BR112015009243A2 - composto de amina cíclico fluorosubstituído, método para preparar um composto de amina cíclico fluorosubstituído, composição farmacêutica, inibidor de acetilcolinesterase e uso do composto de amina cíclico fluorosubstituído - Google Patents

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Abstract

resumo “composto de amina cíclico fluorosubstituído, método para preparar um composto de amina cíclico fluorosubstituído, composição farmacêutica, inibidor de acetilcolinesterase e uso do composto de amina cíclico fluorosubstituído” a presente invenção se refere ao campo de química farmacêutica e de farmacoterapêuticos e, particularmente, a compostos de fórmula geral i, seus r-isômeros, s-isômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e suas misturas, e métodos de preparação dos mesmos e uma composição farmacêutica contendo os compostos e usos do mesmo, como inibidor de acetilcolinesterase. (i) 1/1

Description

COMPOSTO DE AMINA CÍCLICO FLUOROSUBSTITUÍDO, MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE AMINA CÍCLICO FLUOROSUBSTITUÍDO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, INIBIDOR DE ACETILCOLINESTERASE E USO DO COMPOSTO DE AMINA CÍCLICO FLUOROSUBSTITUÍDO
Campo técnico [0001] A presente invenção se refere ao campo de quimica medicinal e de agentes farmacoterapêuticos, em particular, a uma classe de compostos de amina ciclica fluorossubstituidos, sua preparação, composições farmacêuticas contendo tais compostos, e seus usos como inibidor de acetilcolinesterase, particularmente para a preparação de medicamentos para o tratamento de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, epilepsia e esquizofrenia.
Histórico da Invenção [0002] Com o rápido envelhecimento da sociedade, o estado de saúde dos idosos vem recebendo atenção redobrada. Entre as várias doenças que ameaçam a saúde da terceira idade, a doença de Alzheimer (AD), também conhecida como demência senil, é a principal causa de demência nessa faixa etária. A AD é uma doença neurodegenerativa progressiva fatal, cujas manifestações clinicas são piora nas funções cognitivas e de memória, declinio progressivo de atividades cotidianas, e uma variedade de sintomas neuropsiquiátricos e de distúrbios do comportamento. A incidência de AD na terceira idade é muito alta: quase 50% da população afetada por demência sofre de doença de Alzheimer. Nos pacientes com mais de 85 anos de idade, a proporção aumenta para 70%. Entre as causas de morte nos idosos, a AD está em quarto lugar, menor que doença cardiovascular, câncer e apoplexia cerebral. Portanto, o estudo sobre medicamentos para tratar AD tem sido um dos
2/68 focos do desenvolvimento de novos fármacos.
[0003] Relatórios da IMS Health demonstraram que, entre os 500 fármacos mais vendidos nos sete principais mercados farmacêuticos do mundo, o mercado de medicamentos para demência antissenil atingiu $ 6,41 bilhões em 2007, com aumento de 24,18% em comparação com o ano anterior. Em 2008, o mercado de fármacos para demência antissenil atingiu um aumento de 12,49% se comparado com o ano anterior, e o volume de mercado alcançou $ 7,211 bilhões. A taxa média de crescimento anual dos últimos três anos foi de cerca de 23% e muito mais alta que o crescimento médio anual do mercado farmacêutico global, que é de 5-6%. O World Alzheimer Report 2010 mostrou que o custo total para o tratamento de demência atingiu $ 604 bilhões.
[0004] Assim, o mercado de fármacos para doença antissenil tem grande potencial. Porém, o World Alzheimer Report 2011 publicado em 2012, mostrou que cerca de 36 milhões de pessoas sofriam de demência, sendo que três quartos dos pacientes não foram diagnosticados e não puderam obter o tratamento e cuidados necessários. Nos parses de alta renda, somente 2050% dos casos de demência obtiveram cuidados primários, ao passo que apenas 10% deles receberam atendimento em parses de baixa e média renda.
[0005] Atualmente, os medicamentos para o tratamento de demência senil são os seguintes: (1) inibidores de colinesterase, tais como tacrina, donepezil, Huperzine A, galantamina, etc. A principal causa da doença de Alzheimer é a falta de colina, o que resulta em hipomnésia, desorientação, mudanças comportamentais e de personalidade, e assim por diante. Portanto, medicamentos que aumentem o
3/68 efeito colinérgico desempenham importante papel no tratamento de demência senil. (2) antagonistas do cálcio: tais como nimodipina, cloridrato de flunarizina e assim por diante. (3) reguladores do metabolismo cerebral, tais como Nicergolina, Almitrina, piracetam e assim por diante. (4) agentes neuroprotetores, tais como cerebrolisina. Entre os medicamentos clinicos para o tratamento de demência senil, os inibidores de acetilcolinesterase (AchEI) com eficácia precisa, são amplamente empregados no tratamento clinico.
[0006] Acolinesterase é uma enzima chave na condução nervosa biológica. De acordo com a especificidade com substratos catalisados, a colinesterase é dividida em acetilcolinesterase (AchE) e butirilcolinesterase. A acetilcolinesterase pode catalisar a reação de decomposição de acetilcolina, resultando assim na deficiência de acetilcolina e falha na condução do sinal neural, levando assim ao declinio da função cognitiva do paciente e perda de memória, sendo tais manifestações clinicas os sintomas da demência senil. Os inibidores de acetilcolinesterase podem inibir a atividade da AChE, desacelerar a taxa de hidrólise de acetilcolina, melhorar o nivel de acetilcolina na fenda sináptica e garantir a condução normal de sinais neurais, desempenhando um efeito terapêutico na demência senil.
[0007] O cloridrato de donepezil (E2020) descrito em EP02965602A2 é o inibidor da acetilcolinesterase de segunda geração, cujo efeito terapêutico é a inibição reversível da hidrólise de acetilcolina causada pela acetilcolinesterase (AChE), aumentando assim o teor de acetilcolina no sitio receptor. E2020, segundo medicamento aprovado pelo FDA americano para o tratamento de demência senil leve e
4/68 moderada, foi desenvolvido pela Eisai and Pfeizer Limited e lançado no mercado americano em 1997. 0 E2020, aprovado para comercialização em mais de 50 parses e regiões, inclusive China, é um fármaco eficaz e relativamente seguro para o tratamento de demência senil e o fármaco preferido para tratar demência senil leve e moderada. A afinidade seletiva de cloridrato de donepezil pela acetilcolinesterase é 1250 vezes mais potente que pela butirilcolinesterase. O cloridrato de donepezil pode obviamente inibir a colinesterase no cérebro, ao passo que a butirilcolinesterase ocorre principalmente fora do sistema nervoso central. Assim, ο E2020 não exerce nenhum efeito sobre o coração periférico (miocárdio) ou intestino delgado (musculatura lisa) e apresenta poucos efeitos colaterais. Se comparado com a tacrina, ο E2020 tem efeitos mais satisfatórios, maior seletividade e menor toxicidade no sistema nervoso central. Portanto, ο E2020 tornou-se o fármaco de primeira linha para o tratamento de demência senil, com vendas globais atingindo $ 3,4 bilhões em 2010.
[0008] Porém, ainda existe uma grande lacuna entre a rápida evolução global dos estudos de medicamentos anti-AD e a demanda de mercado, e poucos medicamentos com eficácia confirmada. Os medicamentos existentes no mercado não atendem às necessidades dos pacientes. Portanto, mais inibidores de acetilcolinesterase são necessários para atender à demanda de mercado.
Sumário da Invenção [0009] Um dos objetos da invenção consiste em prover um composto de amina ciclico fluorosubstituido, conforme mostra a Fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável, um racemato,
5/68 um R-isômero, um S-isômero ou uma mistura do mesmo.
[0010] Outro objeto da invenção consiste em prover um método de preparação para o composto de amina ciclico fluorosubstituido, conforme mostra a Fórmula Geral 1.
[0011] Outro objeto da invenção consiste em prover uma composição farmacêutica, incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de amina ciclicos fluorosubstituidos selecionados acima citados, conforme mostra a Fórmula geral I, sais farmaceuticamente aceitáveis, racematos, R-isômeros, S-isômeros ou mistura dos mesmos.
[0012] Outro objeto da invenção consiste em prover um inibidor de acetilcolinesterase que inclui um ou mais compostos de amina ciclicos fluorosubstituidos selecionados acima citados, conforme mostra a fórmula geral I, sais farmaceuticamente aceitáveis, racematos, R-isômeros, Sisômeros ou mistura dos mesmos.
[0013] Outro objeto da invenção consiste em prover o uso dos compostos de amina ciclicos fluorosubstituidos acima citados, como mostra a Fórmula geral I, sais farmaceuticamente aceitáveis, racematos, R-isômeros, Sisômeros ou mistura dos mesmos, para preparar os medicamentos para tratar doenças do sistema nervoso relacionadas com acetilcolinesterase, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, epilepsia, esquizofrenia e assim por diante.
[0014] Outro objeto da invenção consiste em prover um método para tratar doenças do sistema nervoso relacionadas com acetilcolinesterase, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, epilepsia, esquizofrenia, etc., compreendendo administrar um ou mais dos compostos de amina
6/68 cíclicos fluorosubstituidos selecionados, conforme mostra a fórmula geral I, sais farmaceuticamente aceitáveis, racematos, R-isômeros, S-isômeros ou mistura dos mesmos, para um paciente necessitado dos mesmos.
[0015] Com base nos objetos acimam a presente invenção provê um composto de amina ciclico fluorosubstituido, conforme mostra a Fórmula I, um racemato, um R-isômero, um Sisômero e um sal farmaceuticamente aceitável ou mistura do mesmo:
r3 (Fórmula geral I) onde:
m é um número inteiro de 0-3; onde m é preferivelmente 0, 1 ou 2 .
n é um número inteiro de 0-3; onde n é preferivelmente 0, 1 ou 2 .
X é (CH2)P, CO ou SO2, onde p é um número inteiro de 0-3; X é preferivelmente (CH2)P ou CO, p é preferivelmente 1 ou 2.
Ri é um cicloalquila C3-C10 substituído ou não substituído, um cicloalquenila C3-C10 substituído ou não substituído, um grupo heterociclico de 3-12 membros substituído ou não substituído, um arila Cg-Ci2 substituído ou não substituído; o(s) substituinte(s) de Ri são 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes iguais ou diferentes, independentemente selecionados do grupo consistindo de um halogênio, um alquila Ci-Cg, um alquila CiCg substituído com halogênio, um alcoxi Ci-Cg, um alcoxicarbonila Ci-Cg, um alcoxi Ci-Cg substituído com
7/68 halogênio, um alquenila Cg-Cg, um alquinila Cg-Cg, um cicloalquila C3-C8, um ciano, um nitro, um amino, um hidroxila, um hidroximetila, um carboxila, um mercapto, um sulfonila, um arila Cg-Cio e um radical heterociclico de 3-12 membros; ou dois substituintes adjacente do arila Cg-Ci2 e átomo(s) de carbono de anel aromático adjacente juntos formam um cicloalquila C3-C7, um cicloalquenila C3-C7, ou um radical heterociclico de 3-7 membros; e cada radical heterociclico independentemente contém 1-4 heteroátomos selecionados de 0, S ou N;
preferivelmente, Ri é um cicloalquila C3-C8 substituído ou não substituído, ou um arila Cg-Ci2 substituído ou não substituído; o(s) substituinte(s) de Ri é 1-5 substituintes iguais ou diferentes, selecionados do grupo consistindo de um halogênio, um alquila Ci-Cg, um alquila Ci-Cg substituído com halogênio, um alcoxi Ci-Cg, um alcoxicarbonila Ci-Cg, um alcoxi Ci-Ce substituído com halogênio, um alquenila C2-C6, um alquinila C2-C6, um cicloalquila C3-C8, um ciano, um nitro, um amino, um hidroxila, um hidroximetila, um carboxila, um mercapto, um sulfonila, um fenila, um naftila e radical heterociclico de 3-12 membros; ou dois substituintes adjacentes do arila Cg-Ci2 e átomo (s) de carbono de anel aromático adjacente juntos formam um cicloalquila C3-C7, um cicloalquenila C3-C7, ou um radical heterociclico de 3-7 membros; e o radical heterociclico contém de 1-3 heteroátomos selecionados de 0, S ou N;
mais preferivelmente, Ri é um cicloalquila C3-C8, um fenila substituído ou não substituído ou um naftila substituído ou não substituído; o(s) substituinte (s) de Ri são 1-5 substituintes iguais ou diferentes, independentemente
8/68 selecionados do grupo consistindo de um halogênio, um alquila Ci-Cg, um alcoxi Ci-Cg, um alcoxi Ci-Cg substituído com halogênio, um alcoxicarbonila Ci-Cg, um alquenila C2-C6, um alquinila C2-C6, um ciano, um nitro, um amino, um hidroxila, um hidroximetila, um trifluorometila, um trifluorometoxi, um carboxila, um mercapto, um sulfonila e um fenila, ou dois substituintes adjacentes de fenila e átomos de carbono de anel de benzeno adjacente juntos formam:
Figure BR112015009243A2_D0001
o mais preferivelmente, Ri é um ciclobutila, um ciclopentila, um ciclohexila, um cicloheptila ou um fenila substituído ou não substituído, o(s) substituinte(s) do fenila substituído são 1-5 substituintes iguais ou diferentes, independentemente selecionados de um grupo consistindo de um halogênio, um nitro, um ciano, um trifluorometila, um trifluoroetila, um trifluoropropila, um trifluorometoxi, um metila, um etila, um propila, um isopropila, um butila, um ter-butila, um 2metilpropila, um fenila, um metoxicarbonila, um etoxicarbonila, e um propoxicarbonila, ou dois substituintes adjacentes do fenila e dos átomos de carbono de anel de benzeno adjacente juntos formam:
O c°> ou O ;
cada de R2 e R3 é independentemente selecionado de um grupo consistindo de um hidrogênio, um carboxila, um alcoxicarbonila C1-C4 e um alquila C1-C4; ou R2 ou R3 juntos formam um alquilideno C1-C4;
preferivelmente, cada de R2 e R3 é independentemente selecionado de um grupo consistindo de um hidrogênio, um carboxila, um metoxicarbonila, um etoxicarbonila, um
9/68 propoxicarbonila, um metila, um etila, um propila, um isopropila, um butila e um 2-metilpropila; ou R2 e R3 juntos formam um metileno, um etileno ou um propileno;
R4 é 1-4 substituintes iguais ou diferentes, selecionados de um grupo consistindo de um hidrogênio, um halogênio, um alquila Ci-Cg, um alquila Ci-Cg substituído com halogênio, um alcoxi Ci-Ce, um alcóxi Ci-Cg substituído com halogênio, um alquenila C2-C6, um alquinila C2-C6, um ciano, um nitro, um amino, um hidroxila, um hidroximetila, um carboxila, um mercapto, um sulfonila, -0 [ (CH2) q0] rRs, um fenila e um radical heterociclico de 3-12 membros; onde 0 radical heterociclico contém de 1-3 heteroátomos selecionados de 0, S ou N; R5 é selecionado de um grupo consistindo de um hidrogênio, um halogênio, um alquila Ci-Cg, um alquila Ci-Cg substituído com halogênio, um alquenila C2-C6, um alquinila C2-C6, e um hidroximetila; q é 1, 2, 3, ou 4; r é 1, 2, 3 ou 4; preferivelmente, R4 é 1-3 substituintes iguais ou diferentes,
selecionados < de um grupo consistindo de um hidrogênio, um
halogênio, um alquila Ci- -Cg, alquila Ci-C6 substituído com
halogênio, um alcoxi Ci-C 6, um alcoxi Ci-C6 substituído com
halogênio, um alquenila C2-C6, um alquinila C2-C6, um ciano, um nitro, um amino, um hidroxila, um carboxila, e 0 [ (CH2) q0] rRs; R5 é selecionado de um grupo consistindo de um hidrogênio, um halogênio, um alquila Ci-Cg e um alquila Ci-Cg substituído com halogênio; q é 1, 2 ou 3; e r é 1, 2, ou 3; mais preferivelmente, R4 é 1-2 substituintes iguais ou diferentes, selecionados do grupo consistindo de um hidrogênio, um halogênio, um alquila Ci-Cg, um alcoxi Ci-Cg, um alcoxi Ci-Cg substituído com halogênio, um hidroxila e 0 [ (CH2) q0] rRs; R5 é selecionado de um alquila Ci-Cg ou um
10/68 alquila Ci-Cg substituído com halogênio; q é 1, 2, ou 3; e r é 1, 2 ou 3.
[0016] Na presente invenção, dito halogênio é F, Cl, Br ou I .
[0017] Os termos utilizados na presente invenção têm os significados gerais conhecidos no estado da técnica, salvo notificação em contrário.
[0018] Na presente invenção, o termo alquila Ci-Cg significa um alquila linear ou ramificado tendo de 1-6 átomos de carbono, inclusive, embora não restrito a um metila, um etila, um propila, um isopropila, um butila, um isobutila, um sec-butila, um ter-butila, um pentila e um hexila, etc., preferivelmente, um etila, um propila, um isopropila, um butila, um isobutila, um sec-butila e um ter-butila.
[0019] Na presente invenção, o termo alcoxi Ci-Cg significa um alcoxi linear ou ramificado tendo de 1-6 átomos de carbono, inclusive, embora não restrito a um metoxi, um etoxi, um propoxi, um isopropoxi, um butoxi e similares.
[0020] Na presente invenção, o termo alquenila C2-Cg significa um alquenila linear ou ramificado tendo de 2-6 átomos de carbono, contendo uma ligação dupla, inclusive, embora não restrito a um etenila, um propenila, um butenila, um isobutenila, um pentenila, um hexenila e similares.
[0021] Na presente invenção, o termo alquinila C2-Cg significa um alquinila linear ou ramificado tendo de 2-6 átomos de carbono contendo uma ligação tripla, inclusive, embora não restrito a um etinila, um propinila, um butinila, um isobutinila, um pentinila, um hexinila e similares.
[0022] Na presente invenção, o termo cicloalquila C3-C10 significa um cicloalquila tendo de 3-10 átomos de carbono no
11/68 anel, inclusive, embora não restrito a um ciclopropila, um ciclobutila, um ciclopentila, um ciclohexila, um cicloheptila, um ciclooctila, um ciclodecila, e similares. 0 termo cicloalquila Ca-Cg, cicloalquila C3-C7 e cicloalquila C3-C6 possuem significados similares.
[0023] Na presente invenção, o termo cicloalquenila C3-C10 significa um cicloalquenila tendo de 3-10 átomos de carbono no anel, inclusive, embora não restrito a um ciclopropenila, um ciclobutenila, um ciclopentenila, um ciclohexenila, um cicloheptenila, um ciclooctenila, e ciclodecenila e similares. 0 termo cicloalquenila C3-C7 tem significado similar.
[0024] Na presente invenção, o termo arila Cg-Cia significa um grupo ciclico aromático tendo de 6-12 átomos de carbono sem heteroátomo no anel, tal como um fenila, um naftila e similares. O termo arila Cg-Cio tem significado similar.
[0025] Na presente invenção, o termo radical heterociclico de 3-12 membros significa grupo ciclico saturado ou insaturado de 3-12 membros, tendo de 1-3 heteroátomos selecionados de O, S ou N no anel, tal como dioxociclopentila e similares. O termo radical heterociclico de 3-7 membros tem significado similar.
[0026] Em uma concretização preferida, os compostos de amina ciclicos fluorosubstituidos acima citados, conforme mostra a Fórmula Geral I são compostos de amina ciclicos fluorosubstituidos, conforme mostrado na Fórmula Geral II:
12/68
Figure BR112015009243A2_D0002
onde Ri é ou um cicloalquila C3-C10, Rs representa 1-5 substituintes, e o substituinte é independentemente selecionado de um grupo consistindo de H, um halogênio, um nitro, um ciano, um alquila Ci-Cg, um alquila Ci-Ce substituído com halogênio, um alcoxi Ci-Ce, um alcoxi Ci-Ce substituído com halogênio, um fenila e um alcoxicarbonila Ci-Ce, ou dois Re adjacentes ou átomos de carbono de anel de benzeno adjacente formam juntos
O c°>
ou O ;
preferivelmente, Ri é r
ou um cicloalquila C3-C7, Re representa 1-5 substituintes, e o substituinte é independentemente selecionado de um grupo consistindo de H, um halogênio, um nitro, um ciano, um alquila C1-C4, um alquila C1-C4 substituído com halogênio, um alcoxi C1-C4, um alcoxi C1-C4 substituído com halogênio, um fenila e um alcoxicarbonila C1-C4, ou dois R6 adjacentes e átomos de carbono de anel de benzeno adjacente juntos formam
O c°>
ou O ;
ΥΥ6 mais preferivelmente, Ri é
13/68 um ciclobutila, um ciclopentila, um ciclohexila, ou um cicloheptila, Rg representa 1-5 substituintes, e o substituinte é independentemente selecionado de um grupo consistindo de H, um halogênio, um nitro, um ciano, -F, -Br, um trifluorometila, um trifluoroetila, um trifluoropropila, um metila, um etila, um propila, um isopropila, um butila, um 2-metilpropila, um fenila, um metoxicarbonila, um etoxicarbonila e um propoxicarbonila, ou dois R6 adjacentes e átomos de carbono de anel de benzeno adjacente juntos formam
Figure BR112015009243A2_D0003
[0027] cada de R2 e R3 é independentemente selecionado de um grupo consistindo de um hidrogênio, um carboxila, um alcoxicarbonila C1-C4 e um alquila C1-C4; ou R2 e R3 juntos formam um alquilideno C1-C4;
preferivelmente, cada de R2 e R3 é independentemente selecionado de um grupo consistindo de um hidrogênio, um carboxila, um metoxicarbonila, um etoxicarbonila, um propoxicarbonila, um metila, um etila, um propila, um isopropila, um butila, e um 2-metilpropila; ou R2 e R3 juntos formam um metileno, um etileno, ou um propileno;
R4 representa 1-4 substituintes, e o substituinte é independentemente selecionado de um grupo consistindo de um hidrogênio, um halogênio, um alquila Ci-Cg, um alquila Ci-Cg substituído com halogênio, um alcoxi Ci-Cg, um alcoxi Ci-Cg, substituído com halogênio, um alquenila C2~Cg, um alquinila C2-C6, um ciano, um nitro, um amino, um hidroxi, um carboxila e -0 [ (CH2) q0] rRs; onde R5 é selecionado de um grupo consistindo de um hidrogênio, um halogênio, um alquila Ci-Cg e um alquila Ci-Cg substituído com halogênio; q é 1, 2 ou 3;
14/68 e r é 1, 2, ou 3;
preferivelmente, R4 representa 1-2 substituintes e o substituinte é independentemente selecionado de um grupo consistindo de um hidrogênio, um halogênio, um alquila Ci-Cg, um alcoxi Ci-Cg, um alcoxi Ci-Cg substituído com halogênio, um hidroxila e -0 [ (CH2) q0] rRs; onde R5 é selecionado de um alquila Ci-Cg e um alquila Ci-Cg substituído com halogênio; q é 1, 2, ou 3; erél, 2 ou 3.
[0028] Em concretizações mais preferidas da presente invenção, os compostos, conforme mostrados na fórmula geral I na presente invenção, são os seguintes compostos específicos:
15/68
No. Nome Estrutura
DC1 2-( (4-fluoro-l-(4nitrobenzil)piperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidrolH-inden-1-ona 0 N /=\ xnq2
DC3 2-((4-((5,6-dimetoxi-l-oxo-2,3diidrolH-inden-2-il)metil)-4fluoropiperidin1-il)metil) benzonitrila NC ° \ )
DC4 2-((1-(3,5-dimetilbenzil)-4fluoropiperidin- 4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro1H -inden-1-ona / \ o o yy \ζ%ό %
DC5 2-((4-fluoro-l-(4- fluorobenzil)piperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lHinden-l-ona / \ o o y} \Αθ y
DC6 2-( (4-fluoro-l-(4- (trifluorometoxi) benzil) piperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi2,3-diidro-lH-inden-l-ona 0 ( ) F F ϊγρ
DC7 2-((1-(4-(ter-butil) benzil)-4fluoropiperidin- 4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidrolH-inden-1-ona / \ o o 0
DC8 2-((4-fluoro-l-(2-fluoro-6nitrobenzil) piperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi2,3-diidro-lH-inden-l-ona / \ o o οΎΎ 15. U
DC9 2-((1-((6-bromobenzo[d][1,3]dioxol- 5-il) metil)-4-fluoropiperidin-4il)metil) - 5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l- ona —o
DC10 2-((1-(2,4-difluorobenzil)-4fluoropiperidin- 4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidrolH-inden-1-ona \7 o o \ /
16/68
DC11 2-((1-(3-bromobenzil)-4fluoropiperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidrolH-inden-l-ona O ( ) Br TIP
DC12 2-((4-fluoro-l-(2,3, 4trifluorobenzil) piperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi2,3-diidro-lH-inden-l-ona F F 0 ( ) F-7—' ΙΓΡ
DC13 3-((4-((5,6-dimetoxi-l-oxo-2,3diidro- lH-inden-2-il)metil)-4fluoropiperidin-l-il) metil)benzonitrila % Ογ\ \7 o o \ /
DC14 2-((1-(2-bromobenzil)-4fluoropiperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro -lH-inden-l-ona / \ o o \Ao
DC15 2-((1-(4-bromo-2-fluorobenzil)-4fluoropiperidin -4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3diidrolH-inden-l-ona F f— N 0 ( ) F-)IX/-7
DC16 2-( (4-fluoro-l-(4- (trifluorometil) benzil) piperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi- 2,3- diidro-lH-inden-l-ona δ (/ o o \ /
DC17 2-((4-fluoro-l-(2,4,5trifluorobenzil) piperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi- 2,3-diidro-lH-inden-l-ona / \ o o >4
DC18 2-((4-fluoro-l-(2- (trifluorometil) benzil) piperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi2,3-diidro-lH-inden-l-ona o^YY o o \ /
DC19 2-((l-benzil-4-fluoropiperidin-4il)metil)-5,6dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona \7 o o \ /
17/68
DC20 2-( (4-fluoro-l-(2- fluorobenzil)piperidin4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro -lH-inden-l-ona / \ o o σ
DC21 2-( (4-fluoro-l-(3- fluorobenzil)piperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidrolH-inden-l-ona / \ o o χγο %
DC22 2- ( (1-(3, 5- bis(trifluorometil) benzil)-4fluoropiperidin-4-il)metil)-5,6dimetoxi -2,3-diidro-lH-inden-l-ona o o \ /
DC27 2-((1-(3,5-difluorobenzil)-4fluoropiperidin -4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro -lH-inden-l-ona o o \ /
DC28 2-((4-fluoro-l- ((perfluorofenil) metil) piperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi2,3-diidro-lH-inden-l-ona F\ 7 0 < ) F F LXr
DC29 2-( (4-fluoro-l-(3metilbenzil)piperidin -4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3diidro-lH-inden-l-ona QT Οςγγ o o \ /
DC30 2-( (4-fluoro-l-(3- (trifluorometil) benzil) piperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi2,3-diidro-lH-inden-l-ona χζ^γ o o \ /
DC31 2-((1-(ciclobutilmetil)-4fluoropiperidin -4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2, 3diidrolH-inden-l-ona % o o \ /
DC32 2-((1-(ciclopentilmetil)-4fluoropiperidin -4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2, 3diidrolH-inden-l-ona 7 o o \ /
18/68
DC33 2-((1-(ciclohexilmetil)-4fluoropiperidin -4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro -lH-inden-l-ona / \ o o O 0
DC34 2-((1-(cicloheptilmetil)-4fluoropiperidin -4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro -lH-inden-l-ona ογ\ o o \ /
DC35 2-((4-fluoro-l-(2,3, 5trifluorobenzil) piperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi- 2,3-diidro-lH-inden-l-ona / \ o o I
DC36 2- ( (1-([1,1'-bifenil]-4-il-metil)4-fluoropiperidin-4-il) metil)-5,6dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona / \ o o y) χγ^ο L__ 0 o
DC41 2-((3-fluoro-8-(4-nitrobenzil)-8azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil) 5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l- ona CM o μ z \7 o o \ /
DC43 2-((3-((5,6-dimetoxi-l-oxo-2,3diidro- lH-inden-2-il) metil)-3-fluoro-8azabiciclo[3.2.1]octan-8il) metil) benzonitrila / \ o o z
DC44 2-((8-(3,5-dimetilbenzil)-3-fluoro- 8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil) - 5, 6- dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona / \ Ο o y) χγ^Ο
DC45 2-( (3-fluoro-8-(4-fluorobenzil)-8azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil) 5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-lona / \ Ο o
DC47 2-((8-(4-(ter-butil)benzil)-3fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil) 5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-lona / \ o o y) \γο A
DC48 2-((3-fluoro-8-(2-fluoro-6nitrobenzil)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil) 5, 6- dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona / \ o o & C> Z M-
19/68
DC50 4-((3-((5,6-dimetoxi-l-oxo- 2,3-diidro-lH-inden-2-il) metil)-3fluoro- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8il) metil) benzoate de metila 0 F TÍ J/ y-J π ''O—
DC51 2-((8-(3-bromobenzil)-3-fluoro-8azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil) 5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l- ona / \ o o & *^3
DC52 2-((3-fluoro-8-(2-nitrobenzil)-8azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil) - 5, 6- dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona / \ o o Z. '-----' KJ
DC54 2-((8-(2-bromobenzil)-3-fluoro-8azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil) - 5, 6- dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona Br O E /7 y-1 ΪΓτ
DC57 2-((3-fluoro-8-(2,4,5trifluorobenzil)-8azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil) - 5, 6- dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona / \ o o y) z
DC59 2-((8-benzil-3-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1] octan-3-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3diidro-lH-inden-l-ona o o \ /
DC60 2-( (3-fluoro-8-(2—fluorobenzil)-8azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil) 5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-lona / \ o o
DC61 2-( (3-fluoro-8-(3-fluorobenzil)-8azabiciclo [3.2.1]octan-3-il)metil)-5,6dimetoxi- 2,3-diidro-lH-inden-l-ona / \ o o
DC68 2-((3-fluoro-8- ( (perfluorofenil)metil)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metil) - 5, 6- dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona / \ o o Yd
20/68
DC69 2-((3-fluoro-8-(3-metilbenzil)-8azabiciclo [3.2.1]octan-3-il)metil)-5,6dimetoxi- 2,3-diidro-lH-inden-l-ona Ο o \ /
DC70 2-( (3-fluoro-8-(3- (trifluorometil) benzil)-8azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metil) - 5, 6- dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona / \ o o \Ào 4 o
DC75 2-((3-fluoro-8-(2,3, 5trifluorobenzil)-8azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metil) - 5, 6- dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona o o \ /
DC76 2-((8-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-3fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metil) - 5, 6- dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona o o \ /
DC23 2-((l-benzoil-4-fluoropiperidin-4il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidrolH-inden-l-ona / \ Ο o X/Lq %
DC37 cloridrato de 2-((4-((5,6-dimetoxil-oxo-2,3-diidro-lHinden-2-il)metil)-4-fluoropiperidin1-il) metil)benzonitrila hci^O /-n τ' O ( ) NC
DC38 cloridrato de 2-((4-fluoro-l-(3fluorobenzil)piperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lHinden1-ona / \ o o I 1 o
DC77 5, 6-dietoxi-2-((4-fluoro-l- (2fluorobenzil) piperidin-4-il)metil)-2,3-diidrolH-inden-l-ona jO o o ) <
DC78 2-((4-fluoro-l-(2- fluorobenzil)piperidin4-il)metil)-5,6-dipropoxi2,3-diidro-lH-inden-l-ona Q Ο o X/Lo Yr
21/68
DC79 5,6-bis(etoximetoxi)-2-((4-fluoro-l(2-fluorobenzil)piperidin-4il)metil) - 2,3-diidro-lH-inden-l-ona F. ° \ ) J Yt-7
DC103 2-((4-fluoro-l-(2- fluorobenzil)piperidin-4-il) metil)-5,6-bis(2,2,2trifluoroetoxi)-2,3diidro-lH-inden-l-ona o o > < Ο o A-
DC104 5,6-bis(difluorometoxi)-2-((4- fluoro-1-(2- fluorobenzil)piperidin-4-il)metil) 2,3-diidrolH-inden-l-ona F. 0 \ ) ϊθϊΛΗ F^F
DC105 5,6-bis(2,2-difluoroetoxi)-2-((4fluoro-1-(2- fluorobenzil)piperidin-4-il)metil) 2,3-diidrolH-inden-l-ona I I o o > < o o W
DC106 5,6-dicloro-2-((4-fluoro-l-(2fluorobenzil) piperidin-4-il)metil)-2,3diidro-lH-inden-l-ona F. 0,^7 Fp 1 Γη
DC107 4-((5,6-dimetoxi-l-oxo-2,3-diidrolH-inden-2-il)metil)-4-fluoro1-(2-fluorobenzil)piperidino-2carboxilato de metila F. r ro I o ( Y-cooch3 1 XXf 1
DC108 ácido 4-((5,6-dimetoxi-l-oxo-2,3diidro-lH- inden-2-il)metil)-4-fluoro-l-(2fluorobenzil) piperidino-2-carboxilico E N Z YY | 0 ( )— COOH 1
22/68
DC109 2-((4-fluoro-l-(2—fluorobenzil)-2metilpiperidin- 4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidrolH-inden-l-ona —o o—
DC110 2-((4-fluoro-l-fenetilpiperidin-4il) metil) -5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l- ona / o o— y) \4o
DC111 2-((4-fluoro-l-(2- fluorofenetil)piperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidrolH-inden-l-ona / o o— y) \4o
[0029] Os compostos da presente invenção possuem eixo quiral e plano quiral de centro assimétrico, e pode ser representado na forma de racematos, R-isômero ou S-isômeros. Para um habilitado na técnica, um R-isômero e/ou S-isômero pode ser obtido de um racemato, utilizando meios técnicos convencionais através de resolução.
[0030] A presente invenção provê sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos, conforme mostrado na fórmula geral I, em particular sais convencionais farmaceuticamente aceitáveis obtidos da reação de compostos, conforme mostra a fórmula geral I com ácido inorgânico ou ácido orgânico. Por exemplo, quaisquer sais convencionais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos da reação de compostos, conforme mostra a Fórmula Geral I com ácido inorgânico ou orgânico, o ácido inorgânico inclui ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, amino sulfoácido, ácido fosfórico e similares e o ácido orgânico inclui ácido
23/68 cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido ptoluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido naftalenossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido naftaleno dissulfônico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido esteárico, ácido pamoico, ácido hidroxi maleico, ácido fenilacético, ácido benzóico, ácido salicilico, ácido glutâmico, ácido ascórbico, ácido p-amino benzenossulfônico, ácido 2-acetoxi benzóico, ácido isetiônico e similares; ou sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de aluminio e sais de amônio da reação de compostos, conforme mostra a fórmula geral I com base inorgânica; ou sais de metilamina, sais de etilamina ou sais de etanolamina da reação de compostos, conforme mostra a fórmula geral I com base orgânica.
[0031] Em outro aspecto da presente invenção, um método de preparação para compostos, conforme mostrado na fórmula geral é provido, e conduzido de acordo com o esquema I ou esquema seguinte:
24/68
Esquema 1
Figure BR112015009243A2_D0004
Ο
Figure BR112015009243A2_D0005
7
Figure BR112015009243A2_D0006
(Ο onde as definições de Ri, R2, R3, R4, X, m e n são iguais às definidas na fórmula geral I.
[0032] Etapa a: Dimetilsulfóxido é adicionado e aquecido com agitação. NaH é adicionado e agitado. Após resfriamento, iodeto de trimetilssulfoxônio é adicionado, e então o composto 1 é acrescentado para obter epóxido 2; a temperatura de aquecimento é de 60-100°C.
[0033] Etapa b: O intermediário 2 é dissolvido em um solvente orgânico e resfriado a -10°C —40°C. 1-10 equivalentes de solução de fluoreto de hidrogênio em piridina são adicionados e reagidos até que as matérias primas desapareçam. O intermediário 3 pode ser obtido mediante isolamento e purificação; o solvente orgânico pode ser tetraidrofurano, dietil éter, dimetilformamida, glicol dimetil éter, glicol dietil éter, dioxano, etanol, metanol, acetato de etila, diclorometano, ou uma mistura dos mesmos.
25/68 [0034] Etapa c: O intermediário 3 é dissolvido em um solvente orgânico e um oxidante é adicionado para oxidação de hidroxila de álcool a grupo aldeido para dar o intermediário 4; o solvente orgânico pode ser tetraidrofurano, dietil éter, dimetilformamida, glicol dimetil éter, glicol dietil éter, dioxano, etanol, metanol, acetato de etila, diclorometano, ou uma mistura dos mesmos; e dito oxidante pode ser selecionado de um grupo consistindo de PCC, PDC, periodinano Dess-Martin, oxidante Swern, H2O2; permanganate de potássio e dióxido de manganês.
[0035] Etapa d: O intermediário 4 é dissolvido em solvente orgânico e composto 5 é adicionado. Então uma base forte é adicionada até que as matérias primas desapareçam. O intermediário 6 pode ser obtido através de isolamento e purificação; o solvente orgânico pode ser tetraidrofurano, dietil éter, dimetilformamida, glicol dimetil éter, glicol dietil éter, dioxano, etanol, metanol, acetato de etila, diclorometano, ou uma mistura dos mesmos; e a base forte é NaOH, KOH, etóxido de sódio ou metóxido de sódio.
[0036] Etapa e: O intermediário 6 é dissolvido em um solvente orgânico e paládio sobre carbono é adicionado. Então gás hidrogênio é carregado para redução de forma a obter o intermediário 7; o solvente orgânico pode compreender tetraidrofurano, dietil éter, dimetilformamida, glicol dimetil éter, glicol dietil éter, dioxano, etanol, metanol, acetato de etila, diclorometano.
[0037] Etapa f: O intermediário 7 é dissolvido em um solvente orgânico e ácido trifluoroacético (TFA) ou ácido clorídrico (HC1) em solvente orgânico é adicionado para remover grupo protetor Boc para obter o intermediário 8; o
26/68 solvente orgânico pode ser tetraidrofurano, dietil éter, dimetilformamida, glicol dimetil éter, glicol dietil éter, dioxano, etanol, metanol, acetato de etila, diclorometano ou uma mistura dos mesmos.
[0038] Etapa g: O intermediário 8 é dissolvido em solvente orgânico e o composto 9 é adicionado. Então, certa quantidade de base é adicionada e agitada até que as matérias primas desapareçam para obter o produto final; o solvente orgânico pode ser tetraidrofurano, dietil éter, dimetilformamida, glicol dimetil éter, glicol dietil éter, dioxano, etanol, metanol, acetato de etila, diclorometano ou uma mistura dos mesmos; e a base pode ser acetato de sódio, NaOH, KOH, etóxido de sódio, metóxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina ou diisopropilamina.
Esquema 2
Figure BR112015009243A2_D0007
R' = H, CH3, C2H5
Figure BR112015009243A2_D0008
O
Figure BR112015009243A2_D0009
Figure BR112015009243A2_D0010
Figure BR112015009243A2_D0011
Figure BR112015009243A2_D0012
Figure BR112015009243A2_D0013
(I)
27/68 onde as definições de Ri, R2, R3, R4, X, m e n são iguais às definidas na fórmula geral I acima.
[0039] Etapa b' : O Composto 1' é reduzido através de um redutor para preparar intermediário 2; o redutor pode ser selecionado de borohidreto de sódio, borohidreto de potássio, borohidreto de litio, hidreto de litio aluminio (LÍAIH4) .
[0040] Etapa c-g: As operações especificas são idênticas às do Esquema 1.
[0041] Em outro aspecto da presente invenção, uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos, conforme mostra a fórmula geral I, sais, enantiômeros, diastereoisômeros e racematos, e opcionalmente um ou mais portadores, excipientes, adjuvantes, materiais auxiliares e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. O material auxiliar é, por exemplo, agente odorizante, agente aromatizante, adoçante e similares.
[0042] A composição farmacêutica provida na presente invenção compreende preferivelmente 1-99% em peso de ingredientes ativos, e a proporção preferível é que o composto, conforme mostrado na fórmula geral I como ingrediente ativo ocupa 65% em peso - 99% em peso de base sobre o peso total e o restante são portadores, diluente ou solução ou solução salina farmaceuticamente aceitáveis.
[0043] Os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser providos de várias formas, tais como comprimidos, pós, xaropes, soluções, suspensões, aerossóis, e similares, e podem estar presentes em um portador ou diluente sólido ou liquido apropriado e desinfetante apropriado para injeção ou infusão.
28/68 [0044] As várias formas de dosagem de composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas de acordo com métodos de preparação convencionais no campo farmacêutico. A dosagem unitária de formulação das mesmas compreende de 0,05-200 mg de composto na fórmula geral I, preferivelmente a dosagem unitária de formulação da mesma, compreende 0,1 mg - 100 mg de composto, conforme mostra a fórmula geral I.
[0045] Os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser aplicados clinicamente em mamíferos, inclusive humanos e animais, através da via de administração oral, nasal, cutânea, pulmonar ou trato gastrointestinal, etc., o mais preferivelmente, por via oral. O mais preferivelmente, uma dose diária é de 0,01-200 mg/kg de peso corporal, dose única, ou 0,01 - 100mg/kg de peso corporal em doses divididas. Não importa a forma de administração, a dose pessoal ótima deve ser determinada de acordo com o tratamento especifico. Geralmente, a dose inicial é uma dose pequena que é gradualmente aumentada até que a dose mais apropriada seja estabelecida.
[0046] Outro aspecto da presente invenção consiste em prover um inibidor de acetilcolinesterase, compreendendo um ou mais dos compostos acima, conforme mostra a fórmula geral I, sais, racematos, R-isômeros, S-isômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos, e um ou mais portadores, excipientes, adjuvantes, materiais auxiliares e/ou diluentes opcionais farmaceuticamente aceitáveis.
[0047] Os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usados para tratar ou prevenir doenças do
29/68 sistema nervoso relacionadas com acetilcolinesterase, inclusive, embora não restritas a demência senil, doença de Parkinson, epilepsia e esquizofrenia, e similares.
[0048] Portanto, outro aspecto da presente invenção consiste em prover um uso dos compostos acima, conforme mostrado na fórmula geral I, seus sais, racematos, Risômeros, S-isômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos, para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças do sistema nervoso relacionadas com acetilcolinesterase, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, epilepsia, esquizofrenia, e assim por diante.
[0049] Outro aspecto da presente invenção consiste em prover um método para tratar doenças do sistema nervoso relacionadas com acetilcolinesterase, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, epilepsia, esquizofrenia, compreendendo administrar um ou mais dos compostos acima citados, conforme mostra a fórmula geral I, seus sais, racematos, R-isômeros, S-isômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos, a um paciente necessitado.
Modos de Executar a Invenção [0050] A presente invenção será também ilustrada nos exemplos a seguir descritos. Esses exemplos pretendem ilustrar a invenção, embora não se restrinjam à mesma em nenhum aspecto. Os materiais de partida utilizados na presente invenção são adquiridos no mercado, salvo indicação em contrário.
[0051] Exemplo 1: Preparação de 2-((4-fluoro-l-(4nitrobenzil)piperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lH
30/68 inden-l-ona (DC1)
Figure BR112015009243A2_D0014
mo2
1.1 - Síntese de l-oxa-6-azaspiro[2, 5]octano-6-carboxilato de ter-butila
130 ml de dimetilsulfóxido (DMSO) foram adicionados a um frasco em forma de berinjela de 250 ml e aquecido com agitação. 5g de NaOH sólido foram pesados e adicionados à solução de DMSO e então agitados por mais 12 horas. O aquecimento foi interrompido e a mistura de reação resfriada à temperatura ambiente. 25g de iodeto de trimetilssulfoxônio foram adicionados e agitados à temperatura ambiente por 24 horas. 25g de N-t-butoxicarbonil-piperidona pré-dissolvidos em DMSO foram adicionados à mistura de reação e agitados por 12 horas. A reação foi monitorada através de cromatografia de camada fina (TLC). Concluída a reação, 100-200ml de água foram adicionados e a mistura de reação extraída com 100ml de acetato de etila (EA) três vezes. A camada orgânica foi lavada com 30 ml de salmoura saturada três vezes e então secada através de evaporador rotativo para obter 28g de 1oxa-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato na forma de líquido incolor.
1.2 - Síntese de 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidino-1carboxilato de ter-butila ' 'Boc
28g de l-oxa-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato foram
31/68 dissolvidos em 100ml de diclorometano (DCM) e resfriados. 120 ml de solução de fluoreto de hidrogênio a 70% em piridina foram adicionados e reagidos por mais 12 horas. Concluída a reação, 100ml de água foram adicionados. A mistura de reação foi extraida com 100ml de DCM três vezes e purificada através de cromatografia sobre silica gel (éter de petróleo (PE) : acetato de etila (EA) = 4:1) e secada com evaporador rotativo para obter 21g de 4-fluoro-4(hidroximetil)piperidino-l-carboxilato na forma de produto liquido basicamente incolor.
1.3 - Sintese de 4-fluoro-4-formilpiperidino-l-carboxilato de ter-butila
3,5g de 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidino-l-carboxilato foram dissolvidos em 20 ml de solvente orgânico e 16g de periodinano Dess-Martin foram adicionados e agitados à temperatura ambiente por 14 horas. A reação foi concluída. 50 ml de diclorometano foram adicionados e água foi adicionada para extração. A fase de extração foi lavada com solução saturada de bicarbonate de sódio e então secada com evaporador rotativo para obter 4-fluoro-4-formilpiperidino-lcarboxilato de ter-butila na forma de liquido branco.
1.4 - Sintese de 4-((5,6-dimetoxi-l-oxo-lH-inden-2(3H)ilideno)metil)-4-fluoropiperidino-l-carboxilato de ter-butila
N
Boc
4-fluoro-4-formilpiperidino-l-carboxilato de ter-butila foi
32/68 dissolvido em 25 mL de tetraidrofurano e l,4g de 5,6dimetoxiindanona e 1,8 g de hidróxido de sódio foram adicionados. A cor do liquido de reação mudou de amarelo para marrom. Após 12 horas, a reação foi concluída. A mistura de reação foi purificada através de cromatografia de coluna (PE: EA=4:1) para obter 4-((5,6-dimetoxi-l-oxo-lH-inden-2(3H)ilideno)metil)-4-fluoropiperidino-l-carboxilato de ter-butila na forma de sólidos brancos.
1.5 - Sintese de 4-((5,6-dimetoxi-l-oxo-2,3-diidro-lH-inden
2-il) metil)-4-fluoropiperidino-l-carboxilato de ter-butila
O
Figure BR112015009243A2_D0015
Boc (E)-4-((5,6-dimetoxi-l-oxo-lH-inden-2(3H)-ilideno)metil)-4fluoropiperidino-l-carboxilato de ter-butila foi adicionado a 50 ml de metanol e 300g de paládio a 5% sobre carbono foram adicionados. Um balão de hidrogênio foi instalado para substituir ar três vezes. A mistura de reação foi agitada a 30°C por 24-36 horas e filtrada em placa de celite. O filtrado foi secado com evaporador rotativo para obter l,3g de 4-((5,6-dimetoxi-l-oxo-2,3-diidro-lH-inden-2-il)metil)-4fluoropiperidino-l-carboxilato de ter-butila na forma de um produto liquido incolor.
1.6 sintese de 2-((4-fluoropiperidin-4-il)metil)-5, 6dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona
O T · (,
NH
33/68 mL de solução de dioxano foram adicionados a 4-((5,6dimetoxi-1-oxo-2,3-diidro-lH-inden-2-il) metil)-4fluoropiperidino-l-carboxilato de ter-butila e 20 mL de solução de dioxano saturada com ácido clorídrico foram adicionados e agitados à temperatura ambiente, precipitado assim sólidos brancos. A reação foi monitorada através de cromatografia de camada fina (TLC). Após filtração e secagem através de bomba de óleo, lg de 2-((4-fluoropiperidin-4il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona foi obtido na forma de sólidos brancos.
1.7 - Síntese do produto final DC1 eq de brometo de 4-nitrobenzila, 150mg de carbonato de sódio anidro e 5ml de etanol anidro foram adicionados a 50 mg de 2-((4-fluoropiperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidrolH-inden-l-ona e agitados à temperatura ambiente por 12-24 horas. A reação foi concluída. A mistura de reação foi secada com evaporador rotativo e 5ml de água foram adicionados. A mistura foi extraída com EA, e então secada em evaporador rotativo e purificada para obter cerca de 20-40 mg de DC1 na forma de sólidos incolores e transparentes. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.18 (d, J=8.4, 2H) , 7.52 (d, J=8.4, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.63(s, 2H) , 3.30-3.36(m, 1H), 2.86-2.91(m, 4H), 2.37-2.44 (m, 3H), 1.912.02(m, 1H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 1.64-1.67 (m, 2H) ; LRMS (EI) m/z 4 42 (M+) .
[0052] Exemplo 2 — Preparação de 2-((4-((5,6-dimetoxi-loxo-2,3-diidro-lH-inden-2-il) metil)-4-fluoropiperidin-1il) metil)benzonitrila (DC3) [0053] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2-cianobenzila e o restante das matérias primas,
34/68 reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC3 foi obtido com 80% rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.65 (m, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.36 (m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.65(s, 2H) , 3.28-3.34(m, 1H) , 2.67-2.91(m, 4H) , 2.39-2.51 (m, 3H) , 1.91-2.02(m, 1H) , 1.62-2.03 (m, 4H) ; LRMS (EI) m/z 422 (M+) .
[0054] Exemplo 3 — Preparação de 2-((l-(3,5-dimetilbenzil)4-fluoropiperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lHinden-l-ona (DC4) [0055] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 3,5-dimetilbenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H) , 6.95 (s, 2H),6.90 (s, 1H) , 6.86(s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.48(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.91(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H) , 3.33(s, 6H) , 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90 (m, 3H), 1.62-1.65(m, 1H) ; LRMS (EI) m/z 425 (M+) .
[0056] Exemplo 4 - Preparação de 2-((4-fluoro-l-(4fluorobenzil)piperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidrolH-inden-l-ona (DC5) [0057] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 4-fluorobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC5 foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.29 (t, 2H) , 7.17 (s, 1H), 7.00(t, 2H), 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H), 3.50(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.802.91 (m, 4H), 2.30-2.39 (m, 3H), 1.82-1.84(m, 1H), 1.621.80 (m, 4H) ; LRMS (EI) m/z 415 (M+) .
[0058] Exemplo 5 - Preparação de 2-((4-fluoro-1-(4(trifluorometoxi) benzil)piperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi35/68
2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC6) [0059] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 4-trifluorometoxibenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC6 foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.36 (d, J=8.4, 2H) , 7.25 (d, J=8.40, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.53(s, 2H) ,
3.28-3.34(m, 1H), 2.80-2.92(m, 4H), 2.32-2.40 (m, 3H), 1.912.02(m, 1H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 1.63-1.65 (m, 2H) ; LRMS (EI) m/z 481 (M+) .
[0060] Exemplo 6 - Preparação de 2-((1-(4-(terbutil) benzil)-4-fluoropiperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3diidro-lH-inden-l-ona (DC7) [0061] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 4-ter-butilbenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC7 foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.35 (d, J=8.0, 2H) , 7.25 (d, J=8.40, 2H),7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.55(s, 2H) , 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.92(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.912.02(m, 1H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 1.62-1.65 (m, 2H) ; LRMS (EI) m/z 4 53 (M+) .
[0062] Exemplo 7 - Preparação de 2-( (4-fluoro-l-(2-fluoro6-nitrobenzil)piperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidrolH-inden-l-ona (DC8) [0063] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2-fluoro-6-nitrobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC8 foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.51 (m, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.29 (m, 1H) ; 7.17 (s,
36/68
1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.85(s, 2H) ,
3.27-3.36(m, 1H), 2.75-2.87(m, 4H), 2.39-2.41 (m, 3H) , 1.912.02(m, 1H), 1.55-1.63 (m, 4H); LRMS (El) m/z 460 (M+) .
[0064] Exemplo 8 - Preparação de 2-((1-((6bromobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) metil)-4-fluoropiperidin-4il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC9) [0065] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 6-bromo-3,4-metildioxobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC9 foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H) , 7.00(m, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 5.97(s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90(s, 3H) , 3.57(s, 2H), 3.28-3.34(m, 1H), 2.82-2.91(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H) , 1.91-2.02(m, 1H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 1.62-1.65(m, 2H) ; LRMS (EI) m/z 520 (M+) .
[0066] Exemplo 9 - Preparação de 2—((1-(2,4difluorobenzil)-4-fluoropiperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi-
2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC10) [0067] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 6-bromo-3,4-metildioxobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC10 foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.28 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 6.79(m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.65(s, 2H) , 3.293.36(m, 1H), 2.74-2.90(m, 4H), 2.39-2.42 (m, 3H), 1.912.02(m, 1H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 1.61-1.65 (m, 2H) ; LRMS (EI) m/z 4 33 (M+) .
[0068] Exemplo 10 - Preparação de 2-((1-(3-bromobenzil)-4 fluoropiperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden1-ona (DC11)
37/68 [0069] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por brometo de 3-bromobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC11 foi obtido como produto alvo com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.50 (s, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.28 (m, 1H) ; 7.17 (m, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.52(s, 2H) , 3.30-3.36(m, 1H) , 2.80-2.90 (m, 4H) , 2.33-2.40 (m, 3H) , 1.90-2.00 (m, 1H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 1.62-1.65(m,
2H) ; LRMS (EI) m/z 476 (M+) .
[0070] Exemplo 11 - Preparação de 2-((4-fluoro-l-(2,3,4trifluorobenzil)piperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3diidro-lH-inden-l-ona (DC12) [0071] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por brometo de 2,3,4-trifluorobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC12 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.60(s, 2H) ,
3.29-3.35(m, 1H), 2.80-2.92(m, 4H), 2.39-2.42 (m, 3H), 1.892.01(m, 2H), 1.62-1.85(m, 3H); LRMS (EI) m/z 451 (M+) .
[0072] Exemplo 12 - Preparação de 3-((4-((5,6-dimetoxi-loxo-2,3-diidro-lH-inden-2-il) metil)-4-fluoropiperidin-1il) metil) benzonitrila (DC13) [0073] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por brometo de 3-cianobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC13 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.66 (s, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 7.4 4 (m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 3.58(s, 2H) , 3.29-3.38(m, 1H) , 2.83-2.90(m, 4H) , 2.39-2.45
38/68 (m, 3H) , 1.65-1.99 (m, 2H) , 1.59-1.65 (m, 3H) ; LRMS (El) m/z 422 (M+) .
[0074] Exemplo 13 - Preparação de 2-((l-(2-bromobenzil)-4fluoropiperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden1-ona (DC14) [0075] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por brometo de 2-bromobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC14 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.56 (m, 2H) , 7.28 (m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) ,
3.65(s, 2H) , 3.31-3.37(m, 1H) , 2.79-2.92(m, 4H) , 2.39-2.45 (m, 3H) , 1.91-2.02(m, 1H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 1.60-1.67 (m,
2H) ; LRMS (EI) m/z 476 (M+) .
[0076] Exemplo 14 - Preparação de 2-((1-(4-bromo-2fluorobenzil)-4-fluoropiperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3diidro-lH-inden-l-ona (DC15) [0077] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por brometo de 2-fluoro-4-bromobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC15 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.27 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.56(s, 2H) , 3.28-3.37(m, 1H), 2.79-2.92(m, 4H), 2.30-2.41 (m, 3H), 1.912.02(m, 1H) , 1.76-1.90 (m, 2H) , 1.61-1.67 (m, 2H) ; LRMS (EI) m/z 4 94 (M+) .
[0078] Exemplo 15 - Preparação de 2-((4-fluoro-1-(4(trifluorometil) benzil)piperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi-
2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC16) [0079] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por
39/68 brometo de 4-trifluorometilbenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC16 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.57 (d, J=8.1, 2H) , 7.45 (d, J=8.1, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.59(s, 2H) , 3.29-3.37(m, 1H) , 2.69-2.92(m, 4H) , 2.31-2.41 (m, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.76-1.90 (m, 2H), 1.61-1.67 (m,
2H) ; LRMS (EI) m/z 4 65 (M+) .
[0080] Exemplo 16 - Preparação de 2-((4-fluoro-l-(2,4,5trifluorobenzil)piperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3diidro-lH-inden-l-ona (DC17) [0081] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2,4,5-trifluorobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC17 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.27 (m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.91(m, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.54(s, 2H) ,
3.29-3.54(m, 1H), 2.66-2.92(m, 4H), 2.40-2.45 (m, 3H), 1.912.02(m, 1H) , 1.76-1.90 (m, 2H) , 1.62-1.67 (m, 2H) ; LRMS (EI) m/z 4 51 (M+) .
[0082] Exemplo 17 - Preparação de 2-((4-fluoro-l-(2(trifluorometil) benzil)piperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-
2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC18) [0083] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2-trifluorometilbenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC18 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. ΤΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.79 (d, 2H) , 7.62 (d, 2H) , 7.51 (t, 1H) , 7.32 (t, lH),7.17(s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.69(s, 2H) , 3.31-3.37(m, 1H) , 2.82-2.92(m,
40/68
4H), 2.39-2.45 (m, 3H) , 1.91-2.02 (m, 1H) , 1.7 6-1.90 (m, 2H) , 1.60-1.67 (m, 2H) ; LRMS (El) m/z 465 (M+) .
[0084] Exemplo 18 - Preparação de 2-((l-benzil-4fluoropiperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden1-ona (DC19) [0085] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por brometo de 1-benzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC19 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.31-7.33 (m, 5H) , 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.59(s, 2H) , 3.29-3.37(m, 1H) , 2.79-2.92(m, 4H) , 2.30-2.41 (m, 3H) , 1.91-2.02(m, 1H) , 1.66-2.02 (m, 4H) ; LRMS (EI) m/z 397 (M+).
[0086] Exemplo 19 - Preparação de 2-((4-fluoro-l-(2fluorobenzil)piperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidrolH-inden-l-ona (DC20) [0087] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por brometo de 2-fluorobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC20 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.41 (t, 1H) , 7.24-7.26 (m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.12 (t, 1H) , 7.06(t, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.65(s, 2H) , 3.29-3.34(m, 1H) , 2.80-2.90 (m, 4H) , 2.39-2.45 (m, 3H) , 1.91-2.02(m, 1H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 1.62-1.65 (m, 2H) ; LRMS (EI) m/z 415 (M+) .
[0088] Exemplo 20 - Preparação de 2-((4-fluoro-l-(3fluorobenzil)piperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidrolH-inden-l-ona (DC21) [0089] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por brometo de 3-fluorobenzila e o restante das matérias primas,
41/68 reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC21 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.26-7.28 (m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.07 (t, 2H) , 6.63 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H) , 3.54(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.90(m, 2H) , 2.70(t, 2H) , 2.39-2.45 (m, 3H) , 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90 (m, 2H) , 1.621.65 (m, 2H) ; LRMS (EI) m/z 415 (M+) .
[0090] Exemplo 21 - Preparação de 2-((1-(3,5bis(trifluorometil) benzil)-4-fluoropiperidin-4-il)metil)-5,6dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC22) [0091] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 3,5-bistrifluorometilbenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC22 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.79 (m, 3H) , 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.64(s, 2H) ,
3.30-3.36(m, 1H) , 2.80-2.90 (m, 2H) , 2.68(t, 2H) , 2.39-2.45 (m, 3H) , 1.91-2.02(m, 1H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 1.62-1.65(m,
2H) ; LRMS (EI) m/z 533 (M+) .
[0092] Exemplo 22 - Preparação de 2—((1-(3,5difluorobenzil)-4-fluoropiperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi-
2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC27) [0093] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 3,5-difluorobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC27 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. ΤΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) 57.17 (s, 1H) , 6.91 (s, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 6.70(t, 1H) , 3.96(s, 3H) , 3.90(s, 3H) , 3.64(s, 2H) ,
3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.68(t, 2H), 2.40-2.45(m, 3H) , 1.90-2.01(m, 1H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 1.62-1.65(m, 2H) ;
42/68
LRMS (EI) m/z 433 (M+) .
[0094] Exemplo 23 - Preparação de 2-( (4-fluoro-1((perfluorofenil) metil)piperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi2, 3-diidro-lH-inden-l-ona (DC28) [0095] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC28 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. NMR (CDC13, 400 MHz) 57.16 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 3.96(s, 3H) , 3.90(s, 3H) , 3.76(s, 2H) , 3.30-3.38(m,
1H) , 2.64-2.88 (m, 4H) , 2.39-2.44(m, 3H) , 1.93-2.04 (m, 1H) , 1.75-1.84 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 2H); LRMS (EI) m/z 487 (M+) .
[0096] Exemplo 24 - Preparação de 2-((4-fluoro-1-(3metilbenzil)piperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lHinden-l-ona (DC29) [0097] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 3-metilbenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC29 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.19-7.24 (m, 3H),7.17 (s, 1H) , 7.12(m,
1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96(s, 3H) , 3 .90(s, 3H) , 3.66(s, 2H),
3.31-3.37(m, 1H), 2.78-2.88(m, 4H), 2.35-2.51(m, 3H), 2.36(s,
3H) , 1.85-2.01(m, 3H) , 1.53-1.74 (m, 2H) , ; LRMS (EI) m/z 411
(M+) .
[0098] Exemplo 25 - Preparação de 2-((4 -fluoro-1-(3-
(trifluorometil) benzil)piperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-
2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC30) [0099] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 3-trifluorometilbenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo
43/68
1. DC30 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.61 (s, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.49 (m, 1H),7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96(s, 3H) , 3.90(s, 3H) , 3.60(s, 2H) , 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.91(m, 4H) 2.38-2.41(m, 3H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 2H) , 1.62-1.65 (m, 2H); LRMS (EI) m/z 4 65 (M+) .
[0100] Exemplo 26 - Preparação de 2-((1-(ciclobutilmetil)4-fluoropiperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lHinden-l-ona (DC31) [0101] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de ciclobutilmetila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC31 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96(s, 3H) , 3.90(s, 3H) , 3.36-3.43(m, 4H), 2.76-2.86 (m, 4H), 2.48-2.53(m, 3H) , 2.42-2.48(m, 1H) , 2.28-2.31(m, 3H) , 1.93-2.02 (m, 1H) , 1.75-1.90 (m, 2H), 1.62-1.65 (s, 2H); LRMS (EI) m/z 375 (M+) .
[0102] Exemplo 27 - Preparação de 2-((1-(ciclopentilmetil)4-fluoropiperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lHinden-l-ona (DC32) [0103] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de ciclopentilmetila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC32 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.16 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.36-3.46(m, 3H), 2.16-2.26(m, 1H), 3.03(t, 2H) , 2.76-2.85(m, 2H) , 2.52-2.61(m, 1H) , 2.21-2.47(m, 2H) , 1.02-2.18 (m, 5H) , 1.89(s, 5H) , 1.65-1.71(s, 3H) ; LRMS (EI) m/z 38 9 (M+) .
[0104] Exemplo 28 - Preparação de 2-((1-(ciclohexilmetil)
44/68
4-fluoropiperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lHinden-l-ona (DC33) [0105] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por brometo de ciclohexilmetila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC33 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 3.97(s, 3H) , 3.91(s, 3H) , 3.36-3.66(m, 4H), 2.70-2.96 (m, 2H), 2.46-2.55(m, 1H) , 2.02-2.21(m, 4H) , 1.61-1.97(m, 11H), 1.22-1.28 (m, 3H) ; LRMS (EI) m/z 403 (M+) .
[0106] Exemplo 29 - Preparação de 2-((1-(cicloheptilmetil)4-fluoropiperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lHinden-l-ona (DC34) [0107] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por brometo de cicloheptilmetila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC34 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.16 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 3.96(s, 3H) , 3.90(s, 3H), 3.36-3.40(m, 1H), 3.16-2.28(m, 5H), 2.762.85(m, 2H) , 2.49-2.56(m, 4H) , 2.12-2.17(m, 4H) , 1.80-2.82 (m, 2H), 1.53-1.71(m, 10H) ; LRMS (EI) m/z 417 (M+) .
[0108] Exemplo 30 - Preparação de 2-((4-fluoro-l-(2,3,5trifluorobenzil)piperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3diidro-lH-inden-l-ona (DC35) [0109] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por brometo de 2,3,5-trifluorome4tilbenzilae o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC35 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. ΤΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96(s, 3H) , 3.90(s, 3H) ,
45/68
3.64(s, 2H), 3.30-3.37(m, 1H), 2.7 9-2.91 (m, 4H) 2.38-2.41(m, 3H) , 1.90-2.01(m, 1H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 1.60-1.65 (m, 2H) ; LRMS (El) m/z 451 (M+) .
[0110] Exemplo 31 - Preparação de 2-((1-([1,1'-bifenil]-4ilmetil)-4-fluoropiperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3diidro-lH-inden-l-ona (DC36) [0111] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de bifenil-4-metila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1. DC36 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.55-7.60 (m, 4H) , 7.42-7.46 (m, 4H) ,
7.34-7.36 (m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H) , 3.64(s, 2H) , 3.30-3.36(m, 1H) , 2.80-2.90 (m,
4H) , 2.39-2.45 (m, 3H) , 1.93-2.02 (m, 1H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 1.62-1.65 (m, 2H) ; LRMS (EI) m/z 473 (M+) .
[0112] Exemplo 32 - Preparação de 2-((3-fluoro-8-(4nitrobenzil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil)-5,6dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC41) [0113] 4-boc-piperidona foi substituído por 4-boc-tropinona e o restante das matérias primas, reagentes e preparação
foram idênticos aos do Exemplo 1. DC41 como produto alvo foi
obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ
8.18(d, J=8.4, 2H) , 7.60(d, <7=8.4, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 6.86
(s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.76(s, 2H) , 3 .Sl-
3.36(m, 1H) , 3 .22 (s , 2H) , 2.85-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 im,
1H), 2. 28-2.48 (m, 1H) , 2.19-2.30(m, 1H) , 2.07-2.13(m, 3H) ,
1.71-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 468 (M+) .
[0114] Exemplo 33 - Preparação de 2-((3-((5,6-dimetoxi-l oxo-2,3-diidro-lH-inden-2-il) metil)-3-fluoro-8azabiciclo[3.2.1]octan-8-il) metil) benzonitrila (DC4 3)
46/68 [0115] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2-cianobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 32. DC43 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.73 (s, 1H) , 7.58-7.65 (m, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.83(s, 2H) , 3.26-3.34(m, 3H) , 2.85-2.92(m, 2H) , 2.50-2.71 (m, 1H) , 2.28-2.48 (m, 1H) , 2.19-2.30(m, 1H) , 2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 448 (M+) .
[0116] Exemplo 34 - Preparação de 2-((8-(3,5dimetilbenzil)-3-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil)-
5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC44) [0117] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 3,5-dimetilbenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 32. DC44 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. ΤΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) 57.17 (s, 1H) , 7.05(s, 2H),6.91(t, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.64(s, 2H) ,
3.29-3.36(m, 3H), 2.86-2.93(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H),
2.32(s, 6H), 2.28-2.48 (m, 1H) , 2.19-2.30(m, 1H), 2.052.13(m, 3H), 1.72-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 451 (M+) .
[0118] Exemplo 35 - Preparação de 2-((3-fluoro-8-(4fluorobenzil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil)-5,6dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC45) [0119] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 4-fluorobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 32. DC45 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.39(m, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 7.01(t, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.65(s, 2H) ,
47/68
3.31-3.36(m, 1H) , 3.26(s, 2H) , 2.85-2.93(m, 2H) , 2.50-2.71 (m, 1H) , 2.28-2.48 (m, 1H) , 2.19-2.30 (m, 1H) , 2.05-2.13(m, 3H), 1.72-1.82 (m, 4H); LRMS (El) m/z 441 (M+) .
[0120] Exemplo 36 - Preparação de 2-((8-(4-(terbutil)benzil)-3-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil) -
5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC47) [0121] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por brometo de 4-ter-butilbenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 32. DC47 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.36(s, 4H) , 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.68(s, 2H) , 3.30-3.36(m, 3H), 2.86-2.93(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H) , 2.07-2.13(m, 3H) , 1.71-1.82(m, 4H) , 1.31(s, 9H) ; LRMS (EI) m/z 479 (M+) .
[0122] Exemplo 37 - Preparação de 2-((3-fluoro-8-(2-fluoro6-nitrobenzil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil)-5,6dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC48) [0123] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por brometo de 2-fluoro-6-nitrobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 32. DC48 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. ΤΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.53 (m, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 5H) , 3.12-3.14 (m, 1H), 3.11(s, 2H), 2.86-2.93(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.282.48 (m, 1H) , 1.96-2.13 (m, 4H) , 1.71-1.82 (m, 4H) ; LRMS (EI) m/z 4 8 6 (M+) .
[0124] Exemplo 38 - Preparação de 4-((3-((5,6-dimetoxi-loxo-2,3-diidro-lH-inden-2-il) metil)-3-fluoro-8azabiciclo[3.2.1]octan-8-il) metil)benzoato de metila (DC50)
48/68 [0125] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por brometo de 4-metoxicarbonilbenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 32. DC50 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento.
NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.00 (d, J=8.0, 2H) , 7.53 (d, J=8.4, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.91 (s, 6H) , 3.74(s, 2H) , 3.32-3.41(m, 3H) , 2.85-2.92(m, 2H) , 2.52-2.71 (m, 1H) , 2.28-2.48 (m, 1H) , 2.19-2.30(m, 1H) , 2.07-2.14(m, 3H), 1.70-1.82 (m, 4H); LRMS (EI) m/z 481 (M+) .
[0126] Exemplo 39 - Preparação de 2-((8-(3-bromobenzil)-3fluor0-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3diidro-lH-inden-l-ona (DC51) [0127] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por brometo de 3-bromobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 32. DC51 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.59(s, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.21 (m, 1H) ,
7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) ,
3.65(s, 2H) , 3.30-3.36(m, 1H), 3.20(s, 2H) , 2.83-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.072.13(m, 3H), 1.72-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 476 (M+) .
[0128] Exemplo 40 - Preparação de 2-((3-fluoro-8-(2nitrobenzil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil)-5,6dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC52) [0129] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por brometo de 2-nitrobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 32. DC52 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.80-7.86 (m, 2H) , 7.57(t, 1H) , 7.39(t, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 5H) ,
49/68
3.30-3.36(m, 1H) , 3.20(s, 2H) , 2.82-2.92(m, 2H) , 2.50-2.71 (m, 1H) , 2.28-2.48 (m, 1H) , 2.19-2.30 (m, 1H) , 2.07-2.13(m, 3H) , 1.68-1.82 (m, 4H); LRMS (El) m/z 468 (M+) .
[0130] Exemplo 41 - Preparação de 2-((8-(2-bromobenzil)-3fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3diidro-lH-inden-l-ona (DC54) [0131] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2-bromobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 32. DC54 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.73(s, 1H) , 7.53(d, 1H) , 7.32(t, 1H) ,
7.17 (s, 1H) , 7.11(t, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.91 (s, 5H) , 3.70(s, 2H) , 3.28-3.37(m, 3H) , 2.86-2.94 (m, 2H) , 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.072.13(m, 3H), 1.68-1.82 (m, 4H); LRMS (EI) m/z 476 (M+) .
[0132] Exemplo 42 - Preparação de 2-((3-fluoro-8-(2,4,5trifluorobenzil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil)-5,6dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC57) [0133] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2,4,5-trifluorobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 32. DC57 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. ΤΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.51 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.63(s, 2H) ,
3.30-3.36(m, 1H) , 3.20(s, 2H) , 2.82-2.92(m, 2H) , 2.50-2.71 (m, 1H) , 2.26-2.45 (m, 1H) , 2.15-2.27(m, 1H) , 2.07-2.13(m, 3H), 1.68-1.82 (m, 4H); LRMS (EI) m/z 451 (M+) .
[0134] Exemplo 43 - Preparação de 2-((8-benzil-3-fluoro-8azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidrolH-inden-l-ona (DC59)
50/68 [0135] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de benzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 32. DC59 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.44(s, 2H) , 7.33(t, 2H) , 7.25(m, 1H) ,
7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.70(s, 2H) , 3.28-3.33(m, 3H) , 2.87-2.92(m, 2H) , 2.50-2.71 (m, 1H) , 2.15-2.47(m, 2H) , 2.03-2.13(m, 3H) , 1.68-1.82 (m,
4H) ; LRMS (EI) m/z 423 (M+) .
[0136] Exemplo 44 - Preparação de 2-((3-fluoro-8-(2fluorobenzil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metil)-5,6dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC60) [0137] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2-fluorobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 32. DC60 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.64(s, 1H) , 7.23(m, 1H) , 7.15-7.18 (m, 2H) , 6.99 (t, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H) , 3.71(s, 2H) , 3.31-3.35(m, 3H) , 2.85-2.93(m, 2H) , 2.52-2.71 (m, 1H) , 2.15-2.47(m, 2H) , 2.03-2.13(m, 3H) , 1.72-1.88 (m,
4H) ; LRMS (EI) m/z 441 (M+) .
[0138] Exemplo 45 - Preparação de 2-((3-fluoro-8-(3fluorobenzil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metil)-5,6dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC61) [0139] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 3-fluorobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 32. DC60 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.28 (m, 1H) , 7.17-7.24 (m, 3H) , 6.96(m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H),
51/68
3.67(s, 2H) , 3.25-3.37(m, 3H) , 2.83-2.93(m, 2H) , 2.53-2.71(m, 1H) , 2.28-2.48(m, 1H) , 2.10-2.26(m, 1H) , 2.07-2.13(m, 3H) , 1.71-1.86 (m, 4H) ; LRMS (El) m/z 441 (M+) .
[0140] Exemplo 46 - Preparação de 2-( (3-fluoro-8((perfluorofenil) metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil) -
5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC68) [0141] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por brometo de 2,3, 4,5, 6-pentafluorobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 32. DC68 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.71(s, 2H) , 3.32-3.36(m, 3H) , 2.84-2.91(m, 2H) , 2.54-2.71(m, 1H) , 2.09-2.26(m, 4H) , 1.71-1.86 (m, 4H) ; LRMS (EI) m/z 513 (M+) .
[0142] Exemplo 47 - Preparação de 2-((3-fluoro-8-(3metilbenzil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil)-5,6dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC69) [0143] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por brometo de 3-metilbenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 32. DC69 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.17-7.26 (m, 3H) , 7.17 (s, 1H) ,
7.10(m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H),
3.67(s, 2H) , 3.28-3.33(m, 3H), 2.88-2.94 (m, 2H), 2.52-2.71(m, 1H) , 2.18-2.48(m, 1H) , 2.36(s, 3H) , 2.18-2.35(m, 1H),2.O72.13(m, 3H), 1.71-1.79(m, 4H); LRMS (EI) m/z 437 (M+) .
[0144] Exemplo 48 - Preparação de 2-((3-fluoro-8-(3(trifluorometil) benzil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) metil)-
5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC70) [0145] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por
52/68 brometo de 3-trifluorometilbenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 32. DC70 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento.
NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.68 (s, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.44(m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.73(s, 2H) , 3.31-3.33 (m, 1H) , 3.25(s, 2H) ,
2.86-2.93(m, 2H), 2.52-2.71(m, 1H), 2.18-2.48(m, 1H), 2.182.35(m, 1H),2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.79(m, 4H); LRMS (EI) m/z 491 (M+) .
[0146] Exemplo 49 - Preparação de 2-((3-fluoro-8-(2,3,5trifluorobenzil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metil)-5,6dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC75) [0147] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2,3,5-trifluorobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 32. DC75 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. ΤΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.28 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.95(m, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.66(s, 2H) , 3.25-3.37(m, 1H) , 3.25(s, 2H) , 2.53-2.68(m, 2H) , 2.50-2.71 (m, 1H) , 2.28-2.48 (m, 1H) , 2.19-2.30(m, 1H) , 2.07-2.13(m,
3H), 1.71-1.86(m, 4H); LRMS (EI) m/z 477 (M+) .
[0148] Exemplo 50 - Preparação de 2-((8-([1,1'-bifenil]-4ilmetil)-3-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metil)-5,6dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC76) [0149] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de bifenil-4-metila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 32. DC7 6 como produto alvo foi obtido com 80% de rendimento. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.52-7.61 (m, 4H) , 7.52-7.56 (m, 2H) , 7.44(t, 2H) , 7.34(t, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.96
53/68 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H), 3.76(s, 2H) , 3.32-3.37(m, 3H) , 2.882.98 (m, 2H) , 2.50-2.71 (m, 1H) , 2.28-2.48 (m, 1H) , 2.192.30(m, 1H),2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.86(m, 4H); LRMS (El) m/z 411 (M+) .
[0150] Exemplo 51 - Preparação de 2-((l-benzoil-4fluoropiperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lH-inden1-ona (DC23) [0151] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituido por cloreto de benzoila e o restante das matérias primas, reagentes e preparação foram idênticos aos do Exemplo 1 para obter DC23 como produto alvo. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.03 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 3H) , 7.54 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.83 (s, 6H) , 3.34-3.67(m, 5H) , 2.58-2.83 (m, 2H) , 1.56-1.62 (m, 6H) ; LRMS (EI) m/z 499 (M+) .
[0152] Exemplo 52 - Preparação de cloridrato de 2-((4((5,6-dimetoxi-l-oxo-2,3-diidro-lH-inden-2-il)metil)-4fluoropiperidin-l-il)metil)benzonitrila (DC37) [0153] O Composto DC3 foi dissolvido em pequena quantidade de dioxano e solução de dioxano ácido clorídrico foi adicionada e agitada para precipitar sólidos brancos. Após filtragem por sucção e secagem, o produto DC37 foi obtido. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.65 (m, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.36 (m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.65(s, 2H) , 3.28-3.34(m, 1H) , 2.67-2.91(m, 4H) , 2.39-2.51 (m, 3H) , 1.91-2.02 (m, 1H) , 1.62-2.03 (m, 4H) ; LRMS (EI) m/z 422 (M+) .
[0154] Exemplo 53 - Preparação de cloridrato de 2-((4fluoro-1-(3-fluorobenzil)piperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC38) [0155] O Composto DC21 foi dissolvido em pequena quantidade
54/68 de dioxane e solução de dioxano ácido clorídrico foi adicionada e agitada para precipitar sólidos brancos. Após filtragem por sucção e secagem, o produto DC38 foi obtido. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.26-7.28 (m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.07 (t, 2H) , 6.63 (t, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.70(t, 2H) , 2.39-2.45 (m, 3H) , 1.91-2.02(m, 1H) , 1.75-1.90 (m, 2H) ,
1.62-1.65 (m, 2H) ; LRMS (EI) m/z 415 (M+) .
[0156] Exemplo 54 - Preparação de 5,6-dietoxi-2-((4-fluoro1-(2-fluorobenzil)piperidin-4-il)metil)-2,3-diidro-lH-inden1-ona (DC77) [0157] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2-fluorobenzila, 5,6-dimetoxiindanona foi substituído por 5,6-dietoxiindanona e o restante das matérias primas, reagentes e a preparação foram idênticos aos do Exemplo 1 para obter DC77 como produto alvo. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.48-7.56 (m, 3H), 7.04-7.28 (m,3H) , 4.09(m, 4H),
3.66 (s, 2H) , 3.37(m,lH) , 2.58(m, 2H) , 1.72-2.14 (m, 4H),
1.52-1 .64 (m, 6H) , 1.32(m, 6H); LRMS (EI) m/z 443 (M+) .
[0158] Exemplo 55 - Preparação de 2-((4-fluoro-l-(2-
fluorobenzil)piperidin-4-il)metil)-5,6-dipropoxi-2,3-diidrolH-inden-l-ona (DC78) [0159] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2-fluorobenzila, 5,6-dimetoxiindanona foi substituído por 5,6-dipropoxiindanona e o restante das matérias primas, reagentes e a preparação foram idênticos aos do Exemplo 1 para obter DC78 como produto alvo. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.48-7.56 (m, 3H), 7.04-7.25 (m,3H) , 4.03(m, 4H),
3.66 (s, 2H), 3.37(m,lH), 2.58(m, 2H) , 1.82-2.14 (m, 4H),
1.62-1.74 (m, 10H), 0.90(m, 6H); LRMS (EI) m/z 471 (M+) .
55/68 [0160] Exemplo 56 - Preparação de 5,6-bis(etoximetoxi)-2( (4-fluoro-l-(2-fluorobenzil)piperidin-4-il)metil)-2,3diidro-lH-inden-l-ona (DC79) [0161] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2-fluorobenzila, 5,6-dimetoxiindanona foi substituído por 5,6-di(etoximetoxi)indanona e o restante das matérias primas, reagentes e a preparação foram idênticos aos do Exemplo 1 para obter DC7 9 como produto alvo. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.48-7.56 (m, 3H), 7.04-7.21 (m,3H) , 6.03(s, 4H),
3.66 (s, 2H) , 3.37-3.50(m, 5H) , 2.58(m, 2H) , 1.62-2.14 (m,
4H) , 1.62-1.74 (m, 4H),1.10(m, 6H) ; LRMS (EI) m/z 503 (M+) .
[0162] Exemplo 80 - Preparação de 2-((4-fluoro-l-(2fluorobenzil)piperidin-4-il)metil)-5,6-bis(2,2,2— trifluoroetoxi)-2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC103) [0163] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2-fluorobenzila, 5,6-dimetoxiindanona foi substituído por 5,6-di(trifluoroetoxi)indanona e o restante das matérias primas, reagentes e a preparação foram idênticos aos do Exemplo 1 para obter DC103 como produto alvo. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.48-7.56 (m, 3H) , 7.04-7.21 (m, 3H) ,
4.46(m, 4H) , 3.66 (s, 2H) , 3.37(m,lH), 2.58-2.83(m, 2H) ,
1.62-2.24(m, 4H), 1.56-1.62 (m, 6H); LRMS (EI) m/z 551 (M+) .
[0164] Exemplo 81 - Preparação de 5,6-bis(difluorometoxi)2-((4-fluoro-l-(2-fluorobenzil)piperidin-4-il)metil)-2,3diidro-lH-inden-l-ona (DC104) [0165] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2-fluorobenzila, 5,6-dimetoxiindanona foi substituído por 5, 6-di(trifluorometoxi)indanona e o restante das matérias primas, reagentes e a preparação foram idênticos aos do Exemplo 1 para obter DC104 como produto alvo. 1H NMR
56/68 (CDC13, 400 MHz) δ 7.48-7.56 (m, 3H) , 7.36 (m, 2H) , 7.04-7.21 (m,3H), 3.66 (s, 2H) , 3.37(m,lH), 2.58-2.83(m, 2H) , 1.622.24(m, 4H), 1.56-1.62 (m, 6H); LRMS (El) m/z 487 (M+) .
[0166] Exemplo 82 - Preparação de 5,6-bis(2,2difluoroetoxi)-2-((4-fluoro-l-(2—fluorobenzil)piperidin-4il) metil)-2,3-diidro-lH-inden-l-ona (DC105) [0167] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2-fluorobenzila, 5,6-dimetoxiindanona foi substituído por 5,6-dí(2,2-difluoroetoxi)índanona e o restante das matérias primas, reagentes e a preparação foram idênticos aos do Exemplo 1 para obter DC105 como produto alvo. ΤΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.48-7.56 (m, 3H) , 7.04-7.21 (m,3H), 5.56(m, 2H) , 4.46(m, 4H) , 3.66 (s, 2H) , 3.37(m,lH), 2.58-2.83(m, 2H) , 1.62-2.24 (m, 4H) , 1.56-1.62 (m, 6H) ; LRMS (EI) m/z 515 (M+) .
[0168] Exemplo 83 - Preparação de 5,6-dicloro-2-((4-fluoro1-(2-fluorobenzil)piperidin-4-il) metil)-2,3-diidro-lH-inden1-ona (DC106) [0169] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2-fluorobenzila, 5,6-dimetoxiindanona foi substituído por dicloroindanona e o restante das matérias primas, reagentes e a preparação foram idênticos aos do Exemplo 1 para obter DC10 6 como produto alvo. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.48-7.56 (m,3H) , 7.10-7.21(m, 2H),
3.66 (s, 2H), 3.37(m,lH), 2.58-2.83(m, 2H), 2.24(m, 4H) ,
1.56-1.62 (m, 6H) ; LRMS (EI) m/z 423 (M+) .
[0170] Exemplo 84 - Preparação de 4-((5,6-dimetoxi-l-oxo2,3-diidro-lH-inden-2-il) metil)-4-fluoro-l-(2fluorobenzil) piperidino-2-carboxilato (DC107) [0171] Boc-piperidona foi substituído por 257/68 metoxicarbonil,-Boc-piperidona, brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2-fluorobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e a preparação foram idênticos aos do Exemplo 1 para obter DC107 como produto alvo. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.48-7.56 (m, 3H) , 7.04-7.21 (m, 3H) , 3.83 (s, 6H) , 3.68(s, 3H) , 3.62 (s, 2H) , 3.37 (m, 1H) , 3.07 (m, 1H), 2.41-2.83(m, 4H), 1.56-1.85(m, 6H); LRMS (EI) m/z
473 (M+) .
[0172] Exemplo 85 - Preparação de ácido 4-((5,6-dimetoxi-loxo-2,3-diidro-lH-inden-2-il)metil)-4-fluoro-l-(2fluorobenzil)piperidino-2-carboxílico(DC10 8) [0173] 0 composto DC107 foi dissolvido em tetraidrofurano e água (1:1, v/v) e 2 eq. de solução aquosa de NaOH foi adicionada e ref luxada da noite para o dia. Após acidificação, extração com acetato de etila, secagem e purificação, o produto alvo DC108 foi obtido. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.48-7.56 (m,3H), 7.04-7.21(m, 3H) , 3.83 (s, 6H), 3.62 (s, 2H) , 3.37 (m, 1H) , 3.07 (m, 1H) , 2.41-2.83 (m, 4H) , 1.56-1.85(m, 6H); LRMS (EI) m/z 459 (M+).
[0174] Exemplo 86 - Preparação de 2-((4-fluoro-l-(2fluorobenzil)-2-metilpiperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3diidro-lH-inden-l-ona (DC109) [0175] Boc-piperidona foi substituído por 2-metil-Bocpiperidona, brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2-fluorobenzila e o restante das matérias primas, reagentes e a preparação foram idênticos aos do Exemplo 1 para obter DC109 como produto alvo. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.48-7.56 (m, 3H), 7.10-7.12 (m, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.41-2.83(m, 5H), 1.46-1.56 (m, 6H), 1.12 (m, 3H) ; LRMS (EI) m/z 473 (M+) .
58/68 [0176] Exemplo 87 - Preparação de 2-((4-fluoro-lfenetilpiperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidro-lHinden-l-ona (DC110) [0177] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de 2-fluorofenetila, e o restante das matérias primas, reagentes e a preparação foram idênticos aos do Exemplo 1 para obter DC110 como produto alvo. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.54-7.57 (m, 3H) , 7.04-7.27 (m, 3H) , 3.83 (s, 6H), 3.37 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 6H), 2.24 (m, 4H), 1.56-1.62 (m, 6H) ; LRMS (EI) m/z 429 (M+).
[0178] Exemplo 88 - Preparação de 2-((4-fluoro-l-(2fluorofenetil)piperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi-2,3-diidrolH-inden-l-ona (DC111) [0179] Brometo de 4-nitrobenzila foi substituído por brometo de fenetila, e o restante das matérias primas, reagentes e a preparação foram idênticos aos do Exemplo 1
para obter DC111 como produto alvo. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ
7.54 (s, 1H), 7. 27-7 . 40 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 3.83 (s, 6H) ,
3.37 (m, 1H), 2. 58-2 . 69 (m, 6H), 2.24 (m, 4H) , 1.56-1.62 (m,
6H) ; LRMS (EI) m/z 411 (M+) .
Exemplo de Ensaio de Atividade Farmacológica
Exemplo Experimental 1 [0180] Os efeitos de inibição de compostos, conforme mostra a fórmula geral 1 sobre acetilcolinesterase e butirilcolinesterase foram determinados através de testes, de acordo com Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95, e Acta
Pharmacologica Sinica 1999, 20, 141-5. Os dados experimentais foram mostrados na Tabela 1.
[0181] Processamento de amostra: todas as amostras foram formuladas como solução 10-2 mol/L utilizando DMSO 100%. A
59/68 solução 10-2 mol/L foi usada em microdeterminação. ΙμΣ foi retirado para uso em experimento de tubo simples. A concentração final da reação foi de 4xl0-5 mol/L.
[0182] Controle de solvente: DMSO 0,4% foi usado em microdeterminação. A relação de inibição da amostra foi obtida, sendo dai deduzido o efeito de solvente.
[0183] Controle positivo: Huperzina A, a concentração final foi de l,65xl0-6 mol/L.
[0184] Acetilcolinesterase: córtex de rato [0185] Butilcolinesterase: soro de rato
60/68
Tabela 1 - Efeitos de inibição de compostos sobre acetilcolinesterase e buritilcolinesterase
No . Atividade inibitória de acetilcolinesterase Atividade inibitória de butirilcolinesterase Propriedade química
Relação de inibição(%) IC50 (nmol) Relação de inibição (%) IC50 (nmol) LogP CLogP tPSA
E2020 77.05 2.00 72.82 - 4.01 4.60 38.77
DC1 72.85 8780 46.68 - 4.12 4.18 90.58
DC3 80.04 - 36.42 - 3.40 4.01 62.56
DC4 75.65 - 72.82 - 4.34 5.44 38.77
DC5 82.04 2.67 0.00 - 3.53 4.58 38.77
DC6 51.7 - 1.24 - 4.9 5.47 48.00
DC7 69.06 - 8.40 - 5.07 6.26 38.77
DC8 76.05 27100 49.48 - 4.25 4.24 90.58
DC9 97.34 - 33.79 - 3.98 5.34 57.23
DC10 97.34 - 83.11 - 3.69 4.73 38.77
DC11 84.63 4.33 12.76 - 4.2 5.30 38.77
DC12 98.08 - 38.15 - 3.84 4.73 38.77
DC13 97.19 - 29.25 - 3.40 3.87 62.56
DC14 85.03 4.00 54.77 - 4.2 5.30 38.77
DC15 72.65 7040 0.31 - 4.36 5.44 38.77
DC16 75.25 - 0.00 - 4.29 5.32 38.77
DC17 81.84 2.00 49.79 - 3.84 4.80 38.77
DC18 93.80 - 14.99 - 4.29 5.32 38.77
DC19 82.44 0.96 71.58 - 3.37 4.44 38.77
DC20 82.04 0.86 71.58 - 3.53 4.58 38.77
DC21 82.24 - 75.02 - 3.83 4.58 38.77
DC22 58.49 - 4.36 - 5.21 6.21 38.77
DC23 57.09 - 0.00 - 2.81 3.19 55.84
DC27 97.34 - 18.07 - 3.69 4.73 38.27
DC28 96.5 - - - 4.16 4.95 38.77
DC29 97.78 - 64.92 - 3.86 4.94 38.77
DC30 97.49 - 5.18 - 4.29 5.32 38.77
DC31 85.82 - 35.06 - 2.78 4.01 38.77
DC32 90.10 - 46.68 - 3.20 4.57 38.77
DC33 90.10 - 0.36 - 3.61 5.13 38.77
DC34 95.57 - 68.48 - 4.03 5.69 38.77
DC35 94.39 - 10.08 - 3.84 4.79 38.77
DC36 90.25 - 5.18 - 5.05 6.33 38.77
DC37 81.98 - 20.80 - 3.4 4.01 62.56
DC38 96.90 - 72.57 - 3.53 4.58 38.77
DC41 56.8 - - - 4.85 4.49 90.58
DC43 88.9 - - - 3.68 4.33 62.59
DC44 95.27 - 34.15 - 4.62 5.75 38.77
DC45 97.19 - 82.56 - 3.80 4.89 38.77
DC47 75.33 - 7.63 - 5.35 6.58 38.77
DC48 77.3 - - - 4.98 4.56 90.58
61/68
DC50 83.75 - 0.00 - 3.47 4.72 65.07
DC51 85.08 - 15.26 - 4.48 5.62 38.77
DC52 93.80 - 0.73 - 4.85 4.42 90.58
DC54 90.3 - - - 4.48 5.62 38.77
DC57 96.75 - 1017 - 4.12 5.11 38.77
DC59 86.12 - 69.03 - 3.65 4.75 38.77
DC60 95.13 - 64.31 - 3.80 4.89 38.77
DC61 96.75 - 61.04 - 3.80 4.89 38.77
DC68 93.80 - 4.0 - 4.44 5.26 38.77
DC69 97.49 - 58.86 - 4.13 5.25 38.77
DC70 76.51 - 0.09 - 4.57 5.64 38.77
DC75 72.53 - 13.53 - 4.12 5.11 38.77
DC76 85.3 - - - 5.32 6.64 38.77
DC77 97.09 0.90 72.0 - 4.2 5.64 38.77
DC78 95.04 0.96 71.0 - 5.18 6.70 38.77
DC79 93.05 1.86 75.0 - 4.45 4.77 57.23
DC103 92.04 0.86 70.0 - 5.49 6.17 38.77
DC104 98.02 0.76 71.8 - 4.95 5.48 38.77
DC105 98.14 0.99 61.5 - 4.18 5.73 38.77
DC106 70.05 500.02 88.0 - 4.9 6.09 20.31
DC107 76.03 23.0 75.6 - 3.21 4.39 65.07
DC108 82.49 9.96 71.58 - 2.95 2.50 76.07
DC109 88.44 10.90 76.62 - 3.85 5.10 38.77
DC110 88.55 12.32 66.30 - 3.65 4.58 38.77
DC111 92.44 1.96 71.58 - 3.81 4.72 38.77
nota: As propriedades fisicas e quimicas dos compostos (valores de LogP, CLogP e tPSA) foram preditas pelo software
Chemdraw do pacote ChemOffice.
representa não determinado.
Conclusão [0186]
O Fármaco E2020 existente no mercado foi usado como controle positivo na avaliação de atividade biológica. A relação de inibição de acetilcolinesterase do mesmo foi de 77% e o valor IC50 foi de 2,0 nM. Pode-se observar a partir dos dados obtidos na tabela acima, que as taxas de inibição percentual da maioria dos compostos recentemente sintetizados foram superiores às do composto de controle positivo E2020, sendo que quase 30 compostos podem atingir mais de 90% de relação de inibição, o que é muito maior que a do E2020. Os valores IC50 de muitos compostos sobre acetilcolinesterase
62/68 foram inferiores a 1 nM e significativamente melhores que os do fármaco de controle positivo E2020 (2 nM de IC50) · Além disso, as propriedades fisicas e quimicas (LogP, CLogP e tPSA, etc.) desses compostos são comparáveis às do fármaco positivo e também boa drogabilidade.
Exemplo Experimental 2 [0187] As toxicidades agudas de alguns compostos, conforme mostra a fórmula geral 1 em camundongos, foram determinadas e os dados mostrados na Tabela 2.
[0188] Processamento de amostra: As amostras obtidas não estavam dissolvidas. Então 5% DMSO foi adicionado e sacudido suficientemente para dissolver as amostras. 1% cossolvente EL (óleo de ricino polioxietilado) foi adicionado e água utilizada para completar o volume restante e obter 10mg/ml da amostra. As amostras eram suspensões. Animais experimentais: camundongos KM, 22-29g, metade machos, metade fêmeas.
[0189] Método experimental: Camundongos foram aleatoriamente divididos em grupos. 100 mg/kg de compostos de teste DC19 e DC20 foram administrados por via oral, respectivamente. Uma quantidade igual de 5% DMSO e solução EL 1% foi administrada ao grupo controle de solvente. Após administração, camundongos foram observados quanto à presença ou ausência de efeitos adversos significativos ou morte.
63/68
Tabela 2 - Toxicidades Agudas de Compostos em Camundongos
Grupo Sexo número de animais Dosagem (mg/kg) Sintomas de resposta
Controle solvente macho 1 / normal
fêmea 1 / normal
DC19 macho 1 100 7 min, miastenia, redução na atividade autonômica; 30 minutos, secreção lacrimal, imobilidade; 3 horas após administração, morte
fêmea 1 100 30 min, estrabismo
DC20 macho 1 100 6 min, miastenia, redução na atividade autonômica; 15 min, secreção lacrimal, secreção salivar, imobilidade; 24 horas, morte
fêmea 1 100 8 min, miastenia, secreção lacrimal, secreção salivar; 20 min, fibrilação muscular, imobilidade
[0190] Conclusão Experimental: Após administração de altas doses de amostras, surgiram alguns fenômenos, tais como miastenia, secreção lacrimal e secreção salivar, etc., causados pelo inibidor de acetilcolinesterase em camundongos de cada grupo. Os resultados mostraram que os compostos da presente invenção podem atravessar a barreira hematoencefálica e atuar sobre a acetilcolinesterase no cérebro, desempenho assim um papel no tratamento de demência senil. Exemplo Experimental 3 [0191] Os efeitos de inibição in vivo de alguns compostos, conforme mostra a fórmula geral I e donepezil (Donepezil, controle positivo, adquirido da Sigma Company) sobre acetilcolinesterase no córtex e hipocampo de camundongos foram determinados.
64/68 [0192] Processamento de amostra: As amostras obtidas não estavam dissolvidas. Então 5% DMSO foi adicionado e sacudido suficientemente para dissolver as amostras. 1% cossolvente EL (óleo de ricino polioxietilado) foi adicionado e água utilizada para completar o volume restante e obter 10mg/ml da amostra. As amostras foram diluidas gradualmente em 0,3 mg/mL, 1 mg/mL e 3 mg/mL. As amostras eram suspensões. As amostras foram administradas oralmente de acordo com 0,l~mL/10 g de relação volume/peso. Uma quantidade igual de 5% DMSO e solução EL 1% foi administrada oralmente ao grupo controle de solvente.
Métodos e Materiais Experimentais [0193] (1) Acetilcolinesterase: córtex e hipocampo de camundongos. lh após administração oral, os camundongos foram decapitados. Após os cérebros serem retirados, o hipocampo e córtex foram rapidamente extraídos em gelo. Ao córtex adicionou-se PBS 75 mM gelado que foi homogeneizado para formar homogenado de tecido 30x e ao hipocampo adicionou-se PBS 7 5 mM gelado que foi homogeneizado para formar um homogenado de tecido 40x. E finalmente, 1/10 em volume de OMPA foi adicionado e colocado no gelo para ser testado.
[0194] (2) Método de Teste: Às amostras adicionou-se um sistema de reação contendo PBS, Η2Ο2, S-ACh e DTNB. Com exceção do tubo em branco, ao restante dos tubos adicionou-se uma quantidade apropriada de enzima. A reação foi conduzida à temperatura ambiente por 20 minutos. SDS foi adicionado a cada tubo para resfriar a reação. Uma quantidade apropriada de enzima foi adicionada ao tubo em branco. A absorbância de cada tubo foi determinada através de espectrofotômetro UVvisível (OD440nm).
65/68
Tabela 3. 0 resultados da atividade de acetilcolinesterase in vi vo
Grupo Dosagem (mg/kg) Número de animais Atividade de acetilcolinesterase (%)
córtex hipocampo
Controle solvente / 4 100,00±4,73 100,00±4,72
Donepezil 10 4 73,50±7,50* 64,91±6,82**
DC20 0,3 4 85,33±2,72* 84,53±5,98
1 4 77,98±4,67* 80,24±1,90**
3 4 57,05±8,04** 49,88±6,53**
10 4 33,98±4,88** 34,38±2,48**
Nota: Os valores na tabela mostram as atividades de acetilcolinesterase sobre o córtex e hipocampo.
[0195] A atividade de grupo controle de solvente foi determinada em 100%. As atividades dos grupos restantes (média+SEM) eram porcentagens obtidas dos grupos restantes, em comparação com o grupo controle de solvente. *P < 0,05 (comparado com o grupo controle de solvente), **P < 0,01 (comparado com o grupo controle de solvente).
Conclusão Experimental: As atividades de 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg e 10 mg/kg de composto DC20 sobre acetilcolinesterase em córtex foram de 85,33%, 77,98%, 57,05% e 33,98%, respectivamente e o composto DC20 atingiu 14,67%, 22,02%,
42,95% e 66,02% de inibição, em comparação com o grupo controle de solvente. As atividades de 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3mg/kg e 10 mg/kg de composto DC20 de acetilcolinesterase sobre hipocampo foram de 84,53%, 80,24%, 49,88% e 34,38%, respectivamente e o composto DC20 atingiu 15,47%, 19,67%,
50,12% e 65,62% de inibição em comparação com o grupo controle de solvente.
[0196] 1 mg/kg, 3 mg/kg e 10 mg/kg de DC20 mostraram efeitos de inibição significativos tanto sobre acetilcolinesterase em córtex de camundongo como sobre
66/68 acetilcolinesterase em hipocampo de camundongo.
[0197] Os efeitos de inibição de 1 mg/kg de DC20 sobre AchE em córtex e hipocampo de camundongo foram comparáveis aos de 10 mg/kg do fármaco de controle positivo Donepezil. Portanto, a atividade global de composto DC20 foi melhor que a do Donepezil.
Exemplo Experimental 4 [0198] Foram determinados os efeitos de inibição dos monômeros de alguns compostos, conforme mostrado na fórmula geral I (R-isômero, S-isômero) e donepezil (controle positivo) sobre acetilcolinesterase em córtex e hipocampo de camundongos .
[0199] Processamento de amostra: DMSO 5% foi adicionado e sacudido suficientemente para dissolver as amostras. Então 1% de cossolvente EL (óleo de ricino polioxietilado) foi adicionado e água utilizada para completar o volume restante e obter 10 mg/mL de amostra. As amostras foram diluidas gradualmente em 1 mg/mL e 0,1 mg/mL. As amostras foram administradas oralmente de acordo com 0,1 mL/lOg de peso/volume. Uma quantidade igual de DMSO 5% e solução EL 1% foi administrada oralmente ao grupo controle de solvente.
Métodos e Materiais Experimentais [0200] (1) Acetilcolinesterase: córtex e hipocampo de camundongos. lh após administração oral, os camundongos foram decapitados. Após os cérebros serem retirados, o hipocampo e córtex foram rapidamente extraídos em gelo. Ao córtex adicionou-se PBS 75 mM gelado que foi homogeneizado para formar homogenado de tecido 30x e ao hipocampo adicionou-se PBS 7 5 mM gelado que foi homogeneizado para formar um homogenado de tecido 40x. E finalmente, 1/10 em volume de
67/68
OMPA foi adicionado e colocado no gelo para ser testado.
[0201] (2) Método de Teste: Às amostras adicionou-se um sistema de reação contendo PBS, H2C>2, S-ACh e DTNB. Com exceção do tubo em branco, ao restante dos tubos adicionou-se uma quantidade apropriada de enzima. A reação foi conduzida à temperatura ambiente por 20 minutos. SDS foi adicionado a cada tubo para resfriar a reação. Uma quantidade apropriada de enzima foi adicionada ao tubo em branco. A absorbância de cada tubo foi determinada através de espectrofotômetro UVvisivel (OD440nm).
[0202] São os seguintes os resultados dos experimentos.
Grupo Dosagem (mg/kg) Número de animais Atividade de acetilcolinesterase (%)
córtex-R hipocampo-R
Controle solvente / 4 100,00±0,81 100,00±6,11
Donepezil 10 4 78,06±6,01* 76,81±4,22*
DC20-R 10 4 38,36±11,44** 36,66+6,23**
1 4 66,30±7,81** 63,84±5,76**
DC20-S 1 4 68,94±8,94* 65,94±5,02**
1 4 94,51±10,03 86, 19±4, 84
Nota: Os valores na tabela mostram as atividades de acetilcolinesterase sobre o córtex e hipocampo.
[0203] A atividade de grupo controle de solvente foi determinada em 100%. As atividades dos grupos restantes (média+SEM) eram porcentagens obtidas dos grupos restantes, em comparação com o grupo controle de solvente. *P < 0,05 (comparado com o grupo controle de solvente), **P < 0,01 (comparado com o grupo controle de solvente).
Conclusão Experimental [0204] As atividades de 10 mg/kg e 1 mg/kg de composto DC20-R sobre acetilcolinesterase em córtex foram de 38,36% e 66,30%, respectivamente, e o composto DC20-R atingiu 61,64% e 33,70% de inibição se comparado com o grupo controle de
68/68 solvente. As atividades de 10 mg/kg e 1 mg/kg de composto DC20S sobre acetilcolinesterase em hipocampo foram de 36,66% e 63,84%, respectivamente e o composto atingiu 63,34% e 36,16% de inibição, em comparação com o grupo solvente de controle. 10 mg/kg e 1 mg/kg de DC20-R mostraram efeitos de inibição significativos tanto como a acetilcolinesterase de córtex de camundongos como sobre acetilcolinesterase de hipocampo de camundongo.
[0205] As atividades de 10 mg/kg e 1 mg/kg de composto DC20-S sobre acetilcolinesterase de córtex foram de 68,94% e 94,51%, respectivamente e o composto DC20-S atingiu 31,06% e 5,49% de inibição, em comparação com o grupo controle de solvente. As atividades de 10 mg/kg e 1 mg/kg de composto DC20-S sobre acetilcolinesterase em hipocampo foram de 65,94% e 86,19%, respectivamente, e o composto atingiu 34,06% e 13,81% de inibição em comparação com o grupo controle de solvente. 10 mg/kg de DC20-S mostraram efeitos de inibição significativos tanto sobre acetilcolinesterase de córtex de camundongo como como acetilcolinesterase de hipocampo de camundongo.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de amina cíclico fluorosubstituído, caracterizado pelo fato de ser conforme mostrado na fórmula geral I, um racemato, um R-isômero, um S-isômero, e um sal farmaceuticamente aceitável ou mistura do mesmo:
    (fórmula geral I) onde: m é um número inteiro de 0-3, onde m é preferivelmente 0, 1 ou 2 ;
    n é um número inteiro de 0-3, onde n é preferivelmente 0, 1 ou 2 ;
    X é (CH2)P, CO ou SO2, onde p é um número inteiro de 0-3;
    Ri é um cicloalquila C3-C10 substituído ou não substituído, um cicloalquenila C3-C10 substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico de 3-12 membros substituído ou não substituído, um arila Cg-Ci2 substituído ou não substituído; o(s) substituinte(s) de Ri são 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes iguais ou diferentes, independentemente selecionados do grupo consistindo de um halogênio, um alquila Ci-Cg, um alquila CiCg substituído com halogênio, um alcoxi Ci-Cg, um alcoxicarbonila Ci-Cg, um alcoxi Ci-Cg substituído com halogênio, um alquenila C2-Cg, um alquinila C2-Cg, um cicloalquila C3-C8, um ciano, um nitro, um amino, um hidroxila, um hidroximetila, um carboxila, um mercapto, um sulfonila, um arila Cg-Cio e um radical heterocíclico de 3-12 membros; ou dois substituintes adjacentes do arila Cg-Ci2 e
  2. 2/13 átomo(s) de carbono de anel aromático adjacente juntos formam um cicloalquila C3-C7, um cicloalquenila C3-C7, ou um radical heterociclico de 3-7 membros; e cada radical heterociclico independentemente contém 1-4 heteroátomos selecionados de 0, S ou N;
    cada de R2 e R3 é independentemente selecionado de um grupo consistindo de um hidrogênio, um carboxila, um alcoxicarbonila C1-C4 e um alquila C1-C4; ou R2 ou R3 juntos formam um alquilideno C1-C4;
    R4 é 1-4 substituintes iguais ou diferentes, selecionados de um grupo consistindo de um hidrogênio, um halogênio, um alquila Ci-Cg, um alquila Ci-Cg substituído com halogênio, um alcoxi Ci-Ce, um alcoxi Ci-Cg substituído com halogênio, um alquenila C2-Cg, um alquinila C2-Cg, um ciano, um nitro, um amino, um hidroxila, um hidroximetila, um carboxila, um mercapto, um sulfonila, -0 [ (CH2) q0] rRs, um fenila e um radical heterociclico de 3-12 membros; onde o radical heterociclico contém de 1-3 heteroátomos selecionados de 0, S ou N; R5 é selecionado de um grupo consistindo de um hidrogênio, um halogênio, um alquila Ci-Cg, um alquila Ci-Cg substituído com halogênio, um alquenila C2-Cg, um alquinila C2-Cg, e um hidroximetila; q é 1, 2, 3, ou 4; r é 1, 2, 3 ou 4; dito halogênio é F, Cl, Br ou I.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de
    X ser (CH2)P ou CO, p ser 1 ou 2;
    Ri ser um cicloalquila C3-C8 substituído ou não substituído, ou um arila Cg-Ci2 substituído ou não substituído; o(s) substituinte(s) de Ri é 1-5 substituintes iguais ou diferentes, selecionados do grupo consistindo de um
  3. 3/13 halogênio, um alquila Ci-Cg, um alquila Ci-Cg substituído com halogênio, um alcoxi Ci-Cg, um alcoxicarbonila Ci-Cg, um alcoxi Ci-Ce substituído com halogênio, um alquenila C2-C6, um alquinila C2-C6, um cicloalquila C3-C8, um ciano, um nitro, um amino, um hidroxila, um hidroximetila, um carboxila, um mercapto, um sulfonila, um fenila, um naftila e radical heterocíclico de 3-12 membros; ou dois substituintes adjacentes do arila Cg-Ci2 e átomo (s) de carbono de anel aromático adjacente juntos formam um cicloalquila C3-C7, um cicloalquenila C3-C7, ou um radical heterocíclico de 3-7 membros; e o radical heterocíclico contém de 1-3 heteroátomos selecionados de 0, S ou N;
    cada de R2 e R3 ser independentemente selecionado de um grupo consistindo de um hidrogênio, um carboxila, um metoxicarbonila, um etoxicarbonila, um propoxicarbonila, um metila, um etila, um propila, um isopropila, um butila e um 2-metilpropila; ou R2 e R3 juntos formam um metileno, um etileno ou um propileno;
    R4 ser 1-3 substituintes iguais ou diferentes, selecionados de um grupo consistindo de um hidrogênio, um halogênio, um alquila Ci-Cg, alquila Ci-Cg substituído com halogênio, um alcoxi Ci-Ce, um alcoxi Ci-Cg substituído com halogênio, um alquenila C2-C6, um alquinila C2-C6, um ciano, um nitro, um amino, um hidroxila, um carboxila, e -0 [ (CH2) q0] rRs; R5 é selecionado de um grupo consistindo de um hidrogênio, um halogênio, um alquila Ci-Cg e um alquila Ci-Cg substituído com halogênio; q é 1, 2 ou 3; e r é 1, 2, ou 3.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de
    Ri ser um cicloalquila C3-C8, um fenila substituído ou não
  4. 4/13 substituído ou um naftila substituido ou não substituido; o(s) substituinte (s) de Ri são 1-5 substituintes iguais ou diferentes, independentemente selecionados do grupo consistindo de um halogênio, um alquila Ci-Cg, um alcoxi CiCg, um alcoxi Ci-Cg substituido com halogênio, um alcoxicarbonila Ci-Cg, um alquenila C2~Cg, um alquinila C2~Cg, um ciano, um nitro, um amino, um hidroxila, um hidroximetila, um trifluorometila, um trifluorometoxi, um carboxila, um mercapto, um sulfonila e um fenila, ou dois substituintes adjacentes de fenila e átomos de carbono de anel de benzeno adjacente juntos formam:
    Figure BR112015009243A2_C0001
    R4 ser 1-2 substituintes iguais ou diferentes, selecionados de um grupo consistindo de um hidrogênio, um halogênio, um alquila Ci-Cg, um alcoxi Ci-Cg, um alcoxi Ci-Cg linear ou ramificado substituido com halogênio, um hidroxila e -
    0[ (CH2)qO]rR5; Rs é selecionado de um alquila Ci-Cg ou um alquila Ci-Cg é 1, 2 ou 3. substituido com halogênio; q é 1, 2, ou 3; e r 4 . Composto, pelo fato de de acordo com a reivindicação 3, caracterizado
    Ri ser um ciclobutila, um ciclopentila, um ciclohexila, um cicloheptila ou um fenila substituido ou não substituido, o(s) substituinte(s) do fenila substituido são 1-5 substituintes iguais ou diferentes, independentemente selecionados de um grupo consistindo de um halogênio, um nitro, um ciano, um trifluorometila, um trifluoroetila, um trifluoropropila, um trifluorometoxi, um metila, um etila, um propila, um isopropila, um butila, um ter-butila, um 25/13 metilpropila fenila metoxicarbonila etoxicarbonila, e um propoxicarbonila, ou dois substituintes adjacentes do fenila e dos átomos de carbono de anel de benzeno adjacente juntos formam:
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a seguinte estrutura, conforme mostra a Fórmula Geral II:
    F onde Ri é ou um cicloalquila C3-C10, Rs representa 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, o substituinte é independentemente selecionado de um grupo consistindo de H, um halogênio, um nitro, um ciano, um alquila Ci-Cg, um alquila Ci-Cg substituido com halogênio, um alcoxi Ci-Cg, um alcoxi Ci-Cg substituido com halogênio, um fenila e um alcoxicarbonila Ci-Cg, ou dois R6 adjacentes, e átomos de carbono de anel de benzeno adjacente formam
    Figure BR112015009243A2_C0002
    preferivelmente, Ri é ou um cicloalquila C3-C7
    Rs representa 1-5 substituintes, e o
  6. 6/13 substituinte é independentemente selecionado de um grupo consistindo de H, um halogênio, um nitro, um ciano, um alquila C1-C4, um alquila C1-C4 substituído com halogênio, um alcoxi C1-C4, um alcoxi C1-C4 substituído com halogênio, um fenila e um alcoxicarbonila C1-C4, ou dois R6 adjacentes e átomos de carbono de anel de benzeno adjacente juntos formam r°\ ou θ ;
    mais preferivelmente, Ri é r
    um ciclobutila, um ciclopentila, um ciclohexila, ou um cicloheptila, Rg representa 1-5 substituintes, e o substituinte é independentemente selecionado de um grupo consistindo de H, um halogênio, um nitro, um ciano, -F, -Br, um trifluorometila, um trifluoroetila, um trifluoropropila, um metila, um etila, um propila, um isopropila, um butila, um 2-metilpropila, um fenila, um metoxicarbonila, um etoxicarbonila e um propoxicarbonila, ou dois Rg adjacentes e átomos de carbono de anel de benzeno adjacente juntos formam
    Figure BR112015009243A2_C0003
    cada de R2 e R3 é independentemente selecionado de um grupo consistindo de um hidrogênio, um carboxila, um alcoxicarbonila C1-C4 e um alquila C1-C4; ou R2 e R3 juntos formam um alquilideno C1-C4;
    preferivelmente, cada de R2 e R3 é independentemente selecionado de um grupo consistindo de um hidrogênio, um carboxila, um metoxicarbonila, um etoxicarbonila, um propoxicarbonila, um metila, um etila, um propila, um
  7. 7/13 isopropila, um butila, e um 2-metilpropila; ou R2 e R3 juntos formam um metileno, um etileno, ou um propileno;
    R4 representa 1-4 substituintes, e o substituinte é independentemente selecionado de um grupo consistindo de um hidrogênio, um halogênio, um alquila Ci-Cg, um alquila Ci-Cg substituído com halogênio, um alcoxi Ci-Cg, um alcoxi Ci-Cg, substituído com halogênio, um alquenila C2-Cg, um alquinila C2-C6, um ciano, um nitro, um amino, um hidroxi, um carboxila e -0 [ (CH2) q0] rRs; onde R5 é selecionado de um grupo consistindo de um hidrogênio, um halogênio, um alquila Ci-Cg e um alquila Ci-Cg substituído com halogênio; q é 1, 2 ou 3; e r é 1, 2, ou 3;
    preferivelmente, R4 representa 1-2 substituintes e 0 substituinte é independentemente selecionado de um grupo consistindo de um hidrogênio, um halogênio, um alquila Ci-Cg, um alcoxi Ci-Cg, um alcoxi Ci-Cg substituído com halogênio, um hidroxila e -0 [ (CH2) q0] rRs; onde R5 é selecionado de um alquila Ci-Cg e um alquila Ci-Cg substituído com halogênio; q é 1, 2, ou 3; erél, 2 ou 3.
    6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dos seguintes compostos:
    Figure BR112015009243A2_C0004
    DC5
    DC6
    DC7
  8. 8/13
    Figure BR112015009243A2_C0005
    DCS
    Figure BR112015009243A2_C0006
    ..-I 1-F
    O ( .Ο. ..-5x 4 sr.A..../ ' 1 T w 'Ο
    DC 10
    Figure BR112015009243A2_C0007
    DC II
    Figure BR112015009243A2_C0008
    DC 17
    Figure BR112015009243A2_C0009
    Figure BR112015009243A2_C0010
    DC 16
    Figure BR112015009243A2_C0011
    DC 19
    7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o sal farmaceuticamente aceitável ser obtido da reação do composto de amina cíclico fluorosubstituído com ácido inorgânico e ácido orgânico; o ácido inorgânico é ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, amino sulfoácido ou ácido fosfórico, o ácido orgânico inclui ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido ptoluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido naftalenossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido naftaleno dissulfônico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido esteárico, ácido pamoico, ácido hidroxi maleico, ácido fenilacético, ácido
  9. 9/13 benzóico, ácido salicílico, ácido glutâmico, ácido ascórbico, ácido p-amino benzenossulfônico, ácido 2-acetoxi benzóico ou ácido isetiônico.
    8. Método para preparar um composto de amina cíclico fluorosubstituído, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser conduzido de acordo com o esquema 1 ou 2: Esquema 1:
    a b__HO—G 0 L N L ,4*
    Γ Boc v Bo<: \ Boo< Boc ! \ \8
    R3 R3 PB%
    1 2 3
    O
    Figure BR112015009243A2_C0012
    Figure BR112015009243A2_C0013
    onde as definições de Ri, R2, R3, R4, X, m e n são iguais às definidas na fórmula geral I, conforme definida na reivindicação 1;
    Etapa a: dimetilsulfóxido é adicionado e aquecido com agitação; NaH é adicionado e agitado; após resfriamento, iodeto de trimetilssulfoxônio é adicionado, e então o composto 1 é acrescentado para obter epóxido 2; a temperatura de aquecimento é de 60-100°C;
    Etapa b: 0 intermediário 2 é dissolvido em um solvente
  10. 10/13 orgânico e resfriado a -10°C—40°C; 1-10 equivalentes de solução de fluoreto de hidrogênio em piridina são adicionados e reagidos até que as matérias primas desapareçam; o intermediário 3 é obtido mediante isolamento e purificação; o solvente orgânico é tetraidrofurano, dietil éter, dimetilformamida, glicol dimetil éter, glicol dietil éter, dioxano, etanol, metanol, acetato de etila, diclorometano, ou uma mistura dos mesmos;
    Etapa c: o intermediário 3 é dissolvido em um solvente orgânico e um oxidante adicionado para oxidação de hidroxila de álcool a grupo aldeído para dar o intermediário 4; o solvente orgânico é tetraidrofurano, dietil éter, dimetilformamida, glicol dimetil éter, glicol dietil éter, dioxano, etanol, metanol, acetato de etila, diclorometano, ou uma mistura dos mesmos; e dito oxidante pode ser selecionado de um grupo consistindo de PCC, PDC, periodinano Dess-Martin, oxidante Swern, H2O2; permanganate de potássio e dióxido de manganês;
    Etapa d: O intermediário 4 é dissolvido em solvente orgânico e composto 5 é adicionado; então uma base forte é adicionada até que as matérias primas desapareçam; o intermediário 6 pode ser obtido através de isolamento e purificação; o solvente orgânico pode ser tetraidrofurano, dietil éter, dimetilformamida, glicol dimetil éter, glicol dietil éter, dioxano, etanol, metanol, acetato de etila, diclorometano, ou uma mistura dos mesmos; a base forte é NaOH, KOH, etóxido de sódio ou metóxido de sódio;
    Etapa e: o intermediário 6 é dissolvido em um solvente orgânico e paládio sobre carbono é adicionado; então gás hidrogênio é carregado para redução para obter o
  11. 11/13 intermediário 7; o solvente orgânico compreende tetraidrofurano, dietil éter, dimetilformamida, glicol dimetil éter, glicol dietil éter, dioxano, etanol, metanol, acetato de etila ou diclorometano;
    Etapa f: o intermediário 7 é dissolvido em um solvente orgânico e ácido trifluoroacético (TFA) ou ácido clorídrico (HC1) em solvente orgânico é adicionado para remover grupo protetor Boc para obter o intermediário 8; o solvente orgânico é tetraidrofurano, dietil éter, dimetilformamida, glicol dimetil éter, glicol dietil éter, dioxano, etanol, metanol, acetato de etila, diclorometano ou uma mistura dos mesmos;
    Etapa g: 0 intermediário 8 é dissolvido em solvente orgânico e o composto 9 é adicionado; então, uma certa quantidade de base é adicionada e agitada até que as matérias primas desapareçam para obter o produto final; o solvente orgânico é tetraidrofurano, dietil éter, dimetilformamida, glicol dimetil éter, glicol dietil éter, dioxano, etanol, metanol, acetato de etila, diclorometano ou uma mistura dos mesmos; e a base é acetato de sódio, NaOH, KOH, etóxido de sódio, metóxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina ou diisopropilamina.
  12. 12/13
    Esquema 2:
    Figure BR112015009243A2_C0014
    onde as definições de Ri, R2, R3, R4, X, m e n são iguais às definidas na fórmula geral I acima;
    Etapa b': o Composto 1' é reduzido através de um redutor para preparar intermediário 2; o redutor é selecionado de borohidreto de sódio, borohidreto de potássio, borohidreto de litio, hidreto de litio aluminio (LÍAIH4) ;
    Etapa c-g: as operações especificas são idênticas às do Esquema 1.
    9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de amina ciclicos fluorosubstituidos, seus sais, racematos, R-isômeros e S-isômeros farmaceuticamente aceitáveis, conforme definidos na reivindicação 1, e
  13. 13/13 opcionalmente um ou mais portadores, excipientes, adjuvantes, materiais auxiliares e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
    10. Inibidor de acetilcolinesterase, caracterizado pelo fato de compreender quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de amina ciclicos fluorosubstituidos, seus sais, racematos, R-isômeros e S-isômeros farmaceuticamente aceitáveis, conforme definidos na reivindicação 1.
    11. Uso do composto de amina ciclico fluorosubstituido, um Risômero, um S-isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser empregado na preparação de medicamentos para o tratamento ou prevenção de doença do sistema nervoso relacionado com acetilcolinesterase, a doença do sistema nervoso sendo preferivelmente doença de Alzheimer, doença de Parkinson, epilepsia ou esquizofrenia.
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