de solvente B (formato de solução de água / ACN / amônia 5/85/10 (v / v / v) em 6 minutos, com uma retenção de 100% de B de 5 minutos. A taxa de fluxo é fixada em 8 mL / minutos durante 6 minutos, em seguida, aumentada a 3 mL / minutos durante 2 minutos com uma retenção em 3 ml / minutos durante 3 minutos. Uma separação de 1/25 é usada apenas antes da fonte API. A cromatografia é conduzida a 45 °C. A solução de formato de amônio (pH ~ 8,5) é preparada por dissolução de formato de amônio (630 mg) em água (1 L) e adição de hidróxido de amônio a 30% (500 mL).
[00551] As medições de espectrometria de massas em modo de LC-MS são realizadas como se segue: - para eluição ácida, as análises são realizadas utilizando: 1 Método A = Um espectrômetro de massa de quadrupolo simples ADQ Waters é utilizado para análise LC-MS. Este espectrômetro está equipado com uma fonte de ESI e um UPLC Acquity Hclass com detector de arranjo de diodos (210 a 400 nm). Os dados são adquiridos num modo EM com verificação completa de m / z 50 a 1000 em modo positivo com uma eluição ácida. A separação de fase inversa é efetuada a 45 ° C em um Waters Acquity UPLC HSS T3 de 1,8 μM (2,1 x 50 mm) para a eluição ácida. O gradiente de eluição é feito com água (solvente A), ACN (solvente B), água / ACN / ácido fórmico 0,5% (solvente C). HPLC com taxa de fluxo: 0,6 ml / minutos a 0,7 mL / min, volume de injeção: 1 uL. Fluxo total no MS. 2 Método B = Um espectrômetro de massa de um único quadrupolo SQD Waters é utilizado para análise por LC-MS. Este espectrômetro está equipado com uma fonte de ESI e um Waters UPLC com detector de arranjo de diodos (210 a 400 nm)
[00552] Parâmetros de MS: tensão capilar ESI 3,0 kV. Cone e Extrator de tensão 25 e 2 V, respectivamente. Temperatura do bloco de fonte 130 °C. Temperatura de dessolvatação 370 °C. Cone gás com fluxo 120 l / h (nitrogênio), dessolvatação do fluxo do gás de 800 L / h. Multiplicador de tensão 470 V. Os dados são adquiridos num EM com verificação completa de m / z 50-750 em modo positivo e negativo.
[00553] Parâmetros LC : A separação de fase inversa é efetuada a 45 °C sobre uma coluna Acquity UPLC HSS T3 C18 (1,7 m, 2,1 x 100 mm). O gradiente de eluição é feito com ácido fórmico 0,5 mL / L em ACN / água 5/95 (pH ~ 3) (solvente A1), ácido fórmico 0,375 ml / L de ACN (B1 solvente). HPLC taxa de fluxo: 0,4 mL / minutos a 0,5 mL / min, volume de injeção: 0,4 mL. Fluxo total no MS. - para a eluição básica, as análises são realizadas utilizando: 3 Método C = Um espectrômetro de massa triplo quadrupolo QM Waters é utilizado para análise por LC-MS. Este espectrômetro está equipado com uma fonte de ESI e uma bomba quaternária de HPLC Waters 2795 com detector de arranjo de diodos (210 a 400 nm).
[00554] Parâmetros de MS: tensão capilar ESI 2,8 kV, Cone e Extrator de tensão 30 e 2 V, respectivamente, a temperatura do bloco da Fonte de 120 °C, temperatura de dessolvatação 320 ° C, fluxo de cone a gás de 120 L / h (nitrogênio), fluxo do gás de dessolvatação de 550 L / h. Multiplicador de tensão 600 V. Os dados são adquiridos num modo EM com verificação completa de m / z 50-750 em modo positivo com uma eluição ácida e tanto em modos positivos e negativos com uma eluição básica.
[00555] Parâmetros LC : A separação de fase inversa é realizada a 45 °C numa coluna Waters XBridge MS C18 (3,5 um, 100 x 4,6 mm) para eluição básica. O gradiente de eluição é feito com água (solvente A), ACN (solvente B) , formato de amônio em água 630 mg / L + 500 mL / L de NH4OH a 30% (solvente D) (pH ~ 8,5). HPLC com taxa de fluxo: 8 ml / minutos a 3 mL / min, volume de injeção: 5 uL. A razão de divisão foi fixada em 150 mL +/- a MS.
[00556] Algumas misturas de reação podem ser tratadas utilizando cartuchos de fase Isolute ® (separador de Biotage), colunas de ácidos ou cartuchos de captura e liberação de SPE (fase de extração sólida). Materiais em estado bruto podem ser purificados por cromatografia de fase normal, cromatografia de fase inversa (ácida ou básica), separação quiral ou recristalização.
[00557] As cromatografias de fase reversa normal são realizadas utilizando-se colunas de gel de sílica (100: gel de sílica de malha 200 ou colunas Puriflash ® - 50SIHC-JP partir Interchim).
[00558] As cromatografias preparativas de fase reversa são realizadas como se segue: •Purificação LC-MS (modo básico, LC-MS prep) usando um espectrômetro de massa triplo quadrupolo SQD ou QM Waters que é usado para a purificação de tipo LC-MS. Este espectrômetro está equipado com uma fonte de ESI e uma bomba Waters Prep LC com controlador quaternário com detector de arranjo de diodos (210 a 400 nm).
[00559] Parâmetros MS: tensão capilar ESI 3 kV. Cone e Extrator de tensão 10. Fonte temperatura do bloco 120 °C. Temperatura de dessolvatação 300 °C. Cone de gás de fluxo 30 L / h (nitrogênio), dessolvatação do fluxo do gás de 650 L / h. Os dados são adquiridos num modo EM com verificação completa de m / z 100 a 700 no modo positivo com uma eluição ácida ou básica.
[00560] Parâmetros LC : A separação de fase reversa é conduzida em temperatura ambiente numa coluna Sunfire Prep OBD C18 (5 m, 30 x 50 mm) para a eluição ácida e numa coluna XBridge prep OBD C18 (5 m, 30 x 50 mm) para a eluição básica. O gradiente de eluição é feito com água (solvente A), ACN (solvente B), água / ACN / TFA: 49,5 / 49,5 / 1, v / v / v (solvente C) (pH ~ 1), bicarbonato de amônio em água 8 g / L + 500 mL / L de NH4OH a 30% (solvente D) (pH ~ 8,5) .HPLC taxa de fluxo: 35 mL / minutos para 60 mL / min, volume de injeção: 1 ml. A relação de separação é ajustada em +/- 1/6000 a MS. •Cromatografia em fase reversa ácida ou básica padrão (modo ácido ou modo básico, LC padrão) é conduzida em temperatura ambiente numa coluna Kromasil C18 (10 μm, 8 x 19 cm) por eluição ácida ou neutra e uma coluna Kromasil eternidade ou eternidade XT (10 μm, 8 x 14 cm) para a eluição básica. O gradiente de eluição é feito com água (solvente A), ACN (solvente B), água / TFA: 98/2 v / v (pH ~ 1) OU : água / NH4OH 99,5 / 0,5 v / v (pH ~ 10) (solvente C).
[00561] Programa de gradiente ácido “40-70”
Figure img0024
Figure img0025
[00562] Programa de gradiente básico “20-50”
Figure img0026
[00563] Será evidente para um perito no assunto que diferentes tempos de retenção (RT) podem ser obtidos para os dados de LCMS se forem utilizadas diferentes condições analíticas.
[00564] Separações preparativas quirais cromatográficas são realizadas usando-se cromatografia em fase líquida ou instrumentos de cromatografia fluida supercrítica (SFC) com várias misturas de álcoois inferiores e alcanos cíclicos, ramificados ou lineares C5 a C8 em 360 mL / minutos. As misturas de solventes, bem como colunas são descritas nos procedimentos individuais.
[00565] Os produtos foram geralmente secos sob vácuo antes das análises finais e apresentação para os testes biológicos.
[00566] Os espectros de RMN são registados num Espectrômetro Bruker Avance 400 MHz RMN equipado com uma estação de trabalho executando software Linux xwin RMN 3. 5 e um cabeçote de sonda de 5 milímetros inverso 1H / BB, ou Bruker DRX 400 RMN com software SG Fuel XWIN NMR 2.6 e um cabeçote de sonda tripla de 5 milímetros com geometria inversa 1H / 13C / 19F. O composto é estudado em d6 dimetila (ou d3 -clorofórmio) em solução a uma temperatura de sonda de 300 K e a uma concentração de 10 mg / mL. O instrumento é calibrado com o sinal de deutério de d6 dimetila (ou d3 -clorofórmio). Os desvios químicos são dados em ppm com relação ao TMS (tetrametilsilano), tomado como padrão interno.
[00567] Abreviações / reagentes recorrentes
[00568] ACN: Acetonitrila
[00569] AcOH: ácido acético
[00570] BINAP: (2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1'-binaftila
[00571] BOP: hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tris (dimetilamino) fosfônio
[00572] Salmoura: solução saturada de cloreto de sódio aquoso
[00573] t BuONO: nitrito de terc-butila
[00574] CBS: catalisador de Corey-Bakshi-Shibata
[00575] COMU: (1-Ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi) dimetilamino-morfolino- carbênio hexafluorofosfato.
[00576] dba: dibenzilidenoacetonato
[00577] DCM: diclorometano
[00578] DIPEA: diisopropiletilamina
[00579] DMAP: 4- (Dimetilamino) piridina
[00580] DMF: N, N -Dimetilformamida
[00581] DMSO: Dimetilsulfóxido
[00582] dppf: 1,1-Bis (difenilfosfino) ferroceno
[00583] ES + : Eletrospray com ionização positiva
[00584] EtOH: Etanol
[00585] Et2O: éter dietílico
[00586] EtOAc: Acetato de etila
[00587] h: horas
[00588] HCl: ido clorídrico
[00589] K2CO3 : carbonato de potássio
[00590] LC: Cromatografia Líquida
[00591] LCMS: Cromatografia Líquida com espectrometria de massa
[00592] MeOH: Metanol
[00593] MgSO4 : sulfato de magnésio
[00594] MIDA: ácido N-metiliminodiacético
[00595] min.: minuto
[00596] NaOH: Hidróxido de sódio
[00597] Na2SO4 : sulfato de sódio
[00598] RMN: ressonância magnética nuclear
[00599] PdCl2 (dppf): [1,1-Bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II)
[00600] Pd2(dba)3: tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0)
[00601] i iPrOH: isopropanol
[00602] PTSA: p toluenossulfônico
[00603] TA/RT: temperatura ambiente
[00604] TEA: Trietilamina
[00605] THF: Tetra-hidrofurano
[00606] TLC: Cromatografia em Camada Fina
[00607] CAMP: adenosinomonofosfato cíclica
[00608] CE20/50 : concentração que produz 20% / 50% da resposta máxima
[00609] Erel: eficácia relativa
[00610] HEPES: 4- (2-hidroxietil) -1-piperazinoetanossulfônico
[00611] HTRF: homogênea fluoresccia resolvida no tempo
[00612] IBMX: 3-isobutil-1-metilxantina.
[00613] INTERMEDIÁRIOS A. Síntese de ácidos de fórmula II ou do éster metílico correspondente.
[00614] A.1. Síntese de ácido (3-bromo-2,6-diclorofenil) acético a2.
Figure img0027
[00615] A.1.1. Síntese de (3-bromo-2,6-diclorofenil) acetonitrila a1.
[00616] A uma solução de 1-bromo-3- (bromometil) -2,4-diclorobenzeno (comercial, 15 g, 44,66 mmol) em ACN (250 ml) foram adicionados cianeto de trimetilsilila (7 g, 71,2 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (18,5 g , 71,2 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 5% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 10 g de (3-bromo-2,6-diclorofenil) acetonitrila a1.
[00617] Rendimento: 80%.
[00618] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H).
[00619] A.1.2. Síntese de ácido (3-bromo-2,6-diclorofenil) acético a2.
[00620] Uma solução de (3-bromo-2,6-diclorofenil) acetonitrila a1 (10 g, 38 mmol) em ácido sulfúrico concentrado / água (120 mL, 1: 1) foi aquecida a refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e verteu-se em água gelada. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para proporcionar 10 g de (3-bromo-2,6-diclorofenil) ácido acético a2.
[00621] Rendimento: 92%.
[00622] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H).
[00623] A.2. Síntese de ácido [2,6-dicloro-3- (metoxicarbonil) fenil] acético a3.
Figure img0028
[00624] A uma solução de (3-bromo-2,6-diclorofenil) ácido acético a2 TEA (2,3 g, 8,1 mmol) em MeOH (100 mL) foram adicionados (1,6 g, 16,24 mmol) e PdCl2 (dppf) (0,59 g , 0,81 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob atmosfera de monóxido de carbono durante 8 h, em seguida concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 40% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 1,5 g de [2,6-dicloro -3- (metoxicarbonil) fenil] acético a3.
[00625] Rendimento: 70%.
[00626] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12,81 (s, 1H), 7,78-7,59 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
[00627] O ácido [2,6-dicloro-4- (metoxicarbonil) fenil] acético a3b pode ser sintetizado de acordo com um método análogo ao método descrito acima, utilizando o ácido (4-bromo-2,6-diclorofenil) acético.
[00628] A.3. Síntese de ácido (2,6-dicloro-3-cianofenil) acético a6.
Figure img0029
[00629] A.3.1. Síntese de (3-carbamoil-2,6-diclorofenil) ácido acético a4.
[00630] Uma solução de ácido [2,6-dicloro-3- (metoxicarbonil) fenil] acético a3 (1,5 g, 5,7 mmol) em amoníaco metanólico (40 mL) foi aquecida numa bomba de aço a 120 °C durante 8 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e concentrou-se sob vácuo para se obter 1 g de (3-carbamoil-2,6-diclorofenil) ácido acético a4.
[00631] Rendimento: 71% (bruto).
[00632] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 )? 7,90 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 3,73 (d, J = 4,9 Hz, 2H).
[00633] A.3.2. Síntese de metil (3-carbamoil-2,6-diclorofenil) acetato de etila a5.
[00634] TEA (0,81 g, 8 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (3-carbamoil- 2,6-diclorofenil) acético a4 (1 g, 4 mmol) em DCM (50 mL) a 0 °C, e a mistura reacional agitou-se durante 10 minutos quando foi adicionado cloroformato de metila (0,8 g, 8,8 mmol) e a mistura de reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, depois adicionou-se EtOAc. O sólido precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob vácuo para se obter 0,7 g de metil (3-carbamoil-2,6-diclorofenil) acetato de etila a5.
[00635] Rendimento: 66%.
[00636] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 )? 7,98 (s, 1H), 7,73-7,61 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
[00637] A.3.3. Síntese de (2,6-dicloro-3-cianofenil) acético a6.
[00638] A uma solução de metil (3-carbamoil-2,6-diclorofenil) acetato de etila a5 (0,7 g, 2,83 mmol) em DCM (50 mL) a 0 °C foram adicionados TEA (2,8 g, 28,34 mmol) e anidrido trifluoroacético (2,9 g, 14,17 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, concentrou-se sob vácuo e extraiu-se com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL), em seguida foi adicionada uma solução aquosa 5N de NaOH (5 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e concentrada sob vácuo. A camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa diluída de HCl. O composto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 0,5 g de ácido (2,6-dicloro-3-cianofenil) acético a6.
[00639] Rendimento: 77% (bruto).
[00640] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) ô 12,95 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H) .
[00641] A.4. Síntese de ácido (4-bromo-2,6-diclorofenil) acético a8.
Figure img0030
[00642] A.4.1 Síntese de (4-bromo-2,6-diclorofenil) acetonitrila a7.
[00643] A uma solução de 5-bromo-2- (bromometil) -1,3-diclorobenzeno (comercial, 15 g, 47,6 mmol) em ACN (150 mL) a 0 ° C foram adicionados cianeto de trimetilsilila (9 mL, 71,4 mmol) e tetrabutilamônio fluoreto (18,63 g, 71,4 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 15% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 11,7 g de (4-bromo-2,6-diclorofenil) acetonitrila a7.
[00644] Rendimento: 93%.
[00645] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7,93 (s, 2H), 4,16 (s, 2H).
[00646] A.4.2. Síntese de ácido (4-bromo-2,6-diclorofenil) acético a8.
[00647] Ácido sulfúrico concentrado (50 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de (4-bromo-2,6-diclorofenil) acetonitrila a7 (10 g, 38 mmol) em água (50 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos, em seguida aquecida a 120 °C durante 3 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada e o composto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi triturado três vezes com Et2O para dar 7,29 g de (4-bromo-2,6-diclorofenil) ácido acético a8.
[00648] Rendimento: 66%.
[00649] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12,77 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 3,85 (s, 2H).
[00650] A.5. Síntese de ácido (2,6-dicloro-4-cianofenil) acético a11.
Figure img0031
[00651] A.5.1. Síntese de terc-butil (4-bromo-2,6-diclorofenil) acetato de etila a9.
[00652] A uma solução de (4-bromo-2,6-diclorofenil) ácido acético A8 (7,2 g, 25,26 mmol) em terc-butanol (50 mL), foram adicionados di- terc -butila (8,7 mL, 37,89 mmol) e DMAP (0,31 g, 2,52 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 16 h, concentrada sob vácuo e neutralizada com uma solução de uma solução aquosa 2N de HCl. O composto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 10% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 7,02 g de terc-butil (4-bromo-2,6-diclorofenil) acetato de etila a9.
[00653] Rendimento: 82%.
[00654] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7,81 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
[00655] A.5.2 Síntese de terc-butil (2,6-dicloro-4-cianofenil) acetato de etila a10.
[00656] Uma solução de terc-butil (4-bromo-2,6-diclorofenil) etila a9 (2 g, 5,88 mmol) em DMF (20 mL) foi degaseif içada com argônio durante 10 minutos Pd2(dba)3 (0,54 g, 0,59 mmol), PdCl2 (dppf) (0,43 g, 0,59 mmol) e cianeto de zinco (0,55 g, 4,7 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi degaseificada adicionalmente com argônio durante 15 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 12 h, filtrada através de Celite ® e o filtrado foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 10% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 0,8 g de terc-butil (2,6-dicloro-4-cianofenil) acetato de etila a10.
[00657] Rendimento: 47%.
[00658] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8,14 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 1,39 (d, J = 1,3 Hz, 9H).
[00659] A.5.3. Síntese de ácido (2,6-dicloro-4-cianofenil) acético a11.
[00660] A uma solução de terc-butil (2,6-dicloro-4-cianofenil) acetato de metila a10 (1,8 g, 6,29 mmol) em DCM seco (15 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, concentrada sob vácuo e o resíduo foi lavado três vezes com hexanos para dar 1,38 g de ácido (2,6-dicloro-4-cianofenil) acético a11 como um sólido cinzento.
[00661] Rendimento: 96%.
[00662] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12,94 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 3,97 (s, 2H).
[00663] A.6. Síntese de ácido (3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il) acético a16.
Figure img0032
[00664] A.6.1. Síntese de 3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-amina a12.
[00665] A uma solução de 2-metoxipiridin-4-amina (comercial, 30 g, 241,6 mmoles) em ACN (1 L) em temperatura ambiente, N -clorossuccinimida (129 g, 966,6 mmol) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi agitada em TA durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, o resíduo foi diluído com uma solução aquosa a 20% de K2CO3 (500 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 50% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 35,1 g de 3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-amina a12.
[00666] Rendimento: 75%.
[00667] LCMS: 194 (M + H) + .
[00668] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7,70-7,91 (m, 1H), 6,50 (s, 2H), 3,80 3,97 (m, 3H).
[00669] A.6.2. Síntese de 3,5-dicloro-4-iodo-2-metoxipiridina a13.
[00670] A uma solução de CuI (59 g, 311 mmol) em ACN (1.000 ml) foi adicionado gota a gota a 50 °C t-BuONO (93 mL, 777 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 30 minutos Uma solução de 3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-amina a12 (30 g, 155 mmol) em ACN (500 mL) foi adicionada por frações (observou-se evolução de gás de nitrogênio) e a mistura foi agitada a 80 °C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi retomado em EtOAc (100 mL) e hexanos (2 L). A suspensão resultante foi passada através de um leito de sílica curta e o filtrado foi concentrado sob vácuo para se obter 34,9 g de 3,5-dicloro-4-iodo-2-metoxipiridina a13 como um sólido amarelo pálido.
[00671] Rendimento: 74%.
[00672] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8,19-8,34 (m, 1H), 3,87-4,00 (m, 3H).
[00673] A.6.3. Síntese de ciano terc-butil (3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il) acetato de etila a14.
[00674] A uma solução de 3,5-dicloro-4-iodo-2-metoxipiridina a13 (10 g, 32,9 mmol), terc-butil-2-cianoacetato de (9,4 ml, 65,8 mmol), carbonato de césio (42,9 g, 131,6 mmol) em DMF (160 ml) foi adicionado Cul (0,63 g, 3,29 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 3 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada e neutralizada com uma solução aquosa 6N de HCl. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 20% de EtOAc em hexanos como eluente para proporcionar 6,7 g de ciano- terc-butila (3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il) acetato de etila a14.
[00675] Rendimento: 64%.
[00676] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8,39-8,53 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,92 4,07 (m, 3H), 1,42 (s, 9H).
[00677] A.6.4. Síntese de (3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il) acetonitrila a15.
[00678] A uma solução de terc-butil-ciano (3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il) acetato de etila a14 (20 g, 63,05 mmol) em DCM (500 mL) foi adicionado TFA (80 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 2 h, concentrada sob vácuo e o resíduo foi neutralizado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 13,5 g de (3,5- dicloro-2-metoxipiridin-4-il) acetonitrila a15 como um sido amarelo, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
[00679] Rendimento: 98% (bruto).
[00680] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8,31-8,47 (m, 1H), 4,19-4,30 (m, 2H), 3,86-4,06 (m, 3H).
[00681] A.6.5. Síntese de ácido (3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il) acético a16.
[00682] Uma solução saturada aquosa de NaOH (93,5 mL, 933 mmol) foi adicionado a uma solução de (3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il) acetonitrila a15 (13,5 g, 62 mmol) em EtOH (300 mL) e a mistura foi submetida a refluxo durante 12 h, em seguida, foram adicionados água e cloreto de amônio (60 g). O solvente foi concentrado sob vácuo e a camada aquosa foi acidificada a pH 5 com uma solução aquosa 6N de HCl. O composto foi extraído com uma solução de 5% de MeOH em DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 5% de MeOH em DCM como eluente. O produto da reação foi ainda lavada com 50% de DCM em hexanos, filtrado e seco para proporcionar 5 g de ácido (3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4- il) acético a16 como um sólido esbranquiçado.
[00683] Rendimento: 34%.
[00684] LCMS: 237 (M + H) + .
[00685] 1H RMN (400 MHz, MeOH- d 4 ) δ 8,03-8,18 (m, 1H), 3,99 (d, J = 3,02 Hz, 3H), 3,26-3,42 (m, 2H).
[00686] A.7. Síntese de ácido (2-bromo-6-metoxifenil) acético a18.
Figure img0033
[00687] A.7.1. Síntese de (2-bromo-6-metoxifenil) acetonitrila a17.
[00688] Cianeto de trimetilsilila (7,4 mL, 59,35 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (solução 1M em THF, 59,4 mL, 59,35 mmol) foram adicionados gota a gota a uma solução de 1-bromo-2- (bromometil) -3-metoxibenzeno (comercial, 11 g, 39,56 mmol) em ACN (100 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h, concentrada sob vácuo e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 5% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 6,8 g de (2-bromo-6-metoxifenil) acetonitrila a17.
[00689] Rendimento: 76%.
[00690] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7,24-7,35 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
[00691] A.7.2. Síntese de ácido (2-bromo-6-metoxifenil) acético a18.
[00692] A uma solução de (2-bromo-6-metoxifenil) acetonitrila a17 (13 g, 58,6 mmol) em EtOH (100 mL) foram adicionados uma solução 10N aquosa de NaOH (34,82 g, 870,5 mmol) e água (87 mL). A mistura de reação foi agitada a 105 °C durante 12 h, depois concentrada sob vácuo e a camada aquosa foi acidificada a pH 2 com uma solução aquosa 1N de HCl. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 5% de MeOH em DCM como eluente para se obter 8,53 g de ácido (2-bromo-6-metoxifenil) acético a18.
[00693] Rendimento: 60%.
[00694] LCMS: 245 (M + H) + .
[00695] 1RMN H (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12,34 (s, 1H), 7,17-7,27 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 6,36, 2,85 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66-3,74 (m, 2H).
[00696] A.8. Síntese de ácido (3-cloro-5-metilpiridin-4-il) acético a22.
Figure img0034
[00697] A.8.1. Síntese de 3-cloro-4-iodo-5-metilpiridina a19.
[00698] A uma solução de 3-cloro-5-metilpiridin-4-amina (comercial, 6 g, 42,25 mmol) em ácido tetrafluorobórico aquoso (60 mL) a 0 °C foi adicionada gota a gota uma solução de nitrito de sódio (29,15 g, 422,5 mmol) em água (20 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min, em seguida, adicionada gota a gota a uma solução de iodeto de potássio (11,22 g, 67,6 mmol) em acetona / água (1: 1, 50 mL). A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos, neutralizada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 4% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 5,1 g de 3-cloro-4-iodo-5-metilpiridina a19.
[00699] Rendimento: 48%.
[00700] LCMS: 254 (M + H) + .
[00701] 1H RMN (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,33 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 2,48 (s, 3H).
[00702] A.8.2. Síntese de 3-cloro-5-metil-4- (prop-2-en-1-il) piridina a20.
[00703] 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,49 g, 14,82 mmol) e CsF (3 g, 19,76 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-cloro-4-iodo -5-metilpiridina a19 (2,5 g, 9,88 mmol) em DMF / THF (1: 1, 60 mL), e a mistura reacional foi degaseificada com argônio durante 20 minutos Pd(PPh3)4 foi adicionado (1,13 g, 0,98 mmol) e a mistura reacional foi degaseificada adicionalmente durante 10 minutos, Depois deixou-se aquecer a 120 °C durante 5 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 5% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 805 mg de 3-cloro-5-metil-4- (prop-2-en-1-il) piridina a20.
[00704] Rendimento: 48%.
[00705] 1H RMN (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,42 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 5,77-5,95 (m, 1H), 5,09 (d, J = 9,93 Hz, 1H), 4,91-5,00 ( m, 1H), 3,54 (d, J = 5,87 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H).
[00706] A.8.3. Síntese de metil (3-cloro-5-metilpiridin-4-il) acetato de etila a21.
[00707] A uma solução de 3-cloro-5-metil-4- (prop-2-en-1-il) piridina A20 (0,4 g, 2,39 mmol) em DCM seco (15 mL) a -78 °C foi adicionada uma 2,5 M de solução metanólica de NaOH (12 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 2 h sob atmosfera de ozônio. A mistura de reação foi temperada com água e concentrou-se sob vácuo. O composto foi extraído com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água, sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 15% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 225 mg de metil (3-cloro-5-metilpiridin-4-il) acetato de etila a21.
[00708] Rendimento: 47%.
[00709] LCMS: 200 (M + H) + .
[00710] 1H RMN (400 MHz, CDCl 3 - d ) δ 8,41-8,49 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
[00711] A.8.4. Síntese de ácido (3-cloro-5-metilpiridin-4-il) acético a22.
[00712] Uma solução de NaOH (715 mg, 17,88 mmol) em água (11 mL) foi adicionado a uma solução de metila (3-cloro-5-metilpiridin-4-il) acetato de etila a21 (0,89 g, 4,47 mmol) em MeOH (54 mL), a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi temperada com cloreto de amônio (1,4 g) e água. A mistura foi concentrada sob vácuo, em seguida, extraiu-se com 5% de MeOH em DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi triturado com Et2O para dar 0,45 g de ácido (3-cloro-5-metilpiridin-4-il) acético a22.
[00713] Rendimento: 54%.
[00714] LCMS: 186 (M + H) + .
[00715] 1H RMN (400 MHz, MeOH- d 4 )? 8,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 3,87-3,96 (m, 2H), 2,33-2,41 (m, 3H).
[00716] A.9. Síntese de ácido (2,6-dicloro-4-fluorofenil) acético a24.
Figure img0035
[00717] A.9.1. Síntese de 1,3-dicloro-5-fluoro-2- (prop-2-en-1-il) benzeno a23.
[00718] A uma solução de brometo de alila (21,6 ml, 249,9 mmol) em ACN degaseificado (80 mL) foi adicionado terc-butil nitrito (3,99 ml, 33,22 mmol). Uma solução de 2,6-dicloro-4-fluoroanilina (3 g, 16,66 mmol) em ACN (5 mL) foi adicionado gota a gota dentro de 20 minutos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi retomado EtOAc e lavou-se com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 1% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 1,4 g de 1,3-dicloro-5- fluoro-2- (prop-2-en-1-il) benzeno a23.
[00719] Rendimento: 41%
[00720] LCMS: 205 (M + H) + .
[00721] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 )? 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,91-5,82 (m, 1H), 5,07 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,59 (d, J = 5,2 Hz, 2H).
[00722] A.9.2. Síntese de ácido (2,6-dicloro-4-fluorofenil) acético a24.
[00723] A uma solução de 1,3-dicloro-5-fluoro-2- (prop-2-en-1-il) benzeno a23 (2 g, 9,803 mmol) numa mistura de ACN / CCl4 / água (1: 1 : 1,5, 70 ml) adicionou-se RuCl3 (80 mg, 0,38 mmol), em seguida, NaIO4 (20,88 g, 98,03 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, depois foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 15% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 1,15 g de (2,6-dicloro-4-fluorofenil) acético a24.
[00724] Rendimento: 53%
[00725] LCMS: 223 (M + H) + .
[00726] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12,73 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H).
[00727] A.10. Síntese de ácido (5-cloro-1H-indazol-4-il) acético a28.
Figure img0036
[00728] A.10.1. Síntese de 5-cloro-4-iodo-1H-indazol a25.
[00729] A uma solução de 5-cloro-1H-indazol-4-amina (comercial, 2 g, 11,97 mmol) em uma solução aquosa 6 N de HCl (150 mL) a 0 ° C foi adicionada uma solução de NaNO2 (1,23 g , 17,96 mmol) em água (25 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min, em seguida, uma solução de Kl (3,97 g, 23,94 mmol) em água (25 mL) foi adicionado gota a gota a 0 ° C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, diluiu-se com EtOAc e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou- se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 20% de EtOAc em hexanos como eluente para proporcionar 2,8 g de 5-cloro- 4-iodo-1H-indazol a25.
[00730] Rendimento: 84%.
[00731] LCMS: 279 (M + H) + .
[00732] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) ô 13,56 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
[00733] A.10.2. Síntese de 5-cloro-4-iodo-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il) -1H-indazol a26.
[00734] A uma solução de 5-cloro-4-iodo-1H-indazol a25 (5 g, 17,9 mmol) em clorofórmio (250 ml) foram adicionados PTSA (0,68 g, 3,5 mmol), em seguida, di- hidropirano (4,5 g, 53,9 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi retomado em EtOAc, em seguida, lavou-se sucessivamente com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 7% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 4 g de 5-cloro-4-iodo- 1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il) -1H-indazol a26.
[00735] Rendimento: 61%.
[00736] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 )? 7,93 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,87 (dd, J = 9,5, 2,4 Hz, 1H), 3,82-3,57 (m, 2H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,83-1,66 (m, 4H).
[00737] A.10.3. Síntese de terc-butil [5-cloro-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il) -1H- indazol-4-il] (ciano) acetato de etila a27.
[00738] A uma solução de 5-cloro-4-iodo-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il) -1H-indazole a26 (2 g, 5,52 mmol) em DMF CuI (15 mL) foram adicionados (0,2 g, 1,1 mmol), carbonato de césio (4,5 g, 13,8 mmol) e ter t-butil-2-cianoacetato (1,55 g, 11,04 mmol). A reação foi agitada a 100 °C durante 16 h, depois diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 6% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 1,55 g de terc-butil [5-cloro-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il) -1H-indazol-4-il] (ciano) acetato de etila a27.
[00739] Rendimento: 75%.
[00740] LCMS: 376 (M + H) + .
[00741] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 )? 8,35 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H) , 5,92 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,76 (m, 1H), 2,44-2,34 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,42 (m, 9H).
[00742] A.10.4. Síntese de ácido (5-cloro-1H-indazol-4-il) acético a28.
[00743] Uma solução agitada de terc -butil [5-cloro-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il) -1H- indazol-4-il] (ciano) acetato de etila a27 (3 g, 8,0 mmol) em 6 N solução aquosa de HCl (30 mL) foi aquecida a 95 °C durante 16 h. A mistura de reação foi basificada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e lavou-se com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada a pH 5 com uma solução aquosa 6 N de HCl e extraiu- se com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi triturado com Et 2 O para se obter 1,2 g de ácido (5-cloro-1H- indazol-4-il) acético a28.
[00744] Rendimento: 71%.
[00745] LCMS: 211 (M + H) + .
[00746] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) ô 13,21 (s, 1H), 12,52 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H).
[00747] A.11. Síntese de ácido (5-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) acético a32.
Figure img0037
[00748] A.11.1. Síntese de (5-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) metanol a29.
[00749] 5-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carbaldeído (comercial, 450 mg, 2,49 mmol) foi dissolvido em MeOH / THF (1: 1, 30 mL) a 0 °C. Boro-hidreto de sódio (189 mg, 4,98 mmol) foi adicionado.A mistura foi agitada durante alguns minutos. a 0 °C e depois aquecida até temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida sobre uma coluna de captura e liberação ácido (5 g). O produto foi libertado por uma solução 1 M de amoníaco em MeOH (20 mL) e concentrou-se sob vácuo para se obter 474 mg de (5-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) metanol a29 que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00750] Rendimento: 104% (bruto).
[00751] LCMS (ES + ): 183/185 (M + H) + .
[00752] A.11.2. Síntese de (5-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) metila a30.
[00753] A uma solução de (5-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) metanol a29 DIPEA (475 mg, 2,60 mmol) em DCM (27 mL) a 0 °C foram adicionados (686 mg , 5,20 mmol) e cloreto de metanossulfonila (448,3 mg, 3,90 mmol). A mistura foi agitada durante alguns minutos. a 0 °C e depois aquecida até temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para dar o produto bruto (5-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) metila a30 como um óleo amarelo que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00754] A.11.3. Síntese de (5-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) acetonitrila a31.
[00755] O composto bruto (5-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) metila a30 (678 mg, 2,60 mmol) foi dissolvido em DMSO (9 ml) em temperatura ambiente. Foi adicionado cianeto de sódio (255 mg, 5,20 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, em seguida, extraída três vezes com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa para produzir 112 mg de (5-cloro-1H- pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) acetonitrila a31.
[00756] Rendimento: 22,5%.
[00757] LCMS (ES + ): 192/194 (M + H) + , 100% de pureza.
[00758] A.11.4. Síntese de ácido (5-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) acético a32.
[00759] (5-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) acetonitrila a31 (112,4 mg, 0,59 mmol) foi dissolvido numa mistura de água (2 mL) e concentrou-se H 2 SO 4 (2 ml ). A mistura foi agitada a 110 °C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, neutralizou-se com uma solução aquosa saturada de NaOH, em seguida, filtrada. EtOH foi adicionado ao filtrado, e a mistura foi filtrada uma segunda vez. O filtrado foi evaporado sob vácuo para se obter 121 mg de ácido (5-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) acético a32 como um sólido esbranquiçado.
[00760] Rendimento: 98%.
[00761] LCMS (ES + ): 210/212 (M + H) + .
[00762] A.12. Síntese de metil (3-cloro-5-cianopiridin-4-il) acetato de etila a38.
Figure img0038
[00763] A.12.1. Síntese de metil terc-butil (3-cloro-5-nitropiridin-4-il) propanodioato a33.
[00764] A uma solução de hidreto de sódio (1,33 g, 33,42 mmol) em DMF (40 mL) a 0 °C foi adicionado gota a gota, malonato de terc-butil metila (5,65 mL, 33,42 mmol) em DMF (10 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, em seguida, 3,4-dicloro-5-nitropiridina (4,3 g, 22,28 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h, em seguida, acidificada até pH 3 com uma solução aquosa 2N de HCl. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraiu-se com Et2O. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 20% de EtOAc em hexanos para dar 3,83 g de metil terc-butil (3-cloro-5-nitropiridin-4-il) propanodioato a33 como um sólido amarelo pálido.
[00765] Rendimento: 52%.
[00766] 1H RMN (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9,15 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 5,37-5,51 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
[00767] A.12.2 Síntese de metil (3-cloro-5-nitropiridin-4-il) acetato de etila a34.
[00768] TFA (27 mL) foi adicionado em temperatura ambiente a uma solução de metil-terc-butílico (3-cloro-5-nitropiridin-4-il) propanodioato a33 (11,5 g, 34,84 mmol) em DCM (200 mL). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 2 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi tomado com DCM e lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 7,9 g de metila em bruto (3-cloro- 5-nitropiridin-4-il) acetato de etila a34 que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00769] Rendimento (bruto): 98%.
[00770] 1H RMN (400 MHz, CDCl 3 ) õ 9,09-9,21 (m, 1H) 8,74-8,98 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,64-3,83 (m, 3H).
[00771] A.12.3. Síntese de metil (3-amino-5-cloropiridin-4-il) acetato de etila a35.
[00772] A uma solução de metila (3-cloro-5-nitropiridin-4-il) acetato de etila a34 em pó (1 g, 4,33 mmol) em MeOH (125 mL) foram adicionados ferro (3,63 g, 65 mmol) e cloreto de amônio (3,47 g , 65 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 16 h, filtrada através de Celite ® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em EtOAc e a mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 5% de MeOH em DCM como eluente para se obter 0,53 g de metil (3-amino-5-cloropiridin-4-il) acetato de etila a35 como um sólido branco.
[00773] Rendimento: 61%.
[00774] LCMS: 201 (M + H) + .
[00775] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).
[00776] A.12.4. Síntese de bromo metil (3-bromo-5-cloropiridin-4-il) acetato de etila a36.
[00777] A uma solução de CuBr2 (1,11 g, 4,98 mmol) em ACN (15 mL) a 50 °C foi adicionado tBuONO (1,5 mL, 12,45 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 30 minutos. Metil (3-amino-5-cloropiridin-4-il) acetato de etila a35 foi adicionado (0,5 g, 2,49 mmol) na forma de um composto sólido e a mistura reacional foi adicionalmente aquecida a refluxo durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com EtOAc e filtrada através de Celite ® . O filtrado foi concentrado sob vácuo, o resíduo foi retomado em EtOAc e lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para se obter 0,57 g de bromo metil (3-bromo-5-cloropiridin- 4-il) acetato de etila a36 na forma de um sólido pegajoso.
[00778] Rendimento: 68%.
[00779] LCMS: 344 (M + H) + .
[00780] A.12.5. Síntese de metil (3-bromo-5-cloropiridin-4-il) acetato de etila a37.
[00781] A uma solução de bromo metil (3-bromo-5-cloropiridin-4-il) acetato de etila a36 foram adicionados gota a gota, (2,1 g, 6,11 mmol) em MeOH (50 mL) em temperatura ambiente metal índio (1,75 g, 15,28 mmol) e AcOH (3,5 mL, 61,11 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h e concentrouse sob vácuo. O resíduo foi retomado em EtOAc e lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou- se e concentrou-se sob vácuo para se obter 1,6 g de metila em bruto (3-bromo-5- cloropiridin-4-il) acetato de etila a37 de um óleo amarelo pálido que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00782] Rendimento: 99% (bruto).
[00783] LCMS (ES + ): 265 (M + H) + .
[00784] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8,75 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,62-3,72 (m, 3H).
[00785] A.12.6. Síntese de metil (3-cloro-5-cianopiridin-4-il) acetato de etila a38.
[00786] Uma solução de metil (3-bromo-5-cloropiridin-4-il) acetato de etila a37 (0,2 g, 0,76 mmol) e cianeto de zinco (60 g, 0,53 mmol) em DMF (8 mL) foi degaseificada com argônio durante 30 minutos PdCl2 (dppf) (55 mg, 0,76 mmol) e Pd2(dba)3 (70 mg, 0,76 mmol) foram adicionados e a mistura foi degaseificada adicionalmente durante 10 minutos A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 16 h, depois diluída com EtOAc e filtrada através de Celite ® . O filtrado foi lavado com água e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 10% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 0,12 g de metil (3-cloro-5-cianopiridin-4-il) acetato de etila a38 na forma de um óleo amarelo pálido.
[00787] Rendimento: 75%.
[00788] LCMS (ES + ): 211 (M + H) + .
[00789] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9,04 (s, 1H) 8,98 (s, 1H) 4,10 (s, 2H) 3,69 (s, 3H).
[00790] A.13. Síntese de ácido 2- (5-cloro-1H-indol-4-il) acético a111.
Figure img0039
[00791] A.13.1. Síntese de 1- (benzenossulfonil) -4-nitro-indol a106.
[00792] A uma solução de 4-nitro-1H-indole (25 g, 154,32 mmol) em ACN (250 mL), foram adicionados DIPEA (29,5 ml, 169,75 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A reação foi resfriada a 0 °C e cloreto de benzenossulfonila (23 mL, 185,18 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 80 °C durante 3 h. Após conclusão, a reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 34,95 g de 1- (benzenossulfonil) -4-nitro-indol a106.
[00793] Rendimento: 97% (bruto).
[00794] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8,47-8,39 (m, 1H), 8,26-8,17 (m, 2H), 8,12-8,04 (m, 2H), 7,78-7,68 (m, 1H), 7,67 - 7,54 (m, 3H), 7,38 - 7,26 (m, 1H).
[00795] A.13.2. Síntese de 1- (benzenossulfonil) indol-4-amina a107.
[00796] A uma solução agitada de 1- (benzenossulfonil) -4-nitro-indol A106 (25 g, 82,78 mmol) em MeOH (250 mL), Fe (69,53 g, 1241,72 mmol) e NH4Cl (67,05 g, 1241,72 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 15 h. Após conclusão, a reação foi filtrada através de Celite ® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 10% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 7 g de 1- (benzenossulfonil) indol-4-amina a107.
[00797] Rendimento: 31%
[00798] LCMS (ES + ): 273 (M + H) + .
[00799] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) ô 7,95-7,85 (m, 2H), 7,72-7,49 (m, 4H), 7,14-6,91 (m, 3H), 6,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H ), 5,55 (s, 2H).
[00800] A.13.3. Síntese de 1- (benzenossulfonil) -5-cloro-indol-4-amina a108.
[00801] A uma solução agitada de 1- (benzenossulfonil) indol-4-amina a107 (35,36 g, 130 mmol) em DCM (300 mL) a 0 °C, uma solução de N -clorosuccinimida (17,29 g, 130 mmol) solução em DCM (100 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 h, depois em temperatura ambiente durante 1 h. Depois de se completar, a mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com DCM. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 10% de EtOAc em n -hexanos como eluente para se obter 14,8 g de 1- (benzenossulfonil) -5-cloro-indol-4-amina a108.
[00802] Rendimento: 37%
[00803] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) ô 7,95-7,87 (m, 2H), 7,76-7,54 (m, 4H), 7,09 (dd, J = 17,3, 3,3 Hz, 3H), 5,82 (s, 2H ).
[00804] A.13.4. Síntese de 1- (benzenossulfonil) -5-cloro-4-iodo-indol a109.
[00805] A uma solução de 1- (benzenossulfonil) -5-cloro-indol-4-amina A108 (13,8 g, 45,09 mmol) em uma solução aquosa 12N de HCl (414 mL) a 0 °C, uma solução de NaNO2 (7,77 g, 112,74 mmol) em água (70 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura. Uma solução de Kl (74,84 g, 450,9 mmol) em água (137 mL) foi então adicionada gota a gota a 0 °C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 3 h. Depois de completada, a reação foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 10% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 17,2 g de 1- (benzenossulfonil) -5-cloro-4-iodo-indol a109.
[00806] Rendimento: 92%
[00807] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) ô 8,05-7,85 (m, 4H), 7,77-7,67 (m, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 3,7 Hz, 1H).
[00808] A.13.5. Síntese de acetato de 2- [1- (benzenossulfonil) -5-cloro-indol-4-il] a110.
[00809] A uma solução agitada de zinco ativado (12,23 g, 188,2 mmol) em THF seco (75 mL), clorotrimetilsilano (2,39 mL, 18,82 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos seguido por adição gota a gota de bromo-acetato de etila (8,3 mL, 75,41 mmol) em temperatura ambiente. A molaridade do reagente de Reformatsqui foi medida pelo método de titulação (LiCl e método de iodo). 1- (benzenossulfonil) -5-cloro-4-iodo-indole A109 (5 g, 11,97 mmol) foi dissolvido em THF (50 mL) e purgou-se com argônio durante 15 minutos. Pd(t- Bu3P)2 (0,608 g, 1,19 mmol) foi adicionado, seguido por adição de reagente de Reformatsqui. A reação foi aquecida a 65 °C durante 16 h. Depois de se completar, a mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraiu-se com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 10% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 3,34 g de acetato de 2- [1- (benzenossulfonil) -5-cloro-indol-4-il] a110.
[00810] Rendimento: 74% (bruto).
[00811] LCMS (ES + ): 378 (M + H) + .
[00812] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 )? 8,00 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 2H), 7,94-7,85 (m, 2H), 7,71 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60 ( t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00813] A.13.6. Síntese de ácido 2- (5-cloro-1H-indol-4-il) acético a111.
[00814] A uma solução agitada de acetato de 2- [1- (benzenossulfonil) -5-cloro- indol-4-il] a110 (4,547 g, 12,06 mmol) em EtOH (40 mL), uma solução aquosa 3N de NaOH (20 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a refluxo durante 8 h. Depois de completada, a reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água, acidificada a pH 2 utilizando uma solução aquosa 1N de HCl e extraiu-se com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 2,5 g de ácido 2- (5-cloro-1H-indol- 4-il) acético a111.
[00815] Rendimento: 99%
[00816] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) ô 12,31 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,50-6,52 (m, 1H), 3,91 (s, 2H).
[00817] B. Síntese de aminas de fórmula III.
[00818] B.1. Síntese de 5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a41.
Figure img0040
[00819] B.1.1. Síntese de 7-bromo-10b-metil-6,10b-di-hidro-5H- [1,3] oxazolo [2,3- a] isoquinolina-2,3-diona a39.
[00820] A uma solução de N - [2- (2-bromofenil) etil] acetamida (106,5 g, 439,8 mmol) em DCM (1,5 L) foi adicionada gota a gota a 0 °C cloreto de oxalila (72 mL, 792,3 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 h, em seguida deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A mistura de reação foi então resfriada a 0 °C e cloreto férrico (86 g, 530,2 mmol) foi adicionado em 2 porções. A mistura de reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente, agitada durante a noite em temperatura ambiente, diluiu-se com DCM (2,5 L) e, em seguida, temperada a 0 °C com uma solução concentrada de amônia 12M (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 108 g de 7- bromo-10b-metil-6,10b-di-hidro-5H- [1,3] oxazolo [2,3-a] isoquinolina-2,3-diona a39 como um sólido castanho, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00821] Rendimento: 83%.
[00822] LCMS (ES + ): 296/298 (M + H) + .
[00823] B.1.2. Síntese de 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina a40.
[00824] A uma suspensão de 7-bromo-10b-metil-6,10b-di-hidro-5H- [1,3] oxazolo [2,3-a] isoquinolina-2,3-diona a39 (108 g, 364,72 mmol) em MeOH (1,5 L) foi adicionada gota a gota a ácido sulfúrico em temperatura ambiente (75 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 65 °C, em seguida, temperada a 0 °C com uma solução concentrada de amônia 15M (300 mL). A mistura foi concentrada sob vácuo e foi adicionada água (300 mL). A camada aquosa foi extraída 6 vezes com DCM (1 L). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 86,44 g de 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina a40 como um sólido castanho, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00825] Rendimento: 95%.
[00826] HPLC (Modo básico) RT 4,75 min, 87% de pureza.
[00827] B.1.3. Síntese de 5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a41.
[00828] A uma solução de 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina a40 (86,44 g, 347,1 mmol) em EtOH (2 L) foi adicionado a 0 °C, borohidreto de sódio (13,2 g, 349 mmol) em porções (13*1 g). A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 h, em seguida uma solução aquosa 5N de uma solução de HCl (250 mL) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida EtOH foi concentrada sob vácuo. DCM (1 L) foi adicionado e a mistura foi temperada a 0 °C com uma solução concentrada de amoníaco a 6 M (400 mL). A camada orgânica foi extraída duas vezes com DCM (500 mL), secou-se sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 83 g de 5-bromo-1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina a41 como um sólido castanho o qual foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00829] Rendimento: 85%.
[00830] HPLC (Modo básico) RT 4,53 min, 80% de pureza.
[00831] B.2. Síntese de terc-butil-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxilato a42 e seus enantiômeros, e (1S) -5-bromo-1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina a41-(S).
Figure img0041
[00832] B.2.1. Síntese de terc-butil-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxilato a42.
[00833] A uma solução de 5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetra hidroisoquinolina a41 (78 g, 276 mmol) em DCM (1 L) foi adicionado TEA (160 mL, 1,136 mmol) a 0 °C. Uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (65 g, 294,8 mmol) em DCM (250 mL) foi então adicionada gota a gota a 0 ° C. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e extinta com água (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi triturado duas vezes em uma mistura de MeOH / hexanos (1: 2, 450 mL) para se obter 63 g de terc-butil-5- bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato a42 como um sólido branco.
[00834] Rendimento: 70%.
[00835] HPLC (Modo básico) RT 6,59 min, 98% de pureza.
[00836] B.2.2. Síntese de terc-butil (1S) -5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato a42-(S) e terc-butil (1R) -5-bromo-1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato a42-(R).
[00837] Separação quiral (SFC, Whelko 01 (R, R), 50 * 227 milímetros, 360 mL / min, 220 nm, 25 °C, eluente: 20% de iPrOH) de racemato terc-butil-5-bromo-1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato A42 proporcionou:
[00838] •25,1 g de terc-butil (1S) -5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxilato etila a42 - (S) como um sólido.
[00839] Rendimento: 40%.
[00840] HPLC (Modo básico) RT 6,59 min, 91% de pureza.
[00841] Análise quiral (LC, Whelko-01 (R, R), 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: iPrOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1) RT 4,86 min, 97,7% de ee.
[00842] •29,3 g de terc-butil (1R) -5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxilato etila a42 - (R) como um sólido.
[00843] Rendimento: 46%.
[00844] HPLC (Modo básico) RT 6,59 min, 98% de pureza.
[00845] Análise quiral (LC, Whelko-01 (R, R), 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: iPrOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1) RT 5,62 min, 92,4% de ee.
[00846] B.2.3. Síntese de (1S) -5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a41- (S) .
[00847] A uma solução de terc-butil (1S) -5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato etila a42 - (S) (10 g, 30,7 mmol) em EtOH (250 mL) foi adicionada uma solução 4N de HCl em dioxano (32 mL, 128 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, depois concentrou-se sob vácuo. O sólido resultante foi seco sob vácuo para proporcionar 8 g de (1S) -5-bromo-1-metil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a41- (S), que foi utilizado em etapas seguintes sem qualquer purificação adicional.
[00848] Rendimento: 99% (bruto).
[00849] HPLC (Modo básico) RT 4,41 min, 99,2% de pureza.
[00850] B.3. Síntese de N- (8-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il) metanosulfonamida a44.
Figure img0042
[00851] B.3.1. Síntese de terc-butil-5-azido-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxilato a43.
[00852] A uma solução de terc-butil-5-bromo-2-di-hidroisoquinolina-1-metil-3,4 (1H) -carboxilato a42 (295 mg, 0,9 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) num tubo de Schlenk foram adicionou-se sequencialmente em temperatura ambiente azida de sódio (145 mg, 2,23 mmol), CuI (35 mg, 0,18 mmol), N, N' -dimetil-1,2-ciclo-hexanodiamina (60 μL, 0,4 mmol) e uma solução de fosfato de potássio tribásico ( 590 mg, 2,69 mmol) em água (500 mL). O tubo foi degaseificados sob vácuo e agitou-se durante a noite a 120 °C num banho de óleo. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL) e extraiu-se duas vezes com DCM (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 282 mg de terc-butil-5-azido-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato a43, que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00853] Rendimento: 85% (bruto).
[00854] LCMS (ES + ): 233 (M + H) + .
[00855] B.3.2. Síntese de cloridrato de N- (8-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5- il) metanosulfonamida a44.
[00856] A uma solução de terc-butil-5-azido-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxilato a43 (282 mg, 0,98 mmol) em THF (10 mL) e água (2 mL) foi adicionada trifenilfosfina (266 mg, 1 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em TA durante 1 h, em seguida aquecida a 60 °C durante a noite. Foi adicionada água (2 mL). A mistura de reação foi aquecida a 75 °C durante 2 h, em seguida concentrada sob vácuo. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM (50 mL), secou-se sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para render o produto bruto de terc-butil-5-amino-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato.
[00857] A uma solução de terc-butil-5-amino-2-di-hidroisoquinolina-1-metil-3,4 (1H) -carboxilato metila (256 mg, 0,976 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados em temperatura ambiente TEA (0,7 mL, 5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (150 μmL, 1,9 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, em seguida, concentrou-se para render o produto bruto de terc-butil-5- (metanossulfonamida) -1-metil-3,4-di-hidro-isoquinolina-2 (1H) -carboxilato.
[00858] LCMS (ES + ): 339 (MH).
[00859] A uma solução de terc-butil-5- (metanossulfonamida) -1-metil-3,4-di-hidro- isoquinolina-2 (1H) -carboxilato metila (332 mg, 0,97 mmol) em EtOH (3 mL) foi adicionada em temperatura ambiente uma solução aquosa saturada solução de HCl em EtOH (3 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi triturado em éter diisopropílico para se obter 83 mg de N- (8-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il) metanosulfonamida a44.
[00860] Rendimento: 21% (3 etapas).
[00861] LCMS (ES + ): 241 (M + H) + .
[00862] B.4. Síntese de 7-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a47.
Figure img0043
[00863] B.4.1. Síntese de 9-bromo-10b-metil-6,10b-di-hidro-5H- [1,3] oxazolo [2,3- a] isoquinolina-2,3-diona a45.
[00864] N - [2- (4-bromofenil) etil] acetamida (1,1 g, 4,5 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Cloreto de oxalila (0,43 mL, 5,0 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se cloreto férrico (0,88 g, 5,5 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi temperada com água, depois extraiu-se duas vezes com DCM. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 1,4 g de 9-bromo-10b-metil-6,10b- di-hidro-5H- [1,3] oxazolo [2,3-a] isoquinolina- 2,3-diona a45 como um sólido castanho, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00865] Rendimento: 100% (bruto).
[00866] LCMS (ES + ): 296/298 (M + H) + .
[00867] B.4.2. Síntese de 7-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina a46.
[00868] A 9-bromo-10b-metil-6,10b-di-hidro-5H- [1,3] oxazolo [2,3-a] isoquinolina- 2,3-diona a45 (1,4 g, 4,7 mmol) dissolvida em EtOH (20 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (1 mL). A mistura foi agitada a 60 °C durante a noite, depois concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (30 mL) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 2 dias. Uma solução aquosa de amoníaco (20-30%) foi adicionado até pH básico. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi lavado duas vezes com EtOAc, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir 800 mg de 7-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina a46 como uma goma de cor vermelha que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00869] Rendimento: 76% (bruto).
[00870] LCMS (ES + ): 224/226 (M + H) + .
[00871] B.4.3. Síntese de 7-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a47.
[00872] 7-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina a46 (0,8 g, 3,57 mmol) foi dissolvida em EtOH (30 mL) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Foi adicionado boro- hidreto de sódio (0,15 g, 3,92 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 h. A mistura foi extinta com uma solução aquosa 5N de HCl até pH ácido. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos em seguida, concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi vertido em iPrOH sonicada, agitou-se, filtrou-se, lavou-se duas vezes com i-PrOH, em seguida, concentrou-se sob vácuo para se obter 1,1 g de cloridrato de 7- bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a47 como um óleo cor de laranja que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00873] Rendimento: 120% (bruto).
[00874] LCMS (ES + ): 226/228 (M + H) + .
[00875] B.5. Síntese de metila (1S) -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5- carboxilato metila a49.
Figure img0044
[00876] B.5.1. Síntese de 2-terc-butil-5-metil (1S) -1-metil-3,4-di-hidro-isoquinolina- 2,5 (1H) -dicarboxilato a48.
[00877] A uma suspensão de terc-butil (1S) -5-bromo-1-metil-3,4- dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato a42- (S) (4 g, 12,26 mmol) em MeOH (100 mL) em uma autoclave foram adicionados DIPEA (7 ml, 39,38 mmol) e dibromo [(S) - (-) - 2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1'-binaftila] paládio (II) (480 mg, 0,52 mmol ). O autoclave foi depois pressurizado com monóxido de carbono a 8 bar, e a mistura foi agitada durante a noite a 80 °C. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi vertido em DCM (300 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa 1 N de HCl (100 mL), secou-se sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 3,6 g de 2-terc-butil-5-metil (1S) -1-metil-3, 4-di-hidroisoquinolina-2,5 (1H) -dicarboxilato a48 como um sólido, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00878] Rendimento: 87% (bruto).
[00879] LCMS (ES + ): 250 (M + H) + .
[00880] B.5.2. Síntese de metila (1S) -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5- carboxilato metila a49.
[00881] A uma solução de 2-terc-butil-5-metil (1S) -1-metil-3,4-di-hidro-isoquinolina- 2,5 (1H) -dicarboxilato a48 (1,8 g, 4,7 mmol) em EtOH foi adicionado (50 mL) uma solução 4N de HCl em dioxano (30 mL, 120 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, depois concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi recolhido com DCM (200 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL), secou-se sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 1,8 g de cloridrato de (1S) -1-metil-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina -5-carboxilato metila a49 como um óleo amarelo, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00882] Rendimento: 93% (bruto).
[00883] HPLC (Modo básico) RT 3,66 minutos
[00884] B.6. Síntese de N - [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il] cloridrato de metanesulfonamida a51.
Figure img0045
[00885] B.6.1. Síntese de terc-butil (1S) -1-metil-5 - [(metilsulfonil) amino] -3,4-di- hidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato a50.
[00886] A uma solução de terc-butil (1S) -5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato a42- (S) (2 g, 6,1 mmol) e metanossulfonamida (1,17 g, 12,1 mmol) em DMF (20 mL) num tubo de Schlenk foram adicionados fosfato tribásico de potássio (4,02 g, 18,4 mmol), CuI (584 mg, 3,07 mmol) e (1R, 2R) - (+) - 1,2-diaminociclo- hexano (0,74 mL, 6,2 mmol). O tubo foi degaseificados e agitada num banho de óleo a 150 °C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em EtOAc (250 mL) e lavou- se sucessivamente com salmoura (250 mL), uma solução aquosa 1 N de HCl (100 mL), e água (250 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 1,5 g de terc-butil (1S) -1-metil-5 - [(metilsulfonil) amino] -3,4-di-hidroisoquinolina-2 (1H) - carboxilato a50 que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00887] Rendimento: 72% (bruto).
[00888] LCMS: 285 (M + H) + .
[00889] B.6.2. Síntese de N - [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il] cloridrato de metanesulfonamida a51.
[00890] A uma solução de terc-butil (1S) -1-metil-5 - [(metilsulfonil) amino] -3,4-di- hidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato a50 (1,5 g, 4,4 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado em temperatura ambiente uma solução 4N de HCl em dioxano (20 mL).A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, depois concentrou-se sob vácuo para se obter 1 g de N - [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il] cloridrato de metanossulfonamida a51 como um amarelo- sólido verde que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00891] Rendimento: 82% (bruto).
[00892] LCMS: 240 (M + H) + .
[00893] B.7. Síntese de 4,4-difluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a55.
Figure img0046
[00894] B.7.1. Síntese de acetato de (2-acetilfenil) (difluoro) acetato de etila a52. 1- (2-bromofenil) etanona (comercial, 1 g, 5,02 mmol), bromodifluoroacetato de etila (1,04 g, 5,02 mmol) e cobre (639 mg, 10 mmol) foram dissolvidos em DMSO (12 mL). A mistura foi degaseificados sob atmosfera de argônio, em seguida, agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura de reação foi filtrada. EtOAc (50 ml), foram adicionados água (20 mL). a mistura foi extraída duas vezes com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando DCM como eluente para se obter 950 mg de acetato de (2-acetilfenil) (difluoro) acetato de etila a52 na forma de um óleo sem cor.
[00895] Rendimento: 78%.
[00896] LCMS (ES + ): 243 (M + H) + , 96,3% de pureza.
[00897] B.7.2. Síntese de 2- (2,4-dimetoxibenzil) -4,4-difluoro-1-metil-1,4-di- hidroisoquinolin-3 (2H) -ona a53.
[00898] 2,4-dimetoxibenzilamina (517 mg, 3,09 mmol), acetato de (2-acetilfenil) (difluoro) etila a52 (500 mg, 2,06 mmol), titânio (IV) (1,79 g, 6,19 mmol) foram dissolvidos em MeOH (7,5 mL) em temperatura ambiente. Após 5 minutos agitação em temperatura ambiente, foi adicionado boro-hidreto de sódio (118 mg, 3,09 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 88 h, depois extinguiu-se com uma solução aquosa 1 N de NaOH e agitou-se 30 minutos em temperatura ambiente. O sólido formado foi filtrado e enxaguado com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi dissolvido numa mistura 1/1 de água e EtOAc. Esta mistura foi extraída três vezes por EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 215 mg de 2- (2,4-dimetoxibenzil) -4,4- difluoro-1-metil-1,4-di-hidroisoquinolin-3 (2H) -ona a53.
[00899] Rendimento: 30%.
[00900] LCMS (ES + ): 348 (M + H) + .
[00901] B.7.3. Síntese de 2- (2,4-dimetoxibenzil) -4,4-difluoro-1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso-quinolina a54.
[00902] 2- (2,4-dimetoxibenzil) -4,4-difluoro-1-metil-1,4-di-hidroisoquinolin-3 (2H) - ona a53 (215 mg, 0,62 mmol) foi dissolvida em DCM (10 mL) em TA. Foi adicionada solução de borano dimetil sulfureto complexado (solução 2M em THF, 1,5 mL, 3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 55 °C durante 4 h, resfriada até temperatura ambiente e extinta com uma solução de MeOH / água 1/1. A mistura foi vertida numa coluna ácida captura e liberação (2*5 g). O produto foi liberado por eluição com uma solução 1 M de amoníaco metanólico (20 mL) e concentrou-se sob vácuo para se obter 222 mg de cloreto de 2- (2,4-dimetoxibenzil) -4,4-difluoro-1-metil-1,2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina a54 como um óleo incolor.
[00903] Rendimento: 107% (bruto).
[00904] LCMS (ES + ): 334 (M + H) + , 95% de pureza.
[00905] B.7.4. Síntese de 4,4-difluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a55.
[00906] 2- (2,4-dimetoxibenzil) -4,4-difluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a54 (223 mg, 0,67 mmol) foi dissolvido em uma solução 4N de HCl em 1,4- dioxano (2 ml) em temperatura ambiente.A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 h, depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi retomado com água e filtrou-se. O filtrado foi concentrado sob vácuo para se obter 108 mg de 4,4-difluoro-1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina a55 como um óleo de cor o qual foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00907] Rendimento: 74% (bruto).
[00908] LCMS (ES + ): 184 (M + H) + .
[00909] B.8. Síntese de [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il] metanol hidro-cloreto de a57.
Figure img0047
[00910] B.8.1. Síntese de terc-butil (1S) -5- (hidroximetil) -1-metil-3,4- dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato a56.
[00911] A uma solução de 2-terc-butil-5-metil (1S) -1-metil-3,4-di-hidro-isoquinolina- 2,5 (1H) -dicarboxilato A48 foi adicionado (2,24 g, 5,87 mmol) em THF (50 mL) boro- hidreto de lítio (850 mg, 37,07 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM (300 mL) e extinta com uma solução aquosa 1 N de HCl (100 mL). A mistura de reação foi agitada durante 1 h. A fase aquosa foi extraída novamente com DCM (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 2 g de terc- butil (1S) -5- (hidroximetil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato a56 que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00912] Rendimento: 98% (bruto).
[00913] HPLC (Modo básico) RT 4,98 min, 80% de pureza.
[00914] B.8.2. Síntese de [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il] metanol a57.
[00915] A uma solução de terc-butil (1S) -5- (hidroximetil) -1-metil-3,4- dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato a56 (2 g, 5,77 mmol) em EtOH (50 mL) foi adicionada uma solução 4N de HCl em 1,4-dioxano (15 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, depois concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi triturado em Et2O para dar 1,28 g de [(1S) -1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-5-il] metanol hidrocloreto a57 como um sólido.
[00916] Rendimento: 94%.
[00917] LCMS (ES + ): 178 (M + H) + .
[00918] B.9. Síntese de (1S, 4S) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-ol a63- (S, S).
Figure img0048
[00919] B.9.1. Síntese de metil {[(1S) -1-feniletil] amino} acetato de metila a58.
[00920] A uma solução de 2- bromoacetato de metila (25,25 g, 164,9 mmol) em THF (125 mL) foi adicionado TEA (49 mL, 352,2 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente ou 15 minutos A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e (1S) - 1-feniletanamina (comercial, 20 g, 165 mmol) foi adicionado lentamente ao longo de um período de 10 minutos A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (180 mL), lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrouse sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 20% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 19,6 g de metil {[(1S) -1-feniletil] amino} acetato de metila a58.
[00921] Rendimento: 61%.
[00922] LCMS (ES + ): 194 (M + H) + .
[00923] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7,27-7,34 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 8,75, 4,26 Hz, 1H), 3,74 (q, J = 6,43 Hz, 1H), 3,59 ( s, 3H), 3,16-3,22 (m, 1H), 3,10 (s, 1H) 2,39 (s l, 1H), 1,25 (d, J = 6,73 Hz, 3H).
[00924] B.9.2. Síntese de metil {[(4-metilfenil) sulfonil] [(1S) -1-feniletil] amino} acetato de metila a59.
[00925] A uma solução de metil {[(1S) -1-feniletil] amino} acetato de metila a58 (30 g, 155,4 mmol) em DCM (300 mL) foi adicionado TEA (65,5 mL, 470,9 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, Depois resfriou-se para 0 °C e cloreto de 4-toluenossulfonila (32,6 g, 170,9 mmol) foi adicionado ao longo de um período de 15 minutos A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h, em seguida, lavou-se sucessivamente com água (350 mL), uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (350 mL) e uma solução aquosa 1 N de HCl (300 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 30% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 32 g de metil {[(4- metilfenil) sulfonil] [(1S) -1-feniletil] amino} acetato de metila a59.
[00926] Rendimento: 59%.
[00927] LCMS (ES + ): 348 (M + H) + .
[00928] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7,80 (d, J = 7,68 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,68 Hz, 2H), 7,24-7,31 (m, 3H), 7,13-7,23 ( m, 2H), 4,99 (q, J = 6,77 Hz, 1H), 3,924,02 (m, 1H), 3,77-3,85 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
[00929] B.9.3. Síntese de ácido {[(4-metilfenil) sulfonil] [(1S) -1-feniletil] amino} acético a60.
[00930] A uma solução de metil {[(4-metilfenil) sulfonil] [(1S) -1-feniletil] amino} acetato de metila a59 (52 g, 149,8 mmol) em MeOH (500 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução aquosa de 50% solução de NaOH (17 mL, 644,2 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. O MeOH foi removido sob vácuo e a camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa 1N de HCl. O produto foi extraído com uma solução a 5% de MeOH em DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 42 g de ácido {[(4-metilfenil) sulfonil] [(1S) -1-feniletil] amino} acético a60.
[00931] Rendimento: 84% (bruto).
[00932] LCMS (ES + ): 334 (M + H) + .
[00933] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7,81 (d, J = 8,37 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,91 Hz, 2H), 7,21-7,26 (m, 3H), 7,15-7,20 ( m, 2H), 4,93 (q, J = 6,98 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 18,14 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 18,14 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,33 ( d, J = 6,98 Hz, 3H).
[00934] B.9.4. Síntese de (1S) -1-metil-2 - [(4-metilfenil) sulfonil] -2,3-di- hidroisoquinolin-4 (1H) -ona a61.
[00935] A uma solução de ácido {[(4-metilfenil) sulfonil] [(1S) -1-feniletil] amino} acético a60 (42 g, 126 mmol) em DCM seco (480 mL) a 0 °C, cloreto de tionila (50 g, 420 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi recolhido com DCM (450 mL) e resfriou-se para 0 °C. AlCl3 (56 g, 420 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 20% de EtOAc em hexanos como eluente para se obter 16,3 g de (1S) -1-metil-2 - [(4-metilfenil) sulfonil] -2,3-di- hidroisoquinolin-4 (1H) - ona a61.
[00936] Rendimento: 42%.
[00937] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7,49-7,59 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,11 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 5,33 (q, J = 6,90 Hz, 1H), 4,41-4,49 (m, 1H), 4,24-4,34 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,47 (d, J = 7,33 Hz, 3H).
[00938] B.9.5. Síntese de (1S, 4S) -1-metil-2 - [(4-metilfenil) sulfonil] -1,2,3,4- tetrahidroiso-quinolin-4-ol a62- (S, S).
[00939] A uma solução de (1S) -1-metil-2 - [(4-metilfenil) sulfonil] -2,3-di- hidroisoquinolin-4 (1H) -ona a61 (8 g, 25,4 mmol) em THF (240 ml) a -25 °C foi adicionado (S) -2-metil-CBS-oxazaborolidina (1,4 g, 5,07 mmol). Em seguida, foi adicionado borano dimetil sulfureto complexo solução (solução 2 M em THF, 12,7 mL, 25,4 mmol) e a mistura da reação foi mantida entre -15 °C e - 20 °C durante 2 h. A TLC mostra a presença de material de partida, a solução de complexo de sulfureto de dimetila de borano (solução 2M em THF, 6,3 mL, 12,7 mmol) foi ainda adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi temperada com MeOH e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 50% de Et2O em hexanos como eluente para se obter 4 g de (1S, 4S) -1-metil-2 - [(4-metilfenil) sulfonil] -1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolin- 4-ol a62- (S, S).
[00940] Rendimento: 50%.
[00941] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7,75 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,11-7,26 (m, 3H), 5,38-5,48 (m, 1H ), 4,89 (q, J = 6,90 Hz, 1H), 4,64 (q, J = 3,88 Hz, 1H), 3,49-3,57 (m, 2H), 2,28-2,38 (m, 3H), 1,17-1,29 (m, 3H).
[00942] (1S, 4R) -1-metil-2 - [(4-metilfenil) sulfonil] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- ol a62- (S, R) pode ser sintetizado de acordo com o mesmo procedimento utilizando (R) -2-metil-CBS-oxazaborolidina como reagente.
[00943] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7,68 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,76 Hz, 2H), 7,14-7,24 ( m, 3H), 5,66 (d, J = 6,47 Hz, 1H), 5,03 (q, J = 6,47 Hz, 1H), 4,30-4,39 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 13,36, 6,47 Hz, 1H ), 3,07 (dd, J = 13,36, 10,35 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,90 Hz, 3H).
[00944] B.9.6. Síntese de (1S, 4S) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-ol a63- (S, S) .
[00945] Amoníaco líquido foi gerado em duas gargalo do balão de fundo redondo mediante condensação do gás de amônia a -78 °C. Sódio metálico (2,9 g, 126,2 mmol) foi adicionado à solução de amoníaco líquido durante o qual a cor do amoníaco líquido mudou de incolor para azul escuro. Uma solução de (1S, 4S) -1-metil-2 - [(4-metilfenil) sulfonil] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-ol a62- (S, S) (4 g, 12,61 mmol ) em THF (20 mL) foi adicionado gota a gota a -78 ° C e a mistura foi agitada durante 5 minutos A mistura de reação foi temperada com cloreto de amônio (5 g) à mesma temperatura, e uma massa de reação conduziu a um sólido branco espesso. O resíduo foi diluído com água e a solução foi, em seguida, extraiu-se com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 10% MeOH em DCM como eluente para se obter 1,03 g de (1S, 4S) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-ol a63- (S, S) .
[00946] Rendimento: 50%.
[00947] LCMS ((ES + ) :): 164 (M + H) + .
[00948] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7,39-7,48 (m, 1H), 7,07-7,23 (m, 3H), 4,48 (t, J = 5,95 Hz, 1H), 3,96 (q, J = 6,62 Hz, 1H), 3,29 (brs, 2H), 3,17 (dd, J = 11,91, 4,85 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 12,13, 8,16 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,62 Hz, 3H ).
[00949] (1S, 4R) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-ol a63- (S, R) pode ser sintetizado de acordo com o mesmo procedimento a partir de (1S, 4R) -1-metil-2 - [(4- metilfenil) sulfonil] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-ol a62- (S, R).
[00950] LCMS ((ES + ) :): 164 (M + H) + .
[00951] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7,31-7,39 (m, 1H), 7,08-7,25 (m, 3H), 4,37 (t, J = 4,19 Hz, 1H), 3,84-3,96 (m, 1H ), 3,15-3,47 (m, 1H), 2,88-2,96 (m, 2H), 1,29-1,41 (m, 3H).
[00952] B.10.Síntese de 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-ol a65.
[00953] B.10.1 Síntese de (1S) -1-metil-2 - [(4-metilfenil) sulfonil] -1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolin-4-ol a64.
[00954] (1S) -1-metil-2 - [(4-metilfenil) sulfonil] -2,3-di-hidroisoquinolin-4 (1H) -ona a61 (700 mg, 2,22 mmol) foi dissolvida em MeOH (20 mL) em temperatura ambiente. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (117 mg, 3,11 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, depois extinguiu-se com água e extraiu-se duas vezes com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 691 mg de (1S) -1-metil-2 - [(4-metilfenil) sulfonil] -1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-4-ol a64.
[00955] Rendimento: 98% (bruto).
[00956] LCMS (ES + ): 318 (M + H) + .
[00957] B.10.2. Síntese de (1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-ol a65.
Figure img0049
[00958] Num tubo selado, (1S) -1-metil-2 - [(4-metilfenil) sulfonil] -1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-ol a64 (806 mg, 2,5 mmol) foi dissolvido em THF (24 mL) em temperatura ambiente. Foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (290 mg, 7,6 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, extinta com água (1 mL), em seguida, lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa 5N de NaOH e duas vezes com água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 364 mg de (1S) -1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-ol a65.
[00959] Rendimento: 88% (bruto).
[00960] LCMS (ES + ): 164,1 (M + H) + .
[00961] B.11. Síntese de cloridrato de (1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina a68.
Figure img0050
[00962] B.11.1. Síntese de terc-butil (1S) -1-metil-5- (metilsulfanil) -3,4-di- hidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato etila a66.
[00963] Terc-butil (1S) -5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato a42- (S) (1 g, 3,06 mmol), tiometóxido de sódio (1,13 g, 15,33 mmol), 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxanteno (355 mg, 0,61 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (281 mg, 0,31 mmol), DIPEA (1,1 mL, 6,13 mmol) foram dissolvidos em tolueno (20 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 150 °C durante 25 minutos sob irradiação de microondas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 604 mg de terc-butil (1S) -1-metil-5- (metilsulfanil) -3,4-di-hidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato etila a66.
[00964] Rendimento: 67%.
[00965] LCMS (ES + ): 238 (M + H) + , 100% de pureza.
[00966] B.11.2. Síntese de terc-butil (1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-di- hidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato a67.
[00967] Terc-butil (1S) -1-metil-5- (metilsulfanil) -3,4-di-hidroisoquinolina-2 (1H) - carboxilato a66 (450 mg, 1,53 mmol) foi dissolvido em DCM (80 mL) em temperatura ambiente. Adicionou-se ácido 3-cloroperoxibenzóico (790 mg, 3,53 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h, em seguida, extraída duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO 3. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 303 mg de terc- butil (1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-di-hidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato a67.
[00968] Rendimento: 61%.
[00969] LCMS (ES + ): 270 (M + H) + , 100% de pureza.
[00970] B.11.3. Síntese de cloridrato de (1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina a68.
[00971] Terc-butil (1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-di-hidroisoquinolina-2 (1H) - carboxilato a67 (303 mg, 0,93 mmol) foi dissolvido em solução 4 N de HCl em 1,4- dioxano (6 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, depois concentrou-se sob vácuo para se obter 210 mg de cloridrato de (1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a68, que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00972] Rendimento: 100% (bruto).
[00973] LCMS (ES + ): 226 (M + H) + , 100% de pureza.
[00974] B.12. Síntese de 2,2,2-trifluoro-1 - [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il] etanol a114 e isômeros a114-A e a114-B.
Figure img0051
[00975] Síntese de terc-butil (1S) -5-formil-1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carboxilato a112.
[00976] A uma suspensão de terc-butil (1S) -5-bromo-1-metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carboxilato a42- (S) (21,77 g, 66,65 mmol) em tolueno (400 mL) numa autoclave foram adicionados N, N, N', N'-tetrametiletilenodiamina (21,53 ml, 133,5 mmol), butildi-1-adamantilfosfina (3,78 g, 10 mmol) e paládio (II) acetato (764 mg, 3,34 mmol). O reator foi purgado com nitrogênio e colocada sob 5 bar de gás de síntese (CO / H2 1: 1). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C durante 16 h, em seguida filtrada através de um caminho de Celite ® . A camada orgânica foi lavada duas vezes com água. A camada aquosa foi extraída com tolueno. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando heptano 20% em DCM como eluente para produzir 10,56 g de terc-butil (1S) -5-formil-1-metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carboxilato a112.
[00977] Rendimento: 58%.
[00978] LCMS (ES + ): 176 (Boc) / 220 (-isoprene) (M + H) + , 100% de pureza.
[00979] B.12.1. Síntese de terc-butil (1S) -1-metil-5- (2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil) - 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a113 e isômeros a113- ( 1S, 1S) e a113- (1S, 1R).
[00980] A uma solução de terc-butil (1S) -5-formil-1-metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carboxilato a112 (5,19 g, 18,9 mmol) em DMF (50 ml) foram adicionados fluoreto de césio (5,84 g, 37,7 mmol) e trifluorometilsilano (6 mL, 40 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em EtOAc (200 mL), depois lavou-se sucessivamente com água (100 mL), salmoura (2 x 100 mL) e água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 2% de MeOH em DCM como eluente para dar 2,72 g de terc-butil (1S) -1- metil-5- (2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil) -3 , 4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a113 (Rendimento: 41%, LCMS (ES + ): 290 (-isopreno) (M + H) + , 100% de pureza). Separação quiral (LC, coluna Chiralcel OD, 80 * 480, 200 ml / min, 220 nm, 30 ° C, eluente: EtOH / heptano 10/90) de 1,05 g a113 proporcionou: - 472 mg de terc-butil (1S) -1-metil-5 - ((1S) -2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil) -3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a113- (1S, 1S) .
[00981] Rendimento: 7%.
[00982] LCMS (ES + ): 246 (Boc) / 290 (-isoprene) (M + H) + , 100% de pureza.
[00983] Análise quiral (LC, Chiralcel OD, 150 * 4,6 mm, 1,5 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: EtOH / heptano / DEA 10/90 / 0,1): RT 1,72 min, 100% ee. - 514 mg de terc-butil (1S) -1-metil-5 - ((1R) -2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil) -3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a113- (1S, 1R) .
[00984] Rendimento: 8%.
[00985] LCMS (ES + ): 246 (Boc) / 290 (-isoprene) (M + H) + , 100% de pureza.
[00986] Análise quiral (LC, Chiralcel OD, 150 * 4,6 mm, 1,5 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: EtOH / heptano / DEA 10/90 / 0,1): RT 4,12 min, 100% ee.
[00987] B.12.2. Síntese de cloridrato de 2,2,2-trifluoro-1 - [(1S) -1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-5-il] etanol a114.
[00988] A uma solução de terc-butil (1S) -1-metil-5- (2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil) - 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a113 (1,67 g , 4,83 mmol) em EtOH (40 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução 4N de ácido clorídrico em dioxano (10 mL, 288 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo para dar 1,3 g do cloridrato de 2,2,2-trifluoro-1 - [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il] etanol a114.
[00989] Rendimento: 96%.
[00990] LCMS (ES + ): 246 (M + H) + .
[00991] Isômeros a114- (1S, 1S) e a114- (1R, 1S) podem ser sintetizados de acordo com o mesmo método utilizando respectivamente terc-butil (1S) -1-metil-5 - ((1S) - 2,2,2- trifluoro-1-hidroxi-etil) -3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a113- (1S, 1S) e terc-butil (1S) -1-metil-5 - ((1R) -2, -2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil) -3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carboxilato a113- (1S, 1R) como material de partida.
[00992] Cloridrato de (1S) -2,2,2-trifluoro-1 - [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il] etanol a114- (1S, 1S)
[00993] Rendimento: 96%.
[00994] LCMS (ES + ): 246 (M + H) + , 100% de pureza.
[00995] Cloridrato de (1R) -2,2,2-trifluoro-1 - [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il] etanol a114- (1R, 1S)
[00996] Rendimento: 98%.
[00997] LCMS (ES + ): 246 (M + H) + , 100% de pureza.
[00998] B.13. Síntese de terc-butil (1S) -5- (3-metoxi-3-oxo-propil) -1-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a116.
Figure img0052
[00999] B.13.1. Síntese de terc-butil (1S) -5 - [(E) -3-metoxi-3-oxo-prop-1-enil] -1- metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a115.
[001000] A uma solução de terc-butil (1S) -5-formil-1-metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carboxilato a112 (420 mg, 1,52 mmol) em THF (15 mL) adicionou-se metil (trifenilfosforanilideno) acetato de metila (510 mg, 1,52 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 60 °C, em seguida, concentrou-se sob vácuo para se obter 480 mg de terc-butil (1S) -5 - [(E) -3-metoxi-3-oxo-prop-1-enil] -1 -metil-3,4- di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a115 que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001001] Rendimento: 95% (bruto).
[001002] LCMS (ES + ): 232 (M + H) + .
[001003] B.13.2. Síntese de terc-butil (1S) -5- (3-metoxi-3-oxo-propil) -1-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a116.
[001004] A uma solução de terc-butil (1S) -5 - [(E) -3-metoxi-3-oxo-prop-1-enil] -1- metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carboxilato a115 (480 mg, 1,45 mmol) em EtOH (10 mL, 171,32 mmol) foi adicionado Pd / C. A mistura de reação foi pressurizada até 14 bares de hidrogênio, agitou-se durante a noite em temperatura ambiente e filtrada com um SPE seringa. O solvente foi removido sob vácuo para dar 820 mg de terc-butil (1S) -5- (3-metoxi-3-oxo-propil) -1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a116 que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001005] Rendimento: 85% (bruto).
[001006] LCMS (ES + ): 234 (M + H) + .
[001007] B.13.3. Síntese de cloridrato de metil 3 - [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il] propanoato de etila a117.
[001008] A uma solução de terc-butil (1S) -5- (3-metoxi-3-oxo-propil) -1-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a116 (820 mg, 1,23) em MeOH (10 mL) foi adicionada uma solução 4N de ácido clorídrico em dioxano (5 mL, 20 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo para dar 600 mg de cloridrato de cloridrato de 3 - [(1S) -1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il] propanoato de etila a117.
[001009] Rendimento: 90% (bruto).
[001010] LCMS (ES + ): 234 (M + H) + , 50% pureza.
[001011] B.14. Síntese de cloridrato de 6 - [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il] morfolin-3-ona a123 e a124.
Figure img0053
[001012] B.14.1. Síntese de terc-butil (1S) -5- (1-hidroxi-2-nitro-etil) -1-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato etila a118.
[001013] Terc-butil (1S) -5-formil-1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a112 (5 g, 18,16 mmol) foi diluído em uma mistura de nitrometano e EtOH (3: 1, 20 mL). Após a adição de trietilamina (51 μL, 0,36 mmol), a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Os voláteis foram evaporados sob vácuo, em seguida o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 0,45% de MeOH em DCM (+ 0,05% de NH 4 OH) para se obter 2,8 g de terc-butil (1S) -5- (1- hidroxi-2-nitro -etil) -1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a118.
[001014] Rendimento: 46%.
[001015] LCMS (ES + ): 237 (-Boc) (M + H) + .
[001016] B.14.2. Síntese de terc-butil (1S) -5- (2-amino-1-hidroxi-etil) -1-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a119.
[001017] Em uma autoclave, terc-butil (1S) -5- (1-hidroxi-2-nitro-etil) -1-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a118 (2,8 g, 8,3 mmol) e níquel de Raney (100 mg) foram misturados em dioxano (50 mL). A mistura de reação foi pressurizada sob 20 bar de hidrogênio e aqueceu-se a 40 °C sob uma agitação vigorosa durante 48 h. A mistura foi filtrada através de Celite ® e concentrou-se sob vácuo para se obter a 2,6 g do produto bruto de terc-butil (1S) -5- (2-amino-1-hidroxi-etil) -1-metil-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolina-2-carboxilato a119 que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001018] Rendimento: 100% (bruto).
[001019] LCMS (ES + ): 307 (M + H) + .
[001020] B.14.3. Síntese de terc-butil (1S) -5- [2 - [(2-cloroacetil) amino] -1-hidroxi- etil] -1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a120.
[001021] Adicionou-se trietilamina (3,6 mL, 25,5 mmol) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente a uma mistura de terc-butil (1S) -5- (2-amino-1-hidroxi-etil) -1- metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carboxilato a119 (2,6 g, 8,5 mmol) e cloreto de cloroacetila (0,68 mL, 8,5 mmol) em DCM (50 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, depois diluída com DCM (150 mL) e sucessivamente lavada com uma solução aquosa 1N de ácido clorídrico (50 mL) e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 3,2 g de terc- butil (1S) -5- [2 - [(2-cloroacetil) amino] -1-hidroxi-etil] -1-metil -3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carboxilato a120 que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001022] Rendimento: 100% (bruto)
[001023] LCMS (ES + ): 283/285 (Boc) (M + H) +.
[001024] B. 14.4. Síntese de isômeros terc-butil (1S) -1-metil-5- (5-oxomorfolin-2-il) - 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a121A e a122B.
[001025] Terc-butóxido de potássio (665 mg, 5,75 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil (1S) -5- [2 - [(2-cloroacetil) amino] -1-hidroxi-etil] -1-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a120 (2,0 g, 5,2 mmol) em 2-propanol (50 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 h, em seguida concentrada sob vácuo, o resíduo foi diluído com EtOAc (150 mL), depois lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa 1N de ácido clorídrico (50 mL) e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (50 mL) .A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter uma mistura dos 2 diastereoisômeros. Os isômeros foram separados diretamente por separação quiral (SFC, Chiralpak AS, 50 * 265, 360 ml / min, 220 nm, 35 °C, eluente: 15% de MeOH) para se obter: - 180 mg de isômero terc-butil (1S) -1-metil-5- [5-oxomorfolin-2-il] -3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a121A.
[001026] Rendimento: 10%.
[001027] LCMS (ES + ): 247 (Boc) / 291 (-isoprene) (M + H) + .
[001028] Análise quiral (LC, Chiralpak AD, 150 * 4,6 mm, 1,5 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: EtOH / heptano / DEA 50/50 / 0,1): RT 2,37 min, 100% ee. - 180 mg de isômero terc-butil (1S) -1-metil-5- [5-oxomorfolin-2-il] -3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato isômero a122B.
[001029] Rendimento: 10%.
[001030] LCMS (ES + ): 247 (Boc) / 291 (-isoprene) (M + H) + .
[001031] Análise quiral (LC, Chiralpak AD, 150 * 4,6 mm, 1,5 mL / min, 220 nm, 30 ° C, eluente: EtOH / heptano / DEA 50/50 / 0,1): RT 1,82 min, 96,6% ee.
[001032] B.14.5. Síntese de isômeros 6 - [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il] morfolin-3-ona cloridrato a123A e a124A.
[001033] A uma solução de isômero terc-butil (1S) -1-metil-5- [5-oxomorfolin-2-il] - 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a121A (150 mg, 0,43 mmol) em Et2O (2 mL) foi adicionada uma solução 4N de ácido clorídrico em dioxano (2 mL, 8 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi removido sob vácuo para dar 123 mg de isômero 6 - [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il] morfolin-3-ona cloridrato a123A.
[001034] Rendimento: 100% (bruto).
[001035] LCMS (ES + ): 245 (M + H) + .
[001036] O composto a124 pode ser sintetizado de acordo com o mesmo método utilizando o isômero terc-butil (1S) -1-metil-5- [5-oxomorfolin-2-il] -3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carboxilato a122B como material de partida.
[001037] Isômero 6 - [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il] morfolin-3-ona cloridrato a124B
[001038] Rendimento: 100% (bruto).
[001039] LCMS (ES + ): 245 (M + H) + .
[001040] EXEMPLOS
[001041] C. Síntese de compostos de fórmula geral IA.
[001042] C.1. Método A: Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1- (1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il) etanona 1 e enantiômeros.
Figure img0054
[001043] Ácido 2,6-diclorofenilacético (comercial, 535 mg, 2,61 mmol) foi dissolvido em DMF (4 mL). 1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (comercial, 384 mg, 2,61 mmol) e TEA (1,1 mL, 7,80 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente, seguida de BOP (1,15 g, 2,61 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite a 60 °C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL), depois lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa 1 N de HCl (100 mL), uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado primeiro por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 50% de DCM em hexanos, em seguida, por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 300 mg de racemato de 2- (2,6-diclorofenil) -1- (1 -metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il) etanona 1 (Rendimento: 34%, LCMS (ES + ): 334/336/338 (M + H) + , 99,1% de pureza).
[001044] Separação quiral (SFC, Chiralpak IA, 50 * 266 milímetros, 360 mL / min, 220 nm, 25 ° C, eluente: de 20 a 35% de iPrOH) proporcionou:
[001045] •125 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [( 1S ) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 2 como um sólido.
[001046] Rendimento: 14%.
[001047] LCMS (ES + ): 334/336/338 (M + H) + , 100% de pureza.
[001048] Análise quiral (LC, Chiralpak AD, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: iPrOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1): RT 10,51 min, 100% ee.
[001049] •128 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1R) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 3 como um sólido.
[001050] Rendimento: 15%.
[001051] LCMS (ES + ): 334/336/338 (M + H) + , 100% de pureza.
[001052] Análise quiral (LC, Chiralpak AD, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: iPrOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1) RT 6,73 min, 100% ee.
[001053] Os compostos a seguir podem ser sintetizados de acordo com um método análogo ao Método A. Quando disponível comercialmente, os materiais de partida são identificados pelos respectivos números de registro CAS.
Figure img0055
Figure img0056
Figure img0057
Figure img0058
[001054] 2- (3,5-dicloropiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 4.
[001055] Separação quiral (SFC, Whelko-01 (R, R), 50 * 227 milímetros, 360 mL / min, 220 nm, 25 °C, eluente: de 20 a 30% de EtOH / MeOH), produziu 112 mg de 2(3 , 5-dicloropiridina-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 4 como um sólido.
[001056] LCMS (ES + ): 335/337/339 (M + H) + , 100% de pureza.
[001057] Análise quiral (LC, Whelko-01 (R, R), 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: EtOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1) RT 9,00 minutos ( outro enantiômero: RT 13,41 min), 100% ee.
[001058] N - {(1R) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il} metano-sulfonamida 5 e N - {(1S) - 2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso-quinolin-5-il} metanossulfonamida 6.
[001059] Separação quiral (SFC, Chiralpak AD, 50 * 216 milímetros, 360 mL / min, 220 nm, 25 °C, eluente: 20% de EtOH durante 13 min, depois 30% de EtOH durante 19 min, depois 50% de EtOH), produziu o:
[001060] •12 mg de N - {(1R) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il} metano-sulfonamida 5 como um óleo amarelo.
[001061] Rendimento: 13%.
[001062] LCMS (ES + ): 427/429/431 (M + H) + , 98% de pureza.
[001063] •Análise quiral (LC, Chiralpak AD-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: EtOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1) RT 6,37 min, 98% ee. 12 mg de N - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il} metanossulfonamida 6 como um óleo amarelo.
[001064] Rendimento: 13%.
[001065] LC-MS (ES + ): 427/439/431 (M + H) + , 97,1% de pureza.
[001066] Análise quiral (LC, Chiralpak AD-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: EtOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1) RT 9,93 min, 99,5% ee.
[001067] 2,4-dicloro-3- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila 7.
[001068] LC-MS (ES + ): 359/361/363 (M + H) + , 100% de pureza.
[001069] Aspecto: sólido branco.
[001070] 2- (2,6-diclorofenil) -1- (4,4-difluoro-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il) etanona 8.
[001071] LCMS (ES + ): 370/372/374 (M + H) + , 99,4% de pureza.
[001072] Aparência: sólido bege.
[001073] 2- (2,6-diclorofenil) -1- [4,4-difluoro-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona, isômero B 9.
[001074] Separação quiral (SFC, Chiralpak AD, 50 * 216 milímetros, 360 mL / min, 220 nm, 25 °C, eluente: 20% de iPrOH) produziu 28 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1- [4 , 4-difluoro-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona isômero B 9 como um óleo bege.
[001075] Rendimento: 41%.
[001076] LCMS (ES + ): 370/372/374 (M + H) + , 95,2% de pureza.
[001077] Análise quiral (LC, Chiralpak AD-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 ° C, eluente: iPrOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1) RT 5,29 minutos (outro enantiômero: RT 4,72 min), 100% ee.
[001078] 2- (2,6-diclorofenil) -1- (1,4,4-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il) etanona 10.
[001079] LCMS (ES + ): 362/364/366 (M + H) + , 99,7% de pureza.
[001080] Aspecto: sólido branco.
[001081] 2- (3-bromo-2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 11.
[001082] LC-MS (ES + ): 414/416/418 (M + H) + , 100% de pureza.
[001083] Aparência: sólido esbranquiçado.
[001084] 2- (3,5-dicloropiridin-4-il) -1 - [(1S) -5- (hidroximetil) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 12.
[001085] LCMS (ES + ): 365/367/369 (M + H) + , 100% de pureza.
[001086] Aspecto: sólido branco.
[001087] 2- (5-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 13.
[001088] LCMS (ES + ): 340/342 (M + H) + , 100% de pureza.
[001089] Aparência: sólido esbranquiçado.
[001090] N - {(1S) -2 - [(2-cloro-6-metilfenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il} metanossulfonamida 14.
[001091] LCMS (ES + ): 407/409 (M + H) + , 100% de pureza.
[001092] Aparência: óleo castanho pegajoso.
[001093] N - {(1S) -2 - [(2-cloro-6-cianofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il} metanossulfonamida 15.
[001094] LCMS (ES + ): 418/420 (M + H) + , 95,2% de pureza.
[001095] Aparência: óleo castanho pegajoso.
[001096] 2- (3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona 16.
[001097] LCMS (ES + ): 365/367/369 (M + H) + , 100% de pureza.
[001098] Aparência: sólido esbranquiçado
[001099] 2- (2-bromo-6-metoxifenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona 17.
[001100] LCMS (ES + ): 374/376 (M + H) + , 97,3% de pureza.
[001101] 2- (3-cloro-5-metilpiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 18.
[001102] LCMS (ES + ): 315/317 (M + H) + , 100% de pureza.
[001103] 3-cloro-2- {2 - [(1S, 4R) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} -benzonitrila 19.
[001104] LCMS (ES + ): 341/343 (M + H) + , 100% de pureza.
[001105] Análise quiral (LC, Chiralpak AD-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: EtOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1) RT 5,78 minutos (outro enantiômero: RT 11.88 min), 94,5% de ee.
[001106] Aspecto: sólido branco.
[001107] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S, 4R) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -etanona 20.
[001108] LCMS (ES + ): 350/352/354 (M + H) + , 100% de pureza.
[001109] Análise quiral (LC, Chiralpak AD-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: EtOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1) RT 4,37 min, 96,1% ee.
[001110] Aparência: sólido bege.
[001111] 3-cloro-2- {2 - [(1S, 4S) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] - 2-oxoetil} -benzonitrila 21.
[001112] LCMS (ES + ): 341/343 (M + H) + , 99,3% de pureza.
[001113] Análise quiral (LC, Chiralpak AD-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: EtOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1) RT 11,88 minutos (outro enantiômero: RT 5,78 min), 96,2% de ee.
[001114] Aparência: sólido bege.
[001115] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S, 4S) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 22.
[001116] LCMS (ES + ): 350/352/354 (M + H) + , 100% de pureza.
[001117] Análise quiral (LC, Chiralpak AD-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: EtOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1) RT6.03 min, 99,3% ee .
[001118] Aspecto: sólido branco.
[001119] 2- (3,5-dicloropiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 23.
[001120] LCMS (ES + ): 413/415/417 (M + H) + , 100% de pureza.
[001121] Aparência: óleo esbranquiçado.
[001122] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila 24.
[001123] LCMS (ES + ): 403/405 (M + H) + , 97,9% de pureza.
[001124] Aparência: óleo esbranquiçado.
[001125] 2- (3,5-dicloropiridin-4-il) -1 - [(1S, 4R) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 25.
[001126] LCMS (ES + ): 351/353/355 (M + H) + , 100% de pureza.
[001127] Aparência: sólido esbranquiçado.
[001128] 2- (2,6-dicloro-4-fluorofenil) -1 - [(1S, 4R) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 26.
[001129] LCMS (ES + ): 368/370/372 (M + H) + , 93,2% de pureza.
[001130] Aparência: sólido esbranquiçado.
[001131] 2- [2 - [(1S) -5-bromo-1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il] -2-oxo-etil] -3- cloro-benzonitrila A125
[001132] LCMS (ES + ): 403/405/407 (M + H) + , 100% de pureza.
[001133] Aspecto: sólido branco.
[001134] 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil] - 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona isômero A 132 e o isômero B 133.
[001135] separação quiral (LC, Chiralcel OJ, 50 * 450 milímetros, 80 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: 100% de MeOH), produziu o:
[001136] •18 mg de 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil] -3,4-di-hidroisoquinolin-2 ( 1H) -il] etanona isômero A 132 como um óleo.
[001137] Rendimento: 30%.
[001138] LCMS (ES + ): 416/418 (M + H) + , 100% de pureza.
[001139] •Análise quiral (LC, coluna Chiralpak OJ-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: MeOH / DEA 100 / 0,1) RT 4,34 min, 100% ee.
[001140] •18 mg de 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil] -3,4-di-hidroisoquinolin-2 ( 1H) -il] etanona isômero B 133 como um sólido.
[001141] Rendimento: 30%.
[001142] LCMS (ES + ): 416/418 (M + H) + , 100% de pureza.
[001143] Análise quiral (LC, coluna Chiralpak OJ-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: MeOH / DEA 100 / 0,1) RT 5,50 min, 99,6% ee.
[001144] 2- (5-cloro-1H-indol-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(1S) -2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil] -3,4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 134.
[001145] LC-MS (ES + ): 427/439/441 (M + H) + , 99% de pureza.
[001146] Aparência: sólido amarelo.
[001147] C.2. Síntese de 2- (2-cloro-6-metoxifenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 27.
Figure img0059
[001148] A uma solução de (2-cloro-6-metoxifenil) acético (comercial, 20 mg, 0,1 mmol) e (1S) -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (comercial, 15 mg, 0,1 mmol ) em DCM (1 mL) foram adicionados COMU (53,26 mg, 0,12 mmol) e DIPEA (40 μL, 0,23 mmol). A mistura foi agitada a 35 °C durante a noite, depois adicionou-se água (2 mL). A mistura de reação foi passada através de um cartucho Isolute ® de separação de fase, extraiu-se duas vezes com DCM (2 mL) e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básica, LCMS preparativa) para se obter 18 mg de 2- (2-cloro-6-metoxifenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona 27.
[001149] Rendimento: 54%.
[001150] LCMS (ES + ): 330 (M + H) + , 91,9% de pureza.
[001151] C.3. Síntese de 2- [2-cloro-6- (trifluorometil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4- dihidroiso-quinolin-2 (1H) -il] etanona 28.
Figure img0060
[001152] A uma solução de ácido [2-cloro-6- (trifluorometil) fenil] acético (comercial, 24 mg, 0,1 mmol) e (1S) -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (15 mg, comerciais , 0,1 mmol) em DCM (1 mL) foram adicionados COMU (53,26 mg, 0,12 mmol) e DIPEA (40 μL, 0,23 mmol). A mistura foi agitada a 35 °C durante a noite, depois adicionou-se água (2 mL). A mistura de reação foi passada através de um cartucho Isolute de separação de fase, extraída duas vezes com DCM (2 mL) e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básica, LCMS preparativa) para se obter 18 mg de 2- [2-cloro-6- (trifluorometil) fenil] -1 - [(1S) -1- metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 28.
[001153] Rendimento: 48%.
[001154] LCMS (ES + ): 368 (M + H) + , 93,6% de pureza.
[001155] C.4. Síntese de 5-cloro-4- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -2-oxo-etil} piridina-3-carbonitrila 29.
Figure img0061
[001156] (1S) -1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (comercial, 34,95 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL). Em temperatura ambiente, adicionou-se trimetilalumínio (179,66 mg, 0,26 mL, 0,26 mmol). A mistura foi agitada durante 45 minutos Metil (3-cloro-5-cianopiridin-4-il) acetato de etila a38 (50 mg, 0,24 mmol) foi então adicionado. A mistura foi agitada durante a noite. Uma quantidade adicional de trimetilalumínio (179,66 mg, 0,26 mL, 0,26 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi parada com MeOH, água, em seguida sonicada, filtrada, lavada duas vezes com MeOH. A solução foi então passada através de uma coluna de ácido, lavou-se duas vezes com MeOH e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 50 mg de 5-cloro-4- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] -2-oxoetil} piridina-3-carbonitrila 29 como um óleo cor de laranja.
[001157] Rendimento: 64%.
[001158] LCMS (ES + ): 326/328/330 (M + H) + , 100% de pureza.
[001159] C.5. Síntese de N - ({2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso-quinolin-5-il} metil) metanossulfonamida 30.
Figure img0062
[001160] C.5.1. Síntese de 1- (5-bromo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2- (2,6-dicloro-fenil) etanona a69.
[001161] O composto a69 pode ser sintetizado de acordo com um método análogo ao Método A, utilizando 5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a41 e ácido (2,6-diclorofenil) acético como materiais de partida. Condições: DMF, DIPEA (4 eq), 60 °C, 2 h.
[001162] Rendimento: 100% (bruto).
[001163] LCMS (ES + ): 414/416/418 (M + H) + , 70% pureza.
[001164] C.5.2. Síntese de 2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carbonitrila a70.
[001165] Sob atmosfera de argônio, 1- (5-bromo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2- (2,6-diclorofenil) etanona a69 (0,5 g, 0,85 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL). Adicionou-se tetraquis (trifenilfosfina) foram adicionados paládio (0) (99 mg, 85μmol) e cianeto de zinco (0,20 g, 1,69 mmol). O tubo foi selado e aquecido a 150 °C durante 1 h sob irradiação de microondas. A mistura de reação foi filtrada, lavou- se duas vezes com EtOAc e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavou-se duas vezes com uma solução saturada de NaHCO3, uma vez com salmoura, em seguida, concentrou-se sob vácuo para se obter 580 mg de 2 - [(2,6- diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina -5-carbonitrila a70 como um óleo amarelo que foi utilizado para a etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001166] LCMS (ES + ): 359/361/363 (M + H) + .
[001167] C.5.3. Síntese de 1- [5- (aminometil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona a71.
[001168] 2 - [(2,6-Diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5- carbonitrila a70 (0,07 g, 0,19 mmol) foi dissolvido em MeOH (3 mL). Adicionou-se níquel (II), cloreto de (2 mg, 10μmol) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Boro-hidreto de sódio (21 mg, 0,57 mmol) foi adicionado por pores ao longo de 3 h. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida uma solução aquosa 5N de HCl foi adicionado até pH ácido. A mistura foi agitada durante alguns minutos, em seguida foi adicionado MeOH. A solução foi passada através de uma coluna de ácido, lavou-se duas vezes com MeOH. O produto foi fluido usando uma solução metanólica 2N de amoníaco. A solução de amônia foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia de fase reversa (modo ácido, LCMS preparativa) para se obter 30 mg de 1- [5- (aminometil) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona a71 como um óleo amarelo.
[001169] Rendimento: 42%.
[001170] LCMS (ES + ): 363/365/367 (M + H) + , 978% de pureza.
[001171] C.5.4. N - ({2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il} metil) metanossulfonamida 30. 1- [5- (aminometil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6- diclorofenil) etanona a71 (20 mg, 42μmol) foi dissolvido em DCM (3 mL). Foram adicionados DIPEA (15 μL, 84 umol) e metano-sulfonila (3 uL, 42 umol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 70h e concentrou-se sob vácuo. A purificação por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep) proporcionou 10 mg de N - ({2 - [(2,6- diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il } metil) metanossulfonamida 30 como um sólido branco.
[001172] Rendimento: 54%.
[001173] LCMS (ES + ): 441/443/445 (M + H) + , 98% de pureza.
[001174] C.6. Método C. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1- [5- (3,5-dimetil-1,2- oxazol-4-il) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 ( 1H) -il] etanona 31.
Figure img0063
1- (5-Bromo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2- (2,6-diclorofenil) etanona a69 (50 mg, 0,12 mmol), 3,5-dimetilisoxazole- ácido 4-borico (25 mg, 0,18 mmol) e K2CO3 (51 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL) num tubo sob argônio. Foi adicionado tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (14 mg, 0,01 mmol). O tubo foi selado e aquecido a 130 °C durante 1,5 h sob irradiação de microondas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, sonicado, agitou-se, filtrou-se, lavou-se duas vezes com EtOAc e em seguida concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep), em seguida, triturado em Et2O para dar 14 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1- [5- (3,5- dimetil-1, 2-oxazol-4-il) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 31 como um sólido amarelo.
[001175] Rendimento: 27%.
[001176] LCMS (ES + ): 429/431/433 (M + H) + , 100% de pureza.
[001177] Os compostos a seguir podem ser sintetizados de acordo com um método análogo ao Método C.6. Quando comercialmente disponível, o material de partida é identificado pelos seu número de registro CAS.
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
[001178] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (piridin-3-il) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -2-oxoetil} benzonitrila 135
[001179] LCMS (ES + ): 402/404 (M + H) + , 100% de pureza.
[001180] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (piridin-4-il) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -2-oxoetil} benzonitrila 136
[001181] LCMS (ES + ): 402/404 (M + H) + , 100% de pureza.
[001182] 2- {2 - [(1S) -5- (6-aminopiridin-3-il) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -2-oxoetil} -3-clorobenzonitrila trifluoroacetato 137
[001183] LCMS (ES + ): 417/419 (M + H) + , 98% de pureza.
[001184] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -5- (3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] -2-oxoetil} benzonitrila 138
[001185] LCMS (ES + ): 420/422 (M + H) + , 98% de pureza.
[001186] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- oxoetil} benzonitrila 139
[001187] LCMS (ES + ): 405/407 (M + H) + , 96% de pureza.
[001188] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (1H-pirazol-4-il) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila 140
[001189] LCMS (ES + ): 391/393 (M + H) + , 100% de pureza.
[001190] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -5- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] - 2-oxoetil} benzonitrila 141
[001191] LCMS (ES + ): 419/421 (M + H) + , 100% de pureza.
[001192] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (1H-pirazol-4-il) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 142
[001193] LCMS (ES + ): 400/402/404 (M + H) + , 91% de pureza.
[001194] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (2-metilpiridin-3-il) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 143
[001195] LCMS (ES + ): 425/427/429 (M + H) + , 91% de pureza. 1 - [(1S) -5- (6- aminopiridin-3-il) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona 144
[001196] LCMS (ES + ): 426/428/430 (M + H) + , 97% de pureza.
[001197] Aparência: sólido amarelo.
[001198] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona 145
[001199] LCMS (ES + ): 428/430/432 (M + H) + , 96% de pureza.
[001200] Aparência: sólido bege.
[001201] C.7. Síntese de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso quinolina-5-carbonitrila 32.
Figure img0067
[001202] 2- [2- (2,6-Diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-5- carbonitrila a70 foi purificada por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC- padrão), então por separação quiral (SFC, Whelko 01 (R, R), 50 * 227 milímetros, 360 mL / min, 220 nm, 25 °C, eluente: de 20 a 25% de MeOH) para se obter 20 mg de (1S) -2- [ (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5-carbonitrila 32 como um sólido esbranquiçado.
[001203] Rendimento: 4%.
[001204] LCMS (ES + ): 359/361/363 (M + H) + , 100% de pureza.
[001205] Análise quiral (LC, Whelko-01 (R, R), 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: EtOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1) RT 10,91 minutos ( outro enantiômero em 13,62 min), 100% ee.
[001206] C.8. Síntese de N- {2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso-quinolin-7-il} metanossulfonamida 33.
Figure img0068
[001207] C.8.1. Síntese de 1- (7-bromo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2- (2,6-dicloro-fenil) etanona a72.
[001208] O composto a72 pode ser sintetizado de acordo com um método análogo ao Método A, utilizando 7-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a47 e ácido (2,6-diclorofenil) acético como materiais de partida. Condições: DMF, DIPEA (4 eq), temperatura ambiente, durante a noite. Purificação: cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão).
[001209] Rendimento: 26% (bruto).
[001210] LCMS (ES + ): 412/414/416/418 (M + H) + , 100% de pureza.
[001211] C.8.2. Síntese de N- {2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso-quinolin-7-il} metanossulfonamida 33. 1- (7-Bromo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2- (2,6-diclorofenil) etanona a72 (50 mg, 0,12 mmol), metanossulfonamida (23 mg, 0,24 mmol) e uma solução de fosfato de potássio tribásico (79 mg, 0,36 mmol) em água (0,5 mL) foram dissolvidos em DMF (3 mL) sob atmosfera de argônio. (1R, 2R) - (-) - 1,2-diaminociclo-hexano (5,8 mL, 48μmol) e CuI (4,6 mg, 24 umol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 150 °C durante 13 dias. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, sonicado, agitou-se, filtrou- se, lavou-se duas vezes com EtOAc e em seguida concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 12 mg de N- {2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin -7-il} metanossulfonamida 33 como um sólido branco.
[001212] Rendimento: 23%.
[001213] LCMS (ES + ): 427/429/431 (M + H) + , 100% de pureza.
[001214] C.9. Síntese de N - ({(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso-quinolin-5-il} metil) metanossulfonamida 34.
Figure img0069
[001215] C.9.1. Síntese de 1 - [(1S) -5- (aminometil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona a73.
[001216] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5- carbonitrila 32 (435 g, 1,21 mmol) foi dissolvida em MeOH (10 mL) . Adicionou-se níquel (II), cloreto de (14 mg, 60μmol) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (92 mg, 2,42 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Cloreto de níquel (II) (14 mg, 60μmol) e boro-hidreto de sódio (92 mg, 2,42 mmol) foram adicionados a 0 °C e a mistura foi em temperatura ambiente. À medida que a reação era muito lenta, boro-hidreto de sódio (276 mg, 7,26 mmol) foi adicionada em 3 porções ao longo de 3 dias. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 7 dias no total, em seguida, resfriada a 0 °C. Uma solução aquosa a 5 N de HCl foi adicionada até pH ácido ter sido alcançado, a mistura foi agitada durante alguns minutos, em seguida foi adicionado MeOH. A solução foi passada através de uma coluna de ácido, lavou-se duas vezes com MeOH. O produto foi fluido usando uma solução 2 N de amoníaco metanólico. A solução de amônia foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia de fase reversa (modo ácido, LCMS preparativa) para se obter 190 mg de 1 - [(1S) -5- (aminometil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] -2- (2,6-diclorofenil) etanona a73 como um óleo amarelo.
[001217] Rendimento: 43%.
[001218] LCMS (ES + ): 363/365/367 (M + H) + .
[001219] C.9.2.Síntese de N - ({(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso-quinolin-5-il} metil) metanossulfonamida 34.
[001220] 1 - [(1S) -5- (aminometil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6- diclorofenil) etanona a73 (20 mg, 55μmol) foi dissolvido em DCM (850 mL). Foram adicionados DIPEA (19 μL, 0,11 mol) e metano-sulfonila (4 mL, 55 μmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48 h, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 4 mg de N - ({(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3 , 4-tetra-hidroisoquinolin-5-il} metil) metanossulfonamida 34 como um sólido branco.
[001221] Rendimento: 19%.
[001222] LCMS (ES + ): 441/443/435 (M + H) + , 100% de pureza.
[001223] C.10.Síntese de N - ({(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso-quinolin-5-il} metil) acetamida 35.
Figure img0070
[001224] 1 - [(1S) -5- (aminometil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6- diclorofenil) etanona a73 (20 mg, 55 μmol) foi dissolvido em DCM (3 mL). Foram adicionados diisopropil etilamina (19 pL, 0,11 mmol) e cloreto de acetila (4 mL, 55 μmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 5 mg de N - ({(1S) -2 - [(2,6- diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3 , 4-tetra-hidroisoquinolin-5-il} metil) acetamida 35 como um sólido branco.
[001225] Rendimento: 25%.
[001226] LCMS (ES + ): 405/407/409 (M + H) + , 100% de pureza.
[001227] C.11.Síntese de 1 - ({(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso-quinolin-5-il} metil) -3-metilureia 36.
Figure img0071
[001228] 1 - [(1S) -5- (aminometil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6- diclorofenil) etanona a73 (20 mg, 55 μmol) foi dissolvido em DCM (3 mL). (Metilimino) (oxo) metano (3 mg, 55 μmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 5,7 mg de 1 - ({(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il} metil) -3-metilureia 36 como um sólido branco.
[001229] Rendimento: 25%.
[001230] LCMS (ES + ): 420/422/424 (M + H) + , 99,2% de pureza.
[001231] C.12.Síntese de metil ({(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-5-il} metil) carbamato 37.
Figure img0072
[001232] 1 - [(1S) -5- (aminometil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6- diclorofenil) etanona a73 (20 mg, 55 μmol) foi dissolvido em DCM (2 mL). N, foram adicionados diisopropil etilamina (19 pL, 0,11 mmol) e cloroformato de metila (4 mL, 55 μmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 9,5 mg de metil ({(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] - 1-metil-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-5-il} metil) carbamato de 37 como uma goma amarela.
[001233] Rendimento: 41%.
[001234] LCMS (ES + ): 421/423/425 (M + H) + , 97,7% de pureza.
[001235] C.13.Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (hidroximetil) -1-metil-3,4- di-hidro-isoquinolin-2 (1H) -il] etanona 38.
Figure img0073
[001236] C.13.1. Síntese de 1 - [(1S) -5-bromo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona a69- (S) .
[001237] O composto a69- (S) pode ser sintetizado de acordo com um método análogo ao Método A, utilizando (1S) -5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a41- (S) e ácido (2,6 diclorofenil) acético como materiais de partida. Condições: DCM, TEA (3 eq), temperatura ambiente, durante a noite. Condições de purificação: Cromatografia em coluna utilizando 40% de DCM em n-heptano como eluente.
[001238] Rendimento: 86%.
[001239] LCMS (ES + ): 412/414/416/418 (M + H) + , 99% de pureza.
[001240] C.13.2. Síntese de metila (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carboxilato de metila a74.
[001241] A uma suspensão de 1 - [(1S) -5-bromo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona a69- (S) (2 g, 4,84 mmol) em MeOH (100 mL) foram adicionados dibromo [( S ) - (-) - 2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1'-binaftila] paládio (II) (420 mg, 0,47 mmol) e DIPEA (2,6 mL, 15 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a 120 °C numa autoclave sob uma pressão de monóxido de carbono a 8 bares. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi vertida em EtOAc (300 mL) e sucessivamente lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL), uma solução aquosa 1 N de HCl (100 mL) e água (250 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 1,17 g de metil (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina -5-carboxilato a74 como um sólido branco.
[001242] Rendimento: 61%.
[001243] LCMS (ES + ): 392/394/396 (M + H) + , 99% de pureza.
[001244] C.13.3. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (hidroximetil) -1-metil- 3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) -il] etanona 38.
[001245] A uma solução de metil (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-5-carboxilato a74 (660 mg, 1,68 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado boro-hidreto de lítio em TA (380 mg, 16,57 mmol). A mistura é agitada durante a noite em temperatura ambiente, vertida em EtOAc (100 mL) e lavou-se com uma solução aquosa 1 N de HCl (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado primeiro por cromatografia em coluna utilizando 2% de MeOH em DCM. Uma segunda purificação por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep) foi efectuada em 90 mg do composto em bruto para se obter 49 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (hidroximetil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 38 como um sólido branco.
[001246] Rendimento: 8%.
[001247] LCMS (ES + ): 364/366/368 (M + H) + , 99% de pureza.
[001248] C.14. Síntese de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso quinolina-5-carboxamida 39.
Figure img0074
[001249] C.14.1. Síntese de ácido (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso quinolina-5-carboxílico a75.
[001250] Metil (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carboxilato a74 (650 mg, 1,66 mmol) foi dissolvido em 1,4- dioxano (10 mL). Adicionou-se uma solução aquosa 5N de NaOH (1,66 mL, 8,28 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C durante a noite, em seguida, deixada aquecer até temperatura ambiente. Uma solução aquosa 12N de HCl foi adicionado até pH ácido foi atingido. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc. Após sonicação um precipitado formou-se, filtrou-se e lavou-se duas vezes com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob vácuo para se obter 550 mg de ácido (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5-carboxílico a75 como uma goma amarela a qual foi usada na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001251] Rendimento: 88% (bruto).
[001252] LCMS (ES + ): 378/380/382 (M + H) + .
[001253] C.14.2. Método B: Síntese de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5-carboxamida 39.
[001254] Ácido (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carboxílico a75 (50 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em DMF (1 mL ). DIPEA (117 μL, 0,66 mmol), BOP (70 mg, 0,16 mmol) e amoníaco (7 N em MeOH, 57 mL, 0,40 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 70 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, em seguida, lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa 1N de HCl e uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 27 mg de (1S) -2 - [(2,6- diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 5-carboxamida 39 como um óleo amarelo.
[001255] Rendimento: 54%.
[001256] LCMS (ES + ): 377/379/381 (M + H) + , 98% de pureza.
[001257] Os compostos a seguir podem ser sintetizados de acordo com um método análogo ao método B.
Figure img0075
Figure img0076
Figure img0077
[001258] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -N, 1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5-carboxamida 40.
[001259] LCMS (ES + ): 391/393/395 (M + H) + , 97,7% de pureza.
[001260] Aparência: sólido esbranquiçado.
[001261] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -N, N, 1-trimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carboxamida 41. LCMS (ES + ): 405/407/409 (M + H) + , 96,8% de pureza.
[001262] Aparência: óleo amarelo.
[001263] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (propan-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carboxamida 42.
[001264] LCMS (ES + ): 419/421/423 (M + H) + , 100% de pureza.
[001265] Aspecto: sólido branco.
[001266] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (pirrolidin-1-ilcarbonil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 43.
[001267] LCMS (ES + ): 459/461/463 (M + H) + , 100% de pureza.
[001268] Aspecto: sólido branco.
[001269] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(2-metilpirrolidin-1-il) carbonil] - 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 44. LCMS (ES + ): 445/447/449 (M + H) + , 100% de pureza.
[001270] Aspecto: sólido branco.
[001271] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (2,2,2-trifluoroetil) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carboxamida 45.
[001272] LCMS (ES + ): 431/433/435 (M + H) + , 100% de pureza.
[001273] Aspecto: sólido branco.
[001274] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -N-etil-1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carboxamida 46.
[001275] LCMS (ES + ): 405/407/409 (M + H) + , 95% de pureza.
[001276] Aspecto: sólido branco.
[001277] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (morfolin-4-ilcarbonil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 47.
[001278] LCMS (ES + ): 447/449/451 (M + H) + , 100% de pureza.
[001279] Aspecto: sólido branco.
[001280] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - {[4- (trifluorometil) piperidin-1-il] carbonil} -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona 48.
[001281] LCMS (ES + ): 513/515/517 (M + H) + , 100% de pureza.
[001282] Aparência: sólido amarelo.
[001283] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(2,5-dimetilpirrolidin-1-il) carbonil] -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] etanona 49.
[001284] LCMS (ES + ): 459/461/463 (M + H) + , 96% de pureza.
[001285] Aspecto: sólido branco.
[001286] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (4H-1,2,4-triazol-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5 -carboxamida 50.
[001287] LCMS (ES + ): 444/446/448 (M + H) + , 93,7% de pureza.
[001288] Aspecto: sólido branco.
[001289] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - {[3-hidroxipirrolidin-1-il] carbonil} -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 51.
[001290] LCMS (ES + ): 447/449/451 (M + H) + , 100% de pureza.
[001291] Aspecto: sólido branco.
[001292] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(3,3-difluoropirrolidin-1-il) carbonil] -1- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] etanona 52.
[001293] LCMS (ES + ): 467/469/471 (M + H) + , 100% de pureza.
[001294] Aparência: óleo amarelo claro.
[001295] C.15. Síntese de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N, N-di (propan- 2-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5-carboxamida 53.
Figure img0078
[001296] Ácido (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carboxílico a75 (200 mg, 0,53 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL). Foi adicionado cloreto de tionila (193 μl, 2,64 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com DCM (2 mL). A solução foi resfriada a 0 °C. Adicionou-se diisopropilamina (347 μL, 2,64 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, em seguida, lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa 0,5 N de HCl e uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 19 mg de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N, N-di (2-propan -il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carboxamida 53 como um sólido amarelo.
[001297] Rendimento: 8%.
[001298] LCMS (ES + ): 461/463/465 (M + H) + , 100% de pureza.
[001299] C.16. Síntese de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (piridin-2-il) - 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5-carboxamida 54.
Figure img0079
[001300] A uma solução de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carboxamida 39 (85 mg, 0,22 mmol) em 1,4 -dioxano (10 mL) foram adicionados 2-bromopiridina (53 mg, 0,34 mmol), fosfato de potássio tribásico (98 mg, 0,45 mmol), (1R, 2R) - (-) - 1,2-diaminociclo-hexano (27 μl, 0,225 mmol) e Cul (21 mg, 0,11 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 120 °C durante 3 dias. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e extinta com uma solução aquosa 1 N de HCl, em seguida, extraída três vezes com DCM. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 26 mg de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (piridin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carboxamida 54 como um sólido amarelo.
[001301] Rendimento: 25%.
[001302] LCMS (ES + ): 454/456/458 (M + H) + , 99,4% de pureza.
[001303] C.17. Síntese de 2- [2-cloro-6- (hidroximetil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4- dihidroiso-quinolin-2 (1H) -il] etanona 55.
Figure img0080
[001304] C.17.1. Síntese de 2- (2-cloro-6-iodofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a76.
[001305] O composto a76 pode ser sintetizado de acordo com um método análogo ao Método A usando ácido (1S) -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina e (2-cloro-6- iodo) acético como material de partida. Condições: DCM, TEA (3 eq), temperatura ambiente, durante a noite.
[001306] Rendimento: 45% (bruto).
[001307] LCMS (ES + ): 426/428 (M + H) + .
[001308] C.17.2. Síntese de cloridrato de 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzoato de metila a77.
[001309] 2- (2-cloro-6-iodofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a76 (350 mg, 0,82 mmol) foi dissolvida em MeOH ( 15 mL) em temperatura ambiente. TEA (170 mg, 1,64 mmol) e ( (S) -BINAP) PdBr 2 foram adicionados (73 mg, 0,08 mmol). A mistura foi colocada sob uma atmosfera de CO a 60 °C durante 5h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite ®, lava-se com MeOH e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando-se 2% de MeOH em DCM para se obter 55 mg de cloridrato de 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H ) -il] -2-oxoetil} benzoato de metila a77.
[001310] Rendimento: 19%.
[001311] LCMS (ES + ): 358/360/362 (M + H) + .
[001312] C.17.3. Síntese de 2- [2-cloro-6- (hidroximetil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4- dihidroiso-quinolin-2 (1H) -il] etanona 55.
[001313] Uma solução de metil 3-cloro-2- [2 - [( 1S ) -1-metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il] -2-oxo-etil] benzoato de metila a77 (15 mg, 0,04 mmol) foi dissolvida em THF (3 mL), resfriada para 0 °C e hidreto de alumínio e lítio (5 mg, 0,13 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h, depois extinguiu-se com uma solução aquosa 1 N de HCl (1 mL) e extraiu-se com DCM. A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução saturada aquosa de NaHCO 3 , seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 3 mg de 2- [2-cloro-6- (hidroximetil) fenil] -1 - [( 1S ) -1-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 55 como um sólido bege.
[001314] Rendimento: 22%.
[001315] LCMS (ES + ): 330/332/334 (M + H) + , 100% de pureza.
[001316] C.18. Síntese de 3-cloro-N-metil-2- {2 - [il (1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H)] -2-oxoetil} benzamida 56.
[001317] C.18.1. Síntese de ácido 3-cloro-2- [2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il] -2-oxo-etil] benzóico a78.
[001318] Cloridrato de 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzoato de metila a77 (40 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido numa mistura de THF / água (4: 1, 5 mL) em temperatura ambiente. Foi adicionado hidróxido de lítio (8 mg, 0,34 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e extinguiu-se com uma solução aquosa 1 N de HCl, em seguida, extraída três vezes com DCM. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 34 mg de ácido 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzóico a78 utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001319] Rendimento: 88% (bruto).
[001320] LCMS (ES + ): 344/346/348 (M + H) + .
[001321] C.18. 2. Síntese de 3-cloro-N-metil-2- {2 - [il (1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H)] -2-oxoetil} benzamida 56.
Figure img0081
[001322] Ácido 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- oxoetil} benzóico a78 (16 mg, 0,05 mmol) e cloridrato de metilamina ( 3,2 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em DCM (3 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, foram adicionados TEA (14 mg, 0,14 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris (dimetilamino) -fosfônio (23 mg, 0,05 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi tomada com DCM (25 mL) e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 4 mg de 3-cloro-N-metil-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 ( 1H) - il] -2-oxoetil} benzamida 56 como um sólido branco.
[001323] Rendimento: 24%.
[001324] LCMS (ES + ): 357/359/361 (M + H) + , 100% de pureza.
[001325] C.19. Síntese de 2- [2,6-dicloro-4- (hidroximetil) fenil] -1- (1-metil-3,4- dihidroiso-quinolin-2 (1H) -il) etanona 57.
Figure img0082
[001326] C.19.1. Síntese de metil 3,5-dicloro-4- [2- (1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil] benzoato de metila a79.
[001327] O composto a79 pode ser sintetizado de acordo com um método análogo ao Método A, utilizando 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina e ácido [2,6-dicloro-4- (metoxicarbonil) fenil] acético a3b como material de partida. Condições: DCM, foram adicionados DIPEA (5 eq), temperatura ambiente, durante a noite. Rendimento: 140% (bruto).
[001328] LCMS (ES + ): 392/394/396 (M + H) + .
[001329] C.19.2. Síntese de 2- [2,6-dicloro-4- (hidroximetil) fenil] -1- (1-metil-3,4-di- hidro-isoquinolin-2 (1H) -il) etanona 57.
[001330] Metil 3,5-dicloro-4- [2- (1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil] benzoato a79 (100 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em THF (3 mL). Foi adicionado boro- hidreto de lítio (10 mL, 0,36 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi extinta por adição de uma solução aquosa 1 N de HCl, em seguida, concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma solução aquosa 1N de HCl e extraiu-se duas vezes com DCM. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi triturado em Et 2 O para dar 58 mg de 2- [2,6-dicloro-4- (hidroximetil) fenil] -1- (1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il) etanona 57 como um sólido branco.
[001331] Rendimento: 89%.
[001332] LCMS (ES + ): 364/366/368 (M + H) + , 100% de pureza.
[001333] C.20. Síntese de {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso-quinolin-5-il} metil carbonato de metila 58.
Figure img0083
[001334] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (hidroximetil) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 38 (25 mg, 68 μmol) foi dissolvida em DCM (2 mL). Foram adicionados DIPEA (24 μL, 0,14 mmol) e cloroformato de metila (5 mL, 68 μmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Cloroformato de metila (5 mL, 68μmol) foi adicionado quatro vezes ao longo de um período de 30 dias. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 16 mg de {(1S) -2 - [(2,6- diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4 tetra-hidroisoquinolin-5-il} metil carbonato de metila 58 como uma goma amarela.
[001335] Rendimento: 55%.
[001336] LCMS (ES + ): 422/424/426 (M + H) + , 100% de pureza.
[001337] C.21. Síntese de 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxo-etil} benzonitrila 59.
Figure img0084
[001338] 2- (2-Cloro-6-iodofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a76 (40 mg, 0,09 mmol) foi dissolvida em DMF ( 3 mL). Cianeto de zinco (22 mg, 0,19 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) foram adicionados (10 mg, 0,05 mmol). A mistura foi colocada sob uma irradiação de microondas, a 150 °C durante 1 h. A mistura reacional foi tomada com DCM (25 mL) e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO 3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 5 mg de 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] -2-oxoetil} benzonitrila 59 como um óleo amarelo.
[001339] Rendimento: 20%.
[001340] LCMS (ES + ): 325/327/329 (M + H) + , 94% de pureza.
[001341] C.22. Síntese de N- (2,4-dicloro-3- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] -2-oxoetil} fenil) metanossulfonamida 60.
Figure img0085
[001342] A uma solução de 2- (3-bromo-2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 11 (100 mg, 0,24 mmol) em DMF (600 mL) foram adicionados metilsulfonamida (46 mg, 0,48 mmol), CuI (9 mg, 48 μmol), ( 1R, 2R ) - (- ) - 1,2-diaminociclo-hexano (11 mg, 96μmol) e fosfato de potássio tribásico (159 mg, 0,72 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 150 °C durante 3 dias. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, extinguiu-se com água, depois extraiu-se três vezes com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para produzir 33 mg de N- (2,4-dicloro-3- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} fenil) metanossulfonamida 60 como uma espuma sólida castanha.
[001343] Rendimento: 30%.
[001344] LCMS (ES + ): 427/429/431 (M + H) + , 91,1% de pureza.
[001345] C.23. Síntese de 2- [2,6-dicloro-3- (metilsulf anil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil- 3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) -il] etanona 61.
Figure img0086
[001346] n-Butil-lítio (solução 2,5M em hexanos, 105 μl, 0,26 mmol) foi adicionado a uma solução de 2- (3-bromo-2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4 -dihidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona 11 (100 mg, 0,24 mmol) em THF (1 mL) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 10 minutos. Adicionou-se em seguida dissulfureto de dimetila (45 mg, 0,48 mmol). A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 1 h, depois extinguiu-se com água e extraiu-se três vezes com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 19 mg de 2- [2,6-dicloro-3- (metilsulfanil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3, 4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 61 como um óleo castanho.
[001347] Rendimento: 21%.
[001348] LCMS (ES + ): 380/382/384 (M + H) + , 92,3% de pureza.
[001349] C.24. Síntese de N- (3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzil) metanossulfonamida 62.
Figure img0087
[001350] C.24.1. Síntese de 2- [2- (aminometil) -6-cloro-fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a80.
[001351] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila 59 foi dissolvida em MeOH (20 mL) em temperatura ambiente, em seguida adicionou-se níquel (II), cloreto de (1 g, 4 mmol). A mistura foi resfriada a 0 °C, em seguida, boro-hidreto de sódio (162 mg, 4,29 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias e a 50 °C durante 2 dias. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, extinguiu-se com uma solução aquosa 2N de HCl, filtrou-se através de uma coluna de ácido, que foi então lavado com uma solução 2M de amoníaco em MeOH. A solução de amônia foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 50 mg de 2- [2- (aminometil) -6-cloro-fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4 -di-hidro-1H- isoquinolin-2-il] etanona a80.
[001352] Rendimento: 14%.
[001353] LCMS (ES +): 329/331 (M + H) + .
[001354] C.24.2. Síntese de N- (3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzil) metanossulfonamida 62.
[001355] DIPEA (26 μL, 0,15 mmol) foi adicionado a uma solução de 2- [2- (aminometil) -6-cloro-fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin -2-il] -etanona a80 (25 mg, 76μmol) em DCM (4 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e cloreto de metano-sulfonila (9 mg, 76 μmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, depois retomou-se com DCM (25 mL) e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 10 mg de N- (3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H ) -il] -2-oxoetil} benzil) metanossulfonamida 62 como um óleo incolor.
[001356] Rendimento: 32%.
[001357] LCMS (ES + ): 407/409 (M + H) + , 95% de pureza.
[001358] C.25. Síntese de N- (3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzil) acetamida 63.
Figure img0088
[001359] DIPEA (26 μL, 0,15 mmol) foi adicionado a uma solução de 2- [2- (aminometil) -6-cloro-fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona a80 (25 mg, 0,07 mmol) em DCM (4 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e cloreto de acetila (6 mg, 76 μmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, depois retomou-se com DCM (25 mL) e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 6,5 mg de N- (3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzil) acetamida 63 como um óleo incolor.
[001360] Rendimento: 23%.
[001361] LCMS (ES + ): 371/373 (M + H) + , 94% de pureza.
[001362] C.26. Síntese de 2- [2,6-dicloro-3- (metilsulfonil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4- di-hidro-isoquinolin-2 (1H) -il] etanona 64 & 2- [2,6-dicloro-3- (metilsulf inil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 65.
Figure img0089
[001363] 2- [2,6-Dicloro-3- (metilsulf anil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 61 (120 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) em temperatura ambiente e ácido 3-cloroperoxibenzóico (94 mg, 0,41 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h, em seguida, extraiu-se três vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 2 frações:
[001364] •16 mg de 2- [2,6-dicloro-3- (metilsulfonil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4- dihidroiso-quinolin-2 (1H) -il] etanona 64 como um óleo castanho.
[001365] Rendimento: 12%.
[001366] LCMS (ES + ): 412/414/416 (M + H) + , 95% de pureza.
[001367] •47 mg de 2- [2,6-dicloro-3- (metilsulf inil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4- dihidroiso-quinolin-2 (1H) -il] etanona 65 como um sólido branco (após uma segunda purificação por cromatografia em coluna utilizando 0-20% de MeOH em DCM como eluente).
[001368] Rendimento: 37%.
[001369] LCMS (ES + ): 396/398/400 (M + H) + , 96,9% de pureza.
[001370] C.27. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(metilsulfanil) metil] -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 66.
Figure img0090
[001371] C.27.1. Síntese de 1 - [(1S) -5- (bromometil) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona a81.
[001372] A uma solução de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (hidroximetil) -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 38 (202 mg, 0,55 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado gota a gota tribrometo de fósforo (100 μL, 1,0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida dilua com DCM (100 mL) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 234 mg de 1 - [(1S) -5- (bromometil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] - 2- (2,6-diclorofenil) etanona a81.
[001373] Rendimento: 94% (bruto).
[001374] LCMS (ES + ): 428/430/432 (M + H) + .
[001375] C.27.2. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(metilsulfanil) metil] -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 66.
[001376] A uma solução de 1 - [(1S) -5- (bromometil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona a81 (23 mg, 54 μmol) em THF (1 mL) foi adicionado metóxido de sódio (4 mg, 54 μmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, depois filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 8 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(metilsulfanil) metil] - 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 66 como um óleo.
[001377] Rendimento: 38%.
[001378] LCMS (ES + ): 394/396/398 (M + H) + , 98% de pureza.
[001379] C.28. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4- di-hidro-isoquinolin-2 (1H) -il] etanona 67.
Figure img0091
[001380] C.28.1. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfanil) - 3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) -il] etanona a82.
[001381] Metóxido de sódio (360 mg, 4,84 mmol), 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9- dimetilxanteno (112 mg, 0,19 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (90 mg, 97 μmol) e 1- [(1S) -5-bromo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6- diclorofenil) etanona a69- (S) (400 mg, 0,97 mmol) foram dissolvidos em tolueno (8 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 150 °C durante 15 minutos sob irradiação de microondas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 460 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfanil) -3,4-di-hidro 1H-isoquinolin-2-il] etanona a82, que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001382] Rendimento: 125% (bruto).
[001383] LCMS (ES + ): 380/382/384 (M + H) + .
[001384] C.28.2. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) - 3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) -il] etanona 67.
[001385] 2- (2,6-Diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfanil) -3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il] etanona a82 (4,6 g, 12,10 mmol) foi dissolvido em DCM (640 mL) em temperatura ambiente e ácido 3-cloroperoxibenzóico (7,6 g, 33,88 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, em seguida, extraiu-se três vezes com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 1,55 g de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 67 como um sólido esbranquiçado.
[001386] Rendimento: 31%.
[001387] LCMS (ES + ): 412/414/416 (M + H) + , 100% de pureza.
[001388] C.29 Síntese de N- (3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxo-etil} fenil) metanossulfonamida 68.
Figure img0092
[001389] C.29.1. Síntese de 2- (2-cloro-6-nitrofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a83.
[001390] Composto a83 pode ser sintetizado de acordo com um método análogo ao Método A usando ácido (1S) -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina e (2-cloro-6- nitrofenil) acético como materiais de partida. Condições: DCM, foram adicionados DIPEA (1,2 eq), temperatura ambiente, durante a noite. Condições Purificação: Cromatografia de fase reversa (modo básico, padrão LC).
[001391] Rendimento: 66%.
[001392] LCMS (ES + ): 345/347 (M + H) + .
[001393] C.29.2. Síntese de 2- (2-amino-6-clorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a84.
[001394] 2- (2-Cloro-6-nitrofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a83 (500 mg, 1,45 mmol) foi dissolvido em AcOH (20 mL) em temperatura ambiente e ferro (405 mg, 7,25 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e concentrou-se sob vácuo. A mistura de reação foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, em seguida, extraída três vezes com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 456 mg de 2- (2-amino-6-clorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona a84, que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001395] LCMS (ES + ): 315/317 (M + H) + , 100% de pureza.
[001396] C.29.3. Síntese de N- (3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] -2-oxoetil} fenil) metanossulfonamida 68.
[001397] 2- (2-Amino-6-clorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a84 (50 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) temperatura ambiente, foram adicionados, em seguida, DIPEA (31 mg, 0,24 mmol) e cloreto de metanossulfonila (19 mg, 0,17 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 11 mg de N- (3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} fenil) metanossulfonamida 68 como um sólido esbranquiçado.
[001398] Rendimento: 18% (2 etapas).
[001399] LCMS (ES + ): 393/395 (M + H) + , 99,1% de pureza.
[001400] C.30. Síntese de N- (3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} fenil) acetamida 69.
Figure img0093
[001401] 2- (2-Amino-6-clorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a84 (50 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em DCM ( 5 mL) em temperatura ambiente, em seguida, DIPEA (32 μL, 0,18 mmol) e cloreto de acetila (10 mg, 0,20 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e lavou-se três vezes vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 12 mg de N- (3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H ) -il] -2-oxoetil} fenil) acetamida 69 como um sólido esbranquiçado.
[001402] Rendimento: 28%.
[001403] LCMS (ES + ): 357/359 (M + H) + , 100% de pureza.
[001404] C.31. Síntese de 1 - [(1S) -5-amino-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona 70.
Figure img0094
[001405] A uma solução de 1 - [(1S) -5-bromo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona a69- (S) (413 mg, 1,0 mmol) e azida de sódio (975 mg, 15,0 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados fosfato de potássio tribásico (657 mg, 3,0 mmol), iodeto cuproso (40 mg, 0,21 mmol) e (1R, 2R) - (-) - 1,2-diaminociclo- hexano (50 μL, 0,40 mmol). A mistura é agitada durante a noite a 120 °C, em seguida, resfriada até temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavou-se duas vezes com salmoura (250 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 245 mg de 1 - [(1S) -5-amino-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2 - (2,6-diclorofenil) etanona 70 como um sólido.
[001406] Rendimento: 70%.
[001407] LCMS (ES + ): 349/351/353 (M + H) + , 100% de pureza.
[001408] C.32. Síntese de isômeros 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- [1-hidroxietil] - 1-metil-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) -il] etanona - isômeros A 71 & B 72.
Figure img0095
[001409] C.32.1. Síntese de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-5-carbaldeído a85.
[001410] A uma solução de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (hidroximetil) -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 38 (370 mg, 1,01 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) foi adicionado dióxido de manganês (1 g, 11,5 mmol) e a mistura reacional durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação é filtrada através de uma seringa SPE. O filtrado foi concentrado sob vácuo para se obter 337 mg de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5-carbaldeído a85 como um sólido amarelado utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001411] Rendimento: 87% (bruto).
[001412] LCMS (ES + ): 362/364/366 (M + H) + .
[001413] C.32.2. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- [1-hidroxietil] -1-metil- 3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) -il] etanona - isômeros 71 & 72.
[001414] A uma solução de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carbaldeído a85 (254 mg, 0,70 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado gota a gota, iodeto de metilmagnésio (solução 3 M em Et2O, 500 mL, 2 mmol) a -78 °C. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL) e lavou-se com uma solução aquosa 1N de HCl. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 70 mg de racemato de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- [1- hidroxietil] -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona (Rendimento: 26%). A separação quiral (SFC, Chiralcel OD, 50 * 266 milímetros, 360 mL / min, 220 nm, 40 °C, eluente: de 20% de MeOH) proporcionou:
[001415] •24 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [( 1S ) -5- [1-hidroxietil] -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona isômero A 71 como um óleo pegajoso castanho.
[001416] Rendimento: 9%
[001417] LCMS (ES + ): 378/380/382 (M + H) + , 97,2% de pureza.
[001418] Análise quiral (LC, coluna Chiralcel OD-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: MeOH / DEA 100 / 0,1): RT 4,27 min, 100% ee.
[001419] •33 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- [1-hidroxietil] -1-metil-3,4-di- hidro-isoquinolin-2 (1H) -il] etanona isômero B 7 2 óleo pegajoso como castanho.
[001420] Rendimento: 12%
[001421] LCMS (ES + ): 378/380/382 (M + H) + , 98% de pureza.
[001422] Análise quiral (LC, coluna Chiralcel OD-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: MeOH / DEA 100 / 0,1): RT 5,44 min, 100% ee.
[001423] C.33. Síntese de N- (2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolin-5-il} etil) metanossulfonamida 73.
Figure img0096
[001424] C.33.1. Síntese de {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso-quinolin-5-il} acetonitrila a86.
[001425] A uma solução de 1 - [(1S) -5- (bromometil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona a81 (169 mg, 0,39 mmol) em DMF (3 mL, 38,94 mmol) foi adicionado cianeto de sódio (21 mg, 0,43 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite a 60 °C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e sucessivamente lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL), salmoura (100 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 120 mg de {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin -5-il} acetonitrila a86, que foi utilizada na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001426] Rendimento: 82% (bruto).
[001427] LCMS (ES + ): 373/375/377 (M + H) + .
[001428] C.32.2. Síntese de 1 - [(1S) -5- (2-aminoetil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona a87.
[001429] A uma solução de {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il} acetonitrila a86 (120 mg, 0,32 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado gota a gota complexo de borano sulfureto de dimetila (solução 2M em THF, 160 μL, 0,32 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Adicionou-se então uma quantidade adicional de complexo de sulfureto de dimetila de borano (solução 2M em THF, 160 μL, 0,32 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com uma solução 1 N de HCl (2 mL) e agitou-se durante 2 h em temperatura ambiente, em seguida neutralizada por adição de uma solução de amoníaco em água. A mistura foi, em seguida, extraiu-se duas vezes com DCM (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 120 mg de 1 - [(1S) -5- (2-aminoetil) -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona a87, que foi utilizada na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001430] Rendimento: 80% (bruto).
[001431] LCMS (ES + ) 377/379/381 (M + H) + .
[001432] C.33.3. Síntese de N- (2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolin-5-il} etil) metanossulfonamida 73.
[001433] A uma solução de 1 - [(1S) -5- (2-aminoetil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona a87 (120 mg, 0,25 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TEA (150 μL, 1,1 mmol) e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Foi adicionado cloreto de metanossulfonila (20 μL, 0,30 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, extinguiu-se com uma solução aquosa 1 N de HCl (3 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 31 mg de N- (2 - {(1S) -2 - [(2,6- diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2 , 3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il} etil) metanossulfonamida 73 como um sólido.
[001434] Rendimento: 26%.
[001435] LCMS (ES + ): 455/457/459 (M + H) + , 99% de pureza.
[001436] C.34. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [1- (metilsulfonil) -4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il] -3,4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 74.
Figure img0097
[001437] C.34.1. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (4,5-di-hidro-1H- imidazol-2-il) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H ) -il] etanona a88.
[001438] (1S) -2 - [(2,6-Diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5- carbaldeído a85 (50 mg, 0,1380 mmol) foi dissolvido em DCM (1 ml) e etilenodiamina (10 mL, 0,14 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, depois resfriou-se para 0 °C e N -bromo- succinimida (25 mg, 0,14 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi retomado com MeOH e a solução resultante foi passada através de uma coluna de ácido. O produto foi eluído com uma solução metanólica de amoníaco a 2N e concentrou-se sob vácuo. A trituração em Et2O originou 40 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il) -1-metil-3, 4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a88 como um sólido esbranquiçado.
[001439] Rendimento: 72%.
[001440] LCMS (ES + ): 402/404/406 (M + H) + , 81% de pureza.
[001441] C.34.2. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [1- (metilsulfonil) -4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il] -3,4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 74.
[001442] A uma solução de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (4,5-di-hidro-1H- imidazol-2-il) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a88 (37 mg, 92 μmol) e TEA (25 μL, 0,18 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonila (9 mL, 0,11 mmol) a 0 °C. Após 45 minutos de agitação em temperatura ambiente, a mistura reacional foi extinta com uma solução aquosa 1 N de HCl (50 mL), em seguida, foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 mL) e extraiu-se três vezes com DCM (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC-MS preparativa) para se obter 32 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [( 1S ) -1-metil-5- [1- (metilsulfonil ) -4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il] -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 74 como um sólido branco.
[001443] Rendimento: 72%.
[001444] LCMS (ES + ): 480/482/484 (M + H) + , 92,5% de pureza.
[001445] C.35. Síntese de 2- [2-cloro-6- (1H-pirazol-4-il) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4- dihidroiso-quinolin-2 (1H) -il] etanona trifluoroacetato 75.
Figure img0098
[001446] Uma mistura de 2- (2-cloro-6-iodofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a76 (20 mg, 47μmol), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (5,5 mg, 5 μmol), ácido 1H-pirazol-4-bórico (11 mg, 94 μmol) e uma solução saturada aquosa 2N de K2CO3 (500 mL) foram agitados em 1, 4-dioxano (1 mL) em temperatura ambiente e, em seguida, a 130 °C durante 50 minutos sob irradiação de microondas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo ácido, LCMS preparativa) para se obter 15 mg de 2- [2-cloro-6- (1H-pirazol-4- il) fenil] -1 - [(1S) -1- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 75 como um óleo incolor.
[001447] Rendimento: 65%.
[001448] LCMS (ES + ): 366/368 (M + H) + , 97,1% de pureza.
[001449] C.36. Síntese de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-2,3-di- hidroisoquinolin-4 (1H) -ona 76.
[001450] C.36.1. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a89.
[001451] O composto a89 pode ser sintetizado de acordo com um método análogo ao Método A usando (1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-ol a65 e ácido (2,6- diclorofenil) acético como materiais de partida. Condições: DMF, foram adicionados DIPEA (2,5 eq), temperatura ambiente, durante a noite. Condições Purificação: Cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep).
[001452] Rendimento: 60%.
[001453] LCMS (ES + ): 350/352/354 (M + H) + , 100% de pureza.
[001454] C.36.2. Síntese de ((1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-2,3-di- hidroisoquinolin-4 (1H) -ona 76.
Figure img0099
[001455] 2- (2,6-Diclorofenil) -1 - [(1S) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a89 (30 mg, 86 μmol) e Dess-Martin periodinano (102 mg, 0,24 mmol) foram dissolvidos em DCM (7 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 h, depois filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 8 mg de ((1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-2,3-di- hidroisoquinolin-4 ( 1H) -ona 76 como um sólido esbranquiçado.
[001456] Rendimento: 28%.
[001457] LCMS (ES + ): 348/350/352 (M + H) + , 92% de pureza.
[001458] C.37. Síntese de ácido 2- {2,6-dicloro-4- [metilsulf inil] fenil} -1 - [(1S) -1- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona - isômero 77.
Figure img0100
[001459] C.37.1. Síntese de 2- (4-bromo-2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4- dihidroiso-quinolin-2 (1H) -il] etanona a90.
[001460] O composto a90 pode ser sintetizado de acordo com um método análogo ao Método A, utilizando ácido (4-bromo-2,6-diclorofenil) acético a8 e (1S) -1-metil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina . Condições: DCM, TEA (3 eq), temperatura ambiente, durante a noite. Condições Purificação: Cromatografia em coluna, utilizando 0-4% de MeOH em DCM.
[001461] Rendimento: 90%.
[001462] LCMS (ES + ): 412/414/416 (M + H) + .
[001463] C.37.2. Síntese de 2- [2,6-dicloro-4- (metilsulfanil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil- 3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) -il] etanona a91.
[001464] 2- (4-Bromo-2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a90 (400 mg, 0,97 mmol) e metilsulfanilsódio ( 238 mg, 3,4 mmol) foram dissolvidos em tolueno (10 mL) em temperatura ambiente. DIPEA (250 mg, 1,94 mmol), 4,5- bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxanteno (114 mg, 0,19 mmol) e tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (89 mg, 97 μmol) foram adicionados e a mistura foi agitada sob irradiação de microondas a 150 °C durante 80 minutos. A mistura reacional foi tomada com DCM (25 mL), depois lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 0-2% de MeOH em DCM para se obter 222 mg de 2- [2,6-dicloro-4- (metilsulfanil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3 , 4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a91.
[001465] Rendimento: 60%.
[001466] LCMS (ES + ): 380/382/384 (M + H) + .
[001467] C.37.3. Síntese de 2- {2,6-dicloro-4- [metilsulf inil] fenil} -1 - [(1S) -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona - isômero 77.
[001468] 2- [2,6-dicloro-4- (metilsulfanil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a91 (180 mg, 0,47 mmol) foi dissolvida em DCM (10 mL). A mistura foi resfriada a 0 °C e ácido 3-cloroperoxibenzóico (53 mg, 0,24 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min, depois retomou-se com DCM (25 mL) e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2), utilizando 0-4% de MeOH em DCM para se obter 95 mg de racemato de 2- {2,6- dicloro-4- [metilsulfinil] fenil} -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona sob a forma de uma goma amarela (Rendimento: 51%). Separação quiral (SFC, Chiralpak AS, 50 * 265 milímetros, 360 mL / min, 220 nm, 40 °C, eluente: 20% de iPrOH, durante 18 min, em seguida 30% de iPrOH durante 24 min, em seguida 40% de iPrOH para 27 minutos), seguido por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep), produziu 7 mg de 2- {2,6-dicloro-4- [metilsulf inil] fenil} -1 - [(1S) -1-metil-3, 4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona - isômero 77 como um sólido branco.
[001469] Rendimento: 15%.
[001470] LCMS (ES + ): 396/398/400 (M + H) + , 100% de pureza.
[001471] Análise quiral (LC, Chiralpak AS-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: iPrOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1) RT 13,9 min, (o outro enantiômero na 9.98 min), 100% ee.
[001472] C.38. Síntese de [2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (N-ciano-S- metilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 78.
Figure img0101
[001473] C.38.1. Síntese de [{(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso-quinolin-5-il} (metil) -À4 -sulfanilideno] cianamida a92.
[001474] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfanil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a82 (900 mg, 2,34 mmol), cianamida (130 mg, 3,10 mmol), N-bromossuccinimida (957 mg, 5,32 mmol) e de potássio terc- butóxido de potássio (407 mg, 4,5 mmol) foram misturados em MeOH (20 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 42 h, depois diluída com DCM (200 mL) e sucessivamente lavada com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando de 0 a 5% de MeOH em DCM como eluente. A trituração em Et2O originou 995 mg de [{(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5- il} (metil) - À4 -sulfanilideno] cianamida a92 (mistura de diastereoisômeros) como um sólido branco.
[001475] Rendimento: 100%.
[001476] LCMS (ES + ): 420/422/424 (M + H) + .
[001477] C.38.2. Síntese de [2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (N-ciano-S- metilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 78.
[001478] A mistura de diastereoisômeros [{(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il} (metil) -À4 -sulfanilideno] cianamida a92 (100 mg, 0,24 mmol), ácido 3-cloroperoxibenzóico (80 mg, 0,36 mmol) e carbonato de potássio (100 mg, 0,71 mmol) foram misturados em EtOH (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48 h, depois diluída com DCM (150 mL) e sucessivamente lavada com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando de 0 a 5% de MeOH em DCM como eluente para se obter 50 mg de [2- (2,6- diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (N-ciano-S- metilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 78 (mistura de diasteroisômeros) como um sólido branco.
[001479] Rendimento: 48%.
[001480] LC-MS (ES + ): 436/438/440 (M + H) + , 100% de pureza.
[001481] C.39. Síntese de [2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (N, S-dimetilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 79 e isômeros 146 e 147
Figure img0102
[001482] C.39.1. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (S- metilsulfonimidoil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a93.
[001483] A mistura de diastereoisômeros [2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (N-ciano- S-metilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 78 (436 mg, 1,00 mmol) foi dissolvida numa solução aquosa a 50% de ácido sulfúrico (4 mL). A mistura foi agitada a 100 °C durante 4 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, depois diluiu-se com EtOAc (50 mL) e lavou-se três vezes com uma solução aquosa 1 N de HCl (50 mL). A camada aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio sólido e extraiu-se três vezes com DCM (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 120 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (S) -3-metilsulfonimidoil , 4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a93 (mistura de diasteroisômeros) como um sólido branco.
[001484] Rendimento: 29%.
[001485] LCMS (ES + ): 411/413/415 (M + H) + .
[001486] C.39.2. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (N, S- dimetilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 79.
[001487] A mistura de diastereômeros de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (S- metil-sulfonimidoil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a93 (55 mg, 0,13 mmol) foi dissolvida numa mistura de de uma solução aquosa de formaldeído (1,5 ml) e ácido fórmico (0,5 mL). A mistura é agitada a 70 °C durante 8 dias, depois diluiu-se com água e alcalinizou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi extraída com DCM e eluída através de um cartucho de SPE e o filtrado foi concentrado sob vácuo, para proporcionar 60 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (N, S-dimetilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 79 (Rendimento: 12%, LCMS (ES + ): 425/427/429 (M + H) + ).
[001488] Separação quiral (SFC, Chiralpak IC, 78 * 380 milímetros, 200 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: de 100% de EtOH), seguido por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep) proporcionou:
[001489] •12 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (N, S-dimetilsulfonimidoil) -1- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona isômero A 146 como um óleo incolor.
[001490] Rendimento: 21%.
[001491] LCMS (ES + ): 425/427/429 (M + H) + , 100% de pureza.
[001492] Análise quiral (LC, Chiralpak IC, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: EtOH / DEA 100 / 0,1): RT 9,88 min, 100% ee.
[001493] •7 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (N, S-dimetilsulfonimidoil) -1- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona isômero B 147 como um óleo incolor.
[001494] Rendimento: 12%.
[001495] LCMS (ES + ): 425/427/429 (M + H) + , 98% de pureza.
[001496] Análise quiral (LC, Chiralpak IC, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: EtOH / DEA 100 / 0,1) RT 13,42 min, 97,8% ee.
[001497] C.40. Síntese de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -N, N, 1-trimetil-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-5-sulfinamida 80.
Figure img0103
[001498] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (S-metilsulfonimidoil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a93 (45 mg, 0,11 mmol ) foi dissolvido em ACN (1 ml) em temperatura ambiente. Foi adicionado iodometano (14 μL, 0,22 mmol) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 4 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, extinguiu-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (50 mL) e extraiu-se três vezes com DCM (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 5 mg de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -N, N, 1-trimetil-1,2,3 , 4-tetrahidroisoquinolina -5- sulfinamida 80 como um sólido branco.
[001499] Rendimento: 10%.
[001500] LCMS (ES + ): 425/427/429 (M + H) + , 90% de pureza.
[001501] C.41. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [metilsulf inil] -3,4- di-hidro-isoquinolin-2 (1H) -il] etanona - isômeros 81 e 82.
Figure img0104
[001502] 2- (2,6-Diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfanil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a82 (90 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido numa mistura de água e acetona (01:10, 22 mL). Oxone ® (145 mg, 0,24 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada durante 40 h, em seguida resfriada até temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL), depois lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio, uma solução aquosa 1 N de HCl, uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep) seguido por separação quiral (SFC, Chiralcel OD, 50 * 266 milímetros, 360 mL / min, 220 nm, 40 °C, eluente: 20% de iPrOH) para se obter :
[001503] •8 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [metilsulf inil] -3,4- dihidroiso-quinolin-2 (1H) -il] etanona isômero A 81 como forma de um sólido bege,
[001504] Rendimento: 8%.
[001505] LCMS (ES + ): 396/398/400 (M + H) + , pureza de 99,4%.
[001506] Análise quiral (LC, coluna Chiralcel OD-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: iPrOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1) RT 7,71 min, 100% ee.
[001507] •8 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [metilsulf inil] -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona isômero B 82 como um bege sólido.
[001508] Rendimento: 8%.
[001509] LCMS (ES + ): 396/398/400 (M + H) + de pureza de 99,5%
[001510] Análise quiral (LC, coluna Chiralcel OD-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: iPrOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1) RT 9,45 min, 97% ee.
[001511] C.42. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5-hidroxi-1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 83 & (1S) -2- [ (2,6-diclorofenil) acetil] -N, 1-dimetil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-sulfonamida 84.
Figure img0105
[001512] C.42.1. Síntese de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso-quinolina-5-sulfonil a94.
[001513] Uma solução A foi preparada como se segue: Cloreto de tionila (122 μL, 1,69 mmol) foi adicionada a água (2 ml) a 5 °C e a solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Foi adicionado cloreto de cobre (I) (30 mg, 0,31 mmol) e a agitação a 5 °C foi mantida. A uma solução de 1 - [(1S) -5-amino-1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona 70 (107 mg, 0,31 mmol ) em HCl a 37% (2 mL) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (30 mg, 0,43 mmol) em água (10 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 15 minutos. Em seguida, adicionada gota a gota a 5 °C à Solução A. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, depois extraiu-se três vezes com DCM (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 170 mg de uma mistura de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4 cloreto -tetra-5-sulfonil a94 (LC MS: 432/434/436 (M + H + )) e 2- (2,6- diclorofenil) -1 - [(1S) -5-hidroxi-1-metil-3 , 4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 83 (LC MS: 350/352/354 (M + H + )) numa proporção de 20:80 a mistura em bruto foi utilizada sem purificação adicional para a etapa seguinte.
[001514] C.42.2. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5-hidroxi-1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 83 e (1S) -2- [(2,6-diclorofenil) acetil] -N, 1-dimetil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina 5-sulfonamida 84.
[001515] A uma mistura 20:80 de a94 e 83 (170 mg) em DCM (5 mL) foi adicionada uma solução de metilamina em EtOH (33%, 84 μL, 0,65 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, depois lavou-se com salmoura e extraiu-se três vezes com DCM (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo ácido, prep LC-MS), seguido por separação quiral (SFC, Chiralpak AS, 50 * 265 milímetros, 360 mL / min, 220 nm, 40 ° C, eluente: 20% de MeOH ) para dar origem a:
[001516] •6 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5-hidroxi-1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 83 como um solid vermelho. Rendimento: 5,6% .
[001517] •LCMS (ES +): 350/352/354 (M + H) +, 99% de pureza.
[001518] •Análise quiral (LC, Chiralpak AS-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: EtOH / DEA 100 / 0,1) RT 3,58 min, 97,9% ee.
[001519] •4,5 mg de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -N, 1-dimetil-1,2,3,4- tetrahidroiso-quinolino-5-sulfonamida 84 como um óleo amarelo
[001520] Rendimento: 3%.
[001521] LCMS (ES + ): 427/429/431 (M + H) + , 90% de pureza.
[001522] Análise quiral (LC, Chiralpak AS-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: EtOH / DEA 100 / 0,1) RT 4,84 min, 100% ee.
[001523] C.43. Síntese de 2- [2-cloro-6- (metilsulfanil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4- dihidroiso-quinolin-2 (1H) -il] etanona 85.
Figure img0106
[001524] Metóxido de sódio (89 mg, 5,87 mmol), 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9- dimetilxanteno (28 mg, 0,23 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (22 mg, 0,12 mmol), DIPEA (409 μL, 2,35 mmol) e 2- (2-cloro-6-iodofenil) -1 - [(1S) -1-metil- 3,4-dihidroiso-quinolin-2 (1H) -il] etanona a76 (500 mg, 1,17 mmol) foram dissolvidos em tolueno (8 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 150 °C durante 15 minutos sob irradiação de microondas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 630 mg de 2- [(metilsulf anil) fenil-2-cloro 6-] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin -2 (1H) -il] etanona 85 utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001525] A purificação por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep) com 20 mg deste bruto rendeu 15 mg de produto puro 2- [2-cloro-6- (metilsulf anil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3 , 4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 85 como um óleo bege.
[001526] LCMS (ES + ): 346/348 (M + H) + , 97,6% de pureza.
[001527] C.44. Síntese de 2- [2-cloro-6- (metilsulfinil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4- dihidroiso-quinolin-2 (1H) -il] etanona 86 e 2- [2 -cloro-6- (metilsulfonil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 87.
Figure img0107
[001528] 2- [2-cloro-6- (metilsulf anil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona 85 (200 mg, 0,58 mmol) foi dissolvida em DCM (10 mL) em temperatura ambiente. Adicionou-se ácido 3-cloroperoxibenzóico (199 mg, 0,87 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, depois extinguiu- se com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraiu-se três vezes com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter:
[001529] •115 mg de 2- [2-cloro-6- (metilsulfinil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 86 como um sólido esbranquiçado.
[001530] Rendimento: 55%.
[001531] LCMS (ES + ): 362/364 (M + H) + , 95,3% de pureza.
[001532] •30 mg de 2- [2-cloro-6- (metilsulfonil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 87 como um sólido esbranquiçado.
[001533] Rendimento: 14%.
[001534] LCMS (ES + ): 378/380 (M + H) + , 89% de pureza.
[001535] C.45. Síntese de 2- [5-cloro-1- (metilsulfonil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il] - 1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 88.
Figure img0108
[001536] Cloreto de metanossulfonila (3 mL, 38,95 mol) foi dissolvido em DCM (1 mL) em temperatura ambiente, em seguida, DIPEA (10 mL, 57,51 mol) e 2- (5-cloro- 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4 -il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 13 (13 mg, 38,26 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 280 h, depois extinta com água e extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografias de fase reversa (modo básico, seguido de modo ácido, LC-MS preparativa) para se obter 6 mg de 2- [5-cloro-1- (metilsulfonil) -1H-pirrolo [2,3b] piridin-4-il] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) -il] etanona 88 como um óleo castanho.
[001537] Rendimento: 31%.
[001538] LCMS (ES + ): 418/420 (M + H) + , 88,6% de pureza.
[001539] C.46. Síntese de 3,5-dicloro-4- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} piridin-2 (1H) -ona 89.
Figure img0109
[001540] 2- (3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona 16 (100 mg, 0,27 mmol ) foi dissolvido em ACN (10 mL), em seguida iodeto de sódio (41 mg, 0,27 mmol) e clorotrimetilsilano (40 mL, 0,27 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Foram adicionadas quantidades adicionais de iodeto de sódio (41 mg, 0,27 mmol) e clorotrimetilsilano (40 μl, 0,27 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão), depois triturou-se em Et2O para dar 83 mg de 3,5-dicloro-4- {2 - [(1S) -1-metil-3,4 - dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} piridin-2 (1H) -ona 89 como um sólido bege.
[001541] Rendimento: 85%.
[001542] LCMS (ES + ): 351/353/355 (M + H) + , 100% de pureza.
[001543] C.47. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (propan-2- ilsulfonil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 90.
Figure img0110
[001544] C.47.1. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (propan-2- ilsulfanil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a95.
[001545] 1 - [(1S) -5-bromo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6- diclorofenil) etanona a69- (S) (200 mg, 0,48 mmol ), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (22 mg, 24μmol), 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxanteno (28 mg, 50 μmol), foram adicionados DIPEA (169 μL, 0,97 mmol), sódio hidreto (60% de suspensão em óleo, 97 mg, 2,40 mmol) e 2-propanotiol (184 mg, 2,40 mmol) foram misturados em tolueno (2 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 150 °C durante 2 h sob irradiação de microondas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, depois diluiu-se com EtOAc (250 mL) e sucessivamente lavada com água (50 mL), uma solução aquosa 1 N de HCl, uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (50 mL) e salmoura (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 200 mg de 2- (2,6- diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (propan-2-ilsulfanil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a95, que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001546] Rendimento: 100% (bruto).
[001547] LCMS (ES + ): 394/396/398 (M + H) + .
[001548] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (etilsulf anil) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a96 pode ser sintetizado de acordo com o método descrito acima utilizando a69- (S) e etanotiol como materiais de partida.
[001549] Rendimento: 100% (bruto).
[001550] LCMS (ES + ): 394/396/398 (M + H) + .
[001551] C.47.2. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (propan-2- ilsulfonil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 90.
[001552] Cloreto de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (propan-2-ilsulfanil) -3,4- di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a95 (200 mg, 0,40 mmol) e ácido 3- cloroperoxibenzóico (300 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em clorofórmio (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, diluída com DCM (150 mL) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 20 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (propan- 2-ilsulfonil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 90 como um sólido branco.
[001553] Rendimento: 10%.
[001554] LCMS (ES + ): 440/442/444 (M + H) + , 99,5% de pureza.
[001555] 2- (2,6-Diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (etilsulfonil) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 91 pode ser sintetizado de acordo com o método descrito acima utilizando a96 como material de partida. Purificação por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep) produziu 120 mg de 2- (2,6-diclorofenil) - 1 - [(1S) -5- (etilsulfonil) -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 91 como um sólido esbranquiçado.
[001556] Rendimento: 59%.
[001557] LCMS (ES + ): 426/428/430 (M + H) + , 100% de pureza.
[001558] C.48. Síntese de 3-metoxi-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila 92.
Figure img0111
[001559] Sob atmosfera de argônio, 2- (2-bromo-6-metoxifenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 17 (100 mg, 0,27 mmol) foi dissolvida em DMF (5 mL). Adicionou-se tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (31 mg, 27μmol) e cianeto de zinco (63 mg, 0,53 mmol). A mistura foi agitada a 150 °C durante 1 h sob irradiação de microondas, e depois filtrada. O filtrado foi diluído com EtOAc, lavou-se sucessivamente duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 28 mg de 3-metoxi-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il ] -2-oxoetil} benzonitrila 92 como um óleo incolor.
[001560] Rendimento: 32%.
[001561] LCMS (ES + ): 321 (M + H) + , 95% de pureza.
[001562] C.49. Síntese de ácido 2- {2-cloro-6 - [(metilsulfonil) metil] fenil} -1 - [(1S) - 1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 92b.
Figure img0112
[001563] C.49.1. Síntese de 2- [2- (bromometil) -6-cloro-fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4- di-hidro-1H-soquinolin-2-il] etanona a97.
[001564] 2- [2-Cloro-6- (hidroximetil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 55 (340 mg, 1,03 mmol) foi dissolvida em DCM (20 mL) em temperatura ambiente. Tribrometo de fósforo (307 mg, 1,13 mmol) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL) e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO 3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 390 mg de 2[2- (bromometil) -6-clorofenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona a97, que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001565] Rendimento: 96% (bruto).
[001566] LCMS (ES + ): 392/394/396 (M + H) + .
[001567] C.49.2. Síntese de 2- [2-cloro-6- (metilsulfanilmetil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il] etanona a98.
[001568] 2- [2- (bromometil) -6-cloro-fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a97 (390 mg, 0,99 mmol) foi dissolvido em THF (15 mL) temperatura ambiente. Foi adicionado tiometoxido de sódio (73 mg, 0,99 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi tomada com DCM (100 mL) e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 390 mg de 2- [(metilsulfanilmetil) fenil-2-cloro 6-] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidro 1H-isoquinolin-2-il] etanona a98 , que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001569] Rendimento: 109% (bruto).
[001570] LCMS (ES + ): 360/362 (M + H) + .
[001571] C.49.3. Síntese de ácido 2- {2-cloro-6 - [(metilsulfonil) metil] fenil} -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 92b.
[001572] 2- [2-cloro-6- (metilsulfanilmetil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il] etanona a98 (90 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e ácido 3-cloroperoxibenzóico (140 mg, 0,62 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi tomada com DCM (25 mL) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 23 mg de 2- {2-cloro-6 - [(metilsulfonil) metil] fenil} -1 - [( 1S ) -1-metil-3 , 4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona 92b como um sólido branco.
[001573] Rendimento: 24%.
[001574] LCMS (ES + ): 392/394 (M + H) + , 96% de pureza.
[001575] C.50. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(metilsulfonil) metil] -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 93.
Figure img0113
[001576] A uma solução de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(metilsulfanil) metil] -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 66 ( 165 mg, 0,42 mmol) em DCM (5 mL) e ácido cloroperoxibenzóico (400 mg, 1,74 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi tomada com DCM (100 mL) e sucessivamente lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 mL) e uma solução aquosa 1 N de HCl. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 70 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(metilsulfonil) metil] - 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 93 como um sólido branco.
[001577] Rendimento: 35%.
[001578] LCMS (ES + ): 426/428/430 (M + H) + , 93% de pureza.
[001579] C.51. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S, 4S) -4-metoxi-1-metil-3,4-di- hidro-isoquinolin-2 (1H) -il] etanona 94.
Figure img0114
[001580] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S, 4S) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 22 (100 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) em temperatura ambiente, em seguida, foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 11 mg, 0,28 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos e adicionou-se iodometano (41 mg, 0,28 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi temperada com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foi seco sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 69 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S, 4S) - 4-metoxi-1-metil-3,4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 94 como um óleo bege.
[001581] Rendimento: 66%.
[001582] LCMS (ES + ): 364/366/368 (M + H) + , 97,8% de pureza.
[001583] 2- (2,6-Diclorofenil) -1 - [(1S, 4R) -4-metoxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona 95 pode ser sintetizado de acordo com o método descrito acima usando utilizando 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S, 4R) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 20 como material de partida. A purificação por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) produziu 26 mg de 2- (2,6- diclorofenil) -1 - [(1S, 4R) -4-metoxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 95 como um óleo incolor.
[001584] Rendimento: 25%.
[001585] LCMS (ES + ): 364/366/368 (M + H) + , 94% de pureza.
[001586] C.52. Síntese de (1S, 4S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso-quinolin-4-il metilcarbamato 96.
Figure img0115
[001587] 2- (2,6-Diclorofenil) -1 - [(1S, 4S) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona 22 (100 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) em temperatura ambiente, em seguida, foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 11 mg, 0,28 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos e (metilimino) (oxo) metano (18 mg, 0,31 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 64 h. A mistura de reação foi temperada com água e extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 54 mg de (1S, 4S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolin-4-il metilcarbamato de 96 como um sólido esbranquiçado.
[001588] Rendimento: 47%.
[001589] LCMS (ES + ): 407/409/411 (M + H) + , 95% de pureza.
[001590] C.53. Síntese de (1S, 4S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolin-4-il carbonato de metila 97.
Figure img0116
[001591] 2- (2,6-Diclorofenil) -1 - [(1S, 4S) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona 22 (100 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) temperatura ambiente, foram adicionados, em seguida, DIPEA (61 uL, 0,60 mmol) e cloroformato de metila (23 μL, 0,91 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 dias. A mistura de reação foi temperada com água, lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraiu-se três vezes com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 11 mg de (1S, 4S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4 carbonato de metil - tetrahidroisoquinolin-4-il 97 como um óleo incolor.
[001592] Rendimento: 9%.
[001593] LCMS (ES + ): 408/410/412 (M + H) + , 96% de pureza.
[001594] C.54. Síntese de (1S, 4R) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso-quinolin-4-il carbonato de metila 98.
Figure img0117
[001595] 2- (2,6-Diclorofenil) -1 - [(1S, 4R) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona 20 (100 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) em temperatura ambiente, em seguida, foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 25 mg, 0,63 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos e cloroformato de metila (33 uL, 0,86 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 64 h. A mistura de reação foi temperada com água e extraída três vezes com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 27 mg de (1S, 4R) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4 carbonato de metil - tetrahidroisoquinolin-4-il 98 como um óleo incolor.
[001596] Rendimento: 23%.
[001597] LCMS (ES + ): 408/410/412 (M + H) + , 93% de pureza.
[001598] C.55. Síntese de 2- [2,6-dicloro-3- (hidroximetil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-5- (metil-sulfonil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] etanona 99.
Figure img0118
[001599] C.55.1. Síntese de metil 2,4-dicloro-3- {2 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) - 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzoato de metila a99.
[001600] O composto a99 pode ser sintetizado de acordo com um método análogo ao Método A utilizando o ácido [2,6-dicloro-3- (metoxicarbonil) fenil] acético a3 e (1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina a68. Condições: DCM, foram adicionados DIPEA (2,5 eq), temperatura ambiente, durante a noite. Condições Purificação: Cromatografia de fase reversa (modo básico, padrão LC).
[001601] Rendimento: 84%.
[001602] LCMS (ES + ): 470/472/474 (M + H) + , 95,3% de pureza.
[001603] C.55.2. Síntese de 2- [2,6-dicloro-3- (hidroximetil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-5- (metil-sulfonil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] etanona 99.
[001604] Metil 2,4-dicloro-3- {2 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzoato de a99 (200 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) em temperatura ambiente, em seguida, LiBH4 (34 mg, 1,58 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa 1 N de HCl, e depois extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, padrão LC) para se obter 163 mg de 2- [2,6-dicloro-3- (hidroximetil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 99 como um óleo incolor.
[001605] Rendimento: 86%.
[001606] LC-MS (ES + ): 442/444/446 (M + H) + , 100% de pureza.
[001607] C.56. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-4- (metilsulfonil) -3,4- di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 100.
Figure img0119
[001608] C.56.1. Síntese de (1S, 4S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolin-4-il metanossulfonato a100.
[001609] 2- (2,6-Diclorofenil) -1 - [(1S, 4S) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona 22 (200 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) temperatura ambiente, foram adicionados, em seguida, DIPEA (152 μL, 0,86 mmol) e cloreto de metanossulfonila (47 μL, 0,60 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 244 mg de (1S, 4S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3, metanossulfonato de 4-tetra- hidroisoquinolin-4-il a100 que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001610] Rendimento: 100% (bruto).
[001611] C.56.2. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-4- (metilsulfanil) - 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a101.
[001612] (1S, 4S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 4-il metanossulfonato de a100 (244 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em DMF (15 mL) em temperatura ambiente e tiometóxido de sódio (126 mg, 1,71 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 65 °C durante 96 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, temperada com água (10 mL) e extraiu-se três vezes com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 240 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1- metil-4- (metilsulfanil ) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a101 que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001613] Rendimento: 110% (bruto).
[001614] LCMS (ES + ): 380/382/384 (M + H) + .
[001615] C.56.3. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-4- (metilsulfonil) - 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 100.
[001616] 2- (2,6-Diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-4- (metilsulfanil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a101 (0,5706 mmol) foi dissolvido em DCM (30 mL) em temperatura ambiente e ácido 3-cloroperoxibenzóico (256 mg, 1,14 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa 2N de Na2SO4 e extraiu-se três vezes com DCM. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão), seguido por uma segunda cromatografia de fase reversa (modo ácido, LCMS preparativa) para se obter 11 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S ) -1-metil-4- (metilsulfonil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 100 como um óleo bege.
[001617] Rendimento: 5% (3 etapas).
[001618] LCMS (ES + ): 412/414/416 (M + H) + , 91% de pureza.
[001619] C.57. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (pirrolidin-1- ilsulfonil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 101.
Figure img0120
[001620] C.57.1. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5-iodo-1-metil-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il] etanona a102.
[001621] Sob atmosfera inerte, 1 - [(1S) -5-bromo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona a69- (S) (1,50 g, 3,63 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (15 mL), em seguida iodeto de sódio (2,18 g, 14,5 mmol), iodeto cuproso (138 mg, 0,72 mmol) e N, N'-dimetilenodiamina (158 μL, 1,45 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 120 °C durante 48 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (150 mL), depois lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa 1 N de HCl (50 mL), uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou- se e concentrou-se sob vácuo para se obter 1,3 g de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- iodo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona a102 como um sólido esbranquiçado.
[001622] Rendimento: 78%.
[001623] LCMS (ES + ): 460/462/464 (M + H) + .
[001624] C.57.2. Síntese de sódio (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-sulfinato a103.
[001625] Sob atmosfera de argônio, 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5-iodo-1-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a102 (200 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (3 mL). Foram adicionados metabissulfito de sódio (169 mg, 0,87 mmol), formato de sódio (66 mg, 0,95 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (101 mg, 87μmol), 1,10-fenantrolina (24 mg, 0,13 mmol). O oxigênio foi removido do tubo de Schlenck usando uma sequência de vácuo / argônio três vezes. A mistura foi agitada a 70 °C durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, para se obter sódio (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-sulfinato a103 como uma solução em dimetil sulfóxido que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001626] LCMS (ES + ): 398/400/402 (M + H) + .
[001627] C.57.3. Método D. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (pirrolidin-1-ilsulfonil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 101.
[001628] A uma solução de sódio (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-sulfinato de a103 (100 mg, 0,24 mmol) em dimetilsulfóxido (1 mL) foram adicionados THF (3 mL) e pirrolidina (40 μL, 0,48 mmol). A mistura foi resfriada a 0 °C. N foi adicionado bromo-succinimida (87 mg, 0,48 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada sucessivamente com uma solução aquosa 1 N de HCl, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 26 mg de 2- (2,6- diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (pirrolidin-1-ilsulfonil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona 102 como um óleo amarelo.
[001629] Rendimento: 23%.
[001630] LCMS (ES + ): 467/469/471 (M + H) + , 100% de pureza.
[001631] Os compostos 102, 103, 104, 105, 106 e 107 podem ser sintetizados de acordo com um método análogo ao Método D.
[001632] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -N-etil-1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-sulfonamida 102.
[001633] A purificação por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep) produziu 36 mg de composto 102 como um óleo amarelo.
[001634] Rendimento: 34%.
[001635] LCMS (ES + ): 441/443/445 (M + H) + , 92,9% de pureza.
[001636] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (propan-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-sulfonamida 103.
[001637] A purificação por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep) produziu 26 mg de composto 103 como um óleo amarelo.
[001638] Rendimento: 24%.
[001639] LCMS (ES + ): 455/457/459 (M + H) + , 100% de pureza.
[001640] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (2,2,2-trifluoroetil) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-sulfonamida 104.
[001641] A purificação por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep) produziu 25 mg de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (2,2,2-trifluoroetil) -1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5-sulfonamida 104 como um óleo cor de laranja.
[001642] Rendimento: 21%.
[001643] LCMS (ES + ): 495/497/499 (M + H) + , 94,3% de pureza.
[001644] (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (4H-1,2,4-triazol-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5 sulfonamida 105.
[001645] A purificação por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep) originou 8 mg de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (4H-1,2,4-triazol 3-il) - 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5-sulfonamida 105 como um óleo cor de laranja.
[001646] Rendimento: 7%.
[001647] LCMS (ES + ): 480/482/484 (M + H) + , 81,2% de pureza.
[001648] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(3,3-difluoropirrolidin-1-il) sulfonil] -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] etanona 106.
[001649] A purificação por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep) produziu 30 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(3,3-difluoropirrolidin-1-il) sulfonil] - 1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 106 como um óleo cor de laranja.
[001650] Rendimento: 41%.
[001651] LCMS (ES + ): 503/505/507 (M + H) + , 86,7% de pureza.
[001652] (1S) -N- (cianometil) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso quinolina-5-sulfonamida 107.
[001653] A purificação por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep) originou 8 mg de (1S) -N- (cianometil) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4 - tetra-5-sulfonamida 107 como um óleo cor de laranja.
[001654] Rendimento: 12%.
[001655] LCMS (ES + ): 452/454/456 (M + H) + , 98,9% de pureza.
[001656] C.58. Síntese de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroiso quinolina-5-sulfonamida 108.
Figure img0121
[001657] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5-iodo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona a102 (500 mg, 1,08 mmol) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (5 mL). Foram adicionados metabissulfito de sódio (421 mg, 2,18 mmol), formato de sódio (166 mg, 2,40 mmol), acetato de paládio (25 mg, 0,10 mmol) e 1,10-fenantrolina (59 mg, 0,32 mmol). A mistura foi agitada a 70 °C durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, diluiu-se com THF (5 ml) e saturada com amônia gasosa. N -bromo- succinimida (1,36 g, 7,55 mmol) em solução em THF (10 mL) foi cuidadosamente adicionada gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 64 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (150 mL) e sucessivamente lavada com uma solução aquosa 1 N de HCl (50 mL), uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de SFC (coluna de 2-etilpiridina) usando 20% de MeOH para se obter 350 mg de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3, -4-tetra-5-sulfonamida 108 como um sólido branco.
[001658] Rendimento: 67%.
[001659] LCMS (ES + ), 413/415/417 (M + H) + , 100% de pureza.
[001660] C.59. Método E. Síntese de cloridrato de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1- metil-5 - {[(5-metil-1,2-oxazol-3-il) metil] sulfonil} - 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 109.
Figure img0122
[001661] A uma solução de sódio (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-sulfinato de a103 (100 mg, 0,24 mmol) em dimetilsulfóxido (1 mL) adicionou-se (bromometil) -5-metilisoxazol (84 mg, 0,48 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi deitado em EtOAc, sonicada e agitada. O precipitado foi separado por filtração, lavado duas vezes com EtOAc, em seguida, o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo ácido, LCMS preparativa, em seguida, no modo de base, LCMS preparativa) para se obter 30 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - {[(5-metil-1,2-oxazol- 3-il) metil] sulfonil} -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 109 como um óleo cor de laranja.
[001662] Rendimento: 25%.
[001663] LCMS (ES +): 493/495/497 (M + H) + , 95,3% de pureza.
[001664] Os compostos 110 e 111 podem ser sintetizados de acordo com um método análogo ao Método E.
[001665] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(piridin-3-ilmetil) sulfonil] -3,4- dihidroiso-quinolin-2 (1H) -il] etanona 110.
[001666] A purificação por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep) produziu 10 mg de composto 110 como um óleo cor de laranja.
[001667] Rendimento: 8%.
[001668] LCMS (ES + ): 389/391/393 (M + H) + , 90,8% de pureza.
[001669] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil) sulfonil] -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] etanona 111.
[001670] A purificação por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep) produziu 30 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil ) sulfonil] -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 111 como um óleo cor de laranja.
[001671] Rendimento: 30%.
[001672] LCMS (ES + ): 496/498/500 (M + H) + , 100% de pureza.
[001673] C.60. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(metoximetil) sulfonil] - 1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 112.
Figure img0123
[001674] C.60.1. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(metoximetil) sulfanil] -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a104.
[001675] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5-iodo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona a102 (100 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL). Foram adicionados iodeto cuproso (4 mg, 20 μmol), enxofre (21 mg, 0,65 mmol) e carbonato de potássio (60 mg, 0,43 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C durante 64 h. A mistura de reação foi resfriada para TA, dilua com Et2O (100 mL) e sucessivamente lavada com uma solução aquosa 1 N de HCl (50 mL), uma solução aquosa 1N de NaOH (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (10 mL) e boro-hidreto de sódio (50 mg, 1,31 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 40 °C durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e 2-bromometilmetileter (212 μL, 1,1 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL), em seguida lavada com água (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter cloreto de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(metoximetil) sulfanil] -1-metil-3,4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a104 utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001676] LCMS (ES +): 424/426/428 (M + H) + .
[001677] C.60.2. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(metoximetil) sulfonil] -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 112.
[001678] Cloreto de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(metoximetil) sulfanil] -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a104 (100 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e ácido 3-cloroperoxibenzóico (140 mg, 0,50 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi então diluída com DCM (50 mL) e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 15 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(metoximetil) sulfonil] -1-metil- 3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 112 como um sólido branco.
[001679] Rendimento: 14% (2 etapas).
[001680] LCMS (ES + ): 442/444/446 (M + H) +, 96,5% de pureza.
[001681] C.61. Método F. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(1- oxidotetrahidro-1H-1À4 -tiofen-1-ilideno) amino] -3, 4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 113.
Figure img0124
[001682] 1 - [(1S) -5-bromo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6- diclorofenil) etanona a69- (S) (100 mg, 0,24 mmol), carbonato de césio (118 mg, 0,36 mmol), paládio (II) acetato (5,5 mg, 24 μmol), (+/-) - 2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1'- binaftila (23 mg , 40 umol), 1-iminotiolano 1-óxido (comercial, 36 mg, 0,30 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (2 mL) num tubo selado. A mistura foi agitada a 110 ° C durante 64 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e sucessivamente lavada com uma solução aquosa 1 N de HCl (20 mL) e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 10 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(1-oxidotetrahidro-1H -1À4 -tiofen-1-ilideno) amino] -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 113 como um óleo amarelo.
[001683] Rendimento: 9%.
[001684] LCMS (ES + ): 451/453/455 (M + H) + , 100% de pureza.
[001685] Os compostos a seguir foram sintetizados de acordo com um método análogo ao Método F. Quando comercialmente disponível, material de partida são identificados pelos seus números de registro CAS.
Figure img0125
Figure img0126
[001686] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - {[dimetil (oxido) - l 6 -sulfanilideno] amino} -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] etanona 148
[001687] LC-MS (ES + ): 425/427/429 (M + H) + , 100% de pureza.
[001688] Aspecto: sólido branco.
[001689] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(4-oxido-1,4 l 4-oxatian-4-ilideno) amino] -3,4-dihidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona 149
[001690] LC-MS (ES + ): 467/469/471 (M + H) + , 98,5% de pureza.
[001691] Aspecto: sólido branco.
[001692] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -5 - {[dimetil (oxido) - l 6 -sulfanilideno] amino} -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2 -oxoetil} benzonitrila 150
[001693] LC-MS (ES + ): 416/4181 (M + H) + , 100% de pureza.
[001694] Aparência: sólido bege.
[001695] C.62. Método G. Síntese de cloridrato de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1- metil-5 - ((1S) -2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil) -3, 4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 114.
Figure img0127
[001696] A uma solução de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-carbaldeído a85 (100 mg, 0,28 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados K2CO3 (10 mg, 72 μmol), fluoreto de césio (100 mg, 0,64 mmol) e (trifluorometil) trimetilsilano (100 μL, 0,7 mmol). A mistura foi agitada a 75 °C, em seguida, fluoreto de césio (100 mg, 0,64 mmol) e (trifluorometil) trimetilsilano (100 μL, 0,7 mmol) foram adicionados novamente. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 75 °C, depois diluiu-se com EtOAc (100 mL) e sucessivamente lavada com uma solução aquosa 1N de HCl e água. A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 25 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - ((1S) -2, 2,2-trifluoro-1-hidroxietil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 114 como um sólido.
[001697] Rendimento: 21%
[001698] LCMS (ES +): 432/434/436 (M + H) + , 94,8% de pureza.
[001699] Os compostos 115 , 116 e 117 podem ser sintetizados de acordo com um método análogo ao Método G.
[001700] 2- (3,5-dicloropiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-5 - ((1S) -2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil) -3,4-di-hidro isoquinolin-2 (1H) -il] etanona 115.
[001701] Resolução quiral (SFC, Chiralpak AD, 50 * 216 milímetros, 360 mL / min, 220 nm, 40 °C, eluente: 20% de MeOH) de racemato de 2- (3,5-dicloropiridin-4-il) -1[ (1S) -1-metil-5- (2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona produziu 14 mg de 2- (3,5-dicloropiridin -4-il) -1 - [(1S) -1-metil-5 - ((1S) -2,2,2- trifluoro-1-hidroxietil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 115 como um sólido.
[001702] Rendimento: 33%.
[001703] LCMS (ES + ) 433/435/437 (M + H) + , 98,8% de pureza.
[001704] Análise quiral (LC, Chiralpak AD-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: EtOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1): RT 3,86 minutos (outro enantiômero em 5.08 min), 99,8% de ee.
[001705] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5 - ((1R) -2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] -2-oxoetil} benzonitrila 116 e 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5 - ((1S) -2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) -3,4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila 117.
[001706] Resolução quiral (SFC, Chiralcel OD, 50 * 266 milímetros, 360 mL / min, 220 nm, 40 °C, eluente: 20% de MeOH) do racemato 3-cloro-2- [2 - [(1S) -1-metil -5- [2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil] -3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il] -2-oxo-etil] benzonitrila proporcionou:
[001707] •23 mg de 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5 - ((1R) -2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) -3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila 116 como um óleo pegajoso.
[001708] Rendimento: 50%.
[001709] LCMS (ES + ): 423/425/427 (M + H) + , 98,8% de pureza.
[001710] Análise quiral (LC, coluna Chiralcel OD-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: EtOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1): RT 4,08 min, 100% ee .
[001711] •23 mg de 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5 - ((1S) -2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) -3,4-dihidroiso-quinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila 117 como um sólido.
[001712] Rendimento: 50%.
[001713] LCMS (ES +) 423/425/427 (M + H) + , 84,7% de pureza.
[001714] Análise quiral (LC, coluna Chiralcel OD-H, 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: EtOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1): RT 5,84 min, 99,3% ee.
[001715] C.63. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (N-etil-S- metilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 151.
Figure img0128
[001716] K2CO3 (51 mg, 0,36 mmol) e iodometano (12 μL, 0,14 mmol) são adicionados a uma solução de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- ( S- metilsulfonimidoil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona a93 (50 mg, 0,12 mmol) em ACN (2 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada sob irradiação de microondas a 80 °C durante 4 h. A mistura reacional foi tomada com DCM (25 mL), em seguida, lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 17 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (N-etil-S-metilsulfonimidoil) -1 -metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 151.
[001717] Rendimento: 32%.
[001718] LCMS (ES + ): 439/441/443 (M + H) +.
[001719] C.64. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - ({[dimetil (oxido) - À6 - sulfanilideno] amino} metil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 152.
Figure img0129
[001720] A uma solução de 1 - [(1S) -5- (bromometil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona a81 (100 mg, 0,23) em DMF (2 mL) foi adicionado amino dimetanesulfinilideno (23 mg, 0,232 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 2 h. A purificação por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep) produziu 14 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - ({[dimetil (oxido) - À6-sulfanilideno] amino} metil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 152 como um óleo pegajoso.
[001721] Rendimento: 13%.
[001722] LCMS (ES + ): 439/441/443 (M + H) + , 91% de pureza.
[001723] C.65. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (1,1-difluoro-2-hidroxietil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 153.
Figure img0130
[001724] C.65.1. Síntese de 2 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-5-il] -2,2-difluoroacetato a126.
[001725] 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5-iodo-1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il] etanona a102 (1,38 g, 3,00 mmol), acetato bromodifluoroacetato (746 mg, 3,6 mmol), cobre (381 mg, 6,00 mmol) foram misturados em DMSO, degaseada (6 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h, depois diluída com EtOAc (150 mL) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 1,37 g de cloreto de 2 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4 -di-hidro-1H- isoquinolin-5-il] -2,2-difluoroacetato a126.
[001726] Rendimento: 100% (bruto).
[001727] LCMS (ES + ) 456/458/460 (M + H) + .
[001728] C.65.2. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (1,1-difluoro-2- hidroxietil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 153.
[001729] 2 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 5-il] -2,2-difluoroacetato a126 (456 mg , 1,0 mmol) e boro-hidreto de sódio (76 mg, 2,0 mmol) são misturados em MeOH (8 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, depois foi diluída com DCM (50 mL) e lavou-se com com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 380 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (1,1-difluoro-2-hidroxi-etil ) -1-metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il] etanona 153 como um sólido branco.
[001730] Rendimento: 92%.
[001731] LCMS (ES + ) 414/416/418 (M + H) + , 91,5% de pureza.
[001732] C.66. Síntese de 1 - [(1S) -5- (2-amino-1,1-difluoroetil) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona 154 e N- (2 - {(1S) -2 - [(2,6- diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il} -2,2 difluoroetil) acetamida 155.
Figure img0131
[001733] C.66.1. Síntese de [2 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-5-il] -2,2-difluoroetil] trifluorometanossulfonato a127.
[001734] Sob atmosfera inerte, 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (1,1-difluoro-2- hidroxi-etil) -1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin -2-il] etanona 153 (260 mg, 0,63 mmol), anidrido trifluorometanossulfônico (110 μl, 0,69 mmol) e trietilamina (270 μL, 1,88 mmol) são misturados em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 h, depois diluída com DCM (50 mL) e lavada com água (50 mL) .A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 343 mg de [2- [ (1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-5-il] -2,2-difluoroetil] trifluorometanossulfonato a127.
[001735] Rendimento: 100% (bruto).
[001736] LCMS (ES + ): 546/548/550 (M + H) + .
[001737] C.66.2. Síntese de 1 - [(1S) -5- (2-amino-1,1-difluoroetil) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona 154.
[001738] Uma solução de [2 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-5-il] -2,2-difluoroetil ] trifluorometanossulfonato a127 (200 mg, 0,36 mmol) em DMF (3 mL) foi saturada com amoníaco. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 3 h num tubo selado. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo ácido, LCMS preparativa) para se obter 151 mg de 1 - [(1S) -5- (2- amino-1,1-difluoroetil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin -2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona 154 como uma goma amarela.
[001739] Rendimento: 100%.
[001740] LCMS (ES + ):: 413/415/417 (M + H) + , 98% de pureza.
[001741] C.66.3. Síntese de N- (2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-5-il} -2,2-difluoroetil) acetamida 155.
[001742] 1 - [(1S) -5- (2-amino-1,1-difluoroetil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona 154 (100 mg, 0,24 mmol), trietilamina (100 μL, 0,7 mmol) e cloreto de acetila (40 μl, 0,6 mmol) foram misturados em DCM (2 mL). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 3 h, depois diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo ácido, LCMS preparativa) para se obter 9 mg de N- (2 - {(1S) -2 - [(2,6- diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2 , 3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il} -2,2-difluoroetil) acetamida 155 como um sólido esbranquiçado.
[001743] Rendimento: 8%.
[001744] LCMS (ES + ): 455/457/459 (M + H) + , 92% de pureza.
[001745] C.67. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- [1,1-difluoro-2- (morfolin- 4-il) etil] -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona 156.
Figure img0132
[001746] [2 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 5-il] -2,2-difluoro-etil] trifluorometanossulfonato de a127 (25 mg, 0,05 mmol) foi diluída com morfolina (500 μl). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 3 h, depois diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 10 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- [1,1-difluoro-2- (morfolin -4-il) etil] -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 156 como um sólido esbranquiçado.
[001747] Rendimento: 45%.
[001748] LCMS (ES + ): 483/485/487 (M + H) + , 97% de pureza.
[001749] C.68. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- [1,1-difluoro-2- (metilamino) etil] -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 157.
Figure img0133
[001750] [2 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 5-il] -2,2-difluoroetil] trifluorometanossulfonato a127 (55 mg, 0,10 mmol) foi diluída com uma solução de 33% em peso de metilamina em EtOH (1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo ácido, em seguida, o modo básico, LCMS preparativa) para se obter 7 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- [1,1-difluoro 2- (metilamino) etil] -1- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 157 como uma goma incolor.
[001751] Rendimento: 17%.
[001752] LCMS (ES + ): 427/429/431 (M + H) + , 99% de pureza.
[001753] C.69. Síntese de 2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il} -2,2-difluoroacetamida 158.
Figure img0134
[001754] 2 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 5-il] -2,2-difluoroacetato a126 (600 mg, 1,32 mmol) foi diluído com uma solução metanólica saturada de amônia (2 ml). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 48 h numa autoclave selada, em seguida, concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 562 mg de 2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil -1,2,3,4-tetra-5-il} - 2,2-difluoroacetamida 158 como um sólido amarelo.
[001755] Rendimento: 100%.
[001756] LCMS (ES + ): 427/429/431 (M + H) + , 94% de pureza.
[001757] C.70. Síntese de 2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il} -2,2-difluoro-N- ( 1-metil-ciclopropil) acetamida 159.
Figure img0135
[001758] C.70.1. Síntese de ácido 2 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-5-il] -2,2-difluoroacético a128.
[001759] A uma solução de 2 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-5-il] -2,2 difluoroacetato a126 (1,93 g, 4,23 mmol) em EtOH (20 mL) e água (5 mL) foi adicionado KOH (240 mg, 4,28 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, extinguiu- se com uma solução aquosa 5N de HCl (5 mL), agitou-se em temperatura ambiente durante 1 h. O EtOH foi removido sob pressão reduzida, em seguida, a camada aquosa foi extraída três vezes com DCM (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para dar 564 mg de ácido 2 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-5-il] -2,2- difluoroacético a128.
[001760] Rendimento: 31%.
[001761] LCMS (ES + ): 428/430/432 (M + H) + .
[001762] C.70.2. Síntese de 2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-5-il} -2,2-difluoro-N- ( 1-metil-ciclopropil) acetamida 159.
[001763] A uma solução de ácido 2 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-5-il] -2,2-difluoro -acético a128 (280 mg, 0,65 mmol) e cloridrato de 1-metilciclopropanamina (75 mg, 0,66 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado BOP (325 mg, 0,72 mmol) e a mistura de reação é agitada durante 5 minutos Em seguida, foram adicionados DIPEA (0,5 mL, 3 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 60 °C. DIPEA (0,5 mL, 3 mmol) foi adicionada novamente à mistura reacional, que foi agitada a 90 °C durante 2 dias. A mistura de reação foi então diluída com EtOAc (50 mL) e sucessivamente lavada com água (100 ml), solução aquosa 1 N de HCl (100 mL), salmoura (100 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 35 mg de 2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil- 1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-5-il} -2,2-difluoro-N- (1-metil-ciclopropil) acetamida 159 como um sólido.
[001764] Rendimento: 11%.
[001765] LCMS (ES + ): 481/483/485 (M + H) + , 95% de pureza.
[001766] 2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il} -2,2-difluoro-N- (3- metiloxetan-3-il) acetamida 160 pode ser sintetizado de acordo com um método análogo ao método descrito acima, utilizando ácido 2 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3, 4-di-hidro-1H-isoquinolin-5-il] -2,2-difluoroacético a128 e cloridrato de 3-metiloxetan-3-amina.
[001767] Rendimento: 10%.
[001768] LCMS (ES + ): 497/499/501 (M + H) + , 80% de pureza.
[001769] Aparência: sólido
[001770] C.71. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (2H-1,2,3-triazol- 4-il) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H ) -il] etanona 161.
Figure img0136
[001771] C.71.1. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (2- trimetilsililetinil) -3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il] etanona a129.
[001772] A 1 - [(1S) -5-bromo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6- diclorofenil) etanona a69- (S) (1 g, 2,42 mmol) em trietilamina (10 mL, 70,98 mmol) foi adicionado trimetilsililacetileno (0,52 mL, 3,63 mmol), iodeto cuproso (46 mg, 0,24 mmol), Pd(PPh3)4 (0,14 g, 0,12 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura de refluxo, depois foi temperada com água (50 mL). A mistura residual foi extraída três vezes com DCM (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secou-se sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para dar 723 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (2-trimetilsililetinil) -3 , 4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il] etanona a129 como um óleo cor de laranja.
[001773] Rendimento: 69%.
[001774] LCMS (ES + ): 430/432/434 (M + H) + .
[001775] C.71.2. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5-etinil-1-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il] etanona a130.
[001776] A uma solução de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (2- trimetilsililetinil) -3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il] etanona a129 ( 723 mg, 1,68 mmol) em MeOH (15 mL) adicionou-se K2CO3 (0,46 g, 3,36 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, depois extinguiu-se com uma solução aquosa 1 N de HCl (20 mL). A mistura residual foi extraída três vezes com DCM (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secou-se sobre MgSO4, filtrada e concentatred sob vácuo. O resíduo foi purificado filtrada através de uma almofada de sílica e eluído com DCM para dar 478 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5-etinil-1-metil-3,4-di-hidro-1H isoquinolin-2-il] etanona A130 como um sólido bege.
[001777] Rendimento: 79%.
[001778] LCMS (ES +): 358/360/362 (M + H) + .
[001779] C.71.3. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (2H-1,2,3- triazol-4-il) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H ) -il] etanona 161.
[001780] A uma solução de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5-etinil-1-metil-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il] etanona a130 (200 mg, 0,56 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada azida de sódio (0,11 g, 1,69 mmol). A mistura de reação foi agitada a 160 °C durante 5 h sob irradiação de microondas, em seguida extinta com água (20 mL). A mistura residual foi extraída três vezes com DCM (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), secou-se com sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para dar 25 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (2H-1,2, 3-triazol-4-il) -3,4- di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 161 como um sólido branco.
[001781] Rendimento: 11%.
[001782] LCMS (ES + ): 401/403/405 (M + H) + , 99% de pureza.
[001783] C.72. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (3-hidroxipropil) -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 162.
Figure img0137
[001784] C.72.1. Síntese de metil 3 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-5-il] propanoato de etila a131.
[001785] A uma solução de cloridrato de metil 3 - [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il] propanoato de etila a117 (820 mg, 1,82 mmol) e ácido 2,6- diclorofenilacético (390 mg, 1,86 mmol) em ACN (10 mL) foram adicionados 1- (3- dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (420 mg, 2,19 mmol) e hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (115 mg, 0,75 mmol). A mistura foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente, em seguida 4-metilmorfolina (0,6 mL, 5 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, depois concentrou-se sob vácuo. A mistura foi vertida em água (100 ml) e extraiu-se três vezes com EtOAc (3 * 100 ml). A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa 1 N de HCl e com água (250 ml), depois secou-se sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 195 mg de cloridrato de 3 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4 -di-hidro-1H- isoquinolin-5-il] propanoato de etila a131.
[001786] Rendimento: 25%
[001787] LCMS (ES + ): 420/422/424 (M + H) + .
[001788] C.72.2. Síntese de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (3-hidroxipropil) -1- metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 162.
[001789] A uma solução de metil 3 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4- di-hidro-1 H-isoquinolin-5-il] propanoato de etila al 31 (33 mg, 78 μmol) em THF (2 mL) foi adicionado boro-hidreto de lítio (10 mg, 0,43 mmol) em porções em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, depois extinguiu-se com água (1 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 1 h. DCM (10 mL) foi adicionado e, após 30 minutos de agitação, a mistura foi passada através de uma coluna de SPE. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 1,2 mg de 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (3-hidroxipropil ) -1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona 162 como um sólido.
[001790] Rendimento: 4%
[001791] LCMS (ES +): 392/394/396 (M + H) + .
[001792] C.73. Síntese de 6 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-5-il] morfolin-3-ona - isômero A 163.
Figure img0138
[001793] 1-cloro- N , N , 2-trimetilpropenilamina (111 mg, 0,8 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2,6-diclorofenilacético (150 mg, 0,72 mmol) em DCM (2 mL). Esta solução foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, em seguida foi adicionada a uma solução de 6 - [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il] morfolin-3-ona - isômero A123 (150 mg, 0,53 mmol) e trietilamina (224 μL, 1,59 mmol) em DCM (2 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluído com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi sucessivamente lavada com uma solução aquosa 1 N de HCl (2 * 20 ml) e uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (2 * 20 ml), depois secou-se sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de trituração no seio de Et2O (5 mL) proporcionou 80 mg de 6 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-5-il] morfolin-3-ona - isômero A 163 como um sólido branco.
[001794] Rendimento: 35%.
[001795] LCMS (ES + ): 433/435/437 (M + H) + , 89% de pureza.
[001796] 6 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 5-il] morfolin-3-ona - Isômero B 164 foi sintetizado de acordo com o mesmo processo utilizando 6 - [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il] morfolin-3-ona i- sômero B a124 e ácido (2,6-diclorofenil) acético como materiais de partida. A purificação por trituração em Et2O (5 mL) produziu 125 mg de 6 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin -5-il] morfolin-3-ona - isômero B 164 como um sólido branco.
[001797] Rendimento: 54%.
[001798] LCMS (ES + ): 433/435/437 (M + H) + , 93% de pureza.
[001799] C.74. Síntese de 4 - {(1S) -2 - [(2-cloro-6-cianofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-5-il} -1H-pirazol-3-carbonitrila 165.
Figure img0139
[001800] C.74.1. Síntese de 3-cloro-2- [2 - [(1S) -1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) -3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-2-il] -2-oxo-etil] benzonitrila a132.
[001801] Sob argônio, cloreto de bis (pinacolato) diboro (2,57 g, 9,91 mmol), acetato de potássio (0,61 mL, 14,86 mmol) e Pd(PPh3)4 (578 mg, 0,49 mmol) foram adicionados a uma solução de 2- [2- [(1S) -5-bromo-1-metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il] -2-oxo-etil] -3-cloro-benzonitrila a125 (2 g, 4,95 mmol) em dioxano (50 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 120 °C, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, filtrado através de Celite ® e lavado três vezes com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob vácuo, depois o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 1,95 g de 3-cloro-2- [2 - [(1S) -1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il] -2-oxo-etil] benzonitrila a132 como um sólido branco.
[001802] Rendimento: 87%.
[001803] LCMS (ES +): 451/453 (M + H) +.
[001804] C.74.2. Síntese de 4 - {(1S) -2 - [(2-cloro-6-cianofenil) acetil] -1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il} -1H-pirazol-3-carbonitrila 165.
[001805] Sob argônio, Pd(PPh3)4 (13 mg, 11μmol) e água (300 μL, 20 mmol) foram adicionados a uma suspensão de 3-cloro-2- [2 - [(1S) -1-metil-5 - (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il) -3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il] -2-oxo-etil] benzonitrila a132 (50 mg, 0,11 mmol), 4-bromo-2H-pirazol-3-carbonitrila (28 mg, 0,16 mmol) e carbonato de potássio (19 mL, 0,33 mmol) em dioxano (3 mL). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 60 minutos 4-bromo-2H-pirazol-3-carbonitrila (28 mg, 0,16 mmol) e Pd (PPh3)4 (13 mg, 11 μmol) foram adicionados após 90 minutos de reação adicional e uma vez mais depois de 60 minutos A mistura de reação foi então concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, sonicado, filtrado e enxaguado com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia SFC (coluna: 2-etilpiridina, utilizando 20% de EtOH), seguida por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 3 mg de 4 - {(1S) -2 - [(2- cloro-6-cianofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il} -1H-pirazol-3- carbonitrila 165 como um óleo amarelo.
[001806] Rendimento: 6,5%.
[001807] LCMS (ES + ): 416/418 (M + H) + , 100% de pureza.
[001808] 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- [3- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il] -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] - 2-oxoetil} benzonitrila 166 pode ser sintetizado de acordo com um método análogo ao descrito acima utilizando 3-cloro-2- [2 - [(1S) -1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolano-2-il) -3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il] -2-oxo- etil] benzonitrila a132 e ácido 3- (trifluorometil) -1H-pirazol-4- borônico, éster pinacol, como materiais de partida. A purificação por cromatografia SFC (fase: diol, utilizando 7% de EtOH), seguida por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep) produziu 12 mg de 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5 - [3- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il] - 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila 166 como um sólido branco.
[001809] Rendimento: 21%.
[001810] LCMS (ES + ): 459/461 (M + H) + , 100% de pureza.
[001811] 2- {2 - [(1S) -5- (2-aminopiridin-4-il) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -2-oxoetil} -3-clorobenzonitrila trifluoroacetato 167 foi sintetizado de acordo com o mesmo processo utilizando 3-cloro-2- [2 - [(1S) -1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) -3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il] -2-oxo-etil] benzonitrila a132 e 2- amino-4-bromopiridina como materiais de partida. A purificação por cromatografia de fase reversa (modo ácido, LCMS prep) produziu 41 mg de 2- {2 - [(1S) -5- (2- aminopiridin-4-il) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 ( 1H) -il] -2-oxoetil} -3- clorobenzonitrila trifluoroacetato de 167 como um sólido branco.
[001812] Rendimento: 69%.
[001813] LCMS (ES + ): 417/419 (M + H) + , 99% de pureza.
[001814] C.75. Síntese de 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (piridin-2-il) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila 168.
Figure img0140
[001815] Num tubo de Schlenck, uma mistura de 2- [2 - [(1S) -5-bromo-1-metil-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-2-il] -2-oxo-etil] -3- cloro-benzonitrila a125 (100 mg, 0,25 mmol), éster MIDA do ácido 2-piridinilborônico (90,6 mg, 0,37 mmol), cloro (2-diciclo- hexilfosfino-2' , 4' , 6'-tri-isopropil -1,1'- bifenil) [2- (2-aminoetil) fenil] paládio (II), metil- terc-butil aduto de éter (10,4 mg, 12 μmol), acetato de cobre (II) (23 mL, 0,12 mmol), fosfato de potássio tribásico (112 μL , 1,24 mmol) e dietanolamina (26 mg, 0,25 mmol) em DMF (1,5 mL) foi agitada sob argônio a 100 °C durante 24 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, em seguida, lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa 1 N de HCl, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 37 mg de 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1 -metil-5- (piridin-2-il) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -2-oxoetil} benzonitrila 168 como um óleo amarelo.
[001816] Rendimento: 37%.
[001817] LCMS (ES + ): 402/404 (M + H) + , 99% de pureza.
[001818] Síntese de compostos de fórmula geral IB.
[001819] D.1. Síntese de N- (2,6-diclorofenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carbox-amida 118 e enantiômeros.
Figure img0141
[001820] A uma solução de cloridrato de 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (comercial, 500 mg, 2,72 mmol) em THF (5 mL) foram adicionados TEA (1,2 mL, 8,5 mmol) e 1,3-dicloro- 2-isocianatobenzeno (comercial, 522 mg, 2,72 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a 60 °C, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi recolhido com DCM (100 mL), em seguida a solução foi sucessivamente lavada com uma solução aquosa 1N de NaOH (50 mL) e uma solução aquosa 1 N de HCl (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LC padrão) para se obter 273 mg de N- (2,6-diclorofenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxamida 118 como um branco sólido.
[001821] Rendimento: 30%
[001822] LCMS (ES + ): 335/337/339 (M + H) + , 98,8% de pureza.
[001823] Separação quiral de N- (2,6-diclorofenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxamida 118 (SFC, Whelko-01 (R, R), 50 * 227 milímetros, 360 mL / min, 220 nm, 25 °C, eluente: de 20 a 30% de iPrOH) proporcionou:
[001824] •115 mg de (1S) -N- (2,6-diclorofenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxamida 119 sólido como pegajoso.
[001825] Rendimento: 12%.
[001826] LCMS (ES + ): 335/337/339 (M + H) +, 100% de pureza.
[001827] Análise quiral (LC, Whelko-01 (R, R), 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: iPrOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1): RT 7,26 minutos , 92% de ee.
[001828] •112 mg de (1R) -N- (2,6-diclorofenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxamida 120 como um sólido.
[001829] Rendimento: 12%.
[001830] LCMS (ES + ): 335/337/339 (M + H) +, 97,8% de pureza.
[001831] Análise quiral (LC, Whelko-01 (R, R), 250 * 4,6 mm, 1 mL / min, 220 nm, 30 °C, eluente: iPrOH / n-heptano / DEA 50/50 / 0,1): RT 8,68 minutos , 99% de ee.
[001832] D.2. Síntese de (1S) -N- (2,6-diclorofenil) -1-metil-5 - [(metilsulfonil) amino] -3,4-di-hidroisoquinolina-2 (1H) -carboxamida 121.
Figure img0142
[001833] A uma solução de cloridrato de N - [(1S) -1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il] metanossulfonamida a51 (100 mg, 0,36 mmol) em THF (2 mL) e DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (0,2 mL, 1,08 mmol) e 1,3-dicloro-2- isocianatobenzeno (comercial, 70 mg, 0,37 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a 50 °C, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 40 mg de (1S) -N- (2,6-diclorofenil) -1-metil-5 - [(metilsulfonil) amino] -3,4 -dihidroiso- quinolina-2 (1H) -carboxamida 121 como um sólido.
[001834] Rendimento: 26%.
[001835] LCMS (ES + ): 428/430/432 (M + H) + , 94,2% de pureza.
[001836] D.3. Síntese de (1S, 4S) -N- (2,6-diclorofenil) -4-hidroxi-1-metil-3,4- dihidroiso-quinolina-2 (1H) -carboxamida 122.
Figure img0143
[001837] A uma solução de (1S, 4S) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-ol a63- (S, S) (35 mg, 0,21 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado 1,3-dicloro-2- isocianatobenzeno (comercial, 50 mg, 0,26 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, depois concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 32 mg de (1S, 4S) -N- (2,6-diclorofenil) -4-hidroxi-1-metil-3,4- dihidroisoquinolina- 2 (1H) -carboxamida 122 como um sólido esbranquiçado.
[001838] Rendimento: 42%.
[001839] LCMS (ES + ): 351/353/355 (M + H) + , 96% de pureza.
[001840] D.4. Síntese de (1S, 4R) -N- (2,6-diclorofenil) -4-hidroxi-1-metil-3,4- dihidroiso-quinolina-2 (1H) -carboxamida 123.
Figure img0144
[001841] A uma solução de (1S, 4R) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-ol a63- (S, R) (35 mg, 0,21 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado 1 , 3-dicloro-2- isocianatobenzeno (comercial, 50 mg, 0,26 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, depois concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 30 mg de (1S, 4R) -N- (2,6-diclorofenil) -4-hidroxi-1-metil-3,4- dihidroisoquinolina- 2 (1H) -carboxamida 123 como um sólido esbranquiçado.
[001842] Rendimento: 40%.
[001843] LCMS (ES + ): 351/353/355 (M + H) + , 96% de pureza.
[001844] D.5. Síntese de (1S) -N- (2,6-diclorofenil) -5- (hidroximetil) -1-metil-3,4-di- hidro-isoquinolina-2 (1H) -carboxamida 124.
Figure img0145
[001845] D.5.1. Síntese de metil (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) carbamoil] -1-metil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5-carboxilato a105.
[001846] A uma solução de metil (1S) -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5- carboxilato a49 (230 mg, 1,12 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado 1,3-dicloro-2- isocianatobenzeno (comercial, 215 mg, 1,14 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, depois concentrou-se sob vácuo para se obter 320 mg de (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) carbamoil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5 - carboxilato a105 que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[001847] Rendimento: 62% (bruto).
[001848] LCMS (ES + ): 393/395/397 (M + H) + , 85% de pureza.
[001849] D.5.2. Síntese de (1S) -N- (2,6-diclorofenil) -5- (hidroximetil) -1-metil-3,4-di- hidro-isoquinolina-2 (1H) -carboxamida 124.
[001850] A uma solução de metil (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) carbamoil] -1-metil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5-carboxilato a105 (100 mg, 0,25 mmol) em THF ( 3 mL) foi adicionado em uma porção de boro-hidreto de lítio (35 mg, 1,53 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida, boro-hidreto de lítio (35 mg, 1,53 mmol) foi adicionado de novo e a mistura foi agitada durante a noite e, TA. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL), em seguida, extinta com uma solução aquosa 1N de HCl (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS preparativa) para se obter 50 mg de (1S) -N- (2,6-diclorofenil) -5- (hidroximetil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina- 2 (1H) - carboxamida 124 como um sólido branco.
[001851] Rendimento: 54%.
[001852] LCMS (ES + ): 365/367/369 (M + H) + , 100% de pureza.
[001853] D.6. Síntese de (1S) -N- (2,6-diclorofenil) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-di- hidro-isoquinolina-2 (1H) -carboxamida 125.
Figure img0146
[001854] A uma solução de cloridrato de (1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina a68 (70 mg, 0,27 mmol) em DCM (2 mL) foram adicionados DIPEA (57 μL, 0,32 mmol) e 1,3-dicloro-2-isocianatobenzeno (comercial, 56 mg, 0,29 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, depois extinguiu-se com água e lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básica, LCMS preparativa) para se obter 72 mg de (1S) -N- (2,6-diclorofenil) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-dihidroisoquinolina- 2 (1H) -carboxamida 125 como um sólido vítreo incolor.
[001855] Rendimento: 65%.
[001856] LCMS (ES + ): 413/415/417 (M + H) + , 97,9% de pureza.
[001857] D.7. Síntese dos compostos 126 a 131. 126 to 131
Figure img0147
[001858] A uma solução de anilina (0,12 mmol) em THF (800 mL) a 0 °C, adicionou- se trifosgênio (21 mg, 0,07 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1h30 e, em seguida TEA (70 μL, 0,50 mmol), (1S) bromidrato -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina (comercial, 27 mg, 0,12 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida, durante a noite a 60 °C. A mistura de reação é diluída com EtOAc (2 mL), em seguida, lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (modo básico, LCMS prep).
[001859] Os compostos 126 , 127 , 128 , 129 , 130 e 131 foram sintetizados seguindo este método.
[001860] (1S) -N- (2-bromo-6-fluorofenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxamida 126.
[001861] O composto 126 foi preparado utilizando 2-bromo-6-fluoroanilina como material de partida
[001862] Rendimento: 52%.
[001863] LCMS (ES + ): 363 (M + H) + , 96,9% de pureza.
[001864] (1S) -N- (2-bromofenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxamida 127.
[001865] O composto 127 foi preparado utilizando 2-bromo-anilina como material de partida.
[001866] Rendimento: 65%.
[001867] LCMS (ES + ): 345 (M + H) + , 95% de pureza.
[001868] (1S) -N- (2,6-dimetilfenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxamida 128.
[001869] O composto 128 foi preparado utilizando 2,6-dimetilanilina como material de partida.
[001870] Rendimento: 48%.
[001871] LCMS (ES + ): 294 (M + H) + , 96,9% de pureza.
[001872] (1S) -N- (5-bromo-2-clorofenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxamida 129.
[001873] O composto 129 foi preparado utilizando 5-bromo-2-cloro-anilina como material de partida.
[001874] Rendimento: 39%.
[001875] LCMS (ES + ): 380 (M + H) + , 97,1% de pureza.
[001876] (1S) -N- (2-cloro-6-metilfenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxamida 130.
[001877] O composto 130 foi preparado utilizando 2-cloro-6-metil-anilina como material de partida.
[001878] Rendimento: 41%.
[001879] LCMS (ES + ): 315 (M + H) + , 73,2% de pureza.
[001880] (1S) -N- (2-bromo-6-metoxifenil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) - carboxamida 131.
[001881] O composto 131 foi preparado utilizando 2-bromo-6-metoxi-anilina como material de partida.
[001882] Rendimento: 48%.
[001883] LCMS (ES + ): 315 (M + H) + , 97,4% de pureza.
[001884] E. Ensaio de cAMP HTRF.
[001885] Os compostos de acordo com a presente invenção não se ativar diretamente o receptor da dopamina D1, mas potenciar o efeito dos agonistas D1 ou o ligante endógeno dos receptores D1, dopamina, através de um mecanismo alostérico, e são, portanto, moduladores alostéricos positivos D1 (D1 PAM).
[001886] A dopamina e outros agonistas D1 ativam diretamente o receptor da dopamina D1 por si só.
[001887] O presente ensaio permite medir, respectivamente, os efeitos dos compostos dos Exemplos na ausência de dopamina (“ensaio de ativação”) e os efeitos dos compostos dos Exemplos na presença de dopamina (“ensaio de potenciação”).
[001888] O ensaio de ativação mede a estimulação da produção de adenosinamonofosfato cíclica (cAMP) no ensaio de HTRF, com o aumento máximo em cAMP por concentrações crescentes do agonista endógeno, dopamina, definido como a ativação de 100%. Quando os compostos testados dos Exemplos não têm efeitos do tipo agonista diretos significativos estes se dão na medida em que produzem menos do que 20% de ativação (em comparação com a resposta máxima de dopamina) quando presentes numa concentração de 10 m M.
[001889] O ensaio de potenciação mede a capacidade dos compostos para aumentar os níveis de CAMP produzido por uma concentração de baixo limite de dopamina. A concentração de dopamina utilizada ([CE20]) é concebida para produzir 20% de estimulação em comparação com a resposta máxima (100%) observada com o aumento da concentração de dopamina. Para medir esta potenciação se incuba concentrações crescentes do composto com uma [CE20] de dopamina e se mede a potenciação como aumentos de produção de cAMP. A PEC50 de um composto é o - log10 da concentração do composto que produz 50% da potenciação dos níveis de cAMP e a Erel é a eficácia relativa, definida como a potenciação máxima em termos de % produzida pelo composto em comparação com a resposta mima produzida por concentrações crescentes de dopamina (EREL de 1 = resposta máxima de dopamina).
[001890] As condições particulares em que foram testados os compostos são descritas aqui, a seguir. Métodos - Cultura de células D1
[001891] As células foram cultivadas a 37 °C numa atmosfera umidificada de 5% de CO2. As células foram cultivadas em DMEM-F12 + meio GlutaMAX ™ -I (GIBCO ®, Invitrogen, Merelbeke, Belgium) contendo soro fetal bovino a 10% (BioWhittaker ®, Lonza, Verviers, Bélgica), 400 μg / mL de Geneticina (GIBCO ®), 100 UI / ml de penicilina e 100 UI / ml de estreptomicina (solução Pen-Strep, BioWhittaker ®). Células LMtk (Ltk) de fibroblasto de camundongo que expressam o receptor da dopamina D1 (BioSignal Inc., Montreal, Canadá, agora Perkin Elmer) foram utilizadas na medida em que seu acoplamento se mostrou eficazmente e por dar respostas funcionais robustas (Watts et al , 1995). Ensaio de camp
[001892] A medição de mudanças em adenosinamonofosfato cíclica intracelular (CAMP) foi determinada utilizando o kit de ensaio de cAMP dinâmico HTRF de CisBio (Codolet, França). Usando-se a tecnologia de fluorescência resolvida no tempo homogênea, o ensaio é baseado na competição entre a cAMP nativa produzida por células e a cAMP marcada com o corante D2. A ligação do marcador é determinada por um anticorpo anti-cAMP marcado com criptato. Os efeitos do composto sozinho (agonismo) foram determinados realizando o ensaio na ausência de dopamina, enquanto que o efeito do composto como um modulador alostérico positivo (PAM) foi determinado na presença de uma concentração EC20de dopamina. As células (20.000 por poço) são incubadas em placas de 384 poços durante 1 hora em temperatura ambiente, num volume final de 20 μLHBSS (Lonza, com cálcio, magnésio e tampão HEPES 20 mM, pH 7,4) contendo: isobutila metilxantina (Sigma, final, 0,1 mM), concentrações variáveis de composto de teste (tipicamente 10-9,5 M a 10-4,5 M) na presença e ausência de dopamina (1,1 nM final). A reação é então terminada e as células lisadas por adição do reagente de detecção D2 em tampão de lise (10 microL) e o reagente de criptato em tampão de lise (10 microl) de acordo com as instruções do fabricante. Este é, em seguida, incubado durante mais 60 minutos em temperatura ambiente e a alteração da relação de emissão fluorescente HTRF é determinada de acordo com as instruções do fabricante, usando um leitor de placas Envision (Perkin Elmer, Zaventem, Bélgica) com excitação a laser. Todas as incubações foram realizadas em duplicata e os resultados foram comparados com uma curva de efeito- concentração da dopamina. (10-11 M a 10-6 M). Análise de dados
[001893] Os dados foram analisados usando o Excel e Prism (GraphPad Software) para se obter pEC50 e Erel usando a equação logística de 4 parâmetros (DeLean et al, 1978), onde Erel é a resposta máxima equipada do basal teste composto menos expressos como uma percentagem relativa aos que a obtida com a dopamina que foi definida como 100%.
[001894] Quando testados no ensaio de cAMP HTRF, os compostos dos Exemplos apresentam valores de pEC50 iguais ou superiores a 5,5; idealmente superiores a ou iguais a 6,5; de preferência maiores do que ou iguais a 7; mais preferencialmente superiores ou iguais a 8.

Claims (11)

1. Composto representado pela fórmula (I-A), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
Figure img0148
caracterizado pelo fato de que R¹ é hidrogênio, halogênio, ciano ou hidroxi; C1-6 alquila, C1-6 alcoxila, C1-6 alquilsulfanila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila ou (C1-6-alquilsulfonil)amino, sendo que qualquer um destes grupos pode ser substituído por halogênio ou hidróxi; R² é hidrogênio, ciano ou halogênio; ou C1-6 alquila, C1-6 alcoxila, C1-6 alquilsulfanila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilsulfonilamino, (C1-6 alquilsulfonil)amino(C1-6 alquila), C1-6 alquilamido, (C1-6 alquilacil)amino, (C1-6 alquilacila)amino(C1-6 alquila), 1-metil-1H-pirazol-3-ila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, 1H- 1,2,4-triazol-3-ila, piridina-3-il, 6-amino-piridin-3-ila, 2-amino-piridin-4-ila, 2-aminopiridin-3-ila, 1H-pirazol-4-ila, 3-ciano-1H-pirazol-4-il, 3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 3,5-dimetil-1H- pirazol-4-ila, 3,5-dimetil- 1,2-oxazol-4-ila, ou 2H-1,2,3-triazol-4-ila, sendo que qualquer um destes grupos pode ser substituído por um ou mais substituintes, selecionados de halogênio, hidróxi, C1-6 alquilsulfinila e C1-6 alquilacila; ou R¹ e R² são ligados entre si para formar com o grupo aromático adjacente um heterociclo de fórmula (i):
Figure img0149
em que R2b é hidrogênio ou C1-6 alquilsulfonila; R³ é halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi ou ciano; R4 é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, hidroxila, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alcoxicarbonilóxi ou C1-6 alquilaminocarbonilóxi; R4’ representa hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; ou R4 e R4' formam em conjunto um grupo oxo; R5 é hidrogênio, ciano ou hidroxila; ou C1-6 alquila; C1-6 -alquilsulfonila, C1-6 –alquilsulfonilamino, C1-6 -alquilsulfonilamino(C1-6 alquila), heterociclo, C1-6 alquil alquilacilamina (C1-6 alquila), C1-6 alquilureido (C1-6 alquila), C1-6 alquilcarbamato (C1- 6 alquil); amida; C1-6 alcoxicarbonilóxi (C1-6 alquila); grupo amino; N-ciano-S-(C1-6 alquil)sulfonimidoíla, N,S-(di-C1-6alquil)sulfonimidoíla, aminosulfinila; C1-6- alquilsulfinila; aminossulfonila; (di-C1-6 alquil) (oxido) -λ6-sulfanilideno-amino, amino (C1-6 alquila), ou amido (C1-6 alquila); em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados de halogênio, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilsulfinila, (metil) oxazolila, morfolinila, tetra-hidropiranila, amino, trifluorometila e (di-metil) (oxido)-λ6-sulfanilideno-amino; R6 é hidrogênio; R7 é hidrogênio ou (C1-6 alquilsulfonil)amino; X é CR9 ou N; em que R9 é hidrogênio, halogênio ou C1-6-alquila substituído por hidroxi; Z é CH ou N; e em que o composto não é 2- (2-fluorofenil) -1- [(1R) -1-metil-3,4-di-hidro-2 (1H) -isoquinolinil] -1-etanona.
2. Composto de fórmula (IA), de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R¹ é hidrogênio, halogênio, hidroxi, C1-6-alquil hidroxi, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilsulfanila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila ou (C1-6-alquilsulfonil) amino.
3. Composto de fórmula (IA), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R² é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila não substituído ou substituído com um ou mais halogênios, C1-6-alquil hidroxi, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilsulfanila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, ciano, C1-6 alquilamido, pirazolila ou um grupo de fórmula CH2R2a, NHR2a ou CH2NHR2a em que R2a é selecionado de C1-6 alquilacila ou C1-6 alquilsulfonila.
4. Composto de fórmula (IA), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R² é halogênio ou ciano.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (I-A-A) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
Figure img0150
em que R2 e R3 são independentemente halogênio ou ciano, e, R5 é como definido na reivindicação 1.
6. Composto de fórmula (IA), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R² é cloro ou ciano.
7. Composto de fórmula (IA), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R³ é cloro ou ciano.
8. Composto de fórmula (IA), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio, hidroxi, hidroximetila, (metilsulfanil) metila, 1-hidroxietila, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietila, 3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-ila, (metilsulfonil)amino, [(metilsulfonil) amino]metila, 2-[(metilsulfonil)amino]etila, (2,2,2-trifluoroetil) carbamoíla, dipropan-2-ilcarbamoíla, 4H-1,2,4-triazol-3-ilcarbamoíla, (2,5- dimetilpirrolidin-1-il) carbonila, [4-(trifluorometil) piperidin-1-il] carbonila, metilsulfonila, (metoximetil)sulfonila, etilsulfonila, propan-2-ilsulfonila, (tetra-hidro-2H-pirano-4- ilmetil) sulfonila, metilsulfamoilo, (cianometil) sulfamoíla, etilssulfamoíla, (2,2,2- trifluoroetil) sulfamoíla, propan-2-ilssulfamoíla ou (4H-1,2,4-triazol-3-il) sulfamoíla.
9. Composto de fórmula (IA), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em 2- (2,6-diclorofenil) -1- (1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H)-il) etanona; 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] etanona; 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1R)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] etanona; 2-(3,5-dicloropiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H)-il] etanona; N - {(1R)-2-[(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5- il} metanossulfonamida; N- {(1S)-2-[(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5- il} metanossulfonamida; 2,4-dicloro-3-{2-[(1S)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil} benzonitrila; 2-(2,6-diclorofenil)-1-(4,4-difluoro-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il) etanona; 2-(2,6-diclorofenil)-1-[4,4-difluoro-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H) -il] etanona; 2-(2,6-diclorofenil)-1-(1,4,4-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)etanona; 2-(3-bromo-2,6-diclorofenil)-1- [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona; 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1-[(1S)-5-(hidroximetil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2-(5-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; N-{(1S)-2-[(2-cloro-6-metilfenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il} metanossulfonamida; N-{(1S)-2-[(2-cloro-6-cianofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il} metanossulfonamida; 2- (3,5-dicloro-2-metoxipiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona; 2- (2-bromo-6-metoxifenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona; 2- (3-cloro-5-metilpiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 3-cloro-2- {2 - [(1S, 4R) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S, 4R) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 3-cloro-2- {2 - [(1S, 4S) -4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] - 2-oxoetil} benzonitrila; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S, 4S) -4-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (3,5-dicloropiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila; 2- (3,5-dicloropiridin-4-il) -1 - [(1S, 4R) -4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-dicloro-4-fluorofenil) -1 - [(1S, 4S) -4-hidroxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2-cloro-6-metoxifenil) -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- [2-cloro-6- (trifluorometil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona;5-cloro-4- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} piridina-3-carbonitrila; N- ({2-[(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il} metil) metanossulfonamida; 2-(2,6-diclorofenil)-1-[5-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]etanona; (1S)-2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5- carbonitrila; N-{2-[(2,6-diclorofenil)acetil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il} metanossulfonamida; N- ({(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il} metil) metanossulfonamida; N- ({(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il} metil) acetamida; 1- ({(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il} metil) -3-metilureia; ({(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5- il} metil) carbamato de metila; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (hidroximetil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (pirrolidin-1-ilcarbonil) -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(2-metilpirrolidin-1-il) carbonil] - 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (morfolin-4-ilcarbonil) -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - {[4- (trifluorometil) piperidin-1-il] carbonil} -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) Il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(2,5-dimetilpirrolidin-1-il) carbonil] -1-metil- 3,4- dihidroisoquinolin-2 (1H) -il ] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - {[(3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il] carbonil} -1- metil-3,4- dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(3,3-difluoropirrolidin-1-il) carbonil] -1- metil-3,4- dihidroisoquinolin-2 (1H) -il ] etanona; 2- [2-cloro-6- (hidroximetil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 3-cloro-N-metil-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- oxoetil} benzamida; 2- [2,6-dicloro-4- (hidroximetil) fenil] -1- (1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il) etanona; {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il} metila; 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila; N- (2,4-dicloro-3- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- oxoetil} fenil) metanossulfonamida; 2- [2,6-dicloro-3- (metilsulfanil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; N- (3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzil) metanossulfonamida; N- (3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzil) acetamida; 2- [2,6-dicloro-3- (metilsulfonil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- [2,6-dicloro-3- (metilsulfinil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(metilsulfanil) metil] -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; N- (3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} fenil) metanossulfonamida; N- (3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} fenil) acetamida; 1 - [(1S) -5-amino-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6- diclorofenil) etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- [1-hidroxietil] -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; N- (2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il} etil) metanossulfonamida; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [1- (metilsulfonil) -4,5-di-hidro-1Himidazol-2-il] -3,4-di-hidroisoquinolina -2 (1H) -il] etanona; trifluoroacetato de 2- [2-cloro-6- (1H-pirazol-4-il) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-2,3-di-hidroisoquinolin-4 (1H) - ona; 2- {2,6-dicloro-4- [metilsulfinil] fenil} -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; [2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (N-ciano-S-metilsulfonimidoil) -1-metil-3,4- di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (N, S-dimetilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -N, N, 1-trimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-sulfinamida; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(S) -metilsulfinil] -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [metilsulfinil] -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -N, 1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5-sulfonamida; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- [2-cloro-6- (metilsulfanil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- [2-cloro-6- (metilsulfinil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- [2-cloro-6- (metilsulfonil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- [5-cloro-1- (metilsulfonil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il] -1 - [(1S) -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H ) -il] etanona; 3,5-dicloro-4- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} piridin-2 (1H) -ona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (propan-2-ilsulfonil) -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (etilsulfonil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H) -il] etanona; 3-metoxi-2- {2 - [(1S) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila; 2- {2-cloro-6- [(metilsulfonil) metil] fenil} -1 - [(1S) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [(metilsulfonil) metil] -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S, 4S) -4-metoxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S, 4R) -4-metoxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; Metilcarbamato de (1S, 4S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-ila; Metil carbonato de (1S, 4S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il; Metil carbonato de (1S, 4R) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il ; 2- [2,6-dicloro-3- (hidroximetil) fenil] -1 - [(1S) -1-metil-5- (metilsulfonil) -3,4- di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-4- (metilsulfonil) -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (pirrolidin-1-ilsulfonil) -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; (1S)-2- [(2,6-diclorofenil) acetil] -N-etil-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5-sulfonamida; (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (propan-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-sulfonamida; (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N- (2,2,2-trifluoroetil) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-sulfonamida; (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-N-(4H-1,2,4-triazol-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5 –carboxamida ; 2-(2,6-diclorofenil)-1- [(1S)-5-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il) carbonil] -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] etanona; (1S) -N- (cianometil) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina -5-sulfonamida; (1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -5- sulfonamida; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - {[(5-metil-1,2-oxazol-3-il) metil] sulfonil} -3,4-di-hidroisoquinolin -2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(piridin-3-ilmetil) sulfonil] -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil) sulfonil] -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - [(metoximetil) sulfonil] -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(1-oxidotetrahidro-1H-1λ4-tiofen- 1-ilideno) amino] -3,4-di-hidroisoquinolin-2 ( 1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - ((1S) -2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) - 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H ) -il] etanona; 2- (3,5-dicloropiridin-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-5 - ((1S) -2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil) -3,4-di-hidroisoquinolin -2 (1H) -il] etanona; 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5 - ((1R) -2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il ] -2-oxoetil} benzonitrila; 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5 - ((1S) -2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il ] -2-oxoetil} benzonitrila; 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- [2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil] - 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona; 2- (5-cloro-1H-indol-4-il) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(1S) -2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil] -3,4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (piridin-3-il) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -2-oxoetil} benzonitrila; 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (piridin-4-il) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -2-oxoetil} benzonitrila; 2- {2 - [(1S) -5- (6-aminopiridin-3-il) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -2-oxoetil} -3-clorobenzonitrila trifluoroacetato; 3-cloro-2- {2 - [(1S) -5- (3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila; 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- oxoetil} benzonitrila; 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (1H-pirazol-4-il) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2-oxoetil} benzonitrila; 3-cloro-2- {2 - [(1S) -5- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] - 2-oxoetil} benzonitrila; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (2-metilpiridin-3-il) -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 1 - [(1S) -5- (6-aminopiridin-3-il) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - {[dimetil (oxido) - λ 6 -sulfanilideno] amino} -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5 - [(4-oxido-1,4- λ4 -oxatian-4-ilideno) amino] -3,4-di-hidroisoquinolin -2 (1H) -il] etanona; 3-cloro-2- {2 - [(1S) -5 - {[dimetil (oxido) - λ 6 -sulfanilideno] amino} -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2 -oxoetil} benzonitrila; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (N-etil-S-metilsulfonimidoil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5 - ({[dimetil (oxido) - λ 6 -sulfanilideno] amino} metil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H ) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (1,1-difluoro-2-hidroxietil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 1 - [(1S) -5- (2-amino-1,1-difluoroetil) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2,6-diclorofenil) etanona; N- (2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il} -2,2-difluoroetil) acetamida; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- [1,1-difluoro-2- (morfolin-4-il) etil] -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 ( 1H) -il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- [1,1-difluoro-2- (metilamino) etil] -1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il ] etanona; 2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il} -2,2-difluoroacetamida; 2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il} -2,2-difluoro-N- (1- metilciclopropil) acetamida; 2 - {(1S) -2 - [(2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il} -2,2-difluoro-N- (3- metiloxetan-3-il) acetamida; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -1-metil-5- (2H-1,2,3-triazol-4-il) -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) - il] etanona; 2- (2,6-diclorofenil) -1 - [(1S) -5- (3-hidroxipropil) -1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] etanona; 6 - [(1S) -2- [2- (2,6-diclorofenil) acetil] -1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 5-il] morfolin-3-ona; 4 - {(1S) -2 - [(2-cloro-6-cianofenil) acetil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il} -1H-pirazol-3-carbonitrila; 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- [3- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il] -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] - 2-oxoetil} benzonitrila; 2- {2 - [(1S) -5- (2-aminopiridin-4-il) -1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -2-oxoetil} -3-clorobenzonitrila trifluoroacetato; e 3-cloro-2- {2 - [(1S) -1-metil-5- (piridin-2-il) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -2-oxoetil} benzonitrila.
10. Uso de um composto de fórmula (IA), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para tratar e/ou prevenir a doença de Parkinson.
11. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (IA) tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
BR112017007123-1A 2014-10-08 2015-10-06 Composto representado pela fórmula (i-a), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, uso de um composto de fórmula (ia) e composição farmacêutica BR112017007123B1 (pt)

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