RU2015114721A - Фторзамещенные циклические аминосоединения и способы их получения, фармацевтические композиции и их применения - Google Patents

Фторзамещенные циклические аминосоединения и способы их получения, фармацевтические композиции и их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2015114721A
RU2015114721A RU2015114721A RU2015114721A RU2015114721A RU 2015114721 A RU2015114721 A RU 2015114721A RU 2015114721 A RU2015114721 A RU 2015114721A RU 2015114721 A RU2015114721 A RU 2015114721A RU 2015114721 A RU2015114721 A RU 2015114721A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
halogen
acid
alkyl
group
Prior art date
Application number
RU2015114721A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2605931C2 (ru
Inventor
Хун Лю
Хайянь ЧЖАН
Юй ЧЖОУ
Янь ФУ
Хуалян Цзян
Сицань Тан
Кайсянь ЧЭНЬ
Original Assignee
Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдеми Оф Сайэнсиз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдеми Оф Сайэнсиз filed Critical Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдеми Оф Сайэнсиз
Publication of RU2015114721A publication Critical patent/RU2015114721A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2605931C2 publication Critical patent/RU2605931C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Фторзамещенное циклическое аминосоединение общей формулы I, его рацемат, R-изомер, S-изомер и фармацевтически приемлемая соль или их смесь:общая формула I,где m представляет собой целое число от 0 до 3, где m предпочтительно равен 0, 1 или 2;n представляет собой целое число от 0 до 3, где n предпочтительно равен 0, 1 или 2;X представляет собой (СН), СО или SO, где р представляет собой целое число от 0 до 3;Rпредставляет собой замещенный или незамещенный С-Сциклоалкил, замещенный или незамещенный С-Сциклоалкенил, замещенную или незамещенную 3-12-членную гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный C-Cарил; заместитель(и) Rпредставляет(ют) собой 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или отличающихся заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С-Салкила, галогенозамещенного C-Cалкила, C-Cалкокси, C-Салкоксикарбонила, галогенозамещенной С-Салкокси, С-Салкенила, С-Салкинила, С-Сциклоалкила, циано, нитро, амино, гидроксила, гидроксиметила, карбоксила, меркапто, сульфонила, С-Сарила и 3-12-членного гетероциклического радикала; или два соседних заместителя С-Сарила и атом(ы) углерода соседнего ароматического кольца вместе образуют С-Сциклоалкил, С-Сциклоалкенил или 3-7-членный гетероциклический радикал; и каждый гетероциклический радикал независимо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S или N;каждый из Rи Rнезависимо выбран из группы, состоящей из водорода, карбоксила, C-Cалкоксикарбонила и C-Cалкила; или Rи Rвместе образуют С-Салкилиден;Rпредставляет собой от 1 до 4 одинаковых или отличающихся заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, С-Салкила, галогенозамещенного C-Салкила, C-Салкокси, галогенозамещенного C-Салкокси, С-Салкенила, С-Салкинила, циано, нитро, амино,

Claims (11)

1. Фторзамещенное циклическое аминосоединение общей формулы I, его рацемат, R-изомер, S-изомер и фармацевтически приемлемая соль или их смесь:
Figure 00000001
общая формула I,
где m представляет собой целое число от 0 до 3, где m предпочтительно равен 0, 1 или 2;
n представляет собой целое число от 0 до 3, где n предпочтительно равен 0, 1 или 2;
X представляет собой (СН2)p, СО или SO2, где р представляет собой целое число от 0 до 3;
R1 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С10 циклоалкил, замещенный или незамещенный С3-С10 циклоалкенил, замещенную или незамещенную 3-12-членную гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный C6-C12 арил; заместитель(и) R1 представляет(ют) собой 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или отличающихся заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С6 алкила, галогенозамещенного C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-С6 алкоксикарбонила, галогенозамещенной С1-С6 алкокси, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С3-С8 циклоалкила, циано, нитро, амино, гидроксила, гидроксиметила, карбоксила, меркапто, сульфонила, С6-С10 арила и 3-12-членного гетероциклического радикала; или два соседних заместителя С6-С12 арила и атом(ы) углерода соседнего ароматического кольца вместе образуют С3-С7 циклоалкил, С3-С7 циклоалкенил или 3-7-членный гетероциклический радикал; и каждый гетероциклический радикал независимо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S или N;
каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, карбоксила, C1-C4 алкоксикарбонила и C1-C4 алкила; или R2 и R3 вместе образуют С1-С4 алкилиден;
R4 представляет собой от 1 до 4 одинаковых или отличающихся заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6 алкила, галогенозамещенного C1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, галогенозамещенного C1-С6 алкокси, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, циано, нитро, амино, гидроксила, гидроксиметила, карбоксила, меркапто, сульфонила, -O[(CH2)qO]rR5, фенила и 3-12-членного гетероциклического радикала; где гетероциклический радикал содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S или N; где R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C6 алкила, галогенозамещенного C1-C6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила и гидроксиметила; причем q равен 1, 2, 3 или 4; r равен 1, 2, 3 или 4;
указанный галоген представляет собой F, Cl, Br или I.
2. Фторзамещенное циклическое аминосоединение, его рацемат, R-изомер, S-изомер, фармацевтически приемлемая соль или их смесь по п. 1, где
X представляет собой (СН2)p или СО, p равен 1 или 2;
R1 представляет собой замещенный или незамещенный С3-С8 циклоалкил, или замещенный или незамещенный C6-C12 арил; заместитель(и) R1 представляет(ют) собой от 1 до 5 одинаковых или отличающихся заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, галогенозамещенного C1-С6 алкила, C1-C6 алкокси, С1-С6 алкоксикарбонила, галогенозамещенной C1-С6 алкокси, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С3-С8 циклоалкила, циано, нитро, амино, гидроксила, гидроксиметила, карбоксила, меркапто, сульфонила, фенила, нафтила и 3-12-членного гетероциклического радикала; или два соседних заместителя C6-C12 арила и атом(ы) углерода соседнего ароматического кольца вместе образуют С3-С7 циклоалкил, С3-С7 циклоалкенил или 3-7-членный гетероциклический радикал; и гетероциклический радикал содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S или N;
каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, пропоксикарбонила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила и 2-метилпропила; или R2 и R3 вместе образуют метилен, этилен или пропилен;
R4 представляет собой от 1 до 3 одинаковых или отличающихся заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6 алкила, галогенозамещенного C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, галогенозамещенного C1-С6 алкокси, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, циано, нитро, амино, гидроксила, карбоксила и -O[(CH2)qO]rR5; где R5 выбран из водорода, галогена, C1-С6 алкила, галогенозамещенного C1-С6 алкила; причем q равен 1, 2 или 3; и r равен 1, 2 или 3.
3. Фторзамещенное циклическое аминосоединение, его рацемат, R-изомер, S-изомер, фармацевтически приемлемая соль или их смесь по п. 2, где
R1 представляет собой С3-C8 циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил; заместитель(и) R1 представляет(ют) от 1 до 5 одинаковых или отличающихся заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, галогенозамещенного C1-C6 алкокси, C1-С6 алкоксикарбонила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, циано, нитро, амино, гидроксила, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, меркапто, сульфонила и фенила, или два соседних заместителя фенила и атомы углерода соседнего бензольного кольца вместе образуют
Figure 00000002
R4 представляет собой от 1 до 2 одинаковых или отличающихся заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6 алкила, C1-C6 алкокси, галогенозамещенного линейного или разветвленного C1-C6 алкокси, гидроксила и -O[(CH2)qO]rR5; где R5 выбран из С1-С6 алкила или галогенозамещенного C1-C6 алкила; причем q равен 1, 2 или 3; и r равен 1, 2 или 3.
4. Фторзамещенное циклическое аминосоединение, его рацемат, R-изомер, S-изомер, фармацевтически приемлемая соль или их смесь по п. 3, где
R1 представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или замещенный или незамещенный фенил, заместитель(и) замещенного фенила представляет(ют) собой от 1 до 5 одинаковых или отличающихся заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, трифторметила, трифторэтила, трифторпропила, трифторметокси, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, 2-метилпропила, фенила, метоксикарбонила, этоксикарбонила и пропоксикарбонила, или два соседних заместителя фенила и атомы углерода соседнего бензольного кольца вместе образуют
Figure 00000003
или
Figure 00000002
5. Фторзамещенное циклическое аминосоединение, его рацемат, R-изомер, S-изомер, фармацевтически приемлемая соль или их смесь по п. 1, где фторзамещенное циклическое аминосоединение имеет следующую структуру, представленную общей формулой II
Figure 00000004
общая формула II
где
где R1 представляет собой
Figure 00000005
или С3-С10 циклоалкил, R6 представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, заместители независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, нитро, циано, C1-С6 алкила, галогенозамещенного C1-С6 алкила, C1-C6 алкокси, галогенозамещенного С1-С6 алкокси, фенила и C1-С6 алкоксикарбонила, или два соседних R6 и атомы углерода соседнего бензольного кольца вместе образуют
Figure 00000006
или
Figure 00000007
предпочтительно R1 представляет собой
Figure 00000008
или С3-С7 циклоалкил, R6 представляет собой от 1 до 5 заместителей, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, нитро, циано, С1-С4 алкила, галогенозамещенного С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, галогенозамещенного С1-С4 алкокси, фенила и С1-С4 алкоксикарбонила, или два соседних R6 и атомы углерода соседнего бензольного кольца вместе образуют
Figure 00000009
более предпочтительно, R1 представляет собой
Figure 00000010
, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, R6 представляет собой от 1 до 5 заместителей, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, нитро, циано, -F, -Br, трифторметила, трифторэтила, трифторпропила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, 2-метилпропила, фенила, метоксикарбонила, этоксикарбонила и пропоксикарбонила, или два соседних R6 и атомы углерода соседнего бензольного кольца вместе образуют
Figure 00000011
или
Figure 00000012
каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, карбоксила, С1-С4 алкоксикарбонила и С1-С4 алкила; или R2 и R3 вместе образуют С1-С4 алкилиден;
предпочтительно, каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, пропоксикарбонила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила и 2-метилпропила; или R2 и R3 вместе образуют метилен, этилен или пропилен;
R4 представляет собой от 1 до 4 заместителей, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С6 алкила, галогенозамещенного C1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, галогенозамещенного C1-C6 алкокси, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, циано, нитро, амино, гидрокси, карбоксила и -O[(СН2)qО]rR5; где R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С6 алкила и галогензамещенного С1-С6 алкила; причем q равен 1, 2 или 3; и r равен 1, 2 или 3
предпочтительно, R4 представляет собой от 1 до 2 заместителей, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С6 алкила, C1-C6 алкокси, галогенозамещенного C1-C6 алкокси, гидроксила и -O[(CH2)qO]rR5; где R5 выбран из C1-C6 алкила и галогензамещенного C1-C6 алкила; причем q равен 1, 2 или 3; и r равен 1, 2 или 3.
6. Фторзамещенное циклическое аминосоединение, его рацемат, R-изомер, S-изомер, фармацевтически приемлемая соль или их смесь по п. 1, где фторзамещенное циклическое аминосоединение выбрано из следующих соединений:
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
7. Фторзамещенное циклическое аминосоединение, его рацемат, R-изомер, S-изомер, фармацевтически приемлемая соль или их смесь по п. 1, где
фармацевтически приемлемая соль получена в результате взаимодействия фторзамещенного циклического аминосоединения с неорганической кислотой или органической кислотой; где неорганическая кислота представляет собой соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, аминосульфокислоту или ортофосфорную кислоту, органическая кислота включает лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, уксусную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталинсульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, трифторуксусную кислоту, стеариновую кислоту, памовую кислоту, гидроксималеиновую кислоту, фенилуксусную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, глутаминовую кислоту, аскорбиновую кислоту, пара-аминобензолсульфоновую кислоту, 2-ацетоксибензойную кислоту или изетионовую кислоту.
8. Способ получения фторзамещенного циклического аминосоединения по п. 1, где способ получения осуществляют в соответствии со следующей схемой 1 или схемой 2:
Схема 1:
Figure 00000021
где значения R1, R2, R3, R4, X, m и n являются такими же, как определены в общей формуле I по п. 1;
стадия а: диметилсульфоксид добавляют и нагревают при перемешивании; добавляют NaH и перемешивают; после охлаждения добавляют триметилсульфоксоний йодид, и затем соединение 1 добавляют с получением эпоксида 2; причем температура нагревания составляет от 60 до 100°С;
стадия b: промежуточное соединение 2 растворяют в органическом растворителе и охлаждают до температуры от -10 до -40°С; добавляют от 1 до 10 эквивалентов раствора фторида водорода в пиридине и продолжают взаимодействие до исчезновения сырья; промежуточное соединение 3 получают путем выделения и очистки; органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, гликольдиметиловый эфир, гликольдиэтиловый эфир, диоксан, этанол, метанол, этилацетат, дихлорметан или их смесь;
стадия с: промежуточное соединение 3 растворяют в органическом растворителе, и добавляют окислитель для окисления спиртового гидроксила до альдегидной группы с получением промежуточного соединения 4; органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, гликольдиметиловый эфир, гликольдиэтиловый эфир, диоксан, этанол, метанол, этилацетат, дихлорметан или их смесь; и указанный окислитель может быть выбран из группы, состоящей из РСС (pyridinium chlorochromate - хлорхромат пиридиния), PDC (pyridinium dichromate - дихромат пиридиния), периодинана Десса-Мартина, окислителя Сверна, Н2О2, перманганата калия и диоксида марганца;
стадия d: промежуточное соединение 4 растворяют в органическом растворителе и добавляют соединение 5; затем добавляют сильное основание до исчезновения сырья; промежуточное соединение 6 получают путем выделения и очистки; органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, гликольдиметиловый эфир, гликольдиэтиловый эфир, диоксан, этанол, метанол, этилацетат, дихлорметан или их смесь; и сильное основание представляет собой NaOH, КОН, этоксид натрия или метоксид натрия;
стадия е: промежуточное соединение 6 растворяют в органическом растворителе и добавляют палладий на углероде; затем газообразный водород загружают для восстановления с получением промежуточного соединения 7; органический растворитель содержит тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, гликольдиметиловый эфир, гликольдиэтиловый эфир, диоксан, этанол, метанол, этилацетат, дихлорметан;
стадия f: промежуточное соединение 7 растворяют в органическом растворителе, и добавляют трифторуксусную кислоту (TFA) или соляную кислоту (HCl) в органический растворитель для удаления защитной группы ВОС (tert-butyloxycarbonyl - трет-бутилоксикарбонил) с получением промежуточного соединения 8; органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, гликольдиметиловый эфир, гликольдиэтиловый эфир, диоксан, этанол, метанол, этилацетат, дихлорметан или их смесь;
стадия g: промежуточное соединение 8 растворяют в органическом растворителе и добавляют соединение 9; затем добавляют некоторое количество основания, и перемешивают до исчезновения сырья с получением конечного продукта; органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, гликольдиметиловый эфир, гликольдиэтиловый эфир, диоксан, этанол, метанол, этилацетат, дихлорметан или их смесь; и основание представляет собой ацетат натрия, NaOH, КОН, этоксид натрия, метоксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин или диизопропиламин;
Figure 00000022
где значения R1, R2, R3, R4, X, m и n являются такими же, как определены в вышеприведенной общей формуле I по п. 1;
стадия b': соединение 1' восстанавливают восстановителем с получением промежуточного соединения 2; восстановитель выбирают из боргидрида натрия, боргидрида калия, боргидрида лития, алюмогидрида лития (LiAlH4);
стадии с-g: специфические операции идентичны операциям, приведенным на схеме 1.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество одного или более чем одного из фторзамещенных циклических аминосоединений, их фармацевтически приемлемых солей, рацематов, R-изомеров и S-изомеров по п. 1, и возможно одного или более чем одного из фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов, вспомогательных веществ, вспомогательных материалов и/или разбавителей.
10. Ингибитор ацетилхолинэстеразы, содержащий терапевтически эффективное количество одного или более чем одного из фторзамещенных циклических аминосоединений, фармацевтически приемлемых солей, рацематов, R-изомеров и S-изомеров по п. 1.
11. Применение фторзамещенного циклического аминосоединения, его рацемата, R-изомера, S-изомера или фармацевтически приемлемой соли по п. 1 для приготовления лекарственных средств для лечения или предупреждения связанного с ацетилхолинэстеразой заболевания нервной системы, где связанное с ацетилхолинэстеразой заболевание нервной системы предпочтительно представляет собой болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсию или шизофрению.
RU2015114721/04A 2012-10-26 2013-10-17 Фторзамещенные циклические аминосоединения и способы их получения, фармацевтические композиции и их применения RU2605931C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210418613.8 2012-10-26
CN201210418613.8A CN103787954B (zh) 2012-10-26 2012-10-26 一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
PCT/CN2013/085356 WO2014063587A1 (zh) 2012-10-26 2013-10-17 一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015114721A true RU2015114721A (ru) 2016-11-10
RU2605931C2 RU2605931C2 (ru) 2016-12-27

Family

ID=50544006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015114721/04A RU2605931C2 (ru) 2012-10-26 2013-10-17 Фторзамещенные циклические аминосоединения и способы их получения, фармацевтические композиции и их применения

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9637454B2 (ru)
EP (1) EP2913324B1 (ru)
JP (1) JP5990336B2 (ru)
KR (1) KR101693128B1 (ru)
CN (1) CN103787954B (ru)
BR (1) BR112015009243B1 (ru)
CA (1) CA2888024C (ru)
HK (1) HK1210158A1 (ru)
RU (1) RU2605931C2 (ru)
WO (1) WO2014063587A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112939846B (zh) * 2019-11-26 2023-12-26 中国科学院上海药物研究所 一种乙酰胆碱酯酶抑制剂的晶型及其制备方法和应用
CN114957296A (zh) * 2021-02-25 2022-08-30 中国科学院上海药物研究所 一类新型阿尔茨海默病检测探针及其生物应用
CN114591312B (zh) * 2022-03-17 2023-07-28 中国药科大学 一类砜及亚砜类化合物、其制备方法及医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
JPH09268176A (ja) * 1996-04-01 1997-10-14 Eisai Co Ltd アラルキルピペリジン誘導体
US6677330B1 (en) * 1999-03-03 2004-01-13 Eisai Co., Ltd. Fluorides of 4-substituted piperidine derivatives
JP4242032B2 (ja) * 1999-03-03 2009-03-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ４−置換ピペリジン誘導体フッ化物
CA2382117C (en) 1999-09-01 2009-11-10 Eisai Co., Ltd. 4-substituted piperidine compound
JP4242048B2 (ja) 1999-09-01 2009-03-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ４−置換ピペリジン誘導体
EP1468684A4 (en) * 2002-01-22 2008-02-27 Eisai R&D Man Co Ltd SIGMA RECEPTOR BINDING MOLECULE WITH INDANO DERIVATIVE
EP1997804A1 (en) * 2006-03-03 2008-12-03 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-13-selective inhibitor
MX2009005795A (es) 2006-12-11 2009-06-08 Reviva Pharmaceuticals Inc Composiciones, sintesis y metodos para usar inhibidores de colinesterasa basados en indanona.
US9249098B2 (en) * 2012-07-10 2016-02-02 Xueheng Cheng Derivatives of donepezil

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150063068A (ko) 2015-06-08
CA2888024C (en) 2018-08-21
EP2913324A1 (en) 2015-09-02
EP2913324B1 (en) 2017-12-20
JP2015533839A (ja) 2015-11-26
CA2888024A1 (en) 2014-05-01
HK1210158A1 (en) 2016-05-27
US20150284331A1 (en) 2015-10-08
BR112015009243A2 (pt) 2019-12-10
BR112015009243B1 (pt) 2022-11-16
JP5990336B2 (ja) 2016-09-14
US9637454B2 (en) 2017-05-02
CN103787954A (zh) 2014-05-14
RU2605931C2 (ru) 2016-12-27
KR101693128B1 (ko) 2017-01-04
CN103787954B (zh) 2016-01-20
EP2913324A4 (en) 2016-03-30
WO2014063587A1 (zh) 2014-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2015282127B2 (en) Method for producing fused heterocyclic compound
RU2009105669A (ru) Способ получения 3-замещенных 2-амино-5-галогенбензамидов
ES2587903T3 (es) Compuestos de imidazolidinadiona y sus usos
RU2015102723A (ru) Получение 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4h-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты
EP3725782B1 (en) Novel method for producing 5,5-disubstituted-4,5-dihydroisoxazole
JP2015509939A5 (ru)
Battini et al. Unexplored reactivity of 2-oxoaldehydes towards Pictet–Spengler conditions: Concise approach to β-carboline based marine natural products
RU2014137470A (ru) Способы и соединения, которые можно использовать для синтеза антагонистов рецепторов орексина-2
RU2010125902A (ru) Способ получения замещенных гетероциклом производных пиридина
RU2016133187A (ru) Способ получения n-[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(1,1-диоксо-3,5-дигидро-1,4-бензотиазепин-4ил)-6-метил-хиназолин-4-амина
BR112012026117B1 (pt) Processo para preparação de 4-{4-[({[4-cloro-3-(triflúor-metil)fenil]amino}carbonil)amino] -3-flúor-fenóxi}-n-metil-piridina-2-carboxamida
RU2010152758A (ru) Кристаллическая форма и тозилат соединения тетрациклина, кристаллическая форма указанного тозилата и ее полиморфная модификация, способ получения тозилата соединения тетрациклина, полиморфная модификация, полученная указанным способом, и фармацевтические композиции на основе вышеуказанных кристаллической формы и полиморфной модификации
RU2013138226A (ru) Способы и соединения, пригодные для получения конденсированных аминодигидротиазиновых производных
RU2015114721A (ru) Фторзамещенные циклические аминосоединения и способы их получения, фармацевтические композиции и их применения
PE20100051A1 (es) Nuevo procedimiento de sintesis de 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2h-3-benzazepin-2-oa y aplicacion en la sintesis de ivabradina y de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable
CN102120734B (zh) 激活醇作为烷基化试剂制备2-(n-烷基)氨基苯并噻唑衍生物的方法
TW201028374A (en) Method of preparing ezetimibe and intermediates used therein
WO2022232949A1 (en) Processes for the preparation of the enantiomers of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (mdma) and n-methyl-1,3-benzodioxolylbutanamine (mbdb)
ATE422200T1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter nikotinsäureester
JP2013531058A5 (ru)
EP3137462B1 (en) Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
KR101810515B1 (ko) 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온의 제조방법 및 중간체와 그의 제조방법
ES2784835T3 (es) Método de preparación de silodosina y sus compuestos intermedios
KR101418776B1 (ko) 셀레노펜-접합 방향족 화합물, 및 이의 제조 방법
JP2008169161A (ja) メチレンジスルホネート化合物の製造方法