BR112019026096A2 - composto, medicamento, métodos para modulação alostérica positiva do receptor muscarínico colinérgico m1 e para a profilaxia ou o tratamento de constipação, e, uso do composto - Google Patents

Abstract

O propósito da presente invenção é prover um composto que pode ser útil para a prevenção de, ou a terapia para, constipação e semelhantes. A presente invenção provê: um composto representado pela fórmula (I) (referir à descrição para os significados dos símbolos na fórmula); ou um sal do mesmo.

Description

1 / 186 COMPOSTO, MEDICAMENTO, MÉTODOS PARA MODULAÇÃO ALOSTÉRICA POSITIVA DO RECEPTOR MUSCARÍNICO COLINÉRGICO M1 E PARA A PROFILAXIA OU O TRATAMENTO DE CONSTIPAÇÃO, E, USO DO

COMPOSTO CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção refere-se a um composto heterocíclico possivelmente tendo uma atividade moduladora alostérica positiva sobre o receptor muscarínico colinérgico M1 e possivelmente útil como um medicamento como um fármaco profilático ou terapêutico para constipação e semelhantes. Como aqui usada, a atividade moduladora alostérica positiva refere-se a uma ação para potencializar a função de receptor pela ligação a uma porção diferente daquela de um ativador endógeno (acetilcolina para este receptor).

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Acetilcolina é um neurotransmissor que induz transdução de sinal no sistema nervoso central e as conexões neuromusculares (o nervo parassimpático e o nervo motor). No trato gastrointestinal, o plexo mientérico, o plexo submucosal e semelhantes formam uma rede neural e controlam a função gastrointestinal. Destes, a acetilcolina é um neurotransmissor principal na função gastrointestinal e desempenha uma função-chave na motilidade gastrointestinal.

[003] O receptor de acetilcolina é classificado em um canal iônico dependente de ligante (receptor nicotínico colinérgico) e um receptor conjugado à proteína-G (receptor muscarínico colinérgico). O receptor muscarínico colinérgico é um tipo de receptor para o neurotransmissor excitatório acetilcolina, e foi nomeado baseado na ativação seletiva do receptor pela muscarina. O receptor muscarínico é adicionalmente classificado em subtipos M1 a M5, e é conhecido que o receptor M1 está amplamente distribuído predominantemente no cérebro. Por outro lado, também é conhecida a expressão de receptor M1 no plexo nervoso gastrointestinal e tem sido enfatizada a sua função de regulação das funções do trato gastrointestinal (documento de não patente 1). A partir dos estudos em anos

2 / 186 recentes, também tem sido relatada a estimulação da motilidade gastrointestinal pelo agonista de receptor colinérgico M1.

[004] Em geral, a peristalse no trato gastrointestinal consiste em contração e relaxação coordenadas em sítios adjacentes. Também é conhecido que o receptor colinérgico M1 é expressado tanto no nervo excitatório quanto no nervo inibitório no plexo nervoso gastrointestinal (documento de não patente 1).

[005] WO2013/129622 (documento de patente 1) revela o seguinte composto tendo atividade moduladora alostérica positiva sobre o receptor muscarínico colinérgico M1 (M1PAM) e útil para o tratamento de doença de Alzheimer, esquizofrenia, dor, transtorno do sono e semelhantes.

R2 O O R1

X

N R3

A em que cada símbolo é como definido no documento.

[006] WO2014/077401 (documento de patente 2) revela o seguinte composto tendo uma atividade M1PAM e útil para o tratamento de doença de Alzheimer, esquizofrenia, dor, transtorno do sono e semelhantes.

3 / 186 em que cada símbolo é como definido no documento.

[007] WO2015/174534 (documento de patente 3) revela o seguinte composto tendo uma atividade M1PAM e útil para o tratamento de doença de Alzheimer, esquizofrenia, dor, transtorno do sono, demência por doença de Parkinson, demência por corpos de Lewy e semelhantes.

em que cada símbolo é como definido no documento.

[008] WO2015/163485 (documento de patente 4) revela o seguinte composto tendo uma atividade M1PAM e útil para o tratamento de doença de Alzheimer, esquizofrenia, dor, transtorno do sono, demência por doença de Parkinson, demência por corpos de Lewy e semelhantes.

4 / 186 em que cada símbolo é como definido no documento.

[009] WO2016/208775 (documento de patente 5) revela o seguinte composto tendo uma atividade M1PAM e útil para o tratamento de doença de Alzheimer, esquizofrenia, dor, transtorno do sono, demência por doença de Parkinson, demência por corpos de Lewy e semelhantes.

em que cada símbolo é como definido no documento.

[0010] WO2015/190564 (documento de patente 6) revela o seguinte composto tendo uma atividade M1PAM e útil para o tratamento de doença de Alzheimer, esquizofrenia, dor, transtorno do sono, demência por doença de Parkinson, demência por corpos de Lewy e semelhantes.

5 / 186 em que cada símbolo é como definido no documento.

LISTA DE DOCUMENTOS

[0011] Documentos de patente documento de patente 1: WO2013/129622 documento de patente 2: WO2014/077401 documento de patente 3: WO2015/174534 documento de patente 4: WO2015/163485 documento de patente 5: WO2016/208775 documento de patente 6: WO2015/190564

[0012] Documento de não patente documento de não patente 1: Journal of Chemical Neuroanatomy, 2007 Jul, 33(4), 193-201

SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problemas a serem solucionados pela invenção

[0013] É desejado o desenvolvimento de um composto tendo uma atividade moduladora alostérica positiva sobre o receptor muscarínico colinérgico M1 (receptor M1) e útil como um agente profilático ou terapêutico para constipação, por exemplo, constipação associada com doença neurológica (por exemplo, doença de Parkinson, lesão da medula espinhal, esclerose múltipla), constipação idiopática, constipação relacionada à idade, constipação induzida por opioides e semelhantes. Como aqui usada, a atividade moduladora alostérica positiva significa uma ação para se ligar a um sítio diferente de um ativador endógeno (acetilcolina neste receptor) e potencializar a função de receptor.

6 / 186 Meios de solução dos problemas

[0014] Os presentes inventores têm conduzido estudos intensivos em uma tentativa de solucionar os problemas supracitados e verificaram que um composto representado pela seguinte fórmula (I) pode ter uma atividade moduladora alostérica positiva sobre o receptor muscarínico colinérgico M1, que resultou na completitude da presente invenção.

[0015] Portanto, a presente invenção refere-se aos seguintes:

[1] Um composto representado pela fórmula (I): em que R1 é um grupo cíclico opcionalmente substituído; R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, ou um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído; é uma ligação simples ou uma ligação dupla; o anel A é um anel opcionalmente adicionalmente substituído; e R3 e R4 são, cada, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, ou um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo (algumas vezes a ser abreviado como “composto (I)” no presente relatório descritivo).

[2] O composto descrito no [1] supracitado, em que R1 é (1) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, ou (2) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído;

7 / 186 R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído; o anel A é (1) um anel benzeno opcionalmente adicionalmente substituído, (2) um heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído, (3) um heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído, ou (4) um heterociclo não aromático policíclico de 9 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituído; e R3 e R4 são, cada, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo.

[3] O composto descrito no [1] supracitado, em que R1 é (1) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila, ou (2) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxila e um átomo de halogênio; R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; o anel A é (1) um anel benzeno opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo alcoxila C1-6, (c) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de (i) um grupo alcoxila C1-6, (ii) um grupo cicloalquila C3-10, (iii) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, (iv) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila, (v) um grupo alcoxiC1-6-carbonila, (vi) um grupo carboxila, (vii) um grupo alquiltio C1-6, (viii) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla, e (ix) um

8 / 186 grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, (d) um grupo mono- ou di-cicloalquilC3-10-carbamoíla, (e) um grupo arilC6-14-carbamoíla opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila, e (f) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, (2) um heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alcoxila C1-6 e (b) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, (3) um heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído com um grupo oxo, ou (4) um heterociclo não aromático policíclico fundido de 9 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 e um grupo oxo; e R3 e R4 são, cada, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-6, ou um sal do mesmo.

[4] O composto descrito no [3] supracitado, em que R1 é ou um sal do mesmo.

[5] O composto descrito no [3] supracitado, em que o anel A é (1) um anel benzeno adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes

9 / 186 selecionados de (i) um grupo alcoxila C1-6 e (ii) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, ou (2) um heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros adicionalmente substituído com um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, ou um sal do mesmo.

[6] O composto descrito no [3] supracitado, em que o anel A é

X R5A em que R5A é um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alcoxila C1-6 e um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros; X é CR6A ou N; e R6A é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, ou um sal do mesmo.

[7] O composto descrito no [3] supracitado, em que o anel A é

X R5A em que R5A é um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6; X é CR6A ou N; e R6A é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, ou um sal do mesmo.

[8] O composto descrito no [1] supracitado, em que R1 é um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros

10 / 186 substituído com um grupo hidroxila; R2 é um átomo de hidrogênio; o anel A é (1) um anel benzeno adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de (i) um grupo alcoxila C1-6 e (ii) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, ou (2) um heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros adicionalmente substituído com um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6; e R3 e R4 são, cada, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, ou um sal do mesmo.

[9] N-((3R,4S)-3-Hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida, ou um sal da mesma.

[10] N-((3R,4S)-3-Hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida, ou um sal da mesma.

[11] 7-(3-Fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3- hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida, ou um sal da mesma.

[12] 7-(3-Fluoro-4-((((S)-tetra-hidrofuran-2- il)metil)carbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida, ou um sal da mesma.

[13] 7-(3-Fluoro-4-((((S)-tetra-hidrofuran-2- il)metil)carbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)furo[3,2-

11 / 186 b]piridina-5-carboxamida, ou um sal da mesma.

[14] Um medicamento compreendendo o composto descrito no [1] supracitado ou um sal do mesmo.

[15] O medicamento descrito no [14] supracitado, que é um modulador alostérico positivo do receptor muscarínico colinérgico M1.

[16] O medicamento descrito no [14] supracitado, que é um agente profilático ou terapêutico para constipação.

[17] Um método de modulação alostérica positiva do receptor muscarínico colinérgico M1 em um mamífero, compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade eficaz do composto descrito no [1] supracitado ou de um sal do mesmo.

[18] Um método para a profilaxia ou o tratamento de constipação em um mamífero, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz do composto descrito no [1] supracitado ou de um sal do mesmo.

[19] Uso do composto descrito no [1] supracitado ou de um sal do mesmo na produção de um agente profilático ou terapêutico para constipação.

[20] O composto descrito no [1] supracitado ou um sal do mesmo para uso na profilaxia ou no tratamento de constipação. Efeito da invenção

[0016] O composto da presente invenção pode ter uma atividade moduladora alostérica positiva sobre o receptor muscarínico colinérgico M1, e pode ser útil como um medicamento como um fármaco profilático ou terapêutico para, por exemplo, constipação, como constipação associada com doença neurológica (por exemplo, doença de Parkinson, lesão da medula espinhal, esclerose múltipla), constipação idiopática, constipação relacionada à idade, constipação induzida por opioides e semelhantes.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0017] A definição de cada substituinte usado no presente relatório descritivo é descrita em detalhe a seguir. A não ser que seja especificado de outra

12 / 186 maneira, cada substituinte tem a seguinte definição.

[0018] No presente relatório descritivo, exemplos do “átomo de halogênio” incluem flúor, cloro, bromo e iodo.

[0019] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquila C1-6” incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, iso-hexila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila e 2-etilbutila.

[0020] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquila C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem metila, clorometila, difluorometila, triclorometila, trifluorometila, etila, 2- bromoetila, 2,2,2-trifluoroetila, tetrafluoroetila, pentafluoroetila, propila, 2,2- difluoropropila, 3,3,3-trifluoropropila, isopropila, butila, 4,4,4-trifluorobutila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 5,5,5-trifluoropentila, hexila e 6,6,6-trifluoro-hexila.

[0021] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquenila C2- 6” incluem etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2- butenila, 3-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4- pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 3-hexenila e 5-hexenila.

[0022] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquinila C2- 6” incluem etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1- pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4- hexinila, 5-hexinila e 4-metil-2-pentinila.

[0023] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo cicloalquila C3-10” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[3.2.1]octila e adamantila.

[0024] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente halogenado” incluem um grupo cicloalquila C3-10

13 / 186 opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem ciclopropila, 2,2-difluorociclopropila, 2,3- difluorociclopropila, ciclobutila, difluorociclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila e ciclooctila.

[0025] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo cicloalquenila C3-10” incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo- heptenila e ciclooctenila.

[0026] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo arila C6-14” incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 1-antrila, 2-antrila e 9-antrila.

[0027] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo aralquila C7- 16” incluem benzila, fenetila, naftilmetila e fenilpropila.

[0028] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alcoxila C1-6” incluem metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, butoxila, isobutoxila, sec- butoxila, terc-butoxila, pentiloxila e hexiloxila.

[0029] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alcoxila C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem metoxila, difluorometoxila, trifluorometoxila, etoxila, 2,2,2-trifluoroetoxila, propoxila, isopropoxila, butoxila, 4,4,4-trifluorobutoxila, isobutoxila, sec-butoxila, pentiloxila e hexiloxila.

[0030] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo cicloalquiloxila C3-10” incluem ciclopropiloxila, ciclobutiloxila, ciclopentiloxila, ciclo-hexiloxila, ciclo-heptiloxila e ciclooctiloxila.

[0031] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquiltio C1-6” incluem metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio e hexiltio.

[0032] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquiltio C1-6 opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos

14 / 186 incluem metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio e hexiltio.

[0033] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquilC1-6- carbonila” incluem acetila, propanoíla, butanoíla, 2-metilpropanoíla, pentanoíla, 3- metilbutanoíla, 2-metilbutanoíla, 2,2-dimetilpropanoíla, hexanoíla e heptanoíla.

[0034] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquilC1-6- carbonila opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquilC1-6-carbonila opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem acetila, cloroacetila, trifluoroacetila, tricloroacetila, propanoíla, butanoíla, pentanoíla e hexanoíla.

[0035] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alcoxiC1-6- carbonila” incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc- butoxicarbonila, pentiloxicarbonila e hexiloxicarbonila.

[0036] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo arilC6-14- carbonila” incluem benzoíla, 1-naftoíla e 2-naftoíla.

[0037] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo aralquilC7-16- carbonila” incluem fenilacetila e fenilpropionila.

[0038] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros” incluem nicotinoíla, isonicotinoíla, tenoíla e furoíla.

[0039] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros” incluem morfolinilcarbonila, piperidinilcarbonila e pirrolidinilcarbonila.

[0040] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo mono- ou di- alquilC1-6-carbamoíla” incluem metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla e N-etil-N-metilcarbamoíla.

[0041] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo mono- ou di- aralquilC7-16 -carbamoíla” incluem benzilcarbamoíla e fenetilcarbamoíla.

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[0042] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquilC1-6- sulfonila” incluem metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, sec-butilsulfonila e terc-butilsulfonila.

[0043] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquilC1-6- sulfonila opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquilC1-6-sulfonila opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem metilsulfonila, difluorometilsulfonila, trifluorometilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, 4,4,4-trifluorobutilsulfonila, pentilsulfonila e hexilsulfonila.

[0044] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo arilC6-14- sulfonila” incluem fenilsulfonila, 1-naftilsulfonila e 2-naftilsulfonila.

[0045] No presente relatório descritivo, exemplos do “substituinte” incluem um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo acila, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído, um grupo sulfamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo sulfanila (SH) opcionalmente substituído e um grupo silila opcionalmente substituído.

[0046] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo hidrocarboneto” (incluindo “grupo hidrocarboneto” de “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído”) incluem um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2- 6, um grupo alquinila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo cicloalquenila C3- 10, um grupo arila C6-14 e um grupo aralquila C7-16.

[0047] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” incluem um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s) selecionado(s) do seguinte grupo de substituintes A. Grupo de substituintes A

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(1) um átomo de halogênio, (2) um grupo nitro, (3) um grupo ciano, (4) um grupo oxo, (5) um grupo hidroxila, (6) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente halogenado, (7) um grupo ariloxila C6-14 (por exemplo, fenoxila, naftoxila), (8) um grupo aralquiloxila C7-16 (por exemplo, benziloxila), (9) um grupo heterocicliloxila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiloxila), (10) um grupo heterocicliloxila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfoliniloxila, piperidiniloxila), (11) um grupo alquilC1-6-carboniloxila (por exemplo, acetoxila, propanoiloxila), (12) um grupo arilC6-14-carboniloxila (por exemplo, benzoiloxila, 1-naftoiloxila, 2-naftoiloxila), (13) um grupo alcoxiC1-6-carboniloxila (por exemplo, metoxicarboniloxila, etoxicarboniloxila, propoxicarboniloxila, butoxicarboniloxila), (14) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoiloxila (por exemplo, metilcarbamoiloxila, etilcarbamoiloxila, dimetilcarbamoiloxila, dietilcarbamoiloxila), (15) um grupo arilC6-14-carbamoiloxila (por exemplo, fenilcarbamoiloxila, naftilcarbamoiloxila), (16) um grupo heterociclilcarboniloxila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoiloxila), (17) um grupo heterociclilcarboniloxila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarboniloxila, piperidinilcarboniloxila), (18) um grupo alquilC1-6-sulfoniloxila opcionalmente halogenado (por exemplo, metilsulfoniloxila, trifluorometilsulfoniloxila),

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(19) um grupo arilC6-14-sulfoniloxila opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-6 (por exemplo, fenilsulfoniloxila, toluenossulfoniloxila), (20) um grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado, (21) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (22) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, (23) um grupo formila, (24) um grupo carboxila, (25) um grupo alquilC1-6-carbonila opcionalmente halogenado, (26) um grupo arilC6-14-carbonila, (27) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, (28) um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, (29) um grupo alcoxiC1-6-carbonila, (30) um grupo ariloxiC6-14-carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila, 1-naftiloxicarbonila, 2-naftiloxicarbonila), (31) um grupo aralquiloxiC7-16-carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila), (32) um grupo carbamoíla, (33) um grupo tiocarbamoíla, (34) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla, (35) um grupo arilC6-14-carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), (36) um grupo heterociclilcarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla, tienilcarbamoíla), (37) um grupo heterociclilcarbamoíla não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarbamoíla, piperidinilcarbamoíla), (38) um grupo alquilC1-6-sulfonila opcionalmente halogenado, (39) um grupo arilC6-14-sulfonila, (40) um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfonila, tienilsulfonila),

18 / 186

(41) um grupo alquilC1-6-sulfinila opcionalmente halogenado, (42) um grupo arilC6-14-sulfinila (por exemplo, fenilsulfinila, 1- naftilsulfinila, 2-naftilsulfinila), (43) um grupo heterociclilsulfinila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfinila, tienilsulfinila), (44) um grupo amino, (45) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-amino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino), (46) um grupo mono- ou di-arilC6-14-amino (por exemplo, fenilamino), (47) um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), (48) um grupo aralquilC7-16-amino (por exemplo, benzilamino), (49) um grupo formilamino, (50) um grupo alquilC1-6-carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino), (51) um grupo (alquilC1-6)(alquilC1-6-carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N-metilamino), (52) um grupo arilC6-14-carbonilamino (por exemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino), (53) um grupo alcoxiC1-6-carbonilamino (por exemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino), (54) um grupo aralquiloxiC7-16-carbonilamino (por exemplo, benziloxicarbonilamino), (55) um grupo alquilC1-6-sulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), (56) um grupo arilC6-14-sulfonilamino opcionalmente substituído

19 / 186 com um grupo alquila C1-6 (por exemplo, fenilsulfonilamino, toluenossulfonilamino), (57) um grupo alquila C1-6 opcionalmente halogenado, (58) um grupo alquenila C2-6, (59) um grupo alquinila C2-6, (60) um grupo cicloalquila C3-10, (61) um grupo cicloalquenila C3-10 e (62) um grupo arila C6-14.

[0048] O número dos substituintes supracitados no “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” é, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.

[0049] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo heterocíclico” (incluindo “grupo heterocíclico” de “grupo heterocíclico opcionalmente substituído”) incluem (i) um grupo heterocíclico aromático, (ii) um grupo heterocíclico não aromático e (iii) um grupo heterocíclico de 7 a 10 membros ligado por ponte, cada um contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.

[0050] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo heterocíclico aromático” (incluindo “grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros”) incluem um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (preferivelmente de 5 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.

[0051] Exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico aromático” incluem grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros como tienila, furila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila,

20 / 186 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila e semelhantes; e grupos heterocíclicos aromáticos policíclicos (preferivelmente bicíclicos ou tricíclicos) de 8 a 14 membros como benzotiofenila, benzofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzotriazolila, imidazopiridinila, tienopiridinila, furopiridinila, pirrolopiridinila, pirazolopiridinila, oxazolopiridinila, tiazolopiridinila, imidazopirazinila, imidazopirimidinila, tienopirimidinila, furopirimidinila, pirrolopirimidinila, pirazolopirimidinila, oxazolopirimidinila, tiazolopirimidinila, pirazolotriazinila, nafto[2,3-b]tienila, fenoxatiinila, indolila, isoindolila, 1H-indazolila, purinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, carbazolila, β- carbolinila, fenantridinila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila e semelhantes.

[0052] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” (incluindo “grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros”) incluem um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente de 4 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.

[0053] Exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico não aromático” incluem grupos heterocíclicos não aromáticos monocíclicos de 3 a 8 membros como aziridinila, oxiranila, tiiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, tetra- hidrotienila, tetra-hidrofuranila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tetra-hidroisotiazolila, tetra-hidrooxazolila, tetra-hidroisooxazolila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiridinila, di-hidropiridinila, di-hidrotiopiranila, tetra-hidropirimidinila, tetra-hidropiridazinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila, diazepanila, azepinila, oxepanila, azocanila, diazocanila e semelhantes; e grupos heterocíclicos não aromáticos policíclicos (preferivelmente bicíclicos ou

21 / 186 tricíclicos) fundidos de 9 a 14 membros como di-hidrobenzofuranila, di- hidrobenzimidazolila, di-hidrobenzoxazolila, di-hidrobenzotiazolila, di- hidrobenzisotiazolila, di-hidronafto[2,3-b]tienila, tetra-hidroisoquinolila, tetra- hidroquinolila, 4H-quinolizinila, indolinila, isoindolinila, tetra-hidrotieno[2,3- c]piridinila, tetra-hidrobenzazepinila, tetra-hidroquinoxalinila, tetra- hidrofenantridinila, hexa-hidrofenotiazinila, hexa-hidrofenoxazinila, tetra- hidroftalazinila, tetra-hidroridinila, tetra-hidroquinazolinila, tetra-hidrocinolinila, tetra-hidrocarbazolila, tetra-hidro-β-carbolinila, tetra-hidroacridinila, tetra- hidrofenazinila, tetra-hidrotioxantenila, octa-hidroisoquinolila e semelhantes.

[0054] No presente relatório descritivo, exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico de 7 a 10 membros ligado por ponte” incluem quinuclidinila e 7- azabiciclo[2.2.1]heptanila.

[0055] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo heterocíclico contendo nitrogênio” incluem um “grupo heterocíclico” contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como átomo constituinte do anel.

[0056] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” incluem um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s) selecionado(s) do grupo de substituintes A supracitado.

[0057] O número dos substituintes no “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” é, por exemplo, 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.

[0058] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo acila” incluem um grupo formila, um grupo carboxila, um grupo carbamoíla, um grupo tiocarbamoíla, um grupo sulfino, um grupo sulfo, um grupo sulfamoíla e um grupo fosfono, cada um opcionalmente tendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo cicloalquenila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros e um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes

22 / 186 selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente halogenado, um grupo hidroxila, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino e um grupo carbamoíla”.

[0059] Exemplos do “grupo acila” também incluem um grupo hidrocarboneto-sulfonila, um grupo heterociclilsulfonila, um grupo hidrocarboneto- sulfinila e um grupo heterociclilsulfinila.

[0060] Aqui, o grupo hidrocarboneto-sulfonila significa um grupo sulfonila ligado a hidrocarboneto, o grupo heterociclilsulfonila significa um grupo sulfonila ligado ao grupo heterocíclico, o grupo hidrocarboneto-sulfinila significa um grupo sulfinila ligado a hidrocarboneto e o grupo heterociclilsulfinila significa um grupo sulfinila ligado ao grupo heterocíclico.

[0061] Exemplos preferíveis do “grupo acila” incluem um grupo formila, um grupo carboxila, um grupo alquilC1-6-carbonila, um grupo alquenilC2-6- carbonila (por exemplo, crotonoíla), um grupo cicloalquilC3-10-carbonila (por exemplo, ciclobutanocarbonila, ciclopentanocarbonila, ciclo-hexanocarbonila, ciclo-heptanocarbonila), um grupo cicloalquenilC3-10-carbonila (por exemplo, 2- ciclo-hexenocarbonila), um grupo arilC6-14-carbonila, um grupo aralquilC7-16- carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxiC1-6- carbonila, um grupo ariloxilC6-14-carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila, naftiloxicarbonila), um grupo aralquiloxiC7-16-carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila), um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquenilC2-6-carbamoíla (por exemplo, dialilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-cicloalquilC3-10-carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-arilC6-14-carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-aralquilC7-16-carbamoíla, um grupo heterociclilcarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla), um grupo tiocarbamoíla, um grupo mono- ou di-alquilC1-6- tiocarbamoíla (por exemplo, metiltiocarbamoíla, N-etil-N-metiltiocarbamoíla), um

23 / 186 grupo mono- ou di-alquenilC2-6-tiocarbamoíla (por exemplo, dialiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-cicloalquilC3-10-tiocarbamoíla (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoíla, ciclo-hexiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-arilC6- 14-tiocarbamoíla (por exemplo, feniltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di- aralquilC7-16-tiocarbamoíla (por exemplo, benziltiocarbamoíla, fenetiltiocarbamoíla), um grupo heterocicliltiocarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoíla), um grupo sulfino, um grupo alquilC1-6-sulfinila (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila), um grupo sulfo, um grupo alquilC1-6-sulfonila, um grupo arilC6-14-sulfonila, um grupo fosfono e um grupo mono- ou di-alquilC1-6- fosfono (por exemplo, dimetilfosfono, dietilfosfono, diisopropilfosfono, dibutilfosfono).

[0062] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo amino opcionalmente substituído” incluem um grupo amino opcionalmente tendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquilC1-6-carbonila, um grupo arilC6-14-carbonila, um grupo aralquilC7-16-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxiC1-6- carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla, um grupo mono- ou di- aralquilC7-16-carbamoíla, um grupo alquilC1-6-sulfonila e um grupo arilC6-14- sulfonila, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A”.

[0063] Exemplos preferíveis do grupo amino opcionalmente substituído incluem um grupo amino, um grupo mono- ou di-(alquilC1-6 opcionalmente halogenado)amino (por exemplo, metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), um grupo mono- ou di- alquenilC2-6-amino (por exemplo, dialilamino), um grupo mono- ou di- cicloalquilC3-10-amino (por exemplo, ciclopropilamino, ciclo-hexilamino), um

24 / 186 grupo mono- ou di-arilC6-14-amino (por exemplo, fenilamino), um grupo mono- ou di-aralquilC7-16-amino (por exemplo, benzilamino, dibenzilamino), um grupo mono- ou di-(alquilC1-6 opcionalmente halogenado)-carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propionilamino), um grupo mono- ou di-arilC6-14-carbonilamino (por exemplo, benzoilamino), um grupo mono- ou di-aralquilC7-16-carbonilamino (por exemplo, benzilcarbonilamino), um grupo mono- ou di-heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilamino, isonicotinoilamino), um grupo mono- ou di-heterociclilcarbonilamino não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarbonilamino), um grupo mono- ou di-alcoxiC1-6- carbonilamino (por exemplo, terc-butoxicarbonilamino), um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), um grupo carbamoilamino, um grupo (mono- ou di-alquilC1-6-carbamoil)amino (por exemplo, metilcarbamoilamino), um grupo (mono- ou di-aralquilC7-16- carbamoil)amino (por exemplo, benzilcarbamoilamino), um grupo alquilC1-6- sulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), um grupo arilC6-14-sulfonilamino (por exemplo, fenilsulfonilamino), um grupo (alquilC1- 6)(alquilC1-6-carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N-metilamino) e um grupo (alquilC1-6)(arilC6-14-carbonil)amino (por exemplo, N-benzoil-N-metilamino).

[0064] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo carbamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo carbamoíla opcionalmente tendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquilC1-6-carbonila, um grupo arilC6-14-carbonila, um grupo aralquilC7-16- carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxiC1-6- carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla e um grupo mono- ou di- aralquilC7-16-carbamoíla, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A”.

25 / 186

[0065] Exemplos preferíveis do grupo carbamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquilC1-6- carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquenilC2-6-carbamoíla (por exemplo, dialilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-cicloalquilC3-10-carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla, ciclo-hexilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-arilC6-14- carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-aralquilC7-16- carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbonil-carbamoíla (por exemplo, acetilcarbamoíla, propionilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-arilC6-14-carbonil- carbamoíla (por exemplo, benzoilcarbamoíla) e um grupo heterociclilcarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla).

[0066] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo tiocarbamoíla opcionalmente tendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquilC1-6-carbonila, um grupo arilC6-14-carbonila, um grupo aralquilC7-16- carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxiC1-6- carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla e um grupo mono- ou di- aralquilC7-16-carbamoíla, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A”.

[0067] Exemplos preferíveis do grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo tiocarbamoíla, um grupo mono- ou di-alquilC1-6- tiocarbamoíla (por exemplo, metiltiocarbamoíla, etiltiocarbamoíla, dimetiltiocarbamoíla, dietiltiocarbamoíla, N-etil-N-metiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-alquenilC2-6-tiocarbamoíla (por exemplo, dialiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-cicloalquilC3-10-tiocarbamoíla (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoíla, ciclo-hexiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-arilC6- 14-tiocarbamoíla grupo (por exemplo, feniltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-

26 / 186 aralquilC7-16-tiocarbamoíla (por exemplo, benziltiocarbamoíla, fenetiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbonil-tiocarbamoíla (por exemplo, acetiltiocarbamoíla, propioniltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-arilC6-14- carbonil-tiocarbamoíla (por exemplo, benzoiltiocarbamoíla) e um grupo heterocicliltiocarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoíla).

[0068] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo sulfamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfamoíla opcionalmente tendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquilC1-6-carbonila, um grupo arilC6-14-carbonila, um grupo aralquilC7-16- carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxiC1-6- carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla e um grupo mono- ou di- aralquilC7-16-carbamoíla, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A”.

[0069] Exemplos preferíveis do grupo sulfamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo sulfamoíla, um grupo mono- ou di-alquilC1-6- sulfamoíla (por exemplo, metilsulfamoíla, etilsulfamoíla, dimetilsulfamoíla, dietilsulfamoíla, N-etil-N-metilsulfamoíla), um grupo mono- ou di-alquenilC2-6- sulfamoíla (por exemplo, dialilsulfamoíla), um grupo mono- ou di-cicloalquilC3-10- sulfamoíla (por exemplo, ciclopropilsulfamoíla, ciclo-hexilsulfamoíla), um grupo mono- ou di-arilC6-14-sulfamoíla (por exemplo, fenilsulfamoíla), um grupo mono- ou di-aralquilC7-16-sulfamoíla (por exemplo, benzilsulfamoíla, fenetilsulfamoíla), um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbonil-sulfamoíla (por exemplo, acetilsulfamoíla, propionilsulfamoíla), um grupo mono- ou di-arilC6-14-carbonil- sulfamoíla (por exemplo, benzoilsulfamoíla) e um grupo heterociclilsulfamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfamoíla).

27 / 186

[0070] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo hidroxila opcionalmente substituído” incluem um grupo hidroxila opcionalmente tendo “um substituinte selecionado de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquilC1-6-carbonila, um grupo arilC6-14-carbonila, um grupo aralquilC7-16-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxiC1-6- carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla, um grupo mono- ou di- aralquilC7-16-carbamoíla, um grupo alquilC1-6-sulfonila e um grupo arilC6-14- sulfonila, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A”.

[0071] Exemplos preferíveis do grupo hidroxila opcionalmente substituído incluem um grupo hidroxila, um grupo alcoxila C1-6, um grupo alqueniloxila C2-6 (por exemplo, aliloxila, 2-buteniloxila, 2-penteniloxila, 3-hexeniloxila), um grupo cicloalquiloxila C3-10 (por exemplo, ciclo-hexiloxila), um grupo ariloxila C6-14 (por exemplo, fenoxila, naftiloxila), um grupo aralquiloxila C7-16 (por exemplo, benziloxila, fenetiloxila), um grupo alquilC1-6-carboniloxila (por exemplo, acetiloxila, propioniloxila, butiriloxila, isobutiriloxila, pivaloiloxila), um grupo arilC6-14-carboniloxila (por exemplo, benzoiloxila), um grupo aralquilC7-16- carboniloxila (por exemplo, benzilcarboniloxila), um grupo heterociclilcarboniloxila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoiloxila), um grupo heterociclilcarboniloxila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarboniloxila), um grupo alcoxiC1-6- carboniloxila (por exemplo, terc-butoxicarboniloxila), um grupo heterocicliloxila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiloxila), um grupo carbamoiloxila, um grupo alquilC1-6-carbamoiloxila (por exemplo, metilcarbamoiloxila), um grupo aralquilC7-16-carbamoiloxila (por exemplo, benzilcarbamoiloxila), um grupo alquilC1-6-sulfoniloxila (por exemplo, metilsulfoniloxila, etilsulfoniloxila) e um

28 / 186 grupo arilC6-14-sulfoniloxila (por exemplo, fenilsulfoniloxila).

[0072] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo sulfanila opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfanila opcionalmente tendo “um substituinte selecionado de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquilC1-6-carbonila, um grupo arilC6-14-carbonila e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A” e um grupo sulfanila halogenado.

[0073] Exemplos preferíveis do grupo sulfanila opcionalmente substituído incluem um grupo sulfanila (-SH), um grupo alquiltio C1-6, um grupo alqueniltio C2- 6 (por exemplo, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hexeniltio), um grupo cicloalquiltio C3-10 (por exemplo, ciclo-hexiltio), um grupo ariltio C6-14 (por exemplo, feniltio, naftiltio), um grupo aralquiltio C7-16 (por exemplo, benziltio, fenetiltio), um grupo alquilC1-6-carboniltio (por exemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), um grupo arilC6-14-carboniltio (por exemplo, benzoiltio), um grupo heterociclotio aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltio) e um grupo tio halogenado (por exemplo, pentafluorotio).

[0074] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo silila opcionalmente substituído” incluem um grupo silila opcionalmente tendo “1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14 e um grupo aralquila C7-16, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A”.

[0075] Exemplos preferíveis do grupo silila opcionalmente substituído incluem a tri-alquilC1-6-silila (por exemplo, trimetilsilila, terc-butil(dimetil)silila).

[0076] No presente relatório descritivo, exemplos do “hidrocarbociclo” incluem um hidrocarbociclo aromático C6-14, cicloalcano C3-10 e cicloalqueno C3-10.

[0077] No presente relatório descritivo, exemplos do “hidrocarbociclo

29 / 186 aromático C6-14” incluem benzeno e naftaleno.

[0078] No presente relatório descritivo, exemplos do “cicloalcano C3-10” incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano e ciclooctano.

[0079] No presente relatório descritivo, exemplos do “cicloalqueno C3-10” incluem ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclo-hexeno, ciclo-hepteno e cicloocteno.

[0080] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo heterocíclico” incluem um grupo heterocíclico aromático e um grupo heterocíclico não aromático, cada um contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.

[0081] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo heterocíclico aromático” incluem um heterociclo aromático de 5 a 14 membros (preferivelmente de 5 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio. Exemplos preferíveis do “heterociclo aromático” incluem heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros como tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4- tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina e semelhantes; e heterociclos aromáticos policíclicos (preferivelmente bicíclicos ou tricíclicos) fundidos de 8 a 14 membros como benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzotriazol, imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina, pirrolopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazopirazina, imidazopirimidina, tienopirimidina, furopirimidina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolotriazina, nafto[2,3-b]tiofeno, fenoxatiina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina,

30 / 186 quinazolina, cinolina, carbazol, β-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxatiina e semelhantes.

[0082] No presente relatório descritivo, exemplos do “heterociclo não aromático” incluem um heterociclo não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente de 4 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio. Exemplos preferíveis do “heterociclo não aromático” incluem grupos heterocíclicos não aromáticos monocíclicos de 3 a 8 membros como aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetra-hidroisotiazol, tetra-hidrooxazol, tetra-hidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, di-hidropiridina, di-hidrotiopirano, tetra-hidropirimidina, tetra- hidropiridazina, di-hidropirano, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, azepanina, diazepano, azepina, azocano, diazocano, oxepano e semelhantes; e heterociclos não aromáticos policíclicos (preferivelmente bicíclicos ou tricíclicos) fundidos de 9 a 14 membros como di-hidrobenzofurano, di- hidrobenzoimidazol, di-hidrobenzooxazol, di-hidrobenzotiazol, di- hidrobenzoisotiazol, di-hidronafto[2,3-b]tiofeno, tetra-hidroisoquinolina, tetra- hidroquinolina, 4H-quinolizina, indolina, isoindolina, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina, tetra-hidrobenzoazepina, tetra-hidroquinoxalina, tetra-hidrofenantridina, hexa- hidrofenotiazina, hexa-hidrofenoxazina, tetra-hidroftalazina, tetra-hidronaftiridina, tetra-hidroquinazolina, tetra-hidrocinolina, tetra-hidrocarbazol, tetra-hidro-β- carbolina, tetra-hidroacridina, tetra-hidrofenazina, tetra-hidrotioxanteno, octa- hidroisoquinolina e semelhantes.

[0083] No presente relatório descritivo, exemplos do “heterociclo contendo nitrogênio” incluem o “heterociclo” contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como átomo constituinte do anel.

[0084] Cada símbolo na fórmula (I) é explicado abaixo.

31 / 186

[0085] R1 é um grupo cíclico opcionalmente substituído.

[0086] Como o “grupo cíclico opcionalmente substituído” para R1, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, e um grupo anel hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído podem ser mencionados.

[0087] Como o “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” para R1, um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila) é preferível. Como o substituinte, 1 a 3 (preferivelmente 1) grupos hidroxila são preferíveis.

[0088] Como o “grupo anel hidrocarboneto não aromático” do “grupo anel hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído” para R1, um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila) é preferível. Como o substituinte, 1 a 3 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de um grupo hidroxila e um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) são preferíveis.

[0089] R1 é preferivelmente (1) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, ou (2) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído.

[0090] R1 é mais preferivelmente (1) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1) grupos hidroxila, ou (2) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de um grupo hidroxila e um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor).

[0091] R1 é adicionalmente preferivelmente (1) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila) substituído com um grupo hidroxila, ou

32 / 186 (2) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclo-hexila) substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de um grupo hidroxila e um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor).

[0092] R1 é ainda mais preferivelmente um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila) substituído com um grupo hidroxila.

[0093] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é preferivelmente mais preferivelmente, adicionalmente preferivelmente, particularmente preferivelmente,

O OH .

[0094] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é preferivelmente

33 / 186 mais preferivelmente, adicionalmente preferivelmente, ainda mais preferivelmente, particularmente preferivelmente,

O OH .

[0095] R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, ou um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído.

34 / 186

[0096] R2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro, átomo de flúor), um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), ou um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), mais preferivelmente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), adicionalmente preferivelmente, um átomo de hidrogênio.

[0097] é uma ligação simples ou uma ligação dupla.

[0098] Em uma modalidade da presente invenção, é uma ligação simples.

[0099] Em outra modalidade da presente invenção, é uma ligação dupla.

[00100] O anel A é um anel opcionalmente adicionalmente substituído.

[00101] Como o “anel opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel A, um anel hidrocarboneto monocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído, um heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído, um heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído, e um heterociclo não aromático policíclico (preferivelmente bicíclico ou tricíclico) fundido de 9 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituído podem ser mencionados.

[00102] Como o “anel hidrocarboneto monocíclico de 4 a 6 membros” do “anel hidrocarboneto monocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel A, um anel benzeno, um anel cicloalcano C4-6 (por exemplo, anel ciclobutano, anel ciclopentano, anel ciclo-hexano), e um anel cicloalqueno C4-6 (por exemplo, anel ciclobuteno, anel ciclopenteno, anel ciclo-hexeno) podem ser mencionados. Como o “anel hidrocarboneto monocíclico de 4 a 6 membros”, um anel benzeno pode ser preferivelmente mencionado.

[00103] Como o substituinte do “anel hidrocarboneto monocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel A, 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo ciano, (2) um átomo de halogênio, (3)

35 / 186 um grupo carboxila, (4) um grupo hidroxila opcionalmente substituído, (5) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (6) um grupo amino opcionalmente substituído, (7) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído e (8) um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído podem ser mencionados.

[00104] Como o “heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros” do “heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel A, um heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio (por exemplo, anel tiofeno, anel furano, anel pirrol, anel imidazol, anel pirazol, anel tiazol, anel isotiazol, anel oxazol, anel isoxazol, anel piridina, anel pirazina, anel pirimidina, anel piridazina, anel 1,2,4- oxadiazol, anel 1,3,4-oxadiazol, anel 1,2,4-tiadiazol, anel 1,3,4-tiadiazol, anel triazol, anel tetrazol, anel triazina) podem ser mencionados. Como o “heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros”, anel piridina pode ser preferivelmente mencionado.

[00105] Como o substituinte do “heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel A, 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo ciano, (2) um átomo de halogênio, (3) um grupo carboxila, (4) um grupo hidroxila opcionalmente substituído, (5) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (6) um grupo amino opcionalmente substituído, (7) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído e (8) um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído podem ser mencionados.

[00106] Como o “heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 6 membros” do “opcionalmente adicionalmente substituído heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 6 membros” para o anel A, um heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 6 membros contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio (por exemplo, anel

36 / 186 azetidina, anel oxetano, anel tietano, anel tetra-hidrotiofeno, anel tetra-hidrofurano, anel pirrolina, anel pirrolidina, anel imidazolina, anel imidazolidina, anel oxazolina, anel oxazolidina, anel pirazolina, anel pirazolidina, anel tiazolina, anel tiazolidina, anel tetra-hidroisotiazol, anel tetra-hidroisoxazol, anel piperidina, anel piperazina, anel tetra-hidropiridina, anel di-hidropiridina, anel di-hidrotiopirano, anel tetra- hidropirimidina, anel tetra-hidropiridazina, anel di-hidropirano, anel tetra- hidropirano, anel tetra-hidrotiopirano, anel morfolina, anel tiomorfolina) podem ser mencionados. Como o “heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 6 membros”, anel di-hidropiridina pode ser preferivelmente mencionado.

[00107] Como o substituinte do “heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel A, 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo ciano, (2) um átomo de halogênio, (3) um grupo carboxila, (4) um grupo hidroxila opcionalmente substituído, (5) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (6) um grupo amino opcionalmente substituído, (7) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, (8) grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído e (9) um grupo oxo podem ser mencionados.

[00108] Como o “heterociclo não aromático policíclico (preferivelmente bicíclico ou tricíclico) fundido de 9 a 14 membros” do “heterociclo não aromático policíclico (preferivelmente bicíclico ou tricíclico) fundido de 9 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel A, um heterociclo não aromático policíclico (preferivelmente bicíclico ou tricíclico) fundido de 9 a 14 membros contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio (por exemplo, anel di-hidrobenzofurano, anel di- hidrobenzimidazol, anel di-hidrobenzoxazol, anel di-hidrobenzotiazol, anel di- hidrobenzisotiazol, anel di-hidronafto[2,3-b]tiofeno, anel tetra-hidroisoquinolina, anel tetra-hidroquinolina, anel 4H-quinolizina, anel indolina, anel isoindolina, anel tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina, anel tetra-hidrobenzazepina, anel tetra-

37 / 186 hidroquinoxalina, anel tetra-hidrofenantridina, anel hexa-hidrofenotiazina, anel hexa-hidrofenoxazina, anel tetra-hidroftalazina, anel tetra-hidronaftiridina, anel tetra-hidroquinazolina, anel tetra-hidrocinolina, anel tetra-hidrocarbazol, anel tetra- hidro-β-carbolina, anel tetra-hidroacridina, anel tetra-hidrofenazina, anel tetra- hidrotioxanteno, anel octa-hidroisoquinolina) podem ser mencionados. Como o “heterociclo não aromático policíclico (preferivelmente bicíclico ou tricíclico) fundido de 9 a 14 membros”, anel isoindolina pode ser preferivelmente mencionado.

[00109] Como o substituinte do “heterociclo não aromático policíclico (preferivelmente bicíclico ou tricíclico) fundido de 9 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel A, 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo ciano, (2) um átomo de halogênio, (3) um grupo carboxila, (4) um grupo hidroxila opcionalmente substituído, (5) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (6) um grupo amino opcionalmente substituído, (7) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, (8) um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído e (9) um grupo oxo podem ser mencionados.

[00110] Como o “grupo hidroxila opcionalmente substituído” que é um substituinte do “anel hidrocarboneto monocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído”, o “heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído”, o “heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído” ou o “heterociclo não aromático policíclico (preferivelmente bicíclico ou tricíclico) fundido de 9 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel A, um grupo alcoxila C1-6 é preferível.

[00111] Como o “carbamoíla grupo opcionalmente substituído” que é um substituinte do “anel hidrocarboneto monocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído”, o “heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído”, o “heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído” ou o

38 / 186 “heterociclo não aromático policíclico (preferivelmente bicíclico ou tricíclico) fundido de 9 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel A, um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla, um grupo mono- ou di- cicloalquilC3-10-carbamoíla, ou um grupo arilC6-14-carbamoíla, cada um dos quais é opcionalmente substituído é preferível.

[00112] Como o “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” que é um substituinte do “anel hidrocarboneto monocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído”, o “heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído”, o “heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído” ou o “heterociclo não aromático policíclico (preferivelmente bicíclico ou tricíclico) fundido de 9 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel A, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, tiazolila, triazolila, imidazolila, piridazinila, pirimidinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 é preferível.

[00113] O anel A é preferivelmente (1) um anel benzeno opcionalmente adicionalmente substituído, (2) um heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído, (3) um heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído, ou (4) um heterociclo não aromático policíclico de 9 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituído.

[00114] O anel A é mais preferivelmente (1) um anel benzeno opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila),

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(c) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, propilcarbamoíla, isopropilcarbamoíla, butilcarbamoíla, isobutilcarbamoíla, pentilcarbamoíla) opcionalmente substituído com 1 ou 2 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de (i) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etoxila, terc- butoxila), (ii) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila, ciclopentila), (iii) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila), (iv) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1) grupos hidroxila, (v) um grupo alcoxiC1-6-carbonila (por exemplo, metoxicarbonila), (vi) um grupo carboxila, (vii) um grupo alquiltio C1-6 (por exemplo, isopropiltio, terc- butiltio), (viii) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla (por exemplo, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla), e (ix) um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, pirrolidin-1-ilcarbonila), (d) um grupo mono- ou di-cicloalquilC3-10-carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla), (e) um grupo arilC6-14-carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1) grupos hidroxila, e (f) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, tiazolila, triazolila, imidazolila, piridazinila, pirimidinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), (2) um heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por

40 / 186 exemplo, anel piridina) opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) substituintes selecionados de (a) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), e (b) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, triazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), (3) um heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 6 membros (por exemplo, anel di-hidropiridina) opcionalmente adicionalmente substituído com um grupo oxo, ou (4) um heterociclo não aromático policíclico (preferivelmente bicíclico ou tricíclico) fundido de 9 a 14 membros (por exemplo, anel isoindolina) opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2) substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e um grupo oxo.

[00115] O anel A é adicionalmente preferivelmente (1) um anel benzeno opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (c) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla) opcionalmente substituído com 1 ou 2 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de (i) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), e (ii) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidrofuranila), e (d) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, tiazolila, triazolila, imidazolila, piridazinila, pirimidinila)

41 / 186 opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), (2) um heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, anel piridina) opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) substituintes selecionados de (a) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), e (b) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, triazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), ou (3) um heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 6 membros (por exemplo, anel di-hidropiridina) opcionalmente adicionalmente substituído com um grupo oxo.

[00116] O anel A é ainda mais preferivelmente (1) um anel benzeno adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2) substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla) opcionalmente substituído com 1 ou 2 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de (i) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), e (ii) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidrofuranila), e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, tiazolila, triazolila, imidazolila, piridazinila, pirimidinila, preferivelmente, pirazolila, triazolila, imidazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), ou (2) um heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por

42 / 186 exemplo, anel piridina) adicionalmente substituído com um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, triazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila).

[00117] Na modalidade preferível da presente invenção, o anel A é

X R5A em que R5A é um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, propilcarbamoíla, isopropilcarbamoíla, butilcarbamoíla, isobutilcarbamoíla, pentilcarbamoíla) opcionalmente substituído com 1 ou 2 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etoxila, terc-butoxila) e um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila); X é CR6A ou N; e R6A é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor).

[00118] Em outra modalidade preferível da presente invenção, o anel A é

X R5A em que R5A é um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, tiazolila, triazolila, imidazolila, piridazinila, pirimidinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila); X é CR6A ou N; e R6A é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor).

[00119] R3 e R4 são, cada, independentemente, um átomo de hidrogênio,

43 / 186 um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, ou um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído.

[00120] Exemplos do átomo de halogênio para R3 ou R4 incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo, e preferivelmente um átomo de flúor.

[00121] R3 e R4 são, cada, preferivelmente independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6, ou um grupo alcoxila C1-6, mais preferivelmente, cada independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) ou um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), adicionalmente preferivelmente, cada independentemente um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor).

[00122] Na modalidade preferível da presente invenção, R3 e R4 são ambos átomos de hidrogênio, ou um de R3 e R4 é um átomo de hidrogênio, e o outro é um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), ou um de R3 e R4 é um átomo de hidrogênio, e o outro é um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila).

[00123] Na modalidade mais preferível da presente invenção, R3 e R4 são, ambos, átomos de hidrogênio.

[00124] Como modalidades preferíveis de composto (I), os seguintes compostos podem ser mencionados. Composto I-1

[00125] Composto (I) em que R1 é (1) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1) grupos hidroxila, ou (2) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de um grupo hidroxila e um átomo de halogênio (por

44 / 186 exemplo, átomo de flúor); R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila); o anel A é (1) um anel benzeno opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (c) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, propilcarbamoíla, isopropilcarbamoíla, butilcarbamoíla, isobutilcarbamoíla, pentilcarbamoíla) opcionalmente substituído com 1 ou 2 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de (i) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etoxila, terc- butoxila), (ii) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila, ciclopentila), (iii) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila), (iv) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1) grupos hidroxila, (v) um grupo alcoxiC1-6-carbonila (por exemplo, metoxicarbonila), (vi) um grupo carboxila, (vii) um grupo alquiltio C1-6 (por exemplo, isopropiltio, terc- butiltio), (viii) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla (por exemplo, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla), e (ix) um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, pirrolidin-1-ilcarbonila),

45 / 186 (d) um grupo mono- ou di-cicloalquilC3-10-carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla), (e) um grupo arilC6-14-carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1) grupos hidroxila, e (f) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, tiazolila, triazolila, imidazolila, piridazinila, pirimidinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), (2) um heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, anel piridina) opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) substituintes selecionados de (a) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), e (b) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, triazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), (3) um heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 6 membros (por exemplo, anel di-hidropiridina) opcionalmente adicionalmente substituído com um grupo oxo, ou (4) um heterociclo não aromático policíclico (preferivelmente bicíclico ou tricíclico) fundido de 9 a 14 membros (por exemplo, anel isoindolina) opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2) substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e um grupo oxo; e R3 e R4 são, cada, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) ou grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila). Composto I-2

[00126] Composto (I) em que

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R1 é (1) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1) grupos hidroxila, ou (2) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de um grupo hidroxila e um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor); R2 é um átomo de hidrogênio; o anel A é (1) um anel benzeno opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (c) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla), e (d) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, tiazolila, triazolila, piridazinila, pirimidinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), (2) um heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, anel piridina) opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) substituintes selecionados de (a) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), e (b) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, triazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), ou

47 / 186 (3) um heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 6 membros (por exemplo, anel di-hidropiridina) opcionalmente adicionalmente substituído com um grupo oxo; e R3 e R4 são, cada, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor). Composto I-3

[00127] Composto (I) em que R1 é (1) grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila) substituído com um grupo hidroxila, ou (2) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclo-hexila) substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de um grupo hidroxila e um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor); R2 é um átomo de hidrogênio; o anel A é (1) um anel benzeno adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2) substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla) opcionalmente substituído com 1 ou 2 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de (i) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), e (ii) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidrofuranila), e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, tiazolila, triazolila, imidazolila, piridazinila, pirimidinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), ou (2) um heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por

48 / 186 exemplo, anel piridina) adicionalmente substituído com um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, triazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila); e R3 e R4 são, cada, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor). Composto I-4

[00128] Composto (I) em que R1 é um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila) substituído com um grupo hidroxila; R2 é um átomo de hidrogênio; o anel A é (1) um anel benzeno adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2) substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla) opcionalmente substituído com 1 ou 2 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de (i) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), e (ii) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidrofuranila), e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, triazolila, imidazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), ou (2) um heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, a anel piridina) adicionalmente substituído com um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, triazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) grupos

49 / 186 alquila C1-6 (por exemplo, metila); e R3 e R4 são, cada, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor). Composto I-5

[00129] Composto (I) em que R1 é um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila) substituído com um grupo hidroxila; R2 é um átomo de hidrogênio; o anel A é um anel benzeno adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2) substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla) opcionalmente substituído com 1 ou 2 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidrofuranila), e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, triazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila); e R3 e R4 são, cada, um átomo de hidrogênio. Composto I-6

[00130] Composto (I) em que R1 é um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila) substituído com um grupo hidroxila; R2 é um átomo de hidrogênio; o anel A é

X R5A em que R5A é um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla (por

50 / 186 exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, propilcarbamoíla, isopropilcarbamoíla, butilcarbamoíla, isobutilcarbamoíla, pentilcarbamoíla) opcionalmente substituído com 1 ou 2 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etoxila, terc-butoxila) e um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila); X é CR6A ou N; e R6A é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor); e R3 e R4 são, cada, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor). Composto I-7

[00131] Composto (I) em que R1 é um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila) substituído com um grupo hidroxila; R2 é um átomo de hidrogênio; o anel A é

X R5A em que R5A é um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, tiazolila, triazolila, imidazolila, piridazinila, pirimidinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1) grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila); X é CR6A ou N; e R6A é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor); e R3 e R4 são, cada, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor).

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[00132] Exemplos específicos preferíveis do composto representado pela fórmula (I) incluem os compostos dos Exemplos 1 a 113.

[00133] Quando o composto (I) está na forma de um sal, exemplos de tal sal incluem sais com base inorgânica, um sal de amônio, sais com base orgânica, sais como ácido inorgânico, sais com ácido orgânico, sais com aminoácido básico ou ácido, e semelhantes.

[00134] Exemplos preferíveis do sal com base inorgânica incluem sais de metais alcalinos como sal de sódio, sal de potássio e semelhantes; sais de metais alcalinoterrosos como sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário e semelhantes; um sal de alumínio, e semelhantes.

[00135] Exemplos preferíveis do sal com base orgânica incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, N,N’-dibenziletilenodiamina e semelhantes.

[00136] Exemplos preferíveis do sal com ácido inorgânico incluem sais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e semelhantes.

[00137] Exemplos preferíveis do sal com ácido orgânico incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e semelhantes.

[00138] Exemplos preferíveis do sal com aminoácido básico incluem sais com arginina, lisina, ornitina e semelhantes.

[00139] Exemplos preferíveis do sal com aminoácido ácido incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhantes.

[00140] Dentre estes sais, um sal farmaceuticamente aceitável é preferível. Quando um composto tem um grupo funcional básico, exemplos de um sal farmaceuticamente aceitável preferível incluem sais com ácido inorgânico como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e

52 / 186 semelhantes, e sais com ácido orgânico como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e semelhantes. Além disso, quando um composto tem um grupo funcional ácido, exemplos dos mesmos incluem sais inorgânicos como sais de metais alcalinos (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio etc.), sais de metais alcalinoterrosos (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário etc.) e semelhantes, sal de amônio e semelhantes.

[00141] O composto (I) pode ser um cristal, e tanto um cristal individual quanto misturas de cristais estão incluídos no composto (I).

[00142] O composto (I) pode ser um sal de cocristal ou cocristal farmaceuticamente aceitável. Aqui, o sal de cocristal ou cocristal significa uma substância cristalina consistindo em duas ou mais substâncias específicas que são sólidas à temperatura ambiente, cada uma tendo propriedades físicas diferentes (por exemplo, estrutura, ponto de fusão, calor de fusão, higroscopicidade, solubilidade etc.). O sal de cocristal e o cocristal podem ser produzidos por métodos de cocristalização per se conhecidos.

[00143] O composto (I) inclui solvatos (por exemplo, hidrato) e não solvatos dentro do escopo do mesmo. O composto (I) pode ser um composto marcado ou substituído com um isótopo (por exemplo, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125 I). Um composto marcado com ou substituído com um isótopo pode ser usado, por exemplo, como um traçador usado em Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET, Positron Emission Tomography) (traçador para PET), e é útil no campo de diagnóstico médico e semelhantes.

[00144] Quando o composto (I) da presente invenção tem um centro assimétrico, isômeros como enantiômero, diastereômero e semelhantes podem estar presentes. Tais isômeros e uma mistura dos mesmos estão todos incluídos dentro do escopo da presente invenção. Quando um isômero é formado devido à conformação ou ao tautomerismo, tais isômeros e uma mistura dos mesmos estão também incluídos no composto (I) da presente invenção.

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[00145] O método de produção do composto da presente invenção é explicado a seguir.

[00146] Os materiais de partida e reagentes usados em cada etapa no seguinte método de produção, e cada um dos compostos obtidos pode formar um sal. Exemplos do sal incluem aqueles similares aos sais supracitados do composto da presente invenção e semelhantes.

[00147] Quando o composto obtido em cada etapa é um composto livre, ele pode ser convertido em um sal desejado por um método per se conhecido. Inversamente, quando o composto obtido em cada etapa é um sal, ele pode ser convertido em uma forma livre ou em um outro tipo desejado de sal por um método per se conhecido.

[00148] O composto obtido em cada etapa pode também ser usado na etapa seguinte como uma mistura de reação do mesmo ou após obtenção de um produto bruto do mesmo. Alternativamente, o composto obtido em cada etapa pode ser isolado e/ou purificado da mistura de reação por um método de separação como concentração, cristalização, recristalização, destilação, extração em solvente, fracionamento, cromatografia e semelhantes de acordo com um método convencional.

[00149] Quando os materiais de partida e compostos reagentes de cada etapa estão comercialmente disponíveis, os produtos comercialmente disponíveis podem ser usados como eles são.

[00150] Na reação de cada etapa, embora o tempo de reação varie dependendo dos reagentes e solventes a serem usados, a não ser que seja especificado de outro modo, é em geral de 1 min a 48 h, preferivelmente de 10 min a 8 h.

[00151] Na reação de cada etapa, embora a temperatura de reação varie dependendo dos reagentes e solventes a serem usados, a não ser que seja especificada de outro modo, é em geral de -78°C a 300°C, preferivelmente de - 78°C a 150°C.

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[00152] Na reação de cada etapa, embora a pressão de reação varie dependendo dos reagentes e solventes a serem usados, a não ser que seja especificada de outro modo, é em geral de 101 kPa a 2.027 kPa (1 atm a 20 atm), preferivelmente de 101 kPa a 304 kPa (1 atm a 3 atm).

[00153] Na reação em cada etapa, por exemplo, sintetizadores aquecidos por micro-ondas como Initiator fabricado por Biotage e semelhantes são algumas vezes usados. Embora a temperatura de reação varie dependendo dos reagentes e solventes a serem usados, a não ser que seja especificada de outro modo, é em geral de a temperatura ambiente a 300°C, preferivelmente de 50°C a 250°C. Embora o tempo de reação varie dependendo dos reagentes e solventes a serem usados, a não ser que seja especificado de outro modo, é em geral de 1 min a 48 h, preferivelmente de 1 min a 8 h.

[00154] Na reação em cada etapa, a não ser que seja especificado de outro modo, um reagente é usado em 0,5 equivalente a 20 equivalentes, preferivelmente de 0,8 equivalente a 5 equivalentes, relativo ao substrato. Quando um reagente é usado como um catalisador, o reagente é usado em 0,001 equivalente a 1 equivalente, preferivelmente 0,01 equivalente a 0,2 equivalente, relativo ao substrato. Quando o reagente é também um solvato de reação, o reagente é usado em uma quantidade de solvente.

[00155] A reação em cada etapa, a não ser que seja especificada de outro modo, é realizada sem solvente ou por dissolução ou suspensão em um solvente adequado. Exemplos específicos do solvente incluem aqueles descritos nos Exemplos e os seguintes. álcoois: metanol, etanol, álcool terc-butílico, 2-metoxietanol e semelhantes; éteres: éter dietílico, éter difenílico, tetra-hidrofurano, 1,2- dimetoxietano e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos : clorobenzeno, tolueno, xileno e semelhantes;

55 / 186 hidrocarbonetos saturados: ciclo-hexano, hexano e semelhantes; amidas: N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados: diclorometano, tetracloreto de carbono e semelhantes; nitrilas: acetonitrila e semelhantes; sulfóxidos: sulfóxido dimetílico e semelhantes; bases orgânicas aromáticas: piridina e semelhantes; anidridos de ácido: anidrido acético e semelhantes; ácidos orgânicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético e semelhantes; ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico e semelhantes; ésteres: acetato de etila e semelhantes; cetonas: acetona, cetona etílica e metílica e semelhantes; e água.

[00156] Dois ou mais tipos dos solventes supracitados podem ser usados por misturação em uma razão apropriada.

[00157] Quando uma base é usada na reação em cada etapa, por exemplo, bases mostradas abaixo ou aquelas descritas nos Exemplos são usadas. bases inorgânicas: hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio e semelhantes; bases orgânicas: carbonato de sódio, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio e semelhantes; bases orgânicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, imidazol, piperidina e semelhantes; alcóxidos de metal: etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e semelhantes; hidretos de metal alcalino: hidreto de sódio e semelhantes; amidas de metal: amida de sódio, diisopropilamida de lítio,

56 / 186 hexametildissilazida de lítio e semelhantes; e lítios orgânicos: n-butil-lítio e semelhantes.

[00158] Quando um ácido ou um catalisador ácido é usado na reação em cada etapa, por exemplo, os ácidos ou catalisadores ácidos mostrados abaixo ou aqueles descritos nos Exemplos são usados. ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e semelhantes; ácidos orgânicos: ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-canforossulfônico e semelhantes; ácidos de Lewis: complexo de trifluoreto de boro - éter dietílico, iodeto de zinco, cloreto de alumínio anidro, cloreto de zinco anidro, cloreto de ferro anidro e semelhantes.

[00159] A não ser que seja especificado de outro modo, a reação de cada etapa é realizada de acordo com um método per se conhecido, por exemplo, os métodos descritos em Jikken Kagaku Kouza 5th edition, vol. 13 - vol. 19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14 - vol. 15 (The Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry rev. 2nd edition (L.F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I - VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory, A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 - Vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (supervisor de tradução Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 e semelhantes, ou os métodos descritos nos Exemplos.

[00160] Em cada etapa, reação de proteção ou de desproteção de um grupo funcional é realizada pelo método per ser conhecido, por exemplo, os métodos descritos em “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W.

57 / 186 Greeno, Peter G.M. Wuts) Wiley-Interscience, 2007; “Protecting Groups 3rd Ed.” (P.J. Kocienski) Thieme, 2004 e semelhantes, ou os métodos descritos nos Exemplos.

[00161] Exemplos do grupo protetor do grupo hidroxila de álcool e semelhantes e de um grupo hidroxila fenólico incluem grupos protetores à base de éter como éter metoximetílico, éter benzílico, éter terc-butildimetilsilílico, éter tetra- hidropiranílico e semelhantes; grupos protetores à base de éster de carboxilato como éster de acetato e semelhantes; grupos protetores à base de éster de sulfonato como éster de metanossulfonato e semelhantes; grupos protetores à base de éster de carbonato como carbonato de terc-butila e semelhantes, e semelhantes.

[00162] Exemplos do grupo protetor do grupo carbonila de aldeído incluem grupos protetores à base de acetal como acetal dimetílico e semelhantes; grupos protetores à base de acetal cíclico como 1,3-dioxano e semelhantes, e semelhantes.

[00163] Exemplos do grupo protetor do grupo carbonila de cetona incluem grupos protetores à base de cetal como cetal dimetílico e semelhantes; grupos protetores à base de cetal cíclico como 1,3-dioxano e semelhantes; grupos protetores à base de oxima como O-metiloxima e semelhantes; grupos protetores à base de hidrazona como N,N-dimetil-hidrazona e semelhantes, e semelhantes.

[00164] Exemplos do grupo protetor de carboxila incluem grupos protetores à base de éster como éster metílico e semelhantes; grupos protetores à base de amida como N,N-dimetilamida e semelhantes, e semelhantes.

[00165] Exemplos do grupo protetor de tiol incluem grupos protetores à base de éter como tioéter benzílico e semelhantes; grupos protetores à base de éster como éster de tioacetato, tiocarbonato, tiocarbamato e semelhantes, e semelhantes.

[00166] Exemplos do grupo protetor de um grupo amino e um heterociclo aromático como imidazol, pirrol, indol e semelhantes incluem grupos protetores à base de carbamato como carbamato de benzila e semelhantes; grupos protetores à base de amida como acetamida e semelhantes; grupos protetores à base de alquilamina como N-trifenilmetilamina e semelhantes, grupos protetores à base de

58 / 186 sulfonamida como metanossulfonamida e semelhantes, e semelhantes.

[00167] O grupo protetor pode ser removido por um método per se conhecido, por exemplo, um método usando ácido, base, luz ultravioleta, hidrazina, fenil-hidrazina, N-metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamônio, acetato de paládio, haleto de trialquilsilila (por exemplo, iodeto de trimetilsilila, brometo de trimetilsilila), um método de redução e semelhantes.

[00168] Quando uma reação de redução é realizada em cada etapa, exemplos do agente redutor a ser usado incluem hidretos de metal como hidreto de alumínio e lítio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL-H), boro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de trimetilamônio e semelhantes; boranos como complexo de borano - tetra- hidrofurano e semelhantes; níquel de Raney; cobalto de Raney; hidrogênio; ácido fórmico; trietilsilano e semelhantes. Quando uma ligação dupla ou ligação tripla de carbono-carbono é reduzida, um método usando um catalisador como paládio- carbono, catalisador de Lindlar e semelhantes é usado.

[00169] Quando uma reação de oxidação é realizada em cada etapa, exemplos de um oxidante a ser usado incluem perácidos como ácido m- cloroperbenzoico (mCPBA), peróxido de hidrogênio, hidroperóxido de terc-butila e semelhantes; percloratos como perclorato de tetrabutilamônio e semelhantes; cloratos como clorato de sódio e semelhantes; cloritos como clorito de sódio e semelhantes; ácidos periódicos como periodato de sódio e semelhantes; reagentes de iodo de valência alta como iodosilbenzeno e semelhantes; reagentes contendo manganês como dióxido de manganês, permanganato de potássio e semelhantes; reagentes contendo chumbo como tetraacetato de chumbo e semelhantes; reagentes contendo cromo como clorocromato de piridínio (PCC), dicromato de piridínio (PDC), reagente de Jones e semelhantes; compostos de halogênio como N- bromossuccinimida (NBS) e semelhantes; oxigênio; ozônio; complexo de piridina - trióxido de enxofre; tetraóxido de ósmio; dióxido de selênio; 2,3-dicloro-5,6- diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) e semelhantes.

59 / 186

[00170] Quando uma reação de ciclização radicalar é realizada em cada etapa, exemplos do iniciador radicalar a serem usados incluem compostos azo como azobisisobutironitrila (AIBN) e semelhantes; iniciadores radicalares solúveis em água como ácido 4,4’-azobis-4-cianopentanoico (ACPA) e semelhantes; trietilboro na presença de ar ou oxigênio; peróxido de benzoíla e semelhantes. Adicionalmente, exemplos do agente de reação radicalar a se usado incluem tributilestanano, tristrimetilsililsilano, 1,1,2,2-tetrafenildissilano, difenilsilano, iodeto de samário e semelhantes.

[00171] Quando a reação de Wittig é realizada em cada etapa, exemplos do reagente de Wittig a serem usados incluem alquilidenofosforanos e semelhantes. Alquilidenofosforanos podem ser preparados por um método per se conhecido, por exemplo pela reação com um sal de fosfônio com uma base forte.

[00172] Quando a reação de Horner-Emmons é realizada em cada etapa, exemplos do reagente a ser usado incluem ésteres de ácido fosfonoacético como dimetilfosfonoacetato de metila, dietilfosfonoacetato de etila e semelhantes; e bases como hidretos de metal alcalino, lítios orgânicos e semelhantes.

[00173] Quando a reação de Friedel-Crafts é realizada em cada etapa, exemplos do reagente a ser usado incluem uma combinação de ácido de Lewis e cloreto de ácido, uma combinação de ácido de Lewis e agentes alquilantes (por exemplo, haletos de alquila, álcool, olefinas e semelhantes). Alternativamente, um ácido orgânico e um ácido inorgânico podem também ser usados ao invés do ácido de Lewis, e anidrido de ácido como anidrido acético e semelhantes podem também se usados ao invés de cloreto de ácido.

[00174] Quando uma reação de substituição nucleofílica aromática é realizada em cada etapa, um agente nucleofílico (por exemplo, aminas, imidazol e semelhantes) e uma base (por exemplo, bases orgânicas e semelhantes) são usados como o reagente.

[00175] Quando uma reação de adição nucleofílica com carbânion, uma reação de adição-1,4 nucleofílica com carbânion (reação de adição de Michael) ou

60 / 186 uma reação de substituição nucleofílica com carbânion é realizada em cada etapa, exemplos da base a ser usada para desenvolvimento de carbânion incluem lítios orgânicos, alcóxidos de metal, bases inorgânicas, bases orgânicas e semelhantes.

[00176] Quando a reação de Grignard é realizada em cada etapa, exemplos do reagente Grignard incluem haletos de arilmagnésio como brometo de fenilmagnésio e semelhantes; e haletos de alquilmagnésio como brometo de metilmagnésio e semelhantes. O reagente de Grignard pode ser preparado por um método per se conhecido, por exemplo, pela reação de haleto de alquila ou haleto de arila com magnésio metálico em éter ou tetra-hidrofurano como um solvente.

[00177] Quando a reação de condensação de Knoevenagel é realizada em cada etapa, um composto de metileno ativo mantido entre dois grupos aceptores de elétrons (por exemplo, ácido malônico, malonato de dietila, malononitrila e semelhantes) e uma base (por exemplo, bases orgânicas, alcóxidos de metal, bases inorgânicas) são usados como os reagentes.

[00178] Quando a reação de Vilsmeier-Haack é realizada em cada etapa, cloreto de fosforila e um derivado de amida (por exemplo, N,N-dimetilformamida e semelhantes) são usados como os reagentes.

[00179] Quando uma reação de azidação de álcoois, haletos de alquila ou ésteres de sulfonato é realizada em cada etapa, exemplos do agente de azidação a ser usado incluem azida de difenilfosforila (DPPA), azida de trimetilsilila, azida de sódio e semelhantes. Por exemplo, quando álcoois são azidados, um método usando azida de difenilfosforila e e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), um método usando azida de trimetilsilila e o ácido de Lewis e semelhantes podem ser utilizados.

[00180] Quando uma reação de aminação redutiva é realizada em cada etapa, exemplos do agente redutor a ser usado incluem triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódios, hidrogênio, ácido fórmico e semelhantes. Quando o substrato é um composto aminado, exemplos do composto carbonilado a ser usado além de para-formaldeído incluem aldeídos como acetaldeído e

61 / 186 semelhantes, cetonas como ciclo-hexanona e semelhantes. Quando o substrato é um composto carbonilado, exemplos das aminas a serem usadas incluem amônia, aminas primárias como metilamina e semelhantes; aminas secundárias dimetilamina e semelhantes, e semelhantes.

[00181] Quando a reação de Mitsunobu é realizada em cada etapa, ésteres de azodicarboxilato (por exemplo, azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxilato de diisopropila (DIAD) e semelhantes) e trifenilfosfina são usados como os reagentes.

[00182] Quando uma reação de esterificação, reação de amidação ou reação de ureação é realizada em cada etapa, exemplos do reagente a ser usado incluem formas aciladas halogenadas como cloreto de ácido, brometo de ácido e semelhantes; e ácidos carboxílicos ativados como anidrido de ácido, forma de éster ativa, forma de éster de ácido sulfúrico e semelhantes. Exemplos do ativador de ácido carboxílico incluem agentes de condensação à base de carbodiimida como cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCD) e semelhantes; agentes de condensação à base de triazina como cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5- triazin-2-il)-4-metilmorfolínio n-hidrato (DMT-MM) e semelhantes; agentes de condensação de éster de carbonato como 1,1-carbonildiimidazol (CDI) e semelhantes; azida de difenilfosforila (DPPA); sal de benzotriazol-1-iloxi- trisdimetilaminofosfônio (reagente BOP); iodeto de 2-cloro-1-metil-piridínio (reagente de Mukaiyama); cloreto de tionila; haloformiatos de alquila inferior como cloroformiato de etila e semelhantes; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU); ácido sulfúrico; uma combinação dos mesmos e semelhantes. Quando um reagente de condensação de carbodiimida é usado, aditivos como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxissuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP) e semelhantes podem ser ainda adicionados à reação.

[00183] Quando uma reação de acoplamento é realizada em cada etapa, exemplos do catalisador de metal a ser usado incluem compostos de paládio como

62 / 186 acetato de paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), diclorobis(trietilfosfina)paládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), cloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio (II) e semelhantes; compostos de níquel como tetraquis(trifenilfosfina)níquel(0) e semelhantes; compostos de ródio como cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio(III) e semelhantes; um composto de cobalto; compostos de cobre como óxido de cobre, iodeto de cobre (I) e semelhantes; um composto de platina e semelhantes. Uma base pode ser ainda adicionada à reação e exemplos de tal base incluem bases inorgânicas e semelhantes.

[00184] Quando uma reação de tiocarbonilação é realizada em cada etapa, pentassulfeto de difósforo é representativamente usado como um agente de tiocarbonilação. Além de pentassulfeto de difósforo, um reagente tendo uma estrutura de 1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto como 2,4-bis(4-metoxifenil- 1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto (reagente de Lawesson) e semelhantes podem também ser usados.

[00185] Quando a reação de Wohl-Ziegler é realizada em cada etapa, exemplos do agente halogenante a ser usado incluem N-iodossuccinimida, N- bromossuccinimida (NBS), N-clorossuccinimida (NCS), bromo, cloreto de sulfurila e semelhantes. Ademais, a reação pode ser acelerada pela adição de calor, luz, iniciadores radicalares como peróxido de benzoíla, azobisisobutironitrila e semelhantes à reação.

[00186] Quando uma reação de halogenação de um grupo hidroxila é realizada em cada etapa, exemplos do agente halogenante a ser usado incluem haleto de ácido de ácido halídrico e ácido inorgânico; especificamente, ácido clorídrico, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo e semelhantes para cloração, e ácido bromídrico 48% e semelhantes para bromação. Além disso, um método de obtenção de uma forma de haleto de alquila a partir de álcool pela reação com trifenilfosfina e tetracloreto de carbono ou tetrabrometo de carbono, e semelhantes pode ser usado. Alternativamente, um método de síntese de uma forma de haleto de

63 / 186 alquila via uma ração de duas etapas incluindo conversão de álcool em éster de ácido sulfônico, e reação do mesmo com brometo de lítio, cloreto de lítio ou iodeto de sódio pode também ser usado.

[00187] Quando a reação de Arbuzov é realizada em cada etapa, exemplos do reagente a ser usado incluem haletos [sic] de alquila como bromoacetato de etila e semelhantes; e fosfitos como fosfito de trietila, fosfito de tri(isopropila) e semelhantes.

[00188] Quando uma reação de esterificação de ácido sulfônico é realizada em cada etapa, exemplos do agente de sulfonilação a ser usado incluem cloreto de metanossulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila, anidrido metanossulfônico, anidrido p-toluenossulfônico e semelhantes.

[00189] Quando reação de hidrólise é realizada em cada etapa, um ácido ou uma base é usado(a) como o reagente. Além disso, quando reação de hidrólise ácida de éster terc-butílico é realizada, ácido fórmico, trietilsilano e semelhantes são algumas vezes adicionados para redutivamente capturar o cátion terc-butila subproduzido.

[00190] Quando uma reação de desidratação é realizada em cada etapa, exemplos do agente desidratante a ser usado incluem ácido sulfúrico, pentaóxido de fósforo, oxicloreto de fósforo, N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida, alumina, poliácido fosfórico e semelhantes.

[00191] O composto (I) pode ser produzido pelo método mostrado nos seguintes esquemas ou por um método análogo ao mesmo ou pelo método descrito nos Exemplos.

[00192] O composto (IA) pode ser produzido a partir de composto (1) pelo seguinte método.

64 / 186

[00193] Nas fórmulas de reação, R5 e R6 são, cada, um grupo alquila C1-6, R7 e R10 são, cada, um átomo de halogênio, R8 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, R9 é um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, ou um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, R11 é um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, ou um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, TMS é um grupo trimetilsilila, e R1, R3, R4 e o anel A significam o mesmo como acima.

[00194] O composto (2) pode ser produzido por desproteção de R5 que é um grupo protetor do grupo hidroxila de composto (1).

[00195] O composto (3) pode ser produzido por halogenação de composto (2) e um agente halogenante como bromo, iodo e semelhantes.

[00196] O composto (4) pode ser sintetizado por reação de acoplamento de Sonogashira de composto (3) e trimetilsililacetileno na presença de um catalisador de metal e uma base orgânica. Como o catalisador de metal, um composto de paládio como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) e semelhantes e um composto de cobre

65 / 186 como iodeto de cobre (I) e semelhantes podem ser usados em combinação. Como a base orgânica, trietilamina e dietilamina e semelhantes podem ser mencionadas.

[00197] O composto (5) pode ser produzido por uma reação de dessililação de composto (4) com íon fluoreto como fluoreto de potássio, fluoreto de tetra-n- butilamônio e semelhantes, ou uma reação de dessililação de composto (4) sob condições básicas como carbonato de potássio e semelhantes ou sob condições ácidas como ácido clorídrico e semelhantes.

[00198] O composto (6) pode ser produzido por uma reação de acoplamento de composto (5) e bis(pinacolato)diboro na presença de um catalisador de metal.

[00199] O composto (7) pode ser produzido por halogenação de composto (4) com N-iodossuccinimida. Ao sistema de reação, um sal de fluoreto como fluoreto de potássio e semelhantes pode ser adicionado.

[00200] O composto (10) pode ser produzido por uma reação de acoplamento de composto (7) e composto (8), composto (9) ou cianeto de zinco na presença de um catalisador de metal.

[00201] O composto (11) pode ser produzido por uma reação de acoplamento de composto (10) e bis(pinacolato)diboro na presença de um catalisador de metal.

[00202] O composto (13) pode ser produzido por uma reação de acoplamento de composto (6) ou composto (11) e composto (12) na presença de um catalisador de metal.

[00203] O composto (14) pode ser produzido por hidrólise de composto (13).

[00204] O composto (IA) pode ser produzido por uma reação de amidação de composto (14) e composto (15).

[00205] O composto (13) no esquema supracitado pode também ser produzido a partir de composto (16) pelo seguinte método.

66 / 186

[00206] Nas fórmulas de reação, R12 é um átomo de halogênio, e R3, R4, R6, R7, R10, R11 e o anel A significam o mesmo como acima.

[00207] O composto (17) pode ser produzido por halogenação de composto (16) e um agente halogenante como bromo, iodo e semelhantes.

[00208] O composto (18) pode ser produzido por esterificação de composto (17).

[00209] O composto (19) pode ser produzido por reação de acoplamento de Sonogashira de composto (18) e trimetilsililacetileno na presença de um catalisador de metal e uma base orgânica. Como o catalisador de metal, um composto de paládio como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) e semelhantes e um composto de cobre como iodeto de cobre (I) e semelhantes podem ser usados em combinação. Como a base orgânica, trietilamina, dietilamina e semelhantes podem ser mencionadas.

[00210] O composto (20) pode ser produzido por uma reação de ativação de ligação de C-H de composto (19) na presença de um catalisador de metal. Como o catalisador de metal, um composto de irídio como bis(1,5-ciclooctadieno)di-μ- metoxidiirídio(I), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)diirídio (I) e semelhantes podem ser mencionados, que pode ser usado com um ligante como 2,2’-bipiridina, 4,4’-di-terc-butil-2,2’-bipiridina e semelhantes para a reação.

[00211] O composto (21) pode ser produzido por uma reação de

67 / 186 acoplamento de composto (20) e composto (12) na presença de um catalisador de metal.

[00212] O composto (23) pode ser produzido por halogenação de composto (21) com um agente halogenante como N-iodossuccinimida, NBS, NCS e semelhantes. Ao sistema de reação, um sal de fluoreto como fluoreto de potássio e semelhantes pode ser adicionado.

[00213] O composto (22) pode ser produzido por uma reação de dessililação de composto (21) com íon fluoreto como fluoreto de potássio, fluoreto de tetra-n-butilamônio e semelhantes, ou uma reação de dessililação de composto (21) sob condições básicas como carbonato de potássio e semelhantes ou sob condições ácidas como ácido clorídrico e semelhantes, ou uma reação de acoplamento de composto (23) e composto (8), composto (9) ou cianeto de zinco na presença de um catalisador de metal.

[00214] O composto (IB) pode ser produzido a partir de composto (23) pelo seguinte método.

[00215] Nas fórmulas de reação, R1, R3, R4, R6, R12 e o anel A significam o mesmo como acima.

[00216] O composto (24) pode ser produzido por hidrólise de composto (23).

[00217] O composto (IB) pode ser produzido por uma reação de amidação de composto (24) e composto (15).

[00218] O composto (I’) pode ser produzido a partir de composto (25) pelo seguinte método.

68 / 186

[00219] Nas fórmulas de reação, R1, R2, R3, R4, R6 e o anel A significam o mesmo como acima.

[00220] O composto (26) pode ser produzido por uma reação de redução de composto (25).

[00221] O composto (27) pode ser produzido por hidrólise de composto (26).

[00222] O composto (I’) pode ser produzido por uma reação de amidação de composto (27) e composto (15).

[00223] O composto (26) no esquema supracitado pode também ser produzido a partir de composto (28) pelo seguinte método.

[00224] Nas fórmulas de reação, R2, R3, R4, R6, R9, R10 e o anel A

69 / 186 significam o mesmo como acima.

[00225] O composto (29) pode ser produzido por uma reação de redução de composto (28).

[00226] O composto (30) pode ser produzido por uma reação de ativação de ligação de C-H de composto (29) na presença de um catalisador de metal. Como o catalisador de metal, um composto de irídio como bis(1,5-ciclooctadieno)di-μ- metoxidiirídio(I), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)diirídio(I) e semelhantes podem ser mencionados, que pode ser usado com um ligante como 2,2’-bipiridina, 4,4’-di-terc-butil-2,2’-bipiridina e semelhantes para a reação. Além disso, o composto (30) pode também ser produzido por uma reação de redução de composto (6) ou (11).

[00227] O composto (26) pode ser produzido por uma reação de acoplamento de composto (30) e composto (12) na presença de um catalisador de metal.

[00228] O composto (II) que é o composto (IA) em que um de R3 e R4 é um átomo de flúor, e o outro é um átomo de hidrogênio pode ser sintetizado a partir de composto (31) que é o composto (13) ou composto (23) em que R3 e R4 são, cada, um átomo de hidrogênio pelo seguinte método.

[00229] Nas fórmulas de reação, R1, R2, R6 e o anel A significam o mesmo como acima.

[00230] O composto (32) pode ser produzido por reação de Wohl-Ziegler

70 / 186 de composto (31) seguida por hidrólise usando acetona-água.

[00231] O composto (33) pode ser produzido por fluoração do grupo hidroxila de composto (32). Como o agente de fluoração, trifluoreto de (dietilamino)enxofre e semelhantes podem ser mencionados.

[00232] O composto (34) pode ser produzido por hidrólise de composto (33).

[00233] O composto (II) pode ser produzido por uma reação de amidação de composto (34) e composto (15).

[00234] Os compostos (III) e (III’) podem ser produzidos a partir de composto (32) pelo seguinte método.

[00235] Nas fórmulas de reação, R13 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, R14 é um átomo de halogênio, e R1, R2, R6 e o anel A significam o mesmo como acima.

[00236] O composto (35) pode ser produzido por hidrólise de composto (32).

[00237] O composto (III) pode ser produzido por uma reação de amidação de composto (35) e composto (15).

[00238] O composto (37) pode ser produzido por uma reação de alquilação de composto (32) com haleto de alquila (36).

[00239] O composto (38) pode ser produzido por hidrólise de composto (37).

71 / 186

[00240] O composto (III’) pode ser produzido por uma reação de amidação de composto (38) e composto (15).

[00241] De composto (I), composto (IV) em que o anel A tem um grupo carbamoíla opcionalmente substituído pode ser produzido a partir de composto (6), composto (11) ou composto (30) pelo seguinte método.

[00242] Nas fórmulas de reação, X é CR6A ou N, R14 e R15 são, cada, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, ou um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, R16 é um grupo protetor de um grupo carboxila, R17 é um substituinte, e R1, R2, R6, R10 e R6A significam o mesmo como acima.

[00243] O composto (40) pode ser produzido por uma reação de acoplamento de composto (6), composto (11) ou composto (30) e composto (39) na presença de um catalisador de metal.

[00244] O composto (41) pode ser produzido por hidrólise de composto (40).

[00245] O composto (42) pode ser produzido por uma reação de amidação de composto (41) e composto (15).

[00246] O composto (43) pode ser produzido por hidrólise de composto (42).

[00247] O composto (IV) pode ser produzido por uma reação de amidação de composto (43) e composto (44).

72 / 186

[00248] De composto (I), composto (V) e compostos (V’) em que um de R3 e R4 é um grupo alquila C1-6, e o outro é um átomo de hidrogênio, e o anel A tem um grupo carbamoíla opcionalmente substituído podem ser produzidos a partir de composto (6) ou (11) pelo seguinte método.

[00249] Nas fórmulas de reação, R18 é um grupo alquila C1-6, P é um grupo protetor do grupo hidroxila fenólico, Tf é um grupo triflurometilsulfonila, TMS é um grupo trimetilsilila, e X, R1, R2, R6, R14, R15 e R17 significam o mesmo como acima.

[00250] O composto (46) pode ser produzido por uma reação de acoplamento de composto (6) ou (11) e composto (45) na presença de hidrazida de p-toluenossulfonila e uma base inorgânica de acordo com o método descrito em (literatura) Tetrahedron, 73, 785-793 (2017). Como a base inorgânica, carbonato de potássio, fosfato de potássio e semelhantes podem ser mencionados.

73 / 186

[00251] O composto (47) pode ser produzido por desproteção do grupo protetor de composto (46).

[00252] O composto (48) pode ser produzido por esterificação de ácido sulfônico de composto (47) usando anidrido trifluorometanossulfônico.

[00253] O composto (49) pode ser produzido por uma reação de inserção de monóxido de carbono de composto (48) na presença de 2-(trimetilsilil)etanol, monóxido de carbono, uma base e um catalisador de metal.

[00254] O composto (50) pode ser produzido por desproteção de composto (49).

[00255] O composto (51) pode ser produzido por uma reação de amidação de composto (50) e composto (44).

[00256] O composto (52) pode ser produzido por hidrólise de composto (51).

[00257] O composto (V) pode ser produzido por uma reação de amidação de composto (52) e composto (15).

[00258] O composto (53) pode ser produzido por uma reação de redução de composto (51).

[00259] O composto (54) pode ser produzido por hidrólise de composto (53).

[00260] O composto (V’) pode ser produzido por uma reação de amidação de composto (54) e composto (15).

[00261] O composto (1), composto (8), composto (9), composto (12), composto (15), composto (16), composto (28), composto (39), composto (44), composto (45), haleto de alquila (36), cianeto de zinco, trimetilsililacetileno, bis(pinacolato)diboro, hidrazida de p-toluenossulfonila e 2-(trimetilsilil)etanol usados como materiais de partida para a produção de compostos (IA), (IB), (I’), (II), (III), (III’), (IV), (V) e (V’) podem ser produtos comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos de acordo com um método per se conhecido.

[00262] Quando o composto (I) tem um isômero óptico, um estereoisômero,

74 / 186 um regioisômero ou um rotâmero, estes estão também incluídos em composto (I), e podem ser obtidos como um produto individual de acordo com métodos de síntese e separação per se conhecidos. Por exemplo, quando o composto (I) contém um isômero óptico, um isômero óptico resolvido a partir do composto é também incluído em composto (I).

[00263] O isômero óptico pode ser produzido de acordo com um método per se conhecido. Para ser específico, um intermediário sintético opticamente ativo é usado, ou o produto racemato final é submetido à resolução óptica de acordo com um método convencional para obter um isômero óptico.

[00264] Por exemplo, o método de resolução óptica pode ser um método per se conhecido, como um método de recristalização fracionada, um método com coluna quiral, um método diastereomérico etc. 1) Método de cristalização fracionada

[00265] Um método no qual um sal com um racemato com um composto opticamente ativo (por exemplo, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-mandélico, ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico, (+)-l-fenetilamina, (-)-1-fenetilamina, cinconina, (- )-cinconidina, brucina etc.) é formado, que é separado por um método de recristalização fracionada, e se desejada, uma etapa de neutralização, para obter um isômero óptico livre. 2) Método com coluna quiral

[00266] Um método no qual um racemato ou um sal do mesmo é aplicado a uma coluna para separação de um isômero óptico (uma coluna quiral) para permitir separação. No caso de um cromatografia líquida, por exemplo, uma mistura dos isômeros ópticos é aplicada em uma coluna quiral como ENANTIO-OVM (fabricada pela Tosoh Corporation), série CHIRAL fabricada pela Daicel Corporation e semelhantes, e desenvolvida com água, várias soluções tamponantes (por exemplo, solução tamponante de fosfato, etc.) e vários solventes orgânicos (por exemplo, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrila, ácido trifluoroacético, dietilamina etc.), sozinho ou como uma solução mista dos mesmos para separar o

75 / 186 isômero óptico. 3) Método diastereomérico

[00267] Um método no qual uma mistura racêmica é transformada em uma mistura diastereomérica pela reação química com um reagente opticamente ativo, que é transformado em uma substância individual por um método de separação típico (por exemplo, um método de recristalização fracionada, um método de cromatografia etc.) e semelhantes, e é submetido a um tratamento químico como reação de hidrólise e semelhantes para remover uma porção reagente opticamente ativa, por meio do qual é obtido um isômero óptico. Por exemplo, quando o composto (I) contém grupo hidroxila, ou grupo amino primário ou secundário dentro de uma molécula, o composto e um ácido orgânico opticamente ativo o (por exemplo, MTPA [ácido α-metoxi-α-(trifluorometil)fenilacético], ácido (-)- mentoxiacético etc.) e semelhantes são submetidos à reação de condensação para produzir diastereômeros do composto de éster ou do composto de amida, respectivamente. Quando o composto (I) tem um grupo ácido carboxílico, este composto e um reagente amina opticamente ativa ou um reagente álcool opticamente ativo são submetidos à reação de condensação para produzir diastereômeros do composto de amida ou do composto de éster, respectivamente. O diastereômero separado é convertido em um isômero óptico do composto original por reação de hidrólise ácida ou reação de hidrólise básica.

[00268] Quando o composto (I) é obtido como um composto livre, o composto pode ser convertido em um sal objetivo de acordo com um método per se conhecido ou um método análogo ao mesmo. Inversamente, quando é obtido como um sal, o sal pode ser convertido em uma forma livre ou outro sal objetivo por um método per se conhecido ou um método análogo ao mesmo.

[00269] O composto (I) pode ser um pró-fármaco, e o pró-fármaco de composto (I) refere-se a um composto que é convertido em composto (I) como resultado de uma reação com uma enzima, ácido gástrico, etc. sob condições fisiológicas in vivo, dessa forma um composto que experimenta oxidação

76 / 186 enzimática, redução enzimática, hidrólise enzimática etc. para converter em composto (I) e um composto que experimenta hidrólise e semelhantes por ácido gástrico, etc. para converter em composto (I).

[00270] Exemplos do pró-fármaco do composto (I) incluem: um composto obtido pela sujeição de um grupo amino em composto (I) à acilação, alquilação ou fosforilação (por exemplo, um composto obtido pela sujeição de um grupo amino em composto (I) à eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metoxicarbonilação, tetra-hidrofuranilação, pirrolidilmetilação, pivaloiloximetilação, t-butilação e semelhantes); um composto obtido pela sujeição de um grupo hidroxila em composto (I) à acilação, alquilação, fosforilação ou boração (por exemplo, um composto obtido pela sujeição de um grupo hidroxila em composto (I) à acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação ou dimetilaminometilcarbonilação e semelhantes); um composto obtido pela sujeição de um grupo carboxila em composto (I) à esterificação ou amidação (por exemplo, um composto obtido pela sujeição de um grupo carboxila em composto (I) à esterificação etílica, esterificação fenílica, esterificação carboximetílica, esterificação dimetilaminometílica, esterificação pivaloiloximetílica, esterificação etoxicarboniloxietílica, esterificação ftalidílica, esterificação (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metílica, esterificação ciclo-hexiloxicarboniletílica ou metilamidação e semelhantes) e semelhantes. Quaisquer daqueles compostos podem ser produzidos a partir de composto (I) de acordo com um método per se conhecido.

[00271] Um pró-fármaco de composto (I) pode ser também um que é convertido em composto (I) sob condições fisiológicas como descrito em “IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)”, Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198 (HIROKAWA SHOTEN).

[00272] O composto (I) pode ser usado para a profilaxia ou o tratamento de

77 / 186 doenças, por exemplo, de: (1) constipação, por exemplo, constipação neurogênica (constipação associada com doenças como doença de Parkinson, esclerose múltipla, lesão da medula espinhal, doença de Alzheimer, síndrome de Hirschsprung, doença de Chagas, e semelhantes), constipação idiopática, constipação funcional, constipação flácida, síndrome do intestino irritável com constipação, constipação possivelmente complicada por outra doença (doença de Parkinson, lesão da medula espinhal, esclerose múltipla, etc.), constipação relacionada à idade, constipação induzida por vários fármacos (constipação induzida por agonista de opioide e semelhantes), constipação crônica primária, constipação induzida por fármacos (opioide, agente anticolinérgico, antagonista de cálcio, agente anticâncer, toxicose por metais pesados, e semelhantes), constipação associada com doenças subjacentes como doenças endócrinas ou anormalidade metabólica (hipopituitarismo, hipotiroidismo, feocromocitoma, e semelhantes), doença de anormalidades musculares (atrofia muscular esquelética visceral familiar, escleroderma, amiloidose, esclerose sistêmica progressiva, e semelhantes), doenças metabólicas (diabetes, porfiria, uremia, hipocalemia, hipercalcemia, e semelhantes) e semelhantes, (2) doenças digestivas [por exemplo, úlcera gástrica, úlcera duodenal, hipomotilidade gástrica como gastroparalisia e semelhantes, paralisia gastrointestinal pós-operatória, desconforto e distúrbio de motilidade gastrointestinal superior, náusea, vômito, esofagite erosiva, distúrbio gastrointestinal induzido por agentes anti-inflamatórios (agentes anti-inflamatórios não esteroidais), síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbio gastrointestinal por estresse, diarreia, íleo pós-operatório], (3) doenças psiquiátricas [por exemplo, depressão, depressão maior, depressão bipolar, transtorno distímico, transtorno emocional (transtorno afetivo sazonal e semelhantes), depressão recorrente, depressão pós-parto, transtorno de

78 / 186 estresse, sintoma de depressão, mania, transtorno de ansiedade generalizado, síndrome de ansiedade, transtorno de pânico, fobia, fobia social, transtorno de ansiedade social, transtorno obsessivo, síndrome de estresse pós-traumático, síndrome de Tourette, autismo, síndrome do espectro de autismo, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, transtorno de ajuste, transtorno bipolar, neurose, esquizofrenia (por exemplo, sintoma positivo, sintoma negativo, e comprometimento cognitivo), comprometimento cognitivo associado com esquizofrenia, síndrome da fadiga crônica, neurose de ansiedade, neurose compulsiva, epilepsia, sintoma de ansiedade, estado metal ansioso, anormalidade emocional, ciclotimia, eretismo nervoso, desmaio, adicção, impulso sexual baixo, transtorno de hiperatividade com déficit de atenção (THDA), depressão maior psicótica, depressão maior intratável, depressão resistente ao tratamento], (4) doenças neurodegenerativas [por exemplo, doença de Alzheimer, doença senil do tipo Alzheimer, doença de Parkinson, demência por doença de Parkinson, doença de Huntington, demência por múltiplos infartos, demência frontotemporal, demência frontotemporal do tipo Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, síndrome de Pick, síndrome de Niemann-Pick, degeneração corticobasal, síndrome de Down, demência vascular, parkinsonismo pós-encefalítico, demência por corpos de Lewy, demência por HIV, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença dos neurônios motores (DNM), doença de Creutzfeldt-Jakob ou doença de príon, paralisia cerebral, esclerose múltipla], (5) transtornos de memória e de cognição relacionados à idade [por exemplo, transtornos de memória relacionados à idade, demência senil], (6) transtornos do sono [por exemplo, transtornos do sono intrínsecos (por exemplo, insônia psicofisiológica e semelhantes), transtorno do sono extrínseco, transtornos do ritmo circadiano (por exemplo, síndrome da mudança dos fusos horários (jet lag), transtorno do sono por trabalho em turnos, padrão irregular de sono-vigília, síndrome da fase de sono atrasada, síndrome da fase de sono adiantada, sono-vigília de não 24 horas e semelhantes), parassonia,

79 / 186 transtornos do sono associados com transtorno psiquiátrico ou médico interno (por exemplo, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência cerebrovascular, esquizofrenia, depressão, neurose de ansiedade), insônia por estresse, insônia, neurose insone, síndrome de apneia do sono], (7) depressão respiratória causada por anestésicos, doença traumática, ou doença neurodegenerativa e semelhantes, (8) lesão cerebral traumática, apoplexia cerebral, anorexia neurótica, transtorno alimentar, anorexia nervosa, hiperorexia, outro transtorno alimentar, dependência de álcool, abuso de álcool, amnésia alcoólica, paranoia alcoólica, preferência alcoólica, abstinência alcoólica, insanidade alcoólica, envenenamento alcoólico, ciúme alcoólico, mania alcoólica, transtorno psiquiátrico dependente de álcool, insanidade alcoólica, farmacofilia, farmacofobia, farmacomania, abstinência de drogas, enxaqueca, cefaleia de estresse, cefaleia catatônica, neuropatia diabética, obesidade, diabetes, convulsão muscular, doença de Meniere, ataxia autônoma, alopecia, glaucoma, hipertensão, doença cardíaca, taquicardia, insuficiência cardíaca congestiva, hiperpneia, asma bronquial, apneia, síndrome de morte infantil súbita, doença inflamatória, doença alérgica, impotência, distúrbio do climatério, infertilidade, câncer, síndrome da imunodeficiência causada pela infecção por HIV, síndrome da imunodeficiência causada por estresse, meningite cerebroespinhal, acromegalia, síndrome metabólica, osteoporose, incontinência, disíria, distúrbio funcional da bexiga, (9) dor, e semelhantes em mamíferos (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, bovino, ovelha, macaco, humano etc.). Particularmente preferivelmente, o composto (I) pode ser usado para a profilaxia ou o tratamento de constipação neurogênica (constipação associada com doenças como doença de Parkinson, esclerose múltipla, lesão da medula espinhal, doença de Alzheimer, síndrome de Hirschsprung, doença de Chagas, e semelhantes), constipação idiopática, constipação funcional, constipação flácida, síndrome do

80 / 186 intestino irritável com constipação, constipação possivelmente complicada por outra doença (doença de Parkinson, lesão da medula espinhal, esclerose múltipla, etc.), constipação relacionada à idade, constipação induzida por vários fármacos (constipação induzida por agonista de opioide e semelhantes), constipação crônica primária, constipação induzida por fármacos (opioide, agente anticolinérgico, antagonista de cálcio, agente anticâncer, toxicose por metais pesados, e semelhantes), constipação associada com doenças subjacentes como doenças endócrinas ou anormalidade metabólica (hipopituitarismo, hipotiroidismo, feocromocitoma, e semelhantes), doença de anormalidades musculares (atrofia muscular esquelética visceral familiar, escleroderma, amiloidose, esclerose sistêmica progressiva, e semelhantes), doenças metabólicas (diabetes, porfiria, uremia, hipocalemia, hipercalcemia, e semelhantes) e semelhantes.

[00273] Visto que o composto (I) pode ter uma atividade moduladora alostérica positiva sobre o receptor muscarínico colinérgico M1, é suposto que ele provê um excelente efeito profilático ou terapêutico para as doenças supracitadas.

[00274] Geralmente, é desejável que os fármacos terapêuticos para constipação apresentem efeito imediatamente após a administração e, então, o efeito desaparece rapidamente. É suposto que o composto (I) mostra farmacocinética superior como um fármaco terapêutico para constipação e pode ser suposto que apresenta efeito dentro de, por exemplo, 3 h após a administração, preferivelmente 2 h após a administração, adicionalmente preferivelmente 1 h após a administração, e pode ser suposto que o efeito pode desaparecer rapidamente depois.

[00275] É conhecido que o receptor muscarínico colinérgico M1 expressa- se no cérebro e no plexo nervoso gastrointestinal. É suposto que o composto (I) mostra baixa permeabilidade do sistema nervoso central, funciona eficientemente na periferia e mostra efeito excelente como um fármaco terapêutico para constipação. Com relação à permeabilidade do sistema nervoso central, por exemplo, a razão de efluxo corrigida de MDR1 em teste de permeabilidade de

81 / 186 membrana mediada por MDR1 é preferivelmente não menor que 2,0, mais preferivelmente não menor que 3,0, e ainda mais preferivelmente não menor que 5,0.

[00276] Visto que pode ser suposto que o composto (I) é excelente em solubilidade em água, no 2º fluido para o teste de dissolução de acordo com a Farmacopeia Japonesa, no 2º fluido para o teste de desintegração de acordo com a Farmacopeia Japonesa, excelente em farmacodinâmica (por exemplo, meia-vida plasmática de fármaco, estabilidade metabólica, inibição de CYP), mostra toxicidade baixa (por exemplo, mais excelente como um medicamento em termos de toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, cardiotoxicidade, interação com fármacos, carcinogenicidade, fototoxicidade e semelhantes), e pode também ter excelentes propriedades como um produto farmacêutico como poucos efeitos colaterais e semelhantes, pode ser seguramente administrado oral ou parenteralmente a um mamífero (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, bovino, ovelha, macaco, humano e semelhantes). Exemplos de administrações “parenterais” incluem administrações intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraórgão, intranasal, intradérmica, instilação, intracerebral, intrarretal, intravaginal, intraperitoneal e intratumoral, administração na vizinhança de tumor etc. e administração direta na lesão.

[00277] Um medicamento contendo o composto (I) (algumas vezes a ser abreviado como “medicamento da presente invenção” no presente relatório descritivo) pode ter qualquer forma (forma de preparação) de uma preparação sólida como pó, grânulo, comprimido, cápsula, filme oralmente desintegrável e semelhantes, ou um agente líquido como xarope, emulsão, injeção e semelhantes.

[00278] O medicamento da presente invenção pode ser produzido por um método convencional como blendagem, amassadura, granulação, formação de comprimido, revestimento, tratamento de esterilização, emulsificação e semelhantes de acordo com a forma da preparação. Quanto à produção da preparação, por exemplo, pode-se referir-se a cada item das Regras Gerais de

82 / 186 Preparação da Farmacopeia Japonesa e semelhantes. Além disso, o medicamento da presente invenção pode ser transformado em uma preparação de liberação prolongada contendo um ingrediente ativo e um composto polimérico biodegradável. A preparação de liberação prolongada pode ser produzida de acordo com o método descrito em JP-A-9-263545.

[00279] No medicamento da presente invenção, o teor de composto (I) varia dependendo da forma da preparação, mas é em geral de 0,01 a 100% em peso, preferivelmente 0,1 a 50% em peso, mais preferivelmente 0,5 a 20% em peso, como a quantidade de composto (I) relativa à preparação total (medicamento total).

[00280] O composto (I) pode ser usado sozinho ou em mistura com um carreador farmacologicamente aceitável, adequado, por exemplo, excipientes (por exemplo, amido, lactose, açúcar amorfo branco, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, etc.), aglutinantes (por exemplo, amido, goma arábica, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, celulose cristalina, ácido algínico, gelatina, polivinilpirrolidona, etc.), lubrificantes (por exemplo, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, etc.), desintegrantes (por exemplo, carboximetilcelulose cálcica, talco, etc.), diluentes (por exemplo, água para injeção, solução salina fisiológica etc.) e se desejado, com os aditivos (por exemplo, um estabilizante, um conservante, um colorante, uma fragrância, um agente solubilizante, um emulsificador, um agente tamponante, um agente isotônico, etc.) e semelhantes, por um método convencional, que é processado em uma forma de dosagem de um agente sólido como pó, grânulo fino, grânulo, comprimido, cápsula e semelhantes ou uma forma líquida como injeção e semelhantes, e administrado oral ou parenteralmente. Quando o composto (I) é formado como uma preparação para administração tópica, ele pode também ser diretamente administrado à parte afetada de uma doença articular. Neste caso, uma injeção é preferível. O composto (I) pode também ser administrado como um agente parenteral para administração tópica (por exemplo, injeção intramuscular, injeção subcutânea, injeção em órgão, injeção na vizinhança de uma articulação e semelhantes, preparação sólida como

83 / 186 implante, grânulo, pó e semelhantes, líquida como suspensão e semelhantes, pomada etc.) e semelhantes.

[00281] Para formulação em uma injeção, por exemplo, o composto (I) é formulado em uma suspensão aquosa com um agente dispersante (por exemplo, tensoativo como Tween 80, HCO-60 e semelhantes, polissacarídeos como carboximetilcelulose, alginato de sódio, ácido hialurônico e semelhantes, polissorbato etc.), conservante (por exemplo, metilparabeno, propilparabeno etc.), agente isotônico (por exemplo, cloreto de sódio, manitol, sorbitol, glicose etc.), agente tamponante (por exemplo, carbonato de cálcio etc.), ajustador de pH (por exemplo, fosfato de sódio, fosfato de potássio etc.) e semelhantes para obter uma preparação prática para injeção. Além disso, uma suspensão oleosa pode ser obtida por dispersão do composto junto com óleo vegetal como óleo de gergelim, óleo de milho e semelhantes ou uma mistura dos mesmos com um fosfolipídio como lecitina e semelhantes, ou triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia média (por exemplo, Miglyol 812 etc.) para obter uma injeção para ser realmente usada.

[00282] A dose de composto (I) varia dependendo do sujeito de administração, da rota de administração e dos sintomas e não é particularmente limitada. Por exemplo, para administração oral a pacientes adultos (adulto com peso corporal de 40 a 80 kg, por exemplo, 60 kg) com constipação, a dose pode ser, por exemplo, de 0,001 a 1,000 mg/kg de peso corporal/dia, preferivelmente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal/dia, mais preferivelmente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal/dia, como o composto (I). Esta quantidade pode ser administrada em uma a três porções por dia.

[00283] O medicamento da presente invenção pode ser capaz de usar o composto (I) sozinho ou como uma composição farmacêutica de composto (I) misturado com um carreador farmacologicamente aceitável de acordo com um método per se conhecido (por exemplo, o método descrito na Farmacopeia Japonesa etc.) como o método de produção de uma preparação farmacêutica. O medicamento da presente invenção pode ser administrado seguramente na forma de,

84 / 186 por exemplo, uma composição farmacêutica como comprimido (incluindo comprimido revestido com açúcar, comprimido revestido com filme, comprimido sublingual, comprimido oralmente desintegrável, comprimido bucal e semelhantes), pílula, pó, grânulo, cápsula (incluindo cápsula mole, microcápsula), trocisco, xarope, líquido, emulsão, suspensão, preparação de liberação controlada (por exemplo, preparação de liberação imediata, preparação de liberação prolongada, microcápsula de liberação prolongada), aerossol, filme (por exemplo, filme oralmente desintegrável, filme adesivo à mucosa oral), injeção (por exemplo, injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal), infusão por gotejamento, penetração do tipo absorção transdérmica, pomada, loção, preparação adesiva, supositório (por exemplo, supositório retal, supositório vaginal), pélete, preparação nasal, preparação pulmonar (inalante), colírio e semelhantes, oral ou parenteralmente (por exemplo, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraórgão, intranasal, intradérmica, instilação, intracerebral, intrarretal, intravaginal, intraperitoneal, em lesão e semelhantes).

[00284] Como o “carreador farmacologicamente aceitável” supracitado, vários carreadores orgânicos ou inorgânicos convencionalmente usados como materiais de preparação (materiais de partida) podem ser usados. Por exemplo, excipiente, lubrificante, aglutinante, desintegrante e semelhantes podem ser usados para preparações sólidas, e solvente, agente solubilizante, agente suspensor, agente isotônico, agente tamponante, agente suavizante e semelhantes podem ser usados para preparações líquidas. Se necessários, aditivos de preparação como conservante, antioxidante, colorante, agente adoçante e semelhantes podem ser também usados.

[00285] Exemplos do excipiente incluem lactose, açúcar amorfo branco, D- manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve e semelhantes.

[00286] Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e semelhantes.

[00287] Exemplos do aglutinante incluem celulose cristalina, açúcar amorfo

85 / 186 branco, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e semelhantes.

[00288] Exemplos do desintegrante incluem amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilamido sódico, L-hidroxipropilcelulose e semelhantes.

[00289] Exemplos do solvente incluem água para injeção, álcool, glicol propilênico, macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva e semelhantes.

[00290] Exemplos do agente solubilizante incluem poli(glicol etilênico), glicol propilênico, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e semelhantes.

[00291] Exemplos do agente suspensor incluem tensoativos como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerina e semelhantes; polímeros hidrofílicos como poli(vinil álcool), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e semelhantes; e semelhantes.

[00292] Exemplos do agente isotônico incluem glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol e semelhantes.

[00293] Exemplos de agente tamponante incluem soluções tamponantes como sais de fosfato, sais de acetato, sais de carbonato, sais de citrato e semelhantes.

[00294] Exemplos de agente suavizante incluem álcool benzílico e semelhantes.

[00295] Exemplos de conservante incluem ésteres de p-oxibenzoato, clorobutanol, álcool benzílico, álcool feniletílico, ácido desidroacético, ácido sórbico e semelhantes.

[00296] Exemplos do antioxidante incluem sais de sulfito, ácido ascórbico, α-tocoferol e semelhantes.

[00297] Embora a composição farmacêutica varie de acordo com a forma

86 / 186 de dosagem, o método de administração, o carreador e semelhantes, ela pode ser produzida de acordo com um método convencional pela adição do composto (I) em uma proporção em geral de 0,01 a 100%(p/p), preferivelmente de 0,1 a 95%(p/p), da quantidade total da preparação.

[00298] O composto (I) pode ser usado em combinação com outros ingredientes ativos (doravante a serem abreviados como fármaco concomitante).

[00299] Exemplos de fármaco concomitante incluem os seguintes: agente procinético (inibidor de colinesterase (neostigmina, fisostigmina etc.), agonista de 5-HT4, agonista de grelina (capromorelina etc.), agonista de receptor de motilina (camicinal, eritromicina etc.), antagonista de opioide (naltrexona, naloxegol etc.)), promotor de secreção de água intestinal (agonista de guanilato-ciclase C (linaclotida etc.), abridor de canal de cloreto 2 (lubiprostona etc.), inibidor de trocador de sódio/próton 3 (tenapanor etc.)), fármaco anticonstipação (senosida, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, bisacodil, policarbofil cálcico, açúcares laxativos (lactulose etc.), laxoberon, fármaco bruto tendo uma ação anticonstipação (psyllium etc.) etc.), benzodiazepina (clordiazepoxida, diazepam, clorazepato de potássio, lorazepam, clonazepam, alprazolam etc.), inibidor de canal de cálcio tipo-L (pregabalina etc.), antidepressivo tricíclico ou tetracíclico (cloridrato de imipramina, cloridrato de amitriptilina, cloridrato de desipramina, cloridrato de clomipramina etc.), inibidor seletivo da recaptação de serotonina (maleato de fluvoxamina, cloridrato de fluoxetina, bromidrato de citalopram, cloridrato de sertralina, cloridrato de paroxetina, oxalato de escitalopram etc.), inibidor da recaptação de serotonina- noradrenalina (cloridrato de venlafaxina, cloridrato de duloxetina, cloridrato de desvenlafaxina etc.), inibidor da recaptação de noradrenalina (mesilato de reboxetina etc.), inibidor da recaptação de noradrenalina-dopamina (cloridrato de bupropiona etc.), mirtazapina, cloridrato de trazodona, cloridrato de nefazodona, cloridrato de bupropiona, maleato de setiptilina, agonista de 5-HT1A (cloridrato de buspirona, citrato de tandospirona, cloridrato de osemozotana etc.), antagonista de

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5-HT3 (ciamemazina etc.), bloqueador β não cardiosseletivo (cloridrato de propranolol, cloridrato de oxprenolol etc.), antagonista de histamina H1 (cloridrato de hidroxizina etc.), fármaco terapêutico para esquizofrenia (clorpromazina, haloperidol, sulpirida, clozapina, cloridrato de trifluoperazina, cloridrato de flufenazina, olanzapina, fumarato de quetiapina, risperidona, aripiprazol etc.), antagonista de CRF, outro fármaco ansiolítico (meprobamato etc.), antagonista de taquicinina (aprepitanto, saredutanto etc.), medicamento que atua sobre receptor de glutamato metabotrópico, antagonista de CCK, antagonista de adrenalina β3 (cloridrato de amibegrona etc.), inibidor de GAT-1 (cloridrato de tiagabina etc.), inibidor de canal de cálcio tipo-N, inibidor de anidrase carbônica II, agonista NMDA da porção glicina, antagonista de NMDA (memantina etc.), agonista de receptor benzodiazepínico periférico, antagonista de vasopressina, antagonista de vasopressina V1b, antagonista de vasopressina V1a, inibidor de fosfodiesterase, agonista opioide, uridina, agonista de receptor de ácido nicotínico, hormônio da tireoide (T3, T4), TSH, TRH, inibidor de MAO (sulfato de fenelzina, sulfato de tranilcipromina, moclobemide etc.), antagonista de 5-HT2A, agonista inverso de 5- HT2A, inibidor de COMT (entacapone etc.), fármaco terapêutico para transtorno bipolar (carbonato de lítio, valproato de sódio, lamotrigina, riluzol, felbamato etc.), antagonista de canabinoide CB1 (rimonabanto etc.), inibidor de FAAH, inibidor de canal de sódio, fármaco anti-ADHD (cloridrato de metilfenidato, cloridrato de metanfetamina etc.), fármaco terapêutico para alcoolismo, fármaco terapêutico para autismo, fármaco terapêutico para síndrome da fadiga crônica, fármaco terapêutico para convulsão, fármaco terapêutico para síndrome de fibromialgia, fármaco terapêutico para cefaleia, fármaco terapêutico para insônia (etizolam, zopiclona, triazolam, zolpidem, ramelteona, indiplona etc.), fármaco terapêutico para interrupção de fumar, fármaco terapêutico para myasthenia gravis, fármaco terapêutico para infarto cerebral, fármaco terapêutico para mania, fármaco terapêutico para hiperosmia, fármaco terapêutico para dor, fármaco terapêutico para distimia, fármaco terapêutico para ataxia autônoma, fármaco terapêutico para

88 / 186 disfunção sexual masculina e feminina, fármaco terapêutico para enxaqueca, fármaco terapêutico para apostador patológico, fármaco terapêutico para síndrome das pernas inquietas, fármaco terapêutico para adicção de substância, fármaco terapêutico para síndrome relacionada ao álcool, fármaco terapêutico para síndrome do intestino irritável, fármaco terapêutico para doença de Alzheimer (donepezil, galantamina, memantina, rivastigmina etc.), fármaco terapêutico para doença de Parkinson (levodopa, carbidopa, benserazida, selegilina, rasagilina, zonisamida, entacapona, amantadina, talipexol, pramipexol, ropinirol, rotigotina, apomorfina, cabergolina, pergolida, bromocriptina, istradefilina, triexifenidil, biperideno, piro- heptino, profenamina, prometazina, droxidopa, combinação daqueles fármacos etc.), fármaco terapêutico para demência por doença de Parkinson (rivastigmina), fármaco terapêutico para demência por corpos de Lewy (donepezil), fármaco terapêutico para esclerose lateral amiotrófica (riluzol, fator neurotrófico etc.), fármaco terapêutico para anormalidade lipídica como fármaco abaixador de colesterol (série das estatinas (pravastatina sódica, atorvastatina, sinvastatina, rosuvastatina etc.), fibrato (clofibrato etc.), inibidor de esqualeno-sintetase), fármaco terapêutico para anormalidades comportamentais ou supressor de dromomania devido à demência (sedativos, fármaco ansiolítico etc.), inibidor de apoptose, fármaco antiobesidade, fármaco terapêutico para diabetes, fármaco terapêutico para hipertensão, fármaco terapêutico para hipotensão, fármaco terapêutico para reumatismo (DMARD), agente anticâncer, fármaco terapêutico para hipotiroidismo (PTH), antagonista de receptor de cálcio, hormônio sexual ou um derivado do mesmo (progesterona, estradiol, benzoato de estradiol etc.), promotor de diferenciação neuronal, promotor de regeneração de nervos, fármaco anti-inflamatório não esteroidal (meloxicam, tenoxicam, indometacina, ibuprofeno, celecoxibe, rofecoxibe, aspirina etc.), esteroide (dexametasona, acetato de cortisona etc.), fármaco anticitocina (inibidor de TNF, inibidor de MAP-cinase etc.), medicamento de anticorpo, ácido nucleico ou derivado de ácido nucleico, fármaco de aptâmero e semelhantes.

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[00300] Pela combinação do composto (I) e um fármaco concomitante, pode ser alcançado um efeito superior como: (1) a dose pode ser reduzida em comparação com a administração separada do composto (I) ou de um fármaco concomitante, (2) o fármaco a ser combinado com o composto (I) pode ser selecionado de acordo com a condição de pacientes (caso moderado, caso severo e semelhantes), (3) o período de tratamento pode ser ajustado para mais longo pela seleção de um fármaco concomitante tendo ação e mecanismo diferentes da ação e do mecanismo do composto (I), (4) um efeito de tratamento prolongado pode ser planejado pela seleção de um fármaco concomitante tendo ação e mecanismo diferentes da ação e do mecanismo do composto composto (I), (5) um efeito sinérgico pode ser produzido por um uso combinado do composto (I) e um fármaco concomitante, e semelhantes.

[00301] Doravante o composto (I) e um fármaco concomitante usados em combinação são referidos como o “agente de combinação da presente invenção”.

[00302] Quando se usa o agente de combinação da presente invenção, o tempo de administração de composto (I) e do fármaco concomitante não é restrito, e composto (I) ou uma composição farmacêutica do mesmo e o fármaco concomitante ou uma composição farmacêutica do mesmo podem ser administrados simultaneamente a um sujeito de administração, ou podem ser administrados em tempos diferentes. A dosagem do fármaco concomitante pode ser determinada de acordo com a dose clinicamente usada, e pode ser apropriadamente selecionada dependendo de um sujeito de administração, da rota de administração, da doença, da combinação e semelhantes.

[00303] O modo de administração do agente de combinação da presente invenção não é particularmente restrito, e é suficiente que o composto (I) e o fármaco concomitante sejam combinados em administração. Exemplos do modo de

90 / 186 administração incluem os seguintes métodos: (1) administração de uma preparação única obtida por processamento simultâneo de o composto (I) e o fármaco concomitante, (2) administração simultânea de dois tipos de preparações de o composto (I) e o fármaco concomitante, que têm sido separadamente produzidos, pela mesma rota de administração, (3) administração de dois tipos de preparações de o composto (I) e o fármaco concomitante, que têm sido separadamente produzidos, pela mesma rota de administração em uma maneira escalonada, (4) administração simultânea de dois tipos de preparações de o composto (I) e o fármaco concomitante, que têm sido separadamente produzidos, por rotas de administração diferentes, (5) administração de dois tipos de preparações de o composto (I) e o fármaco concomitante, que têm sido separadamente produzidos, por rotas de administração diferentes em uma maneira escalonada (por exemplo, administração na ordem de o composto (I) e o fármaco concomitante, ou na ordem inversa) e semelhantes.

[00304] Pode ser suposto que o agente de combinação da presente invenção mostra toxicidade baixa. Por exemplo, o composto (I) ou(e) o fármaco concomitante supracitado podem ser combinados com um carreador farmacologicamente aceitável de acordo com o método conhecido para preparar uma composição farmacêutica como comprimidos (incluindo comprimido revestido com açúcar e comprimido revestido com filme), pós, grânulos, cápsulas (incluindo cápsula mole), líquidos, injeções, supositórios, agentes de liberação prolongada, etc. Estas composições podem ser administradas seguramente oral ou não oralmente (por exemplo, administração tópica, retal, intravenosa etc.). Injeção pode ser administrada intravenosa, intramuscular, subcutaneamente, ou por administração intraórgão ou diretamente na lesão.

[00305] Como os carreadores farmacologicamente aceitáveis que podem ser usados para a produção de um agente de combinação na presente invenção, várias substâncias carreadoras orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como materiais de preparação podem ser usadas. Para preparações sólidas, por

91 / 186 exemplo, excipiente, lubrificante, aglutinante e desintegrante podem ser usados. Para preparações líquidas, por exemplo, solvente, agente solubilizante, agente suspensor, agente isotônico, agente tamponante, agente suavizante e semelhantes podem ser usados. Se necessária, uma quantidade adequada de conservante, antioxidante, colorante, agente adoçante, adsorvente, agente umectante convencionais e semelhantes pode ser usada se apropriada.

[00306] Exemplos do excipiente incluem lactose, açúcar amorfo branco, D- manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve e semelhantes.

[00307] Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e semelhantes.

[00308] Exemplos do aglutinante incluem celulose cristalina, açúcar amorfo branco, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e semelhantes.

[00309] Exemplos do desintegrante incluem amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilamido sódico, L-hidroxipropilcelulose e semelhantes.

[00310] Exemplos do solvente incluem água para injeção, álcool, glicol propilênico, macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva e semelhantes.

[00311] Exemplos do agente solubilizante incluem poli(glicol etilênico), glicol propilênico, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e semelhantes.

[00312] Exemplos do agente suspensor incluem tensoativos como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerina e semelhantes; polímeros hidrofílicos como poli(vinil álcool), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e semelhantes; e semelhantes.

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[00313] Exemplos do agente isotônico incluem glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol e semelhantes.

[00314] Exemplos do agente tamponante incluem soluções tamponantes como sais de fosfato, sais de acetato, sais de carbonato, sais de citrato e semelhantes.

[00315] Exemplos de agente suavizante incluem álcool benzílico e semelhantes.

[00316] Exemplos do conservante incluem ésteres de p-oxibenzoato, clorobutanol, álcool benzílico, álcool feniletílico, ácido desidroacético, ácido sórbico e semelhantes.

[00317] Exemplos do antioxidante incluem sais de sulfito, ácido ascórbico, α-tocoferol e semelhantes.

[00318] A razão de mistura entre o composto (I) e o fármaco concomitante no agente de combinação da presente invenção pode ser apropriadamente selecionada dependendo de um sujeito de administração, da rota de administração, das doenças e semelhantes.

[00319] Por exemplo, o teor de composto (I) no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de uma preparação, e habitualmente é de cerca de 0,01 a 100% em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a 50% em peso, adicionalmente preferivelmente de cerca de 0,1 a 20% em peso, baseado na preparação total.

[00320] O teor de fármaco concomitante no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de uma preparação, e habitualmente é de cerca de 0,01 a 100% em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a 50% em peso, adicionalmente preferivelmente de cerca de 0,1 a 20% em peso, baseado na preparação total.

[00321] O teor de aditivos como um carreador e semelhantes no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de uma preparação, e habitualmente é de cerca de 1 a 90,19% em peso, preferivelmente de cerca de 10 a 90% em peso, baseado na preparação total.

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[00322] Quando o composto (I) e um fármaco concomitante são formulados separadamente em preparações, os teores dos mesmos são similares aos acima.

EXEMPLOS

[00323] A presente invenção é explicada em detalhe a seguir com referência aos Exemplos, Exemplos Experimentais e Exemplos de Formulação, que não devem ser interpretados como limitantes, e a invenção pode ser alterada dentro do escopo da presente invenção.

[00324] Nos seguintes Exemplos, a “temperatura ambiente” geralmente significa cerca de 10°C a cerca de 35°C. As razões indicadas para solventes mistos são razões de mistura em volume, a não ser que sejam especificadas de outro modo. % significa % em peso, a não ser que seja especificado de outro modo.

[00325] Eluição em cromatografia em coluna nos Exemplos foi realizada sob observação por CCF (Cromatografia em Camada Fina) a não ser que particularmente indicado. Na observação de CCF, [Sílica] 60 F254 fabricada pela Merck foi usada como placa de CCF, e o solvente usado como um eluente na cromatografia em coluna foi usado como um solvente de eluição. Para detecção, um detector UV foi utilizado. Em cromatografia em coluna de gel de sílica, a indicação NH significa o uso de gel de sílica ligada a aminopropilsilano, e a indicação Diol significa o uso de gel de sílica ligada a 3-(2,3-di- hidroxipropoxi)propilsilano. Em uma CLAE (Cromatografia Líquida de Alta Eficiência) preparativa, a indicação de C18 significa o uso de gel de sílica ligada a grupos octadecila. A razão de solventes de eluição é, a não ser que seja especificada de outro modo, uma razão de mistura em volume.

[00326] Para análise de RMN-1H, programa de computador ACD/SpecManager (nome comercial) e semelhantes foram usados. Picos muito fracos para prótons de um grupo hidroxila, um grupo amino e semelhantes podem não ser descritos.

[00327] EM (Espectrometria de Massa) foi medida por CL/EM

94 / 186 (Cromatografia Líquida/Espectrometria de Massa). Como método de ionização, o método de Ionização por Eletronspray (IES), ou método de Ionização Química à Pressão Atmosférica (IQPA) foi usado. Os dados indicam aqueles encontrados. Geralmente, os picos de íons moleculares são observados mas algumas vezes são observados como um íon fragmentado. No caso de um sal, em geral, um pico de íon molecular ou um pico de íon fragmentado de uma forma livre é observado.

[00328] A unidade da concentração de amostra (c) por rotação óptica ([α]D) é g/100 mL.

[00329] Valor de análise elementar (Anal.) mostra o valor calculado (Calcd) e o valor medido (Encontrado).

[00330] O pico em difração de raios-X em pó nos Exemplos significa um pico medido usando raio Cu-Kα como uma fonte de radiação e Ultima IV (Rigaku Corporation, Japão) à temperatura ambiente. As condições de medição são como segue. Tensão Elétrica/Corrente Elétrica: 40 kV/50 mA Velocidade de Varredura: 6 grau/min Faixa de varredura de 2 Teta: 2-35 grau A cristalinidade por difração de raios-X em pó nos Exemplos foi calculada pelo método de Hermans.

[00331] Nos Exemplos, as seguintes abreviações são usadas. pf: ponto de fusão EM: espectro de massa M: concentração em mol N: normalidade CDCl3: deuteroclorofórmio DMSO-d6: sulfóxido dimetílico hexadeuterado RMN-1H: ressonância magnética nuclear de próton CL/EM: cromatografia líquida - espectrometria de massa IES: ionização por eletronspray IQPA: ionização química à pressão atmosférica AIBN: 2,2’-azobis(isobutironitrila)

95 / 186 DAST: trifluoreto de (dietilamino)enxofre DCM: diclorometano DIPEA: N,N-di-isopropiletilamina DMA: N,N-dimetilacetamida DME: 1,2-dimetoxietano DMF: N,N-dimetilformamida DMSO: sulfóxido dimetílico DMT-MM: cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio n-hidrato EtOH: etanol HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio HOBt: 1-hidroxibenzotriazol HOBt･H2O: 1-hidroxibenzotriazol hidrato IPE: éter diisopropílico LAH: hidreto de alumínio e lítio MeOH: metanol MEK: cetona etílica e metílica NBS: N-bromossuccinimida Pd(PPh3)4: tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) PdCl2(dppf): dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) PdCl2(dppf･DCM: complexo de dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) - diclorometano TEA: trietilamina TFA: ácido trifluoroacético THF: tetra-hidrofurano WSC: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida WSC･HCl: cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida tRn(n=1-4): tempo de retenção por cromatografia líquida de alta eficiência (o número mostra a ordem de eluição) Exemplo 1 N-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- b]piridina-5-carboxamida A) 4-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxilato de metila

[00332] A uma mistura de 4-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxilato de metila

96 / 186 (3,85 g) e DCM anidro (200 mL) foi adicionado cloreto de alumínio (25,5 g) à temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida sob refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 16 h. A mistura de reação foi adicionada à água gelada (150 mL) para terminar a reação, e a mistura foi extraída com DCM/THF (10:1). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (3,15 g). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,98 (3H, s), 5,61 (1H, brs), 8,18 (1H, s), 8,46 (1H, s). B) 4-cloro-5-hidroxi-6-iodopiridina-2-carboxilato de metila

[00333] A uma mistura de 4-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxilato de metila (15,1 g), carbonato de potássio (11,1 g) e água (150 mL) foi adicionado iodo (30,8 g) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 50°C durante 16 h. O sólido foi separado por filtração, e o filtrado foi lavado com acetato de etila. À camada aquosa foi adicionada solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio, e a mistura foi ajustada para pH 1 com ácido clorídrico concentrado e extraída com acetato de etila/THF (1/1). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (23,5 g). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,95 (3H, s), 5,90 (1H, brs), 8,06 (1H, s).. C) 7-cloro-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00334] Uma mistura de 4-cloro-5-hidroxi-6-iodopiridina-2-carboxilato de metila (24,5 g), trimetilsililacetileno (8,05 g), PdCl2(dppf) (2,75 g), iodeto de cobre (I) (745 mg), TEA (31,6 mL) e THF desidratado (300 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 10°C durante 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para obter o composto do título (14,4 g). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,41 (9H, s), 4,04 (3H, s), 7,25 (1H, s), 8,14 (1H, s).. D) 7-clorofuro[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

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[00335] A uma mistura de 7-cloro-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila (14,4 g) e MeOH desidratado (200 mL) foi adicionado fluoreto de potássio (8,85 g), e a mistura foi agitada a 10°C durante 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila/THF (1/1). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (9,12 g). EM: [M+H]+ 211,88. E) 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00336] A uma mistura de bis(pinacolato)diboro (9,00 g), 7-clorofuro[3,2- b]piridina-5-carboxilato de metila (5,00 g), 2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’- triisopropil-1,1’-bifenil (0,811 g), acetato de potássio (4,64 g) e THF desidratado (100 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (0,782 g) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 65°C durante 3 h e esfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e adicionada à água, e o sólido precipitado foi separado por filtração. O filtrado foi lavado com água e salmoura saturada, secado com sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado IPE, e o sólido foi coletado por filtração e lavado com IPE para obter o composto do título (3,77 g). RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,43 (12H, s), 4,04 (3H, s), 7,11 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8,50 (1H, s). F) 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00337] A uma mistura de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (150 mg), 1-(4-(clorometil)fenil)-1H- pirazol (95 mg), carbonato de sódio (105 mg), DME (3,0 mL) e água (1,0 mL) foi adicionado PdCl2(dppf) (18,1 mg) à temperatura ambiente. Sob uma atmosfera de argônio, a mistura foi agitada a 80°C durante 1 h, diluída com acetato de etila à temperatura ambiente, e adicionada à água. A camada orgânica foi lavada com

98 / 186 água e salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (114 mg). EM: [M+H]+ 334,2. G) 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00338] Uma mistura de 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila (2,55 g), paládio 10%-carbono (1,25 g) e EtOH (150 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de 3,79 kPa (55 psi) a 20°C durante 3 dias. O catalisador foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (2,04 g). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,42 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,91-3,96 (5H, m), 4,76 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,45 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,79 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 2,4 Hz). H) ácido 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxílico

[00339] Uma mistura de 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- b]piridina-5-carboxilato de metila (2,04 g), hidróxido de lítio mono-hidrato (1,28 g) e THF/MeOH/água (3/1/1, 35 mL) foi agitada a 10°C durante 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo e água (50 mL) foi adicionado ácido clorídrico concentrado para ajustar o pH para 1, e a mistura foi agitada a 10°C durante 0,5 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração e secado para obter o composto do título (1,50 g). EM: [M+H]+ 321,9. I) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00340] Uma mistura de ácido 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxílico (360 mg), cloridrato de (1S,2S)-2- aminociclopentanol (232 mg), WSC･HCl (439 mg), HOBt (151 mg), DIPEA (433

99 / 186 mg) e DMF (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 10°C durante 16 h. A mistura foi adicionada à água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (éter de petróleo/acetato de etila) para obter o composto do título (310 mg). Exemplo 4 N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxamida A) ácido 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxílico

[00341] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 320,2. B) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)furo[3,2- b]piridina-5-carboxamida

[00342] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 5 N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)furo[3,2- b]piridina-5-carboxamida A) 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00343] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa F de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 348,1. B) ácido 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxílico

[00344] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 334,1. C) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)furo[3,2-

100 / 186 b]piridina-5-carboxamida

[00345] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 8 1,5-anidro-2,4-didesoxi-2-(((7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

[00346] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa G de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 350,1. B) ácido 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxílico

[00347] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 336,1. C) 1,5-anidro-2,4-didesoxi-2-(((7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

[00348] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 10 N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida A) 7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00349] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa F de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 299,1. B) 7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

101 / 186

[00350] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa G de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 301,1. C) ácido 7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxílico

[00351] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 287,2. D) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00352] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 12 N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-metoxibenzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- b]piridina-5-carboxamida A) 7-(4-metoxibenzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00353] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa F de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 298,0. B) 7-(4-metoxibenzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00354] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa G de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 300,0. C) ácido 7-(4-metoxibenzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxílico

[00355] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 286,1. D) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-metoxibenzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- b]piridina-5-carboxamida

102 / 186

[00356] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 14 N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(5-metil-1,3-thiazol-2-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida A) (4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenil)metanol

[00357] O composto do título foi obtido a partir de ácido (4- (hidroximetil)fenil)borônico e 2-bromo-5-metil-1,3-tiazol por um método similar àquele na etapa F de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 206,1. B) 2-(4-(clorometil)fenil)-5-metil-1,3-tiazol

[00358] A uma mistura de (4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenil)metanol (3,3 g) e DCM (120 mL) foi adicionado cloreto de tionila (3,83 g) a 0°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 h, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura, e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para obter o composto do título (2,8 g). EM: [M+H]+ 224,1. C) 7-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00359] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa F de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 365,0. D) 7-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

[00360] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa G de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 367,1.

103 / 186

[0287] E) ácido 7-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxílico

[00361] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 353,0. F) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00362] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 16 N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida A) (4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)fenil)metanol

[00363] O composto do título foi obtido a partir de ácido (4- (hidroximetil)fenil)borônico e 2-bromo-4-metil-1,3-tiazol por um método similar àquele na etapa F de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 206,1. B) 2-(4-(clorometil)fenil)-4-metil-1,3-tiazol

[00364] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa B de Exemplo 14. EM: [M+H]+ 224,1. C) 7-(4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00365] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa F de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 365,0. D) 7-(4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

[00366] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na

104 / 186 etapa G de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 367,0. E) ácido 7-(4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxílico

[00367] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 353,1.

[0295] F) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00368] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 18 N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida A) 4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzoato de metila

[00369] Uma mistura de 4-iodobenzoato de metila (1,75 g), 2-metil-1,3- tiazol (0,99 g), acetato de potássio (1,96 g), Pd(PPh3)4 (35 mg) e DMA (60 mL) foi agitada a 100°C de um dia para outro. Após esfriamento para a temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/DCM) para obter o composto do título (500 mg). EM: [M+H]+ 234,1. B) (4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil)metanol

[00370] A uma mistura de 4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzoato de metila (450 mg) e THF (30 mL) foi adicionado LAH (147 mg) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Água (0,15 mL), solução aquosa de hidróxido de sódio 30% (0,15 mL) e água (0,45 mL) foram sucessivamente

105 / 186 adicionadas por gotejamento à mistura. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para obter o composto do título (330 mg). EM: [M+H]+ 206,1. C) 5-(4-(clorometil)fenil)-2-metil-1,3-tiazol

[00371] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa B de Exemplo 14. EM: [M+H]+ 224,1. D) 7-(4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00372] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa F de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 365,1. E) 7-(4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00373] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa G de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 367,1. F) ácido 7-(4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxílico

[00374] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 353,1. G) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00375] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 20 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-

106 / 186 b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (sinônimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahydro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida A) ácido 5-hidroxi-6-iodopiridina-2-carboxílico

[00376] A uma mistura de ácido 5-hidroxipiridina-2-carboxílico (10,0 g), carbonato de sódio (15,68 g), iodeto de potássio (17,54 g) e água (100 mL) foi adicionado iodo (17,88 g) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, a temperatura de reação foi elevada para a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. À mistura foi adicionado ácido cítrico mono-hidrato (32,6 g) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (13,1 g). EM: [M+H]+ 266,0. B) 5-hidroxi-6-iodopiridina-2-carboxilato de metila

[00377] A uma mistura de ácido 5-hidroxi-6-iodopiridina-2-carboxílico (20,0 g) e MeOH (100 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (8,05 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 50°C durante 3 h, e uma solução de citrato de sódio (39,0 g) em água (100 mL) foi adicionada por gotejamento a 0°C. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água para obter o composto do título (17,7 g). EM: [M+H]+ 280,0. C) 2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00378] A uma mistura de 5-hidroxi-6-iodopiridina-2-carboxilato de metila (10,0 g), TEA (36,3 g) e acetato de etila (150 mL) foram adicionados PdCl2(dppf) (1,31 g) e iodeto de cobre (I) (0,341 g) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 15°C durante 5 min. Enquanto a temperatura interna era mantida a 15-18°C, à mistura foi adicionado por gotejamento trimetilsililacetileno (9,93 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. O material insolúvel foi separado por filtração e o

107 / 186 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (6,0 g). EM: [M+H]+ 250,1. D) 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina- 5-carboxilato de metila

[00379] A uma mistura de bis(1,5-ciclooctadieno)di-μ-metoxidiirídio (I)) (0,052 g), 4,4’-di-terc-butil-2,2’-bipiridina (0,042 g) e éter metílico e terc-butílico (40 mL) foi adicionado bis(pinacolato)diboro (4,17 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente durante 5 min. À mistura foi adicionado 2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (3,90 g), e a mistura foi agitada a 80°C durante 4 h. Após esfriamento da mistura de reação para a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (5,87 g). RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,40 (9H, s), 1,42 (12H, s), 4,03 (3H, s), 7,23 (1H, s), 8,41 (1H, s). E) 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

[00380] Uma mistura de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- (trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (5,87 g), 4-(4- (bromometil)fenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol (4,13 g), PdCl2(dppf) (0,114 g), carbonato de sódio (2,486 g), DME (50 mL) e água (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 80°C durante 1 h. Após esfriamento da mistura de reação para a temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (4,2 g).

108 / 186 EM: [M+H]+ 421,1. F) 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00381] A uma solução de 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2- (trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (4,2 g) em MeOH (50 mL) foi adicionado fluoreto de potássio (0,87 g) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C durante 4 h. Água (100 mL) foi adicionada à mistura de reação sob agitação à temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e IPE, e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (3,14 g). EM: [M+H]+ 349,2. G) ácido 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxílico

[00382] A uma mistura de 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (13,6 g), água (180 mL) e MeOH (30 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (39,0 mL) à temperatura ambiente. Após agitação a 60°C durante 1 h, a mistura de reação foi filtrada através de Celite para remover o material insolúvel. Ao filtrado foram adicionados água (80 mL) e ácido clorídrico 2 M (50 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, e o sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (13,30 g). EM: [M+H]+ 335,1. H) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2- b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (sinônimo) 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahydro-2H-piran- 4-il)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00383] A uma mistura de ácido 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxílico (14,1 g), cloridrato de (3R,4S)-4-

109 / 186 aminotetra-hidro-2H-piran-3-ol (7,13 g), TEA (8,82 mL) e EtOH (200 mL) foi adicionado DMT-MM (20,36 g) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 h, água foi adicionada à mistura. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (20 mL), e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (14,2 g). RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 (1H, qd, J = 12,1, 4,5 Hz), 1,84 (1H, dd, J = 13,0, 4,3 Hz), 3,03 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,26-3,41 (1H, m), 3,59 (1H, tt, J = 9,8, 5,1 Hz), 3,72-3,89 (3H, m), 4,07 (3H, s), 4,37 (2H, s), 4,96 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,92 (1H, s), 8,43-8,50 (2H, m), 8,55 (1H, d, J = 8,3 Hz). Exemplo 22 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (sinônimo) 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran- 4-il)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00384] Uma mistura de ácido 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxílico (106 mg), cloridrato de (3R,4S)-4- aminotetra-hidro-2H-piran-3-ol (60,8 mg), HATU (163 mg), TEA (0,115 mL) e DMF (3,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio 5% à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (75 mg). RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,59 (1H, qd, J = 12,3, 4,7 Hz), 1,81 (1H, dd, J = 13,0, 4,3 Hz), 3,01 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,25-3,40 (3H, m), 3,46- 3,61 (1H, m), 3,66-3,85 (3H, m), 3,97 (2H, s), 4,76 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,48-6,56 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,65-7,80 (4H, m), 8,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,3 Hz).

110 / 186 Exemplo 25 N-(trans-5,5-difluoro-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00385] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 26 N-(trans-5,5-difluoro-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida (isômero óptico: tempo de retenção curto)

[00386] N-(trans-5,5-Difluoro-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1H-pirazol-1- il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida (71 mg) obtida em Exemplo 25 foi opticamente resolvida por CLAE (CHIRALPAK AD, DI 50 mm×500 mm, fase móvel: hexano/EtOH = 200/800), e o material tendo um tempo de retenção mais curto (tR1) foi triturado com acetato de etila-IPE para obter o composto do título (30 mg). Exemplo 27 N-(trans-5,5-difluoro-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida (isômero óptico: tempo de retenção longo)

[00387] N-(trans-5,5-Difluoro-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1H-pirazol-1- il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida (71 mg) obtida em Exemplo 25 foi opticamente resolvida por CLAE (CHIRALPAK AD, DI 50mm×500 mm, fase móvel: hexano/EtOH = 200/800), e o material tendo um tempo de retenção mais longo (tR2) foi triturado com acetato de etila-IPE para obter o composto do título (33 mg). Exemplo 29 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metil)-2,3- di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)nicotinaldeído

[00388] O composto do título foi obtido a partir de 6-cloronicotinaldeído e 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por um método

111 / 186 similar àquele na etapa F de Exemplo 1. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,01 (3H, s), 6,97 (1H, d, J = 2,45 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,45 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,31, 1,96 Hz), 9,05 (1H, d, J = 1,47 Hz), 10,09 (1H, s). B) (6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metanol

[00389] A uma mistura de 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)nicotinaldeído (25,0 g) e MeOH (375 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (10,16 g) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (18,0 g). RMN-1H (500 MHz, CDCl3)δ1,81 (1H, brs), 3,98 (3H, s), 4,74 (2H, d, J = 4,88 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,09, 2,29 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,93 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1,83 Hz). C) 5-(clorometil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridina

[00390] A uma mistura de (6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metanol (18,0 g), TEA (11,16 mL) e DCM (270 mL) foi adicionado por gotejamento cloreto de metanossulfonila (7,3 mL) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (13,0 g). RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ 3,98 (3H, s), 4,61 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,14 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,09, 2,29 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,24 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,14 Hz). D) 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridina-5-

112 / 186 carboxilato de metila

[00391] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa F de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 349,1. E) 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina- 5-carboxilato de metila

[00392] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa G de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 351,1. F) ácido 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- b]piridina-5-carboxílico

[00393] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 337,1. G) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metil)- 2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

[00394] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 31 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (sinônimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida A) 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

[00395] Uma mistura de 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2- b]piridina-5-carboxilato de metila (1,92 g), paládio 10%-carbono (tipo NX, 50% úmido com água, 400 mg) e MeOH (400 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de 5 MPa a 50°C durante 3 h. O catalisador foi separado por filtração, e

113 / 186 o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo, paládio 10%-carbono (tipo NX, 50% úmido com água, 400 mg) e MeOH (400 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de 5 MPa a 50°C durante 2 h. O catalisador foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado para obter o composto do título (1,90 g). EM: [M+H]+ 351,2. B) ácido 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina- 5-carboxílico

[00396] A uma mistura de 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2,3- di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (2,72 g), MeOH (27 mL) e THF (13 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (23,29 mL) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente de um dia para outro, ácido clorídrico 1 M (55 mL) foi adicionado, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (2,31 g). EM: [M+H]+ 337,2. C) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (sinônimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00397] A uma mistura de ácido 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)- 2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxílico (350 mg), cloridrato de (3R,4S)-4- aminotetra-hidro-2H-piran-3-ol (192 mg), WSC･HCl (299 mg), HOBt･H2O (191 mg) e DMF (7,0 mL) foi adicionada TEA (0,653 mL) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente de um dia para outro, água foi adicionada à mistura de reação. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido foi recristalizado em MEK/heptano para obter o composto do título (277 mg). RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,49-1,69 (1H, m), 1,75-1,87 (1H, m), 3,00 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,34-3,40 (3H, m), 3,54 (1H, tt, J = 9,8, 5,1 Hz),

114 / 186 3,67-3,85 (3H, m), 3,95 (2H, s), 4,08 (3H, s), 4,76 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,46 (1H, s). Exemplo 33 N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- il)metil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida A) 7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

[00398] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa F de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 350,1. B) ácido 7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridina- 5-carboxílico

[00399] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 336,1. C) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- il)metil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00400] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,18-1,51 (4H, m), 1,78 (2H, d, J = 7,9 Hz), 2,01-2,23 (2H, m), 3,44-3,59 (2H, m), 3,85 (1H, brs.), 4,15 (3H, s), 4,31 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,01-8,13 (4H, m), 8,56 (1H, d, J = 1,9 Hz). Exemplo 35 N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)metil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida A) 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

115 / 186

[00401] A uma mistura de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (800 mg), 5-(clorometil)-2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridina (603 mg), carbonato de sódio (559 mg), DME (13 mL) e água (4,0 mL) foi adicionado PdCl2(dppf) (97 mg) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 80°C durante 1 h. À mistura foi adicionado água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (543,6 mg). EM: [M+H]+ 349,1. B) ácido 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxílico

[00402] A uma mistura de 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)metil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (150 mg), MeOH (3,0 mL) e THF (1,0 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (1,0 mL) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 19 h, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada água (6,0 mL), e a mistura foi neutralizada com ácido clorídrico 1 M (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (143 mg). EM: [M+H]+ 335,1. C) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)metil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00403] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 36 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

116 / 186 (sinônimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-7-((6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00404] A uma mistura de ácido 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)metil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxílico (50 mg), cloridrato de (3R,4S)-4- aminotetra-hidro-2H-piran-3-ol (27,6 mg), WSC･HCl (43 mg), HOBt･H2O (27,5 mg) e DMF (1,0 mL) foi adicionada TEA (0,073 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 h. À mistura foi adicionado acetato de etila. A mistura foi lavada com água e salmoura saturada e secada com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O precipitado foi lavado com IPE e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (32,5 mg). RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,74-1,92 (1H, m), 2,06 (1H, s), 3,23 (1H, dd, J = 11,3, 9,8 Hz), 3,42-3,53 (1H, m), 3,65 (1H, td, J = 9,1, 4,2 Hz), 3,91-4,17 (6H, m), 4,25-4,32 (3H, m), 6,99 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,1, 2,5 Hz), 7,89 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,07 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,6 Hz). Exemplo 37 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5- il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) ácido 7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxílico

[00405] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 285,1. B) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5- il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

[00406] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 38 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)metil)furo[3,2- b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

117 / 186

[00407] A uma mistura de 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-metoxipiridin- 3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (115,8 mg) e acetonitrila (3,0 mL) foram adicionados iodeto de sódio (91 mg) e trimetilclorossilano (0,116 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80°C durante 1,5 h e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada água, e o sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água e secado para obter o composto do título (109 mg). Exemplo 39 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) 7-(hidroxi(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

[00408] A uma mistura de 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)metil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (346,8 mg) e benzotrifluoreto (7,0 mL) foram adicionadas NBS (177 mg) e AIBN (32,7 mg) à temperatura ambiente. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada sob irradiação com uma lâmpada de 60 W a 80°C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, acetona (6,0 mL) e água (3,0 mL) foram adicionadas ao resíduo, e a mistura foi agitada a 50°C durante 5 h. Após acetato de etila ser adicionado à mistura, a mistura foi adicionada à água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, MeOH/acetato de etila) para obter o composto do título (65,8 mg). EM: [M+H]+ 365,1. B) 7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

[00409] A uma mistura de 7-(hidroxi(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)metil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (65 mg) e THF (5,0 mL) foi

118 / 186 adicionado DAST (0,03 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h e então a 60°C durante 0,5 h. À mistura foi adicionado DAST (0,03 mL) a 60°C, e mistura foi agitada à mesma temperatura durante 10 min. À mistura foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi adicionada à solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (22,7 mg). EM: [M+H]+ 367,1. C) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

[00410] O composto do título foi obtido por um método similar àquele nas etapas H e I de Exemplo 1. Exemplo 40 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2- b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00411] A uma mistura de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (1.000 mg), 4-(4-(clorometil)fenil)-1- metil-1H-pirazol (750 mg), carbonato de potássio (699 mg), DME (15 mL) e água (5,0 mL) foi adicionado PdCl2(dppf) (121 mg) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 80°C durante 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila à temperatura ambiente e adicionada à água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (729,0 mg). EM: [M+H]+ 348,2. B) ácido 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxílico

119 / 186

[00412] A uma mistura de 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2- b]piridina-5-carboxilato de metila (294,2 mg), MeOH (6,0 mL) e THF (3,0 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (2,0 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada água (8,0 mL), e a mistura foi neutralizada com ácido clorídrico 1 M (4,0 mL). O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (306 mg). EM: [M+H]+ 334,1. C) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2- b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

[00413] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 42 N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00414] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 43 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(6-metilpiridazin-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5- il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) 7-(4-(6-metilpiridazin-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00415] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa F de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 360,1. B) ácido 7-(4-(6-metilpiridazin-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxílico

[00416] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 1. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,66 (3H, s), 4,42 (2H, s), 7,26

120 / 186 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,81-7,91 (3H, m), 7,94 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 2,6 Hz), 9,44 (1H, d, J = 2,3 Hz), 13,12 (1H, brs.). C) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(6-metilpiridazin-4-il)benzil)furo[3,2- b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

[00417] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 44 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (sinônimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida A) 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

[00418] Uma mistura de 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2- b]piridina-5-carboxilato de metila (466 mg), paládio 10%-carbono (50% úmido com água, 93 mg) e MeOH (30 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de 5 MPa a 50°C durante 6 h. O catalisador foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (389,1 mg). EM: [M+H]+ 350,2. B) ácido 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxílico

[00419] A uma mistura de 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (389 mg), MeOH (8,0 mL) e THF (3,0 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (3,0 mL) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 4 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada água (12 mL), e a mistura foi neutralizada com ácido clorídrico 1 M (6,0 mL). O sólido precipitado

121 / 186 foi coletado por filtração, lavado com água, e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (364 mg). EM: [M+H]+ 336,1. C) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (sinônimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00420] A uma mistura de ácido 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)-2,3- di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxílico (55,9 mg), cloridrato de (3R,4S)-4- aminotetra-hidro-2H-piran-3-ol (51,2 mg), WSC･HCl (128 mg), HOBt･H2O (51,1 mg) e DMF (1,0 mL) foi adicionada TEA (0,163 mL) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 dias, água foi adicionada à mistura. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (67,7 mg). RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,70-1,87 (1H, m), 1,93-2,08 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J = 11,3, 9,8 Hz), 3,33 (2H, t, J = 8,9 Hz), 3,45 (1H, td, J = 11,9, 2,3 Hz), 3,52-3,69 (1H, m), 3,81-4,03 (7H, m), 4,07 (1H, dd, J = 11,3, 4,9 Hz), 4,53 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,76 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,85 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 5,7 Hz). Exemplo 45 N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida (isômero óptico: tempo de retenção curto)

[00421] N-(trans-4,4-Difluoro-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1H-pirazol-1- il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida (114 mg) produzida em Exemplo 42 foi opticamente resolvida por CLAE (CHIRALPAK IC, DI 50mm×500mm, fase móvel: hexano/EtOH = 400/600), e o material tendo um tempo de retenção mais curto (tR1) foi triturado com IPE para obter o composto do título (49,1 mg).

122 / 186 Exemplo 46 N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida (isômero óptico: tempo de retenção longo)

[00422] N-(trans-4,4-Difluoro-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1H-pirazol-1- il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida (114 mg) produzida em Exemplo 42 foi opticamente resolvida por CLAE (CHIRALPAK IC, DI 50mm×500mm, fase móvel: hexano/EtOH = 400/600), e o material tendo um tempo de retenção mais longo (tR2) foi triturado com IPE para obter o composto do título (52,0 mg). Exemplo 49 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(2-metilpirimidin-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5- il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) (4-(2-metilpirimidin-4-il)fenil)metanol

[00423] O composto do título foi obtido a partir de ácido (4- (hidroximetil)fenil)borônico e 4-cloro-2-metilpirimidina por um método similar àquele na etapa F de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 201,1. B) 4-(4-(clorometil)fenil)-2-metilpirimidina

[00424] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa B de Exemplo 14. EM: [M+H]+ 219,1. C) 7-(4-(2-metilpirimidin-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00425] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa F de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 360,2. D) ácido 7-(4-(2-metilpirimidin-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxílico

[00426] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 346,2.

123 / 186 E) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(2-metilpirimidin-4-il)benzil)furo[3,2- b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

[00427] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 51 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (estereoisômero: tempo de retenção curto)

[00428] 1,5-Anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (21,1 mg) produzido em Exemplo 39 foi resolvido por CLAE (CHIRALCEL OJ, DI 50mm×500mm, fase móvel: hexano/EtOH = 150/850), e o material tendo um tempo de retenção mais curto (tR1) foi triturado com IPE para obter o composto do título (3,1 mg). Exemplo 52 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (estereoisômero: tempo de retenção longo)

[00429] 1,5-Anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (21,1 mg) produzido em Exemplo 39 foi resolvido por CLAE (CHIRALCEL OJ, DI 50mm×500mm, fase móvel: hexano/EtOH = 150/850), e o material tendo um tempo de retenção mais longo (tR2) foi triturado com IPE para obter o composto do título (3,7 mg). Exemplo 53 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) 7-(hidroxi(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

124 / 186

[00430] A uma mistura de 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (100 mg) e trifluorotolueno (3,0 mL) foram adicionados NBS (53,6 mg) e AIBN (4,71 mg) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80°C durante 5 h. Após concentração sob pressão reduzida, acetona (3,0 mL) e água (10 mL) foram adicionadas ao resíduo, e a mistura foi agitada a 50°C durante 16 h. A mistura foi adicionada à água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (55,1 mg). EM: [M+H]+ 365,2. B) 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

[00431] A uma mistura de 7-(hidroxi(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (212,6 mg) e THF desidratado (12 mL) foi adicionado DAST (0,154 mL) à temperatura ambiente. Após agitação a mistura à temperatura ambiente durante 15 min, a mistura foi adicionada à solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com IPE, e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (185 mg). EM: [M+H]+ 367,2. C) ácido 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridina- 5-carboxílico

[00432] A uma mistura de 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (236 mg), MeOH (5,0 mL) e THF (3,0 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (2,0 mL)

125 / 186 à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada água (6,0 mL), e a mistura foi neutralizada com ácido clorídrico 1 M (4,0 mL). O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (219 mg). EM: [M+H]+ 353,2. D) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

[00433] A uma mistura de ácido 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxílico (160 mg), (3R,4S)-4-aminotetra- hidro-2H-piran-3-ol (91 mg), WSC･HCl (174 mg), HOBt･H2O (90 mg) e DMF (3,0 mL) foi adicionada TEA (0,253 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi adicionada à água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado IPE, e o sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com IPE e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (200,6 mg). Exemplo 54 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo- hexil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00434] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 55 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (estereoisômero: tempo de retenção curto) (sinônimo) 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)-N-((3R,4S)-3- hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida

126 / 186 (estereoisômero: tempo de retenção curto)

[00435] 1,5-Anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol- 4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (194,6 mg) produzida em Exemplo 53 foi resolvido por CLAE (CHIRALPAK IA, DI 50mm×500mm, fase móvel: EtOH), e o material tendo um tempo de retenção mais curto (tR1) foi triturado com IPE para obter o composto do título (70 mg). RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,76-1,92 (1H, m), 2,03-2,14 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J = 11,3, 9,9 Hz), 3,50 (1H, td, J = 12,0, 2,5 Hz), 3,57-3,75 (1H, m), 3,95-4,06 (2H, m), 4,06-4,18 (4H, m), 4,23 (1H, dd, J = 3,5, 0,6 Hz), 6,84-7,05 (2H, m), 7,53 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,75 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 1,8 Hz). Exemplo 56 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (estereoisômero: tempo de retenção longo)

[00436] 1,5-Anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol- 4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (194,6 mg) produzida em Exemplo 53 foi resolvido por CLAE (CHIRALPAK IA, DI 50mm×500mm, fase móvel: EtOH), e o material tendo um tempo de retenção mais longo (tR2) foi triturado com IPE para obter o composto do título (80,2 mg). Exemplo 57 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo- hexil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida (estereoisômero: tempo de retenção curto)

[00437] 7-(Fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)-N-((1S,2S)- 2-hidroxiciclo-hexil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida (63 mg) produzida em Exemplo 54 foi resolvida por CLAE (CHIRALPAK AD, DI 50mm×500mm, fase móvel: EtOH), e o material tendo um tempo de retenção mais curto (tR1) foi triturado com IPE para obter o composto do título (20,9 mg). Exemplo 58

127 / 186 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo- hexil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida (estereoisômero: tempo de retenção longo)

[00438] 7-(Fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)-N-((1S,2S)- 2-hidroxiciclo-hexil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida (63 mg) produzida em Exemplo 54 foi resolvida por CLAE (CHIRALPAK AD, DI 50mm×500mm, fase móvel: EtOH), e o material tendo um tempo de retenção mais longo (tR2) foi triturado com IPE para obter o composto do título (23,0 mg). Exemplo 60 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-2,3- di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina- 5-carboxilato de metila

[00439] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa G de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 351,2. B) ácido 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- b]piridina-5-carboxílico

[00440] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 337,1. C) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)- 2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

[00441] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 62 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)benzil)furo[3,2- b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) 7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00442] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na

128 / 186 etapa F de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 343,2. B) ácido 7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxílico

[00443] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 329,1. C) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)benzil)furo[3,2- b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

[00444] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. Exemplo 63 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) 2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00445] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa G de Exemplo 1. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 3,42 (2H, t, J = 8,9 Hz), 3,98 (3H, s), 4,76 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz). B) 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

[00446] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa D de Exemplo 20. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (12H, s), 3,24-3,32 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,75 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,98 (1H, s). C) 7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

[00447] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa F de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 345,2.

129 / 186 D) ácido 7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxílico

[00448] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 1. EM: [M+H]+ 331,1. E) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

[00449] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 20. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,51-1,68 (1H, m), 1,75-1,86 (1H, m), 2,75 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,96-3,06 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,49-3,61 (1H, m), 3,70-3,83 (3H, m), 3,99 (2H, s), 4,75 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,55 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,68 (1H, s), 8,14-8,22 (1H, m), 8,26 (1H, d, J = 8,3 Hz). Exemplo 64 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) 7-cloro-2-iodofuro[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00450] A uma solução de 7-cloro-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila (9,0 g) em acetonitrila (450 mL) foram adicionados N- iodossuccinimida (71,55 g) e fluoreto de potássio (7,38 g) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 50°C durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução aquosa de tiossulfato de sódio foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para obter o composto do título (8,0 g). EM: [M+H]+ 338,05. B) 7-cloro-2-metilfuro[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

130 / 186

[00451] Uma mistura de 7-cloro-2-iodofuro[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (8,00 g), ácido metilboroico (2,84 g), fosfato de tripotássio (15,1 g), triciclo- hexilfosfina (1,99 g), acetato de paládio (II) (1,06 g) e tolueno (240 mL) foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 120°C durante 18 h. Após esfriamento da mistura de reação para a temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para obter o composto do título (3,10 g). EM: [M+H]+ 225,9. C) 2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

[00452] A uma mistura de bis(pinacolato)diboro (5,84 g), 7-cloro-2- metilfuro[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (2,60 g), 2-diciclo-hexilfosfino- 2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil (0,550 g), acetato de potássio (3,39 g) e 1,4-dioxane (78 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (0,528 g) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 80°C durante 2 h e esfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com THF e aquecida a 60°C. O material insolúvel foi removido por filtração através de Celite. O filtrado foi concentrado, e o sólido obtido foi lavado com pentano para obter o composto do título (2,60 g). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (12H, s), 2,58 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,91 (1H, s), 8,13 (1H, s). D) ácido 2-metil-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxílico

[00453] Uma mistura de 2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (428 mg), 4-(4-(clorometil)fenil)-1- metil-1H-1,2,3-triazol (278 mg), Pd(PPh3)4 (35 mg), carbonato de potássio (372 mg), 1,4-dioxano (12 mL) e água (4,0 mL) foi submetida à irradiação de micro-

131 / 186 ondas a 110°C durante 1 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila, ácido clorídrico 1 M foi adicionado para ajustar o pH para 2, e a mistura foi agitada. O sólido precipitado foi coletado por filtração e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (MeOH/diclorometano) para obter o composto do título (200 mg). EM: [M+H]+ 349,41. E) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

[00454] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,62-1,65 (1H, m), 1,81-1,84 (1H, m), 2,57 (3H, d, J = 0,92 Hz), 3,02 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,30-3,34 (1H, m), 3,57-3,61 (1H, m), 3,76-3,82 (3H, m), 4,07 (3H, s), 4,32 (2H, s), 4,95 (1H, d, J = 5,80 Hz), 6,87 (1H, d, J = 1,22 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,24 Hz), 7,77-7,80 (3H, m), 8,47 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 8,54 Hz). Exemplo 65 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)benzil)-2-metilfuro[3,2- b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) ácido 7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)benzil)-2-metilfuro[3,2-b]piridina-5- carboxílico

[00455] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa D de Exemplo 64. EM: [M+H]+ 343,33. B) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)benzil)-2- metilfuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

[00456] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6)δ 1,62-1,68 (1H, m), 1,76-1,84 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,75 (3H, d, J = 4,40 Hz), 3,02 (1H, t, J = 10,51 Hz), 3,34-3,35

132 / 186 (1H, m), 3,59 (1H, brs), 3,77-3,82 (3H, m), 4,35 (2H, s), 4,94 (1H, brs), 6,87 (1H, s), 7,19-7,28 (2H, m), 7,56 (1H, t, J = 7,83 Hz), 7,79 (1H, s), 8,18 (1H, brs), 8,51 (1H, d, J = 8,31 Hz). Exemplo 66 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2- b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) ácido 2-metil-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxílico

[00457] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa D de Exemplo 64. EM: [M+H]+ 348,37. B) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

[00458] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,62-1,67 (1H, m), 1,81-1,84 (1H, m), 2,57 (3H, s), 3,02 (1H, t, J = 10,53 Hz), 3,33-3,34 (1H, s), 3,55-3,61 (1H, m), 3,75-3,82 (3H, m), 3,84 (3H, s), 4,27 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 5,80 Hz), 6,86 (1H, d, J = 0,92 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,24 Hz), 7,50 (2H, d, J = 7,93 Hz), 7,78 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 8,24 Hz). Exemplo 67 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)furo[3,2- b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) ácido 2-metil-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxílico

[00459] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa D de Exemplo 64. EM: [M+H]+ 334,27. B) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)furo[3,2- b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

133 / 186

[00460] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,62-1,65 (1H, m), 1,81-1,84 (1H, m), 2,57 (3H, d, J = 0,92 Hz), 3,02 (1H, t, J = 10,53 Hz), 3,29-3,31 (1H, m), 3,57-3,62 (1H, m), 3,75-3,82 (3H, m), 4,34 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 5,80 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2,44, 1,83 Hz), 6,87 (1H, d, J = 1,22 Hz), 7,43 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 1,83 Hz), 7,77-7,80 (3H, m), 8,45 (1H, dd, J = 2,44, 0,61 Hz), 8,51 (1H, d, J = 8,54 Hz). Exemplo 68 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) ácido 2-metil-7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2- b]piridina-5-carboxílico

[00461] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa D de Exemplo 64. EM: [M+H]+ 350,35. B) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin- 3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

[00462] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa I de Exemplo 1. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,63-1,67 (1H, m), 1,81-1,84 (1H, m), 2,57 (3H, s), 3,02 (1H, t, J = 10,38 Hz), 3,35-3,37 (1H, m), 3,57-3,62 (1H, m), 3,77-3,82 (3H, m), 4,10 (3H, s), 4,36 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 5,80 Hz), 6,88 (1H, d, J = 0,92 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,24, 2,14 Hz), 7,83 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 7,93 Hz), 8,51-8,52 (2H, m), 8,62 (1H, d, J = 1,83 Hz). Exemplo 74 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (sinônimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-

134 / 186 imidazol-4-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida A) (4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)metanol

[00463] A uma mistura de 4-bromo-1-metil-1H-imidazol (25 g), ácido (4- (hidroximetil)fenil)borônico (47,2 g), DME (250 mL) e água (50 mL) foram adicionados carbonato de césio (100,93 g) e PdCl2(dppf)･DCM (6,33 g) sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 120°C durante 6 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e o material insolúvel foi removido por filtração através de Celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura saturada, secado com sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila) para obter o composto do título (18,0 g). EM: [M+H]+ 189,1. B) 4-(4-(clorometil)fenil)-1-metil-1H-imidazol

[00464] A uma mistura de (4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)metanol (15 g), DMF (2,5 mL) e DCM (400 mL) foi adicionado cloreto de tionila (17,36 mL) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada, e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para obter o composto do título (11 g). EM: M+H 207,06. C) ácido 7-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxílico

[00465] Uma mistura de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3- di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (400 mg), 4-(4- (clorometil)fenil)-1-metil-1H-imidazol (325 mg), Pd(PPh3)4 (76 mg), carbonato de potássio (725 mg), DME (7,5 mL) e água (4,5 mL) foi submetida à irradiação de

135 / 186 micro-ondas a 150°C durante 30 min. A mistura de reação foi diluída pela adição de acetato de etila e água, e a mistura foi extraída com hidróxido de sódio 1 M. A camada aquosa obtida foi neutralizada pela adição de ácido clorídrico 1 M. O sólido precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (164,2 mg). EM: [M+H]+ 336,1. D) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (sinônimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H- imidazol-4-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00466] A uma mistura de ácido 7-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)benzil)- 2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxílico (100 mg), cloridrato de (3R,4S)-4- aminotetra-hidro-2H-piran-3-ol (55,0 mg), TEA (0,062 mL), HOBt (60,4 mg) e DMF (3,0 mL) foi adicionada WSC (0,078 mL) sob esfriamento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi cristalizado em acetato de etila/hexano para obter o composto do título (81 mg). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,59 (1H, qd, J = 12,3, 4,5 Hz), 1,77-1,85 (1H, m), 3,01 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,24-3,39 (3H, m), 3,54 (1H, tt, J = 9,8, 5,1 Hz), 3,67 (3H, s), 3,69-3,83 (3H, m), 3,90 (2H, s), 4,76 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,93 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,63-7,68 (3H, m), 8,25 (1H, d, J = 8,3 Hz). Exemplo 76 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (sinônimo) 7-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3-

136 / 186 hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[0417] A) 2-fluoro-4-metilbenzoato de terc-butila

[00467] Uma mistura de ácido 2-fluoro-4-metilbenzoico (10 g) e tolueno (160 mL) foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 80°C durante 30 min. Uma mistura de 1,1-di-terc-butoxi-N,N-dimetilmetanamina (31,1 mL) e tolueno (40 mL) foi adicionada por gotejamento a 80°C, e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 h. À mistura de reação foi adicionada por gotejamento uma mistura de 1,1-di-terc- butoxi-N,N-dimetilmetanamina (15,56 mL) e tolueno (20 mL) a 80°C, e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila) para obter o composto do título (11,19 g). O composto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,53 (9H, s), 2,36 (3H, s), 7,06- 7,20 (2H, m), 7,64-7,75 (1H, m). B) 4-(bromometil)-2-fluorobenzoato de terc-butila

[00468] A uma mistura de 2-fluoro-4-metilbenzoato de terc-butila (11,1 g), NBS (9,40 g) e trifluorotolueno (140 mL) foi adicionada AIBN (0,867 g) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 80°C durante 1 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (12,37 g). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,53-1,57 (9H, m), 4,73 (2H, s), 7,34-7,45 (2H, m), 7,80 (1H, t, J = 7,8 Hz). C) 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

[00469] Uma mistura de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-

137 / 186 il)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (9,56 g), paládio 10%-carbono (tipo NX, 50% úmido com água, 1,92 g) e MeOH (300 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de 0,5-0,8 MPa a 30°C durante 4 h. À mistura de reação foi adicionado THF (300 mL), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de 0,5-0,8 MPa à temperatura ambiente de um dia para outro. O catalisador foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (9,52 g). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,23-1,36 (12H, m), 3,26-3,32 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,72-4,79 (2H, m), 7,98 (1H, s). D) 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorobenzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

[00470] Uma mistura de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3- di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (2,0 g), 4-(bromometil)-2- fluorobenzoato de terc-butila (2,09 g), Pd(PPh3)4 (379 mg), carbonato de potássio (3,62 g), DME (20 mL) e água (12 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas a 70°C durante 10 min. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (1,96 g). EM: [M+H]+ 388,2. E) 1,5-anidro-3-(((7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorobenzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol

[00471] A uma mistura de 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorobenzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (1,1 g) e THF (10 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (5,68 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Após neutralização com ácido clorídrico 1 M, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter ácido 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorobenzil)-2,3-di-

138 / 186 hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxílico como um sólido. Uma mistura do sólido obtido, cloridrato de (3R,4S)-4-aminotetra-hidro-2H-piran-3-ol (0,567 mg), HATU (1,62 g), TEA (1,19 mL) e DMF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,22 g). EM: [M+H]+ 473,2. F) 1,5-anidro-3-(((7-(4-carboxi-3-fluorobenzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5- il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol

[00472] Uma mistura de 1,5-anidro-3-(((7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3- fluorobenzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L- treo-pentitol (1,44 g) e solução de ácido clorídrico 4 M em acetato de etila (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi particionado entre acetato de etila e hidróxido de sódio 1 M. A camada aquosa foi neutralizada pela adição de ácido clorídrico 1 M sob esfriamento com gelo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,12 g). EM: [M+H]+ 417,2. G) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)benzil)-2,3- di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (sinônimo) 7-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3- hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00473] A uma mistura de 1,5-anidro-3-(((7-(4-carboxi-3-fluorobenzil)-2,3- di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol (1,1 g), 2-metoxietanamina (0,344 mL), HOBt (535 mg) e DMF (30 mL) foi adicionada WSC (0,695 mL) a 0°C. Após agitação à temperatura ambiente de um dia para outro, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com acetato de etila, lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura saturada, secado com sulfato de sódio

139 / 186 anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi recristalizado em acetato de etila/heptano para obter o composto do título (858 mg). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,59 (1H, qd, J = 12,3, 4,6 Hz), 1,81 (1H, dd, J = 13,0, 4,4 Hz), 3,01 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,26 (3H, s), 3,30-3,43 (7H, m), 3,54 (1H, tt, J = 10,0, 5,0 Hz), 3,69-3,84 (3H, m), 3,99 (2H, s), 4,75 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,07-7,21 (2H, m), 7,54 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,69 (1H, s), 8,20-8,31 (2H, m). Exemplo 77 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(((2S)-tetra-hidrofuran-2- ilmetil)carbamoil)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L- treo-pentitol (sinônimo) 7-(3-fluoro-4-((((S)-tetra-hidrofuran-2-il)metil)carbamoil)benzil)-N- ((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxamida

[00474] Uma mistura de 1,5-anidro-3-(((7-(4-carboxi-3-fluorobenzil)-2,3- di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol (100 mg), 1-((2S)-tetra-hidrofuran-2-il)metanamina (36,4 mg), WSC (0,085 mL), HOBt･H2O (73,6 mg), TEA (0,100 mL) e DMF (2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. À mistura de reação foi adicionada salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano). O sólido obtido foi cristalizado em acetato de etila/hexano para obter o composto do título (91 mg). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,47-1,68 (2H, m), 1,69-1,95 (4H, m), 3,01 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,21-3,32 (3H, m), 3,33-3,40 (2H, m), 3,48-3,57 (1H, m), 3,58-3,65 (1H, m), 3,68-3,84 (4H, m), 3,89-3,96 (1H, m), 3,99 (2H, s), 4,75 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,09-7,24 (2H, m), 7,53 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,69 (1H, s), 8,16-8,36 (2H, m).

140 / 186 Exemplo 95 ((2-fluoro-4-((5-(((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridin-7-il)metil)benzoil)amino)acetato de metila

[00475] Uma mistura de 1,5-anidro-3-(((7-(4-carboxi-3-fluorobenzil)-2,3- di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol (200 mg), cloridrato de éster metílico de glicina (90 mg), WSC (112 mg), HOBt (97 mg), TEA (0,201 mL) e DMF (3,0 mL) foi agitada a 50°C durante 3 h. À mistura de reação foi adicionada salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano). O sólido obtido foi cristalizado em acetato de etila/hexano para obter o composto do título (183 mg). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,51-1,68 (1H, m), 1,75-1,86 (1H, m), 3,01 (2H, t, J = 10,5 Hz), 3,26-3,32 (1H, m), 3,33-3,39 (2H, m), 3,49-3,60 (1H, m), 3,68-3,86 (4H, m), 3,93-4,06 (5H, m), 4,75 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,12-7,25 (2H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,52-8,73 (1H, m). Exemplo 96 ácido ((2-fluoro-4-((5-(((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-2,3- di-hidrofuro[3,2-b]piridin-7-il)metil)benzoil)amino)acético

[00476] A uma mistura de 2-(2-fluoro-4-((5-(((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro- 2H-piran-4-il)carbamoil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridin-7- il)metil)benzamido)acetato de metila (220 mg), MeOH (2,0 mL) e THF (2,0 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (2,0 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 50°C durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico 1 M, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi cristalizado em acetato de etila/hexano para obter o composto do título (179 mg).

141 / 186 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,47-1,68 (1H, m), 1,74-1,86 (1H, m), 2,94-3,08 (1H, m), 3,26-3,32 (1H, m), 3,33-3,39 (2H, m), 3,47-3,61 (1H, m), 3,67-3,84 (3H, m), 3,88-3,94 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,75 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,10-7,26 (2H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,39-8,55 (1H, m), 12,60 (1H, s). Exemplo 99 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-((2-(dietilamino)-2-oxoetil)carbamoil)-3- fluorobenzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

[00477] Uma mistura de ácido 2-(2-fluoro-4-((5-(((3R,4S)-3-hidroxitetra- hidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridin-7- il)metil)benzamido)acético (50 mg), N-etiletanamina (23,17 mg), WSC (49,2 mg), HOBt･H2O (24,26 mg), TEA (0,044 mL) e DMF (2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. À mistura de reação foi adicionado HATU (80 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. À mistura de reação foi adicionada salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (18,0 mg). RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93-1,08 (3H, m), 1,09-1,22 (3H, m), 1,45-1,68 (1H, m), 1,68-1,92 (1H, m), 2,94-3,08 (1H, m), 3,24-3,31 (4H, m), 3,33-3,39 (3H, m), 3,46-3,64 (1H, m), 3,69-3,86 (3H, m), 4,01 (2H, s), 4,11 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,75 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,92 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,07-7,28 (2H, m), 7,60-7,76 (2H, m), 8,11-8,23 (1H, m), 8,26 (1H, d, J = 8,3 Hz). Exemplo 102 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(((2S)-tetra-hidrofuran-2- ilmetil)carbamoil)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (sinônimo) 7-(3-fluoro-4-((((S)-tetra-hidrofuran-2-il)metil)carbamoil)benzil)-N- ((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida

142 / 186

[0429] A) 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorobenzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00478] Uma mistura de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (2,6 g), 4-(bromometil)-2- fluorobenzoato de terc-butila (2,8 g), Pd(PPh3)4 (466 mg), carbonato de potássio (4,46 g), DME (12 mL) e água (2 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas a 80°C durante 20 min. À mistura de reação foi adicionada salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (2,30 g). EM: [M+H]+ 386,2. B) ácido 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorobenzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxílico

[00479] A uma mistura de 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3- fluorobenzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (1,63 g), THF (30 mL) e MeOH (30 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (8,46 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água gelada foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi lavado com acetato de etila. A camada aquosa foi neutralizada pela adição de ácido clorídrico 1 M sob esfriamento com gelo e agitada durante algum tempo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (1,53 g). EM: [M+H]+ 372,2. C) 1,5-anidro-3-(((7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorobenzil)furo[3,2-b]piridin-5- il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol

[00480] A uma mistura de ácido 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3- fluorobenzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxílico (1,53 g), cloridrato de (3R,4S)-4- aminotetra-hidro-2H-piran-3-ol (759 mg), HOBt (835 mg) e DMF (20 mL) foi

143 / 186 adicionada WSC (1,084 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi cristalizado em acetato de etila/etanol para obter o composto do título (1,81 g). EM: [M+H]+ 471,3. D) 1,5-anidro-3-(((7-(4-carboxi-3-fluorobenzil)furo[3,2-b]piridin-5- il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol

[00481] Uma mistura de 1,5-anidro-3-(((7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3- fluorobenzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol (1,91 g) e solução de ácido clorídrico 4 M em acetato de etila (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi particionado entre acetato de etila e hidróxido de sódio 1 M. A camada aquosa foi neutralizada pela adição de ácido clorídrico 1 M sob esfriamento com gelo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,32 g). EM: [M+H]+ 415,2. E) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(((2S)-tetra-hidrofuran-2- ilmetil)carbamoil)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (sinônimo) 7-(3-fluoro-4-((((S)-tetra-hidrofuran-2-il)metil)carbamoil)benzil)-N- ((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00482] A uma mistura de 1,5-anidro-3-(((7-(4-carboxi-3- fluorobenzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol (1,31 g), 1-((2S)-tetra-hidrofuran-2-il)metanamina (0,480 g), HOBt (641 mg) e DMF (30 mL) foi adicionada WSC (0,832 mL) sob esfriamento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e

144 / 186 salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado em acetato de etila/heptano para obter o composto do título (1,21 g). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,49-1,71 (2H, m), 1,73-1,96 (4H, m), 3,03 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,19-3,40 (3H, m), 3,52-3,67 (2H, m), 3,70-3,85 (4H, m), 3,93 (1H, quin, J = 6,2 Hz), 4,41 (2H, s), 4,96 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,12- 7,32 (3H, m), 7,54 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,92 (1H, s), 8,16-8,35 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,56 (1H, d, J = 8,3 Hz). Exemplo 109 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-((2- metoxietil)carbamoil)benzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (sinônimo) 7-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3- hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida

[00483] Uma mistura de 1,5-anidro-3-(((7-(4-carboxi-3- fluorobenzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol (70 mg), 2-metoxietanamina (38,1 mg), WSC (0,089 mL), HOBt･H2O (51,7 mg), TEA (0,071 mL) e DMF (2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. À mistura de reação foi adicionado HATU (128 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À mistura de reação foi adicionada salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano), e o sólido obtido foi cristalizado em acetato de etila/hexano para obter o composto do título (31,3 mg). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,55-1,70 (1H, m), 1,77-1,90 (1H, m), 3,03 (1H, s), 3,23-3,27 (3H, m), 3,28-3,31 (1H, m), 3,35-3,47 (4H, m), 3,51-3,68 (1H, m), 3,80 (3H, td, J = 10,2, 4,3 Hz), 4,41 (2H, s), 4,96 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,17-7,24 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,92 (1H, s), 8,19-8,31 (1H, m), 8,45-8,49 (1H, m), 8,51-8,63 (1H, m).

145 / 186 Exemplo 111 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(1-(3-fluoro-4-((2- metoxietil)carbamoil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo- pentitol A) 1-(3-fluoro-4-(metoximetoxi)fenil)etanona

[00484] Uma mistura de 1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)etanona (5,0 g), cloro(metoxi)metano (2,96 mL), carbonato de potássio (5,38 g) e DMF (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para obter o composto do título (6,09 g). EM: [M+H]+ 199,0. B) 7-(1-(3-fluoro-4-(metoximetoxi)fenil)etil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

[00485] Uma mistura de 1-(3-fluoro-4-(metoximetoxi)fenil)etanona (1,70 g), 4-metilbenzenossulfono-hidrazida (2,40 g) e tolueno (34,3 mL) foi agitada a 80°C durante 2 h. À mistura de reação foram adicionados 7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (3,12 g) e carbonato de potássio (2,37 g), e a mistura foi agitada a 110°C durante 4 h. Após esfriamento da mistura de reação para a temperatura ambiente, salmoura saturada foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (1,6 g). EM: [M+H]+ 360,0. C) 7-(1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)etil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila

146 / 186

[00486] Uma mistura de 7-(1-(3-fluoro-4-(metoximetoxi)fenil)etil)furo[3,2- b]piridina-5-carboxilato de metila (2,1 g) e solução de ácido clorídrico 2 M em metanol (4,26 g) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. À mistura de reação foi adicionada salmoura saturada à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (960 mg). O composto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. EM: [M+H]+ 316,0. D) 7-(1-(3-fluoro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)etil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

[00487] A uma mistura de 7-(1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)etil)furo[3,2- b]piridina-5-carboxilato de metila (860 mg) e piridina (3 mL) foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (5,46 mL) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada sob esfriamento com gelo durante 3 h. À mistura de reação foi adicionada salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (1,01 g). EM: [M+H]+ 448,0. E) 7-(1-(3-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

[00488] Uma mistura de 7-(1-(3-fluoro-4- (((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)etil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (1,01 g), 2-(trimetilsilil)etanol (0,971 mL), acetato de paládio (II) (76 mg), 1,3- bis(difenilfosfino)propano (140 mg), TEA (0,629 mL) e DMF (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera de monóxido de carbono a 70°C durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de

147 / 186 gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (801 mg). EM: [M+H]+ 444,1. F) ácido 2-fluoro-4-(1-(5-(metoxicarbonil)furo[3,2-b]piridin-7-il)etil)benzoico

[00489] A uma mistura de 7-(1-(3-fluoro-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)carbonil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (810 mg) e THF (20 mL) foi adicionada solução de fluoreto de tetra-n-butilamônio 1 M em THF (3,65 mL) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 1 N a 0°C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi cristalizado em acetato de etila/hexano para obter o composto do título (361 mg). EM: [M+H]+ 344,0. G) 7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxilato de metila

[00490] Uma mistura de ácido 2-fluoro-4-(1-(5-(metoxicarbonil)furo[3,2- b]piridin-7-il)etil)benzoico (300 mg), 2-metoxietanamina (131 mg), HATU (665 mg), TEA (0,487 mL) e DMF (3,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. À mistura de reação foi adicionada salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (162 mg). EM: [M+H]+ 401,1. H) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(1-(3-fluoro-4-((2- metoxietil)carbamoil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo- pentitol

[00491] A uma mistura de 7-(1-(3-fluoro-4-((2- metoxietil)carbamoil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (52 mg),

148 / 186 MeOH (1 mL) e THF (1 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de lítio 4 M (0,097 mL) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 h, ácido clorídrico 6 M (0,065 mL) foi adicionado, e a mistura foi concentrada para obter ácido 7-(1-(3-fluoro-4-((2- metoxietil)carbamoil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxílico como um sólido. Uma mistura do sólido obtido, cloridrato de (3R,4S)-4-aminotetra-hidro-2H-piran- 3-ol (30 mg), HATU (74,1 mg), TEA (0,036 mL) e DMF (1,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. À mistura de reação foi adicionada salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (52,0 mg). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,59-1,69 (1H, m), 1,71-1,79 (3H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 2,95-3,11 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,33-3,44 (5H, m), 3,52-3,67 (1H, m), 3,72-3,89 (3H, m), 4,80 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 5,5, 4,3 Hz), 7,16- 7,26 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = 11,7, 1,5 Hz), 7,54 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,98 (1H, s), 8,26 (1H, brs), 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 8,3 Hz). Exemplo 112 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)fenil)etil)- 2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) 7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)fenil)etil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- b]piridina-5-carboxilato de metila

[00492] Uma mistura de 7-(1-(3-fluoro-4-((2- metoxietil)carbamoil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metila (160 mg), paládio 10%-carbono (tipo NX, 50% úmido com água, 32 mg) e MeOH (30 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de 5 MPa a 50°C durante 4,5 h. O catalisador foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (140 mg). O composto foi usado na etapa

149 / 186 seguinte sem purificação adicional. EM: [M+H]+ 403,2. B) ácido 7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)fenil)etil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- b]piridina-5-carboxílico

[00493] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 111. EM: [M+H]+ 389,1. C) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(1-(3-fluoro-4-((2- metoxietil)carbamoil)fenil)etil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)- L-treo-pentitol

[00494] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa H de Exemplo 111. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,49-1,66 (4H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 2,94-3,07 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,28-3,31 (1H, m), 3,35-3,47 (5H, m), 3,49-3,61 (1H, m), 3,68-3,87 (3H, m), 4,34 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,72 (2H, t, J = 9,0 Hz), 4,92 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,08-7,30 (2H, m), 7,48-7,59 (1H, m), 7,72 (1H, s), 8,12-8,37 (2H, m). Exemplo 113 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((2-metil-1-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- il)metil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) 2-metil-1-oxoisoindolina-5-carbaldeído

[00495] Uma mistura de 5-bromo-2-metilisoindolin-1-ona (1030 mg), 2- isociano-2-metilpropano (947 mg), carbonato de sódio (579 mg), acetato de paládio (II) (102 mg), bifenil-2-il(di-terc-butil)fosfina (272 mg), trietilsilano (2,18 mL) e DMF (20 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 75°C durante 2,5 h. Após esfriamento da mistura de reação para a temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em

150 / 186 coluna de gel de sílica (MeOH/acetato de etila) para obter o composto do título (690 mg). EM: M+H 176,4. B) 5-(hidroximetil)-2-metilisoindolin-1-ona

[00496] A uma mistura de 2-metil-1-oxoisoindolina-5-carbaldeído (660 mg) e THF (20 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (285 mg) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (MeOH/acetato de etila) para obter o composto do título (576 mg). EM: [M+H]+ 178,4. C) 5-(clorometil)-2-metilisoindolin-1-ona

[00497] A uma mistura de 5-(hidroximetil)-2-metilisoindolin-1-ona (576 mg), tolueno (5 mL) e acetonitrila (10 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,475 mL) a 0°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 h, solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (MeOH/acetato de etila) para obter o composto do título (126 mg). EM: [M+H]+ 196,4. D) 7-((2-metil-1-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il)metil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- b]piridina-5-carboxilato de metila

[00498] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa A de Exemplo 102. EM: [M+H]+ 339,4. E) ácido 7-((2-metil-1-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il)metil)-2,3-di-

151 / 186 hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxílico

[00499] O composto do título foi obtido por um método similar àquele na etapa B de Exemplo 31. EM: [M+H]+ 325,3. F) 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((2-metil-1-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5- il)metil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

[00500] O composto do título foi obtido por um método similar àquele em Exemplo 22. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,59 (1H, qd, J = 12,3, 4,4 Hz), 1,80 (1H, dd, J = 13,2, 4,4 Hz), 2,98-3,05 (4H, m), 3,26-3,31 (1H, m), 3,33-3,38 (2H, m), 3,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,77 (3H, td, J = 10,8, 4,4 Hz), 4,04 (2H, s), 4,42 (2H, s), 4,75 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,67 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,1 Hz).

[00501] Os compostos de Exemplos são mostrados nas seguintes Tabelas. Nas Tabelas, EM significa valores medidos. Os compostos de Exemplos 2, 3, 6, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 24, 28, 30, 32, 34, 41, 47, 48, 50, 59, 61, 69 a 73, 75, 78 a 94, 97, 98, 100, 101, 103 a 108 e 110 nas seguintes Tabelas foram produzidos pelos métodos mostrados nos Exemplos supracitados ou por um método análogo aos mesmos. Tabela 1-1 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM

O N

N N-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)-7-(4-(1H- H OH

O 1 pirazol-1-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- 405,2 b]piridina-5-carboxamida

N N

152 / 186 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM

O N

N N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1H- H

OH

O 2 pirazol-1-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- 419,2 b]piridina-5-carboxamida

N N O

O 1,5-anidro-2,4-didesoxi-2-(((7-(4-(1H- N

N

H pirazol-1-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- O

OH 3 421,2 b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo- pentitol N

N

HN N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1H- N OH

O 4 pirazol-1-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5- O 417,2 carboxamida

N N

HN N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1- N OH

O 5 metil-1H-pirazol-3-il)benzil)furo[3,2- O 431,2 b]piridina-5-carboxamida

N

N Tabela 1-2 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM

O

HN 1,5-anidro-2,4-didesoxi-2-(((7-(4-(1H- N OH

O 6 pirazol-1-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5- O 419,1 il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

N N

153 / 186

O 1,5-anidro-2,4-didesoxi-2-(((7-(4-(1- HN

N OH metil-1H-pirazol-3-il)benzil)furo[3,2- O 7 O 433,1 b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo- pentitol N

N

O 1,5-anidro-2,4-didesoxi-2-(((7-(4-(1- HN

N OH metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2,3-di- O 8 O 435,2 hidrofuro[3,2-b]piridin-5- il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol N

N

HN N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1- N OH

O 9 metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2,3-di- O 433,2 hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

N N

HN N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-((6- N OH

O 10 metoxipiridin-3-il)metil)-2,3-di- 384,3

O hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

N

O Tabela 1-3 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM

HN N-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)-7-((6- N OH

O 11 metoxipiridin-3-il)metil)-2,3-di- 370,3

O hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

N O

154 / 186

HN N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4- N OH

O 12 metoxibenzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- 383,2

O b]piridina-5-carboxamida

O

HN N-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)-7-(4- N OH

O 13 metoxibenzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- 369,2

O b]piridina-5-carboxamida

O

HN N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(5- N

O

OH 14 metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-di- O 450,2 hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida N

S HN

N OH N-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)-7-(4-(5- O

O 15 metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-di- 436,2 hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida N

S Tabela 1-4 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM

HN N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(4- N OH

O 16 metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-di- O 450,2 hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

N S

155 / 186

HN N-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)-7-(4-(4- N

O

OH 17 metil-1,3-tiazol-2-il)benzil)-2,3-di- O 436,2 hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

N S

HN N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(2- N OH

O 18 metil-1,3-tiazol-5-il)benzil)-2,3-di- O 450,2 hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

S N

HN N-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)-7-(4-(2- N

O

OH 19 metil-1,3-tiazol-5-il)benzil)-2,3-di- O 436,2 hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

S

N Tabela 1-5 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H- O 1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5- HN

N OH

O il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol 20 O 434,1 (sinônimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H- piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-

N

N N il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida

O

HN 1,5-anidro-2,4-didesoxi-2-(((7-(4-(1-metil-1H- N OH

O 21 1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5- O 434,1 il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

N N N

156 / 186 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1H-pirazol-1- O O il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5- N

N

H il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol O

OH 22 421,2 (sinônimo) 7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-N- ((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3- N

N di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

HN N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1-metil-1H- N OH

O 23 1,2,3-triazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5- O 432,2 carboxamida

N

N N Tabela 1-6 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM

F F N-(trans-5,5-difluoro-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4- HN

N OH

O 24 (1H-pirazol-1-il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5- 453,2

O carboxamida

N N

F F N-(trans-5,5-difluoro-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4- HN

N OH

O 25 (1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- 455,2

O b]piridina-5-carboxamida

N N

F F N-(trans-5,5-difluoro-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-

HN (1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- N

O

OH 26 455,2 b]piridina-5-carboxamida (isômero óptico: tempo O de retenção curto) N

N

157 / 186

F F N-(trans-5,5-difluoro-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-

HN (1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- N

O

OH 27 455,2 b]piridina-5-carboxamida (isômero óptico: tempo O de retenção longo) N

N O

HN 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H- N OH

O 28 pirazol-3-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridin- O 435,2 5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

N

N Tabela 1-7 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-(1- HN

N OH metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metil)- O 29 O 436,2 2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5- il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol N

N N HN

N OH N-(2-hidroxiciclobutil)-7-(4-(1H-pirazol- O 30 1-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- O 391,2 b]piridina-5-carboxamida

N

N 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2,3-di- O hidrofuro[3,2-b]piridin-5- HN

N OH

O il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol 31 O 436,2 (sinônimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetra- hidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-

N

N N 1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

158 / 186 N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-((6-(1- HN

N OH metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metil)- O 32 O 434,2 2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5- carboxamida N

N

N Tabela 1-8 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-((6- HN

N OH

O (1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- 33 O 433,2 il)metil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxamida

N N N N

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-(1- HN

N OH

O metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- 34 O 435,2 il)metil)furo[3,2-b]piridin-5- il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

N N

N N N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-((6- HN

N OH

O (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- 35 O 432,2 il)metil)furo[3,2-b]piridina-5- carboxamida

N N

N 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- O il)metil)furo[3,2-b]piridin-5- HN

N OH

O il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol 36 O 434,1 (sinônimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetra- hidro-2H-piran-4-il)-7-((6-(1-metil-1H-

N

N pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2- N b]piridina-5-carboxamida

159 / 186 Tabela 1-9 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM

O

HN 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6- N OH

O 37 metoxipiridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin- 384,2

O 5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

N O

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-oxo- HN

N OH 1,6-di-hidropiridin-3-il)metil)furo[3,2- O 38 O 370,2 b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo- pentitol

N O H

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(6- HN

N OH

O (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- 39 O 452,2 il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-

F il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

N N N O

HN 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil- N OH

O 40 1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin- O 433,2 5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

N N O

HN 1,5-anidro-2,4-didesoxi-2-(((7-(4-(1-metil- N OH

O 41 1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2-b]piridin- O 433,2 5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

N N

160 / 186 Tabela 1-10 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM

F F

HN N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroxiciclo-

N OH

O 42 hexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di- O 455,2 hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

N N

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(6- HN

N OH

O metilpiridazin-4-il)benzil)furo[3,2- 43 O 445,2 b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo- pentitol

N

N 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)benzil)-2,3-di- O hidrofuro[3,2-b]piridin-5- HN

N OH

O il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol 44 O 435,2 (sinônimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetra- hidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-

N pirazol-4-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- N b]piridina-5-carboxamida

F

F N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroxiciclo- HN

N OH hexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di- O 45 O 455,2 hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida (isômero óptico: tempo de retenção curto) N

N

161 / 186 Tabela 1-11 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM

F

F N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroxiciclo- HN

N OH hexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,3-di- O 46 O 455,2 hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida (isômero óptico: tempo de retenção longo) N

N

HN N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1- N OH

O 47 metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2,3-di- O 434,2 hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

N N N O

HN 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1H- N OH

O 48 pirazol-1-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5- O 419,2 il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

N N

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(2- HN

N OH

O metilpirimidin-4-il)benzil)furo[3,2- 49 O 445,2 b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo- pentitol N

N

HN N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(2- N

O

OH 50 metilpirimidin-4-il)benzil)furo[3,2- O 443,3 b]piridina-5-carboxamida

N N

162 / 186 Tabela 1-12 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(6-(1-

HN metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- N OH

O 51 il)metil)furo[3,2-b]piridin-5- O 452,2 il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol F

N (estereoisômero: tempo de retenção curto) N

N

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(6-(1-

HN metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- N OH

O 52 il)metil)furo[3,2-b]piridin-5- O 452,2 il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol F

N (estereoisômero: tempo de retenção longo) N

N

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(4-(1- HN

N OH

O metil-1H-1,2,3-triazol-4- 53 O 452,2 il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-

F il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

N N N

HN 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- N OH

O 54 il)fenil)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo- O 450,2 hexil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida F

N N N

163 / 186 Tabela 1-13 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(4- (1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5- O il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol HN

N OH

O (estereoisômero: tempo de retenção curto) 55 O 452,2 (sinônimo) 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-

F triazol-4-il)fenil)metil)-N-((3R,4S)-3-

N

N N hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)furo[3,2- b]piridina-5-carboxamida (estereoisômero: tempo de retenção curto)

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(4-

HN (1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- N OH

O 56 il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5- O 452,2 il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol F (estereoisômero: tempo de retenção longo) N

N N 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- HN

N OH

O il)fenil)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo- 57 O 450,2 hexil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida

F (estereoisômero: tempo de retenção curto)

N

N N 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- HN

N OH

O il)fenil)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo- 58 O 450,2 hexil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida

F (estereoisômero: tempo de retenção longo)

N N N

164 / 186 Tabela 1-14 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM

O O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1- N

N

H metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2,3-di- O

OH 59 436,2 hidrofuro[3,2-b]piridin-5- il)carbonil)amino)-D-treo-pentitol N

N N

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-(1- HN

N OH

O metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)- 60 O 436,2 2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5-

N il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

N

N N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-((6- HN

N OH

O (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- 61 O 434,1 il)metil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-

N 5-carboxamida

N N

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro- HN

N OH 4-(metilcarbamoil)benzil)furo[3,2- O 62 O 428,1 b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo- F

H pentitol N

O

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro- HN

N OH 4-(metilcarbamoil)benzil)-2,3-di- O 63 O 430,1 hidrofuro[3,2-b]piridin-5- F

H il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol N

O

165 / 186 Tabela 1-15 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-(4- HN

N OH

O (1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- 64 O 448,1 il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5- il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

N N N

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4- HN

N OH (metilcarbamoil)benzil)-2-metilfuro[3,2- O 65 O 442,1 b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo- F

H pentitol N

O

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-(4- HN

N OH

O (1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)furo[3,2- 66 O 447,1 b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo- pentitol

N N O

HN 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-(4- N OH

O 67 (1H-pirazol-1-il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5- O 433,1 il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

N N

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-((6- HN

N OH

O (1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- 68 O 449,1 il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-

N il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

N N N

166 / 186 Tabela 1-16 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM 7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4- HN

N OH

O il)piridin-3-il)metil)-N-((1S,2S)-2- 69 O 450,1 hidroxiciclo-hexil)furo[3,2-b]piridina-5-

F carboxamida

N N

N 7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4- HN

N OH

O il)piridin-3-il)metil)-N-((1S,2S)-2- 70 O 450,1 hidroxiciclo-hexil)furo[3,2-b]piridina-5-

F carboxamida

N N N O

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-

N N

H metil-1H-1,2,3-triazol-4- OH 71 O 434,1 il)benzil)furo[3,2-b]piridin-5- il)carbonil)amino)-D-treo-pentitol N

N N

HN 7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)benzil)-N- N

O

OH 72 ((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)-2,3-di- O 414,2

F hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida H

N O

HN 7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)benzil)-N- N OH

O 73 ((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-2,3-di- O 428,2

F hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida H

N O

167 / 186 Tabela 1-17 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H- O imidazol-4-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridin- HN

N OH 5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol O 74 O 435,1 (sinônimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H- piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)benzil)-

N 2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida N

HN N-((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)-7-(4-(1-metil-1H- N OH

O 75 imidazol-4-il)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- O 433,1 b]piridina-5-carboxamida

N

N 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-((2- metoxietil)carbamoil)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- O

O b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol N N

H OH 76 (sinônimo) 7-(3-fluoro-4-((2- O 474,1

F

H metoxietil)carbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3- N O

O hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(((2S)- tetra-hidrofuran-2-ilmetil)carbamoil)benzil)-2,3-di-

O hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L- O

N N treo-pentitol H OH 77 O 500,2

F (sinônimo) 7-(3-fluoro-4-((((S)-tetra-hidrofuran-2- H

O

N il)metil)carbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3-

O hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida

168 / 186 Tabela 1-18 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM 1,5-anidro-3-(((7-(4- O

O ((ciclopropilmetil)carbamoil)-3- N N

H OH 78 fluorobenzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- O 470,2

F

H b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3- N didesoxi-L-treo-pentitol O 1,5-anidro-3-(((7-(4- O

O ((ciclopentilmetil)carbamoil)-3- N N

H OH 79 fluorobenzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- O 498,2

F

H b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3- N didesoxi-L-treo-pentitol O

O O 1,5-anidro-3-(((7-(4-(butylcarbamoil)-3- N

N fluorobenzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- O

H

OH 80 472,2

F b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3- H

N didesoxi-L-treo-pentitol

O O

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-

N N

H (etilcarbamoil)-3-fluorobenzil)-2,3-di- OH 81 O 444,2 hidrofuro[3,2-b]piridin-5- F

H

N il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

O 1,5-anidro-3-(((7-(4- O

O (ciclopropilcarbamoil)-3-fluorobenzil)- N N

H OH 82 2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5- O 456,2

F

H il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo- N pentitol O

169 / 186 Tabela 1-19 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM

O O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro- N

N

H 4-(isopropilcarbamoil)benzil)-2,3-di- O

OH 83 458 hidrofuro[3,2-b]piridin-5- F

H

N il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

O O

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-

N N 4-(propilcarbamoil)benzil)-2,3-di- H OH 84 O 458,2 hidrofuro[3,2-b]piridin-5- F

H

N il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

O O

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-

N N 4-(isobutylcarbamoil)benzil)-2,3-di- H OH 85 O 472,2 hidrofuro[3,2-b]piridin-5- F

H

N il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-((2- O

O

N N etoxietil)carbamoil)-3-fluorobenzil)-2,3- H OH 86 O

F 488,2 di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5- H

N O il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol O

O

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro- N N

H OH 4-((3-metoxipropil)carbamoil)benzil)-2,3- O 87 F 488,2 di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5- H

N il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol O

O

170 / 186 Tabela 1-20 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro- O

O 4-(((2R)-tetra-hidrofuran-2- N N

H OH 88 ilmetil)carbamoil)benzil)-2,3-di- O 500,3

F O

H hidrofuro[3,2-b]piridin-5- N il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol O 1,5-anidro-3-(((7-(4-((2-terc-butoxi

O

O etil)carbamoil)-3-fluorobenzil)-2,3-di- N N

H OH 89 hidrofuro[3,2-b]piridin-5- O

F 514

H il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo- N O

O pentitol 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro- O

O

N N 4-((4-hidroxibenzil)carbamoil)benzil)-2,3- H OH 90 O

F OH 522,2 di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5- H

N il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro- O

O

N N 4-((3-hidroxibenzil)carbamoil)benzil)-2,3- H OH 91 O

F 522,2 di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5- H

N OH il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro- O

O

N N 4-((4-hidroxifenil)carbamoil)benzil)-2,3- H OH 92 O

F 507,9 di-hidrofuro[3,2-b]piridin-5- H

N il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol O OH

171 / 186 Tabela 1-21 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-((1- O

N N metoxipropan-2-il)carbamoil)benzil)-2,3-di- H OH 93 O 488,0

F hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo- H

N O pentitol

O O

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4- N N

H OH 94 (pentilcarbamoil)benzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- O

F 486

H b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol N

O O

HN ((2-fluoro-4-((5-(((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro- N OH

O 95 2H-piran-4-il)carbamoil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- O 488,2

F b]piridin-7-il)metil)benzoil)amino)acetato de metila H

O N O O

O ácido ((2-fluoro-4-((5-(((3R,4S)-3-hidroxitetra- HN

N OH hidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-2,3-di- O 96 O 474,2 hidrofuro[3,2-b]piridin-7- F

O

H il)metil)benzoil)amino)acético N

OH O

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-((2- HN

N OH (isopropilsulfanil)etil)carbamoil)benzil)-2,3-di- O 97 O 518,2 hidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo- F

H pentitol N

S O

172 / 186 Tabela 1-22 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM 1,5-anidro-3-(((7-(4-((2-(terc- O

HN butilsulfanil)etil)carbamoil)-3- N OH

O 98 fluorobenzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- O 532,4

F b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi- H

N

S L-treo-pentitol O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-((2- O

HN (dietilamino)-2-oxoetil)carbamoil)-3- N OH

O 99 fluorobenzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- O 529,2

F

O b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo- H

N

N pentitol O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-((2- O

HN (dimetilamino)-2-oxoetil)carbamoil)-3- N OH

O 100 fluorobenzil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- O 501,2

F b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo- H

O N

N pentitol O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4- O

HN ((2-oxo-2-(pirrolidin-1- N OH

O 101 il)etil)carbamoil)benzil)-2,3-di- O 527,3

F hidrofuro[3,2-b]piridin-5- H

O N

N il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol O

173 / 186 Tabela 1-23 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(((2S)- tetra-hidrofuran-2-ilmetil)carbamoil)benzil)furo[3,2- O

HN b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol N OH

O 102 (sinônimo) 7-(3-fluoro-4-((((S)-tetra-hidrofuran-2- O 498,2

F il)metil)carbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetra- H

N

O hidro-2H-piran-4-il)furo[3,2-b]piridina-5- O carboxamida

O

HN 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4- N OH

O 103 (propilcarbamoil)benzil)furo[3,2-b]piridin-5- O 456,2

F il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol H

N O O

HN 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-((3- N OH

O 104 metoxipropil)carbamoil)benzil)furo[3,2-b]piridin-5- O 486,2

F il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol H

O N O O

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(((2R)- N N

H OH 105 tetra-hidrofuran-2-ilmetil)carbamoil)benzil)furo[3,2- O 498,2

F

H b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol N O

O

174 / 186 Tabela 1-24 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM

O

O 1,5-anidro-3-(((7-(4-(ciclopropilcarbamoil)-3- N N

H OH 106 fluorobenzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)- O 454,2

F

H 2,3-didesoxi-L-treo-pentitol N

O O

HN 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-((2- N OH

O 107 etoxietil)carbamoil)-3-fluorobenzil)furo[3,2-b]piridin- O 486,2

F 5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol H

N O O O

HN 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-((tetra- N OH

O 108 hidro-2H-piran-2-ilmetil)carbamoil)benzil)furo[3,2- O 512,3

F b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol H

O N

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-((2- metoxietil)carbamoil)benzil)furo[3,2-b]piridin-5- O

HN il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol N OH

O 109 (sinônimo) 7-(3-fluoro-4-((2- O 472,2

F metoxietil)carbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3- H

N

O hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)furo[3,2-b]piridina-5- O carboxamida

175 / 186 Tabela 1-25 Nº Ex. Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal EM

O

HN 1,5-anidro-3-(((7-(4-((ciclopropilmetil)carbamoil)-3- N OH

O 110 fluorobenzil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)- O 468,3

F 2,3-didesoxi-L-treo-pentitol H

N O O

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(1-(3-fluoro-4-((2- N N

H OH 111 metoxietil)carbamoil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5- O 486,3

F

H il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol N O

O O

O 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(1-(3-fluoro-4-((2- N N

H OH 112 metoxietil)carbamoil)fenil)etil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- O 488,2

F

H b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol N O

O O

HN 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((2-metil-1-oxo-2,3-di- N OH

O 113 hidro-1H-isoindol-5-il)metil)-2,3-di-hidrofuro[3,2- O 424,2 b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol

N

O Exemplo de Formulação 1 (1) Composto obtido no Exemplo 1 10,0 g (2) Lactose 60,0 g (3) Amido de milho 35,0 g (4) Gelatina 3,0 g (5) Estearato de magnésio 2,0 g

[00502] Uma mistura do composto (10,0 g) obtido em Exemplo 1, lactose

176 / 186 (60,0 g) e amido de milho (35,0 g) é passada através de uma peneira de malha de 1 mm e granulado pelo uso de solução aquosa de gelatina 10% em peso (30 mL) (3,0 g como gelatina) e os grânulos são secados a 40°C e peneirados de novo. Os grânulos obtidos são misturados com estearato de magnésio (2,0 g) e a mistura é comprimida. Os comprimidos de núcleo obtidos são revestidos com revestimento de açúcar de uma suspensão aquosa de sacarose, dióxido de titânio, talco e goma arábica. Os comprimidos revestidos são envernizados com cera de abelha para obter 1.000 comprimidos revestido. Exemplo de Formulação 2 (1) Composto obtido em Exemplo 1 10,0 g (2) Lactose 70,0 g (3) Amido de milho 50,0 g (4) Amido solúvel 7,0 g (5) Estearato de magnésio 3,0 g

[00503] O composto (10,0 g) obtido em Exemplo 1 e estearato de magnésio (3,0 g) são granulados usando solução aquosa de amido solúvel (70 mL) (7,0 g como amido solúvel), secados e misturados com lactose (70,0 g) e amido de milho (50,0 g). A mistura é comprimida para obter 1.000 comprimidos. Exemplo Experimental 1 Medição de atividade moduladora alostérica positiva sobre o receptor M1 (M1PAM)

[00504] A atividade de um composto de teste na presença de acetilcolina na concentração CE20 (concentração final de 0,8-1,0 nM), que produz uma ação correspondendo a cerca de 20% da atividade máxima, foi medida usando a atividade PAM (Positive Allosteric Modulator, Moduladora Alostérica Positiva). O método é como segue. Células CHO-K1 estavelmente expressoras de receptor M1 humano (hCHRM1) foram plaqueadas sobre placa preta de fundo transparente de 384 poços (BD Falcon) a 5.000 células/poço, e cultivadas em uma incubadora a 37°C, 5% de CO2 durante 1 dia. O meio na placa de células foi removido, e solução tampão de ensaio A contendo indicador de cálcio (Recording Medium (DOJINDO

177 / 186

LABORATORIES), 0,1% de BSA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 2,5 μg/mL de Fluo-4 AM (DOJINDO LABORATORIES), 0,08% de Pluronic F127 (DOJINDO LABORATORIES), 1,25 mM de probenecida (DOJINDO LABORATORIES)) foi adicionada a 30 μL/poço.

As células foram deixadas em repouso na incubadora a 37°C, 5% de CO2 durante 30 min, e adicionalmente deixadas em repouso à temperatura ambiente durante 30 min.

Um composto de teste preparado pela diluição com solução tampão de ensaio B (HBSS (Invitrogen), 20 mM de HEPES (Invitrogen), 0,1% de BSA) contendo 3,2-4,0 nM de acetilcolina foi adicionada a 10 μL/poço, e a fluorescência foi medida por FDSS/μCELL (Hamamatsu Photonics K.K.) durante 1 min a cada 1 segundo.

Com a definição de que a quantidade de alteração na fluorescência pela adição de acetilcolina (concentração final de 1 μM) é 100% e que pela adição de DMSO ao invés do composto de teste é de 0%, a atividade (%) do composto de teste foi calculada, e o ponto de inflexão na curva dependente de concentração do composto de teste foi calculado como valores de PI.

Os resultados são mostrados na Tabela 2. Tabela 2-1 Nº Exemplo Valor PI (nM) Atividade (%) a 10 μM

3 13 100

8 7,9 100

16 10 100

18 12 97

20 0,88 98

21 1,6 100

22 1,7 106

23 1,5 99

27 4,5 100

28 2,3 101

31 1,4 101

34 2,4 100

36 1,5 96

40 1,6 98

178 / 186

43 2,4 110

44 1,5 105

46 4,3 107

47 1,8 101

48 1,1 103

49 2,9 104

51 0,88 104

55 0,63 107

56 42 106

57 1,1 99

60 1,6 104

61 1,8 104

Tabela 2-2 Nº Exemplo Valor PI (nM) Atividade (%) a 10 μM

64 2,4 109

65 8,5 106

70 1,2 99

74 1,5 108

76 3,5 109

77 3,2 108

81 5,3 108

82 6,4 110

88 7,6 111

89 25 110

90 1,4 113

96 11 107

97 5,1 107

100 3,8 103

102 2,7 107

105 4,3 105

109 2,4 107

111 8,8 107

113 21 109

Exemplo Experimental 2

179 / 186 Experimento de defecação de rato

[00505] Ratos machos SD (5-6 semanas de idade) foram usados após um período de aclimatação de cerca de 1 semana. Um fármaco de teste (1 mg/kg ou 3 mg/kg) foi suspenso em solução de metilcelulose 0,5% e oralmente administrado a um volume de 5 mL/kg, e o número de fezes 2 h mais tarde foi contado. Apenas metilcelulose 0,5% foi administrada a um grupo de administração de solvente.

[00506] Os resultados são mostrados na Tabela 3. Os resultados mostram média ± erro padrão. Tabela 3 Dose Nº Ex. Grupo de administração de solvente, 1 mg/kg 3 mg/kg 0 mg/kg número de fezes 2 h 20 4,9 ± 1,0 10,6 ± 1,3 12,1 ± 1,1 mais tarde número de fezes 2 h 31 3,5 ± 0,6 10,0 ± 1,4 - mais tarde número de fezes 2 h 76 3,3 ± 1,0 8,3 ± 0,8 10,3 ± 0,9 mais tarde número de fezes 2 h 77 2,1 ± 0,6 13,9 ± 1,5 12,3 ± 1,6 mais tarde número de fezes 2 h 102 4,4 ± 1,1 8,9 ± 1,3 12,4 ± 0,9 mais tarde Exemplo Experimental 3 Teste farmacocinético em rato

[00507] Como o rato, foram usados ratos machos SD de 8 semanas de idade (Japan SLC, Inc.). Foram alimentados com uma dieta sólida comercialmente disponível (CE-2, CLEA Japan, Inc.) e permitidos livremente ingerir água de torneira como a água potável. Uma solução de administração intravenosa para os ratos foi preparada pela pesagem de um composto de teste, dissolução do mesmo em dimetilacetamida (DMA) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), adição do mesmo volume de 1,3-butanodiol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) e

180 / 186 misturação por agitação para obter uma solução de DMA:1,3-butanodiol (1:1, v/v). Uma solução de administração oral foi preparada pela pesagem de um composto de teste, pulverização do mesmo em um almofariz de ágata, e adição gradual de solução aquosa de metilcelulose 0,5% p/v para obter uma suspensão.

Para administração intravenosa, a solução foi administrada na veia femoral dos ratos a 0,1 mg/0,5 mL/kg (sal convertido em forma livre). Para administração oral, a suspensão foi administrada aos ratos a 1 mg/5 mL/kg (sal convertido em forma livre). O método de dosagem de cassete foi usado para ambas as rotas de administração, e o composto de teste foi administrado na seguinte maneira: composto de Exemplo 20 (intravenosa: administração de cassete de 8 compostos, oral: administração de cassete de 5 compostos) composto de Exemplo 22 (intravenosa: administração de cassete de 5 compostos, oral: administração de cassete de 5 compostos) composto de Exemplo 31 (intravenosa: administração de cassete de 10 compostos, oral: administração de cassete de 5 compostos) composto de Exemplo 36 (intravenosa: administração de cassete de 10 compostos, oral: administração de cassete de 5 compostos) composto de Exemplo 44 (intravenosa: administração de cassete de 10 compostos, oral: administração de cassete de 5 compostos) composto de Exemplo 55 (intravenosa: administração de cassete de 6 compostos, oral: administração de cassete de 4 compostos) composto de Exemplo 74 (intravenosa: administração de cassete de 10 compostos, oral: administração de cassete de 5 compostos) composto de Exemplo 76 (intravenosa: administração de cassete de 9 compostos, oral: administração de cassete de 4 compostos) composto de Exemplo 77 (intravenosa: administração de cassete de 10 compostos, oral: administração de cassete de 5 compostos) composto de Exemplo 102 (intravenosa: administração de cassete de 10 compostos, oral: administração de cassete de 5 compostos)

181 / 186 composto de Exemplo 109 (intravenosa: administração de cassete de 7 compostos, oral: administração de cassete de 4 compostos).

[00508] No caso de administração intravenosa, amostras de sangue foram coletadas da veia da cauda a 5, 10, 15, 30 min, 1, 2, 4, 8 h após a administração, um tratamento de anticoagulação com heparina sódica (Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd.) foi realizado, e plasma foi coletado após centrifugação e submetido à medição da concentração de fármaco. No caso de administração oral, amostras de sangue foram coletadas da veia da cauda a 15, 30 min, 1, 2, 4, 8 h após a administração, um tratamento de anticoagulação com heparina sódica foi realizado, e plasma foi coletado após centrifugação e submetido à medição da concentração de fármaco.

[00509] Todas as concentrações de fármaco foram medidas por análise via CL-EM/EM (Cromatografia Líquida-Espectrometria de Massa/Espectrometria de Massa). Para um teste farmacocinético, o plasma (50 μL) foi adicionado a um tubo, solução de padrão interno contendo acetonitrila (150 μL) foi adicionada e foram misturados em um misturador de vórtice. Depois, a mistura foi centrifugada (5.000 rpm, 5 min, 4°C). O sobrenadante (60 μL) após a centrifugação foi adicionado à solução de formiato de amônio 10 mmol/L (160 μL) previamente adicionada e misturado com a mesma. Esta amostra foi injetada em CL-EM/EM. O sistema de CLAE usado foi Shimadzu LC-20A (Shimadzu Corporation), a coluna usada foi Unison UK-C18 HT (3,0 μm, 2,0mm × 20mm, Imtakt) a 50°C, e formiato de amônio 10 mmol/L, ácido fórmico 0,2% como fase móvel A e acetonitrila, ácido fórmico 0,2% como fase móvel B foram alimentados, cada, a uma taxa de fluxo de 1,2 mL/min sob condições de gradiente de (concentração de B: 0 min→0,1 min, 5%, 0,1→0,75 min, 5-99%, 0,75→1,15 min, 99%, 1,15→1,16 min, 5%, 1,16→1,5 min, 5%). EM/EM usado foi AB Sciex TQ5500-MPX (Applied Biosystems).

[00510] Os resultados são mostrados na Tabela 4. Tmáx: tempo para alcançar a concentração plasmática máxima TRM: tempo de residência médio iv: administração intravenosa

182 / 186 DP total: depuração total Tabela 4 Nº Exemplo Tmáx TRM iv DP total (h) (h) (mL/h/kg) 20 2,0 1,8 246 22 2,0 1,9 280 31 1,0 1,5 200 36 1,3 1,9 327 44 1,3 1,3 286 55 1,7 0,6 1814 74 0,8 0,9 843 76 0,8 1,2 335 77 1,0 0,8 488 102 1,0 0,9 703 109 1,0 1,5 404 Exemplo Experimental 4 Teste de permeabilidade de membrana mediada por MDR1

[00511] Quando MDR1 é expressada em excesso em célula LLC-PK1, que é uma célula polar, MDR1 está localizada na membrana apical (A), favorecendo, por conseguinte, o transporte transcelular a partir do lado da membrana basal (B) em direção à membrana apical A. Quando uma razão relativa ao transporte transcelular na direção oposta é considerada e uma razão relativa a uma célula de controle na qual um vetor mock (sem fármaco) tem sido introduzido é adicionalmente considerada, uma razão de efluxo de MDR1 relativa à difusão simples (razão de efluxo corrigida) é calculada. Similarmente, quando uma razão de concentração em cérebro/concentração em plasma em camundongo Mdr1(-/-) é dividida por uma razão de concentração em cérebro/concentração em plasma em camundongo de tipo selvagem, uma razão de refluxo de MDR1 relativa à difusão simples na barreira hematoencefálica (BHE) (Kp, razão em cérebro, valor mais alto significa mais baixa permeabilidade do sistema nervoso central) é calculada. Adachi Y. et al. (Referência 1) têm relatado uma correlação positiva entre a razão

183 / 186 de refluxo corrigida, e Kp, razão em cérebro (Fig. 5(C)), e razão de refluxo em célula expressora de MDR1, e Kp, razão em cérebro (Fig. 5(B)). Isto é, o relatório mostra que uma razão de refluxo mais alta de MDR1 in vitro resulta em mais baixa permeabilidade do sistema nervoso central.

[00512] Para confirmar a permeabilidade do sistema nervoso central dos compostos da presente invenção, um teste de permeabilidade de membrana mediada por MDR1 foi realizado pelo seguinte método.

[00513] Digoxina e amarelo lúcifer (LY, Lucifer Yellow) foram comprados junto à Sigma-Aldrich, Diclofenaco, colchicina e alprenolol foram comprados junto à Wako Pure Chemical Industries, Ltd., e outros reagentes usados foram produtos comercialmente disponíveis de grau especial.

[00514] Células LLC-PK1 expressoras de MDR1 humana foram cultivadas de acordo com o relatório de Takeuchi et al. (Referência 2). Células LLC-PK1 expressoras de MDR1 humana foram cultivadas em meio M199 contendo 10% de soro fetal bovino (Invitrogen), 500 μg/mL de G418 (Invitrogen), 150 ng/mL de colchicina (Invitrogen) sob condições de 5% de CO2 a 37°C.

[00515] O transporte transcelular foi realizado de acordo com o relatório de Sugimoto et al. (Referência 3). As células foram cultivadas durante 3 dias em suporte permeável de 96 poços HTS Transwell (marca comercial registrada) (tamanho de poro de 0,4 µm, área superficial de 0,143 cm2, Corning Life Sciences) tendo uma membrana de poli(tereftalato de etileno) sobre a qual as células haviam sido semeadas a 3,45×104 células/poço. Após a pré-incubação em meio M199 (contendo 10 mmol/L de HEPES, 1% de BSA, pH 7,4) durante 30 min, uma solução de fármaco (10 µmol/L de digoxina, 200 µmol/L de LY, 10 µmol/L de composto de teste) dissolvida em meio M199 foi adicionada ao lado apical ou ao lado basolateral do Transwell em 75 ou 250 μL, cada, e as células foram cultivadas sob condições de 5% de CO2 a 37°C. Após 1 h, a amostra foi coletada do lado oposto ao lado onde a solução de fármaco foi adicionada, e a concentração do composto de teste foi medida por CL-EM/EM. Como uma substância padrão

184 / 186 interno, 100 ng/mL de alprenolol e diclofenaco foram usados. As condições da análise foram como segue. CL: UFLC LC-20 (Shimadzu) EM/EM: API4000 (AB Sciex Instruments) Condição de CL: método de gradiente Tabela 5 Tempo (min) Bomba B (%) 0,02 5 0,40 95 0,80 95 0,81 5 1,50 Parar Coluna: Unison UK-C18 HT (3,0 μm, 2,0mm×20 mm) Temperatura da coluna: 50°C Taxa de fluxo: 0,7 mL/min (corrida durante 1,5 min), 1,0 mL/min (corrida durante 1,0 min) Fase móvel A: 50 mM CH3COONH4:MeCN:água = 1:1:8 Fase móvel B: 50 mM CH3COONH4:MeCN = 1:9 Volume de injeção: 1-20 μL

[00516] LY foi medido por um leitor de placa de fluorescência (Fluoroskan Ascent FL).

[00517] Pap, A para B, e Pap, B para A (Pap, permeabilidade aparente) foram calculadas a partir da fórmula (1), e a razão de efluxo (RE) foi calculada a partir da fórmula (2).

Quantidade: quantidade de digoxina transportada/poço Área: área superficial da monocamada celular (0,143 cm2) C0: concentração da solução de fármaco adicionada

185 / 186 Tempo: tempo de incubação

[00518] Os resultados são mostrados na Tabela 6. Tabela 6 Triagem de substrato mediada por MDR1 Nº Exemplo 1 μM (MDRSUB1)/Razão (NÚMERO) 20 4,8 22 2,6 31 11 36 9,1 44 5,5 55 6,5 74 11 76 35 77 25 102 20 109 10

REFERÊNCIAS

1. Adachi Y. et al., “Comparative studies on in vitro methods for evaluating in vivo function of MDR1 P-glycoprotein”, Pharm. Res. 18:1660-1668, 2001.

2. Takeuchi T., Yoshitomi S., Higuchi T., Ikemoto K., Niwa S., Ebihara T., Katoh M., Yokoi T. e Asahi S., “Establishment and characterization of the transformants stably-expressing MDR1 derived from various animal species in LLC-PK1”, Pharm. Res., 23(7):1460-1472, 2006.

3. Sugimoto H., Hirabayashi H., Kimura Y., Furuta A., Amano N. e Moriwaki T., “Quantitative investigation of the impact of P-glycoprotein inhibition on drug transport across blood-brain barrier in rats”, Drug Metab. Dispos., 39(1):8-14, 2011.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[00519] O composto da presente invenção pode ter uma atividade

186 / 186 moduladora alostérica positiva sobre o receptor muscarínico colinérgico M1 e pode ser útil como um medicamento como um agente para a profilaxia ou o tratamento de constipação e semelhantes.

[00520] Este pedido é baseado nos pedidos de patente nºs 2017-120859 e 2018-005960 depositados no Japão, e no pedido de patente nº 62/683.418 depositado nos Estados Unidos, cujos conteúdos inteiros são aqui incorporados como referências.

Claims (20)

1 /6 REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (I): em que R1 é um grupo cíclico opcionalmente substituído; R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, ou um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído; é uma ligação simples ou uma ligação dupla; o anel A é um anel opcionalmente adicionalmente substituído; e R3 e R4 são, cada, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, ou um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é (1) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, ou (2) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído; R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído; o anel A é (1) um anel benzeno opcionalmente adicionalmente substituído, (2) um heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 membros

2 /6 opcionalmente adicionalmente substituído, (3) um heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído, ou (4) um heterociclo não aromático policíclico de 9 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituído; e R3 e R4 são, cada, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é (1) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila, ou (2) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxila e um átomo de halogênio; R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; o anel A é (1) um anel benzeno opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo alcoxila C1-6, (c) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de (i) um grupo alcoxila C1-6, (ii) um grupo cicloalquila C3-10, (iii) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, (iv) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila, (v) um grupo alcoxiC1-6-carbonila, (vi) um grupo carboxila, (vii) um grupo alquiltio C1-6, (viii) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla, e (ix) um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, (d) um grupo mono- ou di-cicloalquilC3-10-carbamoíla, (e) um grupo arilC6-14-carbamoíla opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila, e (f) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6,

3 /6 (2) um heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo alcoxila C1-6 e (b) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, (3) um heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente adicionalmente substituído com um grupo oxo, ou (4) um heterociclo não aromático policíclico fundido de 9 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 e um grupo oxo; e R3 e R4 são, cada, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-6, ou um sal do mesmo.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é ou um sal do mesmo.

5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o anel A é (1) um anel benzeno adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de (i) um grupo alcoxila C1-6 e (ii) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14

4 /6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, ou (2) um heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros adicionalmente substituído com um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, ou um sal do mesmo.

6. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o anel A é

X R5A em que R5A é um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alcoxila C1-6 e um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros; X é CR6A ou N; e R6A é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, ou um sal do mesmo.

7. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o anel A é

X R5A em que R5A é um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6; X é CR6A ou N; e R6A é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, ou um sal do mesmo.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que

5 /6 R1 é um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros substituído com um grupo hidroxila; R2 é um átomo de hidrogênio; o anel A é (1) um anel benzeno adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo mono- ou di-alquilC1-6-carbamoíla opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de (i) um grupo alcoxila C1-6 e (ii) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, ou (2) um heterociclo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros adicionalmente substituído com um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6; e R3 e R4 são, cada, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, ou um sal do mesmo.

9. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-((3R,4S)-3- Hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)benzil)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida, ou um sal da mesma.

10. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-((3R,4S)-3- Hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2,3-di- hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida, ou um sal da mesma.

11. Composto, caracterizado pelo fato de ser 7-(3-Fluoro-4-((2- metoxietil)carbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3- di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida, ou um sal da mesma.

12. Composto, caracterizado pelo fato de ser 7-(3-Fluoro-4-((((S)- tetra-hidrofuran-2-il)metil)carbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H- piran-4-il)-2,3-di-hidrofuro[3,2-b]piridina-5-carboxamida, ou um sal da mesma.

13. Composto, caracterizado pelo fato de ser 7-(3-Fluoro-4-((((S)-

6 /6 tetra-hidrofuran-2-il)metil)carbamoil)benzil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H- piran-4-il)furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida, ou um sal da mesma.

14. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1 ou um sal do mesmo.

15. Medicamento de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de ser um modulador alostérico positivo do receptor muscarínico colinérgico M1.

16. Medicamento de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de ser um agente profilático ou terapêutico para constipação.

17. Método para modulação alostérica positiva do receptor muscarínico colinérgico M1 em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade eficaz do composto como definido na reivindicação 1 ou de um sal do mesmo.

18. Método para a profilaxia ou o tratamento de constipação em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao mamífero uma quantidade eficaz do composto como definido na reivindicação 1 ou de um sal do mesmo.

19. Uso do composto como definido na reivindicação 1 ou de um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na produção de um agente profilático ou terapêutico para constipação.

20. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso na profilaxia ou no tratamento de constipação.