JP5143916B2 - 新規2環性複素環化合物 - Google Patents
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Description
従って、SNS阻害薬は、C繊維が関与する痛み、しびれ感、灼熱感、鈍痛等を伴う神経因性疼痛や侵害受容性疼痛等の疾患に対して鎮痛効果を示す治療薬または予防薬になり得ると考えられた。さらにSNSが非神経組織や中枢神経に発現しないことから、SNSを選択的に阻害する薬剤は、非神経組織や中枢神経由来の副作用がない薬剤になり得ると考えられた。
一方、C繊維にしか認められないSNSが、多発性硬化症の患者の小脳プルキンエ細胞において異所的に発現し、小脳の異常発火パターンの発生に関与していることが、最近報告された(非特許文献4)。従って、SNS阻害薬は、多発性硬化症において、SNS発現に伴う小脳神経の異常発火による運動失調等の症状の誘発に対する、初めての治療薬または予防薬となることが期待される。
(1)神経因性疼痛 (neuropathic pain)
神経因性疼痛とは、外傷が無いか、あるいは完治により組織の炎症性の関与が無く、神経損傷や神経刺激が原因で自発的な痛みや慢性的な痛みを発症している疼痛を指す。例えば腰部術後神経痛、糖尿病性神経症、帯状疱疹後神経痛、反射***感神経萎縮症、幻肢痛、脊損傷、末期癌性疼痛、遷延性術後疼痛が挙げられる。神経因性疼痛に対し、アスピリン等のNSAIDS(non-steroidal anti-inflammatory drugs,非ステロイド抗炎症薬)は全く無効であり、モルヒネ等のオピオイドは薬物耐性や精神症状惹起が問題となっている。
現在、神経因性疼痛を効能として上市されている薬剤は、糖尿病性神経症を適応症とするメキシレチンのみである。メキシレチンは鎮痛効果が認められるものの、Naチャネルへの選択性が無いことから副作用が懸念され、高用量による服用ができないことが報告されている。その他、幾つかの薬剤が臨床において補助的に適応されている。例えば、抗鬱薬(スルピリド、トラゾドン、フルボキサチン、ミルナシプラン)、アドレナリン作動薬(クロニジン、デキサメデトミジン)、NMDA受容体拮抗薬(塩酸ケタミン、デキストロメトルファン)、抗不安薬(ジアゼパム、ロラゼパム、エチゾラム、塩酸ヒドロキシジン)、抗痙攣薬(カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミド)、カルシウム拮抗薬(ニフェジピン、塩酸ベラパミル、塩酸ロメリジン)等が挙げられ、いずれも補助的に使用されている。以上のことから、非神経組織および中枢神経由来の副作用がなく、且つ痛みに対して特異的に効果を示す治療薬が望まれている。
侵害受容性疼痛とは、組織の傷害等により、機械、温熱または化学的な侵害刺激による侵害受容器(Aδ、C繊維)の活性化に起因する疼痛を指す。侵害受容器は、セロトニン、サブスタンP、ブラジキニン、プロスタグランジン、あるいはヒスタミンのような内因性化学刺激(発痛物質)によって感作される。侵害受容性疼痛として、腰痛、腹痛、慢性関節リウマチ、変形性関節症による疼痛が挙げられる。臨床においては、NSAIDS(アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、モフェゾラク、フルルビプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アンピロキシカム)、ステロイド薬(プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン)、PGE1(プロスタグランジンE1)(アルプロスタジル、リポ化アルプロスタジル、リマプロストアルプロスタジル)およびPGI2(ベラプロストナトリウム)が使用される。
排尿障害は主に頻尿・尿漏れ・残尿感・排尿痛を主症状とした疾患である。現在、過活動膀胱に対する薬物治療は、膀胱副交感神経路を抑制するムスカリン受容体阻害剤が中心であるが、その限界も明らかとなっている。バニロイド受容体刺激薬であるカプサイシンやレジニフェラトキシンは、C線維に特異的に作用しその機能を抑制することが報告されているが、C線維に局在するSNSに作用する薬剤は見出されていない。
多発性硬化症は、脱髄疾患の一種で、中枢神経系の白質に脱髄巣が散在し、その病巣も新旧様々である。病巣は側脳室周囲、視神経、脳幹、脊髄等の白質に好発する。組織学的には髄鞘が破壊され、軸索、神経細胞は侵されない。臨床症状は視神経炎、複視、眼振等の眼球運動障害、痙性麻痺、有痛性強直性痙攣発作、レルミット症候群、失調症、言語障害、膀胱直腸障害等の症状がいろいろな組み合わせで出現する。その原因は自己免疫疾患説、感染説等が唱えられているが不明であり、現在、多発性硬化症に対する有効な予防薬および治療薬が切望されている。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
Lは単結合、−O−または−CH2O−を表し(該Lは、ベンゼン環上またはピリジン環上の置換可能な任意の位置に置換することができる。)、
R2は置換もしくは無置換の6〜10員のアリール基または置換もしくは無置換の5〜10員の芳香族複素環基を表し、
Xは炭素原子または窒素原子を表し、
R3は置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数2〜6のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素数2〜6のアルキニル基、置換もしくは無置換の3〜8員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の4〜8員のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の4〜8員の飽和の脂肪族複素環基または置換もしくは無置換の5〜10員の不飽和の脂肪族複素環基を表し、
R4は水素原子、置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基または置換もしくは無置換の3〜8員のシクロアルキル基を表し、
R5aおよびR5bは独立して、水素原子または置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基を表すか、R4とR5aは結合して、R4が結合する窒素原子と共に形成される4〜8員の飽和の含窒素脂肪族複素環を表し(ただし、このときR5bは水素原子である。)、
R6およびR7は独立して、水素原子、置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数2〜6のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素数2〜6のアルキニル基、置換もしくは無置換の3〜8員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の4〜8員のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の4〜8員の飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換の5〜10員の不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換の6〜10員のアリール基または置換もしくは無置換の5〜10員の芳香族複素環基を表すか、R6とR7は結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成される置換もしくは無置換の4〜8員の飽和の含窒素脂肪族複素環または置換もしくは無置換の5〜10員の不飽和の含窒素脂肪族複素環(当該飽和または不飽和の含窒素脂肪族複素環は0〜2個の酸素原子、0〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む。)を表す。]で表される化合物(以下、「化合物(1)」と称することがある。)またはその薬学的に許容される塩;
〔5〕 R3が置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基、置換もしくは無置換の3〜8員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の4〜8員の飽和の脂肪族複素環基または置換もしくは無置換の5〜10員の不飽和の脂肪族複素環基である〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩;
〔8〕 R5aおよびR5bが独立して、水素原子または置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基である〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩;
〔9〕 Xが炭素原子である〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩;
〔10〕 R1が水素原子またはハロゲン原子である〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩;
〔12〕 Lが−O−である〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩;
〔13〕 Lが−CH2O−である〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩;
〔14〕 N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}グリシンアミド、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-2-メチルアラニンアミド、
N2-{[1-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-シクロブチル-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-クロロフェノキシ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-フルオロフェノキシ)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-フルオロフェノキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-エチル-6-(4-メチルフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-エチル-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-(3-メトキシプロピル)-6-(4-メチルフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-メチルフェノキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、または
N2-{[5-クロロ-6-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
あるいはその薬学的に許容される塩;
〔15〕 〔1〕〜〔14〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬;
〔16〕 神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害または多発性硬化症の治療薬または予防薬である〔15〕に記載の医薬;
〔18〕 〔1〕〜〔14〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
好ましい「1個または同一もしくは異なる2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基などが挙げられる。
好ましい「1個または同一もしくは異なる2個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基」としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基などが挙げられる。
好ましいまたは「1個または同一もしくは異なる2個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基」としては、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、メチルエチルスルファモイル基などが挙げられる。
(ii)置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のスルファモイル基;
(iii)アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、1個または同一もしくは異なる2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で1または複数置換されていてもよい。当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕;
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、チオキソ基、1個または同一もしくは異なる2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、1個または同一もしくは異なる2個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、置換されてもいてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもいてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもいてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもいてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で1または複数置換されていてもよい。当該アルコキシカルボニル基、当該アルキルカルボニル基、当該アルキルスルホニル基および当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルバモイル基が挙げられ、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕;
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のスルファモイル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で1または複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基が挙げられ、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕。
(vii)置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のスルファモイル基;
(viii)アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、1個または同一もしくは異なる2個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルコキシ基および/またはカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい芳香族複素環基および置換されていてもよいアミノ基から選択される置換基で1または複数置換されていてもよい。当該アリールオキシ基、当該芳香族複素環オキシ基、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられ、当該アミノ基の置換基としては、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、1個または同一もしくは異なる2個の置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が挙げられる。当該アルキル基、当該アルキルカルボニル基、当該アルキルスルホニル基、当該カルバモイル基上のアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルバモイル基が挙げられる。〕;
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、チオキソ基、1個または同一もしくは異なる2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されてもいてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で1または複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基が挙げられ、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕;
(x)アリール基、芳香族複素環基、アリールオキシ基、芳香族複素環オキシ基、アリールカルボニル基、芳香族複素環カルボニル基、アリールスルホニル基、芳香族複素環スルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のスルファモイル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で1または複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基が挙げられ、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕。
(xii)置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のスルファモイル基;
(xiii)アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、1個または同一もしくは異なる2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で1または複数置換されていてもよい。当該アルコキシ基、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕;
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、チオキソ基、1個または同一もしくは異なる2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されてもいてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で1または複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基が挙げられ、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕;
(xv)アリール基、芳香族複素環基、アリールオキシ基、芳香族複素環オキシ基、アリールカルボニル基、芳香族複素環カルボニル基、アリールスルホニル基、芳香族複素環スルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のスルファモイル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で1または複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基が挙げられ、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕。
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、1個または同一もしくは異なる2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、カルバモイル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、飽和または不飽和の脂肪族複素環基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で1または複数置換されていてもよい。当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕;
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、チオキソ基、1個または同一もしくは異なる2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で1または複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基が挙げられ、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕;
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、1個または同一もしくは異なる2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、1個または同一もしくは異なる2個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、1個または同一もしくは異なる2個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で1または複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基が挙げられ、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕。
R1の具体例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基などが挙げられ、好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子であり、より好ましくは水素原子である。
R2におけるアリール基または芳香族複素環基の好ましい置換基としては、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基(好ましくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基)、ハロアルキル基(好ましくは炭素数1〜6のハロアルキル基)、アルコキシ基(好ましくは炭素数1〜6のアルコキシ基)、ハロアルコキシ基(好ましくは炭素数1〜6のハロアルコキシ基)、シアノ基などが挙げられ、具体的には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ基などが挙げられる。中でも、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメトキシ基が好ましい。
R2における置換もしくは無置換のアリール基の具体例としては、フェニル基または前記アリール基の好ましい置換基で置換されたフェニル基などが挙げられる。
R2における芳香族複素環基の具体例としては、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基などが挙げられ、好ましくはピリジル基、フリル基である。
R4におけるアルキル基およびシクロアルキル基の好ましい置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基(好ましくは炭素数1〜6のアルコキシ基)、4〜8員の飽和の脂肪族複素環基などが挙げられ、具体的には、フッ素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
R4の具体例としては、水素原子、メチル基、シクロプロピル基などが挙げられ、好ましくは水素原子、メチル基であり、より好ましくは水素原子である。
R5aおよびR5bの具体例としては、独立して、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基(好ましくはR5aが水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、R5bがメチル基、エチル基またはイソプロピル基である)が挙げられ、好ましくは独立して、水素原子、メチル基である(好ましくはR5aが水素原子であり、R5bがメチル基である)。
なお、R5aとR5bが異なる基である場合には、それらが結合する炭素原子は不斉炭素原子となるが、その立体配置は、原料の入手し易さの点から、S配置であることが好ましい。
R4とR5aが結合して、R4が結合する窒素原子と共に形成される4〜8員の飽和の含窒素脂肪族複素環の具体例としては、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環などが挙げられ、好ましくはピロリジン環である。
上記飽和の含窒素脂肪族複素環または上記不飽和の含窒素脂肪族複素環の好ましい置換基としては、オキソ基、シアノ基、ハロアルキル基(好ましくは炭素数1〜6のハロアルキル基)などが挙げられ、好ましくは、オキソ基、シアノ基、トリフルオロメチル基である。
R1が水素原子またはハロゲン原子であり、
Lが単結合または−O−であり、
R2が置換もしくは無置換のフェニル基であり、
Xが炭素原子であり、
R3が置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基、置換もしくは無置換の3〜8員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の4〜8員の飽和の脂肪族複素環基または置換もしくは無置換の5〜10員の不飽和の脂肪族複素環基であり、
R4が水素原子または置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基であり、
R5aおよびR5bが独立して、水素原子または置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基であり、
R6およびR7が独立して、水素原子、置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロアルキル基、置換もしくは無置換の3〜8員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の4〜8員の飽和の脂肪族複素環基または置換もしくは無置換の5〜10員の不飽和の脂肪族複素環基であるか、
R6とR7が結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成される置換もしくは無置換の4〜8員の飽和の含窒素脂肪族複素環または置換もしくは無置換の5〜10員の不飽和の含窒素脂肪族複素環(当該飽和または不飽和の含窒素脂肪族複素環は0〜2個の酸素原子、0〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む。)である
化合物が挙げられる。
R1が水素原子、ハロゲン原子または炭素数1〜6のアルキル基であり、
Lが単結合または−O−であり、
R2が置換または無置換の6〜10員のアリール基であり(好ましい置換基はハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基または炭素数1〜6のハロアルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子、メチル基またはトリフルオロメトキシ基である)、
Xが炭素原子であり、
R3が置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基(好ましい置換基は水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ基または4〜8員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、テトラヒドロフリル基またはテトラヒドロピラニル基である)、置換もしくは無置換の3〜8員のシクロアルキル基(好ましくは無置換の3〜8員のシクロアルキル基)、置換もしくは無置換の4〜8員の飽和の脂肪族複素環基(好ましくは無置換の4〜8員の飽和の脂肪族複素環基)または置換もしくは無置換の5〜10員の不飽和の脂肪族複素環基(好ましくは無置換の5〜10員の不飽和の脂肪族複素環基)であり、
R4が水素原子または置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基(好ましくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基)であり、
R5aおよびR5bが独立して、水素原子または置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基(好ましくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基)であり、
R6およびR7が独立して、水素原子または置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基(好ましくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基)である
化合物、
R1が水素原子またはハロゲン原子であり、
Lが単結合または−O−であり、
R2が置換または無置換のフェニル基であり(好ましい置換基はハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基または炭素数1〜6のハロアルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子、メチル基またはトリフルオロメトキシ基である)、
Xが炭素原子であり、
R3が置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基(好ましい置換基は水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ基または4〜8員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、テトラヒドロフリル基またはテトラヒドロピラニル基である)または置換もしくは無置換の3〜8員のシクロアルキル基(好ましくは無置換の3〜8員のシクロアルキル基)であり、
R4が水素原子またはメチル基であり、
R5aおよびR5bが独立して、水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であり(好ましくはR5aが水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、R5bがメチル基、エチル基またはイソプロピル基である)、
R6およびR7が水素原子である
化合物、
R1が水素原子であり、
Lが−O−であり、
R2が置換または無置換のフェニル基であり(好ましい置換基はハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基または炭素数1〜6のハロアルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子、メチル基またはトリフルオロメトキシ基である)、
Xが炭素原子であり、
R3が置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基(好ましい置換基は水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ基または4〜8員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、テトラヒドロフリル基またはテトラヒドロピラニル基である)または置換もしくは無置換の3〜8員のシクロアルキル基(好ましくは無置換の3〜8員のシクロアルキル基)であり、
R4が水素原子またはメチル基であり、
R5aおよびR5bが独立して、水素原子またはメチル基であり(好ましくはR5aが水素原子であり、R5bがメチル基である)、
R6およびR7が水素原子である
化合物が挙げられる。
好適な化合物の具体例としては、以下の実施例に示す化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
R1が、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)、
(3)C1−6アルキル基(好ましくはメチル)、または
(4)C1−6ハロアルキル基(好ましくはトリフルオロメチル)
であり、
Lが、
(1)単結合、
(2)−O−、または
(3)−CH2O−
であり、
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)、
(b)C1−6アルキル基(好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(c)C1−6ハロアルキル基(好ましくはトリフルオロメチル)、
(d)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ、エトキシ)、
(e)C1−6ハロアルコキシ基(好ましくはトリフルオロメトキシ)、および
(f)シアノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリール基(当該C6−10アリール基はC3−6シクロプロパンと縮合していてもよい)(好ましくはフェニル、インダニル、より好ましくはフェニル)、または
(2)5〜10員の芳香族複素環基(好ましくは5または6員の芳香族複素環基、より好ましくはピリジル、フリル)
であり、
Xが炭素原子または窒素原子であり、
R3が、
(1)(a)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(b)4〜8員の飽和の脂肪族複素環基(好ましくは5または6員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)、および
(c)水酸基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル)、
(2)C3−8シクロアルキル基(好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、または
(3)(a)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくはアセチル)、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくはtert-ブトキシカルボニル)、
(c)C1−6アルキルスルホニル基(好ましくはメチルスルホニル)、および
(d)C1−6アルキル基(好ましくはイソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい4〜8員の飽和の脂肪族複素環基(好ましくは5または6員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはテトラヒドロピラニル、ピペリジル)
であり、
R4が、
(1)水素原子、または
(2)C1−6アルキル基(好ましくはメチル)
であり、
R5aおよびR5bが、独立して
(1)水素原子、または
(2)C1−6アルキル基(好ましくはメチル、エチル、イソプロピル)
であるか、あるいは
R4とR5aが結合して、R4が結合する窒素原子と共に、4〜8員の飽和の含窒素脂肪族複素環(好ましくは5または6員の飽和の含窒素脂肪族複素環であり、より好ましくはピロリジン)を形成し(ただし、このときR5bは水素原子である。)、
R6およびR7が、独立して
(1)水素原子、または
(2)(a)水酸基、
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ)、および
(c)4〜8員の飽和の脂肪族複素環基(好ましくは5または6員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはモルホリニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはエチル、イソブチル)
であるか、あるいは
R6とR7が結合して、それらが結合する窒素原子と共に、
(a)オキソ基、
(b)シアノ基、および
(c)C1−6ハロアルキル基(好ましくはトリフルオロメチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい4〜8員の飽和の含窒素脂肪族複素環(好ましくは5または6員の飽和の含窒素脂肪族複素環であり、より好ましくはモルホリン、ピペラジン)を形成する
化合物が挙げられる。
R1が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)
であり、
Lが、
(1)単結合、または
(2)−O−
であり、
R2が、
(a)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)、
(b)C1−6アルキル基(好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(c)C1−6ハロアルキル基(好ましくはトリフルオロメチル)、
(d)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ、エトキシ)、
(e)C1−6ハロアルコキシ基(好ましくはトリフルオロメトキシ)、および
(f)シアノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり、
Xが炭素原子であり、
R3が、
(1)(a)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(b)4〜8員の飽和の脂肪族複素環基(好ましくは5または6員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)、および
(c)水酸基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル)、
(2)C3−8シクロアルキル基(好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、または
(3)(a)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくはアセチル)、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくはtert-ブトキシカルボニル)、
(c)C1−6アルキルスルホニル基(好ましくはメチルスルホニル)、および
(d)C1−6アルキル基(好ましくはイソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい4〜8員の飽和の脂肪族複素環基(好ましくは5または6員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはテトラヒドロピラニル、ピペリジル)
であり、
R4が、
(1)水素原子、または
(2)C1−6アルキル基(好ましくはメチル)
であり、
R5aおよびR5bが、独立して
(1)水素原子、または
(2)C1−6アルキル基(好ましくはメチル、エチル、イソプロピル)
であり、
R6およびR7が、独立して
(1)水素原子、または
(2)(a)水酸基、
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ)、および
(c)4〜8員の飽和の脂肪族複素環基(好ましくは5または6員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはモルホリニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはエチル、イソブチル)
であるか、あるいは
R6とR7が結合して、それらが結合する窒素原子と共に、
(a)オキソ基、
(b)シアノ基、および
(c)C1−6ハロアルキル基(好ましくはトリフルオロメチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい4〜8員の飽和の含窒素脂肪族複素環(好ましくは5または6員の飽和の含窒素脂肪族複素環であり、より好ましくはモルホリン、ピペラジン)を形成する
化合物が挙げられる。
R1が、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)、または
(3)C1−6アルキル基(好ましくはメチル)
であり、
Lが、
(1)単結合、または
(2)−O−
であり、
R2が、
(a)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)、
(b)C1−6アルキル基(好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(c)C1−6ハロアルキル基(好ましくはトリフルオロメチル)、
(d)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ、エトキシ)、
(e)C1−6ハロアルコキシ基(好ましくはトリフルオロメトキシ)、および
(f)シアノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリール基(当該C6−10アリール基はC3−6シクロプロパンと縮合していてもよい)(好ましくはフェニル、インダニル、より好ましくはフェニル)
であり、
Xが炭素原子であり、
R3が、
(1)(a)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(b)4〜8員の飽和の脂肪族複素環基(好ましくは5または6員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)、および
(c)水酸基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル)、
(2)C3−8シクロアルキル基(好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、または
(3)(a)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくはアセチル)、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくはtert-ブトキシカルボニル)、
(c)C1−6アルキルスルホニル基(好ましくはメチルスルホニル)、および
(d)C1−6アルキル基(好ましくはイソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい4〜8員の飽和の脂肪族複素環基(好ましくは5または6員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはテトラヒドロピラニル、ピペリジル)
であり、
R4が、
(1)水素原子、または
(2)C1−6アルキル基(好ましくはメチル)
であり、
R5aおよびR5bが、独立して
(1)水素原子、または
(2)C1−6アルキル基(好ましくはメチル、エチル、イソプロピル)
であり、
R6およびR7が、独立して
(1)水素原子、または
(2)(a)水酸基、
(b)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ)、および
(c)4〜8員の飽和の脂肪族複素環基(好ましくは5または6員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはモルホリニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはエチル、イソブチル)である
化合物、
R1が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)
であり、
Lが、
(1)単結合、または
(2)−O−
であり、
R2が、
(a)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)、
(b)C1−6アルキル基(好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(c)C1−6ハロアルキル基(好ましくはトリフルオロメチル)、
(d)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ、エトキシ)、
(e)C1−6ハロアルコキシ基(好ましくはトリフルオロメトキシ)、および
(f)シアノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり、
Xが炭素原子であり、
R3が、
(1)(a)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(b)4〜8員の飽和の脂肪族複素環基(好ましくは5または6員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)、および
(c)水酸基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル)、または
(2)C3−8シクロアルキル基(好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)
であり、
R4が、水素原子またはメチル基であり、
R5aおよびR5bが、独立して、水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であり(好ましくはR5aが水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、R5bがメチル基、エチル基またはイソプロピル基である)、
R6およびR7が水素原子である
化合物、
R1が水素原子であり、
Lが−O−であり、
R2が、
(a)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)、
(b)C1−6アルキル基(好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(c)C1−6ハロアルキル基(好ましくはトリフルオロメチル)、
(d)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ、エトキシ)、
(e)C1−6ハロアルコキシ基(好ましくはトリフルオロメトキシ)、および
(f)シアノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり、
Xが炭素原子であり、
R3が、
(1)(a)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(b)4〜8員の飽和の脂肪族複素環基(好ましくは5または6員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)、および
(c)水酸基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル)、または
(2)C3−8シクロアルキル基(好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)
であり、
R4が、水素原子またはメチル基であり、
R5aおよびR5bが独立して、水素原子またはメチル基であり(好ましくはR5aが水素原子であり、R5bがメチル基である)、
R6およびR7が水素原子である
化合物が挙げられる。
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}グリシンアミド、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-2-メチルアラニンアミド、
N2-{[1-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-シクロブチル-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-クロロフェノキシ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-フルオロフェノキシ)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-フルオロフェノキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-エチル-6-(4-メチルフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-エチル-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-(3-メトキシプロピル)-6-(4-メチルフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-メチルフェノキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、および
N2-{[5-クロロ-6-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
化合物(1)は、化合物(1−1)と対応するアミン化合物との還元的アミノ化反応により製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどを用いることができる。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノールが挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどを用いることができる。反応温度は−20℃から反応溶媒の還流温度までで、0℃から室温付近が特に好ましい。脱水剤として、モレキュラーシーブスや硫酸ナトリウムを加えても良い。添加剤として、酢酸や塩酸を加えても良い。
反応式−2
化合物(1−1)と化合物(1−2)との還元的アミノ化により化合物(1−3)を得た後に、化合物(1−4)と塩基存在下、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒中、0℃から反応溶媒の還流温度で反応させることにより化合物(1A)を製造できる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム tert−ブトキシドなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を用いることができるが、特に限定はされない。
反応式−3
化合物(1−5)と対応するアミン化合物を、塩基存在下、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒中、0℃から反応溶媒の還流温度で反応させることにより製造できる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム tert−ブトキシドなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を用いることができるが、特に限定はされない。
反応式−4
化合物(1B)は、化合物(1−5)と化合物(1−6)から反応式−3と同様の方法により得られる化合物(1−7)を、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、硫酸などの酸性溶媒中、室温から反応溶媒の還流温度で反応させることにより製造できる。トリフルオロ酢酸中、50℃付近で反応を行うことがより好ましい。
反応式−5
2,4−ジフルオロニトロベンゼンと化合物(2−2)を、塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒や、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒中、室温から反応溶媒の還流温度で反応させることにより化合物(2−3)を製造できる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム tert−ブトキシドなどを用いることができ、好ましくは炭酸カリウムが用いられる。溶媒としては、1,4−ジオキサンが好ましい。
反応式−6
化合物(3−2)と化合物(3−3)を、塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒や、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒中、室温から反応溶媒の還流温度で反応させることにより化合物(3−4)を製造できる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム tert−ブトキシドなどを用いることができ、好ましくは炭酸カリウムが用いられる。溶媒としては、1,4−ジオキサンが好ましい。
反応式−7
化合物(4−3)は、化合物(3−6)と化合物(4−2)を、銅触媒、リガンドおよび塩基を用い、N−メチルピロリジノン、1,4−ジオキサン、ジメチルスルフォキシド、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温から溶媒の還流温度で反応させることで製造できる。銅触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅などが挙げられるが、特に限定はされない。リガンドとしては、2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−3,5−ジオン、N,N−ジメチルグリシンなどが挙げられるが、特に限定はされない。塩基として炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられるが、特に限定はされない。
反応式−8
化合物(5−4)は、化合物(5−2)と化合物(5−3)を塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒や、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温から反応溶媒の還流温度で反応させることにより製造できる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム tert−ブトキシドなどを用いることができ、好ましくは炭酸カリウムが用いられる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミドが好ましい。
化合物(5−1)は、化合物(5−4)から反応式−5と同様の方法により得ることができる。
反応式−9
2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジンと化合物(6−2)を、塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒や、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒中、室温から反応溶媒の還流温度で反応させることにより化合物(6−3)を製造できる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム tert−ブトキシドなどを用いることができ、好ましくは炭酸カリウムが用いられる。溶媒としては、1,4−ジオキサンが好ましい。
化合物(6−1)は、化合物(6−5)から反応式−5と同様の方法により得ることができる。
反応式−10
化合物(7−2)は、化合物(6−3)から反応式−6と同様の方法により得ることができる。
化合物(7−1)は、化合物(7−2)と対応するボラン酸化合物とパラジウム触媒、リガンド、塩基を用い、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、トルエン、エタノールなどの溶媒中、室温から溶媒の還流温度で反応させることで製造できる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム、トリスベンジリデンアセトンジパラジウムなどが挙げられるが、特に限定はされない。リガンドとしては、トリフェニルフォスフィン、トリ−o−トリルフォスフィン、トリ−tert−ブチルフォスフィンなどが挙げられるが、特に限定はされない。塩基として炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられるが、特に限定はされない。
反応式−11
脱離基への変換工程は、脱離基Yがメシルオキシ基またはトシルオキシ基である場合には、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、対応する塩化物(メシルクロリド、トシルクロリド)を反応させることでメシル体またはトシル体を得ることができる。脱離基Yがハロゲン原子である場合には、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション〔R.C.ラロック著、VCH パブリッシャーズInc.(1989)〕、第4版実験化学講座(丸善)、新実験化学講座(丸善)等に記載された方法に準じればよいが、例えば、テトラヒドロフラン中、三臭化リンを加えることで臭化物を得ることができる。
また、上述の製造方法において用いられる原料化合物は、市販品を用いたり、当業者に公知の方法を用いたりして、適宜調製することができる。
また、本発明の化合物またはそれらの薬学上許容される塩を製造する際、任意の工程で必要に応じて、水酸基、カルボキシル基またはアミノ基等の官能基を保護・脱保護することができる。保護基の種類、保護・脱保護の方法については、当業者に良く知られたものを用いればよく、例えば「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(T. W. グリーンら著、John Wiley & Sons, Inc.発行 1991)」等を参考にすればよい。
また、本発明には、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、化合物(1)のあらゆる互変異性体、光学異性体等の立体異性体およびあらゆる態様の結晶形のものも包含されている。これらは、当業者に良く知られているシリカゲルカラムクロマトグラフィー、HPLC、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶などの方法を用いて、適宜精製することが出来る。
錠剤のような固体製剤は有効成分を、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉などの通常の薬理的に許容し得る担体または賦形剤、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウムや澱粉グリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、あるいは保存剤等と混合して調製される。
非経口投与には、有効成分は水、生理食塩水、油、ブドウ糖水溶液などの生理的に許容し得る担体に溶解または懸濁し、補助剤として乳化剤、安定化剤、浸透圧調整用塩、または緩衝剤を必要に応じて含有してもよい。
投与量は、成人患者一人一回当たり有効成分の量として10μg〜2g、好ましくは1mg〜1g、さらに好ましくは10〜100mgであり、一日一回または数回にわけて投与することができる。非経口投与では、成人患者一人あたり0.1〜100mg/日、さらに好ましくは0.3〜50mg/日の投与量が挙げられ、一日一回または数回に分けて投与することができる。投与回数を減らすために徐放性製剤を用いることもできる。
また、本発明の神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害または多発性硬化症の治療薬または予防薬は、動物薬としての利用も可能である。
Me:メチル、Et:エチル、Pr:プロピル、iPr:イソプロピル、Ph:フェニル、Ac:アセチル、Boc: tert-ブトキシカルボニル、Bn:ベンジル、TBDMS:tert-ブチルジメチルシリル、PyBOP:ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、J:結合定数、s:単一線、d:二重線、dd:二個の二重線、ddd:四個の二重線、td:三個の二重線、t:三重線、dt:二個の三重線、q:四重線、quint:五重線、br:ブロード、m:多重線。
上記目的物は以下の方法でも製造することができる。
鉄(13.9g, 0.25mol)および塩化アンモニウム(6.6g, 0.12mol)のテトラヒドロフラン−メタノール−水の懸濁液(3:2:1、120mL)に、加熱還流下、参考例2で得た化合物(9.8g, 32mmol)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(3:2:1、60mL)を滴下した。2時間攪拌後、反応液を冷却し、セライトろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、目的物(8.7g, 100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.99(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.33(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.69(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.62(t, J = 5.1Hz, 2H), 6.92-7.09(m, 6H), 7.81(m, 1H), 10.00(s, 1H).
参考例5で得た化合物(0.15g, 0.48mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、(L)-アラニンアミド塩酸塩(0.18g, 1.45mmol)、硫酸ナトリウム(3g)およびトリエチルアミン(0.20mL)を加え、室温で攪拌した。30分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(45mg, 0.72mmol)を加え、2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に流し込み、クロロホルムで抽出した。有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=50:1〜10:1)で精製し、目的物(0.09g, 49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.09 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.39 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.26 (t, J = 5.0Hz, 2H), 5.54 (brs, 1H), 6.93-7.05 (m, 6H), 7.18 (brs, 1H), 7.67 (m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 0.99(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.02(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.08(t, J = 7.0Hz, 3H), 2.08(m, 1H), 2.97(d, J = 5.5Hz, 1H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.68(t, J = 5.1Hz, 2H), 3.98(d, J = 14.5Hz, 1H), 4.15(d, J = 14.5Hz, 1H), 4.17-4.40(m, 2H), 5.56(brs, 1H), 6.93-7.01(m, 7H), 7.67(m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.46(s, 6H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.69(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.02(s, 2H), 4.24(t, J = 5.1Hz, 2H), 5.43(brs, 1H), 6.93-7.05(m, 6H), 7.48(brs, 1H), 7.68(m, 1H).
2,4-ジフルオロニトロベンゼンから、市販または公知化合物を用い、参考例1〜7および実施例1または実施例2と同様の方法により、表1〜表9に示す実施例6〜58の化合物を製造した。
2,4-ジフルオロニトロベンゼンから、市販または公知化合物を用い、参考例1〜4、8および実施例59と同様の方法により、表10に示す実施例60〜65の化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.12(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.43(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.75(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.37(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.88(s, 2H), 7.36(dd, J = 8.6, 1.8Hz, 1H), 7.49(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.6Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.02(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.35(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.71(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.64(t, J = 5.1Hz, 2H), 7.41(m, 1H), 7.68-7.73(m, 2H), 10.05(s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ1.08(t, J=7.1Hz, 3H), 3.38(q, J=7.1Hz, 2H), 3.41(s, 2H), 3.75(t, J=5.1Hz, 2H), 4.11(s, 2H), 4.35(t, J=5.1Hz, 2H), 5.68(brs, 1H), 7.22(brs, 1H), 7.33(m, 1H), 7.42-7.51(m, 4H), 7.61-7.63(m, 2H), 7.76(m, 1H).
参考例9〜11および実施例66と同様の方法により、表11および表12に示す実施例67〜73の化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.09(t, J=7.0Hz, 3H), 1.32(s, 9H), 1.41(d, J=6.9Hz, 3H), 3.34(q, J=6.9Hz, 1H), 3.38(q, J=7.0Hz, 2H), 3.68(t, J=5.1Hz, 2H), 4.04(d, J=14.9Hz, 1H), 4.12(d, J=14.9Hz, 1H), 4.18-4.34(m, 2H), 5.47(brs, 1H), 6.89-6.95(m, 2H), 6.97-7.02(m, 2H), 7.29(brs, 1H), 7.31-7.36(m, 2H), 7.67(d, J=8.5 Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ5.14(s, 2H), 6.79-6.86(m, 2H), 7.38-7.43(m, 5H), 8.10(m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.08(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.40(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.77(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.71(t, J = 5.1Hz, 2H), 5.15(s, 2H), 7.04(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.11(dd, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 7.35-7.49(m, 5H), 7.79(d, J = 9.0Hz, 1H), 10.01(s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.39(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.32(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.37(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.68(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.00(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.09(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.16-4.32(m, 2H), 5.11(s, 2H), 5.75(brs, 1H), 6.87(d, J = 2.2Hz, 1H), 6.98(dd, J = 8.8, 2.2Hz, 1H), 7.27-7.53(m, 6H), 7.61(d, J = 8.8Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.10(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.45(s, 6H), 3.37(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.69(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.00(s, 2H), 4.24(t, J = 5.1Hz, 2H), 5.12(s, 2H), 5.47(brs, 1H), 6.86(d, J = 2.4Hz, 1H), 6.98(dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.31-7.48(m, 5H), 7.51(brs, 1H), 7.62(d, J = 8.8Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.10(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.40(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.32(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.70(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.01(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.09(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.20-4.32(m, 2H), 5.08(s, 2H), 5.39(brs, 1H), 6.86(d, J = 2.2Hz, 1H), 6.96(dd, J = 8.8, 2.2Hz, 1H), 7.06-7.10(m, 2H), 7.25(brs, 1H), 7.42-7.45(m, 2H), 7.62(d, J = 8.8Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.18 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.39-3.50 (m, 6H), 6.20 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 8.42 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.66 (br, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.38 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.70 (t, J = 5.6Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.37-7.46 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.8Hz, 1H), 10.00 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.41(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.35(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.71(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.06(d, J = 15.0Hz, 1H), 4.14(d, J = 15.0Hz, 1H), 4.32(t, J = 5.1Hz, 2H), 5.56(brs, 1H), 6.67(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.11-7.21(m, 3H), 7.26(brs, 1H), 7.35-7.42(m, 2H), 7.95(d, J = 8.6Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.08(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.42(s, 2H), 3.72(t, J = 4.9Hz, 2H), 4.12(s, 2H), 4.33(t, J = 4.9Hz, 2H), 5.73(brs, 1H), 6.76(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.11-7.22(m, 3H), 7.26(brs, 1H), 7.35-7.42(m, 2H), 7.95(d, J = 8.4Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25(t, J = 7.1Hz, 3H), 3.43(q, J = 5.1Hz, 2H), 3.57(q, J = 7.1Hz, 2H), 3.72(t, J = 5.1Hz, 2H), 6.66(dd, J = 12.4, 6.6Hz, 1H), 8.05(dd, J = 10.2, 8.6Hz, 1H), 8.29(br, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 0.99(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.33(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.71(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.64(t, J = 5.1Hz, 2H), 7.00-7.10(m, 4H), 7.13(d, J = 7.1Hz, 1H), 7.66(d, J = 10.3Hz, 1H), 10.04(s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.07(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.41(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.32(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.37(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.66(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.02(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.11(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.17-4.32(m, 2H), 5.38(brs, 1H), 6.90-7.05(m, 5H), 7.16(brs, 1H), 7.52(d, J = 12.1Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48(s, 9H), 1.91-1.95(m, 2H), 2.22-2.37(m, 2H), 2.76-2.93(m, 2H), 4.30(br, 2H), 4.60(m, 1H), 4.86(s, 2H), 6.86-7.05(m, 5H), 7.14(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.8Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48(s, 9H), 1.89-1.93(m, 2H), 2.23-2.38(m, 2H), 2.85-2.94(m, 2H), 4.33(br, 2H), 5.63(m, 1H), 6.99-7.10(m, 5H), 7.18(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.8Hz, 1H), 10.04(s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.38(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.48(s, 9H), 1.86-1.89(m, 2H), 2.30-2.34(m, 2H), 2.81-2.89(m, 2H), 3.28(q, J = 7.0Hz, 1H), 4.02(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.10(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.31-4.42(m, 3H), 6.02(brs, 1H), 6.87-7.04(m, 6H), 7.15(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.8Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.17(d, J = 6.6Hz, 6H), 1.38(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.90-1.92(m, 2H), 2.30-2.40(m, 2H), 2.87-2.94(m, 2H), 3.27(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.93-4.18(m, 5H), 4.36-4.45(m, 2H), 5.73(brs, 1H), 6.89-7.03(m, 6H), 7.16(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.8Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.38(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.89-2.46(m, 3H), 2.16(s, 3H), 2.67(m, 1H), 3.18-3.32(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.99-4.13(m, 3H), 4.52(m, 1H), 4.89(m, 1H), 5.85(brs, 1H), 6.88-7.05(m, 6H), 7.11(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.8Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.37(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.00-2.16(m, 3H), 2.48-2.61(m, 2H), 2.88(m, 1H), 2.86(s, 3H), 3.25(q, J = 6.8Hz, 1H), 3.99-4.16(m, 4H), 4.46(m, 1H), 5.87(brs, 1H), 6.81(brs, 1H), 6.89-7.05(m, 5H), 7.21(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.8Hz, 1H).
上記参考例および実施例に記載の方法またはこれらに準ずる方法により、表13に示す実施例88〜90の化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 3.39(q, J=7.0Hz, 2H), 3.76(t, J=5.1Hz, 2H), 4.72(t, J=5.1Hz, 2H), 8.01-8.02(m, 2H), 10.09(s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.05(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.77(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.76(t, J = 5.1Hz, 2H), 7.12-7.20(m, 3H), 7.40-7.46(m, 2H), 8.02(s, 1H), 10.12(s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.41(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.32-3.42(m, 3H), 3.71(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.05(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.14(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.23-4.38(m, 2H), 5.39(brs, 1H), 7.11-7.17(m, 3H), 7.21(brs, 1H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.83(s, 1H).
上記参考例および実施例に記載の方法またはこれらに準ずる方法により、表14〜16に示す実施例93〜108の化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.43(q, J = 5.2Hz, 2H), 3.56(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.70(t, J = 5.2Hz, 2H), 7.11(d, J = 5.9Hz, 1H), 7.93(d, J = 8.6Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.21(t, J = 7.3Hz, 3H), 3.51-3.58(m, 4H), 3.65(t, J = 5.1Hz, 2H), 6.49(d, J = 9.5Hz, 1H), 6.72(d, J = 6.6Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.12(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.43(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.75(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.38(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.88(s, 2H), 7.45(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.53(d, J = 5.9Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.07(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.40(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.76(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.73(t, J = 5.0Hz, 2H), 7.63(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.87(d, J = 6.1Hz, 1H), 10.09(s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.06(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.40(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.78(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.78(t, J = 5.1Hz, 2H), 7.15-7.27(m, 2H), 7.54-7.66(m, 4H), 10.11(s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.40(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.31-3.41(m, 3H), 3.72(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.04(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.12(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.26-4.38(m, 2H), 5.82(brs, 1H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.22(brs, 1H), 7.27(d, J = 6.6Hz, 1H), 7.47(d, J = 10.7Hz, 1H), 7.49-7.53(m, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.49(t, J = 7.2Hz, 3H), 4.71(q, J = 7.2Hz, 2H), 7.18(t, J = 8.5Hz, 2H), 7.58-7.64(m, 4H), 7.98(d, J = 9.3Hz, 1H), 10.12(s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.42-1.48(m, 6H), 3.32(q, J = 7.0Hz, 1H), 4.03(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.11(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.24(q, J = 7.0Hz, 2H), 5.60(brs, 1H), 7.12-7.18(m, 3H), 7.43-7.46(m, 2H), 7.57-7.62(m, 2H), 7.77(m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48(t, J = 7.2Hz, 3H), 4.68(q, J = 7.2Hz, 2H), 7.14-7.20(m, 2H), 7.46(d, J = 6.6Hz, 1H), 7.53-7.59(m, 2H), 7.67(d, J = 10.5Hz, 1H), 10.11(s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.42-1.46(m, 6H), 3.31(q, J = 7.0Hz, 1H), 4.01(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.08(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.20(q, J = 7.0Hz, 2H), 5.41(brs, 1H), 7.04(brs, 1H), 7.13-7.18(m, 2H), 7.28(d, J = 6.6Hz, 1H), 7.49(d, J = 11.0Hz, 1H), 7.52-7.55(m, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.07(dd, J = 10.0, 2.0Hz, 1H), 7.19(t, J = 2.0Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.39(dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H), 7.50(t, J = 2.0Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.04(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.79(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.79(t, J = 5.1Hz, 2H), 7.12-7.18(m, 2H), 7.51-7.62(m, 4H), 10.12(s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.40(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.30-3.41(m, 3H), 3.74(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.07(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.15(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.30-4.44(m, 2H), 5.65(brs, 1H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.27(brs, 1H), 7.35(d, J = 1.4Hz, 1H), 7.46(d, J = 1.4Hz, 1H), 7.53-7.57(m, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ 2.43(s, 3H), 7.48(d, J = 10.0Hz, 1H), 7.93(d, J = 7.8Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.05(t, J = 7.0Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 3.40(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.77(t, J = 5.4Hz, 2H), 4.75(t, J = 5.4Hz, 2H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.29-7.33(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.70(s, 1H), 10.10(s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.41(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.33(s, 3H), 3.30-3.42(m, 3H), 3.71(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.05(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.13(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.22-4.38(m, 2H), 5.43(brs, 1H), 7.09-7.14(m, 3H), 7.29-7.34(m, 3H), 7.61(s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.28-7.32(m, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.06(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.41(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.81(t, J = 5.3Hz, 2H), 4.81(t, J = 5.3Hz, 2H), 7.15-7.19(m, 2H), 7.27(dd, J = 11.0, 1.6Hz, 1H), 7.51(d, J = 1.6Hz, 1H), 7.57-7.61(m, 2H), 10.16(s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.11(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.42(d, J = 6.8Hz, 3H), 3.32-3.45(m, 3H), 3.77(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.08(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.18(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.31-4.46(m, 2H), 6.00(brs, 1H), 7.12-7.29(m, 5H), 7.52-7.59(m, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.03(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.77(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.78(t, J = 5.1Hz, 2H), 7.09-7.13(m, 2H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.53(s, 1H), 8.32(s, 1H), 10.16(s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.94(m, 2H), 2.58(m, 2H), 3.62(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.69(m, 1H), 4.92(s, 2H), 7.12-7.21(m, 2H), 7.45(d, 1H, J=10.6Hz), 7.48-7.57(m, 3H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.96-2.05(m, 2H), 2.55-2.70(m, 2H), 3.58-3.66(m, 2H), 4.19-4.24(m, 2H), 4.61(m, 1H), 4.88(s, 2H), 7.15-7.22(m, 2H), 7.50-7.57(m, 4H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.40(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.86-1.89(m, 2H), 2.49-2.64(m, 2H), 3.32(m, 1H), 3.53-3.61(m, 2H), 4.11-4.20(m, 4H), 4.53(m, 1H), 5.43(brs, 1H), 7.08(brs, 1H), 7.12-7.18(m, 2H), 7.43-7.52(m, 4H).
1H-NMR (CDCl3) δ 3.23 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.8Hz, 2H), 6.28 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.27-6.98(m, 4H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.05(s, 9H), 3.16 (t, J = 5.1Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.1Hz, 2H), 6.24-6.28(m, 2H), 6.65 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.82-6.94 (m, 4H), 7.31-7.43 (m, 6H), 7.62-7.72(m, 4H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.02(s, 9H), 1.45(d, J = 6.8Hz, 3H), 3.34(q, J = 6.8Hz, 1H), 3.95(t, J = 5.4Hz, 2H), 4.09(d, J = 14.9Hz, 1H), 4.14(d, J = 14.9Hz, 1H), 4.23-4.36(m, 2H), 6.08(brs, 1H), 6.87-6.93(m, 3H), 7.00-7.05(m, 3H), 7.18(brs, 1H), 7.30-7.36(m, 4H), 7.41-7.47(m, 6H), 7.79(d, J = 8.8Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.32(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.33(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.92-3.98(m, 2H), 4.03(d, J = 13.6Hz, 1H), 4.08(d, J = 13.6Hz, 1H), 4.30(t, J = 4.6Hz, 2H), 5.50(brs, 1H), 6.78(brs, 1H), 6.92-7.03(m, 6H), 7.64(d, J = 8.8Hz, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.41 (q, J = 5.2Hz, 2H), 3.55 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.2Hz, 2H), 6.62 (d, J = 11.5Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 0.95(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.29 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.0Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.0Hz, 2H), 6.96-7.10 (m, 5H), 7.98 (s, 1H), 10.02 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.05(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.40(d, J = 6.8Hz, 3H), 3.29-3.38(m, 3H), 3.63(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.01(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.10(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.15-4.28(m, 2H), 5.68(brs, 1H), 6.87-6.91(m, 2H), 6.97-7.02(m, 3H), 7.16(brs, 1H), 7.80(s, 1H).
上記参考例および実施例に記載の方法またはこれらに準ずる方法により、表17〜31に示す実施例119〜190の化合物を製造した。
上記参考例および実施例に記載の方法またはこれらに準ずる方法により、表32に示す化合物を製造した。
化合物同定については、以下のいずれかの方法に従い、LC/MSスペクトルと保持時間より行った。
検出機器:LCMS/MS API2000(applied Biosystems社製)
カラム:Phenomenex Gemini C18 4.6X50mm, 5μm
検出波長:220nm, 260nm
流速:1.2mL/min
溶出溶媒組成:A液:0.05%TFA水溶液、0.05%HCOOH水溶液または10mM酢酸アンモニウム水溶液, B液:アセトニトリル
グラディエント:0-0.01min B 10%, 0.01-1.50min B 10% to 30%, 1.50-3.00min B 30% to 90%, 3.00-4.00min B 90%, 4.00-5.00min B 90% to 10%
検出機器:LCMS/MS API2000(applied Biosystems社製)
カラム:Phenomenex Gemini C18 4.6X50mm, 5μm
検出波長:220nm, 260nm
流速:1mL/min
溶出溶媒組成:A液:0.05%TFA水溶液、0.05%HCOOH水溶液または10mM酢酸アンモニウム水溶液, B液:アセトニトリル
グラディエント:0-0.01min B 5%, 0.01-1.00min B 5%, 1.00-7.00min B 5% to 50%, 7.00-10.00min B 50% to 90%, 10.00-11.00min B 90%, 11.00-12.00min B 90% to 5%
上記参考例および実施例に記載の方法またはこれらに準ずる方法により、表33に示す化合物を製造した。
化合物同定については、上記記載と同様の条件でLC/MSスペクトルと保持時間より行った。
参考例18〜20および実施例79と同様の方法により、表34および表35に示す実施例227〜237の化合物を製造した。
化合物同定については、上記記載と同様の条件でLC/MSスペクトルと保持時間より行った。
ヒトSNS遺伝子発現細胞のTTX抵抗性Naチャネルに対する阻害実験
ヒトSNS遺伝子発現細胞は、Chinese hamster ovary cell (CHO-K1)にヒトSNS遺伝子を組み込み、安定発現させたものであり、本来CHO-K1細胞はTTX抵抗性Naチャネル成分を有していないことから、ヒトSNS遺伝子発現細胞でのTTX抵抗性Naチャネル成分はSNSであり、従って、本発明化合物がSNS阻害剤であると考えられた。
ヒトSNSαサブユニット遺伝子の全長をZeocin耐性遺伝子を有する発現プラスミド(pcDNA3.1Zeo(+))に組込み、またAnnexin II light chain遺伝子の全長をNeomycin耐性遺伝子含有発現プラスミド(pcDNA3.1 (+))に導入した。この2つの遺伝子を同時に、lipofectamine 2000を用いてCHO-K1細胞に導入し、NeomycinおよびZeocin入りF-12 medium中にて培養し、両薬剤耐性細胞、すなわち両遺伝子が組み込まれた細胞を選択した。これらの両薬剤耐性株を2回限界希釈し、SNS遺伝子組込み細胞のクローン化を行った。SNSが遺伝子導入されていることは、RT-PCRで確認し、さらに膜電位感知蛍光指示薬を用いて、Naチャネル刺激に応答するTTX抵抗性成分を検出し、SNSの機能発現を確認した。
前記1で得られたヒトSNS発現細胞を用いて、本発明化合物のSNS阻害作用を評価した。すなわち、被検化合物をヒトSNS発現細胞に予め添加しておき、そのおよそ30分後にTTX(1μM)存在下にてNaチャネル刺激剤であるベラトリジン(50μM)を添加し、TTX抵抗性Naチャネルを介して膜電位を上昇させ、被検化合物の膜電位上昇抑制作用を評価した。
以下の計算式で、被検化合物のSNS阻害率を求めた。
SNS阻害率(%)=100×[(評価化合物なしでベラトリジン刺激のみのピーク値)−(評価化合物を入れたベラトリジン刺激のピーク値)]/[(評価化合物なしでベラトリジン刺激のみのピーク値)−(刺激なしの基準値)]
実施例で得られた化合物について、ヒトSNS発現細胞のTTX抵抗性Naチャネルに対する阻害作用(SNS阻害率)を評価した結果、本発明化合物がSNS阻害作用を示すことが観察された。化合物濃度が12.5μMのときのSNS阻害率(%)を表39〜47に示す。
Claims (19)
- 下記式(1):
Lは単結合、−O−または−CH2O−を表し(該Lは、ベンゼン環上またはピリジン環上の置換可能な任意の位置に置換することができる。)、
R2は置換もしくは無置換の6〜10員のアリール基または置換もしくは無置換の5〜10員の芳香族複素環基を表し、
Xは炭素原子または窒素原子を表し、
R3は置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数2〜6のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素数2〜6のアルキニル基、置換もしくは無置換の3〜8員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の4〜8員のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の4〜8員の飽和の脂肪族複素環基または置換もしくは無置換の5〜10員の不飽和の脂肪族複素環基を表し、
R4は水素原子、置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基または置換もしくは無置換の3〜8員のシクロアルキル基を表し、
R5aおよびR5bは独立して、水素原子または置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基を表すか、R4とR5aは結合して、R4が結合する窒素原子と共に形成される4〜8員の飽和の含窒素脂肪族複素環を表し(ただし、このときR5bは水素原子である。)、
R6およびR7は独立して、水素原子、置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数2〜6のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素数2〜6のアルキニル基、置換もしくは無置換の3〜8員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の4〜8員のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の4〜8員の飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換の5〜10員の不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換の6〜10員のアリール基または置換もしくは無置換の5〜10員の芳香族複素環基を表すか、R6とR7は結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成される置換もしくは無置換の4〜8員の飽和の含窒素脂肪族複素環または置換もしくは無置換の5〜10員の不飽和の含窒素脂肪族複素環(当該飽和または不飽和の含窒素脂肪族複素環は0〜2個の酸素原子、0〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む。)を表す。]で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2が置換もしくは無置換のフェニル基である請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3が置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基、置換もしくは無置換の3〜8員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の4〜8員の飽和の脂肪族複素環基または置換もしくは無置換の5〜10員の不飽和の脂肪族複素環基である請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R6およびR7が独立して、水素原子、置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロアルキル基、置換もしくは無置換の3〜8員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の4〜8員の飽和の脂肪族複素環基または置換もしくは無置換の5〜10員の不飽和の脂肪族複素環基であるか、R6とR7が結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成される置換もしくは無置換の4〜8員の飽和の含窒素脂肪族複素環または置換もしくは無置換の5〜10員の不飽和の含窒素脂肪族複素環(当該飽和または不飽和の含窒素脂肪族複素環は0〜2個の酸素原子、0〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む。)である請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R4が水素原子または置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基である請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5aおよびR5bが独立して、水素原子または置換もしくは無置換の炭素数1〜6のアルキル基である請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Xが炭素原子である請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が水素原子またはハロゲン原子である請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Lが単結合である請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Lが−O−である請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Lが−CH2O−である請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}グリシンアミド、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-2-メチルアラニンアミド、
N2-{[1-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-シクロブチル-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-クロロフェノキシ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-フルオロフェノキシ)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-フルオロフェノキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-エチル-6-(4-メチルフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-エチル-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-(3-メトキシプロピル)-6-(4-メチルフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-メチルフェノキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、または
N2-{[5-クロロ-6-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
あるいはその薬学的に許容される塩。 - N 2 -{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-2-メチルアラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
- N 2 -{[6-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
- N 2 -{[1-エチル-6-(4-メチルフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
- N 2 -{[1-(3-メトキシプロピル)-6-(4-メチルフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
- N 2 -{[6-(4-メチルフェノキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
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