JP2022532935A - Ｈｂｖの処置のための医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、部分的に、開示された化合物を含む噴霧乾燥分散体、および必要に応じて医薬賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本開示の医薬組成物は、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）の処置に使用することができる。本開示は、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）の処置のための医薬組成物および医薬組成物を調製する方法を提供する。一態様では、本開示は、ポリマー中に１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシド、またはその薬学的に許容され得る塩の固体分散体を含む医薬組成物を提供する。

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１９年５月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／８５２，７０５号明細書および２０２０年５月６日に出願された米国仮特許出願第６３／０２０，９２７号明細書の利益および優先権を主張し、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）は、ウイルス性肝炎を引き起こし、慢性肝疾患をさらに引き起こし、肝硬変および肝がん（肝細胞癌）のリスクを高める可能性がある。世界中で約２０億人が、ＨＢＶに感染しており、約３億６０００万人が慢性的に感染しており、毎年ＨＢＶ感染により５０万人を超えて死亡している。ＨＢＶは、体液によって広がる可能性がある。母から子へ、***によって、そして血液製剤を介して。ＨＢＶ陽性の母親から生まれた子供も、出生時にワクチン接種を受けない限り、感染する可能性がある。
肝炎ウイルス粒子は、ウイルスコアを取り囲む表面タンパク質（ＨＢｓＡｇ）がちりばめられた脂質エンベロープで構成されている。コアは、１２０個のコアタンパク質（Ｃｐ）ダイマーで構成されたタンパク質シェルまたはキャプシドで構成されている。このダイマーには、さらに、弛緩型環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）ウイルスゲノムならびにウイルスおよび宿主タンパク質が含まれている。感染した細胞では、ゲノムは宿主細胞の核内で共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）として検出される。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡ、つまりウイルスタンパク質のテンプレートである。細胞質では、Ｃｐは、完全長のウイルスＲＮＡ（いわゆるプレゲノムＲＮＡすなわちｐｇＲＮＡおよびウイルスポリメラーゼ（Ｐ）の複合体の周りに集まる。集合後、Ｐは、キャプシドの範囲内で、ｐｇＲＮＡをｒｃＤＮＡに逆転写し、ＤＮＡで満たされたウイルスコアを生成する。
現在、慢性ＨＢＶは、主にヌクレオチド類似体（例えば、エンテカビル）で処置されており、患者が処置を続けている間はウイルスを抑制するが、長年の処置を行っても感染を排除することはできない。患者が、ヌクレオチド類似体を服用し始めると、ほとんどの人はそれらを服用し続けるか、ウイルスのリバウンドによる生命を脅かす免疫応答の可能性を覚悟の上でのことでなければならない。さらに、ヌクレオチド治療は、抗ウイルス薬物耐性の出現につながる可能性がある。
ヌクレオチド類似体の唯一のＦＤＡ承認代替品は、インターフェロンαまたはペグ化インターフェロンαによる処置である。残念ながら、インターフェロンαの有害事象の発生率とプロファイルは忍容性を低下させる可能性があり、多くの患者は、治療を完了できない。さらに、インターフェロン治療のコースに対して持続的な臨床反応を有する可能性があるのは、患者の小さなサブセットのみであるため、患者のほんのわずかなパーセンテージが、インターフェロン治療に適していると考えられる。その結果、インターフェロンベースの治療法は、処置を選択したすべての診断された患者のほんのわずかなパーセンテージにしか使用されていない。
したがって、現在のＨＢＶ処置は、待機的から注意深い経過観察までさまざまである。ヌクレオチド類似体は、ウイルス産生を抑制し、症状を処置するが、感染はそのままにする。インターフェロンαは、重篤な副作用があり、患者の忍容性が低く、ごく少数の患者で限度のある処置戦略として成功している。ＨＢＶ感染症のより効果的な処置に対して明確な継続的な必要性がある。
本開示は、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）の処置のための医薬組成物および医薬組成物を調製する方法を提供する。一態様では、本開示は、ポリマー中に１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシド、またはその薬学的に許容され得る塩の固体分散体を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、固体分散体が、約１０重量％～約５０重量％の１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシド、またはその薬学的に許容され得る塩、および約４０重量％～約９０重量％のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体が、約２５重量％～約５０重量％の１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシド、またはその薬学的に許容され得る塩、および約５０重量％～約７５重量％のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体が、約２０重量％の１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシド、またはその薬学的に許容され得る塩、および約８０重量％のポリマーを含む。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、カルボキシレート基などの水素結合が可能な基、および芳香族基などの疎水性基または領域を含む。いくつかの実施形態において、ポリマーは、１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシドおよびポリマーの間の相互作用（例えば、水素結合相互作用、疎水性相互作用、またはそれらの組み合わせ）が可能である。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、メタクリレートポリマーまたはセルロースポリマーである。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）、ヒプロメロースアセテートスクシネート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリマーである。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）ポリマーである。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシネートポリマーである。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリマーである。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、噴霧乾燥された固体分散体である。いくつかの実施形態において、固体分散体は、アモルファスまたは実質的にアモルファスである。いくつかの実施形態において、アモルファスまたは実質的にアモルファス固体分散体は、単一のＴｇを有する。いくつかの実施形態において、アモルファスまたは実質的にアモルファス固体分散体は、少なくとも４週間安定である。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む。適切な賦形剤には、充填剤、甘味料、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および流動促進剤、またはそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、微結晶セルロース、マンニトール、タルク、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、着色剤、香料、または香味剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、固体分散体は、薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む。適切な賦形剤には、充填剤、甘味料、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および流動促進剤、またはそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態において、固体分散体は、微結晶セルロース、マンニトール、タルク、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は、着色剤、香料、または香味剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、粒子剤、またはミニ錠剤などの剤形（ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）である。いくつかの実施形態において、剤形は、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、約３００ｍｇの１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様では、本開示は、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）の処置を必要とする患者においてＢ型肝炎（ＨＢＶ）を処置する方法を提供し、本明細書に記載の治療有効量の医薬組成物を患者に投与することを含む。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の医薬組成物を調製するための方法を提供する。この方法は、１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を溶媒中でポリマーと組み合わせて、混合物を形成することと、混合物を乾燥させ、それにより固体分散体を形成することと、を一般に含む。固体分散体は、必要に応じて、少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることができる。いくつかの実施形態において、混合物の乾燥は、混合物の噴霧乾燥を含み得る。
いくつかの実施形態において、方法で使用される溶媒は、水を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、アセトンおよび水を含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物を調製する方法は、医薬組成物を錠剤に圧縮することをさらに含み得る。
本明細書に部分的に提供されるのは、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、この方法は、例えば、本明細書に開示される約３００ｍｇの投与量の、
Figure 2022532935000001
 によって表される化合物（化合物１とも呼ばれる）を、対象に毎日投与することと
、エンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択される１種などの治療有効量のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を、対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態において、対象が、化合物を投与する前に、ウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陰性である。他の態様において、対象は、化合物を投与する前にウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性である。他の実施形態において、対象は、化合物を投与する前に、未処置であり、ＨＢｅＡｇ陽性である。
いくつかの他の実施形態において、企図される対象は、少なくとも６ヶ月間ウイルス学的に抑制され、および／または以前にヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤のみを投与された、例えば、以前に、少なくとも２ヶ月間、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤のみを投与された対象である。
別の実施形態において、対象は、以前にヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を投与されていなくてよい。
企図される対象は、投与前に検出可能レベルのＢ型肝炎ウイルスＤＮＡを有してよい。例えば、対象は、Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）に対して陽性であってよい。そのようなＨＢｅＡｇ陽性対象は、開示された方法に記載されるような毎日の投与の約２４週間、３６週間またはそれを超える（本明細書に開示される時間間隔など）後、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続し得る。
本明細書では、開示されているような毎日の投与の前にＨＢｅＡｇ陰性患者を処置する方法も企図されている。
特定の態様において、開示された方法は、少なくとも１２週間、２４週間、２８週間、３２週間、４０週間、４４週間またはそれを超える間、化合物１の毎日の投与および治療有効量のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を含み得る。
いくつかの態様において、本明細書に開示されるような毎日の投与の２４週間またはそれを超える後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する、例えば、対象は、ＨＢｓＡｇを１００ＩＵ／ｍＬ以下という減量または安定した減少を有し得る、および／または対象は持続的なウイルス抑制を有し得る（例えば、検出限界未満＝２０ＩＵ／ｍＬ）。
あるいは、またはさらに、対象は、ＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＢＶ ＲＮＡの減少を有し得、例えば、ＨＢＶ ＤＮＡの減少は、例えば、ＰＣＲアッセイを使用して検出されるように、検出可能限界未満であり得る。いくつかの実施形態において、ＨＢＶ ＲＮＡは、検出限界未満である。
そのような開示された方法は、例えば、本明細書に開示されるような毎日の投与の約２４週間またはそれを超える後に、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０より多くまたはそれにほぼ等しい低下を有する対象をもたらし得、例えば、開示された方法は、Ｂ型肝炎ウイルスを対象において検出レベル未満に低減し得る。
他の態様では、本明細書に開示されるのは、ウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陰性である対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、対象は、約３００ｍｇの、
Figure 2022532935000002
 によって表される化合物を毎日投与され、かつ
エンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などの治療有効量のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を、対象に投与し（対象は、化合物の投与前にウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陰性であった）、
化合物およびヌクレオシド（ヌクレオチド）を投与してから第７６週後、対象が、化合物を投与する第７６週前の少なくとも６ヶ月間、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度および５ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれ未満のＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、化合物およびヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を停止する、方法である。他の態様では、方法は、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度およびＨＢｅＡｇ濃度について、化合物を投与してから第７６週後、最長３年間、対象をモニターすることをさらに含む。いくつかの態様において、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤は、エンテカビルである。いくつかの態様において、化合物は、固体剤形（ｓｏｌｉｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）である。他のいくつかの態様において、化合物は、固体分散体である。他の態様において、固体分散体は、ポリマーをさらに含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は、賦形剤をさらに含む。いくつかの他の実施形態において、対象に投与される化合物は、本明細書に開示されるように、固体スプレー分散体中にある。いくつかの他の実施形態において、化合物は、本明細書に開示されるような医薬組成物で投与される。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性である対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、方法は、対象に、約３００ｍｇの、
Figure 2022532935000003
 によって表される化合物を毎日投与することと、 エンテカビル、テノホビルまたはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などの治療有効量のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤（ｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）を、対象に投与することと、を含み（ここで、対象は、化合物の投与前にウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性であった）、
化合物およびヌクレオシド（ヌクレオチド）（ｎｕｃｌｅｏｓｉ（ｔ）ｅ）を投与してから７６週間後、対象が、第７６週前の少なくとも６ヶ月間、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度および５ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれ未満のＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、化合物およびヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を停止する、または、
化合物を投与してから７６週間後、対象が、化合物を投与する第７６週前の６か月間に、２０ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれを超えるＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度または５ＩＵ／ｍＬを超えるＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、化合物の投与を停止し、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を継続する、方法である。いくつかの態様において、対象が、化合物を投与する第７６週前の少なくとも６か月間、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度および５ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれ未満のＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、方法は、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度およびＨＢｅＡｇ濃度について、化合物を投与してから第７６週後、最長３年間、対象をモニターすることをさらに含む。他の実施形態において、方法は、対象が、化合物を投与する第７６週前の６か月間、２０ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれを超えるＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度または５ＩＵ／ｍＬを超えるＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度およびＨＢｅＡｇ濃度について、化合物を投与してから第７６週後、最長１２週間、対象をモニターすることをさらに含む。いくつかの態様において、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤は、エンテカビルである。さらなる実施形態において、化合物は、固体剤形である。さらなる態様において、化合物は、固体分散体である。いくつかの態様において、固体分散体は、ポリマーをさらに含む。他のいくつかの態様において、固体分散体は、賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、化合物は、実施例、例えば、本明細書の実施例１～５に記載されるような固体剤形で患者に投与される。いくつかの実施形態において、３００ｍｇの化合物は、実施例、例えば、本明細書の実施例１～５に記載されるような固体剤形で患者に投与される。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、未処置であり、ＨＢｅＡｇ陽性である対象においてＢ型肝炎を処置する方法であって、方法が、約３００ｍｇの化合物１を対象に毎日投与することと、エンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択される治療有効量のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を、対象に投与することと、を含み（対象は、化合物の投与前に未処置であり、ＨＢｅＡｇ陽性であった）、化合物およびヌクレオシド（ヌクレオチド）を投与してから７６週間後、化合物を投与する第７６週前の少なくとも６か月間、対象が、ベースラインから２．５ｌｏｇ１０Ｕ／ｍＬに等しいまたはそれを超えるｐｇＲＮＡ低下を有する場合、化合物およびヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を４８週間まで継続する、または化合物を投与してから７６週間後、対象が、化合物を投与する第７６週前の６か月間に、ベースラインから２．５ｌｏｇ１０Ｕ／ｍＬ未満というｐｇＲＮＡ低下を有する場合、化合物の投与を停止し、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を継続する、方法である。いくつかの態様において、方法は、対象が、化合物を投与する第７６週前の６か月間、ベースラインから２．５ｌｏｇ１０Ｕ／ｍＬ未満というｐｇＲＮＡ低下を有する場合、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度およびＨＢｅＡｇ濃度について、化合物を投与してから第７６週後、最長１２週間、対象をモニターすることをさらに含む。さらなる態様において、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤は、エンテカビルである。他の実施形態において、化合物は固体剤形である。いくつかのさらなる態様において、化合物は、固体分散体である。いくつかの態様において、固体分散体は、ポリマーをさらに含む。さらなる態様において、固体分散体は、賦形剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、例えば、約３００ｍｇの、
Figure 2022532935000004
 によって表される化合物を対象に毎日投与すること、
およびエンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択されるものなどの治療有効量のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与すること、によって対象においてＢ型肝炎を処置することであり、ここで、３００ｍｇの化合物は、ポリマー中に、１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシドの固体分散体を含む、本明細書に開示される医薬組成物中にある。いくつかの実施形態において、化合物は、実施例、例えば、本明細書の実施例１～５に記載されるような固体剤形で患者に投与される。いくつかの実施形態において、３００ｍｇの化合物は、実施例、例えば、本明細書の実施例１～５に記載されるような固体剤形で患者に投与される。
図１および図２は、結晶性１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシドのサーモグラフを示している。 同上。
図３は、実施例１および表１に記載されている４つの分散体製剤（すなわち、製剤１～４のＳＤＤ）の熱分析の結果を示している。
図４は、結晶性１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシドの回折パターンを示している。
図５は、実施例１および表１に記載されている４つの分散体製剤（すなわち、製剤１～４のＳＤＤ）のＰＸＲＤディフラクトグラムを示している。
図６および７は、結晶性１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシドのＳＥＭ画像を示している。 同上。
図８～１１は、実施例１および表１に開示された４つの製剤について、５０００倍の倍率でのＳＤＤ粒子のＳＥＭ画像を報告している。 同上。 同上。 同上。
図１２は、バルク結晶性１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシドと比較した、実施例１および表１に記載の化合物分散体のＳＧＦ／ＦａＳＳＩＦ非シンク溶解試験の結果を示している。
図１３は、ＳＤＤ乾燥粉末と比較した、懸濁液として調製された製剤２（２０：８０ 化合物１：ヒプロメロースアセテートスクシネート ＭＧグレード ＳＤＤ）のＳＧＦ／ＦａＳＳＩＦ非シンク溶解試験結果を報告している。
図１４は、ＳＤＤ乾燥粉末と比較した、懸濁液として調製された製剤４（２０：８０ 化合物１：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ＳＤＤ）のＳＧＦ／ＦａＳＳＩＦ非シンク溶解試験結果を報告している。
図１５は、バルク化合物１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシドと比較した微粉化化合物のＰＸＲＤディフラクトグラムを報告している。
図１６は、バルク結晶性１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシドと比較した微粉化合物のＳＧＦ／ＦａＳＳＩＦ非シンク溶解試験を報告している。
図１７は、４週間の安定後の製剤２（２０：８０ 化合物１：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＤ）のＰＸＲＤディフラクトグラムを示している。 図１８は、４週間の安定性後の製剤４（２０：８０ 化合物１：ＨＰＭＣＰ ＨＰ－５５ ＳＤＤ）のＰＸＲＤディフラクトグラムを示している。
図１９は、製剤１０（ラウリル硫酸ナトリウムを含まない）の錠剤の圧縮圧力（Ｍ Ｐａ）対固体画分を示している。 図２０は、製剤２０（ラウリル硫酸ナトリウムを含む）を含む錠剤の圧縮圧力（Ｍ Ｐａ）対固体画分を示している。
図２１は、製剤１０（ラウリル硫酸ナトリウムを含まない）の圧縮圧力（Ｍ Ｐａ）対引張強度（Ｍ Ｐａ）を示している。 図２２は、製剤２０（ラウリル硫酸ナトリウムを含む）の圧縮圧力（Ｍ Ｐａ）対引張強度（Ｍ Ｐａ）を示している。
図２３は、製剤１０および製剤２０の錠剤の放出プロファイルを示している。
図２４は、製剤１０について１００ｍｇ／サルでＰＯ１投与後の化合物１の血漿濃度を示している。 図２５は、製剤２０について１００ｍｇ／サルでＰＯ２投与後の化合物１の血漿濃度を示している。
図２６は、表１７にリストされている４つの高薬物負荷ＳＤＤのＰＸＲＤ結果を示している。
図２７は、表１７にリストされた４つの高薬物負荷ＳＤＤのＭＤＳＣ結果を示している。
図２８は、試験２０１および２０２のフローチャートを示している。
図２９は、ＥＴＶと組み合わせた化合物１によるＨＢＶ ＤＮＡの減少を示している。
図３０は、ＥＴＶと組み合わせた化合物１によるＨＢＶ ＲＮＡの減少を示している。
図３１は、Ｎｕｃ単剤療法（ＥＴＶのみ）のＨＢＶ ＤＮＡ ＰＣＲアッセイ結果を示している。
図３２は、化合物１とＮｕｃ治療の併用療法についてのＨＢＶ ＤＮＡ ＰＣＲアッセイ結果を示している。
図３３は、ＨＢＶ ＤＮＡが検出不可能な限界にある非盲検におけるＨＢＶ ＤＮＡを有する患者のパーセンテージを示している。
図３４ａは、ＨＢＶ ＲＮＡレベルが３５Ｕ／ｍＬ未満である非盲検におけるＨＢＶ ＲＮＡを有する患者のパーセンテージを示し、図３４ｂは、ＨＢＶ ｐｇＲＮＡレベルが３５Ｕ／ｍＬ未満の患者のパーセンテージを示している。 同上。
図３５は、処置週ごとのＨＢＶ ＤＮＡのＬｏｇ減少を示している。
図３６は、処置週ごとの平均ＨＢＶ ＲＮＡのＬｏｇ減少を示している。
図３７は、患者のＨＢｅＡｇ減少レベルをまとめたものである。
図３８は、ＨＢＶ ｐｇＲＮＡの減少とウイルス抗原の低下との相関関係を示している（試験２０２／２１１で化合物１およびＥＴＶで１６～６０週間処置された患者）。 同上。
図３９は、ＨＢＶ Ｎｒｔｌ抑制患者（試験２０１／２１１で化合物１およびＮｒｔｌで１６～６０週間処置された患者）におけるウイルスマーカーの進行をまとめたものである。
図４０は、試験２０２／２１１における患者についてのベースラインからのｌｏｇ１０の変化を示している。 同上。
図４１は、試験２０１／２１１についてのＨＢＶ ＤＮＡ ＴＮＤを有する患者のパーセンテージを示している。
図４２は、２０ＩＵ／ｍＬ未満の複合ＤＮＡおよびｐｇＲＮＡを有する患者のパーセンテージを示している。
図４３は、ＨＢＶ ＤＮＡ ＴＮＤを有する患者のパーセンテージを示している。
図４４は、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＤＮＡおよびｐｇＲＮＡを有する患者のパーセンテージを示している。
本開示は、固体分散体ならびにその調製および使用の方法を含む医薬組成物を提供する。固体分散体は、化合物１、またはその薬学的に許容され得る塩、およびポリマーを含む。固体分散体は、固体噴霧乾燥分散体を形成する噴霧乾燥によって調製することができる。本開示の医薬組成物はまた、薬学的に許容され得る賦形剤を含み得る。
本明細書に一般的に記載されるように、本開示は、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であって、例えば、
Figure 2022532935000005
 によって表される化合物
（化合物１とも呼ばれる）またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に毎日投与することと、エンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択される治療有効量のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することとによる、方法を提供する。
定義
本明細書で使用される場合、「化合物１」は、下記構造を有する１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシドを指す。
Figure 2022532935000006
本明細書で使用される場合、「ＡＰＩ」は、活性医薬成分、例えば、化合物１、またはその薬学的に許容され得る塩を指す。
本明細書で使用される場合、「アモルファス」という用語は、その分子の位置に長距離秩序を有さない固体材料を指す。アモルファス固体は、分子がランダムに配置されている物質であり、分子のパッキングなどの明確な配置や長距離秩序はない。アモルファス固体は一般に等方性である。つまり、すべての方向で同様の特性を示し、明確な融点を有さない。例えば、アモルファス材料は、そのＸ線粉末回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）（ＸＲＰＤ）パターンに鋭い特徴的な結晶性ピークを有さない（すなわち、ＸＲＰＤによって決定されるようにな結晶性ではない）固体材料である。代わりに、１つまたは複数の広いピーク（例えば、ハロー）が、ＸＲＰＤパターンに表れる。広いピークは、アモルファス固体の特徴である。
本明細書で使用される場合、「実質的にアモルファス」という表現は、その分子の位置に長距離秩序をほとんどまたはまったく有さない固体材料を指す。例えば、実質的にアモルファスの材料は、約１５％未満の結晶化度（例えば、約１０％未満の結晶化度または約５％未満の結晶化度）を有する。「実質的にアモルファス」という用語は、結晶化度がない（０％）材料を指す記述子「アモルファス」を含むことにも留意されたい。
本明細書で使用される場合、「分散体」という用語は、１つの物質である分散相が、第２の物質（連続相またはビヒクルまたは担体）全体に個別の単位で分散される分散システムを指す。分散相のサイズは、かなり変化し得る（例えば、サイズが数ミクロンまでのナノメートル寸法の単一分子またはコロイド粒子）。一般に、分散相は、固体、液体、または気体であり得る。固体分散体の場合、分散相と連続相は両方とも固体である。医薬品用途では、固体分散体は、アモルファスポリマー中のアモルファス薬物、結晶性ポリマー中のアモルファス薬物、アモルファスポリマー中の結晶性薬物、または結晶性ポリマー中の結晶性薬物を、含み得る。本明細書において、固体分散体は、アモルファスポリマー中のアモルファス薬物、結晶性ポリマー中のアモルファス薬物、またはアモルファスポリマー中の結晶性薬物を含み得る。いくつかの実施形態において、固体分散体は、分散相を構成するポリマーを含み、薬物または化合物は、連続相を構成する。または、固体分散体は、分散相を構成する薬物を含み、ポリマーは、連続相または担体を構成する。
本明細書で使用される場合、「患者」は、ヒトなどの哺乳動物を指す。
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「治療有効量」または「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって探求されている組織、系または動物（例えば、哺乳動物またはヒト）の生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を指す。本開示の化合物または医薬組成物は、疾患を処置するために治療有効量で投与される。あるいは、治療有効量の化合物は、所望の治療および／または予防効果を達成するために必要な量である。
本明細書で使用される場合、「処置する」という用語は、例えば、ＨＢＶコアタンパク質集合の破壊を介して、疾患の改善をもたらす、任意の効果、例えば、軽減、低減、調節、または排除を含む。「破壊」には、ＨＢＶウイルスの集合および感染の阻害が含まれる。
本明細書で使用される場合、「約」という用語が定量値の前にある場合、本教示はまた、特に明記しない限り、特定の定量値自体も含む。さらに、「約」という用語は、別段の指示または推測がない限り、公称値から±１０％の変動を指す。
「薬学的に許容され得る」とは、連邦政府もしくは州政府の規制当局、または米国以外の国の対応する機関によって承認されたかまたは承認可能であること、または、動物、より具体的にはヒトで使用するために、米国薬局方または他の一般的に認められている薬局方に記載されていることを意味する。
「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、本開示の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、無毒であり、無機または有機酸付加塩および塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩には、（１）例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；または、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩、または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置き換えられたときに形成される塩；または、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する塩、が含まれる。塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および、化合物が塩基性官能基を含む場合、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの無毒の有機酸または無機酸の塩がさらに含まれる。「薬学的に許容され得るカチオン」という用語は、酸性官能基の許容され得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１－７９を参照のこと。
投与が企図される「対象」には、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、子供、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人または高齢者））および／または非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、および／またはイヌなどの哺乳動物が含まれる。特定の実施形態において、対象は、ヒトである。特定の実施形態において、対象は、非ヒト動物である。
「Ｃｍａｘ」という用語は、医薬組成物の投与後の血液（例えば、血漿）中の治療薬（例えば、化合物１）の最大濃度を指す。
「ｔｍａｘ」という用語は、治療薬（例えば、化合物１）を含む医薬組成物の投与後にＣｍａｘが達成される時間を時間単位で指す。
「ウイルス血症感染症」とは、血液中のウイルスの存在に関連するＢ型肝炎感染症（ＨＢＶ ＤＮＡで測定されるように）を指し、活動性、進行性、または現在の感染症と呼ばれることがよくある。
本明細書の様々な場所で、値は群または範囲で開示されている。説明には、そのような群および範囲のメンバーのすべての個々の部分組合せ、およびそのような群または範囲のさまざまなエンドポイントの任意の組み合わせが含まれることが、特に意図されている。例えば、０～４０の範囲の整数は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、および４０を個別に開示することを特に意図しており、１～２０の範囲の整数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０を個別に開示することを特に意図している。
本明細書で使用される場合、組成物が特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、またはプロセスが特定のプロセスステップを有する、含む、または含むと記載される場合、本教示の組成物はまた、記載された構成成分から本質的になる、またはそれからなること、および、本教示のプロセスもまた、記載されたプロセスステップから本質的になるか、またはそれからなることが企図される。
本明細書の任意のすべての例、または例示的な言語、例えば、「など」、「含む」、または「例えば」の使用は、単に現在の教示をよりよく説明することを意図しており、請求されない限り、本発明の範囲に制限を課すことはない。本明細書のいかなる文言も、請求されていない要素が本教示の実施に不可欠であることを示していると解釈されるべきではない。
本明細書で使用される場合、「ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）」（ｐ（ＭＡＡ－ｃｏ－ＭＭＡ）としても知られる）という用語は、メタクリル酸とメチルメタクリラートの重合生成物である、以下に示すようなアニオン性コポリマーのクラスを指す。ｐ（ＭＡＡ－ｃｏ－ＭＭＡ）の溶解ｐＨは、重合に使用されるモノマーの比率によって決まる。例えば、メチルメタクリレートとメタクリル酸のモル比が１：１の場合、ｐＨ６．０を超えると溶解する。得られたポリマーをタイプＡとする。２：１のモル比のメチルエステルとカルボン酸モノマーを使用して合成されたタイプＢは、ｐＨが７．０を超えると溶解する。
ｐ（ＭＡＡ－ｃｏ－ＭＭＡ）の化学構造：ｎ：ｍ＝１：１（タイプＡ）、ｎ：ｍ＝２：１（タイプＢ）
Figure 2022532935000007
 ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）ポリマーは、例えば、Ｅｖｏｎｉｋ ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓによってＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）の商品名で販売されている。
本明細書で使用される場合、「ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００」という用語は、ｐＨ６を超える水に溶解し、重量平均分子量は約１２５，０００ｇ／ｍｏｌを有する、アニオン性の１：１メタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー（ＣＡＳ番号２５０８６－１５－１）を指す。
本明細書で使用される場合、「ＨＰＭＣＡＳ」という用語は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ７１１３８－９７－１）を指す。ＨＰＭＣＡＳは通常、酢酸ナトリウムなどの塩基性触媒を使用して、無水酢酸および無水コハク酸を酢酸中でエステル化することによりＨＰＭＣから製造される。以下に示すように、得られた生成物は、水の添加によって沈殿し、その後、追加の水で洗浄することによって精製される。この反応手順により、複数の疎水性サイトと水素結合のアクセプターおよびドナー機能が得られる。
ＨＰＭＣＡＳの化学構造
Figure 2022532935000008
ＨＰＭＣＡＳは、日本の信越化学工業株式会社によって、アセチル置換基の含有量に応じてＬ、Ｍ、またはＨとして指定された３つの置換レベルを持つ腸溶コーティング剤として最初に導入された（例えば、信越ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＬＦ）、ＭＦ、ＨＦ、ＬＧ、ＭＧおよびＨＧ）。ＨＰＭＣＡＳの溶解ｐＨは、溶解に使用するバッファーの種類に応じて、約５．５（Ｌ）から約６．５（Ｈ）の範囲である。ダウケミカルも、ＨＰＭＣＡＳ（例えば、Ｄｏｗ ＡＦＦＩＮＩＳＯＬ（登録商標）７１６、９１２、１２６）を販売、ならびにアシュランドケミカル（例えば、ＡＱＵＡＳＯＬＶＥ（登録商標）Ｌ、Ｍ、Ｈグレード）も販売している。置換レベルがモノグラフで指定されているＨＰＭＣとは対照的に、ＨＰＭＣＡＳの範囲は、３つの市販の部分範囲に限定されない。これらの製品についての製造業者の仕様を以下の表Ａ～Ｃに示す。
表Ａ：Ｓｈｉｎ－ＥｓｔｕによるＡＱＯＡＴ（登録商標）ＨＰＭＣＡＳについての製造業者の仕様
Figure 2022532935000009
 表Ｂ：ダウによるＡＦＦＩＮＩＳＯＬ（登録商標）ＨＰＭＣＡＳ製品についての製造業者の仕様
Figure 2022532935000010
 ＊粘度はＮａＯＨ溶液の２％溶液として決定される
表Ｃ：アシュランドによるＡＱＵＡＳＯＬＶＥ（登録商標）ＨＰＭＣＡＳ製品についての製造業者の仕様
Figure 2022532935000011
 ＊２０℃で２％溶液について測定。
本明細書で使用される場合、「ＨＰＭＣＰ」という用語は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＣＡＳ９０５０－３１－１）を指す。ＨＰＭＣＰの化学構造は、以下に示すように、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのフタル酸ハーフエステルである。ＨＰＭＣＰの急速な崩壊の閾値ｐＨ値は、フタリル含有量を変えることによって制御できる。ＨＰＭＣＰは、例えば、信越化学工業（例えば、ＨＰ－５５、ＨＰ－５０、ＨＰ－５５Ｓなど）から販売されている。これらの製品についての製造業者の仕様を以下の表Ｄに示す。
ＨＰＭＣＰの化学構造
Figure 2022532935000012
 表Ｄ：信越化学工業によるＨＰＭＣＰ製品についての製造業者の仕様
Figure 2022532935000013
 固体分散体：
本明細書に開示される医薬組成物は、ポリマー中に１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシド、またはその薬学的に許容され得る塩の固体分散体を含む。固体分散体は、噴霧乾燥などの任意の既知の技術によって形成することができる。特定の実施形態において、化合物１およびポリマーを溶媒に溶解して混合物を固め、溶媒を蒸発させて固体分散体を形成する。特定の実施形態において、固体分散体は、溶媒を使用せずに形成される。
本明細書で使用されるポリマーには、不活性で薬学的に許容され得るポリマーが含まれる。適切なポリマーには、天然または合成のホモポリマー（例えば、多糖類）およびコポリマー（例えば、ブロックコポリマー）が含まれる。ポリマーは、典型的には、疎水性基または領域、および／または水素結合が可能な基を含む。特定の理論に拘束されることなく、ポリマーと化合物１との間の水素結合または疎水性相互作用は、特に化合物１がアモルファスまたは実質的にアモルファス状態にある場合に、安定化を与えると考えられている。
特定の実施形態において、ポリマーは、メタクリル酸またはアクリレートポリマー、例えば、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）、メタクリル酸／メタクリレートコポリマー、ポリ（エチルメタクリレート、ポリ（プロピルメタクリレート）、またはポリ（ブチルメタクリレート）である。特定の実施形態において、ポリマーは、アクリレート／マレエートコポリマー、またはスチレンアクリレートなどの他の官能化ポリマーである。
特定の実施形態において、ポリマーは、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸－メタクリレートコポリマー、メタクリル酸－エチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸アンモニウムコポリマー、およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーからなる群から選択されるメタクリル酸コポリマーである。特定の実施形態において、メタクリレートコポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１２，５（「メタクリル酸コポリマー、タイプＡ」、「メタクリル酸－メタクリル酸メチルコポリマー（１：１）」、「メタクリル酸コポリマーＬ」、「ＤＭＦ１２４２」または「ＰＲ－ＭＦ ６９１８」とも呼ばれる、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１２，５（「メタクリル酸コポリマー、タイプＢ」、「メタクリル酸－メタクリル酸メチルコポリマー（１：２）」、「メタクリル酸コポリマーＳ」、「ＤＭＦ１２４２」または「ＰＲ－ＭＦ６９１８」とも呼ばれる、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５（「メタクリル酸コポリマー、タイプＣ」、「メタクリル酸－エチルアクリレートコポリマー（１：１）タイプＡ」、「乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ」、または「ＤＭＦ２５８４」とも呼ばれる、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５（「メタクリル酸コポリマー分散体」、「メタクリル酸－エチルアクリレートコポリマー（１：１）分散体３０パーセント」、「メタクリル酸コポリマーＬＤ」、「ＪＰＥ ＤＭＦ２５８４；ＰＲ－ＭＦ８２１６」とも呼ばれる、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（ＤＭＦ１３９４１またはＤＭＦ２００６－１７６とも呼ばれる、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００（「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ」、「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」、「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ」、「ＤＭＦ１２４２」または「ＰＲ－ＭＦ６９１８」とも呼ばれる、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬＰＯ（「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ」、「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」、「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ」、「ＤＭＦ１２４２」とも呼ばれる、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１２，５（「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ」、「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」、「ＤＭＦ１２４２」または「ＰＲ－ＭＦ６９１８」とも呼ばれる、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５（「メタクリル酸コポリマー、タイプＣ」、「メタクリル酸－エチルアクリレートコポリマー（１：１）タイプＡ」、「乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ」、「ＤＭＦ２５８４」とも呼ばれる、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５（「メタクリル酸コポリマー分散体」ＮＦ「メタクリル酸－エチルアクリレートコポリマー（１：１）分散体３０パーセント」「メタクリル酸コポリマーＬＤ」、「ＤＭＦ２５８４」または「ＰＲ－ＭＦ ８２１６」とも呼ばれるか、これに合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（「ＤＭＦ１３９４１」または「ＤＭＦ２００６－１７６」とも呼ばれるか、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００（「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ」、「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」、「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ」、「ＤＭＦ１２４２」、または「ＰＲ－ＭＦ６９１８」とも呼ばれるか、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬＰＯ（「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ」、「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」、「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ」または「ＤＭＦ１２４２」とも呼ばれる、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１２，５（「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ」、「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」、「ＤＭＦ１２４２」または「ＰＲ－ＭＦ６９１８」とも呼ばれる、または合致する：ポリマーはそれらに合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ（「アンモニオメタクリレートコポリマー分散体、タイプＡ」、「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」または「ＤＭＦ１２４２」とも呼ばれる、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１００（「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＢ」、「ＮＦ」「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＢ）」、「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ」、「ＤＭＦ１２４２」または「ＰＲ－ＭＦ６９１８」とも呼ばれる、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳＰＯ（「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＢ」、「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＢ）」、「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ」、または「ＤＭＦ１２４２」とも呼ばれる、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１２，５（「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＢ」とも呼ばれる、または合致する；ＮＦポリマーは「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＢ）」、「ＤＭＦ１２４２」または「ＰＲ－ＭＦ６９１８」に合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ（「アンモニオメタクリレートコポリマー分散体、タイプＢ」とも呼ばれる、または合致する；ＮＦポリマーは「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＢ）」または「ＤＭＦ１２４２」に合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００（「アミノメタクリレートコポリマー」、ＮＦ「塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー」、「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ」、「ＤＭＦ１２４２」、または「ＰＲ－ＭＦ６９１８」とも呼ばれる、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯ（「塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー」、「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ」、「アミノメタクリレートコポリマー」、「ＤＭＦ １２４２」とも呼ばれる、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１２，５（「アミノメタクリレートコポリマー」、「塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー」、「ＤＭＦ１２４２」、または「ＰＲ－ＭＦ６９１８」とも呼ばれる、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ（「エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー分散体」、「ポリアクリレート分散液３０％」、（「ポリ（エチルアクリラート－メチルメタクリラート）－分散液３０％」）、「エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー分散液」、「ＤＭＦ２８２２」または「ＰＲ－ＭＦ ６９１８」とも呼ばれる、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ（ＤＭＦ２８２２とも呼ばれる、または合致する）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ（「ポリアクリレート分散液３０％」、「（ポリ（エチルアクリラート－メチルメタクリラート）－分散液３０％）」または「ＤＭＦ２８２２」とも呼ばれる、または合致する）；ＰＬＡＳＴＯＩＤ（登録商標）Ｂ（「ＤＭＦ１２１０２」）とも呼ばれる、または合致するなど、である。
特定の実施形態において、ポリマーは、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）である。
特定の実施形態において、ポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００、またはその同等物である。
特定の実施形態において、ポリマーは、ＣＡＳ番号２５０８６－１５－１を有するアニオン性１：１メタクリル酸－メタクリレートメチルコポリマーである。
特定の実施形態において、ポリマーは、約１２５，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有し、ｐＨ６を超える水に溶解するアニオン性１：１メタクリル酸－メタクリレートメチルコポリマーである。
特定の実施形態において、ポリマーは、アニオン性１：１メタクリル酸－メタクリレートメチルコポリマー、ＣＡＳ番号２５０８６－１５－１であり、ｐＨ６を超える水に溶解し、約１２５，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有する。
特定の実施形態において、ポリマーは、セルロースポリマー、または糖繰り返し単位上のヒドロキシル基の少なくとも一部を化合物と反応させてエステルまたはエーテル置換基を形成することによって修飾されたポリマーである。特定の実施形態において、セルロースポリマーには、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヘミセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ヒプロメロースアセテートスクシネートとしても知られる）（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、セルロースアセテートスクシナート（ＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ））、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ）およびヒドロキシエチルエチルセルロースが含まれる。特定の実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどのセルロース誘導体ポリマーが使用される。特定の実施形態において、セルロースポリマーは、好ましくは、ブロック状のＣＭＣを含むカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される、アルキルセルロース、アルキルアルコキシアルキルセルロース、カルボキシルアルキルセルロース、アルキルカルボキシアルキルを含む。
特定の実施形態において、ポリマーは、生理学的に適切なｐＨで少なくとも部分的にイオン化されるセルロースポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテートから選択される。
特定の実施形態において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。
特定の実施形態において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）である。
特定の実施形態において、ポリマーは、デンプン、リグニン、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニル／アルコール（ＰＶＡ）、β－シクロデキストリン、マンニトール、キトサン、カラギーナン、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）／ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）コポリマー、ＰＥＧ修飾デンプン（ＰＥＧ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｓｔａｒｃｈｅ）、ビニルアセテート／ビニルピロリドンランダムコポリマー、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリアクリル酸である。特定の実施形態において、ポリマーは、沈着助剤ポリマーなどのカチオン性ポリマー、またはカチオン性ヒドロキシエチレンセルロース、カチオン性グアーガム、カチオン性デンプン、またはカチオン性アクリルアミドなどのカチオン性修飾セルロースである。
上記のポリマーのすべての混合物は、任意の比率で、固体分散体の形成に使用することができる。
本開示の固体分散体は、本明細書に記載の１またはそれを超える列挙されたポリマーを用いて形成することができる。特定の実施形態において、本開示の固体分散体は、本明細書に記載の２つまたはそれを超えるポリマーで形成することができる。
ポリマーの様々な形態またはグレードを、例えば、分子量およびポリマーが可溶性であるｐＨに基づいて使用することができる。例えば、ＨＰ－５５グレードは、ＨＰ－５０よりも分子量が高く、特定のｐＨ溶解度を有する。特定の実施形態において、ＭＧまたはＨＧグレードのポリマーが、本明細書に記載の医薬組成物に使用される。
本開示の固体分散体は、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、およびポリマーが溶媒に溶解される、噴霧乾燥などのプロセスによって形成することができる。特定の実施形態において、溶媒は、有機溶媒である。特定の実施形態において、溶媒は、水と有機溶媒との混合物である。化合物１、またはその薬学的に許容され得る塩、およびポリマー（１つのポリマーまたはポリマーの混合物であるかどうかにかかわらず）は、溶媒中で任意の比率で組み合わせることができることを理解されたい。例えば、ポリマーに対する化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の比率は、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約１００：０（ｗｔ％）であり得る。
溶媒には、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、および、ブタノールなどのアルコール；アセトン、メチルエチルケトン、および、メチルイソブチルケトンなどのケトン；酢酸エチル、および、酢酸プロピルなどのエステル；アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１，１，１－トリクロロエタン、および、テトラヒドロフランなどの他のさまざまな溶媒が含まれ得る。超臨界二酸化炭素を溶媒として使用することもでき、または、超臨界二酸化炭素をアセトン、メタノール、エタノール、および／またはアセトニトリルなどの有機共溶媒と一緒に使用することもできる。好ましい溶媒は、メタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、これらと水との混合物、およびそれらの混合物である。
特定の実施形態において、界面活性剤および／または賦形剤が混合物に添加される。例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）などの界面活性剤を、噴霧乾燥される混合物に含めることができる。
化合物１およびポリマーの少なくとも一部が溶解した後、溶媒は、蒸発によって、または非溶媒と混合することによって除去することができる。例示的なプロセスは、化合物およびポリマー混合物を二酸化炭素（ＣＯ２）、ヘキサン、ヘプタン、適切なｐＨの水、または他のいくつかの非溶媒と急速に混合することによる噴霧乾燥、噴霧コーティング（例えば、パンコーティングおよび流動床コーティング）、および沈殿である。本開示の固体分散体は、噴霧乾燥、溶融押出し、共沈、溶媒制御共沈、凍結乾燥、および／またはスピンコーティングなどの方法によって調製できることを理解されたい。
好ましくは、溶媒の除去は、実質的に均一である固体分散体をもたらす。この目的を達成するために、溶液が噴霧され、化合物および分散体ポリマーが急速に固化するプロセスなどで、溶液から溶媒を迅速に除去することが一般に望ましい。
特定の実施形態において、溶媒は、噴霧乾燥、例えば、液体混合物を小さな液滴に分解し（噴霧化）、そして液滴からの溶媒の蒸発ために強力な推進力が存在する噴霧乾燥装置において、混合物から溶媒を迅速に除去することを含むプロセスによって除去することができる。噴霧乾燥プロセスおよび噴霧乾燥装置は、一般に、Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ｐａｇｅｓ ２０－５４ ｔｏ ２０－５７（Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９８４）に記載されている。噴霧乾燥プロセスおよび装置の詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌ，“Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｒａｙ－Ｄｒｙｉｎｇ，”５０ Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ ２（１９５４）、およびＭａｓｔｅｒｓ，Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９８５）によってレビューされている。溶媒蒸発の強力な推進力は、一般に、噴霧乾燥装置内の溶媒の分圧を、液滴乾燥の温度での溶媒の蒸気圧よりも十分に低く維持することによって提供される。これは、（１）噴霧乾燥装置内の圧力を部分的に維持すること、または（２）液滴を温かい乾燥ガスと混合すること、または（３）（１）と（２）の両方によって達成することができる。さらに、溶媒の蒸発に必要な熱の少なくとも一部は、噴霧溶液を加熱することによって提供することができる。
溶媒担持供給物は、さまざまな条件下で噴霧乾燥されることができ、なおかつ許容され得る特性を備えた固体分散体を生成する。例えば、様々なタイプのノズルを使用して噴霧溶液を噴霧することができ、それにより、噴霧溶液を小さな液滴の集まりとして噴霧乾燥チャンバーに導入することができる。形成される液滴が（溶媒の蒸発のために）十分に乾燥し、噴霧乾燥チャンバーの壁に付着したりコーティングしたりしない限り、本質的に任意のタイプのノズルを使用して溶液を噴霧することができる。
噴霧乾燥の方法は、アトマイザーの使用を組み込んで、バルク液体供給物濃縮物（ｂｕｌｋ ｌｉｑｕｉｄ ｆｅｅｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）を微細な液滴に分解して、溶媒の蒸発および粒子の分離を容易にすることができる。噴霧化技術を使用して、１０～１００μｍの範囲の粒子サイズを生成できる。アトマイザーは、１～５μｍの範囲の粒子を生成することもできる。アトマイザーには、４つの流体スプレーノズル、２つの流体ノズル（空気圧噴霧化）、圧力ノズル（油圧噴霧化）、回転アトマイザー（回転ホイール噴霧化）、および超音波アトマイザーが含まれる。本開示の噴霧乾燥技術では、任意のノズルを使用することができる。固体分散体を形成するために使用できるノズルのタイプの例には、二流体ノズル、噴水タイプのノズル、フラットファンタイプのノズル、圧力ノズルおよび回転アトマイザーが含まれる。
いくつかの方法において、電気流体力学的または電気噴霧（ＥＨＤ）噴霧化は、噴霧乾燥プロセスで一般に使用することができる。ＥＨＤベースの噴霧化法では、供給物溶液が、ノズルを通ってポンプで最初に送られ、ノズルに高い電位差が加えられる。形成された電界により、ノズルから放出されたジェットは、マイクロメートル範囲の単分散液滴に分解する。出口空気温度は、粒子サイズ、表面粗さ、密度、粒子の粘着性、残留溶媒または水分レベル、製品の収率などの製品形態に影響を与える可能性のあるパラメータである。
噴霧乾燥プロセスを実行した後、粉末の二次乾燥ステップを使用して、過剰な残留溶媒を除去することができる。これは、溶媒の存在により、分子移動度が増加して固体分散体が可塑化され、結晶成長の発達をもたらし得るためである。特定の実施形態において、ポリマー担体と共に第３の（またはさらに多くの成分）を有機相に添加して、貯蔵中にアモルファス形態の化合物を安定化させることができる。例えば、界面活性剤または共溶媒などのアジュバントを混合物に添加して、固体分散体を形成し、湿潤性を改善することによって化合物の溶解および物理的安定性を改善し、貯蔵中の化合物の結晶化を最小限に抑えることができる。界面活性剤の例には、とりわけ、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、およびソルビタンエステルが含まれる。
粉末の流動特性と収率を改善し、噴霧乾燥チャンバー内の粒子の付着傾向を最小限に抑えるために、噴霧乾燥プロセス中に流動促進剤／乾燥剤を添加することもできる。崩壊剤、ｐＨ調整剤、塩形成剤、錯化剤などの他のいくつかの添加剤も、噴霧乾燥プロセスで加えることができる。コロイダルシリカを使用すると、噴霧乾燥機の壁と粉末間の静電荷の発生を最小限に抑えることができ、粉末の歩留まりが向上し、流動性が向上する。さらに、多孔質シリカは、吸着剤としても機能し、溶解度の向上に重要な役割を果たすことができる。
噴霧乾燥技術は、液体の流れ（有機相、溶液、懸濁液、またはエマルジョン）が、（噴霧化として知られるプロセスによって）非常に細かい液滴に絶えず分割され、液滴が、高温ガスと接触して微粒子に乾燥される区画に入る操作であり得る。粒子は、サイクロンまたはバグフィルターを使用して乾燥ガスからさらに分離される。噴霧乾燥機は、水性ベースの場合は、オープンサイクルモードで、有機ベースのシステムの場合は、閉ループモードで動作できる。噴霧乾燥は、適度な粒子サイズの粉末を生成する中程度の乾燥技術（溶融押出などの他の固体分散技術と比較して、穏やかな温度と短い曝露時間が使用される）とすることができる。さらに、溶液が数秒または数ミリ秒以内に乾燥する高速乾燥プロセスは、化合物とポリマー成分の間の相分離を防ぐために重要であり得る。
噴霧乾燥プロセスは、固体分散体の粒子特性（収率、粒子サイズ、残留溶媒含有量、流動特性、表面積および放出プロファイル）に影響を与え得るあるさまざまな製剤変数（供給濃度、溶媒タイプ、ポリマーの種類）とプロセス条件（乾燥ガス流量、供給速度、出口温度、噴霧化速度）の間の相互作用に関与する。
噴霧溶液は、広範囲の温度と流量で、スプレーノズルに供給することができる。一般に、噴霧溶液の温度は、溶媒の凝固点のすぐ上から（溶液を加圧することによって）周囲圧力の沸点より約２０℃を超える範囲であり、場合によってはさらに高くてもよい。噴霧ノズルへの噴霧溶液の流量は、ノズルのタイプ、噴霧乾燥機のサイズ、および入口温度や乾燥ガスの流量などの噴霧乾燥条件に応じて、広範囲にわたって変化し得る。一般に、噴霧乾燥プロセスにおける噴霧溶液からの溶媒の蒸発のためのエネルギーは、主に乾燥ガスから来る。
乾燥ガスは、原則として、本質的に任意のガスであってよく、窒素、窒素豊富な空気またはアルゴンなどの不活性ガスであり得る。乾燥ガスは、典型的には、約６０℃～約３００℃の間、好ましくは約８０℃～約２４０℃の間の温度で、乾燥チャンバーに導入される。他の乾燥ガス温度もまた、本開示の固体分散体を形成する際に使用することができる。
液滴の大きな表面積対体積比および溶媒の蒸発のための大きな推進力は、液滴の急速な凝固時間をもたらす。凝固時間は、約２０秒未満であり得る、好ましくは約１０秒未満であり得る、そしてより好ましくは１秒未満であり得る。この急速な凝固は、化合物に富む相とポリマーに富む相に分離する代わりに、粒子が均等で均一な分散体を維持するために重要であり得る。好ましい実施形態において、噴霧乾燥機の高さおよび体積は、噴霧乾燥機の内面に衝突する前に液滴が乾燥するのに十分な時間を提供するように調整される。
凝固後、固体粉末は噴霧乾燥チャンバー内に約５～６０秒間留まり、固体粉末から溶媒をさらに蒸発させることができる。乾燥機を出るときの固体分散体の最終的な溶媒含有量は低くなければならない。これは、固体分散体中の化合物の移動度を低下させ、それによってその安定性を改善するからである。一般に、噴霧乾燥チャンバーを出るときの固体分散体の溶媒含有量は、約１０重量％未満または約２重量％未満でなければならない。
固体分散体が、回転蒸発、非溶媒を使用した沈殿、スプレーコーティング、溶融凝固、または押し出しプロセスなどの他の方法によって形成される場合、得られた分散体は、ふるい分け、粉砕、またはその他の方法で処理して、複数の小さな粒子をもたらすことができる。
その形成に続いて、固体分散体を乾燥させて、トレイ乾燥、真空乾燥、流体床乾燥、マイクロ波乾燥、ベルト乾燥、回転乾燥、および当技術分野で知られている他の乾燥プロセスなどの適切な乾燥プロセスを使用して残留溶媒を除去することができる。好ましい二次乾燥方法には、真空乾燥またはトレイ乾燥が含まれる。乾燥中の化学的劣化を最小限に抑えるために、乾燥は、窒素などの不活性ガス下で行うことも、真空下で行うこともできる。
噴霧乾燥機は、通常の実験室タイプまたは市販タイプであってよく、適切な噴霧乾燥機は、Ｂｕｃｈｉ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍｓ－Ｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧによって、マサチューセッツ州アトルボロのＡｎｈｙｄｒｏ Ｃｏｍｐａｎｙ ｏｆ Ａｔｔｌｅｂｏｒｏおよびメリーランド州コロンビアのＮｉｒｏ Ａｔｏｍｉｚｅｒ Ｉｎｃ．によって製造される。
特定の実施形態において、固体分散体は、小さな粒子の形態である。粒子の体積平均直径は、約５００μｍ未満、または直径約１００μｍ未満、直径約５０μｍ未満、または直径約２５μｍ未満であり得る。特定の実施形態において、固体分散体は、直径が約５μｍ～約４０μｍ、約１０μｍ～約３５μｍ、または約１５～約３０μｍである粒子の形態である。
ホットメルト押出しなど、噴霧乾燥以外の他の方法を固体分散体の形成に使用することができる。ホットメルト押し出しでは、溶媒を使用しないか、限られた量の溶媒を使用できる。ホットメルト押し出しは、固体分散体を形成するための技術であり、化合物が分散担体内で溶融または溶解され、混合されて、化合物のアモルファス形態を生成および安定化する。溶融物は、形状形成オリフィスを通して押し出され、急速に冷却されると、貯蔵安定性のある固体の単相ガラス状アモルファスマトリックスのままである。押し出し後処理を使用して、押し出された形状を管理し、剤形に加工できるようにすることができる。固体分散体を形成するさらに他の方法には、混練技術、溶媒蒸発法、共沈法、溶融法、共粉砕法、ゲル捕捉技術、凍結乾燥技術、エレクトロスピニング法、滴下法溶液、および溶融凝集プロセスが含まれる。これらの技術はすべて当技術分野で周知である。
ｂ．固体分散体の特性：
固体分散体は、結晶性またはアモルファスであり得る。固体分散体は、結晶性または半結晶性の担体内に分散された結晶性化合物を含むことができる。他の固体分散体では、担体は、結晶性ではなくアモルファスであり得るか、または、固体結晶性懸濁液、固体ガラス懸濁液、または固体ガラス溶液であり得る。例えば、薬物または化合物および担体を含む固体ガラス溶液は、均一であり、単一の均一相で互いに分子的に分散することができ、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、単一のガラス転移温度（Ｔｇ）ピークを示す。
特定の実施形態において、本開示の固体分散体は、単一のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。固体ガラス懸濁液としても知られる二相ブレンドは、ポリマーと部分的に混和性の状態の化合物を含み、貯蔵中に相分離を起こしやすい。固体結晶性懸濁液は、化合物が結晶相にある一方で、アモルファス相にポリマーを含むことができる。このような懸濁液のＤＳＣは、ポリマーの１つのＴｇピークと、化合物の１つの融解ピークを示す。これは、化合物とポリマーの間に混和性がないことを示している。固体分散体の安定化を助けるために、界面活性剤および安定剤のような薬学的に適切な担体を、通常は高濃度で製剤に添加して、化合物の分子移動度および再結晶化を低下させることができる。
特定の実施形態において、本開示の固体分散体は、アモルファスまたは実質的にアモルファスの状態にある。例えば、固体分散体は、実質的にアモルファスの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、および少なくとも１つのポリマーを含み、化合物１（またはその薬学的に許容され得る塩）は、約１５％未満の（例えば、約１０％未満または約５％未満）である）結晶性である。同様に、固体分散体は、アモルファスの化合物１（またはその薬学的に許容され得る塩）およびポリマーを含むことができる。
固体分散体中の化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の濃度は、所望の量の有効成分、例えば、化合物１（またはその薬学的に許容され得る塩）および医薬組成物の所望の溶解プロファイルを提供するために必要な医薬組成物の量などのいくつかの要因に依存する。
特定の実施形態において、医薬組成物は、実質的にアモルファスの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩およびポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣＰ）を含む固体分散体を含み、固体分散体は、光散乱によって測定された、約５μｍを超える（例えば、約６μｍを超える、約７μｍを超える、約８μｍを超える、または、約１０μｍを超える）平均粒子直径を有する。特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、実質的にアモルファスの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を含む固体分散体とポリマーとを含み、固体分散体が、光散乱によって測定された約１０μｍ～約３５μｍの平均粒子直径を有する。特定の実施形態において、医薬組成物は、実質的にアモルファスの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を含む固体分散体とポリマーとを含み、固体分散体が、光散乱によって測定された約１５μｍ～約３５μｍの平均粒子直径を有する。特定の実施形態において、医薬組成物は、アモルファス化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を含む固体分散体とポリマーとを含み、固体分散体が光散乱によって測定された約０．１μｍ～約２０μｍの平均粒子直径を有する。
本開示のいくつかの実施形態において、固体分散体は、実質的にアモルファスまたはアモルファスの化合物１（またはその薬学的に許容され得る塩）およびポリマーを含み、実質的にアモルファスまたはアモルファスの化合物１は、固体分散体の約５重量％～約８０重量％の量、固体分散体の約１０重量％～約５０重量％の量、固体分散体の約５重量％～約４０重量％の量、または固体分散体の約１５重量％～約２５重量％の量で、存在する。
いくつかの実施形態において、固体分散体は、約１０重量％～約９９重量％（例えば、約４０重量％～約９５重量％、約４０重量％～約９０重量％、約７０重量％～約９０重量％、約７０重量％～約８５重量％、または約７０重量％～約８０重量％）のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、本開示の固体分散体は、約１０重量％～約５０重量％の実質的にアモルファスまたはアモルファスの化合物１（またはその薬学的に許容され得る塩）、および約４０重量％～約９０重量％のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は、約２０％の実質的にアモルファスまたはアモルファスの化合物１（またはその薬学的に許容され得る塩）および約８０重量％のポリマーを含み得る。
いくつかの実施形態において、本開示の固体分散体は、安定な組成物である。いくつかの実施形態において、本開示の固体分散体は、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、または少なくとも１０週間の間安定である。
医薬組成物
本開示は、本明細書で論じられるように、化合物１とポリマーとの固体分散体を含む医薬組成物を提供する。一般に、医薬組成物は、本開示の固体分散体を少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることによって形成することができる。次に、得られた医薬組成物を用量単位に形成することができる。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、アモルファスもしくは実質的にアモルファスの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の固体分散体、およびポリマー（例えば、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＭＧグレード）、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＧグレード）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）を含む。
いくつかの実施形態において、噴霧乾燥された組成物は、さらなる処理なしに患者に投与され得る。しかしながら、噴霧乾燥された組成物は、一般に、所望の剤形に関して選択された、薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わせて剤形に製剤化される。これらのさらなる賦形剤は、通常、噴霧乾燥後に噴霧乾燥された組成物に添加される。しかしながら、界面活性剤および／または賦形剤は、噴霧乾燥の前に混合物に添加され得ることが理解されるべきである。
本開示の医薬組成物はまた、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を投与するための多種多様な剤形へと形成することができる。例示的な剤形は、乾燥させるか、または水または他の液体を添加してペースト剤、スラリー剤、懸濁剤または液剤を形成することによって再構成して経口摂取することができる粉剤・散剤（ｐｏｗｄｅｒ）または顆粒剤；錠剤；カプセル剤；多粒子剤；および丸剤である。様々な添加剤を固体分散体と混合、粉砕、または造粒して、上記の剤形に適した材料を形成することができる。
企図される他の剤形には、エアロゾル剤、エリキシル剤、乳剤、ゲル剤、吸入器、注射剤、クリーム剤、塗布剤、軟膏剤、注入物、埋込物、シロップ剤、チンキ剤、懸濁剤、坐剤、耳科用液、眼科用液剤、および経皮調製物が含まれる。
本開示の医薬組成物は、それらが液体ビヒクル中の粒子の懸濁剤として送達されるように、様々な形態で製剤化することができる。このような懸濁剤は、製造時に液体またはペーストとして製剤化することができ、または、液体、通常は水を伴う乾燥粉末として製剤化することができ、その液体は、後で、しかし経口投与の前に添加される。懸濁剤に構成されるそのような粉末は、しばしばサシェまたは構成用経口粉末（ＯＰＣ）製剤と呼ばれる。そのような剤形は、任意の既知の手順を介して製剤化および再構成することができる。最も簡単なアプローチは、水（または別の適切な溶媒）を加えて撹拌するだけで再構成される乾燥粉末（本開示の固体分散体である粉末、または本開示の固体分散体および少なくとも１つの賦形剤である粉末）として剤形を製剤化することである。
剤形は、組み合わせて撹拌して経口懸濁液を形成する液体および乾燥粉末（本開示の固体分散体である粉末、または本開示の固体分散体および少なくとも１つの賦形剤である粉末）として製剤化することができる。特定の実施形態において、剤形は、最初に１つの粉末に水を加えて溶液を形成し、第２の粉末が撹拌と組み合わされて懸濁液を形成することによって、再構成される２つの粉末として製剤化することができ、一方または両方の粉末は、本開示の固体分散体を含む。
本開示の医薬組成物はまた、当技術分野で周知の技術によって、ハードゼラチンカプセルまたはソフトゼラチンカプセルなどの適切なカプセルに充填することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００を参照のこと）。
本開示は、顆粒剤、ペレット剤、粒子剤、ミニ錠剤などに製剤化または圧縮された本開示の医薬組成物を含む固体剤形および単位剤形を提供する。固体剤形および単位剤形は、１またはそれを超える機能性賦形剤、例えば、粉末医薬組成物の圧縮医薬組成物への圧縮を容易にするため、および圧縮粉末の崩壊および溶解を促進するための、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、充填剤および／または湿潤剤の添加を伴う、上記の圧縮粉末医薬組成物を含む。顆粒剤、ペレット剤、粒子剤、ミニ錠剤などの圧縮医薬組成物（固形剤形）は、そのような固体剤形の１つまたは複数を含む錠剤、カプセル剤、ポーチ剤、サシェ剤、ボトル剤およびブリスターパック剤などの単位剤形に製剤化することができる。各単位剤形に必要な固形剤形の数は、各固形剤形（例えば、各顆粒剤、ペレット剤またはミニ錠剤）中の化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の濃度、単位剤形のサイズ（例えば、カプセル内腔の体積）、および単位剤形によって必要とされる化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の必要な最終量に依存する。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、本開示の固体分散体（化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を含む）および次いで錠剤に形成される少なくとも１つの賦形剤を含み得る。錠剤化の方法は、混合、配合、造粒、錠剤化、そしてしばしばコーティングして錠剤を形成することを含み得る。錠剤は、適切な希釈剤を含むまたは含まない１つまたは複数の薬剤の固体単位剤形として定義でき、成形または圧縮のいずれかによって調製される。錠剤には、丸剤、カプレット剤、および／または口腔内崩壊錠剤が含まれる。本開示の錠剤は、任意の形状またはサイズであり得る。本開示の錠剤は、粉末または顆粒混合物（例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩および必要に応じて少なくとも１つの賦形剤を含む本開示の固体分散体）が調製され、金型に粉末または顆粒混合物が充填され、次いで混合物が錠剤に圧縮されて排出される、錠剤化などの当技術分野での既知の技術によって作製することができる。
本開示の医薬組成物において有用な賦形剤は、顆粒内または顆粒外であり得る。賦形剤は、長期安定化、強力な有効成分を含む固形製剤の増量（したがって、しばしば「増量剤」、「充填剤」、または「希釈剤」と呼ばれる）、または薬物吸収の促進、粘度の低下、溶解度の向上など最終剤形の有効成分の治療効果の向上を目的として含まれる、医薬品の有効成分と一緒に製剤化される物質である。賦形剤はまた、予想される保存寿命での変性または凝集の防止などのインビトロ安定性を助けることに加えて、粉末の流動性または非粘着性を促進することなどによって、関係している活性物質の取り扱いを助けるために、製造プロセスにおいて有用であり得る。適切な賦形剤の選択はまた、投与経路および剤形、ならびに有効成分および他の要因に依存する。
本開示の薬学的に許容され得る賦形剤は、天然ポリマーであり得る。例えば、セルロースは、化合物１の固体分散体を含む医薬組成物に組み込まれる薬学的に許容され得る賦形剤であり得る。特定の実施形態において、微結晶セルロース（ＭＣＣ）を医薬組成物に組み込むことができる。
特定の実施形態において、医薬組成物は、マンニトール、タルク、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびラウイル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）のうちのいずれかの１つまたはそれを超えて含む。
本開示の薬学的に許容され得る賦形剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸カルシウムナトリウム、アルギン酸、微結晶セルロース、およびコロイド状ケイ酸アルミニウムなどの崩壊剤を含むことができる。
本開示の薬学的に許容され得る賦形剤は、滑沢剤を含み得る。滑沢剤は、親水性または疎水性のいずれかであり得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、パルミトステリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ワックス、グリセリルベハペート、流動パラフィン、アルギン酸、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、ステロテックス、およびフマル酸ステアリルナトリウムのうちの１またはそれを超えて含み得る。他の滑沢剤には、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムが含まれる。
本開示の薬学的に許容され得る賦形剤は、付着防止剤および／または流動促進剤を含み得る。付着防止剤を使用して、処理中にパンチの金属およびダイ壁に医薬組成物が付着するのを防ぐことができる。付着防止剤の例としては、タルク、コーンスターチ、コロイダルシリカ、ＤＬ－ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸塩が挙げられる。タルク、ヒュームド二酸化ケイ素、デンプン、コロイダルシリカ、または水和ケイ酸ナトリウムなどの流動促進剤を、本開示の医薬組成物に組み込むことができる。
本開示の医薬組成物に組み込むことができる他の賦形剤には、デキストロース、ラクトース、無水ラクトース、ソルビトール、スクロース、二塩基性リン酸カルシウム、および硫酸カルシウム二水和物が含まれる。
本開示の医薬組成物は、乾式結合剤または湿式結合剤などの結合剤を含むことができる。結合剤の例としては、ゼラチン、アラビアガム、トラガカントガム、デンプン、メチルセルロース、ＰＶＡ、およびＳｏｄ ＣＭＣが挙げられる。
本開示の医薬組成物は、少なくとも１つの界面活性剤を含むことができる。固体分散体を形成するための混合物は、少なくとも１つの界面活性剤を含むことができることも理解されたい。界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、または双性イオン性／両性界面活性剤であり得る。例として、アルキルサルフェート、アルキルエトキシレートサルフェート、セトリミド、塩化ベンザルコニウム、セチルピリジニウムクロリド、ポリオールエステル、ポリオキシエチレンエステル、ポロキサマー、グリコール、グリセロールエステル、ソルビタンエステル、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、ラウリルジグルコシド、およびモノステアリン酸スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ ｍｏｎｏｓｔｒｅａｔｅ）が挙げられる。
本開示の医薬組成物は、湿潤剤を含むことができる。例えば、湿潤剤は、アルギン酸塩、ベントナイト、セルロース誘導体、またはトラガカントなどの親水性コロイドであり得る。可能な界面活性剤の例としては、ＳＬＳ、ポリソルベート、およびソルビタンエステルが挙げられる。
本開示の医薬組成物は、着色剤、香味剤、および／または甘味料を含むことができる。
本開示の医薬組成物は、ポリマーおよび化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、微結晶セルロース、マンニトール、タルク、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む噴霧乾燥分散体を含むことができる。様々な実施形態において、ラウリル硫酸ナトリウムは、医薬組成物に組み込むことができる。医薬組成物は、錠剤に圧縮され、次いで、患者または個人に投与され得る。
本開示の医薬組成物は、投与経路によって投与することができる。例えば、本開示の医薬組成物は、全身的、非経口的、または局所的に投与することができる。本開示の医薬組成物は、経口、舌下／頬側、直腸、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、室内、経皮、局所、吸入、および／または鼻腔内を介して投与することができる。
本開示のいくつかの実施形態において、医薬組成物は、吸入によって投与することができる投薬形態に形成される。本開示のいくつかの実施形態において、医薬組成物は、注射によって投与することができる投薬形態に形成される。
本開示のいくつかの実施形態において、医薬組成物は、例えば、口から経口投与することができる投薬形態に形成される（経口（Ｐｅｒ ｏｓ）（Ｐ．Ｏ．））。経口投与は、錠剤、カプセル剤、チュアブルカプセル剤、徐放性または持続放出型の錠剤およびカプセル剤、および／または粉剤・散剤または顆粒剤の形態であり得る。経口投与は、通常、化合物が胃腸管（ＧＩＴ）に入るように、嚥下することを伴い得る。経口投与用の追加の剤形または投薬単位には、錠剤、粒子または粉末を含むカプセル剤、サシェ剤、バイアル剤、粉剤・散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成可能な粉剤・散剤などの固体製剤および液体調製物（懸濁剤、乳剤およびエリキシル剤など）が含まれる。
経口剤形は、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、デンプン、ＰＶＰ、ＨＰＭＣ、およびトラガカント）；充填剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、およびグリシン）；錠剤化滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および崩壊剤（例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよび微結晶セルロース）などのさらなる賦形剤を含むことができる。さらに、経口剤形は、保存料、抗酸化剤、香味料、造粒結合剤、湿潤剤および着色剤を含むことができる。
錠剤は、例えば直接圧縮、造粒、溶融凝固および押し出しによって、製剤化学者によく知られている標準的な技術を使用して調製することができる。錠剤は、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよい。錠剤は、即時または制御放出になるように製剤化することができる。制御放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、または二重放出が含まれる。適切な錠剤化賦形剤は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＲｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎによって発行されたＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，１９８６年に記載されている。典型的な錠剤化賦形剤には、担体（例えば、ラクトースおよびデンプン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、結合剤、湿潤剤、着色剤、香味剤、流動促進剤および崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）が含まれる。
あるいは、医薬組成物は、１またはそれを超える追加の機能性賦形剤、例えば、湿潤剤および／または固体分散体を顆粒、ペレット、粒子、または１つまたは複数のミニ錠剤に圧縮することを可能にする滑沢剤に加えて、固体分散体を含む単位剤形または固体分散体の圧縮固体剤形を含むように製剤化される単位剤形に製剤化することができ、医薬組成物および／または単位剤形は、指定された量の指定された成分を含む。医薬組成物は、本開示の医薬組成物の粉末および／または圧縮形態を含む単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、トローチ剤、ブリスターパック剤などに製剤化することができる。
特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、本開示の固体分散体（化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を含む）および必要に応じて少なくとも１つの賦形剤を用いて形成することができ、医薬組成物は、ある剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）に圧縮される。特定の実施形態において、剤形は、約１ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、約５ｍｇ～約９００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、約１００ｍｇ～約７００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、約２００ｍｇ～約７００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、約３００ｍｇ～約６００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、または約４００ｍｇ～約５００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、を含み得る。
特定の実施形態において、剤形は、約１ｍｇ～約１５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、約５ｍｇ～約１５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、約３０ｍｇ～約１５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、または約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩。を含み得る。
特定の実施形態において、剤形は、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、または約３００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、本開示の固体分散体（化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を含む）および必要に応じて少なくとも１つの賦形剤で形成され、医薬組成物は剤形に圧縮され、剤形は、約０．１～約５ｍｇ、約０．２５～約５ｍｇ、約０．５～約５ｍｇ、約０．５～約４ｍｇ、約０．５～約３ｍｇ、約１～約５ｍｇ、約１．５～約５ｍｇ、約２～約５ｍｇ、および約３～約５ｍｇを含む。
本開示の投薬単位は、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の有効用量、ならびに投与の頻度および経路などの様々な要因に依存する。
処置方法：
本開示は、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）の処置を必要とする患者においてＢ型肝炎（ＨＢＶ）を処置する方法を提供し、本明細書に記載の治療有効量の医薬組成物を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、対象におけるＢ型肝炎の処置のための、
Figure 2022532935000014
 によって表される化合物（化合物１とも呼ばれる）またはその薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む。他の実施形態において、組成物は、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、有効量の化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇまたはそれを超える化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を、例えば、毎日、対象に投与すること、そして必要に応じて、本明細書で企図されるような治療有効量のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を投与すること、を含む。いくつかの実施形態において、化合物は、実施例、例えば、本明細書の実施例１～５に記載されるような固体剤形で患者に投与される。いくつかの実施形態において、３００ｍｇの化合物は、実施例、例えば、本明細書の実施例１～５に記載されるような固体剤形で患者に投与される。
例えば、本明細書に提供されるのは、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇまたはそれを超える、例えば、毎日３００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与すること、およびエンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択される治療有効量のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与すること、を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、３００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与すること、および治療有効量のエンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択されるヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与すること、および治療有効量のエンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択されるヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与すること、を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、約２００ｍｇ～約２２５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与すること、および治療有効量のエンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択されるヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与すること、を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与すること、および治療有効量のエンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択されるヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与すること、を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、約２２５ｍｇ～約２５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与すること、および治療有効量のエンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択されるヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与すること、および治療有効量のエンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択されるヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与すること、を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与すること、および治療有効量のエンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択されるヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与すること、を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、約２８０ｍｇ～約３００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与すること、および治療有効量のエンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択されるヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、約２８０ｍｇ～約３２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与すること、および治療有効量のエンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択されるヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、約３００ｍｇ～約３２５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与すること、および治療有効量のエンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択されるヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与すること、を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、約３２５ｍｇ～約３５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与すること、および治療有効量のエンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択されるヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、約３５０ｍｇ～約３７５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与すること、および治療有効量のエンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択されるヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり約３７５ｍｇ～約４００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与すること、および治療有効量のエンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択されるヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与すること、を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であり、約４００ｍｇ～約４２５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与すること、および治療有効量のエンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択されるヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与すること、を含む。
本開示の例示的な化合物は、当業者に知られている方法または特定の参考文献を使用して、以下の既知の出発物質から合成することができる。
本明細書で提供されるのは、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）を処置する方法である。本明細書で提供されるのは、急性ＨＢＶ感染症（または新たな感染症）を処置する方法である。急性Ｂ型肝炎感染は、最大６か月間（症状の有無にかかわらず）続く可能性があり、感染した人はこの期間中にウイルスを他の人に感染させることができる。本明細書で提供されるのは、ウイルスが６ヶ月後に排除されない状態として定義される慢性ＨＢＶを処置する方法である。ＨＢｓＡｇの持続性が６か月より長く（最初の血液試験結果の後）陽性であると試験された対象は、慢性ＨＢＶ感染症であると診断される。
対象は、血清学的アッセイの結果によってＨＢＶと診断される場合がある。血清学的アッセイは、通常は血清または血漿だけでなく、毛細血管／静脈全血および口腔流体中の抗原または抗体の存在を検出するアッセイである。これらには、迅速診断試験（ＲＤＴ）、および実験室ベースのイムノアッセイ、例えば、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）、およびエレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ（ＥＣＬ）が含まれる。陽性または反応性のＢ型肝炎表面抗原ＨＢｓＡｇ試験結果は、対象がＢ型肝炎に感染していることを意味する。この試験では、血液中のＢ型肝炎ウイルス（「表面抗原」と呼ばれる）の実際の存在を検出できる。試験結果が陽性の場合、これが新しい急性感染症なのか慢性Ｂ型肝炎感染症なのかを判断するためにさらに試験が必要になる。ＨＢｓＡｇ試験の結果が陽性であるということは、対象が感染しており、血液を介してＢ型肝炎ウイルスを他の人に広め得ることを意味する。
陽性または反応性の抗ＨＢｓ（またはＨＢｓＡｂ）（Ｂ型肝炎表面抗体）試験結果は、対象がＢ型肝炎ウイルスから保護されていることを示している。この保護は、Ｂ型肝炎ワクチンの接種、または過去のＢ型肝炎感染からの回復に成功した結果であり得る。陽性の抗ＨＢｓ（またはＨＢｓＡｂ）試験結果は、対象がＢ型肝炎ウイルスに対して免疫であって、Ｂ型肝炎ウイルスから保護されており、感染し得ないことを意味する。
陽性または反応性の抗ＨＢｃ（またはＨＢｃＡｂ）（Ｂ型肝炎コア抗体）試験結果は、過去または現在のＢ型肝炎感染を示す。コア抗体は、Ｂ型肝炎ウイルスに対する防御を提供しない（上記の表面抗体とは異なる）。
血液中を循環するＢ型肝炎ウイルス由来のタンパク質であるＢ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）の陽性試験は、Ｂ型肝炎ウイルスによる活発な感染があること、およびウイルスが活発に増殖していることを示している。
ＨＢＶ ＤＮＡおよびＨＢＶ ＲＮＡは、核酸試験（ＮＡＴ）によって血清中で検出および定量できるＨＢＶウイルスゲノムである。血清ＨＢＶ ＤＮＡおよびＨＢＶ ＲＮＡは、国際標準として認められている国際単位（ＩＵ）／ｍＬ、または核酸試験（ＮＡＴ）技術によるコピー／ｍｌで、測定される。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも６ヶ月間ウイルス学的に抑制される。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも５ヶ月間ウイルス学的に抑制される。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも４ヶ月間ウイルス学的に抑制される。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも３ヶ月間ウイルス学的に抑制される。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも２ヶ月間ウイルス学的に抑制される。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも１ヶ月間ウイルス学的に抑制される。
いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも６ヶ月間ウイルス学的に抑制され、対象は、以前にヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤のみを投与されていた。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも５ヶ月間ウイルス学的に抑制され、対象は、以前にヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤のみを投与されていた。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも４ヶ月間ウイルス学的に抑制され、対象は、以前にヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤のみを投与されていた。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも３ヶ月間ウイルス学的に抑制され、対象は、以前にヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤のみを投与されていた。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも２ヶ月間ウイルス学的に抑制され、対象は、以前にヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤のみを投与されていた。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも１ヶ月間ウイルス学的に抑制され、対象は、以前にヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤のみを投与されていた。
他の実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、以前にヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を投与されていなかった。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも１ヶ月間、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を以前に投与されていない。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも２ヶ月間、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を以前に投与されていない。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも３ヶ月間、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を以前に投与されていない。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも４ヶ月間、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を以前に投与されていない。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも５ヶ月間、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を以前に投与されていない。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも６ヶ月間、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を以前に投与されていない。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも１年間、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を以前に投与されていない。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、少なくとも２年間、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を以前に投与されていない。
いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、投与前に検出可能レベルのＢ型肝炎ウイルスＤＮＡを有すると決定される。いくつかの実施形態において、対象が化合物１を投与される前に、対象は、投与前にＢ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）に対して陽性であると決定される。
いくつかの実施形態において、対象は、毎日の投与前にＨＢｅＡｇ陰性である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に少なくとも２週間毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に少なくとも４週間毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に少なくとも８週間毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に少なくとも１２週間毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に少なくとも１６週間毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に少なくとも２４週間毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に少なくとも２８週間毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に少なくとも３２週間毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に少なくとも４０週間毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に少なくとも４４週間毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に少なくとも７２週間毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に少なくとも７６週間毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。いくつかの実施形態において、化合物は、実施例、例えば、本明細書の実施例１～５に記載されるような固体剤形で患者に投与される。いくつかの実施形態において、３００ｍｇの化合物は、実施例、例えば、本明細書の実施例１～５に記載されるような固体剤形で患者に投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に少なくとも４８週間毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に少なくとも１年間毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に少なくとも１８ヶ月間毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に少なくとも２年間毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に少なくとも２．５年間毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量を対象に少なくとも３年間毎日投与すること、およびエンテカビル、テノホビル、またはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を対象に投与することによって、対象においてＢ型肝炎を処置する方法である。
いくつかの実施形態において、対象は、ＨＢｅＡｇ、ＨＢｓＡｇ、ＨＢＶ ＤＮＡ、およびＨＢＶ ＲＮＡのレベル、量、または濃度について、設定期間の後、対象が、例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の約３００ｍｇまたは本明細書に開示される投与量が毎日投与された；および治療有効量のエンテカビル、テノホビルまたはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の毎日の投与後に、評価される。設定期間は、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１２週間、約１６週間、約２４週間、約２８週間、約３２週間、約４０週間、約４４週間、約４８週間、約５０週間、約１２ヶ月、約１８ヶ月、約２４ヶ月、約３０ヶ月、約３６ヶ月、約４２ヶ月、約４８ヶ月、または約５４ヶ月であってよい。
いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２週間の毎日の投与後のＨＢｅＡｇ陽性対象は、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４週間の毎日の投与後のＨＢｅＡｇ陽性対象は、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）８週間の毎日の投与後のＨＢｅＡｇ陽性対象は、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１２週間の毎日の投与後のＨＢｅＡｇ陽性対象は、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２４週間の毎日の投与後のＨＢｅＡｇ陽性対象は、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３０週間の毎日の投与後のＨＢｅＡｇ陽性対象は、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３４週間の毎日の投与後のＨＢｅＡｇ陽性対象は、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４０週間の毎日の投与後のＨＢｅＡｇ陽性対象は、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４４週間の毎日の投与後のＨＢｅＡｇ陽性対象は、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１２ヶ月の毎日の投与後のＨＢｅＡｇ陽性対象は、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１８ヶ月の毎日の投与後のＨＢｅＡｇ陽性対象は、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２４ヶ月の毎日の投与後のＨＢｅＡｇ陽性対象は、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３０ヶ月の毎日の投与後のＨＢｅＡｇ陽性対象は、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３６ヶ月の毎日の投与後のＨＢｅＡｇ陽性対象は、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４０ヶ月の毎日の投与後のＨＢｅＡｇ陽性対象は、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４４ヶ月の毎日の投与後のＨＢｅＡｇ陽性対象は、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４６ヶ月の毎日の投与後のＨＢｅＡｇ陽性対象は、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した。
いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）８週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１２週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１６週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２０週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２４週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２８週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３２週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３６週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４０週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４４週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１２ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１８ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２４ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３０ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３６ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４２ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４８ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する。
いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２週間の毎日の投与後、対象は、１００ＩＵ／ｍＬ以下へのＨＢｓＡｇの減量または安定した減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４週間の毎日の投与後、対象は、１００ＩＵ／ｍＬ以下へのＨＢｓＡｇの減量または安定した減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）８週間の毎日の投与後、対象は、１００ＩＵ／ｍＬ以下へのＨＢｓＡｇの減量または安定した減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１２週間の毎日の投与後、対象は、１００ＩＵ／ｍＬ以下へのＨＢｓＡｇの減量または安定した減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１６週間の毎日の投与後、対象は、１００ＩＵ／ｍＬ以下へのＨＢｓＡｇの減量または安定した減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２４週間の毎日の投与後、対象は、１００ＩＵ／ｍＬ以下へのＨＢｓＡｇの減量または安定した減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３０週間の毎日の投与後、対象は、１００ＩＵ／ｍＬ以下へのＨＢｓＡｇの減量または安定した減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３６週間の毎日の投与後、対象は、１００ＩＵ／ｍＬ以下へのＨＢｓＡｇの減量または安定した減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４４週間の毎日の投与後、対象は、１００ＩＵ／ｍＬ以下へのＨＢｓＡｇの減量または安定した減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４８週間の毎日の投与後、対象は、１００ＩＵ／ｍＬ以下へのＨＢｓＡｇの減量または安定した減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１２ヶ月間の毎日の投与後、対象は、１００ＩＵ／ｍＬ以下へのＨＢｓＡｇの減量または安定した減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１８ヶ月間の毎日の投与後、対象は、１００ＩＵ／ｍＬ以下へのＨＢｓＡｇの減量または安定した減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２４ヶ月間の毎日の投与後、対象は、１００ＩＵ／ｍＬ以下へのＨＢｓＡｇの減量または安定した減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３０ヶ月間の毎日の投与後、対象は、１００ＩＵ／ｍＬ以下へのＨＢｓＡｇの減量または安定した減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３６ヶ月間の毎日の投与後、対象は、１００ＩＵ／ｍＬ以下へのＨＢｓＡｇの減量または安定した減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４２ヶ月間の毎日の投与後、対象は、１００ＩＵ／ｍＬ以下へのＨＢｓＡｇの減量または安定した減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４８ヶ月間の毎日の投与後、対象は、１００ＩＵ／ｍＬ以下へのＨＢｓＡｇの減量または安定した減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）５２ヶ月間の毎日の投与後、対象は、１００ＩＵ／ｍＬ以下へのＨＢｓＡｇの減量または安定した減少を有する。
いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２週間の毎日の投与後、対象は、持続的なウイルス抑制を有する（例えば、検出限界未満＝２０ＩＵ／ｍＬ）。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の４週間後の対象は、対象は持続的なウイルス抑制を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の８週間後の対象は、対象は持続的なウイルス抑制を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の１２週間後の対象は、対象は持続的なウイルス抑制を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の１６週間後の対象は、対象は持続的なウイルス抑制を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の１８週間後の対象は、対象は持続的なウイルス抑制を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の２４週間後の対象は、対象は持続的なウイルス抑制を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の３０週間後の対象は、対象は持続的なウイルス抑制を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の３６週間後の対象は、対象は持続的なウイルス抑制を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の４２週間後の対象は、対象は持続的なウイルス抑制を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の４４週間後の対象は、対象は持続的なウイルス抑制を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の１２ヶ月間後の対象は、対象は持続的なウイルス抑制を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の１８ヶ月間後の対象は、対象は持続的なウイルス抑制を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の２４ヶ月間後の対象は、対象は持続的なウイルス抑制を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の３０ヶ月後の対象は、ウイルス抑制を持続している。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の３６ヶ月間後の対象は、対象は持続的なウイルス抑制を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の４２ヶ月間後の対象は、対象は持続的なウイルス抑制を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の４４ヶ月間後の対象は、対象は持続的なウイルス抑制を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の４８ヶ月後の対象は、ウイルス抑制を持続している。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）毎日の投与の５４ヶ月間後の対象は、対象は持続的なウイルス抑制を有する。
いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＢＶ ＲＮＡレベルの低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＢＶ ＲＮＡレベルの低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）８週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＢＶ ＲＮＡレベルの低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１２週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＢＶ ＲＮＡレベルの低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２４週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＢＶ ＲＮＡの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３０週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＢＶ ＲＮＡの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３６週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＢＶ ＲＮＡの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４４週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＢＶ ＲＮＡの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１２ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＢＶ ＲＮＡの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１８ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＢＶ ＲＮＡの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２４ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＢＶ ＲＮＡの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３０ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＢＶ ＲＮＡの減少を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３６ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＢＶ ＲＮＡの減少を有する。いくつかの実施形態において、対象は、ＰＣＲアッセイを使用して検出可能限界未満であるＨＢＶ ＤＮＡの減少を有する。いくつかの実施形態において、対象は、検出限界未満であるＨＢＶ ＲＮＡレベルを有する。
いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）８週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１２週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１６週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１８週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２４週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３０週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３６週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４４週間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１２ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１８ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２４ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３０ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３６ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４２ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４４ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）５０ヶ月間の毎日の投与後、対象は、ＨＢｅＡｇにおいて０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する。
いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２週間の毎日の投与後、対象は、対象における検出レベル未満であるＢ型肝炎ウイルスレベルを有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４週間の毎日の投与後、対象は、対象における検出レベル未満であるＢ型肝炎ウイルスレベルを有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）８週間の毎日の投与後、対象は、対象における検出レベル未満であるＢ型肝炎ウイルスレベルを有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１８週間の毎日の投与後、対象は、対象における検出レベル未満であるＢ型肝炎ウイルスレベルを有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２４週間の毎日の投与後、対象は、対象における検出レベル未満であるＢ型肝炎ウイルスレベルを有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３０週間の毎日の投与後、対象は、対象における検出レベル未満であるＢ型肝炎ウイルスレベルを有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３６週間の毎日の投与後、対象は、対象における検出レベル未満であるＢ型肝炎ウイルスレベルを有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４２週間の毎日の投与後、対象は、対象における検出レベル未満であるＢ型肝炎ウイルスレベルを有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４４週間の毎日の投与後、対象は、対象における検出レベル未満であるＢ型肝炎ウイルスレベルを有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１２ヶ月間の毎日の投与後、対象は、対象における検出レベル未満であるＢ型肝炎ウイルスレベルを有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）１８ヶ月間の毎日の投与後、対象は、対象における検出レベル未満であるＢ型肝炎ウイルスレベルを有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）２４ヶ月間の毎日の投与後、対象は、対象における検出レベル未満であるＢ型肝炎ウイルスレベルを有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３０ヶ月間の毎日の投与後、対象は、対象における検出レベル未満であるＢ型肝炎ウイルスレベルを有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）３６ヶ月間の毎日の投与後、対象は、対象における検出レベル未満であるＢ型肝炎ウイルスレベルを有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４２ヶ月間の毎日の投与後、対象は、対象における検出レベル未満であるＢ型肝炎ウイルスレベルを有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）４４ヶ月間の毎日の投与後、対象は、対象における検出レベル未満であるＢ型肝炎ウイルスレベルを有する。いくつかの実施形態において、（化合物１および本明細書に記載のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の組み合わせの）５０ヶ月間の毎日の投与後、対象は、対象における検出レベル未満であるＢ型肝炎ウイルスレベルを有する。
停止基準
いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、停止基準、すなわち、Ｂ型肝炎のために処置された対象が、もはや化合物１およびエンテカビル、テノホビルまたはテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を組み合わせて投与されないことが満たされた場合の基準、を有する。いくつかの実施形態において、対象は、化合物または併用療法を投与する前に、ウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陰性である。他の態様において、対象は、化合物または併用療法を投与する前に、ウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性である。他の実施形態において、対象は、化合物または併用療法を投与する前に、未処置であり、ＨＢｅＡｇ陽性である。いくつかの実施形態において、化合物は、実施例、例えば、本明細書の実施例１～５に記載されるような固体剤形で患者に投与される。いくつかの実施形態において、３００ｍｇの化合物は、実施例、例えば、本明細書の実施例１～５に記載されるような固体剤形で患者に投与される。
対象は、ある量の化合物、すなわち、化合物１を、例えば、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、または約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、およびヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を、約１２週間、約１８週間、約２４週間、約２８週間、約３２週間、約３６週間、約３８週間、約４０週間、約４２週間、約４４週間、約５０週間、約５６週間、約６０週間、約６４週間、約６８週間、約７０週間、約７２週間、約７４週間、約７６週間、約７８週間、約８０週間、または約８４週間、毎日投与される。化合物１は、本明細書に開示される医薬組成物、例えば、噴霧乾燥分散体で投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、実施例、例えば、本明細書の実施例５に記載されている形態で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、実施例、例えば、本明細書の実施例１～５に記載されるような固体剤形で患者に投与される。いくつかの実施形態において、３００ｍｇの化合物は、実施例、例えば、本明細書の実施例１～５に記載されるような固体剤形で患者に投与される。対象は、例えば、化合物１とヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の併用療法を受けている間に、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡおよびＨＢｅＡｇについて評価される。約４２週間、約４４週間、約５０週間、約５６週間、約６０週間、約６４週間、約６８週間、約７０週間、約７２週間、約７４週間、約７６週間、約７８週間、約８０週間、または約８４週間の後に、対象が停止基準を満たす場合、その後、化合物１およびヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与が停止される。
いくつかの実施形態において、停止基準は、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度および５ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれ未満のＨＢｅＡｇ濃度を有することである。他の態様では、停止基準は、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度を有し、ＨＢｅＡｇ陰性であることである。
例えば、化合物の投与または併用療法の前にウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陰性であった対象が、化合物を投与する第７６週前の少なくとも６か月間、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度および、５ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれ未満のＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、化合物およびヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を停止する。化合物の投与または併用療法の前にウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陰性であった対象が、化合物を投与する第５２週、第７２週、第７４週、第７６週、第７８週、第８０週、または第８２週前の少なくとも４ヶ月間、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度および５ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれ未満のＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、化合物およびヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を停止する。化合物の投与または併用療法の前にウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陰性であった対象が、化合物を投与する第５２週、第７２週、第７４週、第７６週、第７８週、第８０週、または第８２週前の少なくとも３ヶ月間、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度および、５ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれ未満のＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、化合物およびヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を停止する。化合物の投与または併用療法の前にウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陰性であった対象が、化合物を投与する第５２週、第７２週、第７４週、第７６週、第７８週、第８０週、または第８２週前の少なくとも８ヶ月間、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度および、５ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれ未満のＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、化合物およびヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を停止する。化合物１の投与を停止し、ヌクレオシド（ヌクレオチド）を停止した後、対象は、最長３年間、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度およびＨＢｅＡｇ濃度についてモニターされる。
いくつかの実施形態において、対象は、処置期間、例えば、７６週間にわたって、化合物１およびヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、対象は、初期期間、例えば、２４週間にわたって、プラセボおよびヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を投与され、その後、処置期間中の数週間、例えば、第２４週～第７６週にわたって、化合物１およびヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を組み合わせて投与される。化合物１とヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を最初に組み合わせて受けた対象、およびプラセボとヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を最初に受けた対象は、両方とも、処置期間の終わり、例えば、第７６週に、停止基準を評価される。
例えば、化合物の投与または併用療法の前にウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性であった対象が、化合物を投与する第７６週前の少なくとも６か月間、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度および、５ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれ未満のＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、化合物およびヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を停止する。化合物の投与または併用療法の前にウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性であった対象が、化合物を投与する第７２週、第７４週、第７６週、第７８週、第８０週、または第８２週前の少なくとも４ヶ月間、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度および、５ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれ未満のＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、化合物およびヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を停止する。化合物の投与または併用療法の前にウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性であった対象が、化合物を投与する第７２週、第７４週、第７６週、第７８週、第８０週、または第８２週前の少なくとも３ヶ月間、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度および、５ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれ未満のＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、化合物およびヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を停止する。化合物の投与または併用療法の前にウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性であった対象が、化合物を投与する第７２週、第７４週、第７６週、第７８週、第８０週、または第８２週前の少なくとも８ヶ月間、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度および、５ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれ未満のＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、化合物およびヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を停止する。ウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性の対象が、化合物を投与する第７６週前の６ヶ月間に、２０ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれを超えるＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度または５ＩＵ／ｍＬを超えるＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、化合物の投与を停止し、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を継続する。ウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性の対象が、化合物を投与する第７２週、第７４週、第７６週、第７８週、第８０週、または第８２週前の６ヶ月間に、２０ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれを超えるＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度または５ＩＵ／ｍＬを超えるＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、化合物の投与を停止し、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を継続する。ウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性の対象が、化合物を投与する第７２週、第７４週、第７６週、第７８週、第８０週、または第８２週前の３ヶ月間に、２０ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれを超えるＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度または５ＩＵ／ｍＬを超えるＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、化合物の投与を停止し、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を継続する。イルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性の対象が、化合物を投与する第７２週、第７４週、第７６週、第７８週、第８０週、または第８２週前の４ヶ月間に、２０ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれを超えるＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度または５ＩＵ／ｍＬを超えるＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、化合物の投与を停止し、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を継続する。ウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性の対象が、化合物を投与する第７２週、第７４週、第７６週、第７８週、第８０週、または第８２週前の３ヶ月間に、２０ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれを超えるＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度または５ＩＵ／ｍＬを超えるＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、化合物の投与を停止し、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を継続する。ウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性の対象が、化合物を投与する第７２週、第７４週、第７６週、第７８週、第８０週、または第８２週前の８ヶ月間に、２０ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれを超えるＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度または５ＩＵ／ｍＬを超えるＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、化合物の投与を停止し、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を継続する。対象が停止基準を満たしている場合、対象は、化合物の投与が停止された後、最長３年間、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度およびＨＢｅＡｇ濃度についてモニターされる。対象が停止基準を満たさない場合、対象は、最長１２週間、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度およびＨＢｅＡｇ濃度についてモニターされる。
対象が化合物１およびヌクレオシド（ヌクレオチド）の併用療法を開始する前に、未処置およびＨＢｅＡｇ陽性であるため、化合物（すなわち、化合物１）およびヌクレオシド（ヌクレオチド）を７６週間投与した後、対象は、化合物を投与する第７６週前のベースラインから２．５ｌｏｇ１０Ｕ／ｍＬに等しいまたはそれを超えるｐｇＲＮＡの低下を有する場合、化合物とヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を最大４８週間継続する。対象が、化合物を投与する第７６週前から２．５ｌｏｇ１０Ｕ／ｍＬ未満というｐｇＲＮＡ低下を有する場合、化合物の投与を停止し、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を継続する。
対象が化合物１およびヌクレオシド（ヌクレオチド）の併用療法を開始する前に、未処置およびＨＢｅＡｇ陽性であるため、化合物（すなわち、化合物１）およびヌクレオシド（ヌクレオチド）を７２週、７４週、７６週、７８週、８０週、または８２週間投与した後、対象は、ベースラインから２．５ｌｏｇ１０Ｕ／ｍＬに等しいまたはそれを超えるｐｇＲＮＡの低下を有する場合、化合物とヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を最大４８週間継続する。対象は、化合物を投与する７２週、７４週、７６週、７８週、８０週、または８２週前のベースラインから２．５ｌｏｇ１０Ｕ／ｍＬ未満というｐｇＲＮＡ低下を有する場合、化合物の投与を停止し、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を継続する。
いくつかの実施形態において、化合物は、実施例、例えば、本明細書の実施例１～５に記載されるような固体剤形で患者に投与され、本明細書に記載の方法に従って、例えば、３００ｍｇの化合物１を投与し、ＨＢＶの処置を必要とする対象においてＨＢＶの処置のためにヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を投与する。
いくつかの実施形態において、化合物は、実施例、例えば、本明細書の実施例１～５に記載されるような固体剤形で患者に投与され、本明細書に記載の方法に従って、例えば、約２５０ｍｇから約３５０ｍｇの化合物１を投与し、ＨＢＶの処置を必要とする対象においてＨＢＶの処置のためにヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を投与する。
この態様に従って使用する場合、適切な投与量は、例えば、使用される特定の化合物、投与方法、および処置すべき感染症ならびに処置すべき特定の感染症の性質および重症度に応じて変化すると予想され、処置する医師の範囲内にある。通常、示された投与用量は、約０．１～約１０００μｇ／ｋｇ体重の間の範囲であり得る。いくつかの場合において、化合物の投与用量は、４００μｇ／ｋｇ体重未満であり得る。他の場合において、投与用量は、２００μｇ／ｋｇ体重未満であり得る。さらに他の場合において、投与用量は、約０．１～約１００μｇ／ｋｇ体重の間の範囲であり得る。用量は、慣習的に毎日１回、または例えば、１日４回までの分割用量で、または持続放出型の形態で投与することができる。
本開示の医薬組成物は、任意の従来の経路、特に、経腸的、局所的、経口的、経鼻的、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で、坐剤を介して、または非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または腹腔内注射用の注射用液剤または懸濁剤の形で、投与することができる。適切な医薬組成物には、１またはそれを超える生理学的に許容され得る担体または賦形剤を使用して、従来の方法で製剤化されたもの、および既知のものおよび市販されて現在臨床現場で使用されているもののいずれかが、含まれる。したがって、医薬組成物は、経口、頬側、局所、非経口、直腸または経皮投与用に、または吸入または吹送（経口または経鼻のいずれか）による投与に適した形態で、製剤化することができる。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容され得る賦形剤を用いて、従来の手段によって調製される錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与用の液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態をとることができ、またはそれらは、使用前に水または他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提示され得る。そのような液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂肪）；乳化剤（例：レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例：アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存料（例：メチルまたはプロピル－ｐ－ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）などの薬学的に許容され得る添加剤を用いた、従来の手段によって調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝塩、香味剤、着色料および甘味料を含み得る。
経口投与用の医薬組成物はまた、長期間にわたって活性化合物の制御放出または持続放出を与えるように適切に製剤化され得る。頬側投与の場合、組成物は、当業者に知られている従来の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることができる。
医薬組成物はまた、注射によって、例えばボーラス注射または持続注入によって、非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器に保存料を加えたもの、で提示することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの添加剤を含むことができる。あるいは、組成物は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質フリーの水で構成するための粉末形態であり得る。医薬組成物はまた、例えば、ココアバターや他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤または保持浣腸として、直腸投与用に製剤化され得る。独立して、および第２の活性剤を含む組成物を介して第２の活性剤を投与することを含む方法もまた、本明細書で企図される。例えば、ＨＢＶに感染することに加えて、対象または患者は、ＨＢＶ感染に関連する併存症、すなわち、ＨＢＶに関連する、悪化する、またはＨＢＶに感染することによって引き起こされる疾患および他の有害な健康状態をさらに有し得る。本明細書で企図されるのは、これらのＨＢＶ感染関連状態を処置することが以前に示された少なくとも１つの他の薬剤と組み合わせた医薬組成物である。
場合によっては、開示された医薬組成物は、ヌクレオシド類似体、および他の集合エフェクター、例えばメチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（ＨＡＰ－１）などのヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）を含む、１またはそれを超える抗ウイルス剤と組み合わせた併用療法の一部として投与することができる。例えば、本明細書で提供されるのは、第１の量の化合物１および第２の量の抗ウイルス剤、または他の抗ＨＢＶ剤、例えばＨＢＶキャプシド集合プロモーター（例えば、ＧＬＳ４、ＢＡＹ ４１－４１０９、ＡＴ－１３０、ＤＶＲ－２３（例えば、以下に示すような）からなる群から選択される第２の量の第２の化合物を患者に投与することを含む、Ｂ型肝炎感染症に罹患している患者を処置する方法である：
Figure 2022532935000015
 ；ＮＶＲ ３－７７８、ＮＶＲ１２２１（コードによる）；およびＮ８９０（以下に示す）：
Figure 2022532935000016
 ；以下の特許出願に開示されているものなどの他のＣｐＡＭ（参照により本明細書に組み込まれる：国際公開第２０１４０３７４８０号パンフレット、国際公開第２０１４１８４３２８号パンフレット、国際公開第２０１３００６３９４号パンフレット、国際公開第２０１４０８９２９６号パンフレット、国際公開第２０１４１０６０１９号パンフレット、国際公開第２０１３１０２６５５号パンフレット、国際公開第２０１４１８４３５０号パンフレット、国際公開第２０１４１８４３６５号パンフレット、国際公開第２０１４１６１８８８号パンフレット、国際公開第２０１４１３１８４７号パンフレット、国際公開第２０１４０３３１７６号パンフレット、国際公開第２０１４０３３１６７号パンフレットおよび国際公開第２０１４０３３１７０号パンフレット）；エンテカビル（バラクルード）、ラミブジン（エピビル－ＨＢＶ）、テルビブジン（チゼカ、セビボ）、アデフォビルジピボキシル（ヘプセラ）、テノホビル（ビリード）、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（ＴＡＦ）、テノホビルのプロドラッグ（例：ＡＧＸ－１００９）、Ｌ－ＦＭＡＵ（クレブジン）、ＬＢ８０３８０（ベシフォビル）などのウイルスポリメラーゼを妨害するヌクレオシド類似体および：
Figure 2022532935000017
 ；ＭｙｒｃｌｕｄｅｘＢおよび関連するリポペプチド誘導体などのウイルス侵入阻害剤；以下に示すように、ＲＥＰ ９ＡＣ’および関連する核酸ベースの両親媒性ポリマー、ＨＢＦ－０５２９（ＰＢＨＢＶ－００１）、ＰＢＨＢＶ－２－１５などのＨＢｓＡｇ分泌阻害剤：
Figure 2022532935000018
 ；および、以下に示すＢＭ６０１：
Figure 2022532935000019
 ；ＮＺ－４／Ｗ２８Ｆなどのヌクレオカプシド形成または完全性の破壊因子：
Figure 2022532935000020
 ；ＢＳＢＩ－２５、ＣＣＣ－０３４６、ＣＣＣ－０９７５などのｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤（以下に示す）：
Figure 2022532935000021
 。Ｗａｎｇ Ｙ，ｅｔ ａｌ，Ｔｒａｎｓｂｏｄｙ ａｇａｉｎｓｔ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｃｏｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１４；／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｉｎｔｉｍｐ．２０１５．０１．０２８にある）に記載されているものなどのＨＢｃ指向性トランスボディ；抗ウイルスコアタンパク質変異体（Ｃｐ１８３－Ｖ１２４Ｗおよび国際公開第２０１３／０１００６９号パンフレット、国際公開第２０１４／０７４９０６号パンフレット（それぞれ参照により組み込まれる）に記載されている関連する変異など）；ＨＢＶ ＲＮＡを標的とするＲＮＡｉ、アンチセンスおよび核酸ベースのポリマーなどのＨＢｘ相互作用の阻害剤；例えば、ＲＮＡｉ（例えば、ＡＬＮ－ＨＢＶ、ＡＲＣ－５２０、ＴＫＭ－ＨＢＶ、ｄｄＲＮＡｉ）、アンチセンス（ＩＳＩＳ－ＨＢＶ）、または核酸ベースのポリマー：（ＲＥＰ ２１３９－Ｃａ）；ペグ化ＩＦＮ２ｂ、ＩＦＮラムダ１ａおよびＰＥＧ ＩＦＮラムダ１ａ、ウェルフェロン、インフェルゲン、ＣＢＥ１１およびＢＳ１などのリンホトキシンベータアゴニスト）；Ｔｈｙｍｏｓｉｎ ａｌｐｈａ－１（Ｚａｄａｘｉｎ）およびインターロイキン－７（ＣＹＴ１０７）などの非インターフェロン免疫エンハンサー；ＧＳ－９６２０、ＣＹＴ００３、レシキモドなどのＴＬＲ－７／９アゴニスト；ＮＶＰ０１８などのシクロフィリン阻害剤；ＯＣＢ－０３０；ＳＣＹ－６３５；Ａｌｉｓｐｏｒｉｖｉｒ；ＮＩＭ８１１および関連するシクロスポリン類似体；ＧＳ－４７７４、ＴＧ１０５０、コア抗原ワクチンなどのワクチン；ビリナパントや他のＩＡＰ拮抗薬などのＳＭＡＣ模倣薬；ＫＭＴ阻害剤（ＥＺＨ１／２、Ｇ９ａ、ＳＥＴＤ７、Ｓｕｖ３９阻害剤）、ＰＲＭＴ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＳＩＲＴアゴニスト、ＨＡＴ阻害剤、ＷＤアンタゴニスト（例：ＯＩＣＲ－９４２９）、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＰＥ阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＪＭＪＤ ＨＤＭ阻害剤、およびブロモドメイン拮抗剤；ＴＫＢ１アンタゴニストなどのキナーゼ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＳＲＰＫ阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＡＴＭおよびＡＴＲキナーゼ阻害剤；ＳＴＩＮＧアゴニスト；リバビリン；Ｎ－アセチルシステイン；ＮＯＶ－２０５（ＢＡＭ２０５）；ニタゾキサニド（アリニア）、Ｔｉｚｏｘａｎｉｄｅ；ＳＢ９２００小分子核酸ハイブリッド（ＳＭＮＨ）；ＤＶ－６０１；アルビドール；ＦＸＲアゴニスト（ＧＷ４０６４やＦｅｘａｒａｍｉｎなど）；抗体、治療用タンパク質、遺伝子治療、およびウイルス成分または相互作用する宿主タンパク質に対する生物学的製剤。
いくつかの実施形態において、本開示は、Ｂ型肝炎感染の処置を必要とする患者においてＢ型肝炎感染を処置する方法を提供し、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、およびＨＢＶキャプシド集合プロモーター、ＨＢＦウイルスポリメラーゼ干渉ヌクレオシド、ウイルス侵入阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、ヌクレオキャプシド形成の破壊因子、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、抗ウイルスコアタンパク質変異体、ＨＢｃ指向性トランスボディ、ＨＢＶ ＲＮＡを標的とするＲＮＡｉ、免疫刺激剤、ＴＬＲ－７／９アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＳＭＡＣ模倣薬、エピジェネティックモジュレーター、キナーゼ阻害剤、およびＳＴＩＮＧアゴニストからなる群からそれぞれ選択される１またはそれを超える他のＨＢＶ剤を含む医薬組成物を投与すること、を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、Ｂ型肝炎感染の処置を必要とする患者においてＢ型肝炎感染を処置する方法を提供し、第１の量の、化合物１を含む開示された医薬組成物を投与すること、および第２の量のＨＢＶキャプシド集合プロモーターを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、第１および第２の量は一緒になって薬学的に有効量を含む。第１の量、第２の量、またはその両方は、単剤療法として投与される有効量の各化合物と同じ、より多い、またはそれ未満であってよい。治療有効量の開示された化合物および抗ウイルス剤は、対象に共投与され得る、すなわち、任意の所与の順序で、同じまたは異なる投与経路によって、同時にまたは別々に対象に投与され得る。場合によっては、最初に化合物１の投与を開始することが有利であってよく、例えば、抗ウイルス剤の投与の開始前の１またはそれを超える日、または数週間であってよい。さらに、上記の併用療法と組み合わせて追加の薬物を投与することができる。
別の実施形態において、化合物１は、検出部分、例えば、フルオロフォア部分（そのような部分は、例えば、ウイルスへの結合の際および／または光子励起の際に特定の光周波数を再放射することができる）と、コンジュゲートされ得る（例えば、直接または分子リンカーを介して、開示された化合物の遊離炭素、窒素（例えば、アミノ基）、または酸素（例えば、活性エステル）に共有結合される）。企図されるフルオロフォアには、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＢＯＤＩＰＹ ＦＬ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ならびにフルオレセイン、ローダミン、シアニン、インドカルボシアニン、アントラキノン、蛍光タンパク質、アミノクマリン、メトキシクマリン、ヒドロキシクマリン、Ｃｙ２、Ｃｙ３などが含まれる。検出部分にコンジュゲートされたそのような開示された化合物は、例えば、ＨＢＶまたはＨＢＶ感染の生物学的経路を検出するための方法、例えば、インビトロまたはインビボ；および／または生物活性について新しい化合物を評価する方法で、使用され得る。
本明細書に記載の発明をより完全に理解できるようにするために、以下の実施例を示す。これらの例は、例示のみを目的としており、いかなる方法であっても本発明を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。
実施例１ 噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）製剤
表１に示すように、４つの化合物１－ポリマー分散体製剤を調製した。化合物１とポリマーをアセトン／Ｈ２Ｏ（９５／５）に溶解した。各製剤を、２０：８０の化合物１：ポリマーの重量比の、アセトン／Ｈ２Ｏ（９５／５）から噴霧乾燥した。Ｂｕｃｈｉ Ｂ２９０噴霧乾燥機は、高効率（標準）サイクロン（閉ループ構成、０．７ｍｍ液体キャップおよび１．５ｍｍガスキャップ）で使用された。噴霧溶液ポンプの設定値は２２ｇ／分（±４）、噴霧溶液の噴霧化圧力は２８ ｐｓｉ（±５）、入口乾燥ガス温度は４２℃（±５）、乾燥ガス流量は１００％（アスピレーター設定値）、およびコンデンサー出口温度は－２０℃（±６）であった。このプロセスには、対流トレイ乾燥機（ディスパッチ４または１４ｆｔ３）を使用した二次乾燥ステップが含まれ、乾燥温度設定値は４０℃、ベッドの深さは約１インチ、および、合計乾燥時間は少なくとも２４時間であった。全固形分のバッチサイズは、２．５ｇであり、溶液組成は、８％固形分であった。
上で調製された化合物１の４つの製剤は、乾燥収率パーセンテージおよびＴｇと共に表１にリストされている。
表１
Figure 2022532935000022
 １ エボニック製ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００
２ 信越化学工業株式会社製ＡＱＯＡＴ（登録商標）－ＭＧ
３ 信越化学工業株式会社製ＡＱＯＡＴ（登録商標）－ＨＧ
４ 信越化学工業株式会社製ＨＰＭＣＰ ＨＰ－５５
化合物１および４つの噴霧乾燥固体分散体（ＳＤＤ）は、以下で説明するように、変調示差走査熱量測定（ＭＳＤＣ）、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、および非シンク溶解を使用して特性評価された。
ａ．変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）分析
変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ冷蔵冷却システム９０を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００示差走査熱量計を使用して実施された。ＭＤＳＣを使用して、ガラス転移温度（Ｔｇ）、低温結晶化温度（Ｔｃ）を測定した。これは、溶融温度よりも低い温度での結晶化イベント、および溶融温度（Ｔｍ）としてとして定義される。
化合物１の場合、Ｔｇは、溶融急冷法で測定し、溶融温度を超えて加熱し、急速に冷却して溶融材料をアモルファス状態でトラップした。得られたサンプルを分析したところ、Ｔｇは１１７℃、Ｔｃは１６４．０℃であった。溶融イベントは、３０１℃で観察された。Ｔｍ／Ｔｇ比（Ｋ／Ｋ）１．４７が、決定された。Ｔｍ／Ｔｇ比は、分子の結晶格子エネルギーとその再結晶化の傾向を示す強力な指標である。結晶性化合物１のサーモグラフを図１および２に示す。
４つの分散体製剤（すなわち、表１にリストされた実施例１で調製された製剤１～４）の熱分析を、図３に示す。すべての分散体は、単一のＴｇを有することがわかり、密接に混合されたアモルファス固体分散体が良好な均質性を有することを示している。Ｔｇは、物理的安定性の指標であり、長期貯蔵中にＡＰＩが再結晶する傾向が低いことを示している。
ｂ．粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析
ＰＸＲＤは、噴霧乾燥製剤の結晶化度を評価するためにＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｐｈａｓｅｒ Ｘ線回折計を使用して実行された。アモルファス材料は、結晶性材料に見られる離散的なピークがない、アモルファスハロー回折パターンを示す。結晶性化合物１の回折パターンを図４に示す。
製剤１～４のＰＸＲＤディフラクトグラムを図５に示す。ＰＸＲＤによる特性評価は、ＳＤＤディフラクトグラムに結晶性ピークが観察されなかったため、ＳＤＤがアモルファス分散体であることを示している。
ｃ．走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）分析
ＳＥＭサンプルを、Ｐｏｌａｒｏｎ Ａｕｔｏｃｏａｔｅｒ Ｅ５２００を使用して、金の薄い導電層でコーティングした接着性のカーボンコーティングされたサンプルスタブに試験サンプル（すなわち、ＳＤＤ粒子または結晶性化合物１）を分散させることによって調製した。サンプルは、高真空モードで動作するＥｖｅｒｈａｒｔ－Ｔｈｏｒｎｌｅｙ（第２電子）検出器を備えたＦＥＩ Ｑｕａｎｔａ ２００ＳＥＭを使用して分析した。定性的な表面粒子形態分析のために、さまざまな倍率の顕微鏡写真を取得した。結晶性化合物１のＳＥＭ画像を図６および７に示す。
図８～１１は、実施例１に開示された４つの製剤の５０００倍の倍率でのＳＤＤ粒子のＳＥＭ画像を示す（表１を参照のこと）。図８は、製剤２を示し、図９は、製剤３を示し、図１０は、製剤１を示し、および図１１は、製剤４を示す。典型的なＳＤＤの形態は、滑らかな表面を有する球全体と崩壊した球で構成されていることが観察される。製剤１～４のいずれにおいても結晶性物質は観察されなかった。
ｄ．非シンク溶解分析
実施例１で調製され、表１に記載された各ＳＤＤ（すなわち、製剤１～４）のインビトロ薬物溶解性能は、胃および腸の両方への曝露のためのｐＨおよび胆汁酸塩濃度を刺激する２段階胃移動非シンク溶解試験によって評価された。薬物サンプルは、０．１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（シミュレートされた胃液またはＳＧＦ）で３０分間開始され、その時点で等体積の濃縮された絶食状態のシミュレートされた腸液（ＦａＳＳＩＦ）がＳＧＦに添加され、ＦａＳＳＩＦ（１００ｍＭ ＰＢＳ、２．２４ｍｇ／ｍＬ ＳＩＦ、Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ Ｉｎｃ．）の最終ｐＨを６．８にした。
製剤１～４のＳＤＤおよび結晶性化合物１の溶解性能を試験した。溶解試験は、低ｐＨ環境（ＳＧＦ）に３０分間曝露した後、生体関連腸媒体（ＦａＳＳＩＦ）へのバルク結晶性化合物１の溶解度を超える薬物の過飽和を測定するために使用される。試験中に、サンプルはＳＧＦ［理論上のＣｍａｘ＝１０００μＡ／ｍＬ］からＦａＳＳＩＦ ＳＧＦ ［理論上のＣｍａｘ＝５００μＡ／ｍＬ］に移された。結果を表２に報告する。
表２
Figure 2022532935000023
 ａ Ｃｍａｘ ＦａＳＳＩＦ＝ＦａＳＳＩＦに移した後の最大薬物濃度
ｂ Ｃ２１０＝ＦａＳＳＩＦに移した後１８０分での薬物濃度
ｃ ＡＵＣ３５－２１０ＦａＳＳＩＦ＝３５～２１０分でＦａＳＳＩＦに移した後の曲線下面積
バルク結晶性化合物１と比較した、製剤１～４のＳＤＤについてのＳＧＦ／ＦａＳＳＩＦ非シンク溶解試験を図１２に示す。製剤２および３は、バルク結晶性薬物（ＡＵＣＳＤＤ／ＡＵＣＡＰＩ）と比較して、可溶化薬物について４～５倍の増強をもたらした。
ｅ．懸濁液安定性
製剤２および製剤４のＳＤＤの懸濁液安定性は、０．５ｗｔ％のＭＥＴＨＯＣＥＬＡ４Ｍ（登録商標）（メチルセルロース、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）の１ｍＬ当たり４０ｍｇ活性（２００ｍｇ ＳＤＤ）の懸濁液濃度で評価した。ＳＤＤは、実施例１に開示されるように、２０：８０の化合物１：ポリマー比で調製された。ＳＧＦ／ＦａＳＳＩＦ溶解を使用して、４時間後にＳＤＤ懸濁液の性能をモニターした。ＳＤＤ懸濁液は、調製の４時間後に投与された。
製剤２および製剤４のＳＤＤについて、４時間までの安定した溶解性能（室温２１℃で１００ｒｐｍの撹拌で保存した場合）が観察され、これは、懸濁液の構成後のインビボ投与に十分な時間を与える。試験されたＳＤＤ製剤の懸濁液安定性の結果は、図１３および表３；ならびに図１４および表４に見出すことができる。
図１３は、乾燥粉末として投与された製剤２のＳＤＤと比較して、構成の４時間後に投与された、０．５％ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ａ４Ｍ（登録商標）（メチルセルロース、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから市販）の懸濁液として調製されたＳＤＤについてのＳＧＦ／ＦａＳＳＩＦ非シンク溶解試験結果を示す。表３も参照のこと。
表３ 製剤２
Figure 2022532935000024
図１４は、乾燥粉末として投与された製剤４のＳＤＤと比較して、構成の４時間後に投与された、０．５％ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ａ４Ｍ（登録商標）（メチルセルロース、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから市販）の懸濁液として調製された製剤４のＳＤＤについてのＳＧＦ／ＦａＳＳＩＦ非シンク溶解試験結果を示す。表４も参照のこと。
表４ 製剤４
Figure 2022532935000025
結果に基づいて、ＳＤＤの懸濁液は、結晶化も性能の有意な変化も予想されることなく、投与前に少なくとも４時間保持することができる。
ｆ．促進安定性試験
製剤２および４のＳＤＤは、乾燥剤を含む密閉包装で２～８℃、２５℃／６０％ＲＨ、および４０℃／７５％ＲＨで４週間エージングした。エージングした製剤は、ＰＸＲＤを用いて分析された。エージングしたＳＤＤ製剤のＰＸＲＤ分析は、製剤２および４のＳＤＤが、アモルファスのままであり、４週間後に検出可能な結晶性物質がないことを示している。図１７および図１８を参照のこと。図１７は、４週間の安定後の製剤２のＰＸＲＤディフラクトグラムを示している。図１８は、４週間の安定後の製剤４のＰＸＲＤディフラクトグラムを示している。
実施例２ ジェットミルによる微粉化
化合物１のバルク薬物材料は、Ｊｅｔ－Ｏ－Ｍｉｚｅｒ Ｍｉｌｌを使用したジェットミルによって粒子サイズ縮小に供した。２２４ｍｇの微粉化化合物１が収集され、２２．４％の回収率が得られた。１０，０００倍の倍率での微粉化化合物１のＳＥＭ画像から、目視観察からの平均粒子サイズは１０μｍ未満であった。化合物１のＸ線回折を実施して、粒子サイズ縮小中に多形変換が起こったかどうかを決定した。初期および粉砕された化合物１のディフラクトグラムは、バルク材料のジェットミリングが、結晶性形態に影響を及ぼさなかったことを示した。図１５は、バルク結晶性化合物１と比較した、微粉化された化合物１のＰＸＲＤディフラクトグラムを示す。
ジェットミルされた材料と結晶性化合物１の溶解性能を非シンク溶解試験で試験し、生体関連腸媒体（ＦａＳＳＩＦ）中の３０分間の低ｐＨ環境（ＳＧＦ）への曝露後のバルク結晶性化合物１の溶解度を超える薬物の過飽和を測定した。試験中に、サンプルは、ＳＧＦからＦａＳＳＩＦ ＳＧＦに移された。図１６は、バルク結晶性化合物１と比較した、微粉化された化合物１のＳＧＦ／ＦａＳＳＩＦ非シンク溶解試験を示している。結果を以下の表５に報告する。
表５
Figure 2022532935000026
 実施例３ 錠剤製剤
製剤４のＳＤＤを賦形剤と組み合わせ、錠剤に組み込んだ。
表６に詳述されている製剤１０において、製剤４のＳＤＤは、顆粒内賦形剤および顆粒外賦形剤と組み合わされた。顆粒内賦形剤は、微結晶セルロース、マンニトール、タルク、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムであった。顆粒外賦形剤は、微結晶セルロース、マンニトール、タルク、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムであった。
表７に詳述されている製剤２０において、製剤４のＳＤＤは、顆粒内賦形剤および顆粒外賦形剤と組み合わされた。顆粒内賦形剤は、微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、タルク、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムであった。顆粒外賦形剤は、微結晶セルロース、マンニトール、タルク、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムであった。
表６ 製剤１０
Figure 2022532935000027
 表７ 製剤２０
Figure 2022532935000028
錠剤は、造粒によって調製された。図１９および２０は、製剤１０および２０の錠剤への圧縮圧力（Ｍ Ｐａ）対固体画分を示している。図１９は、製剤１０（ラウリル硫酸ナトリウムを含まない）の錠剤を調製するためのデータを提示し、図２０は、製剤２０（ラウリル硫酸ナトリウムを含む）の結果を示している。目標の固体画分は、０．６～０．７であった。
図２１および２２は、製剤１０および製剤２０についての圧縮圧力（ＭＰａ）対引張強度（ＭＰａ）を示している。図２１は、製剤１０（ラウリル硫酸ナトリウムを含まない）についての圧縮圧力（ＭＰａ）対引張強度（Ｍ Ｐａ）を示し、図２２は、製剤２０（ラウリル硫酸ナトリウムを含む）についての圧縮圧力（Ｍ Ｐａ）対引張強度（Ｍ Ｐａ）を示している。錠剤プレスは、０．３７５０×０．７４８０’’Ｍｏｄ．ＯｖａｌのＮａｔｏｌｉシングルパンチを使用した。目標引張強度は、１．０－１．４（Ｍ Ｐａ）であった。
製剤１０および製剤２０の錠剤の溶解について調べた。溶解試験に使用した媒体は、０．０１Ｎ ＨＣｌ中の２．５％（ｗ／ｖ）ＣＴＡＢ（臭化セチルトリメチルアンモニウム）であった。錠剤は、図２３に示される放出プロファイルで溶解して約４５分で投与された。
各錠剤（製剤１０および製剤２０）（１００ｍｇ）のインビボ性能をサルＰＫ実験で調査した。製剤１０の結果を図２４に示し（１００ｍｇ／サルでのＰＯ１投与後の化合物１の血漿濃度）および製剤２０の結果を図２５（１００ｍｇ／サルでのＰＯ２投与後の化合物１の血漿濃度）に示す。製剤２０は、より高いＣｍａｘおよびより低いＴｍａｘ変動を有した。結果を表８に示す。
表８ 雄のカニクイザルへの製剤１０の錠剤または製剤２０の錠剤の単回経口投与後の化合物１への全身曝露の製剤差。
Figure 2022532935000029
 実施例４ 高薬物負荷製剤
化合物１およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ ＨＰ－５５）を含む噴霧乾燥固体分散体を、より高い薬物負荷について調査した。ＳＤＤは、実施例１に開示されるように調製されたが、異なる量の化合物１およびＨＰＭＣＰ ＨＰ－５５を用いて、表９に報告された製剤を得た。
表９
Figure 2022532935000030
 ＊信越化学工業株式会社製ＨＰＭＣＰ ＨＰ－５５
図２６は、表９にリストされている４つの高薬物負荷ＳＤＤについてのＰＸＲＤ結果を示している。図２６に示すように、４つの高薬物負荷ＳＤＤのＰＸＲＤ結果は、高薬物負荷ＳＤＤの４つすべてが、アモルファスであることを示している。
図２７は、４つの高薬物負荷ＳＤＤについてのＭＤＳＣ結果を示している。図２７に示すように、高薬物負荷ＳＤＤは、単一の高Ｔｇを示す。製剤の安定性は、１ヶ月後に調査された。１ヶ月後、化学的プロファイルの変化は、観察されなかった。したがって、４つの高薬物負荷ＳＤＤは、１か月後、安定であった。
実施例５ 製剤
化合物１およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ ＨＰ－５５）を含む噴霧乾燥固体分散体は、実施例１に開示されたとおりであるが、異なる量の化合物１およびＨＰＭＣＰ ＨＰ－５５を用いて、表１０および表１１に報告された製剤をもたらした。
表１０
Figure 2022532935000031
Figure 2022532935000032
 表１１ Ｔ３製剤
Figure 2022532935000033
 表１０および１１に開示された製剤は、以下の実施例における試験で使用された。試験２０１では、Ｔ１とＴ２の両方が使用された。試験２０２では、Ｔ２のみが使用された。試験２１１では、Ｔ２とＴ３の両方が使用された。
実施例６ 慢性Ｂ型肝炎対象についての有限処置としての化合物１＋ヌクレオシド（ヌクレオチド）の試験
３００ｍｇの化合物１と標準治療ヌクレオシド（ヌクレオチド）（ＳＯＣ ＮＵＣ）の併用療法を受けている対象は、血清ＨＢＶ ＤＮＡの持続的クリアランス、ウイルス抗原Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）、およびＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の定量的および定性的減少などの持続的ウイルス学的反応（ＳＶＲ）ならびに、循環ＨＢＶ ＲＮＡの減少などの探索的バイオマーカーについて、評価される。
対象は、３００ｍｇ 化合物１錠剤をＱＤ経口投与される。対象は、承認された添付文書に従って、ＳＯＣ ＮＵＣ（ＥＴＶ、ＴＤＦ、またはＴＡＦ）錠剤のＱＤ経口投与を継続する。
１日目に「完全奏効」を有する対象は、化合物１＋標準治療ヌクレオシド（ヌクレオチド）（ＳＯＣ ＮＵＣ）による強化処置期間を２８週間受け、その後、化合物１とＳＯＣ ＮＵＣの両方を中止する。対象は、ＳＶＲを評価するために、さらに２４週間の処置後のフォローアップのために集中的にモニターされる。処置後のフォローアップ後、対象は、合計３６か月までの長期の処置外のフォローアップ期間中に、さらに２４か月間モニターされる。
化合物１＋ＳＯＣ ＮＵＣの併用処置を受けた後、２４週目に「無反応」となった対象は、２８週目の来院時に試験を中止し、ＳＯＣ ＮＵＣ治療のみをさらに１２週間継続しながらフォローする。
この試験の４８週目までに「完全奏効」基準を満たしていない対象は、「部分的反応者」と見なされる。対象は、５２週目まで併用療法を継続し、５２週目で化合物１による治療を中止し、７６週目にわたるＳＯＣ ＮＵＣの間、フォローされる。
４８週目の来院までに「完全奏効」基準を満たした対象は、５２週目まで併用療法を継続し、その後、すべてのＨＢＶ処置（化合物１＋ＳＯＣ ＮＵＣの両方）を中止し、処置後さらなる２４週間のフォローアップのためにモニターされて７６週目にＳＶＲを評価する。処置後フォローアップの後、対象は、最長３６か月間の長期の処置外のフォローアップ期間中に、さらに１８か月間モニターされる。
一次転帰は、次のとおりである：（１）ＨＢｅＡｇ陽性対象における持続的なＨＢｅＡｇ減量（０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満）の対象数［時間枠：ベースラインから２４週目］；（２）ウイルス抑制が持続している対象の数（検出限界未満＝２０ＩＵ／ｍＬ）［時間枠：ベースラインから２４週目］；および、（３）ＨＢｓＡｇが１００ＩＵ／ｍＬ以下に減量または安定して減少した対象の数［時間枠：ベースラインから２４週目］
二次転帰は、以下を含む：（１）有害事象、早期中止、異常な安全性検査結果、異常な心電図（ＥＣＧ）、または異常なバイタルサインのある対象の数［時間枠：最長５２週まで］、（２）ベースラインで異常なアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）を有し、処置終了時（ＥＯＴ）および試験終了時（ＥＯＳ）に正常なＡＬＴを有する対象の数［時間枠：非応答者：ベースラインから２８週目（ＥＯＴ）、４０週目（ＥＯＳ）；早期完全奏効者：ベースラインから２８週目（ＥＯＴ）、３６ヶ月目（ＥＯＳ）；部分的応答者：ベースラインから５２週目（ＥＯＴ）、７６週目（ＥＯＳ）；晩期完全奏効者：ベースラインから５２週目（ＥＯＴ）、３６ヶ月目（ＥＯＳ）］；（３）併用処置でウイルス抗原／ＤＮＡが抑制／減量し、ウイルス抗原が治療からリバウンドした対象の数［時間枠：治療終了後最大３６ヶ月］。
対象の適格基準には、１８歳～７１歳までの成人とすべての性別が含まれる。
本試験における対象の組み入れ基準は、以下のとおりである。
１．インフォームドコンセントを提供する意思と能力があること。
２．以前に化合物１の試験に登録し、処置期間を完了し、治験責任医師の意見でコンプライアンスが実証されていること。
３．女性の対象は、試験とフォローアップの期間中、効果的な避妊法を使用することに同意するか、または少なくとも６ヶ月間外科的に不妊であるか、または閉経後２年以上経過し、血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルが閉経後の状態と一致していること。効果的な避妊方法には、男性または女性のコンドーム（破損のリスクが高いため、一緒に使用できない場合がある）、精管切除、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、ペッサリー、または子宮頸管キャップが含まれる。出産の可能性のある女性の対象は、血清妊娠試験が陰性でなければならない。
４．すべての異性愛者の活動的な男性の対象は、試験とフォローアップの期間中、効果的な避妊法を使用することに同意する必要がある。効果的な避妊方法には、男性または女性のコンドーム（破損のリスクが高いため、一緒に使用できない場合がある）、精管切除、ホルモンベースの避妊（男性対象の女性パートナーのみ）、ＩＵＤ、ペッサリー、または子宮頸管キャップが含まれる。
５．試験期間中、ライフスタイルの考慮事項（アルコール乱用を控えることを含む（１日あたり平均２標準的飲料を超えるアルコール消費（１標準飲料＝１０グラムのアルコール）として定義される）および違法な物質、ハーブもしくはその他の物質、または不要な一般用医薬品の使用を遵守することに同意すること。
６．慢性ＨＢＶ感染を除いて健康状態は良好であること。
７．経口医薬品を服用する能力があり、化合物１レジメンを遵守する意思があること。
本試験における対象の除外基準は、次のとおりである。
１．化合物１の以前の試験で、ＨＢＶ耐性関連バリアント（ＲＡＶ）の証拠やコンプライアンスの欠如を有してはならないこと。
２．化合物１の以前の試験中に、臨床的に重大であり、薬物に恐らく関連があるまたは関連がある可能性が高いと見なされる処置に起因する有害事象や検査室異常を有してはならず、治験責任医師または治験依頼者の意見では、この対象はこの試験に不適切である。
３．現在の臨床的に重大な心臓または肺疾患、慢性または再発性腎または尿路疾患、ＨＢＶ以外の肝疾患、内分泌障害、自己免疫障害、インスリンまたは血糖降下剤による処置を必要とする糖尿病、頻繁な処置を必要とする神経筋、筋骨格、または粘膜皮膚状態、処置を必要とする発作障害、または頻繁な医学的管理または薬理学的または外科的処置を必要とする他の病状があることは、治験責任医師または治験依頼者の意見では、その対象はこの試験に不適切である。
４．授乳中または妊娠中の女性、または化合物１試験の期間内に妊娠を希望する女性であること。
実施例７ ウイルス血症のＨＢｅＡｇ陽性、ＣＨＢ対象の処置のための化合物１＋ＮＵＣ対ＮＵＣのみを評価する試験
化合物１は、Ｆ０－Ｆ２肝線維症（または同等の）慢性Ｂ型肝炎の対象を対象に、二重盲検プラセボ（Ｐｂｏ）対照試験で調査される。この試験（試験２０２とも呼ばれる）では、２５人の未処置のＨＢｅＡｇ陽性ウイルス血症の対象が、エンテカビル（ＥＴＶ）＋３００ｍｇの化合物１またはＥＴＶ＋Ｐｂｏ処理レジメンに１：１（群１：群２）で無作為化される。図１は、試験のフローチャートを示している。
現在処置されていない慢性ＨＢＶの対象（群１）は、化合物１とＳＯＣ ＮＵＣ（エンテカビル［ＥＴＶ］）錠剤を２４週間経口投与される。対象は、承認された添付文書に従って、３００ｍｇ 化合物１錠剤をＱＤ経口投与、かつＳＯＣ ＮＵＣ（０．５ｍｇ ＥＴＶをＱＤ）を経口投与される。
現在処置されていない慢性ＨＢＶの対象（群２）は、適合プラセボとＳＯＣ ＮＵＣ（エンテカビル［ＥＴＶ］）錠剤を２４週間経口投与される。対象は、承認された添付文書に従って経口でＳＯＣ ＮＵＣ（０．５ｍｇ ＥＴＶをＱＤ）を受け取り、適合プラセボ錠剤をＱＤ経口投与される。
一次転帰は、プラセボ＋ＥＴＶと比較した、化合物１＋ＥＴＶでのベースライン（１日目）から１２週目または２４週目への平均ｌｏｇ１０ ＨＢＶ ＤＮＡの変化である。
二次転帰は、次のとおりである。（１）有害事象、早期中止、異常な安全性検査結果、心電図（ＥＣＧ）、またはバイタルサインのある対象の数［時間枠：フォローアップまで（最長３６週まで）］；（２）プラセボ＋ＥＴＶと比較した化合物１＋ＥＴＶの２４週目に正常なＡＬＴを有し、ベースラインに異常なアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）を有する対象の数［時間枠：ベースラインから２４週目］；（３）処置終了時にウイルスＤＮＡが定量限界未満に低下した対象のパーセンテージ（ＬＯＱ；プラセボ＋ＥＴＶと比較した化合物１＋ＥＴＶ）［時間枠：ベースライン、２、４、８、１２、１６、２０、２４、２８、および３６週目］；ＬＬＯＱ未満のＨＢＶ ＤＮＡレベルを有する参加者のパーセンテージが、評価される。（４）プラセボ＋ＥＴＶと比較した化合物１＋ＥＴＶのウイルス抑制までの時間の中央値（ＨＢＶ ＤＮＡが２０ＩＵ／ｍＬ未満として定義された）［時間枠：ベースライン、２、４、８、１２、１６、２０、２４、２８、および３６週目］；ウイルス抑制までの時間の中央値は、プラセボ＋ＥＴＶと比較して、化合物１＋ＥＴＶの対象間で計算および評価される。（５）プラセボ＋ＥＴＶと比較した化合物１＋ＥＴＶの耐性ＨＢＶバリアントが出現した対象の数［時間枠：ベースラインから３６週目］。（６）化合物１＋ＥＴＶ治療における化合物１のトラフレベル［時間枠：ベースライン、２、４、１２、２４、および２８週目］；ＳＯＣ ＮＵＣ（ＥＴＶ）と共投与された化合物１の血漿中濃度が決定される。（７）化合物１＋ＥＴＶ治療における化合物１のトラフ対ピーク比［時間枠：ベースライン、２、４、１２、２４、および２８週目］；ＳＯＣ ＮＵＣ（ＥＴＶ）と共投与された化合物１の血漿中濃度が決定される。（８）プラセボ＋ＥＴＶ治療と比較した化合物１＋ＥＴＶ治療のＥＴＶのトラフレベル［時間枠：ベースライン、２、４、１２、２４、および２８週目］；投与されたＳＯＣ ＮＵＣ（ＥＴＶ）の血漿中濃度が決定される。（９）プラセボ＋ＥＴＶ治療と比較した化合物１＋ＥＴＶ治療のＥＴＶのトラフ対ピーク比［時間枠：ベースライン、２、４、１２、２４、および２８週目］。投与されたＳＯＣ ＮＵＣ（ＥＴＶ）の血漿中濃度が決定される。
対象の主要な組み入れ基準は、以下のとおりである。
・１８～７０歳の男性または女性であること
・スクリーニングでＨＢｅＡｇ陽性であること
・慢性ＨＢＶ感染を除く一般的な健康状態にあること
・ＨＢＶウイルス量が２×１０５ＩＵ／ｍＬ以上であること
・スクリーニング時のＨＢｓＡｇが１０００ＩＵ／ｍＬを超えること
対象の主要な除外基準は、次のとおりである。
・ラミブジンまたはテルビブジンによる以前の処置、化合物１以外のＨＢＶの治験薬による以前の処置、または４週間を超えるその他のＳＯＣ処置のいずれかがあること
・ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＥＶまたはＨＤＶとの重複感染であること
・スクリーニング前またはスクリーニング時の任意の時点での肝代償不全（胃腸出血または食道静脈瘤を含む）の病歴または証拠があること
・臨床的に重大な心臓または肺疾患、慢性または再発性腎または尿路疾患、ＨＢＶ以外の肝疾患、内分泌障害、自己免疫障害、インスリンまたは血糖降下剤による処置を必要とする糖尿病、頻繁な処置を必要とする神経筋、筋骨格、または粘膜皮膚状態、処置を必要とする発作障害、または頻繁な医学的管理または薬理学的または外科的処置を必要とする他の病状があることは、治験責任医師または治験依頼者の意見では、その対象はこの試験に不適切である。
・スクリーニング前の過去６か月間の化合物１以外のＨＢＶの治験薬による以前の処置があること
・ＨＣＣの病歴
・授乳中または妊娠中の女性、または妊娠を希望する女性は、試験から除外される
・スクリーニング時の排他的検査パラメータ：
ｏ血小板数が１００，０００／ｍｍ３未満であること
ｏアルブミンが正常下限（ＬＬＮ）未満であること
ｏ直接ビリルビンが１．２×ＵＬＮを超えること
ｏスクリーニング時のＡＬＴが１０×ＵＬＮを超えること
ｏ血清アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）が１００ｎｇ／ｍＬ以上であること。スクリーニング時のＡＦＰがＵＬＮを超えるが、１００ｎｇ／ｍＬ未満の場合で、試験薬物の開始前の肝画像試験でＨＣＣの可能性が疑われる病変がないことが明らかになった場合、対象は適格である。
ｏ国際標準比（ＩＮＲ）が１．５×ＵＬＮを超えること
ｏＣＫＤ－ＥＰＩ式による糸球体濾過率（ＧＦＲ）が、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満であること
対象は、２週目および４週目に、ならびにその後２４週目まで毎月クリニックに戻る。臨床検査値、安全性およびＰＫ、ならびにＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢＶ ＲＮＡ、ＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇを含むＨＢＶバイオマーカーは、モニターされる。１２週目と２４週目に、検出可能なウイルスについて長期的血清サンプルをアッセイする。主要な有効性エンドポイントは、１２／２４週目でのＨＢＶ ＤＮＡのｌｏｇ１０低下であり、結果は表１２（下記）に報告される。表および図面では、化合物１をＣ１と略している。
表１２
Figure 2022532935000034
表１２に示すように、化合物１＋ＥＴＶで処置された対象は、ウイルスＲＮＡとウイルスＤＮＡの両方の減少を示し、化合物１＋Ｎｕｃの組み合わせは、Ｎｕｃ単独と比較して優れた抗ウイルス活性を実証する。図２は、ＨＢＶ ＤＮＡの低下を示し、図３は、表１２に報告された値に対するＨＢＶ ＲＮＡの低下を示している。図２および図３に見られるように、ＨＢＶウイルス血症（ＤＮＡ／ＲＮＡ）の有意に速く、より大きな低下が、Ｎｕｃ単独と比較して併用療法で見られる。
実施例８ 慢性Ｂ型肝炎の対象における補助療法として化合物１を評価する試験
化合物１は、Ｆ０－Ｆ２肝線維症（または同等の）慢性Ｂ型肝炎の対象において、二重盲検プラセボ（Ｐｂｏ）対照試験で調査される。この試験（試験２０１とも呼ばれる）では、標準治療（ＳＯＣ）Ｎｕｃ（ＥＴＶ）で既にウイルス抑制レベルにある４７人のＨＢｅＡｇ陽性および２６人のＨＢｅＡｇ陰性対象が、彼らのＳＯＣへの化合物１（３００ｍｇ）：Ｐｂｏの追加のために３：２に無作為化される。図２８は、試験のフローチャートを示している。
ウイルス学的に抑制された対象は、ＳＯＣ ＮＵＣ（ＥＴＶ、ＴＤＦ、またはＴＡＦ）錠剤とともに化合物１を２４週間経口投与される。対象は、３００ｍｇの化合物１錠剤をＱＤ経口投与され、対象は、承認された添付文書に従って、ＳＯＣ ＮＵＣ（ＥＴＶ、ＴＤＦまたはＴＡＦ）錠剤の経口投与（ＱＤ頻度）を継続した。
ウイルス学的に抑制された対象は、適合プラセボ錠剤を投与され、ＳＯＣ ＮＵＣ（ＥＴＶ、ＴＤＦ、またはＴＡＦ）を２４週間継続する。対象は、承認された添付文書に従って、適合プラセボ錠剤をＱＤ経口投与され、対象は、ＳＯＣ ＮＵＣ（ＥＴＶ、ＴＤＦ、またはＴＡＦ）錠剤を経口投与される。
一次転帰は、プラセボ＋ＳＯＣ ＮＵＣと比較した化合物１＋ＳＯＣ ＮＵＣのベースライン（１日目）から２４週目までの平均ｌｏｇ１０血清ウイルス抗原（ＨＢｓＡｇまたはＨＢｅＡｇ）の変化である［時間枠：ベースラインから２４週目］
二次転帰は、次のとおりである。（１）有害事象、早期中止、異常な安全性検査結果、心電図（ＥＣＧ）、またはバイタルサインのある対象の数［時間枠：フォローアップまで（最長３６週まで）］；（２）ベースラインに異常なアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）を有し、プラセボ＋ＮＵＣ療法と比較して化合物１＋ＮＵＣ療法で２４週目に正常なＡＬＴを有する対象［時間枠：ベースラインから２４週目］；（３）化合物１＋ＳＯＣ ＮＵＣ療法における化合物１のトラフレベル［時間枠：ベースライン、２、４、１２、２４、および２８週目］；（４）化合物１＋ＳＯＣ ＮＵＣ療法における化合物１のトラフ対ピーク比［時間枠：ベースライン、２、４、１２、２４、および２８週目］；（５）プラセボ＋ＳＯＣ ＮＵＣ療法と比較した化合物１＋ＳＯＣ ＮＵＣ療法のＳＯＣ ＮＵＣのトラフレベル［時間枠：ベースライン、２、４、１２、２４、および２８週目］；（６）プラセボ＋ＳＯＣ ＮＵＣ療法と比較した化合物１＋ＳＯＣ ＮＵＣ療法のＳＯＣ ＮＵＣのトラフ対ピーク比［時間枠：ベースライン、２、４、１２、２４、および２８週目］。
本試験における対象の主要な組み入れ基準は、以下のとおりである。
・１８～７０歳の男性または女性であること
・ＳＯＣ ＮＵＣ療法においてスクリーニングする前に、少なくとも６か月間ウイルス学的に抑制されたこと（ＨＢＶ ＤＮＡ≦ＬＯＱとして定義される）
・スクリーニング時のＨＢｅＡｇ陽性またはＨＢｅＡｇ陰性
・慢性ＨＢＶ感染を除く一般的な健康状態にあること
試験における対象の主要な除外基準は、次のとおりである。
・ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＥＶまたはＨＤＶとの重複感染であること
・スクリーニング前またはスクリーニング時の任意の時点での肝代償不全（胃腸出血または食道静脈瘤を含む）の病歴または証拠があること
・臨床的に重大な心臓または肺疾患、慢性または再発性腎または尿路疾患、ＨＢＶ以外の肝疾患、内分泌障害、自己免疫障害、インスリンまたは血糖降下剤による処置を必要とする糖尿病、頻繁な処置を必要とする神経筋、筋骨格、または粘膜皮膚状態、処置を必要とする発作障害、または頻繁な医学的管理または薬理学的または外科的処置を必要とする他の病状があることは、治験責任医師または治験依頼者の意見では、その対象はこの試験に不適切である。
・スクリーニング前の過去６か月間の化合物１以外のＨＢＶの治験薬による以前の処置があること
・ＨＣＣの病歴
・授乳中または妊娠中の女性、または妊娠を希望する女性は、試験から除外される
・スクリーニング時の排他的検査パラメータは、次のとおりである。
・血小板数が１００，０００／ｍｍ３未満であること
・アルブミンが正常下限（ＬＬＮ）未満であること
・直接ビリルビンが１．２×ＵＬＮを超えること
・スクリーニング時のＡＬＴが５×ＵＬＮを超えること
・国際標準比（ＩＮＲ）が１．５×ＵＬＮを超えること
・ＣＫＤ－ＥＰＩ式による糸球体濾過率（ＧＦＲ）が、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満であること
対象は、２週目および４週目、ならびにその後２４週目まで毎月クリニックに戻る。臨床検査値、安全性およびＰＫ、ならびにＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢＶ ＲＮＡ、ＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇを含むＨＢＶバイオマーカーは、モニターされる。１２週目と２４週目に、検出可能なウイルスについて長期的血清サンプルをアッセイする。図３１は、Ｎｕｃ単剤療法についての２４週目でのＨＢＶ ＤＮＡ ＰＣＲアッセイの結果を示している。図３２は、化合物１＋Ｎｕｃ併用療法についての２４週目でのＨＢＶ ＤＮＡ ＰＣＲアッセイの結果を示している。図３１に示すように、残留ウイルス血症は、Ｎｕｃ単剤療法で排除されない。図３２に示すように、残留ウイルス血症は、検出レベル（２－５ＩＵ／ｍＬ）未満に低下した。したがって、残留ウイルス血症は、Ｎｕｃ療法ではなく、併用療法（化合物１＋Ｎｕｃ）によって排除される。さらに、表１３に示すように、併用療法の対象は、急速なＲＮＡ低下を達成した。ベースラインＲＮＡが検出可能な対象のうち、併用療法の６０％が、１６週目までにＲＮＡがＬＯＱ（２００コピー／ｍＬ）未満を達成したのに対し、Ｎｕｃ単剤療法では０％であった。
表１３
Figure 2022532935000035
 ＊ＴＮＤ＝ＡＳＭＢが５コピー／ｍＬ未満の半定量的ＰＣＲアッセイを使用して、ターゲットが検出されなかった
実施例９
化合物１を、５８人の健康なボランティア（ＨＶ）において３つのパートで、ＣＹＰ２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｃ８、３Ａ４、または２Ｂ６の潜在的な阻害、および３Ａ４または２Ｂ６の誘導について調査した。パート１のＨＶは、化合物１の有りおよび無しでカクテルで指標基質カフェイン、トルブタミド、オメプラゾール、およびデキストロメトルファンを投与され、後に化合物１の有りおよび無しでレパグリニドを投与された。パート２のＨＶは、２日目から１５日目に３００ｍｇ 化合物１をＱＤ投与された。１、７、および１５日目に、ミダゾラムを３００ｍｇの化合物１とＰＯで共投与した。パート３のＨＶは、１１日目から３０日目に３００ｍｇ 化合物１をＱＤ投与された。１、１６、および２６日目に、ブプロピオンを化合物１とともに、３００ｍｇで共投与された。
すべての試験において、化合物１の単独または併用は、良好な忍容性であった。試験２０１および２０２では、Ｎｕｃと３００ｍｇの化合物１の各組み合わせについて、ＥＴＶ、ＴＡＤ、またはＴＡＦに対する臨床的に意味のあるＣｔｒｏｕｇｈの変化は見られなかった。３００ｍｇの化合物１のＣｔｒｏｕｇｈレベルは、化合物１の以前の試験からの単剤療法コホートと同様であった。ＣＹＰ ２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｃ８、３Ａ４、または２Ｂ６をモニターする指標基質についてのＡＵＣおよびＣｍａｘに臨床的に意味のある変化は、確認されなかった。
データは、試験された組み合わせにおいて、化合物１またはＮｕｃのいずれの投与レジメンも変更することなく、長期の併用療法の投与をサポートしている。高感度指標基質との共投与試験はさらに、化合物１が、ＣＹＰ ２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｃ８、３Ａ４または２Ｂ６の阻害の可能性が低く、３Ａ４や２Ｂ６の誘導がないことを示している。
実施例１０
化合物１は、非盲検延長試験（試験２１１）で調査され、併用療法の安全性と有効性、および持続的なウイルス応答バイオマーカーに対する化合物１の効果が評価された。試験２０１または試験２０２を完了した９７名の対象のうち、８７名が化合物１およびＮｒｔｌ（ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤）を投与され、試験２１１で少なくとも１６週間処置された。試験２１１は、試験２０１および２０２に記載されている４つのアッセイを利用した。
現在処置されていない慢性ＨＢＶの参加者は、化合物１とＳＯＣ ＮＵＣ（エンテカビル［ＥＴＶ］）錠剤を２４週間経口投与された。適格な参加者は、２４週目の後に別の延長試験に参加し、非盲検化合物１を追加の１年まで継続した。
ＥＴＶから化合物１＋ＥＴＶに切り替えると、ＨＢＶ ＤＮＡとｐｇＲＮＡの両方のレベルの即時かつ強化された低下をもたらし、化合物１の組み合わせへの寄与が確認された。４８週目のベースラインからの平均ＨＢＶ ＤＮＡおよびｐｇＲＮＡの低下は、化合物１およびＥＴＶの患者で、それぞれ６．３ｌｏｇおよび３．０ｌｏｇであった。併用療法では、継続的なＨＢＶ ＤＮＡの低下が、観察された。ＨＢＶ ｐｇＲＮＡレベルの第２段階の低下で観察された促進は、ｃｃｃＤＮＡプールの減少を反映している可能性がある。
化合物１＋ＥＴＶを投与された患者のみが、ＨＢＶ ＤＮＡレベルをＴＮＤに、ｐｇＲＮＡレベルを３５Ｕ／ｍＬ未満に低下させた。図３３は、検出不可能な限界にあるＨＢＶ ＤＮＡを有する非盲検のＨＢＶ ＤＮＡを有する患者のパーセンテージを示している。図３４は、ＨＢＶ ＲＮＡレベルが３５Ｕ／ｍＬ未満である非盲検のＨＢＶ ＲＮＡを有する患者のパーセンテージを示している。図３５は、処置週ごとのＨＢＶ ＤＮＡのＬｏｇ減少を示している。図３６は、処置週ごとの平均ＨＢＶ ＲＮＡのＬｏｇ減少を示している。図３７は、患者（Ｐａｔｅｎｔ）におけるＨＢｅＡｇ減少レベルをまとめたものである。
化合物１の添加により、ｐｇＲＮＡレベルが複数ｌｏｇ減少したが、Ｎｒｔｌ療法ではｐｇＲＮＡレベルを有意に減少させることができない。図３８は、ＨＢＶ ｐｇＲＮＡの減少とウイルス抗原の低下との相関関係を示している（試験２０２／２１１で化合物１およびＥＴＶで１６～６０週間処置された患者）。
ｐｇＲＮＡの初期段階の低下（２ｌｏｇ以下）は、ＨＢＶ抗原の低下とは関連していなかった。３ｌｏｇを超えるｐｇＲＮＡの減少は、ＨＢ３ＡｇおよびＨＢｃｒＡｇ（ｃｃｃＤＮＡの代理マーカー）の最大レベルの減少に関連しているため、ｐｇＲＮＡの第２段階はｃｃｃＤＮＡプールの低下を反映しているようである。
図３９は、ＨＢＶ Ｎｒｔｌ抑制患者（試験２０１／２１１で化合物１およびＮｒｔｌで１６～６０週間処置された患者）におけるウイルスマーカーの進行をまとめたものである。長期のＮｒｔｌ療法を投与された患者のウイルスマーカーは、Ｒｘ未経験の患者よりも有意に低く、いくつかはＬＬＯＱに近づいている。結果は、他のウイルス抗原とは異なっているようである長期ＨＢｅＡｇ陰性およびＮｒｔｌ抑制患者における混合ソース（ｃｃｃＤＮＡおよび不可欠な成分（ｉｎｔｅｇｒａｎｔ））ＨＢｓＡｇを支持している。図４０は、試験２０２／２１１の個々の患者をまとめたものである。
化合物１＋Ｎｒｔｌの組み合わせは、ＤＮＡ ＴＮＤおよびｐｇＲＮＡが３５Ｕ／ｍＬ未満の閾値が、化合物１およびＮｒｔｌを投与された患者でのみ達成され、Ｎｒｔｌ療法単独よりも迅速かつ大幅なウイルス核酸レベルの低下を実証した。
化合物１＋Ｎｒｔｌによる長期処置は、高感度ＰＣＲアッセイで測定した場合、ＨＢＶ ＤＮＡおよびｐｇＲＮＡの継続的な大幅な減少をもたらす。
ｃｃｃＤＮＡの主要な代理マーカーであるｐｇＲＮＡ（３ｌｏｇを超える）の第２段階の低下は、ウイルス抗原の低下と強く関連しており、ｃｃｃＤＮＡプールの減少を示唆している。
試験２０１、２０２、および２１１の患者は、４８週間の処置後、さらにモニターされる。結果を図４０および図４３に提供する。図４０は、試験２０２／２１１の患者のベースラインからのｌｏｇ１０の変化を示している。図４１は、試験２０１／２１１のＨＢＶ ＤＮＡ ＴＮＤを有する患者のパーセンテージを示している。図４２は、２０ＩＵ／ｍＬ未満の複合ＤＮＡおよびｐｇＲＮＡを有する患者のパーセンテージを示している。図４３は、ＨＢＶ ＤＮＡ ＴＮＤを有する患者のパーセンテージを示している。図４４は、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＤＮＡおよびｐｇＲＮＡを有する患者のパーセンテージを示している。
実施例１１ 化合物１併用療法の停止基準
ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤と組み合わせた化合物１は、持続的なウイルス学的応答（ＳＶＲ）について調査される。本明細書の実施例７および８に開示されるように、対象は、７６週間の併用処置（３００ｍｇの化合物１およびエンテカビル）を投与された。他の対象は、０週目～２４週目までプラセボとエンテカビルを投与され、その後、３００ｍｇの化合物１とエンテカビルの組み合わせを２４週目～７６週目に投与された。これらの対象は、７６週目に停止基準を満たしているかどうかも評価された。
この試験では、ウイルス学的に抑制されたＨＢｅＡｇ陰性患者、ウイルス学的に抑制されたＨＢｅＡｇ陽性患者、および未処置の患者が、７６週間の間にＨＢＶ核酸濃度およびＨＢｅＡｇ濃度について評価される。
停止基準は、総ＨＢＶ核酸が２０ＩＵ／ｍＬ未満で、ＨＢｅＡｇ陰性であるか、処置７６週目の前の少なくとも６か月間、ＨＢｅＡｇ濃度が５ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれ未満である対象または患者として定義される。停止基準は、０～２４週目のプラセボとエンテカビルを投与された対象と０週目に開始する化合物１とエンテカビルを投与された対象の両方のクラスの対象に適用される。
ウイルス学的に抑制されたＨＢｅＡｇ陰性患者およびウイルス学的に抑制されたＨＢｅＡｇ陽性患者が、停止基準を満たした場合、併用処置の投与が停止され、患者は最長３年間モニターされる。停止基準を満たさないウイルス学的に抑制されたＨＢｅＡｇ陽性患者は、もはや化合物１を投与されないが、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を投与される。
未処置でＨＢｅＡｇ陽性の患者の場合、７６週目頃に初期ウイルス学的反応（ベースラインから２．５ｌｏｇ１０Ｕ／ｍＬに等しいまたはそれを超えるｐｇＲＮＡ低下と定義された）があり、その後、化合物１とヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の処置が、７６週の処置週後さらに最長４８週間まで継続する。未処置でＨＢｅＡｇ陽性の患者が初期のウイルス学的反応を満たさない場合、患者は、もはや化合物１を投与されないが、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を継続し、１２週間毎月モニターされる。
参照による組み込み
以下にリストされている項目を含む、本明細書に記載のすべての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許が参照により具体的かつ個別に組み込まれているかのように、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書の定義を含め、本出願が制御する。
均等物
本開示の特定の実施形態を説明したが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本開示の多くの変形形態は、本明細書を精査することによって当業者に明らかになる。本開示の全範囲は、特許請求の範囲、その均等物の全範囲、および明細書、ならびにそのような変形を参照することによって決定されるべきである。
特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを表すすべての数字は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されると理解されるべきである。したがって、反対のことが示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、本開示によって得られることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。

Claims (88)

  1. 固体分散体を含む医薬組成物であって、
    前記固体分散体は、
    以下によって表される化合物、
    Figure 2022532935000036
     またはその薬学的に許容され得る塩、および
    ポリマーを含み、
    前記固体分散体は、約１０重量％～約５０重量％の前記化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および約４０重量％～約９０重量％の前記ポリマーを含む、医薬組成物。
  2. 前記固体分散体が、約１５重量％～約３０重量％の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および約７０重量％～約９０重量％の前記ポリマーを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記ポリマーが、メタクリレートポリマーまたはセルロースポリマーである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 前記ポリマーが、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）、ヒプロメロースアセテートスクシネート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 前記固体分散体が、噴霧乾燥された固体分散体である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記固体分散体が、実質的にアモルファス固体分散体である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記固体分散体が、アモルファス固体分散体である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記固体分散体が、単一のＴｇを有する、請求項６または７に記載の医薬組成物。
  9. 前記固体分散体が、少なくとも４週間安定である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記医薬組成物が、賦形剤をさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記固体分散体が、賦形剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記賦形剤が、充填剤、甘味料、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および流動促進剤からなる群から選択される、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記賦形剤が、微結晶セルロース、マンニトール、タルク、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
  14. 前記医薬組成物が、着色剤、香料、または香味剤をさらに含む、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
  15. 前記医薬組成物が、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、粒子剤、およびミニ錠剤からなる群から選択される剤形である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 前記医薬組成物が、薬学的に有効量の前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 前記医薬組成物が、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの前記化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む剤形である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）の処置を必要とする患者においてＨＢＶを処置する方法であって、請求項１～１７のいずれか一項に記載の治療有効量の医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法。
  19. 医薬組成物を調製するための方法であって、
    １１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシド、またはその薬学的に許容され得る塩、およびポリマーを溶媒中で組み合わせて、それにより混合物を形成することと、
    前記混合物を乾燥させ、それにより固体分散体を形成することと、
    必要に応じて、前記固体分散体を賦形剤と組み合わせることと、を含む方法。
  20. 前記混合物を乾燥させることは、前記混合物を噴霧乾燥することを含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記溶媒が、水を含む、請求項１９または２０に記載の方法。
  22. 前記溶媒が、有機溶媒を含む、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記溶媒が、アセトンおよび水を含む、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記ポリマーが、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）、ヒプロメロースアセテートスクシネート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選択される、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記固体分散体が、実質的にアモルファス固体分散体イオンである、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記固体分散体が、アモルファス固体分散体である、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記固体分散体が、単一のＴｇを有する、請求項２５または２６に記載の方法。
  28. 前記賦形剤が、充填剤、甘味料、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および流動促進剤からなる群から選択される、請求項１９～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記賦形剤が、微結晶セルロース、マンニトール、タルク、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１８～２６のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記固体分散体が、約１０重量％～約５０重量％の１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシド、またはその薬学的に許容され得る塩、および約４０重量％～約９０重量％の前記ポリマーを含む、請求項１９～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記固体分散体が、約１５重量％～約３０重量％の１１－オキソ－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド５，５－ジオキシド、またはその薬学的に許容され得る塩、および約７０重量％～約９０重量％の前記ポリマーを含む、請求項１９～２９のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記医薬組成物を錠剤に圧縮することをさらに含む、請求項１９～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. Ｂ型肝炎の処置を必要とする対象においてＢ型肝炎を処置する方法であって、約３００ｍｇの、
    Figure 2022532935000037
     によって表される化合物
    を前記対象に毎日投与することと、
    エンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択される治療有効量のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を、前記対象に投与することと、を含む方法。
  34. 前記対象が、前記化合物を投与する前に、ウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陰性である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記対象が、前記化合物を投与する前に、ウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性である、請求項３３に記載の方法。
  36. 前記対象が、前記化合物を投与する前に、未処置であり、ＨＢｅＡｇ陽性である、請求項３３に記載の方法。
  37. 前記対象が、前記化合物の投与前に、少なくとも６ヶ月間ウイルス学的に抑制され、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤のみを以前に投与されている、請求項３３に記載の方法。
  38. 前記対象が、前記化合物の投与前に、少なくとも２ヶ月間、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤のみを以前に投与されている、請求項３３または３４に記載の方法。
  39. 前記対象が、前記化合物の投与前に、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を以前に投与されていない、請求項３３に記載の方法。
  40. 前記対象が、投与前に検出可能レベルのＢ型肝炎ウイルスＤＮＡを有する、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記対象が、前記化合物の投与前に、ＨＢｅＡｇ陽性である、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の方法。
  42. 毎日の投与の２４週間後、前記ＨＢｅＡｇ陽性対象が、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した、請求項３７に記載の方法。
  43. 毎日の投与の１２週間後、前記ＨＢｅＡｇ陽性対象が、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した、請求項３７に記載の方法。
  44. 毎日の投与の２８週間後、前記ＨＢｅＡｇ陽性対象が、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した、請求項３７に記載の方法。
  45. 毎日の投与の３２週間後、前記ＨＢｅＡｇ陽性対象が、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した、請求項３７に記載の方法。
  46. 毎日の投与の３６週間後、前記ＨＢｅＡｇ陽性対象が、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した、請求項３７に記載の方法。
  47. 毎日の投与の４２週間後、前記ＨＢｅＡｇ陽性対象が、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した、請求項３７に記載の方法。
  48. 毎日の投与の４４週間後、前記ＨＢｅＡｇ陽性対象が、０．１１ＰＥＩ単位／ｍＬ未満というＨＢｅＡｇ減量を持続した、請求項３７に記載の方法。
  49. 前記対象が、前記化合物の投与前に、ＨＢｅＡｇ陰性である、請求項３３～３７のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記方法が、少なくとも１２週間、２４週間、２８週間、３２週間、４０週間、４４週間、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月の毎日の投与を含む、請求項３３～４６のいずれか一項に記載の方法。
  51. １２週間、２４週間、２８週間、３２週間、４０週間、４４週間、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月の毎日の投与後、前記対象は、ＨＢｅＡｇおよび／またはＨＢｓＡｇの減少を有する、請求項３３～４７のいずれか一項に記載の方法。
  52. １２週間、２４週間、２８週間、３２週間、４０週間、４４週間、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月の毎日の投与後、前記対象は、ＨＢｓＡｇを１００ＩＵ／ｍＬ以下という減量または安定した減少を有する、請求項３３～４３に記載の方法。
  53. １２週間、２４週間、２８週間、３２週間、４０週間、４４週間、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月の毎日の投与後、前記対象が、ウイルス抑制を持続した、請求項３３～４９のいずれか一項に記載の方法。
  54. １２週間、２４週間、２８週間、３２週間、４０週間、４４週間、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月の毎日の投与後、前記対象が、ＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＢＶ ＲＮＡの減少を有する、請求項３３に記載の方法。
  55. 前記ＨＢＶ ＤＮＡの減少が、ＰＣＲアッセイを使用して検出可能限界未満である、請求項５１に記載の方法。
  56. 前記ＨＢＶ ＲＮＡが、検出限界未満である、請求項５１または５２に記載の方法。
  57. １２週間、２４週間、２８週間、３２週間、４０週間、４４週間、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月の毎日の投与後の、前記対象が、ＨＢｅＡｇにおいて、０．５ｌｏｇ１０を超える低下を有する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記方法が、Ｂ型肝炎ウイルスを前記対象において検出レベル未満に低減する、請求項３３～５４のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記化合物が、固体剤形である、請求項３３～５５のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記化合物が、固体分散体である、請求項３３～５５のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記固体分散体が、ポリマーをさらに含む、請求項３３～５７のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記固体分散体が、賦形剤をさらに含む、請求項３３～５７のいずれか一項に記載の方法。
  63. ウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陰性である対象においてＢ型肝炎を処置する方法であって、前記方法が、
    約３００ｍｇの、
    Figure 2022532935000038
     によって表される化合物、
    を前記対象に毎日投与することと、
    エンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択される治療有効量のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を、前記対象に投与することと、を含み（ここで、前記対象は、前記化合物の投与前にウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陰性であった）、
    前記化合物および前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）を投与してから第７６週後、前記化合物を投与する第７６週前の少なくとも６ヶ月間に、前記対象が、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度および５ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれ未満のＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、前記化合物および前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を停止する、方法。
  64. 前記方法が、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度およびＨＢｅＡｇ濃度について、前記化合物を投与してから第７６週後、最長３年間、前記対象をモニターすることをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
  65. 前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤が、エンテカビルである、請求項６０に記載の方法。
  66. 前記化合物が、固体剤形である、請求項６０に記載の方法。
  67. 前記化合物が、固体分散体である、請求項６０に記載の方法。
  68. 前記固体分散体が、ポリマーをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
  69. 前記固体分散体が、賦形剤をさらに含む、請求項６５に記載の方法。
  70. ウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性である対象においてＢ型肝炎を処置する方法であって、前記方法が、
    約３００ｍｇの、
    Figure 2022532935000039
     によって表される化合物を前記対象に毎日投与することと、
    エンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択される治療有効量のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を、前記対象に投与することと、を含み（ここで、前記対象は、前記化合物の投与前にウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性であった）、
    前記化合物および前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）を投与してから７６週間後、前記対象が、第７６週前の少なくとも６ヶ月間に、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度および５ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれ未満のＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、前記化合物および前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を停止する、または、
    前記化合物を投与してから７６週間後、前記対象が、前記化合物を投与する第７６週前の６か月間に、２０ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれを超えるＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度または５ＩＵ／ｍＬを超えるＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、前記化合物の投与を停止し、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を継続する、方法。
  71. 前記対象が、前記化合物を投与する第７６週前の少なくとも６か月間、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度および５ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれ未満のＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、前記方法は、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度およびＨＢｅＡｇ濃度について、前記化合物を投与してから第７６週後、最長３年間、前記対象をモニターすることをさらに含む、請求項６８に記載の方法。
  72. 前記方法は、前記対象が、前記化合物を投与する第７６週前の６か月間、２０ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれを超えるＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度または５ＩＵ／ｍＬを超えるＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度およびＨＢｅＡｇ濃度について、前記化合物を投与してから第７６週後、最長１２週間、前記対象をモニターすることをさらに含む、請求項６８に記載の方法。
  73. 前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤が、エンテカビルである、請求項６８に記載の方法。
  74. 前記化合物が、固体剤形である、請求項６８に記載の方法。
  75. 前記化合物が、固体分散体である、請求項６８に記載の方法。
  76. 前記固体分散体が、ポリマーをさらに含む、請求項７３に記載の方法。
  77. 前記固体分散体が、賦形剤をさらに含む、請求項７３に記載の方法。
  78. 未処置であり、ＨＢｅＡｇ陽性である対象においてＢ型肝炎を処置する方法であって、前記方法が、
    約３００ｍｇの、
    Figure 2022532935000040
     によって表される化合物を前記対象に毎日投与することと、
    エンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択される治療有効量のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を、前記対象に投与することと、を含み（ここで、前記対象は、前記化合物の投与前に未処置であり、ＨＢｅＡｇ陽性であった）、
    前記化合物および前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）を投与してから７６週間後、前記化合物を投与する第７６週前の少なくとも６か月間、前記対象が、ベースラインから２．５ｌｏｇ１０Ｕ／ｍＬに等しいまたはそれを超えるｐｇＲＮＡ低下を有する場合、前記化合物および前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を４８週間まで継続する、
    または
    前記化合物および前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）を投与してから７６週間後、前記対象が、前記化合物を投与する第７６週前の６か月間に、ベースラインから２．５ｌｏｇ１０Ｕ／ｍＬ未満というｐｇＲＮＡ低下を有する場合、前記化合物の投与を停止し、前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を継続する、方法。
  79. 前記方法は、前記対象が、前記化合物を投与する第７６週前の６か月間、ベースラインから２．５ｌｏｇ１０Ｕ／ｍＬ未満というｐｇＲＮＡ低下を有する場合、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度およびＨＢｅＡｇ濃度について、前記化合物を投与してから第７６週後、最長１２週間、前記対象をモニターすることをさらに含む、請求項６８に記載の方法。
  80. 前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤が、エンテカビルである、請求項６８に記載の方法。
  81. 前記化合物が、固体剤形である、請求項６８に記載の方法。
  82. 前記化合物が、固体分散体である、請求項６８に記載の方法。
  83. 前記固体分散体が、ポリマーをさらに含む、請求項８１に記載の方法。
  84. 前記固体分散体が、賦形剤をさらに含む、請求項８１に記載の方法。
  85. 未処置であり、ＨＢｅＡｇ陽性である対象においてＢ型肝炎を処置する方法であって、前記方法が、
    約３００ｍｇの、
    Figure 2022532935000041
     によって表される化合物を前記対象に毎日投与することと、
    エンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択される治療有効量のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を、前記対象に投与することと、を含み（ここで、前記対象は、前記化合物の投与前に未処置であり、ＨＢｅＡｇ陽性であった）、
    前記化合物および前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）を投与してから７６週間後、前記対象が、ベースラインから２．５ｌｏｇ１０Ｕ／ｍＬに等しいまたはそれを超えるｐｇＲＮＡ低下を有する場合、前記化合物および前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を４８週間まで継続する、
    または
    前記化合物および前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）を投与してから７６週間後、前記対象が、ベースラインから２．５ｌｏｇ１０Ｕ／ｍＬ未満というｐｇＲＮＡ低下を有する場合、前記化合物の投与を停止し、前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を継続する、方法。
  86. 前記方法は、前記対象が、ベースラインから２．５ｌｏｇ１０Ｕ／ｍＬ未満というｐｇＲＮＡ低下を有する場合、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度およびＨＢｅＡｇ濃度について、前記化合物を投与してから第７６週後、最長１２週間、前記対象をモニターすることをさらに含む、請求項８４に記載の方法。
  87. ウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陰性である対象においてＢ型肝炎を処置する方法であって、前記方法が、
    約３００ｍｇの、
    Figure 2022532935000042
     によって表される化合物を前記対象に毎日投与することと、
    エンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択される治療有効量のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を、前記対象に投与することと、を含み（ここで、前記対象は、前記化合物の投与前にウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陰性であった）、
    前記化合物および前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）を投与してから第５２週後、前記対象が、前記化合物を投与する第５２週前の少なくとも６ヶ月間に、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度および５ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれ未満のＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、前記化合物および前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を停止する、方法。
  88. ウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性である対象においてＢ型肝炎を処置する方法であって、前記方法が、
    約３００ｍｇの、
    Figure 2022532935000043
     によって表される化合物を前記対象に毎日投与することと、
    エンテカビル、テノホビルおよびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩からなる群から選択される治療有効量のヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤を、前記対象に投与することと、を含み（ここで、前記対象は、前記化合物の投与前にウイルス学的に抑制され、ＨＢｅＡｇ陽性であった）、
    前記化合物および前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）を投与してから５２週間後、前記対象が、第５２週前の少なくとも６ヶ月間に、２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度および５ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれ未満のＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、前記化合物および前記ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を停止する、または、
    前記化合物を投与してから５２週間後、前記対象が、前記化合物を投与する第５２週前の６か月間に、２０ＩＵ／ｍＬに等しいまたはそれを超えるＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ濃度または５ＩＵ／ｍＬを超えるＨＢｅＡｇ濃度を有する場合、前記化合物の投与を停止し、ヌクレオシド（ヌクレオチド）阻害剤の投与を継続する、方法。
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