ES2342083T3 - 3-piperidinilisocroman-5-oles como agonistas de dopamina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto según la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fenoxicarbonilo, alcoxi(C1-6)-carbonilo, benciloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fenilcarbamoílo, fenilcarbamoil-alquilo(C1-6), naftilcarbamoil-alquilo(C1-6), bifenilcarbamoílo, fenil-alquil(C1-6)-carbamoílo, N-fenil-N-alquil(C1-6)-carbamoílo, alquil(C1-6)- y dialquil(C1-6)-carbamoílo, alquenil(C2-6)- y dialquenil(C2-6)-carbamoílo, difenilcarbamoílo, heteroarilcarbamoil-alquilo(C1-6), fenilcarbonilo, bifenilcarbonilo, alquil(C1-6)-carbonilo, morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, fenotiazinilcarbonilo, fenilsulfonilo, difenilsulfonilo, naftilsulfonilo, alquilsulfonilo C1-10, naftil-alquil(C1-6)-sulfonilo, perfluoroalquilsulfonilo C1-6, difenil-alquil(C1-6)-sulfonilo, bencensulfonilo, dialquil(C1-6)-aminosulfonilo, difenil-alquilo(C1-6), bencilo, fenil-alquilo(C2-6), naftil-alquilo(C1-6); cicloalquil(C3-6)-alquilo(C1-6), fenil-alquenilo(C1-6), heteroaril-alquilo(C1-6), α-carboxibencilo, fenilcarbonil-alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), bifenil-alquilo(C1-6), alquilo C1-6, fenoxifenil-alquilo(C1-6), fenilurea-alquilo(C1-6), indanilo, en los que el bencilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados cada uno del grupo que consiste en alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6 y nitro, y en los que heteroarilo es tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, piridinilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isoquinolilo, o quinolilo, en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo alquilo C1-6, halógeno, hidroxi, bencilo y alcoxi C1-6,** **(Ver fórmula)** en la que R es hidrógeno o bencilo; Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6 y nitro; R2 y R3 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquil(C1-6)-carbonilo, formilo, alquenilo C2-6, cicloalquil(C3-6)-alquilo(C1-6), y R2, R3 considerados juntos pueden formar un anillo de 2-5 átomos de carbono; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y alquil(C1-6)-carbonilo; X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y n es un número entero 1, 2 ó 3; un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
3-Piperidinilisocroman-5-oles
como agonistas de dopamina.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
que son agonistas selectivos de dopamina. Estos compuestos son
útiles para tratar trastornos caracterizados por niveles anómalos de
dopamina.
La dopamina es un neurotransmisor ubicuo que se
encuentra en el sistema nervioso central (SNC) así como en el
sistema nervioso periférico de los mamíferos. En el SNC, está
implicado en la función motora, percepción, cognición, atención,
excitación, motivación y emoción. En el sistema nervioso periférico,
está implicado, por ejemplo, en el control de la sangre a los
riñones y en la transmisión en los ganglios autonómicos.
Ahora se reconoce en general que los receptores
de dopamina en el SNC existen como cinco receptores diferentes,
denominados D1 a D5. Además, se clasifican según estén en la familia
de receptores de tipo D1 o de tipo D2, basándose en sus diferencias
farmacológicas. De acuerdo con esto, se considera que D1 y D5 son
parte de la familia de receptores D1, mientras que D2, D3 y D4 se
considera que son parte de la familia D2.
Se cree que el desequilibrio de dopamina juega
un papel principal en una serie de trastornos relacionados con el
SNC tales como la esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, abuso de
fármacos, trastornos de alimentación y depresión.
Los receptores D1 se unen positivamente a la
adenilato-ciclasa y se encuentran en todas las áreas
del cerebro humano, siendo particularmente ricos en receptores D1
la corteza frontal y la parte compacta de la sustancia negra. Los
receptores D1 también se encuentran en la periferia, y se han
identificado en el tejido del riñón y corazón. Como tales, los
estados patológicos atribuidos a aberraciones de la red neuronal de
dopamina, posiblemente se podrían tratar con fármacos que sean
selectivos para el receptor D1; y tienen un interés particular una
clase de fármacos que actuarían como agonistas selectivos en los
receptores D1.
Por ejemplo, los agonistas selectivos de D1 han
demostrado utilidad en el tratamiento de la enfermedad del
Parkinson. Se ha establecido que la pérdida de dopamina en el
estriado dentro de los ganglios basales, la región del cerebro de
los mamíferos que está implicada en el control motor, es la
deficiencia fundamental en la enfermedad de Parkinson y principal
de la etiología de este estado patológico. Esta deficiencia se
aborda mediante terapia de sustitución de dopamina, principalmente
con L-DOPA
(3,4-dihidroxifenilalanina), que se convierte en
dopamina dentro del cerebro. También se han usado otros compuestos
que actúan como agonistas en el receptor de dopamina para tratar la
enfermedad de Parkinson. La bromocriptina, el agonista de dopamina
de acción directa más ampliamente usado para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson, se administra a menudo con
L-DOPA con el fin de disminuir las dosificaciones de
ésta última necesarias para lograr la respuesta terapéutica
deseada. Se ha mostrado que la bromocriptina sola alivia los
síntomas de la enfermedad de Parkinson en algunos pacientes
prematuros con enfermedad de Parkinson, permitiendo un retraso del
inicio de la terapia con L-DOPA. El uso crónico de
L-DOPA se asocia con una serie de efectos
secundarios graves y limitaciones, tales como el desarrollo de
discinesias, fluctuaciones graves de la respuesta (fenómeno
"on-off") y disminución de la eficacia
durante el tratamiento.
Se postula que los fármacos antiesquizofrénicos
ejercen sus efectos mediante el bloqueo de los receptores de
dopamina (es decir, actuando como antagonistas del receptor), y por
consiguiente evitando el exceso de estimulación del receptor (G. P.
Reynolds, TIPS, 13:116-121, 1992). Sin embargo,
estos agentes antipsicóticos con frecuencia producen efectos
secundarios indeseables, de los cuales los más comunes son los
efectos extrapiramidales que incluyen movimientos raros
involuntarios y estados de tipo Parkinson, así como sedación e
hipotensión. Debido a estos efectos secundarios a menudo graves y a
la alta frecuencia de pacientes insensibles a los fármacos
bloqueadores de la dopamina, se siguen buscando terapias nuevas y
mejoradas.
Un complemento a los antagonistas del receptor
de dopamina para el tratamiento de la esquizofrenia ha incluido el
uso de dosis bajas de agonistas de dopamina, tales como apomorfina y
bromocriptina, que se ha indicado que producen efectos
antipsicóticos, probablemente debido a la activación preferente de
recepteros presinápticos de dopamina que producen una menor
actividad dopaminérgica (M. Del Zompo et al., Progress in
Brain Research, 65:41-48, 1986, y H. Y. Meltzer,
Drug Development Research, 9:23-40, 1986). Además,
el agonista selectivo de D1 de dopamina SKF 38393, cuando se usa
junto con el fármaco antipsicótico haloperidol, un antagonista de
D2, ha demostrado mejorar los efectos secundarios indeseados del
haloperidol (M. Davidson et al., Arch Gen. Psychiatry,
47:190-191, 1990).
Hay pruebas de que la dopamina juega un papel en
el sistema de recompensa del cerebro. Por ejemplo, los animales
entrenados para autoadministrarse cocaína aumentarán su consumo de
esta droga después de un tratamiento con antagonistas del receptor
D1 o D2, probablemente para mantener los elevados niveles de
dopamina responsables de las propiedades euforigénicas y
reforzantes (D. R. Britton et al., Pharmacology Biochemistry
& Behavior, 39:911-915, 1991). También se ha
descrito que el agonista de D1, SKF 38393, reduce la ingestión de
alimento de las ratas, supuestamente por acción directa del fármaco
en los mecanismos de alimentación neurales. Debido a esta
interrelación entre la dopamina y la recompensa, los agentes
dopaminérgicos serían útiles para el tratamiento del abuso de
sustancias y otros trastornos del comportamiento adictivos,
incluyendo la adicción a la cocaína (A. L. Chausmer et al.,
Psychopharmacology, 159:145-153,2002), la adicción a
la nicotina y los trastornos de la alimentación.
Los trastornos afectivos, los trastornos
psiquiátricos más comunes en adultos, se caracterizan por cambios
de humor como principal manifestación clínica, y son el resultado de
una reducción en el sistema nervioso central de ciertos
neurotransmisores de amina biogénicos, tales como dopamina,
noradrenalina y serotonina. Los antidepresivos actualmente
disponibles actúan principalmente aumentando los niveles de
neurotranmisor de amina biogénico, por inhibición de su absorción o
evitando su metabolismo. Sin embargo, hasta la fecha no hay ningún
fármaco antidepresivo que pueda sustituir a la terapia de choque
electroconvulsivo para tratar la depresión suicida grave.
Lamentablemente, los fármacos actualmente disponibles para tratar
trastornos afectivos tienen un efecto retrasado de inicio de la
acción, eficacia pobre, efectos anticolinérgicos con las dosis
terapéuticas, cardiotoxicidad y la posibilidad de sobredosis. Un
gran número de individuos clínicamente deprimidos siguen siendo
refractarios a las terapias actualmente disponibles. Se ha sugerido
un papel para los agonistas de dopamina de acción directa en la
terapia antidepresiva, basándose en los efectos observados para
varias agonistas de dopamina en diversos modelos animales (R.
Muscat et al., Biological Psychiatry,
31:937-946, 1992).
También se ha establecido un papel de la
dopamina en los mecanismos de cognición y atención. Los estudios
con animales apoyan el papel de la dopamina en los comportamientos
relacionados con la atención que implican actividad de búsqueda y
exploración, dificultades de concentración, velocidad de respuesta,
discriminabilidad y el cambio de atención. Se ha propuesto el
tratamiento del deterioro cognitivo y los trastornos de déficit de
atención mediante una terapia basada en dopamina, y en la actualidad
se está investigando activamente (A. Nieoullon, Progress in
Neurobiology, 67:53-58 (2002), y T. Sawaguchi y P.
S. Goldman-Rakic, Science,
252:947-940 (1991); y P. S.
Goldman-Rakic et al., Science,
287:2020-2022 (2000)).
Además, se ha identificado la dopamina con una
serie de efectos en la periferia, y se ha usado en el tratamiento
del choque, la insuficiencia cardíaca congestiva y la insuficiencia
renal aguda. La estimulación de los receptores D1 periféricos
produce vasodilatación, particularmente en los lechos vasculares
renal y mesentérico donde se encuentra un gran número de estos
receptores. Sin embargo, la utilidad de la dopamina se ha limitado
por su capacidad para producir vasoconstricción con concentraciones
mayores, supuestamente debido a sus efectos secundarios en los
receptores adrenérgicos, y por sus efectos eméticos debido a la
estimulación de D2 periférico. Los agentes selectivos para los
receptores D1 periféricos parecen ofrecer ventajas significativas
frente a los tratamientos utilizados en la actualidad para estos y
otros trastornos relacionados (M. F. Lokhandwala, Drug Development
Research, 113:123-124 (1987)).
Algunos compuestos dentro del alcance de la
presente invención son descritos genéricamente y reivindicados en
la patente de Estados Unidos nº 6.004.982, cuya descripción entera
se incorpora en la presente memoria como referencia. Por ejemplo,
en ella se describe que algunos
(4-piperidinil)-1H-2-benzopiranos
son útiles como antipsicóticos. La presente invención representa
enantiómeros solos de piperidinilisocromanos como agonistas de
dopamina.
Un compuesto de fórmula I
en la
que
- R_{1}
- se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fenoxicarbonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, benciloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fenilcarbamoílo, fenilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), bifenilcarbamoílo, fenil-alquil(C_{1-6})-carbamoílo, naftilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), N-fenil-N-alquil(C_{1-6})-carbamoílo, alquil(C_{1-6})- y dialquil(C_{1-6})-carbamoílo, alquenil(C_{2-6})- y dialquenil(C_{2-6})-carbamoílo, difenilcarbamoílo, heteroarilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), fenilcarbonilo, bifenilcarbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, fenotiazinilcarbonilo, fenilsulfonilo, difenilsulfonilo, naftilsulfonilo, alquilsulfonilo C_{1-10}, naftil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo, perfluoroalquilsulfonilo C_{1-6}, difenil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo, bencensulfonilo, dialquil(C_{1-6})-aminosulfonilo, difenil-alquilo(C_{1-6}), bencilo, fenil-alquilo(C_{2-6}), naftil-alquilo(C_{1-6}); cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), fenil-alquenilo(C_{1-6}), heteroaril-alquilo(C_{1-6}), \alpha-carboxibencilo, fenilcarbonil-alquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), bifenil-alquilo(C_{1-6}), alquilo C_{1-6}, fenoxifenil-alquilo(C_{1-6}), fenilurea-alquilo(C_{1-6}), indanilo, en los que el bencilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados cada uno del grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y nitro, y en los que heteroarilo es tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, piridinilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isoquinolilo, o quinolilo, en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, bencilo y alcoxi C_{1-6},
en la
que
- \quad
- R es hidrógeno o bencilo;
- \quad
- Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y nitro;
R_{2} y R_{3} son iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquil(C_{1-6})-carbonilo,
formilo, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}),
y R_{2}, R_{3} considerados juntos pueden formar un anillo de
2-5 átomos de
carbono;
- R_{4}
- se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4} y alquil(C_{1-6})-carbonilo;
- X
- se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-6}; y
- n
- es un número entero 1, 2 ó 3,
un estereoisómero o una de sus
sales farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención también comprende una
composición farmacéutica que comprende el compuesto de la formula y
un vehículo farmacéuticamente aceptable, un método para preparar un
medicamento para tratar un paciente con niveles anómalos de
dopamina, en particular la enfermedad de Parkinson, que comprende
una cantidad terapeúticamente eficaz del compuesto de fórmula
I.
La terminología, tal y como se usa en la
presente memoria, tiene los siguientes significados:
Tal y como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "alquilo(C_{1-6})" utilizada
sola o en combinación con otra terminología significa un alquilo (o
alquileno, como resulte más apropiado) de cadena lineal o
ramificada e incluye grupos metilo y etilo, y grupos propilo,
butilo, pentilo o hexilo de cadena lineal o ramificada. Son grupos
alquilo particulares metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo y terc-butilo. Expresiones
derivadas tales como "alcoxi C_{1-6}",
"alcoxi C_{1-6-}alquilo
C_{1-6}", "hidroxi-alquilo
C_{1-6}", "alquilcarbonilo
C_{1-6}", "alcoxicarbonil
C_{1-6-}alquilo_{
}C_{1-6}", "alcoxicarbonilo
C_{1-6}", "amino-alquilo
C_{1-6}", "alquilcarbamoil
C_{1-6-}alquilo C_{1-6}",
"dialquilcarbamoil C_{1-6-}alquilo
C_{1-6}" "mono o
di-alquilamino C_{1-6-}alquilo
C_{1-6}",
"amino-alquilcarbonilo
C_{1-6}", "difenil-alquilo
C_{1-6}", "fenil-alquilo
C_{1-6}",
"fenilcarboil-alquilo
C_{1-6}" y "fenoxi-alquilo
C_{1-6}" deben interpretarse de acuerdo con
esto.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "alquenilo C_{2-6}" incluye grupos
etenilo y propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo de cadena
lineal o ramificada. De forma similar, la expresión
"alquinilo(C_{2-6})" incluye grupos
etinilo y propinilo, y grupos butinilo, pentinilo y hexinilo de
cadena lineal o ramificada.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "perfluoroalquilo C_{1-6}"
significa que todos los átomos de hidrógeno en dicho grupo alquilo
se sustituyen por átomos de flúor. Los ejemplos ilustrativos
incluyen grupos trifluorometilo y pentafluoroetilo, y
heptafluoropropilo, nonafluorobutilo, undecafluoropentilo y
tridecafluorohexilo de cadena lineal o ramificada. La expresión
derivada "perfluoroalcoxi C_{1-6}" debe
interpretarse en consecuencia.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión
"cicloalquilo(C_{3-8})" significa
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo
y ciclooctilo.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión
"cicloalquil C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}" significa que el cicloalquilo
C_{3-8},_{ } como se define en esta memoria,
además está unido al alquilo C_{1-6} como se
define en esta memoria. Los ejemplos representativos incluyen
ciclopropilmetilo, 1-ciclobutiletilo,
2-ciclopentilpropilo, ciclohexilmetilo,
2-cicloheptiletilo y
2-ciclooctilbutilo y similares.
Tal como se usa en esta memoria "halógeno"
significa cloro, flúor, bromo y yodo.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "carbamoílo" significa un grupo
- -NC(O)- -
en el que el radical está unido a dos posiciones que conectan dos
grupos adicionales distintos.
Tal y como se utiliza en la presente memoria,
"paciente" significa un animal de sangre caliente, tal como
por ejemplo, ratas, ratones, perros, gatos, cobayas, y primates
tales como los seres humanos.
Por una "cantidad terapéuticamente eficaz"
de un agente dopaminérgico se entiende una cantidad suficiente del
compuesto para tratar trastornos relacionados con la dopamina con
una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier
tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso total
diario de los compuestos y composiciones de la presente invención
lo decidirá el médico que atiende dentro del criterio médico
razonable. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico
para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de
factores, incluyendo el trastorno que se va a tratar y la gravedad
del trastorno; la actividad del compuesto específico usado; la
composición específica usada; la edad, peso corporal, salud general,
sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de
administración, y tasa de excreción del compuesto específico usado;
la duración del tratamiento; los fármacos usados combinados o al
mismo tiempo que el compuesto específico usado; y factores
similares conocidos en la técnica médica.
La expresión "trastorno afectivo", tal como
se usa en esta memoria se refiere a trastornos que se caracterizan
por cambios de humor como manifestación clínica principal, por
ejemplo, depresión.
La expresión "agente antipsicótico", tal
como se usa en esta memoria, se refiere a fármacos usados
ampliamente en el tratamiento sintomático de todas las formas de
esquizofrenia, psicosis orgánica, la fase maníaca de la enfermedad
maníaco-depresiva, y otras enfermedades idiopáticas
agudas, y a veces se usa en el tratamiento de la depresión o en la
ansiedad grave. La expresión "trastorno por deficiencia de
atención", tal como se usa en esta memoria, se refiere a un
trastorno neuropsiquiátrico caracterizado por la falta de atención,
carácter impulsivo, dificultad de concentración y a veces
hiperactividad, que sustituye al diagnóstico menos formal de
síndrome de hiperactividad, síndrome hipercinético, disfunción
cerebral mínima y discapacidad específica de aprendizaje. El
trastorno es frecuente entre niños preadolescentes y se refleja en
un mal rendimiento escolar y comportamiento social, y se ha
descrito en informes experimentales de función de percepción,
cognitiva y motora deterioradas.
La expresión "deterioro cognitivo" se
refiere a una deficiencia en cualquiera de los aspectos de la
función cognitiva (procesamiento de la información) de percepción,
pensamiento y recuerdo.
La expresión "trastorno cardiovascular
relacionado con la dopamina", tal como se usa en esta memoria, se
refiere a estados que se pueden invertir o mejorar mediante
administración de dopamina o un agente dopaminérgico, solo o en
terapia de combinación con otras clases de agentes cardiovasculares.
La utilidad de los agentes dopaminérgicos en enfermedades
cardiovasculares, por ejemplo en el tratamiento de choque o de la
insuficiente cardíaca congestiva, se basa en el papel conocido de
la dopamina, aunque no se entiende completamente, en el sistema
cardiovascular, especialmente en los efectos de la dopamina en el
corazón y la capacidad de la dopamina para producir
vasoconstricción mientras se mantiene el flujo sanguíneo por los
lechos renal y mesentérico. También están incluidos otros usos
potenciales relacionados para los agentes dopaminérgicos, que
incluyen, por ejemplo, el uso en la insuficiencia renal.
La expresión "trastornos neurológicos y
psicológicos relacionados con la dopamina", tal como se usa en
esta memoria, se refiere a trastornos del comportamiento, tales
como psicosis y trastornos de comportamiento adictivo; trastornos
afectivos, tales como depresión mayor; y trastornos del movimiento,
tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y
síndrome de Gilles de la Tourette, que se han asociado,
farmacológica y/o clínicamente, con la actividad dopaminérgica
funcional insuficiente o excesiva en el SNC. También se incluyen
indicaciones variadas para las cuales se ha encontrado que los
agentes dopaminérgicos son clínicamente útiles. Los ejemplos de
dichas indicaciones incluyen trastornos caracterizados por vómitos,
tales como uremia, gastroenteritis, carcinomatosis, enfermedad por
radiación, y emesis producida por una variedad de fármacos, hipo
incurable y alucinosis alcohólicas. "Niveles normales de
dopamina" son los niveles de dopamina que se encuentran en los
cerebros de los sujetos control, y normalmente se miden como niveles
de los metabolitos de dopamina ácido homovaníllico (ácido
3-metoxi-4-hidroxifenilacético)
y ácido 3,4-dihidroxifenilacético. Niveles anómalos
de dopamina son los niveles que no están dentro del intervalo de
niveles de dopamina que se encuentra en los cerebros de los sujetos
control.
La expresión "abuso de sustancias", tal
como se usa en esta memoria, se refiere a la autoadministración
periódica o regular de sustancias psicoactivas en ausencia de
indicaciones médicas, y a pesar de la presencia de problemas
sociales, laborales, psicológicos o físicos persistentes o
recurrentes, que la persona sabe que son producidos o se pueden
exacerbar por el uso continuado de la sustancia.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión
"vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un disolvente,
dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no tóxico, que
se mezcla con el compuesto de la presente invención, con el fin de
permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, una
forma de dosificación que se pueda administrar al paciente. Un
ejemplo de dicho vehículo es un aceite farmacéuticamente aceptable
que se utiliza de forma típica para la administración
parenteral.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables", tal como se usa en esta memoria, significa que las
sales de los compuestos de la presente invención pueden usarse en
preparaciones medicinales. Sin embargo, pueden resultar útiles
otras sales en la preparación de los compuestos de acuerdo con la
invención, o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención
incluyen sales de adición de ácidos que se pueden formar, por
ejemplo, mezclando una disolución del compuesto de acuerdo con la
invención, con una disolución de un ácido farmacéuticamente
aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido
2-hidroxietansulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido
succínico, ácido glutárico, ácido acético, ácido salicílico, ácido
cinnámico, ácido 2-fenoxiacético, ácido
hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido oxálico,
ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glicólico, ácido láctico,
ácido pirúvico, ácido malónico, ácido carbónico o ácido fosfórico.
También pueden formarse sales de metales ácidas, como
monohidrógen-ortofosfato de sodio e
hidrógen-sulfato de potasio. Además, las sales así
formadas pueden estar presentes como sales de mono o di-ácido y
pueden existir en forma hidratada o pueden ser sustancialmente
anhidras. Además, cuando los compuestos de la invención tienen un
resto ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de
sodio o de potasio; sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo,
sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos
adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternarias.
El término "estereoisómero" es un término
general utilizado para todos los isómeros de las moléculas
individuales que solamente difieren en la orientación de sus átomos
en el espacio. Por lo general, incluye los isómeros de imagen
especular que normalmente se forman debido al menos a un centro
asimétrico (enantiómeros). Cuando los compuestos según la invención
tienen dos o más centros asimétricos, pueden existir también como
diastereoisómeros, y también algunas moléculas individuales pueden
existir como isómeros geométricos (cis/trans). Hay que entender que
todos los isómeros y sus mezclas en cualquier proporción están
englobados dentro del alcance de la presente invención.
"Cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad de compuesto que es eficaz para tratar el
trastorno o proceso mencionado.
Tal como se usan en los ejemplos y preparaciones
que aparecen a continuación, los términos que se emplean en éstos
tienen los significados indicados: "kg" se refiere a
kilogramos, "g" se refiere a gramos, "mg" se refiere a
miligramos, "\mug" se refiere a microgramos, "pg" se
refiere a picogramos, "mol" se refiere a moles, "mmol" se
refiere a milimoles, "nmol" se refiere a nanomoles, "l" se
refiere a litros, "ml" se refiere a mililitros, "\mul"
se refiere a microlitros, "ºC" se refiere a grados Celsius,
"R_{f} " se refiere al factor de retención, "pf" o
"p.f." se refiere al punto de fusión, "desc." se refiere a
descomposición, "pe" o "p.e." se refiere a punto de
ebullición, "mm de Hg" se refiere a la presión en milímetros de
mercurio, "cm" se refiere a centímetros, "nm" se refiere
a nanómetros, "[\alpha]^{20}_{D} " se refiere a la
rotación específica de la línea D del sodio a 20ºC, obtenida en una
cubeta de 1 decímetro, "c" se refiere a la concentración en
g/ml, "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "DMF" se
refiere a dimetilformamida, "NMP" se refiere a
1-metil-2-pirrolidinona,
"salmuera" se refiere a una disolución acuosa saturada de
cloruro de sodio, "M" se refiere a molar, "mM" se refiere
a milimolar, "\muM" se refiere a micromolar, "nM" se
refiere a nanomolar, "TLC" se refiere a cromatografía de capa
fina, "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alto
rendimiento, "HRMS" se refiere a espectro de masas de alta
resolución, "CIMS" se refiere a espectrometría de masas por
ionización química, "t_{R}" se refiere al tiempo de
retención, "L.O.D." se refiere a pérdida en el secado (por sus
siglas en inglés, "loss on drying"), "\muCi" se refiere
a microcurios, "i.p." se refiere a vía intraperitoneal,
"i.v." se refiere a vía intravenosa.
En un aspecto de la invención, se describen
nuevos compuestos que tienen la fórmula general que se muestra en
la fórmula I:
en la
que
- R_{1}
- se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fenoxicarbonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, benciloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fenilcarbamoílo, fenilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), bifenilcarbamoílo, fenil-alquil(C_{1-6})-carbamoílo, naftilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), N-fenil-N-alquil(C_{1-6})-carbamoílo, alquil(C_{1-6})- y dialquil(C_{1-6})-carbamoílo, alquenil(C_{2-6})- y dialquenil(C_{2-6})-carbamoílo, difenilcarbamoílo, heteroarilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), fenilcarbonilo, bifenilcarbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, fenotiazinilcarbonilo, fenilsulfonilo, difenilsulfonilo, naftilsulfonilo, alquilsulfonilo C_{1-10}, naftil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo, perfluoroalquilsulfonilo C_{1-6}, difenil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo, bencensulfonilo, dialquil(C_{1-6})-aminosulfonilo, difenil-alquilo(C_{1-6}), bencilo, fenil-alquilo(C_{2-6}), naftil-alquilo(C_{1-6}); cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), fenil-alquenilo(C_{1-6}), heteroaril-alquilo(C_{1-6}), \alpha-carboxibencilo, fenilcarbonil-alquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), bifenil-alquilo(C_{1-6}), alquilo C_{1-6}, fenoxifenil-alquilo(C_{1-6}), fenilurea-alquilo(C_{1-6}), indanilo, en los que el bencilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados cada uno del grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y nitro, y en los que heteroarilo es tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, piridinilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isoquinolilo, o quinolilo, en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, bencilo y alcoxi C_{1-6},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R es hidrógeno o bencilo;
- \quad
- Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y nitro;
R_{2} y R_{3} son iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquil(C_{1-6})-carbonilo,
formilo, alquenilo C_{2-6}, y
cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}),
y R_{2}, R_{3} considerados juntos pueden formar un anillo de
2-5 átomos de
carbono;
- R_{4}
- se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4} y alquil(C_{1-6})-carbonilo;
- X
- se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-6}; y
- n
- es un número entero 1, 2 ó 3,
un estereoisómero o una de sus
sales farmacéuticamente
aceptables.
En un aspecto adicional de esta realización, se
describe un compuesto en el que R_{4} se selecciona del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4}.
En un aspecto adicional de esta invención, se
describe un compuesto en el que R_{2} y R_{3} son iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-3}, alquenilo
C_{2-4},
cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-3}),
y R_{2}, R_{3} considerados juntos pueden formar un anillo de
2-5 átomos de carbono, R_{4} se selecciona del
grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-3},
X es alquilo C_{1-4}, y n es 1.
En otro aspecto de esta realización, se describe
un compuesto en el que R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es
hidrógeno; y X es alquilo C_{1-3}.
Todavía en otro aspecto de esta realización, se
describe un compuesto en el que X es metilo.
Todavía en otro aspecto de esta realización, se
describe un compuesto en el que X está sustituido en la posición 6
del anillo.
En otro aspecto de esta realización, se describe
un compuesto de fórmula I en la que R_{1} se selecciona del grupo
que consiste en hidrógeno,
difenil-alquilo(C_{1-6}),
bencilo,
fenil-alquilo(C_{2-6}),
naftilo-alquilo(C_{1-6});
cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}),
fenil-alquenilo(C_{1-6}),
heteroaril-alquilo(C_{1-6}),
\alpha-carboxibencilo,
fenilcarbonil-alquilo(C_{1-6}),
hidroxialquilo C_{1-6},
bifenil-alquilo(C_{1-6}),
alquilo C_{1-6},
fenoxifenil-alquilo(C_{1-6}),
fenilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}),
naftilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}),
y
fenilurea-alquilo(C_{1-6});
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}),
y R_{2}, R_{3} considerados juntos forman un anillo de
2-5 átomos de carbono; R_{4} se selecciona del
grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1-4}; X es alquilo C_{1-6} y
n es 1.
Los compuestos específicos de este aspecto de la
realización, se seleccionan del grupo que consiste en:
- \quad
- (1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-(1-metil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-fenetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-{1-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-{1-[4,4-bis-(4-fluoro-fenil)-butil]-piperidin-4-il}-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-fenil-butil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,2-difenil-etil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-bencil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- Ácido [4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenilacético,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-fenil-propil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-2-fenil-etil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-fenil-alil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-indan-2-il-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-butil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-cloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-cloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- N-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-benzamida,
- \quad
- N-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-4-fluoro-benzamida,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-{1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilpropil]-piperidin-4-il}-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- N-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-4-metil-benzamida,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-{1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-butil]-piperidin-4-il}-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-[1-(2-fenil-butil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- 1-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-3-(4-fluoro-fenil)-urea,
- \quad
- 1-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-3-fenil-urea,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-fenil-propil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-dimetilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-dietilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-metilaminometilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-etilaminometil-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-[(etil-metil-amino)-metil]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-propilaminometil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-[(metil-propil-amino)-metil]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-[(Alil-metil-amino)-metil]-3-(1-bencil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-ciclobutilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-pirrolidin-1-ilmetil-isocroman-5-ol,
- \quad
- 2-[4-((1R,3S)-1-Etilaminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-fenil-etanona,
- \quad
- 2-[4-((1R,3S)-1-Dialilaminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-fenil-etanona,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Etilaminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Dimetilaminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-[(Etil-metil-amino)-metil]-6-metil-3-[1-(4-trifluorometilbencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-6-Metil-1-[(metil-propil-amino)-metil]-3-[1-(4-trifluorometilbencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Dialilaminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Alilaminometil-3-(1-bencil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-3-(1-bencil-piperidin-4-il)-1-dialilaminometil-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-naftalen-1-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,2-dimetil-propil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-isopropil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-naftalen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(4-fenoxi-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-isopropil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-bifenil-4-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,4-difluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-quinolin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-quinolin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-quinolin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-cloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-difluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,5-bis-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-cloro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-cloro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-benzofuran-2-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(1H-indol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(1-bencil-1H-indol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-dipropilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-(1-fenetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-3-[1-(4-Fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-3-(1-Ciclohexilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-1-metilaminometilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-3-[1-(4-Isopropil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-3-(1-Bifenil-4-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-3-[1-(3,4-Difluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-3-[1-(4-Metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-[1-(4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-cloro-benzamida,
- \quad
- N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-etil-2-metil-propil}-4-metil-benzamida,
- \quad
- N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-metil-benzamida,
- \quad
- N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-trifluorometil-benzamida,
- \quad
- N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-2,4-dicloro-benzamida,
- \quad
- {3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido bifenil-4-carboxílico,
- \quad
- {3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico,
- \quad
- N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-benzamida,
- \quad
- N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-fluoro-benzamida,
- \quad
- N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-bromo-benzamida,
- \quad
- N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-nitro-benzamida,
- \quad
- N-((1R,3S)-5-Isopropoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanilmetil)formamida,
- \quad
- N-((1R,3S)-5-metoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanilmetil)formamida,
- \quad
- Dihidrocloruro de la {3-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido naftalen-2-carboxílico, y
- \quad
- {3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido tiofen-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía en otro aspecto de esta realización, se
proporcionan compuestos de fórmula I, en la que R_{1} se
selecciona del grupo que consiste en fenoxicarbonilo,
alcoxi(C_{1-6})-carbonilo,
benciloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fenilcarbonilo,
bifenilcarbonilo,
alquil(C_{1-6})-carbonil-fenilcarbamoílo,
bifenilcarbamoílo,
fenil-alquil(C_{1-6})-carbamoílo,
N-fenil-N-alquil(C_{1-6})-carbamoílo,
alquil(C_{1-6})- y
dialquil(C_{1-6})-carbamoílo,
alquenil(C_{2-6})- y
dialquenil(C_{2-6})-carbamoílo,
difenilcarbamoílo,
heteroarilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}),
fenilcarbonilo, bifenilcarbonilo,
alquil(C_{1-6})-carbonilo,
morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo y
fenotiazinilcarbonilo; R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6},
cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}),
y R_{2}, R_{3} considerados juntos forman un anillo de
2-5 átomos de carbono; R_{4} se selecciona del
grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4},
X es alquilo C_{1-6}; y n es 1.
\newpage
Los ejemplos de este aspecto de la realización
incluyen:
- \quad
- Éster de isopropilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- Éster de metilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- Éster de fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- Éster de p-tolilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- Éster de 4-cloro-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- Éster de 2-cloro-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- Éster de 4-bromo-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- Éster de 4-fluoro-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- Éster de 2-trifluorometil-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- Éster de 4-metoxi-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- Éster de 2-hidroxi-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- Éster de bencilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- Éster de naftalen-2-ilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona,
- \quad
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona,
- \quad
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(2-hidroxi-fenil)-metanona,
- \quad
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-cloro-fenil)-metanona,
- \quad
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-bifenil-4-il-metanona,
- \quad
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenil-metanona,
- \quad
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-bromo-fenil)-metanona,
- \quad
- 1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-2-fenil-etanona,
- \quad
- 1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etanona,
- \quad
- 1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-3-metil-butan-1-ona,
- \quad
- 1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona,
- \quad
- 1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1-ona,
- \quad
- (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- (3-Metoxi-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- (3-Hidroxi-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- (2-Hidroxi-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- (4-Fluoro-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- (2-Fluoro-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- Difenilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- Metil-fenil-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- Dimetilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- Diisopropilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-morfolin-4-il-metanona,
- \quad
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
- \quad
- Dietilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- \quad
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenotiazin-10-il-metanona,
- \quad
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-piperidin-1-il-metanona,
- \quad
- Dibutilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico, y
- \quad
- Dialilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de esta realización, se
proporcionan compuestos de fórmula I, en la que R_{1} se
selecciona del grupo que consiste en fenilsulfonilo,
difenilsulfonilo, naftilsulfonilo, alquilsulfonilo
C_{1-10},
naftil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo,
perfluoroalquilsulfonilo C_{1-6},
difenil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo,
bencensulfonilo,
dialquil(C_{1-6})-aminosulfonilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R es hidrógeno o bencilo,
Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, perfluoroalquilo
C_{1-6}, halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-6} y nitro, R_{2} y R_{3} son iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y
alquilo C_{1-6}, R_{2}, R_{3} considerados
juntos pueden formar un anillo de 2-5 átomos de
carbono, R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo C_{1-4}, X es alquilo
C_{1-6}; y n es
1.
Los ejemplos representativos dentro del alcance
del aspecto de esta realización incluyen:
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-bencensulfonil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-trifluorometil-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dimetoxi-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-isopropil-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-terc-butil-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(naftalen-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-cloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,4-dicloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dicloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,5-dicloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(bifenil-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-etansulfonil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(butano-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(octano-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2,2,2-trifluoro-etansulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-nitro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-naftalen-1-il-etansulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dicloro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,2-difenil-etansulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- \quad
- 1(R)-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-sulfonilmetil]-7,7-dimetil-biciclo[2,2,1]heptan-2-ona,
- \quad
- 1(S)-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-sulfonilmetil]-7,7-dimetil-biciclo[2,2,1]heptan-2-ona,
- \quad
- Dimetilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-sulfónico,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(piperidin-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-bencil-piperidin-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol, and
- \quad
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
dirige a una composición farmacéutica para la unión y activación
selectivas de los receptores dopaminérgicos, que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Todavía en otra realización, la presente
invención también se dirige a una composición farmacéutica para
tratar trastornos neurológicos relacionados con la dopamina,
seleccionados del grupo que consiste en trastornos neurológicos,
psicológicos, cardiovasculares, cognitivos o de atención, abuso de
sustancias y comportamiento adictivo, o una de sus combinaciones,
que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
En otra realización, la presente invención se
dirige a un método para preparar un medicamento para tratar
trastornos neurológicos relacionados con la dopamina, seleccionados
del grupo que consiste en trastornos neurológicos, psicológicos,
cardiovasculares, cognitivos o de atención, abuso de sustancias y
comportamiento adictivo, o una de sus combinaciones, que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
I.
En un aspecto adicional de esta realización de
la invención, la enfermedad neurológica es la enfermedad de
Parkinson.
Por último, en otra realización de esta
invención, se describe un método para preparar un medicamento para
el tratamiento para los efectos secundarios extrapiramidales
asociados con el uso de agentes neurolépticos, que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar por las rutas sintéticas descritas a continuación en los
Esquemas o por otros métodos, que pueden ser evidentes para los
expertos en la técnica.
\newpage
Esquema
A
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\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema A se describe la síntesis del
producto intermedio clave de fórmula 7. En la etapa A1, el
N,P-acetal de fórmula 1, cuya formación se describe
en M. Journet, et al., Tetrahedron Letters, (1998), 39,
1717-1720, se hace reaccionar en una reacción de
tipo Horner-Emmons con una base en presencia de un
aldehído aromático sustituido de forma apropiada de fórmula 2 en un
disolvente adecuado, seguido de un tratamiento ácido para producir
la piridinil cetona de fórmula 3. La reacción se lleva a cabo
típicamente en disolventes alcohólicos o mezclas de alcoholes y
disolventes etéreos. Se pueden usar alcoholes tales como etanol,
isopropanol o metanol, opcionalmente con disolventes etéreos tales
como tetrahidrofurano o éter dietílico. Serían bases adecuadas, por
ejemplo, los carbonatos de metal alcalino tales como
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} y Cs_{2}CO_{3}.
En la etapa A2 del Esquema A, la reducción
estereoselectiva del compuesto de fórmula 3 para dar el alcohol
quiral del compuesto de fórmula 4 se lleva a cabo por reacción de la
cetona 3 con un reactivo de reducción quiral adecuado. La reducción
estereoselectiva de la cetona 3 al piridil-alcohol
(S) 4 deseado se puede llevar a cabo por métodos conocidos por los
expertos en la técnica, por ejemplo, una clase la constituyen los
agentes de reducción ópticamente activos tales como
diisopinocanfeilcloroborano, (Cloruro de DIP^{R}),
\beta-isopinocanfeil-9-borabiciclo[3.3.1]nonano,
(Alpine-Borane^{TM}) y complejos de aluminio
derivados del
1,1'-binaftil-2,2'-diol
(BINAL-H). Otro enfoque usa un catalizador
ópticamente activo tal como acetato de
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilrutenio
con hidrógeno u oxazaborolidinas en presencia de complejo de
borano-tetrahidrofurano (THF) o catecolborano. Se
puede encontrar un análisis de la reducción enantioselectiva de
cetonas en Smith, M.B. y March, J., March's Advanced Organic
Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., 2001,
pp.1200-1201. La reducción se puede llevar a cabo
en una diversidad de disolventes orgánicos con o sin la adición de
un ácido de Lewis tal como SF_{3}\cdotEt_{2}O, que puede
formar complejo con el nitrógeno de la piridina y por lo tanto
requiere menos agente de reducción. Los disolventes orgánicos
adecuados son disolventes etéreos tales como éter etílico o THF,
disolventes hidrocarbonados tales como pentano, hexano y similares,
o hidrocarburos clorados tales como diclorometano, cloroformo o
1,2-dicloroetano. La reacción se puede llevar a
cabo a temperatura ambiente o por debajo de la ambiente, por
ejemplo, de -60ºC a 25ºC.
En la etapa A3 el
piridinil-alcohol quiral de fórmula 4 se reduce al
piperidinil-alcohol del compuesto de fórmula 5 por
hidrogenación catalítica, un método que es conocido en la técnica.
Los catalizadores adecuados son óxido de platino, paladio, rutenio,
rodio y níquel. La reacción se lleva a cabo normalmente en un
disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, propanol e
isopropanol, con la adición opcional de un ácido mineral tal como
HCl, o en un ácido orgánico tal como ácido acético o propiónico o
sus mezclas. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura
entre la temperatura ambiente y 175ºC y a presiones de hidrógeno
entre 2,1-140 kg/cm^{2}.
En la etapa A4, la reacción del alcohol 19 con
el acetal de formamida 6 da como resultado la formación del
producto intermedio de isocromano 7. La reacción se realiza en
presencia de un ácido de Lewis como catalizador en un disolvente
orgánico adecuado de aproximadamente -10ºC a la
temperatura de reflujo del disolvente orgánico. Ejemplos de ácidos
de Lewis adecuados son eterato de trifluoruro de boro y triflato de
trimetilsililo. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen
disolventes etéreos tales como éter etílico y tetrahidrofurano o
hidrocarburos clorados tales como diclorometano, cloroformo y
1,2-dicloroetano. La reacción se puede llevar a
cabo a temperatura ambiente o por debajo de la ambiente, por
ejemplo, de -10ºC a 25ºC. Véase la patente de Estados
Unidos 6.004.982, expedida el 21 de Diciembre, 1999, que se
incorpora en la presente memoria como referencia.
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Esquema
B
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Los compuestos de fórmula I en la que R_{1} es
difenil-alquilo(C_{1-6}),
bencilo,
fenil-alquilo(C_{2-6}),
cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}),
fenil-alquilen(C_{1-6})-heteroaril-alquilo(C_{1-6}),
fenilcarbonil-alquilo(C_{1-6}),
fenilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}),
bifenil-alquilo(C_{1-6}),
alquilo C_{1-6} e indanilo pueden prepararse
según la secuencia ilustrada en el Esquema B. Por consiguiente, en
la etapa B1 el compuesto de fórmula 7 se hace reaccionar con un
aldehído en presencia de un borohidruro adecuado y un disolvente
adecuado para realizar una aminación reductora que produce el
compuesto de fórmula 8. Los borohidruros adecuados que se pueden
usar son, por ejemplo, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro
de sodio, cianoborohidruro de sodio y borohidruro de sodio junto
con isopropóxido de titanio. Los disolventes adecuados para la
reacción son disolventes que contienen halógenos, tales como
diclorometano, cloroformo y dicloroetano, disolventes alcohólicos
tales como metanol, etanol e isopropanol, disolventes etéreos tales
como éter etílico y tetrahidrofurano y acetonitrilo. La temperatura
de reacción no es crítica, pero la reacción se lleva a cabo
típicamente de 0ºC a la temperatura ambiente.
Tal como se ilustra con detalle en el Esquema B,
el compuesto 8 puede experimentar otras reacciones para dar otros
derivados. En la etapa B2, el grupo formilo del compuesto 8 se puede
escindir para producir una amina primaria, el compuesto de fórmula
9. La escisión se puede llevar a cabo por hidrólisis con ácido o
base, métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por
ejemplo, el grupo formilo se puede eliminar calentando a reflujo
con ácido clorhídrico diluido, en un disolvente orgánico miscible
con el agua, o por hidrólisis llevada a cabo calentando en
presencia de una disolución acuosa de hidróxido de metal alcalino
con un codisolvente miscible con el agua.
En la etapa B3, la escisión del éter fenólico
del compuesto 9 (en el que R_{4} es alquilo
C_{1}-C_{4}) para producir el compuesto de
fórmula 10 se puede llevar a cabo fácilmente por reacción del
compuesto 9 con un ácido de Lewis adecuado en un disolvente
orgánico adecuado. Los ácidos de Lewis adecuados son trihaluros de
boro y trihaluros de aluminio, por ejemplo tribromuro de boro,
tricloruro de boro, tribromuro de aluminio y tricloruro de
aluminio. Los disolventes orgánicos adecuados son haluros de alquilo
tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, y disolventes
aromáticos tales como benceno, tolueno y xilenos. Típicamente, la
reacción se lleva a cabo de -10ºC a la temperatura de
reflujo del disolvente orgánico.
Alternativamente, en la etapa B4, el compuesto
10 también se puede obtener a partir del compuesto 8 directamente
por escisión simultánea del arilalquil-éter y del grupo formilo, por
reacción del compuesto 10 con un ácido mineral adecuado
opcionalmente con una cantidad de un ácido orgánico adecuado. Los
ácidos minerales adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico
y ácido yodhídrico concentrados, y los disolventes orgánicos
adecuados son ácido acético, trifluoroacético y propiónico. La
temperatura de reacción puede variar de aproximadamente temperatura
ambiente a la temperatura de reflujo del medio de reacción.
En la etapa B5, la preparación del compuesto de
metilamino de fórmula 11 se puede llevar a cabo convenientemente
por reducción del grupo formamida del compuesto de fórmula 8. La
reducción se puede llevar a cabo fácilmente por tratamiento de la
formamida con un hidruro o borohidruro metálico adecuado en un
disolvente orgánico adecuado. Los hidruros metálicos adecuados son
hidruro de litio y aluminio, hidruro de aluminio o hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio. Los
borohidruros adecuados son, por ejemplo, borano y complejo de
borano-sulfuro de metilo. Los disolventes orgánicos
adecuados son éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima y éter
dimetílico del etilenglicol o disolventes aromáticos tales como,
por ejemplo, benceno o tolueno. La reducción se puede llevar a cabo
entre 0ºC y la temperatura de reflujo de los disolventes
orgánicos.
En la etapa B6, el compuesto de fórmula 11 se
puede convertir en el metilamino-fenol, el compuesto
de fórmula 12, por los mismos métodos que los descritos antes para
transformar el compuesto 9 en el compuesto 10.
En la etapa B7, si se desea, el grupo hidroxi
del compuesto de fórmula 12 se puede acilar con
R-C(=O)halógeno o (RCO)_{2}O en el
que R es alquilo C1-C_{6}, por procedimientos
conocidos en la técnica, para producir un compuesto de fórmula
12a.
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Esquema
B'
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Como otra alternativa, los compuestos de fórmula
I, en la que R_{1} es
difenil-alquilo(C_{1-6}),
bencilo,
fenil-alquilo(C_{2-6}),
cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}),
fenil-alquilen(C_{1-6})-heteroaril-alquilo(C_{1-6}),
fenilcarbonil-alquilo(C_{1-6}),
bifenil-alquilo(C_{1-6}) y
alquilo C_{1-6}, se pueden preparar de acuerdo
con la secuencia ilustrada en el Esquema B'. De acuerdo con esto, en
la etapa B1', el compuesto de fórmula 7 se hace reaccionar con un
haluro o sulfonato de alquilo en presencia de una base adecuada y un
disolvente adecuado para llevar a cabo una alquilación que da como
resultado el compuesto de fórmula 8. Los haluros de alquilo
adecuados son, por ejemplo, cloruros, bromuros o yoduros, y son
sulfonatos adecuados mesilatos o tosilatos. Las base adecuadas para
la reacción son trietilamina, diisopropiletilamina y carbonato de
potasio. Los disolventes adecuados para la reacción son disolventes
polares y apróticos tales como DMSO, DMF, tetrahidrofurano y
acetonitrilo. La temperatura de reacción no es crítica, pero la
reacción se lleva a cabo típicamente de la temperatura ambiente a
75ºC. Los compuestos así obtenidos se pueden modificar aún más, como
en la etapa B4' análoga a la etapa B4, para dar compuestos de
fórmula 10.
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Esquema
C
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en la que R_{1} es R'OCO,
R'R''NSO_{2}, R'SO_{2}, R'NHCO y
R'R''NCO
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El Esquema C describe la síntesis de compuestos
en los que R_{1} es fenoxicarbonilo,
alcoxi(C_{1-6})carbonilo,
benciloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fenilcarbamoílo,
bifenilcarbamoílo,
fenil-alquil(C_{1-6})-carbamoílo,
alquil(C_{1-6})- y
dialquil(C_{1-6})-carbamoil,
alquenil(C_{2-6})- y
dialquenil(C_{2-6})-carbamoílo,
difenilcarbamoílo, heteroarilcarbamoílo, fenilcarbonilo,
alquil(C_{1-6})-carbonilo,
4-morfolinilcarbonilo,
1-piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo,
10-fenotiazinilcarbonilo, fenilsulfonilo,
difenilsulfonilo, naftilsulfonilo, alquilsulfonilo
C_{1-10},
naftil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo,
perfluoroalquilsulfonilo C_{1-6},
difenil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo,
bencensulfonilo,
dialquil(C_{1-6})-aminosulfonilo.
Por lo tanto, en la etapa C1, el compuesto de fórmula 7 se puede
hacer reaccionar con haloformiatos de fenilo, haloformiatos de
alquilo, haloformiatos de bencilo, haloformiatos de naftilo, haluros
de fenilcarbamoílo, haluros de bifenilcarbamoílo, haluros de
fenilalquilcarbamoílo, haluros de bifenilcarbamoílo, haluros de
heteroarilcarbamoílo, haluros de fenilalquilcarbamoílo, haluros de
alquil- y dialquilcarbamoílo, haluros de
alquenil- y dialquenilcarbamoílo, difenilcarbamoílo,
isocianatos de fenilo, isocianatos de bifenilo, isocianatos de
alquenilo, haluros de fenilcarbonilo, haluros de alquilcarbonilo,
haluros de 4-morfolinilcarbonilo, haluros de
1-piperidinilcarbonilo, haluros de
pirrolidinilcarbonilo, haluros de
10-fenotiazinilcarbonilo, haluros de fenilsulfonilo,
haluros de difenilsulfonilo, haluros de naftilsulfonilo,
alquilsulfonilo, haluros de naftilalquilsulfonilo, haluros de
perfluoroalquilsulfonilo, haluros de difenilalquilsulfonilo,
haluros de bencenosulfonilo, y haluros de dialquilaminosulfonilo, en
presencia de una base adecuada, en un disolvente orgánico adecuado
para producir el compuesto de fórmula 8. Las bases adecuadas son
aminas terciarias tales como diisopropiletilamina, trietilamina y
triisopropilamina, y los disolventes adecuados son haluros de
alquilo tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano,
disolventes aromáticos tales como benceno, tolueno y xilenos, y
disolventes etéreos tales como éter dietílico, tetrahidrofurano,
diglima, y éter dimetílico del etilenglicol. Las reacciones se
llevan a cabo típicamente de 0ºC al punto de ebullición del
disolvente
orgánico.
orgánico.
En las etapas C2 y C3, se puede obtener la amina
primaria del compuesto 10 por hidrólisis del compuesto 8, por
métodos previamente descritos para la transformación del compuesto 8
en el compuesto 10, como se muestra en el Esquema B, etapa B2 y
B3.
En la etapa C4, si se desea, el grupo hidroxi
del compuesto de fórmula 10 se puede acilar con
R-C(=O)halógeno o (RCO)_{2}O en el
que R es alquilo C_{1}-C_{6}, por procedimientos
conocidos en la técnica, para producir un compuesto de fórmula
10a.
Esquema
D
El Esquema D describe el uso de una metodología
de fase sólida para preparar los compuestos de la presente
invención.
El compuesto de fórmula 13, que se genera a
partir del compuesto 5 (véase el esquema A), por reacción con
cloroformiato de bencilo bajo condiciones conocidas en la técnica
(véase T. W. Greene, et al., Protective Groups in Organic
Chemistry, 2ª Edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York,
1991, p 335), se prepara como un intermedio de fácil purificación y
conservación del compuesto 5. Como se muestra en la etapa D1, la
hidroxi-piperidina intermedia de fórmula 5 se puede
regenerar para la posterior elaboración, a partir del compuesto 13
por hidrogenación para escindir el grupo benciloxicarbonilo. La
etapa de hidrogenación se puede llevar a cabo en un disolvente
adecuado en presencia de un catalizador adecuado. Los disolventes
orgánicos adecuados son alcoholes y ácidos orgánicos, por ejemplo,
alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares, o
ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido
propiónico y similares. Los catalizadores adecuados son paladio
sobre carbón, hidróxido de paladio, cloruro de paladio, óxido de
paladio, óxido de platino, platino sobre carbón y rutenio sobre
carbón. La hidrogenación se lleva a cabo típicamente a una
temperatura ambiente o superior, pero por debajo del punto de
ebullición del disolvente orgánico.
En la etapa D2, la formación de la piperidina
unida a la resina de fórmula 15 se puede llevar a cabo por reacción
del compuesto de fórmula 8 con resina REM, 14, en un disolvente
orgánico adecuado. Los disolventes orgánicos adecuados son
disolventes orgánicos polares y apróticos tales como
dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidina (NMP) y
dimetilsulfóxido (DMSO), y la reacción se puede llevar a cabo
típicamente a una temperatura entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente.
En la etapa D3, se hace reaccionar el reactivo
unido a la resina de fórmula 15 con el dimetilacetal de un
bromoalquilaldehído de fórmula 16, con un catalizador de ácido de
Lewis adecuado, en un disolvente orgánico inerte adecuado para
realizar la ciclación al bromoalquilisocromano unido a la resina de
fórmula 17 (véase M. R. Michaelides, et al., J. Med.,
Chem.,1991, 34, 2946-2953). Los ejemplos de
catalizadores de ácido de Lewis adecuados son triflato de
timetilsililo, dietileterato de trifluoruro de boro, tetracloruro de
titanio y triflato de cinc. Los disolventes orgánicos inertes
adecuados son disolventes halógenohidrocarbonados tales como
diclorometano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno
y similares y acetonitrilo. La reacción se puede llevar a cabo a
una temperatura adecuada tal como en el intervalo de 0ºC a la
temperatura ambiente.
En la etapa D4, se lleva a cabo el
desplazamiento simultáneo de la resina y la funcionalización del
nitrógeno de la piperidina para producir el compuesto de fórmula
18. En un procedimiento de dos etapas, primero se hace reaccionar
el isocromano unido a la resina de fórmula 17 con un haluro de
difenilalquilo, haluro de bencilo, haluro de fenilalquilo, haluro
de alquilcicloalquilalquilo, haluro de fenilalquilenalquilo, haluro
de heteroarilalquilo, haluro de fenilcarbonialquilo, haluro de
hidroxialquilo, haluro de bifenialquilo, haluro de alquilo, haluro
de indanilo, en presencia de un disolvente adecuado seguido de
tratamiento de la sal cuaternizada intermedia con una base
adecuada, en un disolvente adecuado, para producir el intermedio
sustituido en el N 18. Los disolventes de reacción adecuados para
la primera etapa son disolventes polares apróticos tales como NMP,
DMF y DMSO. Para la segunda etapa, los disolventes adecuados son
haluros de alquilo tales como diclorometano, cloroformo y
dicloroetano, disolventes aromáticos tales como benceno, tolueno y
xilenos y disolventes etéreos tales como éter dietílico y
tetrahidrofurano. Las bases adecuadas son aminas terciarias tales
como diisopropiletilamina, trietilamina y triisopropilamina. Las
reacciones se pueden llevar a cabo a una temperatura adecuada tal
como en el intervalo de 0ºC a la temperatura
ambiente.
ambiente.
En la etapa D5, la reacción del producto
intermedio con bromo de fórmula 18 con una amina secundaria produce
el compuesto amina terciaria de fórmula 19. La reacción se lleva a
cabo típicamente en un disolvente orgánico inerte tal como
alcoholes o hidrocarburos aromáticos con un exceso de la amina
secundaria adecuada. La reacción se puede llevar a cabo en un
recipiente abierto o cerrado, a una temperatura en el intervalo de
temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del medio de
reacción.
En la etapa D6 la escisión del grupo
O-alcoxi del compuesto 19 se puede llevar a cabo
fácilmente por métodos convencionales conocidos en la técnica y
descritos antes en la etapa B3 y etapa B4 del Esquema B, para
proporcionar el 5-hidroxiisocromano de fórmula
20a.
En la etapa D7, si se desea, el grupo hidroxi
del compuesto de fórmula 20 se puede acilar con
R-C(=O)halógeno o (RCO)_{2}O en el
que R es alquilo C1-C_{6}, por procedimientos
conocidos en la técnica, para producir un compuesto de fórmula
20.
\newpage
Esquema
E
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I en la que R_{1} es
arilcarbonilamino-alquilo(C_{1-6})
o
arilcarbamoilamino-alquilo(C_{1-6})
se puede preparar de acuerdo con la secuencia ilustrada en el
Esquema E. De acuerdo con ella, en la etapa E1 el compuesto de
fórmula 7 se hace reaccionar con un aminoaldehído protegido tal como
N-(2-oxoetil)carbamato de
t-butilo, en presencia de un borohidruro adecuado y
un disolvente adecuado para llevar a cabo una aminación reductora
que da como resultado el compuesto de fórmula 24. Los borohidruros
adecuados que se pueden usar son, por ejemplo, borohidruro de
sodio, triacetoxi-borohidruro de sodio,
cianoborohidruro de sodio y borohidruro de sodio junto con
isopropóxido de titanio. Los disolventes adecuados para la reacción
son disolventes que contienen halógenos, tales como diclorometano,
cloroformo y dicloroetano, disolventes alcohólicos tales como
metanol, etanol e isopropanol, disolventes etéreos tales como éter
etílico y tetrahidrofurano y acetonitrilo. La temperatura de
reacción no es crítica, pero la reacción se lleva a cabo típicamente
de 0ºC a la temperatura ambiente.
Tal como se ilustra en el Esquema E, etapa E2,
el grupo Boc del compuesto 24 se puede escindir fácilmente para
producir la amina primaria, compuesto 25, que puede experimentar
otras reacciones para dar otros derivados deseados. La escisión se
puede llevar a cabo en condiciones ácidas, por métodos conocidos por
los expertos en la técnica. Por ejemplo, el grupo Boc se puede
eliminar por tratamiento con cloruro de hidrógeno en acetato de
etilo o ácido trifluoroacético en diclorometano.
En la etapa E3, el compuesto 25 se puede hacer
reaccionar con cloruros de benzoílo de la forma descrita en la
etapa C1 del Esquema C, para dar compuestos de fórmula 26. La
escisión simultánea del arilalquil-éter y el grupo formilo para dar
los compuestos de fórmula 27 se puede llevar a cabo como se ha
descrito en la etapa B4 del Esquema
B.
B.
Alternativamente, en la etapa E5, el compuesto
25 se puede hacer reaccionar con isocianatos de la forma descrita
en la etapa C1 del esquema C, para dar los compuestos de fórmula 28.
Después el grupo arilalquil-éter y el formilo de dichos compuestos
se pueden escindir en un procedimiento de dos etapas (etapas E6 y
E7) como se describe en las etapas B2 y B3 del Esquema B, para dar
los compuestos de fórmulas 29 y 30.
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Esquema
F
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I en la que R_{1} es
difenil-alquilo(C_{1-6}),
bencilo,
fenil-alquilo(C_{2-6}),
cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}),
heteroaril-alquilo(C_{1-6}),
bifenil-alquilo(C_{1-6}), y
alquilo C_{1-6} pueden prepararse según la
secuencia ilustrada en el Esquema F. Por consiguiente, en la etapa
F1 el compuesto de fórmula 7 se hace reaccionar con un agente de
acilación en presencia de una base adecuada para producir el
compuesto de fórmula 31. Los agentes de acilación adecuados son, por
ejemplo, haluros de ácido, anhídridos o anhídridos mixtos. Las
bases adecuadas son trietilamina, diisopropiletilamina y piridina.
Los disolventes adecuados para la reacción son disolventes que
contienen halógenos tales como diclorometano, cloroformo y
dicloroetano, disolventes etéreos tales como éter dietílico y
tetrahidrofurano, y acetonitrilo. La temperatura de reacción no es
crítica, pero la reacción se lleva a cabo típicamente de 0ºC a la
temperatura ambiente.
Como se ilustra con más detalle en el Esquema F,
etapa F2, el tratamiento del compuesto 31 con un agente de
reducción reduce ambos grupos carbonilo para dar el compuesto de
fórmula 32. Los agentes de reducción adecuados son hidruro de litio
y aluminio, bis(2-metoxietoxi)hidruro
de sodio y aluminio, y diborano. Los disolventes adecuados para la
reacción son disolventes etéreos tales como éter dietílico y
tetrahidrofurano e hidrocarburos aromáticos tales como benceno y
tolueno. La reacción se lleva a cabo típicamente de 0ºC al punto de
ebullición del disolvente. La escisión del arilalquil-éter para dar
compuestos de fórmula 33 se puede llevar a cabo como se describe en
la etapa B4 del Esquema B.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de acuerdo
con esta invención, junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Preferiblemente, estas composiciones están en formas de
dosificaciones unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas,
polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones parenterales
estériles, aerosoles o pulverizadores líquidos dosificados, gotas,
ampollas, dispositivos de autoinyección o supositorios; para la
administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o
para la administración por inhalación o insuflación.
Alternativamente, las composiciones pueden presentarse en una forma
adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al
mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, como la
sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación
de liberación prolongada para la inyección intramuscular. Puede
contemplarse un polímero erosionable que contiene el principio
activo. Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el
principio activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico,
por ejemplo ingredientes convencionales para formar comprimidos,
tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco,
ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas,
y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una
composición de preformulación sólida que contiene una mezcla
homogénea de un compuesto de la presente invención, o su sal
farmacéuticamente aceptable. Cuando se indica que estas
composiciones de preformulación son homogéneas, significa que el
ingrediente activo está disperso de modo uniforme a través de la
composición, de forma que la composición puede subdividirse con
facilidad en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces,
como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de
preformulación sólida se subdivide entonces en formas de
dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente, que
contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del principio activo de la
presente invención. Las formas de dosificación unitaria
aromatizadas contienen desde 1 a 100 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10,
25, 50 ó 100 mg, del principio activo. Los comprimidos o píldoras de
la nueva composición pueden revestirse o componerse de otro modo
para proporcionar una forma de dosificación que permita la ventaja
de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora
puede comprender un componente de dosificación interno y uno de
dosificación externo, estando éste último en forma de una envuelta
sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por
una capa entérica, que sirve para resistir a la disgregación en el
estómago, y permite que el componente interno pase intacto hacia el
duodeno, o que se retrase su liberación. Puede utilizarse una
diversidad de materiales para estas capas o revestimientos
entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos
poliméricos y mezclas de ácidos polímeros con materiales tales como
goma laca, alcohol cetílico y acetato de
celulosa.
celulosa.
Las formas líquidas en las que las nuevas
composiciones de la presente invención pueden incorporarse para su
administración por vía oral o mediante inyección incluyen
disoluciones acuosas, jarabes aromatizados de forma apropiada,
suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con
aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite
de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y
vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de
suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas
sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga,
alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona o gelatina.
En el tratamiento de diversas patologías como se
describen en la presente memoria, un nivel de dosificación adecuado
es de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg diarios, preferiblemente de
aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg diarios, y en especial de
aproximadamente 0,05 a 20 mg/kg diarios. Los compuestos pueden
administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes protocolos de ensayo se usan para
evaluar las propiedades biológicas de los compuestos de esta
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Determinación de la afinidad de unión relativa
de potenciales agentes neuropsiquiátricos y otros agentes a los
receptores de dopamina D_{1} humanos.
\vskip1.000000\baselineskip
El ADNc de D_{1} humano se obtuvo del
labotorio del Dr. Marc Caron en el vector pCMV5. Se subclonó un
fragmento de 1,4 de Kb Hind III a Xho en el vector pMMLV. Después
se secuenció completamente el plásmido pHD1 MMLV. Se llevaron a
cabo transfecciones transitorias en células COS-7 y
se obtuvo la unión específica a D_{1}. Después la construcción
pHD1 MMLV se transfectó establemente en células CHO y se aislaron 72
clones resistentes a G418. Los clones de alta expresión se
identificaron por análisis de transferencia de puntos de ARNm. Se
caracterizaron después seis clones de alta expresión mediante la
unión, y después se eligió el clon CHO-D_{1}M#9
para la caracterización farmacológica detallada. Después, este clon
se hizo crecer en cultivo en suspensión, con el propósito de
obtener suficiente proteína para proveer varios meses de
selección.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Medio para cultivos de CHO adherentes:
F12\ de\ Ham\
+\ suero\ bovino\ fetal\ al\ 10%\ (FBS)\ +\ geneticina\ 400\ \mu
g/ml\ (G418)\ +
\text{penicilina-estreptomicina}\ (P/S)\ 10\
ml/l.
2. Las células se transfieren al cultivo en
suspensión cuando están disponibles al menos 1,5 millones de células
(esto da 300.000 células/ml en un matraz centrifugador de 50 ml;
esta es la densidad de la suspensión ideal). Las células se sacan
de los matraces con tripsina, se centrifugan a 1000xG y el sedimento
se vuelve a suspender en medio fresco:
CHO-SFM-II al 50%+ F12 de Ham al 50%
p/FBS al 10% (conc. final de FBS 5%) + G418 400 \mug/ml + P/S al
1%.
3. Después de la transferencia al cultivo en
suspensión, se controla el crecimiento y la viabilidad celular se
evalúa usando exclusión con azul de tripano. Se registran los
recuentos de células totales y viables en 5 sectores del
hemocitómetro. Cuando la densidad de células viables alcanza 600.000
células/ml, se duplica el volumen.
4. Después de 1 semana de crecimiento en medio
50/50, las células se centrifugan y se transfieren a un nuevo
matraz centrifugador y se vuelve a poner CHO-SFM II
al 75%/F12 de Ham al 25%+ FBS al 10% más la
penicilina-estreptomicina y G418. Después, cada 3
días el medio se sustituye por medio nuevo que contiene una cantidad
decreciente de FBS, como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. El medio de cultivo de mantenimiento final se
prepara como sigue:
- Una mezcla madre de 10 ml de penicilina-estreptomicina, 0,5 ml de G418 400 \mug/ml (compuesto activo; concentración final: 200 \mug/ml) y 1 ml de FBS se mezcla, filtra y refrigera. Se añade un volumen (11,5 ml) de esta mezcla a un frasco de 1 litro recién abierto de CHO-SFM II.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células se recogen en tubos de centrífuga de
250 ml y se centrifugan a 1200 x G. El medio se separa y se añaden
100 ml de PBS (disolución salina tamponada con fosfato) a cada tubo
de centrífuga; las células se vuelven a suspender y se centrifugan
otra vez. Se separa el PBS y el sedimento final se homogeneiza con
un Polytron en hielo con ajuste medio.
\vskip1.000000\baselineskip
La suspensión de membranas se diluye en agua y
las muestras (10, 50 y 100 \mul; c.s. hasta 100 \mul con agua)
se diluyen con 100 \mul de SDS al 1%. La muestra se mezcla con
vórtice y se deja reposar durante 5 min. Se ponen dos partes
alícuotas de cada muestra de proteína solubilizada en 13 x 100 tubos
de ensayo limpios para el ensayo. Se siguen las instrucciones como
se indican en el kit de determinación de proteínas BioRad DC
(Catálogo # 500-0112). Se usarán típicamente las
lecturas de DO que están entre 0,1-0,5 (intervalo
medio de la curva patrón) para los cálculos. Las concentraciones de
proteína se calculan a partir de una curva patrón usando albúmina
de suero bovino como patrón, por regresión lineal e
interpolación.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de recoger las células y determinar las
proteínas, el homogeneizado se diluye con DMSO al 10% hasta el
volumen corregido basándose en B_{max} y el tamaño relativo de los
experimentos que se van a llevar a cabo. La proteína concentrada se
almacena en viales criogénicos en partes alícuotas de
1-1,5 ml. Las muestras se pueden almacenar en el
congelador a -80ºC o en nitrógeno líquido.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1. a)
- Tampón Tris 0,5 M, pH 7,7
- \quad
- Tris HCl 57,2 g
- \quad
- Tris Base 16,2 g
- \quad
- c.s. hasta 1 litro con agua destilada
- b)
- Tampón Tris 0,05 M, pH 7,7
- \quad
- se hace una dilución 1: 10 de (a) en agua destilada
\vskip1.000000\baselineskip
- 2. a)
- Iones fisiológicos que contiene el tampón Tris
- \quad
- NaCl 7,014 g
- \quad
- KCl 0,372 g
- \quad
- CaCl_{2} 0,222 g
- \quad
- MgCl_{2} 0,204 g
- \quad
- c.s. hasta 1 litro con tampón Tris 0,5 M, pH 7,7
- b)
- Se diluye el tampón (a) 1:10 en agua destilada
- \quad
- Esto da tampón Tris 0,05 M, pH 7,7 que contiene NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM y MgCl_{2} 1 mM.
\vskip1.000000\baselineskip
- 3. a)
- disolución madre de polietilenimina al 3% en Tris 0,5 M (reactivo 1.a)
- b)
- Se diluye (a) 1:10 en tampón Tris 0,05 M (reactivo 1.b) para una concentración final de polietilenimina de 0,3%.
- 4.
- [N-metil-^{3}H]-SCH-23390 (67-73 Ci/mmol) se obtiene de New England Nuclear (Catálogo# Net-930).
- \quad
- Para las determinaciones de CI_{50} y K_{i}: Se prepara [^{3}H]-SCH-23390 con una concentración de 6,7 nM en tampón Tris 2b, y se añaden 150 \mul a cada tubo. Esta adición da una concentración final de [^{3}H]-SCH-23390 1 nM en el ensayo de 1 ml.
- 5.
- El d-butaclamol se obtiene de Research Biochemicals, Inc.
- \quad
- Se prepara una disolución madre 100 \muM en agua destilada y se diluye 1:3,3 en tampón Tris 2b. Se añaden 100 \mul de la disolución madre diluida a 3 tubos de ensayo para determinar la unión no específica (esta adición da una concentración final de d-butaclamol 3 \muM en el ensayo de 1 ml).
- 6.
- Compuestos de ensayo
- \quad
- Para la mayoría de los ensayos, se prepara una disolución madre 1 mM en un disolvente adecuado (normalmente ácido acético glacial <0,1% ) y se diluye en serie, de forma que la concentración final en el ensayo varía de 10^{-5} a 10^{-9} M. Pueden utilizarse concentraciones mayores o menores dependiendo de la potencia del fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sacan del congelador muestras de membranas
celulares (previamente preparadas y congeladas) y se dejan
descongelar. Las membranas se diluyen a la concentración adecuada
(entre 50 - 500 \mug de proteína/punto de
ensayo dependiendo de los niveles de expresión) en tampón Tris 2b,
y se homogeneizan con un Polytron en una posición media.
\vskip1.000000\baselineskip
- 750 \mul de suspensión de membranas celulares
- 150 \mul de [^{3}H]-SCH-23390
- 100 \mul de vehículo (unión total), butaclamol (NSB) o la concentración de fármaco adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Packard Unifilters GF/B de 96 pocillos se
incuban durante >1 h a 25ºC en polietilamina al 0,1% (de 3,b).
El tejido frío se añade en último lugar, se mezcla en un agitador
orbital durante unos pocos segundos y la mezcla después se incuba a
37ºC durante 30 min en un baño de agua en agitación. El ensayo se
para por filtración rápida a través de las placas Unifilter de
Packard. Después, las membranas de filtro se lavan con 15 ml de
tampón Tris 0,05 M enfriado con hielo. Los filtros después se secan
(aproximadamente 15 min bajo una lámpara térmica o se incuban
durante 15 min en una estufa a 60ºC) y se aplica un precinto
inferior. Después se añaden 40 \mul de cóctel de centelleo
Packard Microscint 20 y se aplica un precinto superior permanente
(Tipo P) y se sella con calor. Después, las placas se agitan en un
agitador orbital durante 1 h y se ponen en el aparato Topcount de
Packard y se hace el recuento durante al menos 5 minutos para cada
punto.
\vskip1.000000\baselineskip
Los tubos se incuban a 37ºC durante 30 minutos
en un baño de agua con agitación. El ensayo se para por filtración
rápida a través de filtros Whatman GF/B (previamente sumergidos en
polietilenimina al 0,3%, reactivo 3b) usando un cosechador de
células Brandel. Las tiras de filtro después se lavan tres veces con
5 ml de tampón Tris 0,05 M enfriado con hielo, pH 7,7, y se hace el
recuento en 5 ml de cóctel de centelleo Ecoscint. La unión
específica se define como la diferencia entre la unión total y la
unión en presencia de d-butaclamol 3 \muM. Los
cálculos de CI_{50} se llevan a cabo usando el software de
GraphPad Prism; regresión no lineal, análisis de competición de una
vía con los límites superior e inferior mantenidos constantes a una
inhibición de 0% y 100%, respectivamente. El porcentaje de
inhibición con cada concentración de fármaco es la media de las
determinaciones por duplicado. Los valores de K_{i} también se
calculan usando el software Prism, o mediante la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La concentración de ligando experimental (L) se
determina por los CAMS medios obtenidos de dos muestras de la
disolución madre de
[^{3}H]-SCH-23390 añadida en este
ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo mide la actividad in vitro de
fármacos en receptores de dopamina D2 largos (D2L) humanos
clonados, y predice las propiedades directas de desplazamiento de
la dopamina de agentes neuropsiquiátricos, cardiovasculares y
renales en los receptores de dopamina D_{2} humanos.
\vskip1.000000\baselineskip
El gen de D_{2L} se aisló de una biblioteca de
ADNc del estriado humano (caudado/putamen). El gen se secuenció y
se subclonó en el vector de expresión pRC/RSV (Invitrogen). Se
transfectaron células CHO (Ovario de hámster chino) establemente y
se aislaron 72 clones que eran resistentes a la geneticina (G418).
Usando el ARNm y los datos de unión, se identificó una sola línea
celular de alta expresión (#44). Se eligió un clon que expresaba
altos niveles del receptor (determinado por ARNm y los datos de
unión al receptor) y se caracterizó farmacológica-
mente.
mente.
\newpage
- 1.
- Las células CHO que expresaban el receptor de dopamina D_{2} humano se mantuvieron mediante división con una relación 1:10. Las células se mantuvieron en medio F12 de Ham + suero bovino fetal al 10% + penicilina-estreptomicina (100 U/ml/100 \mug/ml) + G418 (400 \mug/ml) y se dividieron usando Tripsina-EDTA (1 ml/placa, temperatura ambiente durante aproximadamente 2 min o hasta que las células se habían despegado de las placas).
- 2.
- Las placas madre se subcultivaron en 90 placas grandes alrededor de 2 semanas, y 1,5 placas grandes se dividieron en botellas rodantes (90 ml de medio de cultivo por botella rodante).
- 3.
- Las placas se incuban a 37ºC + CO_{2} al 5% durante aproximadamente 3 días, o hasta que las células sean confluentes. Las células se centrifugan al 30-40% de la velocidad del motor en el incubador Forma.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células se recogen mediante raspado
mecánico, se lavan usando PBS recogido en tubos de centrífuga de
polipropileno Corning de 250 ml, se centrifugan y se vuelven a
suspender en dH_{2}0 (volumen final por cosecha aproximadamente
60 ml). La determinación de proteínas se hace de acuerdo con el
método de Lowry (kit de ensayo Biorad DC). Después de determinar
la concentración de proteína, la proteína se diluye en agua
destilada con DMSO al 10% hasta el volumen adecuado basado en los
niveles de expresión (B_{max}). Se ponen alícuotas de la proteína
concentrada en tubos Eppendorf de tapa roscada de 1,5 ml y se ponen
en un congelador a -80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Tampón de lavado 0,5 M, pH 7,7
- a)
- 44,4 g de Tris HCl
- \quad
- 26,5 g de Base Tris
- \quad
- c.s. hasta 1 litro (tampón Tris 0,5 M, pH 7,7 a 37ºC)
- b)
- realizar una dilución 1:10 en H_{2}O destilada (tampón Tris 0,05 M, pH 7,7)
- 2.
- Sales fisiológicas que contienen el tampón Tris
- a)
- Tampón de reserva
- \quad
- NaCl 7,014 g
- \quad
- KCl 0,372 g
- \quad
- CaCl_{2} 0,222 g
- \quad
- MgCl_{2} 0,204 g
- \quad
- c.s. hasta 100 ml con tampón Tris 0,5 M
- b)
- Se diluye 1:10 en H_{2}O destilada
- \quad
- Esto produce Tris HCl 0,05 M, pH 7,7, que contiene NaCl (120 mM), KCI (5 mM), CaCl_{2} (2 mM) y MgCl_{2} (1 mM)
- \quad
- Opcional: se añade ácido ascórbico al 0,1% y se comprueba el pH (en ensayos con compuestos que se pueden oxidar).
- c)
- disolución madre de polietilenimina al 1,0% en Tris 0,5 M (reactivo 1.a)
- \quad
- Diluir 1:10 en H_{2}O destilada
\vskip1.000000\baselineskip
- 750 \mul de tejido
- 150 \mul de [^{3}H]NMSP
- 100 \mul de vehículo (para la unión total) o (-)eticloprida 30 \muM (para la unión no específica) o la concentración de fármaco apropiada.
Las placas Unifilter GF/B de Packard de 96
pocillos se incuban durante >1 h a 25ºC en polietilenimina al
0,1%. El tejido frío se añade en último lugar, se mezcla en un
agitador orbital durante unos pocos segundos y la mezcla después se
incuba a 37ºC durante 30 min en un baño de agua en agitación. El
ensayo se para por filtración rápida a través de las placas
Unifilter de Packard. Después, las membranas de filtro se lavan con
15 ml de tampón Tris 0,05 M enfriado con hielo. Los filtros después
se secan (aproximadamente 15 min bajo una lámpara térmica o se
incuban durante 15 min en una estufa a 60ºC) y se aplica un precinto
inferior. Después se añaden 40 \mul de cóctel de centelleo
Packard Microscint 20 y se aplica un precinto superior permanente
(tipo P) y se sella con calor. Las placas se ponen en un Topcount de
Packard.
\vskip1.000000\baselineskip
La unión específica se define como la diferencia
entre la unión total y la unión en presencia de
S-(-)-eticloprida 3 \muM. La unión total es
aproximadamente 10% del ligando total añadido. Las determinaciones
de Cheng-Prusoff (K_{i}) se llevan a cabo usando
el software de Prism, usando un análisis de curva de competición de
un sitio, donde las partes superior e inferior de la regresión no
lineal se mantienen constantes a un porcentaje de inhibición de 0%
y 100%. El porcentaje de inhibición con cada concentración de
fármaco es la media de las determinaciones por
duplicado.
duplicado.
\vskip1.000000\baselineskip
50 \mul de vehículo (para la unión total) o
(-)eticloprida 50 \muM (para la unión no específica) o la
concentración de fármaco apropiada.
Las placas Unifilter GF/B de Packard de 96
pocillos se incuban durante >1 h a 25ºC en polietilamina al
0,1%. El tejido a temperatura ambiente se añade el último y después
se incuba a 37ºC durante 60 min en un incubador Beckman SL. El
ensayo se para por filtración rápida a través de las placas
Unifilter de Packard. Después, las membranas de filtro se lavan con
aproximadamente 7 ml de tampón Tris 0,05 M enfriado con hielo. Los
filtros después se secan (aproximadamente 15 min bajo una lámpara
térmica o se incuban durante 15 min en una estufa a 60ºC) y se
aplica un precinto inferior. Después se añaden 40 \mul de cóctel
de centelleo Packard Microscint 20 y se aplica un precinto superior
permanente (Tipo P) y se sella con calor. Después, las placas se
ponen en el Topcount de Packard y se hace el recuento durante 2 min
para cada punto.
\vskip1.000000\baselineskip
La unión específica se define como la diferencia
entre la unión total y la unión en presencia de
S-(-)-eticloprida 5 \muM. La unión total es
aproximadamente 10% del ligando total añadido. Las determinaciones
de Cheng-Prusoff (K_{i}) se llevan a cabo usando
el software Excel Fit, usando un análisis de la curva de competición
de una vía, donde los límites superior e inferior de la regresión
no lineal se mantienen constantes a un porcentaje de inhibición de
0% y 100%. El porcentaje de inhibición con cada concentración de
fármaco es la media de las determinaciones por dupli-
cado.
cado.
Los resultados del ensayo de unión competitiva,
dados como K_{i}, los valores para los receptores D_{1} y
D_{2} se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Objetivo: Medir la actividad agonista de
D1 de los compuestos usando un ensayo de placa ultrarrápida de
activación con adenilil-ciclasa de NEN.
Tampones: Los tampones de activación y
detección son suministrados por NEN: Catálogo # SMP004A.
- 1.
- Las células se hacen crecer en un matraz de 150 ml en un incubador a 37ºC con CO_{2} al 5% durante 2-3 días (máximo 4) hasta que sean confluentes.
- 2.
- Se aspira el medio antiguo (las células se adhieren al matraz de plástico), lavar 2 x con PBS estéril.
- 3.
- Se añaden aproximadamente 5 ml de tripsina-EDTA (suficiente para cubrir el fondo del matraz) durante 5 min a t.a.
- 4.
- Se para la digestión con 15 ml de medio (F12 de Ham más FBS al 10%, P/S al 1%, G418 400 \mug/ml).
Se sacude el matraz en el contador para
liberarlas del matraz.
- 5.
- Se añaden 2 ml de esto a 30 ml de medio en un matraz nuevo. Se vuelve a poner en el incubador.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Se desprenden las células con 5 ml de Vercine (EDTA)/matraz durante 10 minutos en el incubador.
- 2.
- Se añaden 20 ml de medio sin suero/matraz. Se transfiere a un tubo Falcon de 50 ml.
- 3.
- Se centrifugan las células a 1000 rpm durante 5 minutos a 4ºC.
- 4.
- Se aspira el medio antiguo y se vuelven a suspender en 5 ml de medio sin suero/placa que se va a preparar.
- 5.
- Se diluyen 10 \mul 1/10 en 90 \mul de disolución de azul de tripano y se cuenta con un hemocitómetro.
Se cuentan las cuatro zonas (sólo las células
vivas) y se hace la media.
El recuento X 10^{5} es igual a las células/ml
(incluyendo el recuento para la dilución en tripano).
- 6.
- Se diluye hasta 50.000 células/50 \mul (1.000.000 células/ml) en medio sin suero.
- 7.
- Se ponen 50 \mul/pocillo en las filas 3-12 de una placa FlashPlate de AMPc.
- 8.
- Se ponen en el incubador a 37ºC durante 2-4 horas para dejar que las células se recuperen y se unan.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Se preparan los patrones de AMPc:
- \bullet
- Se añaden 130 \mul/pocillo de tampón de estimulación a cada fila de una placa "patrón" de 96 pocillos, 2 columnas/placa.
- \bullet
- Se diluye la disolución madre patrón de AMPc 1/5 con tampón de estimulación (la concentración final es 1000 pmol/ml). Se añaden 130 \mul de ésta a la fila A.
- \bullet
- Se hacen diluciones en serie de 1/2 añadiendo 130 \mul de cada pocillo al siguiente (A-G), mezclando bien cada uno.
- \bullet
- Las concentraciones finales son: A: 500, B: 250, C: 125, D: 62,5, E: 31,25, F: 15,6, G: 7,8, H: 0 pmol/ml.
- \bullet
- Se ponen 100 \mul de cada fila de 2 columnas de la placa patrón en las columnas 1 y 2 de cada placa de "reacción".
- 2.
- Se preparan el control negativo y positivo en cada placa de "reacción":
- \bullet
- Columna 3, filas A-D, se añaden 100 \mul de tampón de estimulación (control negativo).
- \bullet
- Columna 3, filas E-H, se añaden 90 \mul de tampón de estimulación más 10 \mul de APO 200 \muM (control positivo, concentración final 10 \muM). (10 \mul de APO 10 mM, más 490 \mul de tampón de estimulación = dilución 1/50).
- 3.
- Se preparan las diluciones del compuesto agonista en la placa de "compuesto":
- \bullet
- Se añaden 80 \mul de tampón de estimulación a la fila A (una columna para cada compuesto), y 90 \mul de tampón de estimulación a las filas B-H.
- \bullet
- Se añaden 20 \mul de cada compuesto 10 mM a la fila A adecuada.
- \bullet
- Se hacen diluciones en serie de 1/10 añadiendo 10 \mul de cada pocillo al siguiente (A-H), mezclando bien cada uno.
\newpage
- 4.
- Se añaden inhibidores a la placa de reacción por triplicado:
- \quad
- \mu Se añaden 90 \mul de tampón de estimulación a cada fila (columnas 4-12).
- \quad
- \mu Se transfieren 10 \mul de cada inhibidor en la placa de "compuesto" a la placa de "reacción", como sigue:
- Placa 1:
- Compuesto 1, Columnas 4-6, Compuesto 2, Columnas 7-9, Compuesto 3, Columnas 10-12.
- Placa 2:
- Compuesto 4, Columnas 4-6, Compuesto 5, Columnas 7-9, Compuesto 6, Columnas 10-12.
- Placa 3:
- Compuesto 7, Columnas 4-6, Compuesto 8, Columnas 7-9, Compuesto 9, Columnas 10-12.
- Placa 4:
- Compuesto 10, Columnas 4-6, Compuesto 11, Columnas 7-9, Compuesto 12, Columnas 10-12.
- Placa 5:
- Compuesto 13, Columnas 4-6, Compuesto 14, Columnas 7-9, Compuesto 15, Columnas 10-12.
- Placa 6:
- Compuesto 16, Columnas 4-6, Compuesto 17, Columnas 7-9, Compuesto 18, Columnas 10-12.
- \bullet
- Las concentraciones finales (una vez que se ha añadido a las células) son:
- A: 100 \muM, B:10 \muM, C: 1 \muM, D: 100 nM, E: 10 nM, F: 1 nM, G: 100 pM, H: 10 pM.
- 5.
- Se prepara el tampón de detección/parada mediante adición de 90 \mul/placa de AMPc-^{125}I a 10 ml/placa más 6 ml (para el volumen muerto) de tampón de detección.
Las etapas 6-8 se llevan a cabo
con un aparato Multi-Mek.
- 6.
- Se añaden 50 \mul a cada pocillo de la placa FlashPlate con las células CHO previamente fijadas.
- 7.
- Se incuba a t.a. durante 8 minutos.
- 8.
- Se para la reacción por adición de 100 \mul de tampón de detección/parada a cada pocillo.
- 9.
- Se cubre con película de plástico y se incuba a t.a. durante 16-24 horas (no esperar más de 24 horas).
- 10.
- Se cuenta en un aparato Top-Count de Packard.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Se hace la media de las señales brutas generadas por los pocillos patrón de AMPc, sin células, con cada concentración de AMPc, y se convierte en % de B/B_{o} dividiendo la señal bruta para cada concentración de AMPc entre la señal bruta sin AMPc añadido.
- 2.
- Estos valores se usan para generar una curva patrón que representa la concentración de AMPc frente al % de B/B_{o}.
- 3.
- Los datos brutos para cada compuesto con cada concentración también se convierten en % de B/B_{o} por el mismo método.
- 4.
- Después, estos valores se convierten en pmoles de AMPc/ml usando la curva patrón.
- 5.
- Después, se hace la media de estos valores de AMPc de las tres repeticiones para cada concentración de compuesto.
- 6.
- Después, este valor se toma como el porcentaje entre las células estimuladas basales (células solas), y las células estimuladas (células con una cantidad de saturación de un agonista de D1 conocido). Esto genera un porcentaje de estimulación para cada compuesto con cada concentración.
- 7.
- Este dato se representa gráficamente como la concentración de compuesto frente al porcentaje de estimulación, y se hace el ajuste de una recta con los puntos de datos.
- 8.
- La concentración a la que se produce la mitad de la estimulación máxima se describe como la CE_{50}.
\newpage
El porcentaje de estimulación al cual la curva
forma meseta se compara con la estimulación máxima del agonista
natural de la dopamina, y se describe como % de estimulación máxima
de dopamina.
La Tabla 2 describe la actividad intrínseca en
el ensayo de la adenilato-ciclasa, indicando que los
compuestos actúan como agonistas en el receptor D_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para la cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC) se usan las siguientes condiciones: Columna Synergi 2u
hidro-RP 20 x 4,0 mm, Gradiente: B al 5% a B al 90%
en 3 min a B al 100% en 2 min, flujo 1 ml/min; A = ácido fórmico en
agua al 0,1%, B = ácido fórmico en acetonitrilo al 0,1%.
Para las purificaciones generales en columna de
SCX: Se carga la muestra en una columna de SCX previamente tratada
con metanol y se lava con metanol. Se eluye el producto con NH_{3}
2 N en metanol.
Los aldehídos y cetonas usados en los métodos
sintéticos descritos a continuación estaban disponibles en el
mercado, excepto cuando se indique. Los aldehídos para los Ejemplos
14 - 25 se sintetizaron de acuerdo con el
procedimiento descrito por Marson C. y Fallah, H., Chem. Commun.,
83-84 (1998).
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Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
2-hidroxi-3-metilbenzaldehído
(80 g, 0,588 moles) en 350 ml de DMF y se calienta a 50ºC. Se añade
carbonato de potasio (97,4 g, 0,705 moles), seguido de la adición
gota a gota de yodometano (125 g, 0,881 moles). Después de una hora
a 50ºC, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente y se añadieron 700 ml de agua. Se ajusta el pH a 7 con HCl
3 N, y después la mezcla se extrae dos veces con 350 ml de acetato
de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se
secan (Na_{2}SO_{4}).
Se separa el disolvente para dar 87,9 g (99,9%)
de
2-metoxi-3-metilbenzaldehído:
RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta 10,25 (s, 1H), 7,60
(m, 1H), 7,20 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
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Ejemplo
2
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Se agita una mezcla de
3-metilsalicilaldehído (100 g, 0,73 moles), yoduro
de isopropilo (187g, 1,1 moles) y K_{2}CO_{3} (141 g, 1,0
moles) en DMF (400 ml) durante 20 h a temperatura ambiente. La TLC
muestra reacción parcial; por lo tanto, se añade más yoduro de
isopropilo (43 g, 0,25 moles) y se calienta la reacción hasta 45ºC
con agitación durante 10 h más. La mezcla de reacción se diluye con
H_{2}O (1 litro) y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. La
capa orgánica se lava con NaOH acuoso 0,25 M y después con H_{2}O.
Se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se evapora para dar el
3-metil-2-isopropoxibenzaldehído,
122 g (94%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,7-7,1 (m, 3H), 4,2 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 1,4 (d,
6H).
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Ejemplo
3
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Una disolución de
4-piridinacarboxialdehído (16,8 g, 0,16 moles) en
TBME (225 ml) e IPA (75 ml) se trata con anilina (17,6 g, 0,19
moles) y fosfito de difenilo (58,8 g, 0,25 moles). La disolución se
agita durante 3 h a temperatura ambiente, y durante este periodo el
producto cristaliza en la disolución. La mezcla se almacena a 4ºC
durante 15 h, y después se recoge el sólido que se forma y se lava
con IPA frío y heptano para dar el éster de difenilo del ácido
[(fenilamino)-4-piridinilmetil]fosfónico,
59 g (91%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,6-6,6 (m, 19H), 5,1 (m, 1H), 5,0
(m, 1H).
(m, 1H).
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Ejemplo
4
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Se combinan el éster de difenilo del ácido
[(fenilamino)-4-piridinilmetil]fosfónico
(29,4 g, 0,071 moles),
3-metil-2-isopropoxibenzaldehído
(13,0 g, 0,073 moles) y Cs_{2}CO_{3} (29,9 g, 0,092 moles) en
THF (225 ml) e IPA (75 ml). La mezcla se agita en atmósfera de
nitrógeno durante 48 h antes de añadirla a HCl acuoso 3 M en
atmósfera de nitrógeno. La disolución roja se deja reposar durante 3
h, y durante este tiempo el color rojo se desvanece a amarillo. La
disolución se enfrió hasta 10ºC antes de neutralizar a pH 12
mediante la adición lenta de NaOH acuoso al 50%. La mezcla se
extrae con EtOAc y después la capa orgánica se lava con H_{2}O.
Se seca sobre MgSO_{4}, y el disolvente se evapora para dar un
residuo. El residuo se purifica por cromatografía en SiO_{2}
usando EtOAc:heptano (1:1). Se recogen las fracciones que contienen
el producto puro y algunas fracciones que contienen una mezcla de
producto y la base de Schiff de la anilina del producto. Esta
última mezcla se disuelve en HCl acuoso 3 M y se deja reposar
durante 6 h, momento en el que el color rojo se disipa. La
disolución ácida se neutraliza con NaHCO_{3} y se extrae con
EtOAc, se lava con H_{2}O y se seca sobre MgSO_{4}. El
disolvente se evapora para obtener 4,6 g de
2-(2-isopropoxi-3-metilfenil)-1-(4-piridinil)etanona,
la cual cuando se mezcla con el producto puro de la columna da un
rendimiento total de 16,9 g (89%); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8,8-6,9 (m, 7H), 4,3 (s, 2H), 4,2 (m, 1H),
2,3 (s, 3H), 1,3
(d, 6H).
(d, 6H).
\newpage
Ejemplo
5
Se prepara de forma análoga que el anterior,
partiendo del
2-metoxi-3-metilbenzaldehído;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,8 (d, 2H), 7,8 (d, 2H),
7,1-7,0 (m, 3H), 4,3 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,3 (s,
3H).
Ejemplo
6
En atmósfera de nitrógeno, a -30ºC,
se añade lentamente BF_{3}\cdotDEt_{2}O (1,7 g, 12 mmoles) a
una disolución de
(-)-B-clorodiisopinocanfeilborano
(6,1 g, 19 mmoles) en THF (40 ml). La disolución se enfría hasta
-40ºC y se añade
2-(2-isopropoxi-3-metilfenil)-1-(4-piridinil)etanona
(3,2 g, 12 mmoles). La disolución se deja que lentamente alcance la
temperatura ambiente y se agita durante 15 h. Se añade MeOH y HCl
acuoso 3 M a la mezcla de reacción y se agita durante 45 min más.
El disolvente se evapora y el residuo se disuelve en HCl acuoso 3 M
y se lava con heptano. La fracción acuosa se neutraliza con NaOH
acuoso al 50% a pH 12 y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se
lava con salmuera y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se
evapora para dar un aceite amarillo. El aceite se purifica por
cromatografía en SiO_{2} usando EtOAc:heptano (1:1). La fracción
que contiene el producto se evapora para dar el
(S)-2-(2-isopropoxi-3-metilfenil)-1-(4-piridinil)etanol
en forma de un aceite, 1,16 g (36%); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8,5-6,8 (m, 7H), 4,9 (m, 1H), 4,3 (m, 1H),
3,1-2,9 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,3 (d, 6H).
Ejemplo
7
Se prepara de forma análoga al Ejemplo anterior,
a partir de la
2-(2-metoxi-3-metilfenil)-1-(4-piridinil)etanona;
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,5 (d, 2H),
7,3 (d, 2H), 7,1-6,9 (m, 3H), 5,5 (d, 1H), 4,9 (m,
1H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (s, 1H), 2,9 (d, 2H), 2,2 (s, 3H).
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Ejemplo
8
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Se agita una mezcla de
(S)-2-(2-isopropoxi-3-metilfenil)-1-(4-piridinil)etanol
(21,1g, 78 mmoles), HOAc (400 ml) y PtO_{2} (370 mg) con H_{2}
(3,5 kg/cm^{2}) durante 15 h. La mezcla se filtra a través de
Celite y se evapora el disolvente para dar el
(S)-2-(2-isopropoxi-3-metilfenil)-1-(4-piperidinil)etanol
en forma de la sal de acetato; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,1-6,9 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,4 (m,
2H), 2,9-2,7 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,0 (s, 3H),
2,1-1,5 (m, 5H), 1,3 (d, 6H).
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Ejemplo
9
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Se prepara de forma análoga a partir del
(S)-2-(2-metoxi-3-metilfenil)-1-(4-piridinil)etanol,
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,3 (s ancho,
2H), 7,1-6,9 (m, 3H), 5,8 (s, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,5
(m, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 22 (s, 3H), 1,8 (s,
3H), 1,7-1,5 (m, 4H).
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Ejemplo
10
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Se calientan a reflujo durante 2,5 h el
dimetilacetal del aminoacetaldehído (200 g, 1,9 moles) y formiato
de etilo (172 ml). Se enfría y el exceso de etanol y formiato de
etilo se eliminan a 40-70ºC/7 torr. El residuo se
destila en un aparato Kugelrohr para dar 212,1 g (83,7%) del
producto; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,2, 8,0 (s, d, 1H),
6,1 (s ancho, 1H), 4,4, 4,3 (2 x m, 1H), 3,4, 3,3 (2 x m, 2H), 3,4
(2 x s, 6H).
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Ejemplo
11
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Se disuelven
(S)-2-(2-Isopropoxi-3-metilfenil)-1-(4-piperidinil)etanol
(21,5 g, 78 mmoles), N-(2,2,-dimetoxietil)formamida (15,5 g,
117 mmoles) y BF_{3}\cdotEt_{2}O (66,1 g, 466 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (350 ml). La disolución se calienta a reflujo
durante 3 h, y después se dejan reposar 15 h a temperatura ambiente.
El disolvente se evapora y el residuo se disuelve en
CH_{2}Cl_{2}. La disolución resultante se trata con NaOH acuoso
al 50% para obtener un pH de 13. Las fases se separan y la fase
acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se
combinan, se lavan con salmuera y se secan sobre MgSO_{4}. El
disolvente se evapora para dar un residuo. El residuo se purifica
por cromatografía en SiO_{2} usando CHCl_{3}:NH_{3}/MeOH 2 M
(8:2). Se evaporan las fracciones que contienen producto y se
trituran con Et_{2}O:heptano 1:1 para dar un sólido cristalino;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,2, 7,9 (2s, 1H),
7,0-6,7 (m, 2H), 6,2 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,2 (m,
1H), 4,1 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,7, (m,
2H), 2,5 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,0-1,4 (m, 5H),
1,3-1,2 (2d, 6H).
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Ejemplo
12
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Se prepara de una forma análoga a partir del
(S)-2-(2-metoxi-3-metilfenil)-1-4-piperidinil)etanol,
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,2, 8,0 (s y d, 1H), 7,0 (d,
1H), 6,9 (d, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,7, (s, 3H), 3,4 (m,
2H), 3,1 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (s,
3H), 2,2-1,8 (m, 5H).
\newpage
Ejemplo
13
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Se agita una suspensión de
N-((1R,3S)-5-metoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanilmetil)formamida
(1,0 mmoles) con
4-cloro-N-(1-metil-3-oxo-propil)-benzamida
(3,0 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (3,0 mmoles) en
diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla
de reacción se aplica directamente a una columna de SCX de 5 g y se
eluye, y las fracciones apropiadas se concentran para obtener el
compuesto del título. El compuesto se usa directamente para la
siguiente etapa.
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Se agita y calienta a 70ºC una disolución de
4-cloro-N-{3-[4-(1-formilaminometil-5-metoxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metilpropil}-benzamida
en CH_{3}OH/THF (10 ml de disolución 1:1) y una disolución de
NaOH al 15% (2 ml) durante 4 horas. La mezcla de reacción se
concentra, y se extrae tres veces con EtOAc (2 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavan secuencialmente con H_{2}O (2 ml),
salmuera (2 ml), y después se secan sobre MgSO_{4}. El producto
bruto se concentra y purifica en una columna de SCX de 2 g.
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Se enfría una disolución de
N-{3-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-metoxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-cloro-benzamida
en diclorometano anhidro (4 ml) a -20ºC, y se añaden
lentamente a la disolución 6 equivalentes de BCl_{3} (usando
BCl_{3} en diclorometano 1 M). Después de completar la adición, la
mezcla de reacción se agita a-20ºC durante 2 horas y
a 0ºC durante 1 hora. Se vuelve a enfriar a -20ºC y se
inactiva con CH_{3}OH anhidro (0,5 ml). La disolución resultante
se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se concentra. El
producto bruto se purifica en una columna de SCX de 2 g y después
por cromatografía en una columna de gel de sílice de 1 g (eluida
con NH_{3} en metanol 7 N: acetato de etilo = 1:10). Las
fracciones adecuadas se recogen, se concentran y se convierten en
el compuesto del título con HCl en éter dietílico 2 M. CIMS 486,2,
t_{R} (min)=
2,30.
2,30.
Los siguiente ejemplos 14-25 se
sintetizaron de forma similar al Ejemplo 13, con diferentes
aldehídos usados como reactivos en la primera etapa para la
aminación reductora.
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Ejemplo
14
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Ejemplo
15
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Ejemplo
16
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Ejemplo
17
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Ejemplo
18
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Ejemplo
19
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Ejemplo
20
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Ejemplo
21
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Ejemplo
22
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Ejemplo
23
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Ejemplo
24
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Ejemplo
25
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Ejemplo
26
Se agita una suspensión de
N-((1R,3S)-5-isopropoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanilmetil)formamida
(1,0 mmol) con 4-fluorobenzaldehído (3,0 mmoles) y
triacetoxiborohidruro de sodio (3,0 mmoles) en diclorometano (5 ml)
a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se
aplica directamente a una columna de SCX de 5 g y se eluye, y se
concentran las fracciones adecuadas para obtener la
N-[3-[1-(4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-5-isopropoxi-6-metil-isocroman-1-ilmetil]-formamida.
El compuesto se usa directamente para la siguiente etapa.
Al compuesto
N-[3-[1-(4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-5-isopropoxi-6-metilisocroman-1-ilmetil]-formamida
de la etapa anterior en un vial de 8 ml, se añade HBr al 48% (0,34
ml) y ácido acético (0,34 ml). La mezcla de reacción se calienta y
agita a 85ºC toda la noche. La mezcla de reacción se concentra y el
producto bruto se purifica en una columna de SCX de 2 g y después
con una columna de gel de sílice de 2 g (NH_{3} en metanol 7
N:acetato de etilo = 1:10). Las fracciones adecuadas se concentran y
se convierten en el dihidrobromuro del compuesto del título por
tratamiento con metanol saturado con HBr. CIMS 385,3 (MH^{+}).
Los siguientes ejemplos 27-92 se
sintetizaron de forma similar al Ejemplo 26 con diferentes aldehídos
o cetonas usados como reactivos en la primera etapa de la aminación
reductora. En algunos ejemplos, los compuestos se convirtieron en
las sales de hidrocloruro en lugar de hidrobromuros usando un
disolvente alcohólico o etéreo saturado con HCl en lugar de metanol
saturado con HBr.
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Ejemplo
27
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Ejemplo
28
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Ejemplo
29
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Ejemplo
30
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Ejemplo
31
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Ejemplo
32
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Ejemplo
33
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Ejemplo
34
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Ejemplo
35
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Ejemplo
36
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Ejemplo
37
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Ejemplo
38
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Ejemplo
39
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Ejemplo
40
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41
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Ejemplo
42
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Ejemplo
43
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Ejemplo
44
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Ejemplo
45
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Ejemplo
46
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47
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48
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49
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50
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Ejemplo
51
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Ejemplo
52
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Ejemplo
53
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Ejemplo
54
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Ejemplo
55
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Ejemplo
56
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Ejemplo
57
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Ejemplo
58
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Ejemplo
59
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Ejemplo
60
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Ejemplo
61
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Ejemplo
62
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Ejemplo
63
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Ejemplo
64
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Ejemplo
65
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Ejemplo
66
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Ejemplo
67
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Ejemplo
68
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Ejemplo
69
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Ejemplo
70
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Ejemplo
71
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Ejemplo
72
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Ejemplo
73
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Ejemplo
74
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Ejemplo
75
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Ejemplo
76
Ejemplo
77
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Ejemplo
78
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Ejemplo
79
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Ejemplo
80
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Ejemplo
81
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Ejemplo
82
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Ejemplo
83
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Ejemplo
84
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Ejemplo
85
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Ejemplo
86
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Ejemplo
87
Ejemplo
88
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Ejemplo
89
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Ejemplo
90
Ejemplo
91
Ejemplo
92
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Ejemplo
93
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Se agita una suspensión de
N-((1R,3S)-5-metoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanilmetil)formamida
(0,5 g, 1,6 mmoles), benzaldehído (0,16 g, 1,5 mmoles), ácido
acético (0,9 g) y dicloroetano (13 ml) durante 5 min. Se añade
triacetoxiborohidruro de sodio (0,5 g, 2,3 mmoles) y se agita a
temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se enfría en un baño
de hielo y agua (18 ml), y después la mezcla se hace básica por
adición de NaOH acuoso al 50%. La mezcla se extrae con
diclorometano, se filtra la mezcla bifásica a través de Celite, se
separan las fases y se vuelve a extraer la fase acuosa con
diclorometano. Los extractos se combinan, se lavan con H_{2}O, se
secan sobre MSO_{4}, se filtran y se concentran a vacío para
obtener 0,69 g de un aceite marrón. El aceite bruto se purifica por
HPLC preparativa en un cartucho de gel de sílice (35 g) y se usa
dietilamina (Et_{2}NH) al 2%-EtOAc seguido de Et_{2}NH al
10%-EtOAc. Las fracciones similares se combinan y se concentran
para obtener 0,34 g del compuesto del título.
Al compuesto
(1R,3S)-N-[3-(1-bencil-piperidin-4-il)-5-metoxi-6-metil-isocroman-1-ilmetil]formamida
de la etapa previa (0,28 g, 0,67 mmoles) se le añade HBr al 48% (3
ml). La mezcla de reacción se calienta y agita en atmósfera de
argón a 100ºC durante 1,5 h, y después a temperatura ambiente
durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra para obtener 0,47 g
de aceite marrón. El aceite se diluye con H_{2}O (20 ml) y la
mezcla se basifica con NaOH 1 M. Después del tratamiento de
extracción con CH_{2}Cl_{2} se obtiene un sólido de color beige,
0,22 g. El sólido se disuelve en IPA (3-4 ml) y se
añade HBr gaseoso. La disolución se agita durante 1 h a temperatura
ambiente y después se concentra a vacío para obtener un aceite. El
aceite se recoge en IPA y se añade éter para precipitar 0,22 g del
compuesto del título en forma de un sólido blanco, EM 367
(MH^{+}). Anal. calculado para
C_{23}H_{30}N_{2}O_{2}\cdot2HBr\cdot1,15H_{2}O: C,
50,31; H, 6,25; N, 5,10. Encontrado: C, 49,77; H, 6,19; N,
4,71.
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Ejemplo
94
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Se sigue el procedimiento del Ejemplo (para B4)
excepto que se usa fenilacetaldehído en lugar de
4-fluorobenzaldehído para obtener el compuesto del
título. Se usa directamente para la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de LiAlH_{4} en THF 0,5 M (3
ml) a 8ºC se le añade AlCl_{3} (35 mg) y
(1R,3S)-N-[5-isopropoxi-6-metil-3-(1-fenetil-piperidin-4-il)-isocroman-1-ilmetil]-formamida
en THF (2 ml). La mezcla de reacción se deja calentar hasta 20ºC y
se agita durante 4 horas. Se enfría hasta 8ºC y se inactiva por
adición lenta de una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl hasta
pH 8. Se añade EtOAc (8 ml) y después la mezcla se filtra, se
separa la capa orgánica y se concentra. El residuo se purifica por
cromatografía en una columna de gel de sílice de 1 g (eluyente:
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} al 10%). Las fracciones adecuadas se
recogen y se concentran para obtener el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
(1R,3S)-[5-isopropoxi-6-metil-3-(1-fenetil-piperidin-4-il)-isocroman-1-ilmetil]-metil-amina
en diclorometano anhidro (4 ml) se enfría hasta -20ºC, y
se añaden lentamente a la disolución 6 equivalentes de BCl_{3}
(usando BCl_{3} en diclorometano 1 M). Después de completar la
adición, la mezcla de reacción se agita a -20ºC durante
2 horas y a 0ºC durante 1 hora. Se vuelve a enfriar a
-20ºC y se inactiva con CH_{3}OH anhidro (0,5 ml). La
disolución resultante se deja calentar hasta la temperatura ambiente
y se concentra. El producto bruto se purifica en una columna de SCX
de 2 g y después por cromatografía en una columna de gel de sílice
de 1 g (eluida con NH_{3} en metanol 7 N:acetato de etilo =
1:10). Las fracciones adecuadas se recogen y concentran, y se
tratan con HCl en éter dietílico 2 M para obtener el compuesto del
título. CIMS 395,4 (MH^{+}), t_{R} (min)= 2,17.
\newpage
Los siguientes ejemplos 95-102
se sintetizaron de forma similar al Ejemplo 94 con diferentes
aldehídos o cetonas usados como reactivos en la primera etapa para
la aminación reductora. En algunos ejemplos, los compuestos se
convirtieron en las sales de hidrocloruro en lugar de hidrobromuros
usando un disolvente alcohólico saturado con HCl o éter en lugar de
metanol saturado con HBr.
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Ejemplo
95
Ejemplo
96
Ejemplo
97
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Ejemplo
98
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Ejemplo
99
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Ejemplo
100
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\newpage
Ejemplo
101
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Ejemplo
102
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Ejemplo
103
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade anhídrido metilsuccínico (5 g, 43,8
mmoles) a una suspensión agitada de
1,3-difluorobenceno (25 g, 219,1 mmoles) y cloruro
de aluminio (11,7 g, 87,6 mmoles), manteniendo la temperatura a
menos de 50ºC. La reacción se agita toda la noche a 50ºC y después
durante 3 días a 78ºC. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se
añade lentamente la mezcla de reacción a una mezcla de HCl 3 N (40
ml) y hielo (40 g). Se añade cloruro de metileno (80 ml) y se
separa la fase orgánica, después se extrae la fase acuosa con más
cloruro de metileno (70 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavan dos veces con disolución de NaOH 1 N (80 ml) y después se
acidifican los lavados básicos combinados con HCl 6 N. La fase
acuosa ácida se extrae dos veces con cloruro de metileno (100 ml),
se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra para obtener el
producto. ESMS 229, t_{R} (min) = 1,57, La RMN ^{1}H mostró una
mezcla de productos isómeros 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla previa (5,16 g, 27 mmoles) se agita en
alcohol isopropílico (50 ml) que contiene K_{2}CO_{3} (18,6 g,
135 mmoles) a 45ºC. Se añade lentamente hidrocloruro de
hidroxilamina (4,7 g, 67,5 mmoles) y la reacción se calienta a
80ºC. Después de 2 horas, la reacción se enfría hasta 50ºC, se añade
más hidrocloruro de hidroxilamina (2,34 g, 33,7 mmoles) y se
calienta hasta 80ºC toda la noche. Se separa el alcohol isopropílico
por evaporación, y se añade HCl 2 N (50 ml) y acetato de etilo (50
ml). Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos
veces más con acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas se
combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentran para obtener el producto. ESMS 224, t_{R} (min) =
1,56, La RMN ^{1}H mostró una mezcla de productos isómeros
4:1.
4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla previa (6,0 g, 27 mmoles) se disuelve
en THF (100 ml) y se añade borano-THF 1 M (34 ml, 34
mmoles). Después de 1 hora se añade metanol (15 ml) y se agita toda
la noche. Los disolventes se separan por evaporación y se añaden
acetato de etilo (50 ml) y HCl 1 N (40 ml). Se separa la fase
orgánica, se lava con disolución saturada de NaHCO_{3}, se seca
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. El producto se purifica en
una columna de gel de sílice de 30 g (eluyendo con acetato de
etilo:heptano 1:1). Las fracciones adecuadas se recogen y se
concentran para obtener el compuesto del título. CIMS 210, t_{R}
(min) = 1,55, La RMN ^{1}H mostró una mezcla de productos
isómeros
1,4:1.
1,4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla previa (448 mg, 2,14 mmoles) se
disuelve en cloruro de metileno (2 ml) en atmósfera de nitrógeno y
se enfría hasta 0ºC. Se agita y se añade trietilamina (388 ul, 2,78
mmoles) seguido de cloruro de metansulfonilo (200 ul, 2,57 mmoles).
Después de 1 hora se añade más trietilamina (194 ul, 1,4 mmoles) y
cloruro de metansulfonilo (100 ul, 1,3 mmoles). Después de 30
minutos se añade HCl 1 N (5 ml) y cloruro de metileno (5 ml) y se
separa la fase orgánica. Se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentra para obtener el producto que se usa en la siguiente etapa
sin purificación adicional.
\newpage
Ejemplo 104 y Ejemplo
105
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
La mezcla previa de mesilatos (507 mg, 1,76
mmoles) se disuelve en THF (6 ml) con
N-((1R,3S)-5-metoxi-6-metil-3-piperidin-4-il-isocroman-1-ilmetil)formamida
(600 mg, 1,9 mmoles) y K_{2}CO_{3} (253 mg, 1,83 mmoles) y se
agita durante 72 horas a 65ºC. Se añaden 10 ml de THF y 2 ml de
metanol, se filtra a través de Celite, se concentra y se usa en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla previa (338 mg, 0,66 mmoles) se
disuelve en HBr al 48% (2,5 ml) y se calienta hasta 100ºC. Se
evapora, y se añade NaOH al 15% (2 ml), metanol (2 ml) y acetato de
etilo (5 ml), y se agita durante 2 horas. Se separa la capa
orgánica, y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 5
ml). Se combinan las capas orgánicas, se secan (MgSO_{4}), se
concentran y la mezcla se cromatografía en una columna de gel de
sílice (10 g), eluyendo con amoniaco metanólico en cloruro de
metileno (aumentando la concentración de 1% a 10%). Se combinaron
las fracciones adecuadas correspondientes a los dos isómeros de
posición y se convirtieron en dihidrocloruros con HCl en éter
dietílico 2 M para dar los respectivos compuestos del título. CIMS
468,3, t_{R} (min) = 1,14 y CIMS 468,3, t_{R} (min) = 1,15.
Los siguientes ejemplos 106-110
se sintetizaron de forma similar al Ejemplo 104 con diferentes
agentes alquilantes usados en la primera etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
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Ejemplo
107
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Ejemplo
108
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Ejemplo
109
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Ejemplo
110
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Ejemplo
111
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A una disolución de
N-((1R,3S)-5-isopropoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanilmetil)formamida
(Ejemplo 11, 0,58 mmoles) en diclorometano (4 ml), se añade DIEA
(0,58 mmoles), seguido de cloroformiato de isopropilo (0,64
mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda
la noche. El disolvente se evapora y el residuo resultante se
purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice de 2 g
(eluida con metanol en diclorometano al 3%). Se recogen las
fracciones adecuadas, se concentran y se obtiene el compuesto del
título.
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Se agita una disolución del éster de isopropilo
del ácido
4-((1R,3S)-1-formilaminometil-5-isopropoxi-6-metilisocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico
directamente de la etapa previa en ácido clorhídrico en metanol al
5% (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 días. Se separa el
disolvente para dar un aceite amarillo. Se purifica el aceite en una
columna de SCX de 2 g. El residuo resultante se volvió a disolver
en 4 ml de diclorometano anhidro, se enfrió hasta -20ºC,
y se añadieron lentamente a la disolución 6 equivalentes de
BCl_{3} (usando BCl_{3} en diclorometano 1 M). Después de la
adición, la mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante 2
horas y a 0ºC durante 1 hora. Después se enfrió hasta
-20ºC y se inactivó con 0,5 ml de CH_{3}OH anhidro. La
disolución resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se
concentró. El producto bruto se purificó por columna de SCX de 2 g,
seguido de columna de gel de sílice de 1 g (eluida con NH_{3} en
metanol 7 N:acetato de etilo = 1:10) y se formó el hidrocloruro con
HCl en éter dietílico 2 M. CIMS 363,2 (MH^{+}), t_{R} (min)=
2,65.
Los siguientes ejemplos 112-167
se sintetizaron de forma similar al Ejemplo 111 con diferentes
haloformiatos, haluros de sulfonilo, haluros de sulfamoílo, haluros
de ácido, haluros de carbamoílo e isocianatos usados como reactivos
en la primera etapa.
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Ejemplo
112
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Ejemplo
113
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Ejemplo
114
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Ejemplo
115
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Ejemplo
116
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Ejemplo
117
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Ejemplo
118
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Ejemplo
119
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Ejemplo
120
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Ejemplo
121
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Ejemplo
122
Ejemplo
123
Ejemplo
124
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Ejemplo
125
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Ejemplo
126
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Ejemplo
127
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Ejemplo
128
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Ejemplo
129
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Ejemplo
130
Ejemplo
131
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Ejemplo
132
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Ejemplo
133
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Ejemplo
134
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Ejemplo
136
Ejemplo
137
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139
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Ejemplo
140
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Ejemplo
141
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142
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143
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Ejemplo
144
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145
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Ejemplo
146
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Ejemplo
147
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Ejemplo
148
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149
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Ejemplo
150
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151
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Ejemplo
152
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153
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Ejemplo
154
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155
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Ejemplo
156
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Ejemplo
157
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Ejemplo
158
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Ejemplo
159
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Ejemplo
160
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Ejemplo
161
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Ejemplo
162
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Ejemplo
163
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Ejemplo
164
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Ejemplo
166
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Ejemplo
167
Ejemplo
168
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Se enfría (5ºC) y agita una suspensión de
(S)-2-(2-metoxi-3-metilfenil)-1-(4-piperidinil)etanol
(19,8 g, 53,5 mmoles) en THF (220 ml) y disolución acuosa saturada
de K_{2}CO_{3} (220 ml) y se añade gota a gota cloroformiato de
bencilo (7,87 ml, 53,5 mmoles). La mezcla de reacción se agita en
frío durante 20 min y después se añaden 200 ml de H_{2}O y 400 ml
de EtOAc. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con
EtOAc (400 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con
salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran. El
producto bruto resultante se purifica por cromatografía en SiO_{2}
usando EtOAc:CH_{2}Cl_{2} (1:5). La concentración de las
fracciones que contenían producto dio 19 g (93%) de producto sólido;
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
7,3-7,4 (m, 5H), 7,1-6,9 (m, 3H),
5,1 (s, 2H), 4,5 (d, 1H), 4,1-4,0 (m, 2H), 3,6 (s,
3H), 3,5 (m, 1H), 2,8-2,7 (m, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,2
(s, 3H), 1,8 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (m, 1H),
1,4-1,2 (m, 2H).
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A una disolución del éster de bencilo del ácido
[1-hidroxi-2-(2-metoxi-3-metilfenil)etil]piperidin-1-carboxílico
(3,43 g) en metanol anhidro (64 ml) se añade Pd sobre carbón al 10%
(173 mg). La mezcla de reacción se hidrogena a 3,85 kg/cm^{2} de
H_{2} durante 2 horas. Se filtra a través de Celite y se lava tres
veces con metanol (30 ml). Los filtrados se combinan y evaporan
para dar 2,2 g de aceite viscoso. El aceite resultante se disuelve
en NMP (18 ml) y se transfiere a un recipiente agitador. Se añade
resina REM (2,0 g, 1,05 mmol/g de carga). La mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 4 días, se filtra y se lava la
torta de filtración tres veces, cada una con diclorometano,
metanol, y otra vez diclorometano. La resina resultante se seca con
alto vacío toda la noche.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los reactivos se guardan en el frigorífico
a -5ºC antes de usarlos. Se lava un vial de 20 ml tres
veces con argón. A este vial se añade
(S)-2-(2-metoxi-3-metilfenil)-1-(4-piperidinil)etanol
unido a REM (300 mg), tolueno anhidro (9 ml), acetal dimetílico del
bromoacetaldehído (89 \mul), y eterato de dietilo del trifluoruro
de boro (144 \mul). El vial se tapa y se pone en una mesa
agitadora durante un día. La mezcla de reacción se transfiere a un
recipiente agitador de 50 ml, se filtra y lava la resina una vez con
tolueno y dos veces, cada una con diclorometano,
dioxano-NaOH acuoso 0,1 N (relación 1:1), dioxano,
metanol y diclorometano. La resina resultante se seca con alto
vacío toda la noche.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade bromuro de
4-trifluorometilbencilo (7,2 g) y NMP (20 ml) a la
(1R,
3S)-4-(1-bromometil-5-metoxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidina
unida a REM (2,0 g 0,78 mmol/g de carga) en un recipiente agitador
de 50 ml. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente
toda la noche, se filtra y se lava tres veces cada una con NMP,
diclorometano, metanol y diclorometano. A esta resina se añade
diclorometano (18,6 ml) y DIEA (1,4 ml). La mezcla resultante se
agita a temperatura ambiente toda la noche, se filtra y se lava la
resina dos veces, cada una con diclorometano, metanol, y
diclorometano. Los filtrados se combinan, se concentran y se añade
Amberlite IRA -67 (2,0 g) con diclorometano (20 ml). La
mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas,
se filtra y se lava dos veces, cada una con diclorometano, metanol
y diclorometano. Los filtrados se combinan y concentran para dar el
compuesto del título. CIMS 512,1 (MH^{+}), t_{R} (min)=
3,52,
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Se añade dimetilamina en metanol 2 N (3 ml) a
(1R,
3S)-1-bencil-4-(1-bromometil-5-metoxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidina
(30 mg) en un vial de 8 ml. El vial se tapa, y después la mezcla de
reacción se agita y calienta a 80ºC durante 16 horas. La mezcla
resultante se enfría y se concentra. El producto bruto se purifica
en una columna de SCX de 1 g, y el compuesto del título se usa
directamente para la siguiente etapa.
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A un vial de 8 ml que contiene la (1R,
3S)-[3-(1-bencil-piperidinil-4-il)-5-metoxi-6-metil-isocroman-1-ilmetil]-dimetilamina
de la etapa previa, se añade HBr al 48% (1 ml). La mezcla de
reacción se agita y calienta a 100ºC durante tres horas. La mezcla
de reacción se enfría y concentra para dar el producto bruto. El
producto bruto se purifica en una columna de SCX de 1 g. Las
fracciones adecuadas se concentran para obtener el compuesto del
título. CIMS 463,5 (MH^{+}), t_{R} (min)= 2,75.
Los siguientes ejemplos 169
- 188 se sintetizaron de forma similar al
Ejemplo 168 con diferentes agentes alquilantes (Etapa D4) y aminas
(Etapa D5) usados como reactivos.
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Ejemplo
169
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Ejemplo
170
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Ejemplo
171
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Ejemplo
172
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Ejemplo
173
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Ejemplo
174
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Ejemplo
175
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Ejemplo
176
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Ejemplo
177
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Ejemplo
178
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Ejemplo
179
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Ejemplo
180
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Ejemplo
181
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Ejemplo
182
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Ejemplo
183
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184
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185
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Ejemplo
186
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Ejemplo
187
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Ejemplo
188
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Ejemplo
189
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Se agita una disolución de
N-((1R,3S)-5-metoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanil-metil)formamida
(4,0 g, 12,5 mmoles) en dicloroetano (110 ml) y se añade
triacetoxiborohidruro de sodio (4,0 g, 18,8 mmoles). Se disuelve
N-(2-oxoetil)-carbamato de
t-butilo (1,0 g, 6,3 mmoles) en dicloroetano (20 ml)
y se añade a la mezcla de reacción. Después de 6 horas, se añaden
otros 6,3 mmoles del
N-(2-oxoetil)-carbamato de
t-butilo en dicloroetano. Después de otras 42
horas, se ajusta el pH de la mezcla de reacción a aproximadamente 14
con NaOH al 50% y se extrae con diclorometano. Los extractos
combinados se lavan con agua y se secan sobre MgSO_{4}. El
producto bruto se purifica en una columna de gel de sílice de 33 g
(eluyendo con hidróxido amónico:metanol:acetato de etilo 1:1:98).
Las fracciones adecuadas se recogen y se concentran para obtener el
compuesto del título. CIMS 462, t_{R} (min) = 0,46,
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una disolución enfriada (5ºC) de éster
de terc-butilo del ácido
{2-[4-((1R,3S)-1-formilaminometil-5-metoxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}carbámico
(1,8 g, 3,9 mmoles) en acetato de etilo (525 ml) y se burbujea en
ella HCl gaseoso durante 5 min. Se quita la fuente de HCl y se
agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción
se concentra a 200-300 ml, se diluye con éter
dietílico y se recoge el sólido resultante. CIMS 362,3, t_{R}
(min) = 1,02,
\vskip1.000000\baselineskip
La
(1R,3S)-N-{3-[1-(2-amino-etil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-6-metilisocroman-1-ilmetil}formamida
se obtuvo distribuyendo el dihidrocloruro entre hidróxido sódico
acuoso y diclorometano, y después evaporando la fase orgánica. A
una mezcla de IRA-67 (1,2 g) y
(1R,3S)-N-{3-[1-(2-amino-etil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-6-metil-isocroman-1-ilmetil}formamida
(0,3 g, 0,69 mmoles) se añade cloroformo (12 ml) y cloruro de
4-fluorobenzoílo (0,310 g, 1,95 mmoles) en
cloroformo (2 ml). Después de 24 horas, se añade más cloruro de
4-fluorobenzoílo (0,3 g, 1,89 mmoles) e
IRA-67 (2 g). Después de 18 horas se añade
PS-tris-amina (1,0 g de 3,75
mmoles/g) y se agita durante 6 horas. Se filtra y concentra, y
después el producto se pasa por un cartucho de gel de sílice de 35 g
(eluyendo con hidróxido amónico:metanol:acetato de etilo 1:4:95).
Las fracciones adecuadas se recogen y se concentran para obtener el
compuesto del título. CIMS 484, t_{R} (min) = 0,46.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita la
(1R,3S)-N-[3-(1-{2-[3-(4-fluoro-fenil)-ureido]etil}piperidin-4-il)-5-metoxi-6-metilisocroman-1-ilmetil]formamida
(0,125 g, 0,26 mmoles) y HBr al 48% (3 ml) a 100ºC durante 2 horas.
Se concentra hasta un aceite, se disuelve en alcohol isopropílico,
y se añade éter dietílico para precipitar el producto. CIMS 442,
t_{R} (min) = 0,58.
Los siguientes ejemplos 190
- 191 se sintetizaron de forma similar al
Ejemplo 189 con diferentes cloruros de ácido en la etapa F3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
190
Ejemplo
191
Ejemplo
192
Se disuelve
(1R,3S)-N-{3-[1-(2-amino-etil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-6-metilisocroman-1-ilmetil}formamida
(0,395 g, 1,1 mmoles) en cloroformo (5 ml) y se añade isocianato de
4-fluorofenilo (0,185 g, 1,3 mmoles). Se agita
durante 2 horas, se añade
PS-tris-amina (0,425 g de 3,6
mmoles/g) y se agita 20 horas. Se filtra, concentra y purifica por
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con metanol
saturado con amoniaco en diclorometano al 5% (aumentando hasta
15%). Las fracciones adecuadas se recogen y se concentran para
obtener el compuesto del título. CIMS 499,3, t_{R} (min) =
3,01.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de forma análoga al Esquema B, etapas
B3 y B3 anteriores, partiendo de la
(1R,3S)-N-[3-(1-{2-[3-(4-fluoro-fenil)ureido]etil}piperidin-4-il)-5-metoxi-6-metilisocroman-1-ilmetil]formamida.
CIMS 457,4, t_{R} (min) = 0,72.
El siguiente ejemplo se sintetizó de forma
similar al Ejemplo 192 con un isocianato diferente en la etapa
F5.
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Ejemplo
193
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Ejemplo
194
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Se agita una disolución de
N-((1R,3S)-5-isopropoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanil-metil)formamida
(200 mg, 0,58 mmoles) en diclorometano (3 ml), se enfría hasta 10ºC
y se añade cloruro de 2-fenilbutirilo (115 mg, 0,64
mmoles) y trietilamina (88 mg, 0,87 mmoles). Se deja calentar hasta
la temperatura ambiente y se vierte sobre HCl diluido. Las capas se
separan y la capa acuosa se extrae dos veces con 4 ml de
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua
y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. El producto se purifica en una
columna de gel de sílice de 10 g (eluyendo con acetato de
etilo:heptano 3:1). Las fracciones adecuadas se recogen y se
concentran para obtener el compuesto del título. Se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
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Se disuelve
N-{(1R,3S)-5-isopropoxi-6-metil-3-[1-(2-fenil-butiril)-piperidin-4-il]-isocroman-1-ilmetil}forma-
mida (0,10 g, 0,20 mmoles) en hidruro de litio y aluminio en éter dietílico 1 M (1,5 ml) y se lleva a reflujo. Después de 3,5 h se enfría hasta la temperatura ambiente, se añade cloruro de metileno (2 ml) seguido de la adición gota a gota de NaOH al 10% hasta que no se observa más reacción. Se añaden 2 ml de cloruro de metileno y 4 ml de agua, y la mezcla de reacción se filtra y se lava la torta de filtración con más cloruro de metileno y agua. Las fases orgánicas se combinan y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. El producto bruto se purifica en una columna de gel de sílice de 4 g (eluyendo con cloruro de metileno y después cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico 89:10:1). Las fracciones adecuadas se recogen y se concentran para obtener el compuesto del título. Se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
mida (0,10 g, 0,20 mmoles) en hidruro de litio y aluminio en éter dietílico 1 M (1,5 ml) y se lleva a reflujo. Después de 3,5 h se enfría hasta la temperatura ambiente, se añade cloruro de metileno (2 ml) seguido de la adición gota a gota de NaOH al 10% hasta que no se observa más reacción. Se añaden 2 ml de cloruro de metileno y 4 ml de agua, y la mezcla de reacción se filtra y se lava la torta de filtración con más cloruro de metileno y agua. Las fases orgánicas se combinan y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. El producto bruto se purifica en una columna de gel de sílice de 4 g (eluyendo con cloruro de metileno y después cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico 89:10:1). Las fracciones adecuadas se recogen y se concentran para obtener el compuesto del título. Se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
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La
{(1R,3S)-5-isopropoxi-6-metil-3-[1-(2-fenil-butil)-piperidin-4-il]-isocroman-1-ilmetil}metilamina
(0,06 g, 0,13 mmoles) se trató con HBr al 48% como en el Esquema B,
etapa B4, para dar el dihidrocloruro del compuesto del título
después de tratamiento con cloruro de hidrógeno en éter dietílico.
CIMS 423,2 (NH^{+}), t_{R} (min) = 1,17.
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Ejemplo
195
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Se agita una disolución de
N-((1R,3S)-5-metoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanil-metil)formamida
(200 mg, 0,58 mmoles), 2-bromofenilacetato de etilo
(229 mg, 0,94 mmoles) y diisopropiletilamina (243 mg, 1,88 mmoles)
en acetonitrilo toda la noche a temperatura ambiente. Se añade
acetato de etilo y agua (2 ml de cada uno), y después se separa la
fase orgánica y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El producto se
purifica en una columna de gel de sílice de 4 g (eluyendo con
acetato de etilo:heptano 3:1). Las fracciones adecuadas se recogen
y se concentran para obtener el compuesto del título. Se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
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El éster etílico del ácido
[4-((1R,3S)-1-formilaminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenil-acético
(26 mg, 0,054 mmoles) se disolvió en 300 ul de HBr al 48%, y se
calentó a 100ºC. Después de 7 horas la temperatura se baja hasta
60ºC y la reacción se agita toda la noche. Se añaden 3 gotas de agua
y se recoge el producto dihidrobromuro precipitado. CIMS 411,2
(NH^{+}), t_{R} (min) = 1,13.
Los Ejemplos 196 - 207 se
sintetizan de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo
111, excepto que la hidrólisis del grupo formilamino se lleva a
cabo por tratamiento con NaOH acuoso al 15% en metanol/THF a 70ºC
en lugar de HCl metanólico al 5%.
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Ejemplo
196
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Ejemplo
197
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Ejemplo
198
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Ejemplo
199
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Ejemplo
200
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Ejemplo
201
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Ejemplo
202
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Ejemplo
203
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Ejemplo
204
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Ejemplo
205
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Ejemplo
206
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Ejemplo
207
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Claims (16)
1. Un compuesto según la fórmula I
en la
que
- R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fenoxicarbonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, benciloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fenilcarbamoílo, fenilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), naftilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), bifenilcarbamoílo, fenil-alquil(C_{1-6})-carbamoílo, N-fenil-N-alquil(C_{1-6})-carbamoílo, alquil(C_{1-6})- y dialquil(C_{1-6})-carbamoílo, alquenil(C_{2-6})- y dialquenil(C_{2-6})-carbamoílo, difenilcarbamoílo, heteroarilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), fenilcarbonilo, bifenilcarbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, fenotiazinilcarbonilo, fenilsulfonilo, difenilsulfonilo, naftilsulfonilo, alquilsulfonilo C_{1-10}, naftil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo, perfluoroalquilsulfonilo C_{1-6}, difenil-alquil(C_{1-6})-sulfonilo, bencensulfonilo, dialquil(C_{1-6})-aminosulfonilo, difenil-alquilo(C_{1-6}), bencilo, fenil-alquilo(C_{2-6}), naftil-alquilo(C_{1-6}); cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), fenil-alquenilo(C_{1-6}), heteroaril-alquilo(C_{1-6}), \alpha-carboxibencilo, fenilcarbonil-alquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), bifenil-alquilo(C_{1-6}), alquilo C_{1-6}, fenoxifenil-alquilo(C_{1-6}), fenilurea-alquilo(C_{1-6}), indanilo, en los que el bencilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados cada uno del grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y nitro, y en los que heteroarilo es tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, piridinilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isoquinolilo, o quinolilo, en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, bencilo y alcoxi C_{1-6},**
en la
que
- R es hidrógeno o bencilo;
- Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y nitro;
- R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-carbonilo, formilo, alquenilo C_{2-6}, cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), y R_{2}, R_{3} considerados juntos pueden formar un anillo de 2-5 átomos de carbono;
- R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4} y alquil(C_{1-6})-carbonilo;
- X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-6}; y
- n es un número entero 1, 2 ó 3;
un estereoisómero o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en la
que R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y
alquilo C_{1-4}, un estereoisómero o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el
que R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1-3}, alquenilo C_{2-4},
cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-3})
y R_{2}, R_{3} considerados juntos pueden formar un anillo de
2-5 átomos de carbono;
- R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-3};
- X es alquilo C_{1-4}; y
- n es 1;
un estereoisómero o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el
que R_{2} y R_{3} son hidrógeno,
- R_{4} es hidrógeno; y
- X es alquilo C_{1-3};
un estereoisómero o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el
que X es metilo.
6. El compuesto según la reivindicación 5, en el
que dicho grupo metilo está unido a la posición 6 del anillo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
- R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, difenil-alquilo(C_{1-6}), bencilo, fenil-alquilo(C_{2-6}), naftil-alquilo(C_{1-6}); cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), fenil-alquenilo(C_{1-6}), heteroaril-alquilo(C_{1-6}), \alpha-carboxibencilo, fenilcarbonil-alquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo C_{1-6}, bifenil-alquilo(C_{1-6}), alquilo C_{1-6}, fenoxifenil-alquilo(C_{1-6}), fenilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), naftilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), y fenilurea-alquilo(C_{1-6});
- R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), formilo, y R_{2}, R_{3} considerados juntos forman un anillo de 2-5 átomos de carbono;
- R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4};
- X es alquilo C_{1-6}; y
- n es 1;
un estereoisómero o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto según la reivindicación 7, que
se selecciona del grupo que consiste en:
- (1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-(1-metil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-fenetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-{1-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-{1-[4,4-bis-(4-fluoro-fenil)-butil]-piperidin-4-il}-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-fenil-butil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,2-difenil-etil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,2-difenil-etil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-bencil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
- Ácido [4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenilacético,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-fenil-propil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-2-fenil-etil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-fenil-alil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-indan-2-il-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-butil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-cloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-cloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- N-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-benzamida,
- N-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-4-fluoro-benzamida,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-{1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-2-metil-propil]-piperidin-4-il}-6-metil-isocroman-5-ol,
- N-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-4-metil-benzamida,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-{1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-butil]-piperidin-4-il}-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-[1-(2-fenil-butil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- 1-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-3-(4-fluoro-fenil)-urea,
- 1-{2-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-3-fenil-urea,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-fenil-propil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-dimetilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-dietilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-metilaminometilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-etilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-[(etil-metil-amino)-metil]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-propilaminometilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-[(metil-propil-amino)-metil]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-[(Alil-metil-amino)-metil]-3-(1-bencil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-ciclobutilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-metil-1-pirrolidin-1-ilmetil-isocroman-5-ol,
- 2-[4-((1R,3S)-1-Etilaminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-fenil-etanona,
- 2-[4-((1R,3S)-1-Dialilaminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-fenil-etanona,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Etilaminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Dimetilaminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometilbencil)piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-[(Etil-metil-amino)-metil]-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-6-Metil-1-[(metil-propil-amino)-metil]-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Dialilaminometil-6-metil-3-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Alilaminometil-3-(1-bencil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-dialilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-naftalen-1-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,2-dimetil-propil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-isopropil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-naftalen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(4-fenoxi-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-isopropil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-bifenil-4-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,4-difluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-quinolin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-quinolin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-quinolin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-cloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-difluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,5-bis-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-cloro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-cloro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-benzofuran-2-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(1H-indol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(1-bencil-1H-indol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-3-(1-Bencil-piperidin-4-il)-1-dipropilaminometil-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-(1-fenetil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-3-[1-(4-Fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-3-(1-Ciclohexilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-3-[1-(4-Isopropil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-3-(1-Bifenil-4-ilmetil-piperidin-4-il)-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-3-[1-(3,4-Difluoro-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-3-[1-(4-Metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metil-1-metilaminometil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-6-Metil-1-metilaminometil-3-[1-(4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-cloro-benzamida,
- N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-etil-2-metil-propil}-4-metil-benzamida,
- N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-metil-benzamida,
- N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-trifluorometil-benzamida,
- N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-2,4-dicloro-benzamida,
- {3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido bifenil-4-carboxílico,
- {3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico,
- N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-benzamida,
- N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-fluoro-benzamida,
- N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-bromo-benzamida,
- N-{3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-4-nitro-benzamida,
- N-((1R,3S)-5-Isopropoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanilmetil)formamida,
- N-((1R,3S)-5-metoxi-6-metil-3-(4-piperidinil)-1-isocromanilmetil)-formamida,
- Dihidrocloruro de la {3-[4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido naftalen-2-carboxílico, y
- {3-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-1-metil-propil}-amida del ácido tiofen-2-carboxílico,
un estereoisómero o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
- R_{1} se selecciona del grupo que consiste en fenoxicarbonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, benciloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fenilcarbonilo, bifenilcarbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonil-fenilcarbamoílo, fenilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), bifenilcarbamoílo, fenil-alquil(C_{1-6})-carbamoílo, N-fenil-N-alquil(C_{1-6})carbamoílo, alquil(C_{1-6})- y dialquil(C_{1-6})carbamoílo, alquenil(C_{2-6})- y dialquenil(C_{2-6})carbamoílo, difenilcarbamoílo, heteroarilcarbamoil-alquilo(C_{1-6}), fenilcarbonilo, bifenilcarbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo y fenotiazinilcarbonilo;
- R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), y R_{2}, R_{3} considerados juntos forman un anillo de 2-5 átomos de carbono;
- R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4};
- X es alquilo C_{1-6}; y
- n es 1;
un estereoisómero o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
10. El compuesto según la reivindicación 9, que
se selecciona del grupo que consiste en:
- Éster de isopropilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- Éster de metilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- Éster de fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- Éster de p-tolilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- Éster de 4-cloro-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- Éster de 2-cloro-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- Éster de 4-bromo-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- Éster de 4-fluoro-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- Éster de 2-trifluorometil-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- Éster de 4-metoxi-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- Éster de 2-hidroxi-fenilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- Éster de bencilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- Éster de naftalen-2-ilo del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona,
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona,
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(2-hidroxi-fenil)-metanona,
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-cloro-fenil)-metanona,
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-bifenil-4-il-metanona,
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenil-metanona,
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-(4-bromo-fenil)-metanona,
- 1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-2-fenil-etanona,
- 1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-etanona,
- 1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-3-metil-butan-1-ona,
- 1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona,
- 1-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1-ona,
- (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- (3-Metoxi-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- (3-Hidroxi-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- (2-Hidroxi-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- (4-Fluoro-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- (2-Fluoro-fenil)-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- Difenilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- Metil-fenil-amida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- Dimetilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- Diisopropilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-morfolin-4-il-metanona,
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
- Dietilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-fenotiazin-10-il-metanona,
- [4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-il]-piperidin-1-il-metanona,
- Dibutilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico, y
- Dialilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
un estereoisómero o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que
- R_{1} se selecciona del grupo que consiste en fenilsulfonilo, difenilsulfonilo, naftilsulfonilo, alquilsulfonilo C_{1-10}, naftil-alquilo(C_{1-6})-sulfonilo, perfluoroalquilsulfonilo C_{1-6}, difenil-alquil(C_{1-6})sulfonilo, bencensulfonilo, dialquil(C_{1-6})-aminosulfonilo,
- en el que
- R es hidrógeno o bencilo;
- Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y nitro; y
- R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-6}), y R_{2}, R_{3} considerados juntos forman un anillo de 2-5 átomos de carbono;
- R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4};
- X es alquilo C_{1-6}; y
- n es 1;
un estereoisómero o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto según la reivindicación 11, que
se selecciona del grupo que consiste en:
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-bencensulfonil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-(1-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-trifluorometil-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dimetoxi-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-isopropil-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-terc-butil-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(naftalen-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-cloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,4-dicloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dicloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,5-dicloro-bencensulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(bifenil-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-(1-etansulfonil-piperidin-4-il)-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(bitan-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metilisocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(octano-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2,2,2-trifluoro-etansulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-nitro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(2-naftalen-1-il-etansulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dicloro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(2,2-difenil-etansulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
- 1(R)-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-sulfonilmetil]-7,7-dimetil-biciclo[2,2,1]heptan-2-ona,
- 1(S)-[4-((1R,3S)-1-Aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-sulfonilmetil]-7,7-dimetil-biciclo[2,2,1]heptan-2-ona,
- Dimetilamida del ácido 4-((1R,3S)-1-aminometil-5-hidroxi-6-metil-isocroman-3-il)-piperidin-1-sulfónico,
- (1R,3S)-1-Aminometil-6-metil-3-[1-(piperidin-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-isocroman-5-ol,
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(4-bencil-piperidin-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol, and
- (1R,3S)-1-Aminometil-3-[1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-6-metil-isocroman-5-ol,
un estereoisómero o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación
1.
14. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos neurológicos relacionados con la dopamina
seleccionados del grupo que consiste en trastornos neurológicos,
psicológicos, cardiovasculares, cognitivos o de atención, abuso de
sustancias y comportamiento adictivo, o una de sus
combinaciones.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que
el trastorno neurológico es la enfermedad de Parkinson.
16. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de los efectos secundarios extrapiramidales asociados
con el uso de agentes neurolépticos.
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