CN110590683B - 一种靶向药物azd3759中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种靶向药物AZD3759中间体的制备方法，首先6‑硝基藜芦酸在碱性条件下水解得到2‑硝基‑4‑甲氧基‑5‑羟基苯甲酸，然后在催化剂六水三氯化铁活性碳混合物作用下经水合肼还原得到2‑氨基‑4‑甲氧基‑5‑羟基苯甲酸，再与醋酸甲眯反应得到4,6‑二羟基‑7‑甲氧基喹唑啉，再与乙酰氯在碱性条件反应得到4‑羟基‑6‑乙酰氧基‑7‑甲氧基喹唑啉，最后与3‑氯‑2‑氟苯胺在三苯基膦和偶氮试剂的作用下，经Mitsunobu反应得到4‑[(3‑氯‑2‑氟苯基)氨基]‑6‑乙酰氧基‑7‑甲氧基喹唑啉。本发明减少了合成步骤，减少了有害化合物的使用，降低了生产成本，优化了生产操作。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种靶向药物AZD3759中间体的制备方法。
背景技术
AZD3759是阿斯利康开发的一款肺癌EGFR靶点和靶向脑转移的靶向药物，AZD3759主要设计用于有效穿过血脑屏障，以解决EGFRm+的非小细胞肺癌患者的中枢神经***(CNS)转移。4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉是制备AZD3759的重要中间体，其结构式如下：
目前，4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉的合成路线主要采用CN105209456A报道的合成路线，它是以6-硝基藜芦酸为原料，经碱性条件下水解，钯碳加氢还原硝基，环合，酯化，氯代以及与3-氯-2-氟苯胺进行反应制备得到目标产物，其反应方程式如下：
该合成路线制备4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉先要使用三氯氧磷将4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉氯化，再与3-氯-2-氟苯胺反应生成4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉，合成路线复杂且不易处理，产生大量酸水，并且三氯氧磷剧毒不安全。该合成路线还采用钯碳加氢还原3-羟基-4-甲氧基-6-硝基苯甲酸的硝基为氨基，钯碳价格昂贵，生产成本高；高压反应有一定危险性。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足，在专利CN105209456A的基础上，进行了工艺优化。其中2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸的硝基还原由钯碳催化还原改为水合肼和六水三氯化铁活性炭还原；4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉的制备去掉三氯氧磷氯化一步，直接经Mitsunobu反应得到。本发明减少了合成步骤，减少了有害化合物的使用，降低了生产成本，优化了生产操作。
本发明的技术方案是：一种靶向药物AZD3759中间体的制备方法，包括：
1)6-硝基藜芦酸在碱性条件下水解得到2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸；
2)2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸经硝基还原得到2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸；
3)2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸与醋酸甲眯进行反应环合得到4,6-二羟基-7-甲氧基喹唑啉；
4)4,6-二羟基-7-甲氧基喹唑啉与乙酰氯在碱性条件进行反应得到4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉；
5)4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉与3-氯-2-氟苯胺进行反应得到4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉；
其特征是，
所述步骤2)2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸在催化剂六水三氯化铁与活性炭的混合物作用下经水合肼还原得到2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸；
所述步骤5)4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉与3-氯-2-氟苯胺在三苯基膦和偶氮试剂(偶氮二甲酸二乙酯DEAD、偶氮二碳酸二异丙酯DIAD)的作用下，经Mitsunobu反应得到4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉。
进一步的，步骤2)中所述六水三氯化铁与活性炭的混合物，六水三氯化铁与活性炭的质量比为1：10～20；六水三氯化铁与活性炭的混合物的用量为3-羟基-4-甲氧基-6硝基苯甲酸重量的5％～20％。
进一步的，步骤2)中2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸与水合肼的摩尔比为1：2～5；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；所述反应温度为60℃～100℃，反应时间2h～8h。
进一步的，所述步骤5)中所述4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉与3-氯-2-氟苯胺的摩尔比为1：1～2；4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉与三苯基膦、偶氮试剂的摩尔比为1：1～2：1～2。所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的至少一种；所述反应温度为0℃～30℃，所述反应时间2h～6h。
本发明步骤1)中加入碱催化6-硝基藜芦酸水解，碱与6-硝基藜芦酸的摩尔比为1：2～5；所述溶剂为水；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；所述反应温度为80℃～100℃，反应时间2h～6h。
本发明步骤3)中2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸与醋酸甲眯的摩尔比为1:1.5～3，所述溶剂为DMF、DMA、乙二醇甲醚中的至少一种；所述反应温度为80℃～130℃，反应时间4h～8h。
本发明步骤4)中碱为有机碱或无机碱，有机碱为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种。本发明步骤4)中4,6-二羟基-7-甲氧基喹唑啉在与乙酰氯的摩尔比为1:1.5～3，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的至少一种；所述反应温度-5℃～25℃，所述反应时间2～6h。
本发明的合成反应具体包括以下步骤：
1)2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸的制备
将氢氧化钠加入到水中，搅拌全溶，加入6-硝基藜芦酸，升至80℃～100℃，反应2h～6h，将反应液倒入冷的稀盐酸中使产物析出，过滤，干燥，得到黄色固体2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸；
2)2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸的制备
将2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸加入到甲醇中，再加入六水三氯化铁和活性炭的混合物，升至反应温度为60℃～100℃，滴加水合肼，滴完后保温2h～8h，过滤，浓缩至干得2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸；
3)4,6-二羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备
将2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸、醋酸甲眯加入到乙二醇甲醚中，80℃～130℃，反应4h～8h，浓缩至干，加水溶解，用氨水调到碱性使产物析出，过滤干燥得4,6-二羟基-7-甲氧基喹唑啉；
4)4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉的制备
将4,6-二羟基-7-甲氧基喹唑啉、三乙胺加入到DCM中，降至-5℃～5℃，滴加乙酰氯，滴完常温反应2h～6h，加入水，分液，有机相盐水洗干燥，浓缩至干得4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉；
5)4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉的制备
将4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉、三苯基膦、3-氯-2-氟苯胺加入到四氢呋喃中，0℃～30℃，滴加DIAD，滴完后反应2h～6h，加入稀盐酸调节pH至2-3，用二氯甲烷萃取去掉杂质，保留水相，水相用氢氧化钠水溶液调至碱性，过滤，干燥得4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉。
本发明的有益效果：本发明中2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸的硝基还原由钯碳催化还原改为水合肼和六水三氯化铁活性炭还原；4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉的制备去掉三氯氧磷氯化一步，直接经Mitsunobu反应得到。该工艺步骤简单，操作方便，原料易得，产生的酸性废水少，易于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸的质谱图；
图2为本发明实施例3制备的4,6-二羟基-7-甲氧基喹唑啉的质谱图；
图3为本发明实施例5制备的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉的质谱图；
图4为本发明实施例5制备的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉的HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1：2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸的制备
将118g氢氧化钠溶于400g水中，加入118g 6-硝基藜芦酸，升温至100℃，保温反应6h，将该体系倒入1160g稀盐酸中，pH﹤2，降温至室温，过滤，水洗，干燥得到黄色固体108g，即为2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸，摩尔收率97.6％，纯度99％。
ESI-MS:m/z([M-H]-)为212.0，如图1所示。
实施例2：2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸的制备
将100g 2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸加入500g甲醇中，加入质量比六水三氯化铁：活性炭＝1:10的混合物20g，升至回流，滴加40％水合肼115g，滴完保持回流4h，反应完毕，降至室温，过滤除去催化剂，溶液浓缩至干得到灰白色固体80g，即为2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸，摩尔收率93.1％，纯度99％。
实施例3：4,6-二羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备
在450g乙二醇甲醚中加入80g 2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸，90g醋酸甲眯，升温至110℃，保温6h，反应完毕，减压浓缩至干，加入450g水，50g氨水，室温搅拌2h，过滤，50℃干燥6h，得到71g棕色固体，即为4,6-二羟基-7-甲氧基喹唑啉，摩尔收率84.6％，纯度99.2％。
ESI-MS:m/z([M-H]-)为191.0，如图2所示。
实施例4：4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉的制备
在800g DCM中，加入4,6-二羟基-7-甲氧基喹唑啉60g，加入三乙胺63.2g，滴加乙酰氯49g，控制内温小于0℃，滴完后，升至常温，搅拌6h，反应完毕，加入水800g，搅拌0.5h，分液，有机相用400g饱和盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到72g 4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉，不用纯化，直接进行下步反应。
实施例5：4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉的制备
将4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉72g、三苯基膦80.6g、3-氯-2-氟苯胺56.7g加入到720g四氢呋喃中，20℃，滴加DIAD 62.2g，滴完后反应4h，加入5％盐酸500g，调pH值2-3，搅拌0.5h，用720g二氯甲烷萃取去掉杂质，保留水相，水相用20％氢氧化钠水溶液调至碱性，过滤，滤饼用水洗至中性，干燥得94.5g4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉，两步总摩尔收率83.7％，HPLC纯度99.13％(如图4所示)。
ESI-MS:m/z([M-H]-)为360.0，如图3所示。
Claims (7)
1.一种靶向药物AZD3759中间体的制备方法，包括：
1）6-硝基藜芦酸在碱性条件下水解得到2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸；
2）2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸经硝基还原得到2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸；
3）2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸与醋酸甲脒进行反应环合得到4,6-二羟基-7-甲氧基喹唑啉；
4）4,6-二羟基-7-甲氧基喹唑啉与乙酰氯在碱性条件进行反应得到4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉；
5）4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉与3-氯-2-氟苯胺进行反应得到4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉；
其特征是，
所述步骤2）2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸在催化剂六水三氯化铁与活性炭的混合物作用下经水合肼还原得到2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸；采用的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；
所述步骤5）4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉与3-氯-2-氟苯胺在三苯基膦和偶氮试剂的作用下，经Mitsunobu反应得到4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉；偶氮试剂为偶氮二甲酸二乙酯或者偶氮二甲酸二异丙酯；采用的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的至少一种。
2.如权利要求1所述的一种靶向药物AZD3759中间体的制备方法，其特征是，所述步骤2）中六水三氯化铁与活性炭的混合物中，六水三氯化铁与活性炭的质量比为1：10～20；六水三氯化铁与活性炭的混合物的用量为2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸重量的5%～20%。
3.如权利要求1所述的一种靶向药物AZD3759中间体的制备方法，其特征是，所述步骤2）中2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸与水合肼的摩尔比为1：2～5。
4.如权利要求1所述的一种靶向药物AZD3759中间体的制备方法，其特征是，所述步骤2）中反应温度为60℃～100℃，反应时间2h～8h。
5.如权利要求1所述的一种靶向药物AZD3759中间体的制备方法，其特征是，所述步骤5）中4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉与3-氯-2-氟苯胺的摩尔比为1：1～2；4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉与三苯基膦、偶氮试剂的摩尔比为1：1～2：1～2。
6.如权利要求1所述的一种靶向药物AZD3759中间体的制备方法，其特征是，所述步骤5）中反应温度为0℃～30℃，反应时间为2h～6h。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的一种靶向药物AZD3759中间体的制备方法，其特征是，
1）2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸的制备
将氢氧化钠加入到水中，搅拌全溶，加入6-硝基藜芦酸，升至80℃～100℃，反应2h～6h，将反应液倒入冷的稀盐酸使产物析出，过滤，干燥，得到2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸；
2）2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸的制备
将2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸加入到甲醇中，再加入六水三氯化铁和活性炭的混合物，升至反应温度为60℃～100℃，滴加水合肼，滴完后保温反应2h～8h，过滤，滤液浓缩至干得2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸；
3）4,6-二羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备
将2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸、醋酸甲脒加入到乙二醇甲醚中，80℃～130℃，反应4h～8h，浓缩至干，加水溶解，用氨水调到碱性使产物析出，过滤，干燥得4,6-二羟基-7-甲氧基喹唑啉；
4）4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉的制备
将4,6-二羟基-7-甲氧基喹唑啉、三乙胺加入到二氯甲烷中，降至-5℃～5℃，滴加乙酰氯，滴完常温反应2h～6h，加入水，分液，有机相盐水洗，干燥，浓缩至干得4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉；
5）4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉的制备
将4-羟基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉、三苯基膦、3-氯-2-氟苯胺加入到四氢呋喃中，0℃～30℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴完后反应2h～6h，加入酸调节pH至2-3，用二氯甲烷萃取去掉杂质，保留水相，水相用氢氧化钠水溶液调至碱性，过滤，干燥得4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉。
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