SA515360628B1 - مركبات مضادة للبكتيريا - Google Patents

مركبات مضادة للبكتيريا Download PDF

Info

Publication number
SA515360628B1
SA515360628B1 SA515360628A SA515360628A SA515360628B1 SA 515360628 B1 SA515360628 B1 SA 515360628B1 SA 515360628 A SA515360628 A SA 515360628A SA 515360628 A SA515360628 A SA 515360628A SA 515360628 B1 SA515360628 B1 SA 515360628B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
hydrogen
specified
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
SA515360628A
Other languages
English (en)
Inventor
كول أنيل
ايميلي جورج جيلمون جيروم
مادلين سيمون موت ماجالي
لونيس ناسر
Original Assignee
جانسن ساينسز إيرلند يو سي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47519922&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA515360628(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by جانسن ساينسز إيرلند يو سي filed Critical جانسن ساينسز إيرلند يو سي
Publication of SA515360628B1 publication Critical patent/SA515360628B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بالمركبات التالية للاستخدام في معالجة عدوى بكتيرية (bacterial infection): حيث تكون الأعداد الصحيحة كما هو محدد في المواصفة. يتعلق الاختراع أيضاً بمركبات للاستخدام كعلاجات، تركيبات دوائية وبعض المركبات الجديدة.

Description

١ ‏مركبات مضادة للبكتيريا‎
Antibacterial compounds ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏مرتبط‎ "68 ci ‏تستبدل مع‎ Ally ‏يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات 060282016 مستبدلة جديدة؛‎ ‏مُجسرة. يتعلق الاختراع أيضاً بهذه المركبات للاستخدام كدواء وأيضاً‎ cycloalkyl ‏بمجموعة‎ ‏تتضمن لكن لا تقتصر على‎ bacterial diseases ‏للاستخدام في معالجة أمراض بكتيرية‎
SEA Jie pathogenic mycobacteria ‏أمراض ناتجة عن بكتيريا فطرية مُسببة للأمراض‎ ©
M. ‏المُتَقَضرَةُ الجُذاميَّة‎ <M. bovis ag aa L864) (Mycobacterium tuberculosis 45.
Sake ‏أو مُكَوّراتُ‎ (M. marinum 33a) ‏.ااا والمُتَقَطَرَةٌ‎ avium 3 lal HLE4 deprae ‏مسببة للأمراض.‎ lide ‏هي العامل‎ mycobacterium tuberculosis ‏إن الجرثومة الفطرية المسببة للسل‎ ‏(158)؛ وهي عدوى خطيرة ومميتة بدرجة كبيرة متوزعة في‎ tuberculosis ‏المسبب لمرض السل‎ ٠ ‏مليون‎ A ‏أنحاء العالم على نطاق واسع. تشير تقديرات منظمة الصحة العالمية إلى أن أكثر من‎ ‏مليون شخص من السل سنويا. في الحقبة الأخيرة؛‎ ١ ‏شخص يصابون بالسل كل عام؛ ويموت‎ ‏في العالم وتكون النسبة الأعلى في المجتمعات الأكثر فقرا. إذا‎ 77٠0 ‏بنسبة‎ TB ‏زادت حالات‎ ‏بنسبة 749 في العشرين عاما‎ TB ‏استمرت هذه الاتجاهات؛ فسوف يزداد معدل الإصابة بمرض‎ ‏الفعال؛ فلازال 18 بعد الإيدزء هو السبب‎ Shall ‏القادمة. بعد خمسين عاما من إدخال العلاج‎ Vo ‏المعدي الرئيسي للوفيات في البالغين في العالم. إن تعقيد وباء السل هو المد المتزايد في وجود‎ human ‏سلالات مقاومة للعقاقير المتعددة؛ والتكافل المتعضي المميت مع‎
TB ‏والمصابين بعدوى‎ can sa HIV ‏إن أشخاص لديهم‎ .immunodeficiency virus (HIV) ‏وإن‎ calla HIV ‏مرة عن أشخاص لديهم‎ Vo ‏من المحتمل تطور 18 نشط لديهم بمقدار يزيد‎ ‏إيدز في أنحاء العالم.‎ [HIV ‏السل هو المسئثول عن وفاة واحد من كل ¥ أشخاص لديهم‎ _ ٠ ‏اضف‎
ا تتضمن كل طرق معالجة مرض المُلٌ الموجودة اتحاد عوامل متعددة. على سبيل ‎(Jal‏ ‏النظام الذي أوصت به خدمة الصحة العامة الأمريكية هو اتحاد من ‎rifampicin «isoniazid‏ ‎pyrazinamide‏ لمدة شهرين» يليه ‎isoniazid‏ و ‎rifampicin‏ بمفرده لمدة أربع شهور إضافية. يستمر استخدام هذه العقاقير لمدة سبعة شهور إضافية في المرضى المصابين بمرض ‎(HIV)‏ ‏© بالنسبة للمرضى المصابين بسلالات مقاومة لعقاقير متعددة مرض ‎AR SLBA‏ تضاف عوامل مقل ‎«capreomycin (amikacin kanamycin (streptomycin (ethambutol‏ ‎ofloxacin yciprofoxacin «cycloserine (ethionamide‏ إلى العلاجات الاتحادية. لا يوجد عامل فردي فعال في المعالجة السريرية لمرض المثل؛ ولا أي اتحاد من عوامل تقدم إمكانية علاج لمدة تقل عن ستة أشهر.
‎Ya‏ هناك حاجة طبية كبيرة لعقاقير جديدة تحسن المعالجة الحالية بتمكين أنظمة تسهل من مطاوعة المريض ومقدم العلاج. إن الأنظمة الأقصر في مدتها وهذه التي تتطلب إشراف أقل هي أفضل وسيلة لتحقيق هذا. إن معظم الفائدة من المعالجة تأتي في أول شهرين؛ خلال المرحلة الشديدة؛ أو القاتلة للبكتيرياء عند إعطاء ؛ عقاقير معا؛ يقل الحمل البكتيري بدرجة ‎SS‏ ويصبح المرضى غير ناقلين للعدوى. إن مرحلة الاستمرارية ؛ إلى 7 أشهرء أو التعقيم؛ مطلوبة لاستئصال ‎١‏ البكتيريا العصوية الشكل الموجودة وتقليل إلى أدنى حد من احتمالية عودة ظهور المرض. إن عقار تعقيم فعال يقلل مدة المعالجة إلى شهرين أو أقل سيكون مفيدا للغاية. إن العقاقير التي تسهل المطاوعة بتوفير إشراف أقل شدة مطلوبة أيضا. بصورة واضحة؛ فإن المركب الذي يقلل كل من
‏الفترة الزمنية الكلية للمعالجة ومعدل تكرار إعطاء العقار سيوفر أكبر فائدة. إن تعقيد وباء السل هو المعدل المتزايد لنشوء سلالات مقاومة للعقاقير المتعددة أو ‎٠‏ | 18]-4ا0/ا. يعتبر ما يصل إلى 74 من كل الحالات في العالم ‎MDR-TB‏ - أي أن لديهم مقاومة للعقاقير الأكثر فعالية في النظام القياسي المكون من ؛ عقاقير؛ ‎isoniazid‏ و ‎rifampin‏ ‏إن ‎MDR-TB‏ مميت عند عدم معالجته وقد لا يمكن علاجه بدرجة ملائمة من خلال العلاج القياسي؛ ولذلك فقد تتطلب المعالجة ما يصل إلى عامين من عقاقير "خط- ثان". إن هذه العقاقير غالبا ما تكون سامة؛ غالية الثمن ومؤثرة بدرجة حدية. في حالة عدم وجود علاج مؤثر؛ يستمر ‎Yo‏ المرضى مع ‎MDR-TB‏ في نشر المرض؛ فتنتج إصابات جديدة مع سلالات ‎.MDR-TB‏ هناك
‏اضف
حاجة طبية كبيرة لعقار جديد له آلية تأثير جديدة؛ من المحتمل أن يظهر نشاط ضد مقاومة ‎lial)‏ ¢ وبصفة خاصة سلالات ‎MDR‏
إن المصطلح ‎dead‏ لعقاقير ‎"drug resistant‏ حسب الاستخدام هنا من قبل أو هنا فيما بعد هو مصطلح يفهمه جيدا الماهر في مجال علم الأحياء الدقيقة. إن الجرثومة الفطرية © المقاومة للعقاقير هي جرثومة فطرية تصير غير حساسة لعقار واحد على الأقل كان مؤثرا من قبل؛ وتصير لديها القدرة على تحمل مهاجمة مضاد حيوي بواحد على الأقل من عقار مؤثر مسبقا. إن السلالة المقاومة للعقاقير يمكنها نقل هذه القدرة على التحمل إلى نسلها. قد تكون المقاومة المذكورة بسبب طفرات وراثية عشوائية في الخلية البكتيرية تغير من حساسيتها لعقار واحد أو ‎Va‏ إن 1405 هي شكل خاص للسل المقاوم للعقاقير بسبب الجرثومة التي تقاوم ‎isoniazid‏ ‏و ‎rifampin‏ على الأقل (مع أو بدون مقاومة لعقاقير أخرى)؛ واللذان يشكلان في الوقت الحالي العقاقير المضادة للسل الأكثر قوة. لذلك؛ فعند الاستخدام في أي مكان هنا من قبل أو هنا فيما بعد
فإن 'مقاومة لعقاقير" تتضمن مقاومة لعقاقير متعددة. إن مشكلة مرض 18 الكامن هو عامل آخر في مكافحة وباء السل. على الرغم من حقب ‎٠‏ برامج مكافحة مرض السل ‎(TB)‏ يصاب حوالي ¥ بيليون شخص بِالمْتَقَطَرَةٌ ‎M.
EL‏ ‎tuberculosis‏ برغم عدم وجود الأعراض. حوالي ‎7٠١0‏ من ‎eV‏ الأفراد هم تحت خطر تطوير مرض 18 النشط أثناء حياتهم. يزداد الوباء العالمي لمرض السل بسبب إصابة مرضى ‎HIV‏ ‏بمرض ‎TB‏ وارتفاع سلالات مرض 18 المقاومة للعقاقير المتعددة ‎((MDR-TB)‏ يعتبر ‎sale)‏ ‏تنشيط السل الكامن هو عامل خطر كبير بالنسبة لتطور المرض ويسبب 7277 من الوفيات في ‎٠‏ الأشخاص المصابين بمرض /!4ا. لمكافحة وباء مرض المئل؛ نحتاج لاكتشاف عقاقير جديدة يمكن أن تقتل البكتيريا العصوية الساكنة أو الكامنة. يمكن لمرض السل الكامن أن يعاد تنشيطه في مرض بعوامل متعددة ‎ie‏ كبح مناعة عائل باستخدام عوامل كابحة مناعية ‎Jie‏ أجسام مضادة ضد عامل نخر ورم 0 أو إنترفيرون -7 (101611800-7). في حالة مرضى لديهم مرض ‎“HIV‏ ‏موجب فإن المعالجة الوقائية الوحيدة المتاحة لمرض 18 الكامن هي أنظمة لمدة شهرين- ثلاثة ‎YO‏ شهور من ‎pyrazinamide rifampicin‏ لا تزال فعالية نظام المعالجة غير واضحة وعلاوة
على ذلك يعتبر امتداد المعالجات قيداً مهماً في بيئات محدودة الموارد. من هنا توجد حاجة ماسة لتحديد عقاقير جديدة؛ والتي يمكن أن تعمل كعوامل وقائية كيميائية للأفراد الحاملين لبكتيريا عصوية خاصة بمرض السل الكامن. إن بكتيريا السل العصوية تدخل أجسام الأفراد الأصحاء بالاستنشاق؛ تتم بلعمتها بخلايا ‎a) ©‏ الكبيرة الحويصلية في الرئة. إن هذا يؤدي إلى استجابة مناعية قوية وتشكيل أورام حبيبية؛ تتكون من خلايا التهام كبيرة مصابة مع المتفطرة السلية محاطة بخلايا آ. بعد فترة من ‎AT‏ ‏أسابيع تسبب الاستجابة المناعية للعائل موت الخلايا المصابة بالتنكرز وتراكم مادة متجبنة مع البكتيريا العصوية خارج خلايا معينة؛ محاطة بخلايا التهام كبيرة؛ خلايا تشبه الظهارة وطبقات نسيج شبيه ليمفاوي عند الحواف. في حالة الأفراد الأصحاء؛ تموت معظم البكتيريا الفطرية في هذه ‎٠‏ الظروف المحيطة لكن تظل نسبة صغيرة من البكتيريا العصوية على قيد الحياة ويعتقد أنها تتواجد في حالة عدم انقسام؛ ودون الأيضية وهي تتحمل القتل بعقاقير مضادة لمرض ‎(TB)‏ مثل 0 ... يمكن لهذه البكتيريا العصوية أن تظل في الظروف الفسيولوجية المحيطة المتغيرة طوال حياة الفرد بدون أن تظهر أي أعراض إكلينيكية للمرض. على أية حال؛ في ‎7٠١‏ من الحالات فإن هذه البكتيريا العصوية الكامنة يمكن أن يعاد تنشيطها لتسبب المرض. إن إحدى ‎١‏ الفرضيات حول نشوء هذه البكتيريا الدائمة هي البيئة المرضية- الفسيولوجية في الإصابات الآدمية تحديدًاء نقص توتر الأكسجينء التغذية المحدودة؛ والأس الهيدروجيني الحمضي. يفترض أن هذه العوامل تجعل هذه البكتيريا متحملة شكليًا بصورة نموذجية للعقاقير الكبرى المضادة للبكتيريا الفطرية. بالإضافة إلى معالجة وباء السل؛ هناك مشكلة ناشئة للمقاومة لعوامل مضاد حيوي خط ‎٠‏ أول ‎Wfirst-line antibiotic agents‏ تتضمن بعض الأمثلة الهامة ‎Streptococcus‏ ‎pneumoniae‏ المقاومة للبنسلين» البكتيريا الكروية المعوية المقاومة لفانكوميسين ‎Staphylococcus aureus «vancomycin‏ المقاومة للميثيسيلين 01610161110 السالمونيلا ‎salmonellae‏ متعددة المقاومة. إن عواقب مقاومة عوامل المضاد الحيوي وخيمة. إن العدوى التي تسببها الميكروبات ‎Yo‏ المقاومة تفشل في الاستجابة للمعالجة؛ لتنتج علة طويلة البقاء وخطورة أكبر لحدوث الوفاة. إن اضف
‎h —_‏ _ فشل المعالجة يؤدي أيضا إلى فترات طويلة لإمكانية الإصابة بالعدوى» مما يزيد عدد الأفراد المصابين بالعدوى المتنقلين في المجتمع وبذلك يتعرض عامة الناس لخطورة الاتصال بعدوى سلالة مقاومة. المستشفيات هي عنصراً حاسماً في مشكلة مقاومة مضادات الميكروبات في جميع أنحاء 0 العالم. اتحاد من مرضى معرضين للإصابة بصورة كبيرة» استخدام مضادات البكتيريا المكثقف ‎oJ shall;‏ وانتقال العدوى الناتج عن الإصابات مع مسببات أمراض بكتيرية شديدة المقاومة. إن الاستخدام الذاتي (بدون نصح الطبيب) للأدوية المضادة للميكروبات هو عامل آخر كبير يساهم في المقاومة. إن الاستخدام الذاتي للأدوية المضادة للميكروبات قد يكون غير ضروري؛ وغالبا ما تعطى بجرعات غير ملائمة؛ أو قد لا تحتوي على كميات ملائمة من عقار ‎٠‏ نشط. إن مطاوعة المريض للمعالجة الموصى بها هو مشكلة أخرى كبيرة. قد لا يتذكر المريض تناول الدواء؛ أو يوقف المعالجة عند بداية الشعور بالتحسن؛ أو قد يكون غير قادر على توفير تكاليف فترة علاجية كاملة؛ وبذلك ‎Lam‏ بيئة مثالية للميكروبات للتكيف بدلا من الموت. بسبب المقاومة البارزة لمضادات حيوية متعددة؛ يواجه الأطبا ء عدوى ليس لها علاج ‎Vo‏ فعال. إن معدل المرض» معدل الوفيات؛ والتكاليف المادية لتلك العدوى تفرض ‎lie‏ متزايدا على أنظمة الرعاية الصحية في جميع أنحاء العالم. لذلك؛ هناك حاجة كبيرة لمركبات جديدة لعلاج عدوى بكتيرية ‎«bacterial infections‏ بصفة خاصة عدوى بكتيرية فطرية ‎Mycobacterial infections‏ تتضمن عدوى بكتيرية فطرية كامنة ومقاومة ‎lial]‏ وأيضا عدوى بكتيرية أخرى خصوصا التي تسببها السلالات البكتيرية ‎٠‏ المقاومة ‎resistant bacterial strains‏ يكشف طلب براءة الاختراع الدولي رقم ‎Yoo 1 E40 ET‏ عن مركبات متعددة قد تكون نافعة كمركبات ترابطية لمستقبل ‎cannabinoid‏ مع ذلك؛ تكشف هذه الوثيقة فقط عن دوائر ثنائية ملتحمة فيها يكون جزء ‎“azole”‏ غير أروماتي.
‎١ —‏ ‎Tr‏ طلب براءة أ لاختراع الدولي رقم ماح / ‎٠١١.‏ عن مركبات ‎benzothiazoles‏ متعددة؛ ‎Ally‏ تستبدل مع ‎Urea‏ مرتبط بقوة بمجموعة. مع ذلك؛ تكشف فقط هذه الوثيقة عن مركبات كمثبطات ‎ubiquitin ligase‏ يكشف طلب براءة الاختراع الدولي رقم ‎Y:0Vo00‏ / 4 عن مركبات ‎benzothiazoles ©‏ متعددة؛ لكن تكشف فقط هذه المركبات على أنها نافعة من أجل معالجة أمراض متعلقة بمستقبل 82/8 8060058:0068. يكشف طلب براءة الاختراع الدولي رقم ‎٠٠١١58‏ عن مركبات ‎benzothiazoles‏ متعددة؛ لكن هذه المركبات مكشوفة ‎Lad‏ ‏للاستخدام كعوامل مضادة للالتهاب وحساسة للأشعة . يكشف طلب براءة الاختراع الدولي رقم 58 1/71 عن مركبات ‎cbenzothiazoles‏ لكن هذه المركبات مكشوفة فقط كمثبطات ‎tyrosine kinase ٠‏ بروتين. يكشف ‎alla‏ براءة الاختراع الألمانية رقم كلاح (ومكافثاته) عن مركبات 560210010820165 ودوائر ثلاثية معينة؛ مع ذلك؛ تكشف فقط هذه المركبات في سياق مضادات الفيروسات وكبح تفاعل المناعة. يكشف كل ‎Journal article “Farmaco (1995), 50(5), 321-6" by Da‏ ‎Journal of Medicinal Chemistry (1969), 12(5), 1010-15 5 Settimo et al‏ ‎by Paget etal; ١‏ 1016-18 عن مركبات ‎benimidazoles‏ متنوعة؛ مع ذلك؛ تكشف فقط هذه المركبات في سياق الدراسات المعملية بالنسبة لنشاطات مضادات لمرض ‎(HIV)‏ ومضادات الورم (أو بصفة عامة الكبح المناعي وتثبيط الفيروسات). يكشف طلب براءة الاختراع الدولي رقم مالا / ‎٠١١.‏ عن تحضير مركبات ‎dc sila‏ كعوامل نشطة دوائياً. مع ذلك؛ لا تكشف هذه الوثيقة عن أي مركبات ‎.benzazoles‏ ‎Y.‏ يكشف )2011( 19 ‎journal article Bioorganic & Medicinal Chemistry‏ ‎by Brown et al‏ 5585-5595 عن علاقة النشاط البنائي لمشتقات ‎Urea‏ مع ذلك؛ لا تكشف هذه الوثيقة أو تتعلق بأي بناءات أروماتية مغايرة دائرية ثنائية ملتحمة. اضف
‎A —_‏ _ تكشف بوضوح مركبات أخرى متعددة في قاعدة بيانات تسجيل ‎(CAS‏ والتي لم يقوموا باستخدامها. على سبيل المثال؛ مركبات لها أرقام تسجيل 4 ‎1-41-1١6647‏ و7471 1-44 - ‎VY‏ هي هذه المركبات التي لم يقوموا باستخدامها. إن الغرض من الاختراع الحالي هو توفير للاستخدام في تثبيط نمو بكتيري خصوصاً ‎ulate ©‏ 5060100000 وعُنقوديات ‎Staphylococci‏ أو البكتيريا الفطرية ‎mycobacteria‏ ‏ولذلك تكون المركبات نافعة في معالجة أمراض بكتيرية ‎diseases‏ 080160181 بالتحديد هذه الأمراض الناشئة عن البكتيريا الفطرية مثل التهاب رئوي من بكتيريا عقدية ‎Streptococcus‏ ‎(pneumonia‏ العتقودية الذهبية ‎Staphylococcus aureus‏ أو ‎LZ) 5 LE‏ ‎Mycobacterium tuberculosis‏ (متضمنة المرض الكامن ومتضمنة سلالات المتفطرة السلية ‎٠‏ المقاومة ‎REA) «(Jel‏ البقريّة ‎Las) (M. bovis‏ الجُذامِيّة ‎HREM. leprae‏ الطَيْرِبَّة ‎marinum 23 Ad SLE M. avium‏ ./ا. قد تكون أيضاً هذه المركبات جديدة. الوصف العام للاخت اع يتوفر الآن مركب الصيغة (ا) للاستخدام في معالجة عدوى بكتيرية (على سبيل المثال عدوى بكتيرية فطرية)؛ حيث يمثل مركب الصيغة )1( ‎H‏ ‎HN‏ ‎N‏ ‏~ »م ‎N (‏ ‎R’‏ ‎rR?‏ ‎R® ١ o‏ يمثل على حدة كل ‎R4 R3 (R2 (R1‏ هيدروجين» هالوء لان ‎«—O-Rt2 (Rt1‏ - (0(11)812()814)©؛ ‎-N(Rt7)(Rt8) —N(H)SO2Rt6 ~SO2Rt5‏ أو ‎aryl‏ أو مجموعة دائرية مغايرة (تستبدل المجموعتين الأخيرتين بذاتهما مع بديل واحد أو أكثر منتقى من هالو ‎¢(C1-6 alkyl; ٠‏ ‎ov Y‏
_ q —_ يمثل على حدة 1ن ‎(Rt4 (Rt3 (Rt2‏ كل 16 17 ‎RES‏ هيدروجين أو 61-6 ‎alkyl‏ مستبدل اختيارياً مع 3,3 هالو واحدة أو أكثر؛ أو قد يرتبط ‎Rt3‏ ولجنا و/أو ‎Rt7‏ و88 معاً مع ذرة نيتروجين حيث يرتبطون لتشكيل حلقة لها ‎V=1‏ أعضاء؛ تحتوي اختيارياً على واحد إلى ثلاثة (على سبيل المثال واحد) ذرة (ذرات) مغايرة إضافية وتحتوي اختيارياً على واحد إلى © ثلاثة روابط مزدوجة؛ ‎Zx‏ يمثل © أو 56؛ ‎«0 ‏يمثل 5 أو‎ X ‏تمثل حلقة ل إما: ‎(7) ‎jaw ‏أوأو‎ 8 Yo (11)
Rr" ‎RX‏ يمثل هيدروجين أو ‎alkyl‏ 01-6 مستبدل اختيارياً مع بديل واحد أو أكثر منتقى من ‎¢~C(O)NRx3 5; ~C(O)Rx2 «~ORx1 «~CN «fluoro ‏61-6؛‎ alkyl ‏و3« هيدروجين أو‎ «2 (Rx1 ‏على حدة‎ Jia Yo ‎Cl- «(fluoro ‏هيدروجين؛ هالو (على سبيل المثال‎ Ry3 sRy2 (Ryl ‏على حدة‎ Jig «~CH2-ORy6 ‏أو‎ -C(0)-Ry5 «~ORy4 «6 alkyl ‎ory
‎-١ «=‏ ‎Jia‏ على حدة ‎(Ry4‏ 5لا 5 ‎Ry6‏ هيدروجين أو ‎alkyl‏ 61-6؛ أو ملحه المقبول دوائياً (على سبيل المثال ملح إضافة حمض). قد يشار إلى مركبات الصيغة )1( (أو أملاحها) المذكورة أعلاه على أنها 'مركبات الاختراع ‎"compounds of the invention‏ يشار إلى هذه المركبات على أنها نافعة في معالجة عدوى © بكتيرية. مع ذلك؛ قد تكون أيضاً هذه المركبات المذكورة أعلاه نافعة كأدوية؛ وقد تكون بعض المركبات جديدة. من هناء في تجسيد إضافي من الاختراع؛ يوجد مركب الصيغة )0( للاستخدام كدواء؛ كما تحدد هناء لكن الذي فيه: ‎Sieg‏ على حدة كل ‎(R2 (RI‏ 3 و4عا هيدروجين» ‎alkyl fluoro‏ 61-6 (مستبدل اختيارياً ‎Vo‏ مع بديل هالو واحد أو أكثر). قد ‎fang‏ تدخل أيضاً هذه المركبات في مستحضرات/ تركيبات دوائية. في تجسيد ‎Ala)‏ من الاختراع؛ تتوفر مركبات جديدة بحد ذاتها. في هذا الصدد؛ يتوفر مركب الصيغة )0( كما تحدد ‎Jia‏ لكن الذي فيه: يمتل على حدة كل ‎(R2 (RI‏ 3 و44 هيدروجين» ‎fluoro‏ أو ‎alkyl‏ 01-6 مستبدل اختيارياً - مع بديل هالو واحد أو أكثر (لكن يفضل أن تستبدل مجموعة ‎alkyl‏ مع ذرة هالو واحدة أو أكثر)؛ على سبيل ‎JE‏ الذي فيه: واحد أو اثنين من ‎RL‏ إلى 44 ‎fluoro Jie‏ والباقي ‎Jie‏ هيدروجين؛ واحد من ‎RT‏ إلى ‎R4‏ يمثل 0]3-. والباقي ‎Jia‏ هيدروجين. ‎Lod‏ يتصل بتجسيد الاختراع المتعلق بالمركبات الجديدة ‎lilly‏ يفضل استبعاد المركبات ‎٠‏ التالية من النطاق؛ مركبات الصيغة ‎(I)‏ التي فيها ‎X‏ يمتل 5؛ ‎Jig Zx‏ 0؛ 1 ‎RAS‏ يمثلان ‎H‏ ‎R2‏ يمثل ‎A dala —CH3‏ تمثل حلقة ‎(if)‏ التي فيها ‎Ry2‏ و3لا4 كلاهما يمثل هيدروجين» و ‎R3‏ ‏يمثل هيدروجين أو 0113-. ب ضرف
-١١- ‏قد تتحد التجسيدات المذكورة أعلاه من الاختراع (للاستخدام كدواء ومركبات جديدة بذاتها)‎ ‏مع سمات أخرى مفضلة من الاختراع» على سبيل المثال تلك الموصوفة فيما يلي.‎ ‏تتضمن الأملاح المقبولة دوائياً أملاح إضافة حمض وأملاح إضافة قاعدة. قد تتشكل هذه‎ ‏الأملاح بوسائل تقليدية؛ على سبيل المثال بتفاعل شكل حمض حر أو قاعدة حرة من مركب‎ ‏مع مكافئ واحد أو أكثر من حمض أو قاعدة ملاثمة؛ اختيارياً في مذيب؛ أو في وسط‎ (I) ‏الصيغة‎ © ‏باستخدام‎ Saal ‏يكون الملح فيه غير قابل للذوبان؛ يلي ذلك إزالة المذيب المذكور؛ أو الوسط‎ ‏تقنيات قياسية (على سبيل المثال بالشفطه بالتجفيف بالتجميد أو بالترشيح). قد تحضر أيضاً‎ ‏الأملاح بتبادل أيون معاكس لمركب الاختراع في شكل ملح مع أيون آخر معاكس؛ على سبيل‎ ‏المثال باستخدام راتنج تبادل أيون مناسب.‎
‎١‏ تشتمل أملاح إضافة الحمض المقبولة دوائياً كما هي مذكورة هنا أعلاه على أشكال ملح إضافة حمض غير سامة نشطة ‎Ladle‏ ومركبات الصيغة )1( قادرة على التشكل. يمكن بصورة ملاثمة الحصول على أملاح إضافة حمض مقبولة دوائياً بعلاج شكل القاعدة مع هذا الحمض الملاثم. تشمل الأحماض الملائمة؛ على سبيل ‎(JED‏ أحماض غير عضوية مثل ‎hydrohalic‏ ‎acids‏ على سبيل المثال حمض ‎«nitric «sulfuric <hydrobromic hydrochloric‏
‎acetic (JUA ‏وأحماض مشابهة؛ أو أحماض عضوية على سبيل‎ phosphoric ١٠ «malonic «ethanedioic ‏أي‎ oxalic «pyruvic «lactic <hydroxyacetic <propanoic «citric «tartaric «malic fumaric «maleic butanedioic acid ‏أي‎ succinic «p—toluenesulfonic (benzenesulfonic .ethanesulfonic :methanesulfonic ‏وأحماض مشابهة.‎ pamoic (p—aminosalicylic «salicylic «cyclamic
‎Ys‏ بالنسبة لأغراض هذه الاختراع فإن مواد ذوابة؛ عقاقير أولية؛ أكسيدات -لا وستري و أيزومرات من مركبات الاختراع توجد أيضاً ضمن نطاق الاختراع.
‏إن مصطلح ‎lie”‏ أولي ‎"prodrug‏ لمركب متعلق بالاختراع يتضمن أي مركب؛ بعد
‏الإعطاء الفموي أو غير المعوي؛ يتأيض في الجسم الحي لتشكيل ذلك المركب في كمية يمكن
‏الكشف عنها ‎clad‏ وضمن 3558 زمنية محددة مسبقاً (على سبيل المثال ضمن فترة زمنية فاصلة اضف
-١١7- ‏للتجريع بين 6 و4 ؟ ساعة (أي مرة إلى أربع مرات يومياً)). لتجنب الشك؛ يتضمن مصطلح‎ ‏كل أشكال الإعطاء بخلاف الإعطاء الفموي.‎ "parenteral ‏إعطاء ”غير معوي‎ ‏قد تحضر عقاقير أولية من مركبات الاختراع بتعديل مجموعات وظيفية موجودة على‎ ‏المركب بهذه الطريقة تخرج التعديلات؛ عند إعطاء كائن ثديي هذا العقار الأولي في الجسم الحي.‎ ‏تتحقق نموذجياً التعديلات بتخليق المركبات الأصلية مع بديل عقار أولي. تتضمن العقاقير الأولية‎ © ‏أو‎ carboxy sulfhydryl camino hydroxyl ‏مركبات الاختراع التي فيها ترتبط مجموعة‎ ‏لتجديد مجموعة‎ all ‏في مركب الاختراع مع أي مجموعة قد تنشق عن الجسم‎ carbonyl ‏حرة؛ على التوالي.‎ carbonyl ‏أو‎ carboxy «sulfhydryl camino hydroxyl carbamates ‏و‎ esters « lo ‏إن أمثلة على العقاقير الأولية. تتضمن لكن لا تقتصر‎
‎٠‏ من مجموعات وظيفية ‎chydroxy‏ مجموعات ‎(esters‏ مجموعات وظيفية ‎ccarboxyl‏ مشتقات ال©2-ل! وقواعد ‎.N-Mannich‏ قد توجد معلومات عامة على العقاقير الأولية على سبيل ‎JE‏ ‏في ‎Bundegaard, H. “Design of Prodrugs” p. 1-92, Elesevier, New York-‏ ‎.Oxford (1985)‏
‏قد تحتوي مركبات الاختراع على روابط مزدوجة وبالتالي قد ‎ang‏ كأيزومرات هندسية ‎E‏ ‎Vo‏ 60106060 و ‎Z ZUSammen‏ حول كل رابطة مزدوجة فردية. قد تشتمل أيضاً مركبات الاختراع على أيزومرات موضعية. تدخل كل هذه الأيزومرات (على سبيل المثال إذا اندمج مركب الاختراع مع رابطة مزدوجة أو حلقة ملتحمة؛ أشكال مقرونة -015 ومفروقة -805!) وخلطاتها ضمن نطاق الاختراع (على سبيل المثال قد توجد أيزومرات موضعية فردية وخلطات من أيزومرات موضعية
‏ضمن نطاق الاختراع).
‏7 قد تُظهر أيضاً مركبات الاختراع توتومرية. تدخل كل الأشكال التوتومرية (أو التوتومرات) وخلطاتها ضمن نطاق الاختراع. يشير المصطلح "توتومر ‎tautomer‏ أو ‎J‏ توتومري ‎"tautomeric form‏ إلى أيزومرات بنائية للطاقات المختلفة والتي تكون قابلة للتحويل البيني عبر حاجز طاقة منخفض. على سبيل المثال؛ تتضمن توتومرات بروتون ‎proton‏ (معروفة أيضاً كتوتومرات انتحائية بروتونية ‎(prototropic tautomers‏ تحويلات بينية عبر ‎Jad)‏ البروتون؛
‏اضف
س١‏ مثلا أزمرات ‎JiMine—enamine ; keto—enol‏ تتضمن توتومرات تكافؤ تحويلات بينية من خلال إعادة تنظيم بعض الإلكترونات المرتبطة. قد تحتوي أيضاً مركبات الاختراع على واحد أو أكثر من ذرات كربون غير متماثلة ولذلك قد تظهر داياستريوأيزومرية بصرية. قد تفصل داياستريوأًيزومرات باستخدام تقنيات ‎Auld‏ على © سبيل المثال تحليل كروماتوجرافي أو تبلور كسري. قد تعزل ستريوأيزومرات متنوعة عن طريق فصل راسيمي أو خليط آخر من المركبات باستخدام تقنيات تقليدية؛ على سبيل المثال تبلور كسري أو تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء ‎(HPLC) high performance liquid‏ ‎chromatography‏ بصورة بديلة؛ قد ‎Lass‏ الأيزومرات البصرية المرغوبة بتفاعل المواد البادئة النشطة بصرياً الملائمة تحت الظروف التي لن تسبب راسيمية أو أبيمرية (أي طريقة "حوض كيرال ‎¢("chiral م00١1 ٠‏ بتفاعل المادة البادئة الملائمة مع 'مادة مساعدة لكيرال ‎"chiral auxiliary‏ والذي يمكن أن يزال بعد ذلك في مرحلة مناسبة؛ باشتقاق (أي ‎(Dad)‏ يتضمن انحلال ديناميكي)»؛ على سبيل المثال مع حمض شبيه كيرال يلي ذلك فصل المشتقات الداياستريومرية بالطرق التقليدية ‎Jie‏ ‏التحليل الكروماتوجرافي؛ أو بالتفاعل مع عامل كاشف لكيرال ملائم أو حفاز كيرال وجميعهم تحت ظروف معروفة للشخص الماهر في الفن. ‎Yo‏ إن كل الأيزومرات الفراغية (التي تتضمن لكن لا تقتصر على داياستريوأيزومرات؛ إنانتيومرات وأيزومرات غير انتحائية) وخلطاتها (على سبيل المثال خلطات راسيمية) تدخل في نطاق هذا الاختراع. في البناءات الموضحة هناء حيث لا تتحدد الكيميائية الفراغية لأي ذرةٍ كيرال خاصة؛ بعدئذ تحدد وتدخل كل الأيزومرات الفراغية على أنها مركبات الاختراع. عندما تتحدد الكيميائية ‎٠‏ الفراغية بوتد صلب أو خط متقطع ‎Jie‏ هيئة خاصة؛ بعدئذ يتحدد ويعرف الأيزومر الفراغي. قد توجد مركبات الاختراع الحالي في أشكال غير ذوابة وكذلك ذوابة مع مذيبات مقبولة دوائياً ‎cethanol cele Jia‏ وما شابه ذلك؛ والمقصود أن الاختراع يشمل الأشكال الذوابة وغير الذوابة كلاهما.
yg
يشمل أيضاً الاختراع الحالي مركبات الاختراع الحالي المعلمة نظائرياً والمتماثلة لتلك المذكورة هناء لكن في الواقع تستبدل 353 واحدة أو أكثر مع ذرةٍ لها كتلة ذرية أو عدد كتلة مختلف عن الكتلة الذرية أو عدد الكتلة الموجود عادة في الطبيعة (أو الموجود بوفرة كبيرة في الطبيعة). تحدد كل نظائر أي ذرة أو عنصر خاص كما تحدد هنا ضمن نطاق مركبات الاختراع. النظائر © التمثيلية التي يمكن أن تندمج في مركبات الاختراع تتضمن نظائر هيدروجين؛ كربون؛ نيتروجين؛ أكسجين» فوسفرر» ‎«chlorine fluorine «cy‏ و0006 ‎J‏ لا2 ‎(3H‏ 116 136 ‎«35S 330 320 «180 (170 150 «13N (14C‏ 18 366 ا123 وا125. إن مركبات معلمة نظائرياً معينة من الاختراع الحالي (على سبيل ‎(JU‏ تلك المعلمة مع ‎3H‏ ‏و©14) نافعة في مركب ولاختبارات توزيع نسيج مادة خاضعة. تعتبر نظائر ‎Tritiated (3H)‏ ‎٠‏ و(140) 080500-14 نافعة لسهولة تحضيرها وإمكانية الكشف عنها. علاوة على ذلك؛ قد يكون مفضلاً في بعض الظروف الاستبدال مع نظائر أثقل ‎2H oof) deuterium Jie‏ قد يوفر مميزات علاجية معينة ناتجة من ثبات أيضي أكبر (على سبيل المثال؛ زيادة عمر النصف في الجسم ‎al‏ أو انخفاض متطلبات الجرعة)). تعتبر نظائر انبعاث إلكترون موجب الشحنة ‎positron‏ ‎isotopes‏ 0110009 مثل 150« اا13؛ ‎18F 5 11C‏ نافعة بالنسبة لدراسات التصوير القطاعي ‎١‏ الانبعاث إلكترون موجب الشحنة ‎positron emission tomography (PET)‏ لفحص ‎Jil}‏ ‏مستقبل مادة خاضعة. يمكن بوجه عام تحضير مركبات معلمة نظائرياً من الاختراع الحالي بالإجراءات التالية المماثلة لتلك المكشوفة في برنامج ‎١‏ و/أو في ‎ABN)‏ هنا أدناه؛ باستبدال عامل
كاشف معلم نظائرياً لأجل عامل كاشف غير معلم نظائرياً. ما لم يذكر خلاف ذلك؛ إن مجموعات ‎alkyl‏ 61-9 (حيث ‎gq‏ هو الحد الأعلى من ‎Yo‏ النطاق) محددة هنا قد تكون سلسلة مستقيمة أوء عندما ‎dag‏ عدد كاف (أي حد أدنى اثنين أو ‎ABS‏ حسب الحاجة) من ذرات الكربون»؛ سلسلة متفرعة؛ و/أو دائرية (تشكل مجموعة -63-0 ‎(cycloalkyl‏ قد تكون مجموعات ‎cycloalkyl‏ دائرية أحادية أو دائرية ثنائية وقد تكون أيضاً مجسرة. علاوة على ذاك؛ عندما يوجد عدد كاف (أي حد أدنى أربعة) من ذرات الكربون» قد تكون هذه المجموعات دائرية جزئية. قد تكون أيضاً مجموعات ‎Alkyl‏ مشبعة أو؛ عندما يوجد عدد كاف
اضف
-ه١-‏ (أي حد أدنى اثنين) من ذرات الكربون؛ غير مشبعة (تشكل؛ على سبيل ‎(Jill‏ مجموعة 62-0 ‎alkynyl J alkenyl‏ 62-0). قد تكون مجموعات ‎cycloalkyl‏ 3-0 (حيث 9 هو الحد الأعلى من النطاق) التي قد تكون مذكورة بوجه خاص مجموعات الا»|8 دائرية أحادية أو دائرية ‎cycloalkyl cle sane (Al‏ 5 .قد تكون أيضاً مجسرة (تشكل؛ على سبيل المثال؛ أنظمة حلقة ملتحمة مثل 3 مجموعات ‎cycloalkyl‏ ملتحمة). قد تكون مجموعات ‎cycloalkyl‏ مشبعة أو غير مشبعة محتوية على رابطة مزدوجة واحدة أو أكثر ‎Ji)‏ على سبيل المثال ‎de seas‏ الا01081/660/ر0). قد ترتبط البدائل عند أي نقطة على مجموعة ‎cycloalkyl‏ علاوة على ذلك؛ حيثما يوجد عدد كاف (أي حد أدنى أربعة) قد تكون أيضاً مجموعات ‎cycloalkyl‏ دائرية جزئية. ‎AD‏ إن المصطلح "هالو"؛ ‎Laie‏ يستخدم ‎(Lin‏ يتضمن بصورة مفضلة ‎«chloro (fluoro‏ ‎.iodo 4 bromo‏ إن مجموعات دائرية مغايرة عندما يشار إليها هنا قد تتضمن مجموعات دائرية مغايرة أروماتية أو غير أروماتية» ومن هنا تشتمل على ‎heterocycloalkyl‏ و ‎.hetereoaryl‏ ‏إن مجموعات ‎Heterocycloalkyl‏ التي قد تكون مذكورة تتضمن مجموعات ‎heterocycloalkyl ١٠‏ دائرية أحادية غير أروماتية ومجموعات ‎heterocycloalkyl‏ دائرية ثنائية التي فيها واحد على الأقل (مثلاً واحد إلى أربعة) من الذرات في نظام الحلقة هي بخلاف الكربون (أي ذرة مغايرة)؛ والتي ‎Led‏ إجمالي عدد الذرات في نظام الحلقة هو بين ؟ و١7 ‎Ae)‏ سبيل ‎JU‏ بين ؟ و١٠‏ على سبيل المثال بين ؟ ‎cA‏ مثل 0 إلى ‎L(A‏ قد تكون أيضاً مجموعات ‎heterocycloalkyl‏ مجسرة. علاوة على ذلك؛ قد تكون مجموعات ‎heterocycloalkyl‏ مشبعة ‎Yo‏ أو غير مشبعة محتوية على رابطة مزدوجة واحدة أو أكثر و/أو ثلاثية؛. تشكل على سبيل المثال مجموعة ‎C2-q heterocycloalkenyl‏ (عندما يكون 0 الحد الأعلى من النطاق). إن مجموعات ‎heterocycloalkyl‏ 02-9 التي قد تكون مذكورة تتضمن -7 ‎«6—azabicyclo[3.].1]heptanyl «azabicyclo[2.2.1]heptanyl‏ -6 ‎«aziridinyl . (8-azabicyclo—[3.2.1]Joctanyl (azabicyclo[3.2.1]-octanyl‏ ‎ory‏
-؟١-‏ ‎Wy) dihydropyrrolyl «dihydropyridyl «dihydropyranyl «azetidinyl‏ في ذلك -2,5 ‎Wy) dioxolanyl «(dihydropyrrolyl‏ في ذلك ‎Ly) dioxanyl «(1,3-dioxolanyl‏ في ذلك ‎Ly) dithianyl «(1,4-dioxanyl 51,3—-dioxanyl‏ في ذلك ‎dithiolanyl «(1,4-dithianyl‏ ‎La)‏ في ذلك ‎«morpholinyl <imidazolinyl «imidazolidinyl ¢(1,3—dithiolanyl‏ -7 ‎«oxiranyl coxetanyl «6—oxabicyclo—[3.2.1]octanyl coxabicyclo[2.2.]1]heptanyl ©‏ ‎pyranyl «piperidinyl «piperazinyl‏ غير أروماتي؛ ‎«pyrrolidinonyl (pyrazolidinyl‏ ‎«3—sulfolenyl sulfolanyl cquinuclidinyl (pyrrolinyl cpyrrolidinyl‏ ‎J— 14) tetrahydropyridyl «tetrahydrofuranyl «tetrahydropyranyl‏ -1,2,3,4 ‎«thiolanyl thiiranyl thietanyl «(1,2,3,6-tetrahydropyridyl stetrahydropyridyl‏ ‎Wy) trithianyl cthiomorpholinyl ٠‏ في ذلك ‎Wytropanyl «(1,3,5-trithianyl‏ شابه ذلك. قد تقع بدائل على مجموعات ‎cheterocycloalkyl‏ حيثما كان ذلك ‎slic‏ على أي ذرة في نظام الحلقة ‎Ly‏ في ذلك ذرة مغايرة. نقطة ارتباط مجموعات ‎heterocycloalkyl‏ قد تكون عبر أي ذرة في نظام الحلقة ‎Lo‏ في ذلك (حيثما كان ذلك مناسباً) ذرة مغايرة (مثل ذرةٍ نيتروجين)؛ أو ذرة على أي حلقة ‎carbocyclic‏ ملتحمة والتي قد تكون كجزء من نظام الحلقة. قد تكون أيضاً مجموعات ‎sheterocycloalkyl ١‏ شكل لا-متأكسد أو 5- متأكسد. قد تحدد ‎heterocycloalkyl‏ المذكورة هنا على أنها دائرية أحادية أو دائرية ثنائية بوجه خاص.
إن مجموعات ‎aryl‏ التي قد تكون مذكورة تتضمن مجموعات ‎aryl‏ 06-20؛ مثلا -06) 2 (على سبيل المثال 66-10). قد تكون هذه المجموعات دائرية أحادية؛ دائرية ثنائية أو دائرية ثلاثية ولها ذرات كربون حلقة بين 7 و١‏ (على سبيل المثال ‎١‏ و١٠)؛‏ التي فيها حلقة واحدة على ‎٠‏ الأقل تكون أروماتية. مجموعات ‎aryl‏ 66-10 تتضمن ‎naphthyl phenyl‏ وما شابه ذلك مثل ‎.1,2,3,4-tetrahydronaphthyl‏ إن نقطة ارتباط مجموعات ‎aryl‏ قد تكون عبر أي ذرة من نظام الحلقة. على سبيل ‎(JE‏ عندما تكون مجموعة ‎Aryl‏ دائرية متعددة تكون نقطة الارتباط عبر ذرة بما في ذلك ذرة حلقة غير أروماتية. مع ذلك؛ عندما تكون مجموعات ‎Aryl‏ دائرية متعددة (على سبيل المثال دائرية ثنائية أو دائرية ثلاثية)؛ يفضل أن يرتبطوا مع باقي الجزيء عبر حلقة
“phenyl” ‏الأكثر تفضيلاً التي قد تكون مذكورة هنا هي‎ aryl ‏أروماتية. تعتبر مجموعات‎ Yo
اضرف
-١١-
ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يشير المصطلح ‎aryl”‏ مغاير" ‎Laie‏ يستخدم هنا إلى مجموعة أروماتية محتوية على 33 (ذرات) مغايرة واحدة أو أكثر (على سبيل ‎JED‏ من ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة) يفضل أن تنتقى من !ا © و5. تتضمن مجموعات ال807 مغاير تلك التي لها بين © و١٠‏ عضو (على سبيل المثال بين © و١٠‏ أعضاء) وقد تكون دائرية أحادية؛ دائرية ثنائية أو دائرية © ثلاثية؛ بشرط أن واحدة على الأقل من الحلقات أروماتية (لتشكل؛ على سبيل المثال؛ مجموعة أروماتية مغايرة دائرية أحادية؛ دائرية ثنائية؛ أو دائرية ثلاثية). عندما تكون مجموعة ‎Aryl‏ مغاير هي دائرية متعددة قد تكون نقطة الارتباط عبر أي ذرةٍ بما في ذلك ذرة من حلقة غير أروماتية. مع ذلك؛ عندما تكون مجموعات ‎aryl‏ مغاير دائرية متعددة (على سبيل المثال دائرية ثنائية أو دائرية ثلاثية)؛ يفضل أن يرتبطوا مع باقي الجزيء عبر حلقة أروماتية. تتضمن مجموعات ‎Aryl‏ مغاير ‎Y»‏ التي قد تكون مذكورة ‎¢1,3-dihydroisoindolyl «3,4-dihydro—1H-isoquinolinyl‏ -1,3 ‎Je) dihydroisoindolyl‏ سبيل المثال الإ-00-111-1500100110-2/إ3,4-015؛ -1,3 ‎«1,3—-dihydroisoindol-2-yl «dihydroisoindol-2-yl‏ أي مجموعات ‎aryl‏ مغاير التي ترتبط عبر حلقة غير أروماتية) أ ‎benzimidazolyl cacridinyl «Jad‏ ‎benzodioxolyl <benzodioxepinyl «benzodioxanyl‏ (بما في ذلك -1,3 ‎١٠‏ الاا6602000«*0)؛ ‎<benzofuranyl‏ الإ6020101828© ‎benzothiadiazolyl‏ (بما في ذلك ‎Wy) benzoxadiazolyl (benzothiazolyl «(2,1,3-benzothiadiazolyl‏ في ذلك -2,1,3 ‎benzoxazinyl «(benzoxadiazolyl‏ (بما في ذلك ‎3,4-dihydro-2H-1,4-‏ ‎benzoselenadiazolyl :benzomorpholinyl <benzoxazolyl .(benzoxazinyl‏ (بما في ذلك ‎«chromanyl (carbazolyl .benzothienyl ((2,1,3-benzoselenadiazolyl‏ ‎«indolinyl «indazolyl <imidazo[1,2-a]pyridyl <imidazolyl (furanyl «cinnolinyl ٠‏ ‎dsoindolyl «soindolinyl <sochromanyl <isobenzofuranyl <indolyl‏ ‎naphthyridinyl «isoxazolyl «<isothiochromanyl cisothiaziolyl <isoquinolinyl‏ (بما في ‎1,5-naphthyridinyl «Jad, « § 1,6-naphthyridinyl‏ و ‎«(1,8-naphthyridinyl‏ ‎oxadiazolyl‏ (بما في ذلنلثك الا1,2,3-0*»801820 ‎1,2,4-oxadiazolyl‏ ‎Yo‏ رالااة1,3,4-0*80820) الااف20فارة ‎phthalazinyl (phenothiazinyl phenazinyl‏ « ‎«pyridyl (pyridazinyl (pyrazolyl (pyrazinyl (pyranyl cpurinyl pteridinyl‏ oY
“yA
«quinoxalinyl <quinolizinyl (quinolinyl (quinazolinyl «pyrrolyl (pyrimidinyl 5,6,7,8- 5 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl ‏(بما في ذلك‎ tetrahydroisoquinolinyl 1,2,3,4- ‏(بما في ذلك‎ tetrahydroquinolinyl «(tetrahydroisoquinolinyl thiadiazolyl «tetrazolyl «(5,6,7,8~tetrahydroquinolinyl tetrahydroquinolinyl «(1,3,4-thiadiazolyl 5 1,2,4-thiadiazolyl ¢1,2,3-thiadiazolyl <L 13 ‏(بما في‎ © ‏(بما في ذلك‎ triazolyl cthienyl «thiophenetyl (thiochromanyl :thiazolyl ‏وما شابه ذلك. قد تقع بدائل على‎ (1,3,4-triazolyl 5 1,2,4-triazolyl ¢1,2,3-triazolyl ‏في ذلك ذرة‎ Le ‏على أي ذرة في نظام الحلقة‎ lie ‏مغاير؛ حيثما يكون ذلك‎ aryl ‏مجموعات‎ ‏مغاير عبر أي ذرةٍ في نظام الحلقة بما في ذلك‎ aryl ‏مغايرة. قد تكون نقطة ارتباط مجموعات‎ carbocyclic ‏(حيثما يكون ذلك مناسباً) ذرة مغايرة (مثل ذرة نيتروجين)؛ أو ذرة على أي حلقة‎ ٠ ‏مغاير في شكل ل]-‎ aryl ‏ملتحمة والتي قد توجد كجزء من نظام الحلقة. قد تكون أيضاً مجموعات‎ ‏مذكورة هنا على أنها دائرية‎ plas aryl ‏متأكسد أو 5- متأكسد. قد تحدد بوجه خاص مجموعات‎ ‏يوجد حلقة‎ Led ‏مغاير دائرية متعددة التي‎ Aryl ‏أحادية أو دائرية ثنائية. عندما تكون مجموعات‎ ‏غير أروماتية؛ بعدئذ قد تستبدل الحلقة غير الأروماتية مع مجموعة 0- واحدة أو أكثر. إن‎ ‏أكثر تفضيلاً والتي قد تكون مذكورة هنا هي مجموعات أروماتية لها © أو‎ plac aryl ‏مجموعات‎ VO ‏أو ؟ ذرات مغايرة (على سبيل المثال يفضل أن تنتقى من‎ YO ‏أعضاء محتوية على‎ ١
نيتروجين؛ أكسجين وكبريت). قد يكون محدد ‎dag‏ خاص أن مجموعة ‎aryl‏ مغاير تكون دائرية أحادية أو دائرية ثنائية. في الحالة التي فيها يتحدد أن ‎plearyl‏ هو دائري ثنائي؛ بعدئذ قد يتكون من حلقة دائرية أحادية ‎١ old ٠‏ أو ‎١7‏ أعضاء (على سبيل المثال حلقة ‎aryl‏ مغاير دائرية أحادية) ملتحمة مع حلقة ‎gal‏ لها 0 + أو ‎١‏ أعضاء (على سبيل المثال حلقة ‎aryl‏ دائرية أحادية أو حلقة ‎aryl‏ مغايرة). تتضمن ذرات مغايرة قد تكون مذكورة فوسفور؛ سيليكون» ‎coma] (Judy ¢ 5 boron‏
نيتروجين وكبريت. لتجنب الشك؛ عندما يذكر هنا أن مجموعة قد تكون مستبدلة مع بديل واحد أو أكثر (على ‎Yo‏ سبيل ‎JB‏ تنتقى من ‎alkyl‏ 01-6)؛ ‎May‏ تستقل تلك البدائل ‎Je)‏ سبيل المثال مجموعات اضرف
‎q —_‏ \ _ ‎(alkyl‏ عن بعضها البعض. يعني هذاء أن هذه المجموعات قد تكون مستبدلة مع نفس البديل (على سبيل المثال نفس بديل ‎(alkyl‏ أو بدائل مختلفة (على سبيل المثال ‎(alkyl‏ ‏قد تؤخذ كل السمات الفردية (على سبيل المثال السمات المفضلة) المذكورة هنا بالعزل أو بالاتحاد مع أي سمة أخرى (بما في ذلك سمة مفضلة) مذكورة هنا (من هناء قد تؤخذ سمات مفضلة بالتزامن مع ‎Slow‏ أخرى مفضلة أو بصورة ‎Ade‏ عنهم) . سوف يقدر الشخص الماهر أن مركبات الاختراع هي موضوع هذا الاختراع تتضمن تلك المركبات الثابتة. يعني هذاء أن مركبات الاختراع تتضمن مركبات قوية بصورة كافية لإبقاء الانعزال عن؛ على سبيل المثال؛ خليط التفاعل إلى درجة نقاء نافعة. تتضمن مركبات الاختراع (بذاتها أو لأي استخدام مذكور هنا) التي قد تكون مذكورة ‎٠‏ المركبات التي فيها: ‎R2‏ لا ‎Jing‏ بصورة مفضلة 0-812-؛ 2 يمثل بصورة مفضلة هيدروجين» هالو ‎—C(O)N(Rt3)(Rtd) 841 —CN‏ - ‎-N(Rt7)(Rt8) —N(H)SO2Rt6 05‏ أو مجبوعة ‎Jaryl‏ دائرية مغايرة (المجموعتين الأخيرتين تستبدلان اختيارياً بذاتهما مع بديل واحد أو أكثر منتقى من هالو و 61-6 ‎¢(alkyl ٠‏ ‎R4 R3 R2 +41‏ لا يمثل 0-2 -؛ و/أو ‎R4 R3 (R2 1‏ يفضل أن يمتل كل منهم على حدة هيدروجين» ‎«—CN ¢ dla‏ ‎~N(Rt7)(Rt8) —N(H)SO2Rt6 —SO2Rt5 (—C(O)N(Rt3)(Rtd) 1‏ أو مجموعة ‎aryl‏ أو دائرية مغايرة (المجموعتين الأخيرتين تستبدلان اختيارياً بذاتهما مع بديل واحد أو أكثر ‎٠‏ منتقى من هالو 5 ‎alkyl‏ 01-6). تتضمن مركبات مفضلة من الاختراع تلك التي فيها: لعف
=« \ _ عندما يمثل ‎R45 R3 (R2 (RI‏ يمثل ‎aryl‏ بعدئذ مجموعة ‎Aryl‏ هي بصورة مفضلة ‎naphthyl‏ أوء ‎phenyl‏ بوجه خاص (يفضل أن تكون هذه المجموعات غير مستبدلة)؛ عندما ‎(R2 (RT Jia)‏ 3 أو 4 مجموعة دائرية مغايرة؛ بعدئذ يفضل أن تكون مجموعة ال87 مغاير لها 0 أو 71 أعضاء أو مجموعة ‎heterocycloalkyl‏ لها ¥ إلى 1 أعضاء © (على سبيل المثال التي فيها ‎aryl‏ مغاير أو مجموعة ‎heterocycloalkyl‏ تحتوي على واحد أو اثنين ذرات مغايرة» يفضل أن تنتقى من نيتروجين؛ أكسجين وكبريت؛ لتشكل على سبيل المثال الإصان» ‎dmidazolyl‏ وما شابه ذلك و/أو ‎«morpholinyl (piperazinyl (piperidinyl‏ ‎cazetidinyl‏ وما شابه ذلك)؛ ‎Laie‏ يرتبط 3ج وا و/أو 7 و18 ‎lee‏ فهم يشكلون بصورة مفضلة حلقة لها © أو ‎١ ٠‏ أعضاء؛ تحتوي اختيارياً على )5 مغايرة أخرى واحدة (على سبيل المثال كبريت أو أكسجين بصورة مفضلة أو نيتروجين) ويفضل أن يكونوا مشبعين (لتشكيل على سبيل المثال ‎piperidinyl‏ ‏ال0ا0 0م0001 ‎«pyrrolidinyl «piperazinyl‏ وما شابه ذلك). تتضمن مركبات مفضلة من الاختراع تلك التي فيها: ‎Ry3‏ يمثل هيدروجين؛ ‎yo‏ يمثل كل ‎(R2 (RI‏ 43 و44 على ‎saa‏ هيدروجين؛ هالوء ‎alkyl‏ 01-6 (مستبدل اختيارياً مع بديل هالو واحد أو أكثر) أو ‎alkyl‏ 001-6- (حيث يستبدل اختيارياً جزء ‎alkyl‏ مع بديل هالو واحد أو أكثر)؛ ‎Jia‏ 1ل ‎(Rt2‏ قن ‎(Rt4‏ كلقا ‎Rt7 (Rt6‏ و 818 على حدة هيدروجين أو ‎alkyl‏ ‎Je) 01-6‏ سبيل المثال 01-3). ‎9٠‏ في تجسيد من الاختراع؛ حلقة ‎A‏ تمثل: 0 اضف
_— \ \ _ مر 1 ‎R"‏ . في تجسيد ‎Al‏ من الاختراع (الذي قد يكون مفضل بوجه خاص) » حلقة ‎A‏ تمثل: 0 ‎Rr"‏ ‎o‏ تتضمن مركبات أخرى مفضلة من الاختراع تلك التي فيها: ‎-C(O)Ry5 «OH 61-6 alkyl «chloro «fluoro Jie Ryl‏ أو ‎—CH2-‏ ‏06 ؛ 5 ‎—OH, 61-6 alkyl Jie; Ry2‏ (على سبيل المثال ‎—C(O)Ry5 «(methyl‏ أو - ‎.(CH2-ORy6‏ ‏يفضل أن تتضمن مركبات الاختراع تلك التي فيها: ‎Jia ١‏ كل ‎(R2 (Rl‏ 3 و4 على ‎sas‏ هيدروجين» هالو (0)0()0113()844-؛ ‎alkyl‏ 61-6 (مستبدل اختيارياً مع بديل هالو واحد أو أكثر)؛ على سبيل ‎(JE‏ هيدروجين؛ هالو ‎—CF3‏ أو ‎«—CH3‏ ‏يفضل أن يوجد بديل واحد على الأقل ‎(R2 (RL‏ 43 أو ‎RA‏ (على سبيل المثال ‎(R2‏ ‏ويفضل بديل واحد (على سبيل المثال عند موضع ‎R2‏ أو ‎(R3‏ أو بديلين (على سبيل المثال ‎R2‏ ‎§R3, ١٠‏ 2 و4)؛ ‎ZX‏ يمثل ©0؛ ‎X‏ يمثل © أو 6؛ لعف
يمتل 413 ‎Rt4‏ على حدة هيدروجين أو يفضل ‎C1-6 alkyl‏ (على سبيل المثال ‎Cl-‏ ‏3( (على سبيل المثال ‎¢(methyl‏ ‎RX‏ يمثل هيدروجين أو ‎«C1-6 alkyl‏ يمتل ‎Rx]‏ و ‎RX2‏ على حدة هيدروجين أى الا00615؛ ‎Ry1 Jie °‏ و2لا على حدة هيدروجين؛ هالو (على سبيل المثال ‎(fluoro‏ أو 61-6 ‎salkyl‏ ‎Ry6 5 Ry5 (Ryd Jia‏ على حدة هيدروجين أو ‎methyl‏ ‏تتضمن مركبات إضافية مفضلة من الاختراع تلك التي فيها: ‎Jia‏ كل 41؛ ‎(R2‏ 43 و4 على حدة هيدروجين؛ هالو (على سبيل المثال ‎fluoro‏ أو ‎alkyl «(chloro ٠‏ 61-2 (مستبدل اختيارياً مع ذرة ‎fluoro‏ واحدة أو أكثر؛ لتشكيل على سبيل المثال ‎CH3‏ أو ‎(CF3‏ أو ‎~C(O)N(C1-2 alkyl)2‏ (على سبيل المثال 0)0(11)0113(2-)؛ على الأقل اثنين من 81؛ ‎(R2‏ 3 و84 يمثلان هيدروجين؛ والآخرين قد ‎Oster‏ ‏هيدروجين أو بديل كما تحدد هنا (على سبيل المثال 0(11)0113(2)©-؛ 0113- أو يفضل هالو و/أو ‎.(-CF3‏ ‎yo‏ تتضمن مركبات إضافية مفضلة أيضاً من الاختراع تلك التي فيها: كل ‎R3 (R2 (RI‏ و84 على حدة يمثل هيدروجين؛ هالو (على سبيل المثال ‎fluoro‏ أو ‎¢(chloro‏ ‎Jia X‏ 0؛ ‎RX‏ يمثل هيدروجين؛ ‎Jig Rx2 5 Rx1 Y.‏ على حدة هيدروجين؛ ‎Ry2 Ry 1‏ يمثل على حدة هيدروجين ؛ ‎or NY‏
‎Ad —_‏ \ _ ‎Jie Ry5 5 Ryd (Ry3‏ على حدة هيدروجين. الفارماكولوجيا لقد أظهرت المركبات طبقاً للاختراع بصورة مدهشة بأنها مناسبة لمعالجة العدوى البكتيرية متضمنة عدوى بكتيرية فطرية؛ بالتحديد تلك الأمراض التي تسببها بكتيريا فطرية مثل المتفطرة © السلية (متضمنة الشكل الكامن والمقاوم ‎Leprae (M. bovis «(lal‏ .لل ‎avium‏ .الال ‎M.‏ ‎marinum leprae‏ ./ا. يتعلق الاختراع الحالي لذلك أيضاً بمركبات الاختراع كما تحدد هنا أعلاه؛ أملاحها المقبولة دوائياً؛ موادها الذوابة أو أشكال ل١-أكسيد‏ منها؛ للاستخدام كدواء؛ بالتحديد للاستخدام كدواء لمعالجة عدوى بكتيرية متضمنة عدوى بكتيرية فطرية. علاوة على ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي أيضا باستخدام مركب الاختراع؛ أملاحه المقبولة ‎٠‏ دوائياً؛ مواده الذوابة أو أشكال ‎-N‏ أكسيد منه؛ بالإضافة إلى أي تركيبات دوائية منه كما هو موصوف هنا فيما يلي لتصنيع دواء لمعالجة عدوى بكتيرية متضمنة عدوى بكتيرية فطرية. طبقاً لذلك» في جانب ‎AT‏ يوفر الاختراع طريقة لعلاج مريض يعاني من؛ أو معرض للإصابة ‎(pe‏ عدوى بكتيرية » متضمنة عدوى بكتيرية فطرية؛ والتي تشمل إعطا ءِِ المريض كمية فعالة علاجياً من مركب أو تركيبة دوائية طبقاً للاختراع. ‎Vo‏ بالإضافة إلى نشاطها ضد البكتيريا الفطرية؛ فإن المركبات طبقاً للاختراع تكون نشطة أيضا ضد البكتيريا الأخرى. عموماً؛ قد تصنف مسببات أمراض البكتيريا كمسببات أمراض بكتيرية سواء موجبة الجرام أو سالبة الجرام. إن مركبات مضاد حيوي لها نشاط ضد كل من مسببات أمراض بكتيرية موجبة الجرام وسالبة الجرام تعتبر بوجه عام ذات طيف واسع من النشاط. تعتبر مركبات الاختراع الحالي نشطة ضد مسببات أمراض بكتيرية موجبة الجرام و/أو سالبة الجرام؛ ‎٠٠‏ بصفة خاصة ضد مسببات أمراض بكتيرية موجبة الجرام. بصفة خاصة؛ تكون المركبات الحالية نشطة ضد بكتيريا موجبة الجرام واحدة على الأقل؛ يفضل ضد بكتيريا موجبة الجرام ‎Bae‏ يفضل أكثر ضد واحدة أو أكثر من بكتيريا موجبة الجرام و/أو واحدة أو أكثر من بكتيريا سالبة الجرام. إن للمركبات الحالية نشاط قاتل للبكتيريا أو كابح للبكتيريا. اف
— ¢ \ — تتضمن أمثلة على البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام هوائية ولا هوائية؛ المكورات العنقودية؛ على سبيل المثال ‎aureus‏ .5؛ المكورات ‎dma)‏ على سبيل المثال ‎¢E. faecalis‏ المكورات العقدية؛ على سبيل المثال ‎pyogens 5. mutans 5. pneumoniae‏ .5؛ بكتيريا عصوية؛ على سبيل المثال ‎«Bacillus subtilis‏ الأيستريَة (1516118ا)؛ على سبيل ‎JEL‏ ‏٠ه ‎(Haemophilus ¢Listeria monocytogenes‏ على سبيل ‎¢H. influenza (JU‏ الموراكسيلة ‎(Moraxella‏ على سبيل المثال ‎«tM. catarrhalis‏ الزَائْقَة ‎(Pseudomonas‏ على سبيل المثال ‎aeruginosa‏ 5600110035؛ و ‎(Escherichia‏ على سبيل المثال ‎.E. coli‏ إن مسببات المرض موجبة الجرام» على سبيل ‎JU‏ المكورات العنقودية؛ المكورات المعوية والمكورات العقدية تكون هامة خاصة بسيبب ظهور سلالات مقاومة من الصعب علاجها ومن ‎٠‏ الصعب استئصالها من على سبيل المثال بيئة مستشفى بمجرد وجودها. إن أمثلة على تلك السلالات هي ‎Staphylococcus aureus‏ مقاومة للميئيسيلين ‎«(MRSA) methicillin‏ مكورات عنقودية سالبة 00891856 مقاومة للميئيسيلين ‎«(MRCNS) methicillin‏ ‎Streptococcus pneumoniae‏ مقاومة للبنسيلين و ‎Enterococcus faecium‏ متعددة المقاومة. ‎Vo‏ إن مركبات الاختراع الحالي تظهر أيضا نشاطا ضد سلالات بكتيرية مقاومة للأدوية. إن مركبات الاختراع الحالي تكون نشطة خاصة ضد ‎Streptococcus pneumoniae‏ و ‎«Streptococcus aureus‏ متضمنة ‎Staphylococcus aureus‏ مقاوم مثل ‎Staphylococcus aureus‏ مقاوم للميثيسيلين ‎(MRSA) methicillin‏ لذلك» يتعلق الاختراع الحالي أيضا باستخدام مركب من الاختراع؛ أملاحه المقبولة دوائياً ‎٠‏ . مواده الذوابة أو أشكال !ا١-‏ أكسيد منه؛ بالإضافة إلى أي تركيبات دوائية منه كما هو موصوف هنا ‎Lod‏ يلي لتصنيع دواء لمعالجة عدوى بكتيرية متضمنة عدوى بسبب أ0000©6ال[518011 و/ أو ‎.Streptococci‏ ‎ory‏
اج \ — طبقا لذلك؛ في جانب آخرء يوفر الاختراع طريقة لمعالجة مريض يعاني من؛ أو في خطر من؛ عدوى ‎ody yi‏ متضمنة عدوى بسبب ‎Staphylococci‏ و/ أو ‎«Streptococci‏ التي ‎Jedi‏ ‏إعطاء المريض كمية فعالة علاجيا من مركب أو تركيبة دوائية طبقا للاختراع. بدون التقيد بأية نظرية؛ يعتقد أن نشاط المركبات الحالية يقع في تثبيط ‎FIFO ATP‏ ‎synthase ©‏ بالتحديد تثبيط معقد ‎FO‏ لإنزيم ‎ATP synthase‏ 170 بتحديد أكثر في تثبيط وحدة فرعية (ج) من المعقد ‎FO‏ لإنزيم ‎«FIFO ATP synthase‏ مما يؤدي إلى قتل البكتيريا بإنقاص مستويات ‎ATP‏ الخلوية للبكتيريا. لذلك؛ فإن مركبات الاختراع الحالي تكون نشطة ضد بكتيريا تعتمد حيويتها على توظيف أمثل لإنزيم ‎.F1FQ ATP synthase‏ تتضمن عدوى بكتيرية يمكن علاجها بالمركبات ‎dll‏ على سبيل المثال؛ عدوى الجهاز ‎A‏ العصبي المركزي ¢ عدوى ا لأذن الخارجية؛ عدوى الأذن الوسطى 3 مثل التهاب الأذن الوسطى ‎cola)‏ عدوى الجيوب الأنفية في الجمجمة؛ عدوى العين» عدوى تجويف الم ‎Jie‏ عدوى الأسنان ‘ اللثة والغشا عِِ المخاطي ¢ عدوى المجرى التنفسي العلوي؛ عدوى المجرى التتنفسي السفلي ¢ عدوى الجهاز البولي التناسلي؛ عدوى المعدة والأمعاء؛ عدوى الجهاز التناسلي الأنثوي؛ تعفن ‎al‏ عدوى العظام والمفاصل ‘ عدوى الجلد وبنا عِ الجلد ‘ التهاب بطانة القلب البكتيري؛ الحروق»؛ الوقاية ضد ‎Ye‏ البكتيريا في الجراحة؛ والوقاية ضد البكتيريا في المرضى الذين لديهم تثبيط مناعي؛ مثل مرضى يتعاطون علاج كيميائي للسرطان؛ أو مرضى زرع الأعضاء. عند الاستخدام هنا من قبل أو هنا لاحقاء بأن المركبات يمكن أن تعالج عدوى بكتيرية؛ فإن ذلك يعنى أن المركبات يمكن أن تعالج عدوى مع واحدة أو أكثر من سلالات بكتيرية. يتعلق الاختراع أيضا بتركيبة تتضمن ‎sale‏ حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا و؛ كمقوم نشط ‎ingredient ٠‏ ©8017/6؛ كمية فعالة علاجيا ‎therapeutically effective amount‏ من مركب طبقا للاختراع. قد تصاغ المركبات طبقا للاختراع في أشكال دوائية عديدة لأغراض الإعطاء. كتركيبات ملائمة يمكن ذكر كل التركيبات المستخدمة عادة لإعطاء عقاقير جهازياً. لتحضير التركيبات الدوائية من هذا الاختراع؛ تتحد كمية فعالة من المركب الخاص؛ اختياريا في شكل ملح إضافة؛ كمقوم نشط اضف yi ‏حاملة مقبولة دوائيا؛ قد تكون هذه المادة الحاملة في تشكيلة كبيرة‎ Bale ‏يتحد في خليط محكم مع‎ ‏من الأشكال بالاعتماد على شكل المستحضر المطلوب للإعطاء. إن هذه التركيبات الدوائية‎ ‏مطلوبة في شكل جرعة موحدة مناسبة؛ بالتحديد؛ للإعطاء الفموي أو بالحقن غير المعوي. على‎ ‏استعمال أي وسط من الأوساط‎ (Say ‏سبيل المثال؛ في تحضير التركيبات في شكل جرعة فموية؛‎ ‏زيوت؛ كحولات؛ إلخ؛ في حالة المستحضرات‎ eglycols cole ‏الدوائية المعتادة؛ على سبيل المثال؛‎ © ‏مواد‎ Jie ‏معلقات؛ أشربة؛ إلكسيرات؛ مستحلبات ومحاليل؛ أو مواد حاملة صلبة‎ Jie ‏السائلة بالفم‎ la ‏مواد تخفيف؛ مواد مزلجة؛ مواد رابطة؛ عوامل تفكك والخ في‎ kaolin cal Ko Lis ‏المساحيق؛ الحبوب» الكبسولات والأقراص. نظرا لسهولة إعطائهاء فإن الأقراص والكبسولات تمثل‎ ‏أشكال موحدة لجرعة فموية أكثر فائدة وفي تلك الحالة تستخدم بوضوح مواد حاملة دوائية صلبة.‎ a ‏بالنسبة للتركيبات غير المعوية؛ فسوف تشمل المادة الحاملة عادة ماء معقم؛ على الأقل في‎ ٠ ‏لمساعدة قابلية الذوبان. يمكن‎ (JU) ‏كبير؛ ورغم ذلك يمكن إدخال مقومات أخرى؛ على سبيل‎ ‏للحقن؛ على سبيل المثال؛ تشمل فيها المادة الحاملة محلول ملحي؛ محلول‎ ALE ‏تحضير محاليل‎ ‏جلوكوز أو خليط من محلول ملح ومحلول جلوكوز. يمكن أيضا تحضير معلقات قابلة للحقن وفي‎ ‏تلك الحالة يمكن استخدام مواد حاملة سائلة؛ عوامل تعليق مناسبة والخ. يمكن أيضا تضمن‎ ‏مستحضرات شكل صلب بقصد تحويلها» في فترة قصيرة قبل الاستخدام»؛ إلى مستحضرات شكل‎ ١ ‏سائل.‎ ‎799 ‏اعتماداً على طريقة الإعطاء؛ يفضل أن تشمل التركيبة الدوائية من 0,05 إلى‎ ‏بالوزن من‎ 75 ٠ ‏إلى‎ ١.١ ‏إلى 7270 بالوزن؛ يفضل أكثر أيضا من‎ ١.١ ‏بالوزن؛ يفضل أكثر من‎ ‏إلى 799,9 بالوزن؛‎ 3٠ ‏إلى 799,95 بالوزن» يفضل أكثر من‎ ١ ‏المقوم (المقومات) النشط؛ ومن‎ ‏إلى 794,9 من وزن المادة الحاملة المقبولة دوائيا؛ وتعتمد كل النسب‎ 5٠ ‏يفضل أكثر أيضا من‎ ٠ ‏المثوية على الوزن الكلي للتركيبة.‎ ‏قد تحتوي إضافياً التركيبة الدوائية على مقومات أخرى عديدة معروفة في الفن؛ على سبيل‎ ‏المثال؛ مادة مزلجة؛ عامل مثبت؛ عامل لتثبيت الأس الهيدروجيني؛ عامل استحلاب؛ عامل لتنظيم‎ ‏منكهة أو مادة تلوين.‎ sale ‏مادة حافظة؛‎ cans ‏اللزوجة؛ منشط‎
من المفيد بوجه خاص صياغة التركيبات الدوائية سالفة الذكر في شكل جرعة موحدة لسهولة الإعطا ءِِ وتماثل الجرعة . إن شكل ‎icp‏ موحدة كما هو مستخدم هنا يشير إلى وحد ات منفصلة فيزيائيا مناسبة كجرعات موحدة؛ تحتوي كل وحدة على كمية محددة مسبقاً من مقوم نشط محسوب لينتج الأثر العلاجي المرغوب بالاتحاد مع مادة حاملة دوائية مطلوبة. إن أمتلة على 2 أشكال ‎icp‏ موحدة تكون أقراص (تتضمن أقراص مغلفة ومحززة) ؛» كبسولات» حبوب»؛ عبوات مسحوقء؛ رقاقات تحاميل محاليل ومعلقات قابلة للحقن وما شابه ذلك وجرعات متعددة منفصلة منها. إن الجرعة اليومية من المركب طبقا للاختراع سوف؛ تختلف بالطبع باختلاف المركب المستخدم؛ طريقة الإعطا ‎‘se‏ المعالجة المرغوبة والمرض البكتيري المشار إليه. مع ذلك بوجه عام ¢ سوف ‎Caan Yo‏ على نتائج مرضية ‎Uae) die‏ ءِِ المركبات طبقا للاختراع بجرعةٌ ‎as‏ لا تتجاوز جرام ‎alg‏ على سبيل المثال في حدود ‎٠١‏ إلى ‎Ou‏ مجم/ كجم من وزن الجسم . نظرا لأن مركبات الصيغة ‎(1a)‏ أو الصيغة ‎(Ib)‏ تكون نشطة ضد عدوى بكتيرية؛ يمكن أن تتحد المركبات الحالية مع عوامل أخرى مضادة للبكتيريا من أجل مكافحة فعالة للعدوى البكتيرية. ‎(lI Yo‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضا باتحاد من (أ) مركب طبقا للاختراع» و(ب) واحد أو أكثر من عوامل أخرى مضادة للبكتيريا. يتعلق الاختراع الحالي أيضا باتحاد من (أ) مركب طبقا للاختراع» و(ب) واحد أو أكثر من عوامل أخرى مضادة للبكتيريا؛ للاستخدام كدواء. يتعلق الاختراع الحالي أيضا باستخدام اتحاد أو تركيبة دوائية كما تحدد بصورة مباشرة 9ص أعلاه لمعالجة عدوى بكتيرية. هناك تركيبة دوائية تشمل مادة حاملة مقبولة دوائيا و كمقوم نشط؛ كمية فعال علاجيا من (أ) مركب طبقا للاختراع» و(ب) واحد أو أكثر من عوامل أخرى مضادة للبكتيريا» تدخل أيضا ضمن الاختراع الحالي.
—YA— ‏يمكن للماهر في الفن تحديد نسبة الوزن من )1( مركب طبقا للاختراع و(ب) العامل‎ ‏(العوامل) الآخر المضاد للبكتيريا عند الإعطاء كاتحاد. تعتمد النسبة المذكورة والجرعة الدقيقة‎ ‏وتكرار الإعطاء على المركب الخاص طبقا للاختراع والعامل (العوامل) الآخر المضاد للبكتيريا‎ ‏المستخدم؛ الحالة الخاصة المعالجة؛ شدة الحالة المُعالجة؛ الوزن؛ السن؛ الجنسء النظام الغذائي؛‎ ‏توقيت الإعطاء والحالة الجسدية العامة لمريض خاص؛ طريقة الإعطاء بالإضافة إلى دواء أخر قد‎ ©
Toll ‏يتضح أن الكمية‎ (lly ‏يتعاطاه المريض؛ كما هو معروف جيدا للمهرة في الفن. علاوة على‎ ‏الفعالة يمكن تقليلها أو زيادتها بالاعتماد على استجابة المريض المعالج و/أو بالاعتماد على تقييم‎ ‏الطبيب الواصف لمركبات الاختراع الحالي. إن نسبة الوزن المحددة للمركب الحالي من الاختراع‎ fo Hof) ‏إلى ١٠/1؛ بصفة خاصة أكثر من‎ ٠١/١ ‏وعامل آخر مضاد للبكتريا تتراوح من‎
AY ‏بصفة خاصة أكثر أيضا من ١/؟ إلى‎ ٠ يمكن أن تتحد المركبات طبقا للاختراع وواحد أو أكثر من العوامل الأخرى المضادة للبكتيريا في مستحضر واحد أو يمكن صياغتها في مستحضرات منفصلة بحيث يمكن إعطاؤها في نفس الوقت؛ بصورة منفصلة؛ أو على التوالي. لذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي أيضا بمنتج يحتوي على (أ) مركب طبقا للاختراع؛ و(ب) واحد أو أكثر من عوامل أخرى مضادة للبكتيرياء ‎Vo‏ كمستحضر متحد للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتالي في معالجة عدوى بكتيرية. إن عوامل أخرى مضادة للبكتيريا التي قد تتحد مع مركبات الاختراع هي على سبيل المثال عوامل مضادة للبكتيريا معروفة في الفن. تشتمل عوامل أخرى مضادة للبكتيريا على مضادات حيوية من مجموعة ‎B-lactam‏ مثل بنسيلينات طبيعية؛ بنسيلينات شبه اصطناعية؛ ‎cephalosporins‏ طبيعيةٌ ‎cephalosporins‏ شبه اصطناعية ‎«cephamycins‏ -1 ‎«nocardicins (carbapenems (penems (clavulanic acids (oxacephems Y.‏ ‎¢canthracyclines anhydrotetracyclines «tetracyclines ¢monobactams‏ ‎nucleosides taminoglycosides‏ مق يل ‎«C—-nucleosides (N-nucleosides‏ ‎macrolides (fis macrolides ¢blasticidin 5 «carbocyclic nucleosides‏ حلقة لها ‎١٠١‏ ‏عضوء ‎macrolides‏ حلقة لها ‎V¢‏ عضئء ‎macrolides‏ حلقية لها ‎١١‏ عضو؛ ‎٠٠‏ 205877/0105؛ ببتيدات متثل ‎«bacitracins (polymyxins (gramicidins (bleomycins‏ ‏اضف vq
«actinomycins dactone ‏مضادات حيوية ببتيد حلقة كبيرة محتوية على وصلات‎ «¢mikamycin (enduracidins <distamycin (capreomycin amphomycin ¢cycloheximide ¢virginiamycin «viomycin (stendomycin (neocarzinostatin (griseofulvin ¢novobiocin ¢sarkomycin A ¢variotin ¢cycloserine ¢pyrrolnitrin ¢monensins ¢«fumagillin ¢mitomycins ¢chloramphenicol © ¢tD-phenylglycine ¢D—(p—hydroxyphenyl)glycine ¢fusidic acid «fosfomycin
.enediynes ‏إن مضادات حيوية محددة التي قد تتحد مع المركبات الحالية من الاختراع هي على سبيل‎ «(benzathine procaine «ape LG) benzylpenicillin ‏المفال‎ ‎«propicillin «phenethicillin potassium ‏(بوتاسيوم)‎ phenoxymethylpenicillin ٠ «sulbenicillin «(indanyl sodium «phenyl sodium ¢ Al a 434.4) carbenicillin «cloxacillin sodium (oxacillin sodium «methicillin sodium «ticarcillin disodium «piperacillin sodium «mezlocillin campicillin «flucloxacillin «dicloxacillin talampicillin «sulbactam sodium chectacillin ciclacillin amoxicillin «cephalexin (pivmecillinam (bacampicillin hydrochloride <hydrochloride ٠١ cephapirin (cefroxadine (cephradine (cefadroxil ccephaloglycin «cefaclor «cefsulodin sodium (cephacetrile sodium (cephalothin sodium (sodium vefotiam (cefamandole (cefoperazone sodium (cefatrizine «cephaloridine «cefotaxime sodium (ceftizoxime sodium (cefazolin sodium chydrochloride «ceftazidime (ceftriaxone sodium (cefuroxime cefmenoxime hydrochloride ٠٠ «imipenem (clavulanic acid atamoxef (cefotetan (cefmetazole (cefoxitin «chlortetracycline hydrochloride (tetracycline (aztreonam «doxycycline (methacycline (oxytetracycline (demethylchlortetracycline «doxorubicin «daunorubicin hydrochloride (minocycline «rolitetracycline gentamycin tobramycin (bekanamycin (kanamycin sulfate caclarubicin Yo oY
ل ‎neomycin «ribostamycin «micronomicin «amikacin «dibekacin (sulfate‏ ‎«dihydrostreptomycin (streptomycin sulfate (paromomycin sulfate (sulfate‏ ‎«netilmicin sulfate (sisomicin (apramycin ¢hygromycin B (destomycin A‏ ‎«validamycin castromicin sulfate (spectinomycin hydrochloride‏ ‎«erythromycin estolate (erythromycin (blasticidin S (polyoxin <kasugamycin ©‏ ‎(Josamycin kitasamycin «tracetyloleandomycin oleandomycin phosphate‏ ‎«bleomycin sulfate (midecamycin ivermectin (tylosin (spiramycin‏ ‎«colistin sulfate (bacitracin «polymyxin B (gramicidin S ¢peplomycin sulfate‏ ‎«virginiamycin «mikamycin (enramycin colistinmethanesulfonate sodium‏ ‎«vancomycin (enviomycin (viomycin c.capreomycin sulfate ٠‏ نا ‎«actinomycin‏ ‎«salinomycin (asalocid imonensin (pepstatin (bestatin <neocarzinostatin‏ ‎«mithramycin trichomycin (natamycin (nystatin amphotericin B‏ ‎«clindamycin palmitate hydrochloride (clindamycin lincomycin‏ ‎«chloramphenicol (griseofulvin (pecilocin (cycloserine (flavophospholipol‏ ‎fusidic (fosfomycin (pyrrolnitrin mitomycin C «chloramphenicol palmitate ٠‏ ‎.siccanin tiamulin (bicozamycin acid‏ إن عوامل أخرى للبكتيريا التي قد تتحد مع مركبات الاختراع هي على سبيل المثال ‎tethionamide¢ amikacin ¢pyrazinamide tisoniazid ¢(rifampin=) rifampicin‏ ‎¢para—aminosalicylic acid ¢streptomycin ¢ethambutol‏ ‎kanamycin:capreomycin¢cycloserine ٠‏ ؛ ‎[quinolones ¢PA-824 sthioacetazone‏ ‎«ciprofloxacin (ofloxacin (gatifloxacin moxifloxacin >is fluoroquinolones‏ ‎amoxycillin «clofazimine «clarithromycin >i. macrolides sparfloxacin‏ مع ‎erifapentine ¢rifabutin ¢rifamycins ¢clavulanic acid‏ المركبات الموصوفة في الطلب الدولي رقم ‎Xorg [iNET‏ ‎Yo‏ التحضير العام اضف
— \ اذ يمكن بوجه عام تحضير المركبات طبقاً للاختراع بسلسلة من الخطوات؛ ‎JS‏ خطوةٍ منها معروفة للشخص الماهر. على سبيل ‎(JE‏ قد تحضر مركبات الصيغة )1( بواسطة: ‎(V)‏ تفاعل مركب الصيغة )11( ‎NH,‏ ‎R! ~‏ 0 1 2 ‎Rr‏ ‎R® fo)‏ حيث إن ‎R4 R3 (R2 (R1 X‏ هم كما تحدد هنا من قبلء مع مركب الصيغة ‎II)‏ 1 ب ‎Ne 0‏ 00 حيث حلقة ‎A‏ و27 هم كما تحدد هنا من ‎(J‏ تحت شروط تفاعل قياسية معروفة لأولئك المهرة في الفن؛ على سبيل المثال في وجود قاعدة ‎lo)‏ سبيل المثال قاعدة عضوية؛ ‎Jie‏ قاعدة ‎amine Yo‏ على سبيل ‎(Et3N JE‏ ومذيب مناسب (على سبيل المثال مذيب غير بروتوني قطبي؛ مثل ‎¢(THF‏ ‏(7) تفاعل مركب الصيغة ‎(IV)‏ ‏ار ‎H‏ ‎N‏ ‏6 1 ‎al‏ ‎N (IV)‏ ‎R®‏ ‎Rr i‏
— \ اذ حيث إن 6©] ‎Jia‏ مجموعة تاركة مناسبة؛ مثقل مجموعة ‎iIMidazolyl‏ أو مجموعة ‎chloroformate‏ مناسبة (على سبيل المثال ‎«R2 (R15 ((4-nitrophenylchloroformate‏ ‎ZX 5 X «R4 (R3‏ هم كما تحدد هنا من قبل؛ مع مركب الصيغة ‎((V)‏ ‎H,N‏ ‏5 حيث إن ‎A dala‏ هي كما تحدد هنا من ‎Jad‏ تحت شروط تفاعل قياسية؛ على سبيل ‎JUL‏ شروط تفاعل استبدال محب للنواة؛ الذي قد يجرى في وجود مذيب ‎lie‏ (مثل ‎.(dichloromethane‏ ‏قد تحضر مركبات الصيغة ‎(IV)‏ التي فيها ‎LG‏ يمثل ‎imidazolyl‏ بتفاعل مركب الصيغة )11( كما تحدد هنا من قبل؛ مع مركب الصيغة ‎(VI)‏ ‎N‏ ‎N= _‏ / 7 2 ‎N (V1)‏ يالب 1 ‎Zz Ye‏ أو ما شابه ذلك؛ حيث ‎ZX‏ هو كما تحدد هنا من قبل. قد تحضر مركبات الصيغة ‎(V)‏ بواسطة: ‎amination )١(‏ اختزالية لمركب الصيغة ‎(VII)‏ ‏0 ‎(vi)‏ © ‎yo‏ حيث إن حلقة ‎A‏ هي كما تحدد هنا من قبل؛ تحت شروط ‎amination‏ اختزالية في وجود أمونياء أو شكل منه؛ ومصدر هيدروجين (على سبيل المثال ‎Sle‏ 12"). إن عوامل كاشفة قد تستخدم لتشكيل مركب الصيغة ‎(V)‏ من مركب الصيغة ‎(VI)‏ تتضمن العديد من المركبات المعروفة في الفن السابق؛ ‎Jie‏ هيدروكسيد أمونيوم؛ محلول أمونيا في ‎methanol‏ ‏اضف
اا ‎benzylamine ammonium formate‏ أو ما شابه ذلك؛ وقد يكون التحضير عبر ‎OXyme‏ ‎(J.
Org.
Chem, 76(11), 4432-4433)‏ أو عبر 3لا؛ ‎)١(‏ بالنسبة للمركبات التي فيها تمثل حلقة ‎A‏ حلقة (١)؛‏ أي التي فيها يوجد ‎RX‏ لكن ‎Cia‏ مجموعة ‎alkyl‏ مستبدلة اختيارياً ‎WS)‏ تحدد هنا من قبل)؛ بتحويل مركب الصيغة ‎(VI)‏ ‏لبي ‎RS‏ ‏\ ‎N‏ ‎(VI)‏ ‎lo}‏ ‏حيث إن ‎Rxx‏ يمثل ‎Je) C1-6 alkyl‏ سبيل المثال ‎(tert-butyl‏ وحلقة ‎A‏ كما تحدد هنا من قبلء؛ مع مركب الصيغة ‎(1X)‏ ‎(1X) Rx-Tx‏ حيث إن ‎TX‏ يمثل على سبيل المثال فلز عضوي ‎lithium Jicorganometal‏ (الذي قد ‎٠‏ ينشأ في الموقع) أو ما شابه ذلك ‎RXG‏ هو كما تحدد هنا من قبل؛ يلي ذلك تخميد مع مصدر بروتون ‎(Ae)‏ سبيل المثال ماء) ‎ahs‏ جزء «»«ا-(5)0-؛ على سبيل المثال بالتحلل المائي (على سبيل المثال تحلل مائي للحمض) أو ما شابه ذلك. قد تحضر مركبات الصيغة ‎(VII)‏ بتفاعل مركب الصيغة ‎(VI)‏ كما تحدد هنا من قبل؛ مع مركب الصيغة ‎¢((X)‏ ‎(X) Rxx—§(0)-NH2 Vo‏ حيث إن ‎Rxx‏ هو كما تحدد هنا من قبل ؛ مع مركب الصيغة ‎(Vv)‏ كما تحدد هنا من قبل ‘ على سبيل المثال تحت شروط تفاعل التكاثف المعروفة لأولئك المهرة في الفن. قد تتحول أيضاً مجموعات وظيفية الواحدة إلى الأخرى؛ على سبيل المثال؛ قد تختزل مجموعة 4لا0)0(4- إلى مجموعة ‎~CH2-RYS5‏ (حيث إن أجزاء 4لا و5لا4| هي نفس ‎Yo‏ الشيء؛ يفضل نفس مجموعة ‎(alkyl‏ ‏اضف
الوصف ‎١‏ لتفصيلي: تحضير المركب ‎١‏ ‏أ م 2 : ع 2 ا نوي طول لي << ‎Srey‏ ‎FN‏ 1 مركب ‎SN Yay oh E ١‏ = متاح تجاريا 2 يقلب محلول ‎2-Amino—4,6—difluoro—1,3-benzothiazole‏ (7030ح ناح ئحف ١ن ‎can‏ ٠ر٠‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎1-Adamantyl isocyanate‏ 7 4, » جم ‎7,7١‏ مللي جزيء ‎(ha‏ و ‎٠,997 alll +, YY) triethylamine‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THE‏ (؛ ملليلتر) ويسخن طوال الليل عند ١٠”مثوية.‏ يبرد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف ماء و/ا0لا. تفصل الطبقة العضوية؛ تجفف فوق ‎(MGSO‏ ترشح وتتبخر. تنقى المادة المتخلفة ‎Ve‏ بواسطة ‎LC‏ تحضيري على (تحميل جاف ‎YO‏ جم + 0 جم ‎56-١‏ ميكرومتر ‎(merck‏ طور متحرك (تدرج من 750 ‎(HEPTANE‏ 6017م إلى ‎٠١ (HEPTANE Jv.‏ ‎.(AcOEt‏ تجمع كسور نقية وتتبخر لإعطا ء مسحوق بلون أبيض؛ ‎٠, ‘Yo‏ جم. ينقى بعدئذ هذا المركب بواسطة ‎SFC‏ غير كيرال على ‎DIETHYLAMINOPROPYL)‏ © ميكرومتر ‎X ١٠١‏ ‎٠١7‏ ؟ ملليمتر). طور متحرك (7975 ثاني أكسيد الكربون» 775 ‎(MeOH‏ تجمع كسور نقية ‎Vo‏ وتتبخر لإعطاء مسحوق بلون أبيض؛ ‎aes‏ ‏تتبلور ‎sald)‏ المتخلفة من ]010؛ تزال بالترشيح وتجفف تحت الشفط عند ١٠”مثوية‏ لإعطاء المركب ‎١‏ كمسحوق بلون أبيض؛ ‎cane, AE‏ 770 نقطة الانصهار > ‎ARPT ٠١‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & 10.67 (br. s., 1H), 7.70 (dd, J = 1.5,‏ ‎Hz, 1H), 7.22 - 7.31 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J =‏ 8.1 ‎Hz, 1H), 1.57 - 1.90 (m, 14H) ٠‏ 8.1 تحضير المركب ‎Y‏ ‏اضف
اج اذ م 0 0 ‎NN‏ ‏المركب ؟ = ‎Cl‏ ‏يحضر المركب ‎Y‏ بنفس الطريقة مقل المركب ‎١‏ من ‎amino-5-‏ -2 ‎chlorobenzoxazole‏ (1د-ء- ‎٠,٠9 can ١,7‏ مللي جزيء جرامي) لتوفير مركب ؟ المتوقع؛ ‎AR‏ جم 4 نقطة الانصهار > ‎REPOS | ov‏ ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) § 10.98 (br. s., 1H), 8.16 (br. s., 1H), ©‏ ‎(m, 2H), 7.23 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 1.95 - 2.15 (m,‏ 7.61 - 7.48 ‎9H), 1.66 (br. s., 6H)‏ تحضير المركب ‎Y‏ ‎DOM 8# 0‏ ادرجة حرارة 2 ‎SNS‏ ‎a = Tr yo‏ طوال اليل - ‎[mw EN‏ 0 يم ما ريما 1 إل كب ‎PR ١١‏ اد ل المركب الوسطي ‎Fo‏ متاح تجارياً ‎HN oF‏ ا ‎A‏ ‎TTT Py oN © 1‏ وبي ا ب ‎Ape THF SEEN‏ طوال الليل المركب ‎F ٠‏ ‎IE‏ يقلب محلول ‎YY) 2-Amino-4,6—difluoro-1,3-benzothiazole‏ جم ‎١6,1١‏ ‏مللي جزيء ‎«ha‏ ( و ‎Y,AV) 1,1°—carbonyldiimidazole‏ جم» ‎VY, YY‏ مللي جزيء جرامي) في ‎T+) dichloromethane‏ ملليلتر) طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تزال بالترشيح المادة المترسبة؛ تغسل مع 1011 وتجفف تحت الشفط عند ١٠”مثوية‏ لتوفير المركب الوسطي 0 كمسحوق بلون أبيض « ل جم ‎Joo‏ مستخدم على هذا النحو للخطوة التالية. اف
© يقلب محلول المركب الوسطي (أ) )1,99 جم؛ ‎VY‏ مللي جزيء ‎(=n‏ -2 ‎١49( Aminoadamantane hydrochloride‏ جم؛ 1,81 مللي جزيء جرامي) و ‎V0) triethylamine‏ ملليلترء ‎١١,77‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Yo) THE‏ ملليلتر) عند ‎٠١‏ مثوية طوال الليل. يبرد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف ماء 5 ‎.DCM‏ تفصل الطبقة © العضوية؛ تجفف فوق 9504/؛ تزال بالترشيح وتتبخر. تنقى المادة المتخلفة بواسطة ‎LC‏ ‏تحضيري (الطور الثابت: ‎SIOH‏ غير منتظم ‎46-١١‏ ميكرومتر ‎٠00‏ جم ‎(MERCK‏ الطور المتحرك: 7/850 ‎((ACOEL 770 (HEPTANE‏ تجمع كسور نقية ويتبخر المذيب لإعطاء مسحوق بلون أبيض 77 ‎٠,‏ جم. يتبلور المركب من ‎DIPE‏ يزال بالترشيح ويجفف تحت الشفط عند ١٠”مثوية‏ لتوفير المركب 3 كمسحوق بلون ‎7٠0 can 0,71١ cml‏ نقطة الانصهار = ‎٠‏ 7727تمئوية. ‎(br. s., 1H), 7.68 (dd, J = 1.6‏ 10.56 ة ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)‏ ‎Hz, 1H), 7.21 - 7.33 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.05 (br. s., 3H), 1.95‏ 8.2 ‎(br. s., 6H), 1.64 (br. s., 6H)‏ تحضير المركب ¢ = بح ‎SR \ i da 0 DOM on Rts‏ ‎ld adi = 1 7‏ لوال ‎Salt‏ يمك 3 ‎NE‏ ‏0 يحب 5 1 ‎A‏ ‏ل % رحا ‎Fahy‏ ‏المركب الوسطي )1( ‎ct‏ متاح تجارياً ‎HNL ~~ i‏ ‎Jon NK He‏ 7 ‎ass, CST‏ محا ‎a fT‏ — ‎Ade THF + fn ART‏ طوال ‎i‏ ‏المركب 4 ‎Vo‏ ‏يقلب محلول ‎oF (F=A =) ) 2- amino-5-chlorobenzoxazole‏ جم ‎VLYA‏ ‏مللي جزيء جرامي) و ‎1,17—-carbonyldiimidazole‏ (77,» جم» ‎٠,57‏ مللي جزيء جرامي) في ‎١( dichloromethane‏ ملليلتر) طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تزال بالترشيح المادة كدف
— 7 اذ المترسبة؛ تغسل مع 1011 وتجفف تحت الشفط عند ١٠”مثوية‏ لتوفير المركب الوسطي 0 كمسحوق بلون أبيض ‎٠١‏ 6 جم ‎JE‏ مستخدم على هذا النحو للخطوة التالية. يقلب محلول المركب الوسطي (أ) (19,» جم» ‎VY‏ مللي جزيء جرامي)؛ -2 ‎Aminoadamantane hydrochloride‏ )0),+ جم؛ 74 مللي جزيء جرامي) ‎V7) triethylamine 3 ©‏ ,+ ملليلترء 0 ‎VV‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THE‏ )£ ملليلتر) عند ٠مثوية‏ طوال الليل. يبرد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف ماء 5 ‎.DCM‏ تفصل الطبقة العضوية؛ تجفف فوق 09504 تزال بالترشيح وتتبخر. تجرى التنقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي فوق هلام ‎silica‏ (50 جم؛ ‎4-١١‏ ميكرومتر؛ ‎EtOAc [Heptane‏ من ‎٠٠١‏ إلى ‎(Yo [Ve‏ تجمع الكسور النقية ويزال المذيب. تتبلور المادة المتخلفة من ‎(DIPE‏ تزال ‎٠‏ بالترشيح وتجفف تحت الشفط عند ‎LAPT‏ لتوفير المركب ؛ كمسحوق بلون أبيض؛ ‎VAY‏ ‏جم؛ ‎ARE‏ نقطة الانصهار > ‎EPI Ov‏ ‎(br. s., 1H), 8.81 (d, J = 7.6 Hz,‏ 11.24 ة ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)‏ ‎1H), 7.52 = 7.63 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 3.91 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 1.58 - 1.99 (m, 14H)‏ 7.6 ‎١‏ تحضير المركب 5 ‎PAN =‏ ل ا ‎DOM‏ رجت حرأ © ‎Ed NW‏ ب د 4 ‎jo Aa beg y, amg‏ ل . ‎CL‏ ‏© ل“ 3 ب | برجا 0 المركب الوسطي (أ) لا 0 رد ‎M. ;‏ 5 الم ‎pal FF 1d be NTN‏ أ ل قل هلا ”مسد 7 تخ ل ‎THE BEN‏ متويف طوال الليل المركبه يقلب محلول ‎2-Amino-6—(trifluoromethyl)-benzothiazole‏ (لألالاحا نحى ‎Ae ٠,194 can oY‏ جزيء جرامي) و ‎Y0) 1,1°—carbonyldiimidazole‏ ,+ جم ‎V,0Y‏ مللي ‎ory‏
م اذ جزيء جرامي) في ‎dichloromethane‏ )1 ملليلتر) طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تزال بالترشيح المادة المترسبة؛ تغسل مع 011] وتجفف تحت الشفط عند ١٠”مثوية‏ لتوفير المركب الوسطي 0 كمسحوق بلون أبيض ‎cand ٠‏ 757؛ مستخدم على هذا النحو للخطوة التالية. يقلب محلول المركب الوسطي (أ) ‎VE can YT)‏ ,+ مللي جزيء ‎(ba‏ -2 ‎Aminoadamantane hydrochloride ©‏ )0),+ جم؛ ‎AY‏ ,+ مللي جزيء جرامي) و ‎triethylamine‏ )7 1+ ملليلترء ‎٠,٠١8‏ مللي جزيء جرامي) في ‎A) THE‏ ملليلتر) عند ٠مثوية‏ طوال الليل. يبرد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف ماء 5 ‎.DCM‏ تفصل الطبقة العضوية؛ تجفف فوق 09504 تزال بالترشيح وتتبخر. تجرى التنقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي فوق هلام ‎silica‏ (50 جم؛ ‎4-١١‏ ميكرومتر؛ ‎EtOAc [Heptane‏ من 0 70/80 إلى 50/60 ). تجمع الكسور النقية ويزال المذيب. تتبلور المادة المتخلفة من ‎DIPE‏ تزال بالترشيح وتجفف تحت الشفط عند ‎LPT‏ لتوفير المركب © كمسحوق بلون أبيض»؛ ‎٠,١5١‏ ‏جم؛ ب و نقطة الانصهار > ‎EPI Ov‏ ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 10.69 (br. s., 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77‏ ‎(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.6, 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz,‏ ‎1H), 3.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.69 - 1.91 (m, 13H), 1.55 - 1.64 (m, ١٠‏ ‎1H)‏ ‏تحضير المركب + ايف
‎q —‏ اذ ‎RC 2 H =‏ ‎DOM Or Ne‏ درجة ‎Tr Pa 3m‏ ‎as=C‏ ا ا ‎AAT ee NT‏ ‎TN —N\ 7‏ ‎Pan‏ 3 147 ابلا ‎tas‏ ‏المركب الوسطي () متاح نجارياً اله ‎NS‏ ‏صرح حم 7 — أ ال سس / ‎THE SEEN‏ شنوية. طوال الليل ‎TS alt‏ يقلب ‎¢+—+A=Y34YY) 2-Amino-5,6-dimethyl-benzothiazole Js; lsc‏ جم ‎٠,71‏ مللي جزيء جرامي) و ‎٠ Yo) 1,1’ —carbonyldiimidazole‏ جم ‎V,0F‏ ‎Ak‏ جزيء جرامي) في ‎١( dichloromethane‏ ملليلتر) طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. © تزال بالترشيح المادة المترسبة؛ تغسل مع ‎EtOH‏ وتجفف تحت الشفط عند ١٠”مثوية‏ لتوفير المركب الوسطي (أ) كمسحوق بلون أبيض؛ ‎١,70١‏ جمء 797؛ كما هو مستخدم على هذا النحو للخطوة التالية. يقلب محلول المركب الوسطي (أ) ‎YY)‏ ,+ جم؛ ‎٠,79‏ مللي جزيء جرامي)؛ -2 ‎٠,47 can +,YV) Aminoadamantane hydrochloride‏ مللي جزيء جرامي) ‎Y4) triethylamine 5 ٠‏ ,+ ملليلترء ‎7,١6‏ مللي جزيء جرامي) في ‎A) THE‏ ملليلتر) عند ٠مثوية‏ طوال الليل. يبرد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف ماء 5 ‎.DCM‏ تفصل الطبقة العضوية؛ تجفف فوق 09504 تزال بالترشيح وتتبخر. تجرى التنقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ )£4 جم؛ ‎4-١9‏ ميكرومتر» ‎٠١/١ (EtOAc [Heptane‏ إلى ‎(Vo [Ye‏ تجمع الكسور النقية ويزال المذيب. تتبلور المادة المتخلفة من ‎DIPE‏ تزال ‎Yo‏ بالترشيح وتجفف تحث الشفط عند ‎EP ٠‏ لتوفير المركب ‎١‏ كمسحوق بلون أبيض ‎co, YA‏ ‎dads (JA‏ الانصهار > ‎AAT TY‏ ‎ory‏
=« ¢ — ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 10.36 (br. s., 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40‏ ‎(s, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 3.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 4.7 Hz,‏ ‎6H), 1.54 - 1.89 (m, 14H)‏ تحضير المركب 7 ‎ERR oN ae‏ 1 ‎J‏ ا حرارة الغرفة ‎Ji Fn‏ ا ‎yy‏ لء أل اللا كنا ‎EN NY‏ ‎Ow NE, On ish coome{ Tj I EET‏ 7 ‎oF‏ طوال ‎LI‏ المركب الوسطي )1( بلألا ؟ كر متاح تجاريا ‎sR HL‏ 101 مت ا ‎Yat ig‏ 0 ١تمنويق‏ ساعتين ~~ ََّ 0 1( 6م مات را .م المركب ‎DEM! ٠7‏ ؛ المركب الوسطي (ب) طوال الليل يقلب محلول ‎2—-Amino-benzothiazole—6—-carboxylic acid methyl ester‏ (0,7 جمء ‎٠,47‏ مللي جزيء جرامي) و ‎Y1) 1,17—carbonyldiimidazole‏ ,+ جم؛ ‎٠,6‏ مللي جزيء جرامي) في ‎dichloromethane‏ )1 ملليلتر) طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تزال المادة المترسبة بالترشيح؛ تغسل مع 1011 وتجفف تحت الشفط عند ١٠”مثوية‏ لتوفير المركب ‎٠‏ الوسطي 0 كمسحوق بلون أبيض ‎EY‏ ,+ جمء ‎AY‏ مستخدم على هذا النحو للخطوة التالية. يقلب محلول المركب الوسطي (أ) (4771,» ‎٠,4١ can‏ مللي جزيء ‎(ba‏ -2 ‎+,Y4) Aminoadamantane hydrochloride‏ جم؛ ‎V,00‏ مللي جزيء جرامي) و ‎¥Y) triethylamine‏ ,+ ملليلترء ‎¥,Y0‏ مللي جزيء جرامي) في ‎A) THE‏ ملليلتر) عند ١٠مثوية‏ طوال الليل. يبرد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف ماء و0112012. تفصل ‎١‏ الطبقة العضوية؛ تجفف فوق ‎(M@SO4‏ تزال بالترشيح وتتبخر. تنقى المادة المتخلفة بواسطة ‎SFC‏ غير كيرال (طور ثابت: ‎DIETHYLAMINOPROPYL‏ © ميكرومتر ‎7١,7 » You‏ ملليمتر)»؛ طور متحرك: 785 ثاني أكسيد كربون» 715 ‎(MeOH‏ تجمع كسور نقية ويتبخر المذيب لإعطاء المركب الوسطي (ب) كمسحوق بلون أبيض؛ ‎YY‏ 6 جم ‎J £y‏ اضف
_— \ ¢— يضاف على دفعات ‎YY) Lithium hydroxide monohydrate‏ ,+ جم» ‎Y,AA‏ مللي جزيء جرامي) إلى محلول المركب الوسطي (ب) ‎TTY)‏ جم» ‎10h‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ (؟ ملليلتر) وماء (7,؛ ملليلتر). يقلب المحلول ويسخن عند ١٠”مثوية‏ لمدة ساعتين. يتبخر ‎THE‏ ويحمض الخليط مع ‎HOI‏ ؟ عياري. يضاف 00011؛ وتفصل الطبقة العضوية؛ ‎ O‏ تجفف فوق 04 ترشح وتتبخر لإعطاء ‎FX IK AO‏ 6 يقلب محلول من هذه المركحب الوسطي ) مم 6 جم ‎١‏ مللي جزي ءِِ جرامي) ‎TE can +, YA) Dimethylamine hydrochloride‏ ,+ مللي جزيء جرامي)؛ -1 ‎YV) hydroxybenzotriazole‏ + ,+ جم؛ ‎+,YY‏ ملي جزيء جرامي) -3)-1 ‎«xa +, + 0Y) Dimethylaminopropoyl)-3—ethylcarbodiimide hydrochloride‏ فتن ‎٠‏ مللي جزيء جرامي) و ‎AY) N,N-diisopropylethylamine‏ + ,+ ملليلتر؛ 87 ,+ مللي جزيء جرامي) في 0112012 )¥ ملليلتر) طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. يضاف ماء و0112012. تستخلص الطبقة العضوية؛ تغسل مرتين مع محلول ملحي؛ تجفف فوق 0/9504 ترشح وتتبخر. تجرى التنقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي فوق هام ‎-١١( silica‏ ؟ ميكرومترء؛ ¢ أ ‎CMA Coax‏ من ‎٠ | A ٠*٠‏ إلى 7 ‎v, ١ IATA‏ 0 تجمع كسور ‎YE‏ ويتبخر المذيب ‎Vo‏ لإعطاء المركب ‎١7‏ كمسحوق بلون ‎cml‏ 0701© جم ‎JT‏ نقطة الانصهار = 4 7 7مئوية. ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 10.56 (br. s., 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62‏ ‎(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.7 Hz,‏ ‎1H), 3.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.97 (br. s., 6H), 1.54 - 1.91 (m, 14H)‏ الطرق التحليلية ‎LCMS ٠‏ تسجل كتلة بعض المركبات مع ‎LOMS‏ (قياس طيف ‎ABS‏ كروماتوجرافي ساثل). توصف الطرق المستخدمة أدناه. الإجراء العام 0 اضف
وه يجرى قياس ‎HPLC‏ باستخدام نظام ‎Jody Alliance HT 2795 (Waters)‏ مضخة رباعية مع مزيل غازء أداة تلقائية لأخذ العينات؛ محدد بنظام صمام ثنائي ‎(DAD)‏ وعمود حسب التحديد في الطرق ‎cold ALE‏ يستبقى العمود عند درجة حرارة ‎JA ACY‏ ينقسم التدفق من العمود إلى أداة قياس طيف ‎JMS‏ يصمم كاشف ‎MS‏ مع مصدر تأين رش كهربي. تكون الفولطية © الإبرية الشعرية ‎7,١١‏ كيلو فولط وتستبقى درجة حرارة المصدر عند ١١١٠”مثوية‏ على 261 (مقياس طيف كتلة +رباعي القطب بسيط ‎Zspray™‏ من ‎(Waters‏ يستخدم نيتروجين كالغاز المرذذ. يتم اكتساب البيانات مع نظام بيانات ‎Waters—Micromass MassLynx—‏ ‎.Openlynx‏ ‏الإجراء العام (ب) " يجرى قياس ا باستخدام نظام ‎Acquity UPLC (Waters)‏ يشتمل على مضخة ثنائية؛ منظم بسيط؛ مسخن عمود (يضبط عند © *”مثوية)؛ كاشف مصفوفة صمام ثنائي ‎diode—‏ ‎array detector (DAD)‏ وعمود كما تحدد في الطرق الخاصة أدناه. ينقسم التدفق من العمود إلى مقياس طيف ‎(MS‏ يتهياً كاشف ‎MS‏ مع مصدر تأين رش كهربي. يكتسب طيف الكتلة بواسطة مسح من ‎٠٠١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ في ‎CVA‏ ثانية باستخدام زمن سكون 0.07 ثانية. فولطية ‎Si‏ ‎dyed Vo‏ هي 2,5 كيلو فولط ويبقى مصدر درجة الحرارة عند ‎TAC) 6٠0‏ يستخدم النيتروجين كغاز مرذذ. يجرى اكتساب البيانات مع نظام بيانات ‎Waters-Micromass ~~ MassLynx—‏ ‎.Openlynx‏ ‏الإجراء العام )2( يجرى قياس ‎HPLC‏ باستخدام نظام كروماتوجرافي سائل لسلسلة 1100 ‎Agilent‏ يشمل ‎Yo‏ مضخة ثنائية مع مزيل غازء أداة تلقائية لأخذ العينات؛ فرن عمودي؛ كاشف ‎UV‏ وعمود حسب التحديد في الطرق المقابلة أدناه. ينقسم التدفق من العمود إلى أداة قياس طيف ‎MS‏ يصمم كاشف ‎MS‏ مع مصدر تأين رش كهربي. تكون الفولطية الشعرية “ كيلو فولط وتستبقى درجة حرارة عند ‎٠‏ مثوية ودرجة حرارة الإذابة ‎WA SOT‏ يستخدم نيتروجين كالغاز المرذذ. يتم اكتساب البيانات مع نظام بيانات ‎Agilent Chemstation‏ اضف
اسه الإجراء العام (د) يجرى قياس ‎LC‏ باستخدام نظام ‎Ultra Performance Liquid UPLC‏ ‎Acquity (Waters) Chromatography‏ يشمل مضخة ثنائية مع مزيل ‎ad Ole‏ تلقائية لأخذ العينات؛ كاشف مصفوفة صمام ثنائي ‎(DAD)‏ وعمود حسب التحديد في الطرق المقابلة أدناه؛ © يستبقى العمود عند درجة حرارة ‎ABE‏ يخضع التدفق من العمود إلى كاشف ‎JMS‏ يصمم كاشف ‎MS‏ مع مصدر تأين رش كهربي. تكون الفولطية الإبرية الشعرية 3 كيلو فولط وتستبقى درجة حرارة المصدر عند ١١١“مثوية‏ على ‎Quattro‏ (مقياس طيف كتلة ثلاثي رباعي القطب من ‎(Waters‏ يستخدم نيتروجين كغاز مرذذ. يتم اكتساب البيانات مع نظام بيانات ‎Waters—‏ ‎.Micromass MassLynx—-Openlynx‏ ‎٠‏ الطريقة ‎١‏ ‏بالإضافة إلى الإجراء العام (أ): يجرى تحليل ‎HPLC‏ طور معكوس على عمود ‎Sunfire C18‏ )0,¥ ميكرومتر؛ 5,1 » ‎٠٠١‏ مم مع معدل تدفق مبدئي ‎oA‏ ملليلتر/ دقيقة. يستخدم طوران متحركان (طور متحرك (أ): 7705 ‎ammonium acetate‏ 1,0 مللي جزيئي جرامي+ ‎formic acid 775 + acetonitrile 77٠0‏ (؟ ملليلتر/ لتر)؛ طور متحرك (ب): ‎¢(acetonitrile 291000 ١‏ لإجراء ‎Alla‏ تدرج من ‎7٠٠١‏ (أ) (يستبقى لمدة دقيقة واحدة) إلى ‎7٠٠0‏ ‏(ب) في ؛ دقائق؛ يستبقى عند ‎79٠٠٠0‏ (ب) عند معدل تدفق ‎٠,7‏ ملليلتر/ دقيقة لمدة ؛ دقائق ويتزن مرة أخرى مع الشروط الأولية لمدة “؟ دقائق. يستخدم حجم حقن ‎٠١‏ ميكرولتر. تكون فولطية القمع ‎7١‏ فولط لطريقة التأين الموجب. تكتسب أطياف الكتلة بواسطة المسح من ‎٠٠١‏ إلى ‎٠‏ في ‎٠,4‏ ثانية باستخدام تأخير المسح الداخلي ‎١,7‏ ثانية. ‎Ye‏ الطريقة ‎Y‏ ‏بالإضافة إلى الإجراء العام (أ): يجرى تحليل ‎HPLC‏ طور معكوس على عمود ‎«jie Kae ¥,0) Sunfire 8‏ 7,؛ 7 ‎٠٠١‏ مم) مع معدل تدفق أولي ‎١,8‏ ملليلتر/ الدقيقة. يستخدم طوران متحركان (طور متحرك (أ): © 77 ‎Al ammonium acetate‏ جزيئي جرامي ‎Y) formic acid 7275 + acetonitrile Zo. +‏ ملليلتر/ لتر)؛ طور متحرك (ب): ‎7٠٠‏ ‏اضف
6 لإجراء حالة تدرج من ‎7٠٠٠‏ 0 (يستبقى لمدة دقيقة واحدة) إلى ‎7٠٠١‏ (ب) في ؛ دقائق؛ يستبقى عند ‎ZY ee‏ (ب) مع معدل تدفق ‎١٠,١‏ ملليلتر/ الدقيقة لمدة € دقائق ويعاد اتزانه مع الشروط الأولية لمدة ؟ دقائق). يستخدم حجم حقن ‎٠١‏ ميكرولتر. تكون فولطية القمع ‎٠١‏ ‏فولط لطريقة التأين الموجب والسالب. تكتسب أطياف الكتلة بواسطة المسح من ‎٠٠١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ ‏0 في ‎١,4‏ ثانية باستخدام تأخير مسح داخلي ‎١,7‏ ثانية. الطريقة ؟ بالإضافة إلى الإجراء العام (ب): يجرى تحليل ‎UPLC‏ (تحليل كروماتوجرافي سائل فائق الأداء) طور معكوس على عمود ‎ethylsiloxane C18‏ مجسر/ هجين ‎VY) (BEH) silica‏ ميكرومتر؛ ‎XY)‏ 00 مم؛ ‎(Waters Acquity‏ مع معدل تدفق ‎oA‏ ملليلتر/ الدقيقة. يستخدم ‎٠‏ طوران متحركان (طور متحرك 0 ‎formic acid 0١‏ في ‎methanol H20‏ ¢0/40 طور متحرك (ب): ‎(Methanol‏ لإجراء ‎Alla‏ تدرج من 798 () و75 (ب) إلى ‎Zo‏ () 215 (ب) في ا دقيقة ويستبقى لمدة ‎٠,7‏ دقيقة . يستخدم حجم حقن ‎٠#‏ ميكرولتر ‎٠.‏ تكون فولطية القمع هي ‎٠١‏ فولط لطريقة التأين الموجب و٠‏ 7 فولط لطريقة التأين السالب. الطريقة ؛ ‎YMC— ‏طور معكوس على عمود‎ HPLC ‏بالإضافة إلى الإجراء العام (ج): يجرى تحليل‎ yo ‏مع معدل تدفق 7,1 ملليلتر/ دقيقة. يستخدم إجراء‎ (ae 0+ X £,7) Pack ODS-AQ C18 ‏دقيقة ويستبقى لمدة‎ 7,7١ ‏إلى 740 8061001016 في‎ acetonitrile ‏تدرج من 795 ماء و75‎ ٠١ ‏يكون حجم الحقن‎ .٠٠ ‏إلى‎ ٠٠١ ‏دقيقة. تكتسب أطياف الكتلة بالمسح من‎ ١٠
HOTS ‏ميكرولتر. درجة حرارة العمود هي‎ ‎5 ‏الطريقة‎ ١ ‏بالإضافة إلى الإجراء العام (أ): يجرى تحليل ‎HPLC‏ طور معكوس على ‎Sunfire ase‏ 8 (*,3 ميكرومتر» 4,7 7 ‎٠٠١‏ مم) مع معدل تدفق أولي ‎١,8‏ ملليلتر/ دقيقة. يستخدم طوران متحركان (طور متحرك (أ): 775 1,0 ‎Ae‏ جزيئي جرامي ‎ammonium acetate‏ = ‎Y) formic acid 275 + acetonitrile ٠‏ ملليلتر/ لتر)؛ طور متحرك (ب): ‎7٠٠‏ ‏ادف
اج ¢ — 6 لإجراء حالة تدرج من ‎7٠٠٠‏ 0 (يستبقى لمدة دقيقة واحدة) إلى ‎7٠٠١‏ (ب) في ؛ دقائق؛ يستبقى عند ‎77٠٠٠0‏ (ب) عند معدل تدفق ‎٠,١‏ ملليلتر/ دقيقة لمدة ؛ دقائق ويعاد توازنه مع شروط أولية لمدة دقائق. يستخدم حجم حقن ‎٠١‏ ميكرولتر . تستخدم طريقة ‎ons‏ موجب مع أربع فولطيات قمع مختلفة ) ‎(Ov (4+ (Yo‏ 00 فولط) ‎٠‏ تكتسب أطياف الكتلة بالمسح من ‎٠٠١‏ ‏0 إلى ‎٠٠٠١‏ في ‎١,4‏ ثانية باستخدام تأخير مسح داخلي ‎١.١‏ ثانية. الطريقة + بالإضافة إلى الإجراء العام (د): يجرى تحليل ‎UPLC‏ طور معكوس على عمود ‎Cl8‏ ‎ethylsiloxane)‏ مجسر/ هجين ‎V,Y) Waters Acquity (BEH) (silica‏ ميكرومتر؛ ‎XY,‏ ‎٠٠‏ مم) مع معدل تدفق ‎TO‏ ,+ ملليلتر/ دقيقة. يستخدم طوران متحركان (طور متحرك (أ): 7405 ‎٠‏ “ مللي جزيئي جرامي ‎Zo fammonium acetate‏ 80610010116؛ طور متحرك (ب): ‎7٠٠٠‏ ‎(acetonitrile‏ لإجراء حالة تدرج من 790 (أ) و١٠72‏ (ب) (يستبقى ‎١,5 sad‏ دقيقة) إلى 78 0 و ‎A ay‏ (ب) في ©, ‎PERN Y‏ يستبقى لمدة دقيقتين ويعود إلى الشروط الأولية في 0 دقيقة يستبقى لمدة ‎١5‏ دقيقة . يستخدم حجم حقن ‎١‏ ميكرولتر . فولطيات قمع هي ‎(Ve (Yo‏ مك ‎Te‏ ‏فولط لطريقة التأين الموجب. تكتسب أطياف الكتلة بالمسح من ‎٠٠١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ في 7 ثانية ‎١‏ باستخدام تأخير مسح داخلي ‎١.١‏ ثانية. الطريقة ‎١‏ ‏بالإضافة إلى الإجراء العام (د): يجرى تحليل ‎UPLC‏ طور معكوس على عمود ‎Thermo Hypersil Gold C18‏ (5, ميكرومتر؛ ‎٠٠١ ” 7,١‏ مم) مع معدل تدفق ‎٠,660‏ ‏ملليلتر/ دقيقة. يستخدم طوران متحركان (طور متحرك 0 ‎Av Zao:‏ جزيئي جرامي ‎acetonitrile Zo fammonium acetate ٠‏ طور متحرك (ب): ‎71٠١‏ 306610015116) لإجراء شرط تدرج من 777 (أ) و7748 (ب) (يستبقى ‎١,5 sad‏ دقيقة) إلى ‎ZA‏ (أ) و 797 (ب) في 3,5 ‎PERN‏ يستبقى لمدة دقيقتين ويعود إلى الشروط | لأولية في 0 0 دقيقة يستبقى لمدة ‎١5‏ دقيقة. يستخدم حجم حقن ‎١‏ ميكرولتر . فولطيات قمع هي ‎١ ٠‏ د ‎Te‏ فولط لطريقة التأين اف
الموجب. تكتسب أطياف الكتلة بالمسح من ‎٠٠١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ في ‎١.7‏ ثانية باستخدام تأخير مسح داخلي ‎v, ١‏ ثانية. الطريقة ‎A‏ ‏بالإضافة إلى الإجراء العام (د): يجرى تحليل ‎UPLC‏ طور معكوس على عمود ‎Cl8‏ ‎ethylsiloxane) ©‏ مجسر/ هجين ‎١١( Waters Acquity (BEH) (silica‏ ميكرومتر؛ ‎XY,‏ ‎(ae ٠‏ مع معدل تدفق ‎FO‏ ,+ ملليلتر/ دقيقة. يستخدم طوران متحركان (طور متحرك 0( : ‎ALY ٠‏ جزيثي جرامي ‎acetate‏ 0 :؛: طور متحرك (ب): ‎7٠٠١‏ ‎slay (acetonitrile‏ شرط تدرج من 775 (أ) و7275 (ب) (يستبقى ‎١,5 sad‏ دقيقة) إلى ‎ZA‏ ‏(أ) و7497 (ب) في ‎Yo‏ دقيقة؛ يستبقى لمدة دقيقتين ويعاد توازنه إلى الشروط الأولية لمدة ‎Ye‏ دقيقتين. يستخدم حجم حقن ‎١‏ ميكرولتر . فولطيات قمع هي ‎(Ve (Yo‏ فى ‎Te‏ فولط لطريقة التأين الموجب. تكتسب أطياف الكتلة بالمسح من ‎٠٠١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ في ‎١,7‏ ثانية باستخدام تأخير مسح داخلي ‎٠ ١‏ ثانية. الطريقة 4 بالإضافة إلى الإجراء العام (د): يجرى تحليل ‎Hela UPLC‏ معكوس على عمود ‎Thermo Hypersil Gold 018 ١‏ (5, ميكرومتر؛ ‎٠٠١ ” 7,١‏ مم) مع معدل تدفق ‎٠,5 ٠‏ ملليلتر/ دقيقة. يستخدم طوران متحركان (طور متحرك 0 ‎Av Zao:‏ جزيئي جرامي ‎Zo fammonium acetate‏ 80610010116؛ طور متحرك (ب): ‎(acetonitrile 7٠٠١‏ لإجراء شرط تدرج من م 0 و بطم (ب) (يستبقى لمدة 0,« دقيقة) إلى م 0 وه ا (ب) في م دقيقة ¢ يستبقى لمدة دقيقتين ويعود إلى الشروط ا لأولية في 0 0 دقيقة يستبقى لمدة ‎١5‏ دقيقة. ‎Al‏ يستخدم حجم حقن ‎١‏ ميكرولتر . فولطيات قمع هي ‎١ ٠‏ د ‎Te‏ فولط لطريقة التأين الموجب. تكتسب أطياف الكتلة بالمسح من ‎٠٠١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ في ‎١.7‏ ثانية باستخدام تأخير مسح داخلي ‎v, ١‏ ثانية. الطريقة ‎٠١‏ ‏ادف
PV
Varian ase ‏طور معكوس على‎ UPLC ‏بالإضافة إلى الإجراء العام (د): يجرى تحليل‎ ‏ملليلتر/ دقيقة. يستخدم‎ A ‏مع معدل تدفق‎ (ae ٠٠١ XE ‏ميكرومتر؛‎ ©) Pursuit Diphenyl ‏طور‎ tammonium acetate ‏جزيئي جرامي‎ AV 7٠٠١٠ ‏طوران متحركان (طور متحرك (أ):‎ sad ‏تدرج من 780 (أ) و١٠77 (ب) (يستبقى‎ Ala ‏لإجراء‎ (acetonitrile 2100 ‏متحرك (ب):‎ ‏دقيقة) إلى 796 (ب) في 4,5 دقيقة؛ 790 (ب) لمدة ؛ دقائق ويعاد توازنه مع الشروط‎ v0 0 00 2360 fv 070 ‏ميكرولتر. فولطيات قمع هي‎ ٠١ ‏الأولية لمدة 3 دقائق. يستخدم حجم حقن‎ ‏في 7 ثانية‎ ٠٠٠١ ‏إلى‎ ٠٠١ ‏فولط لطريقة التأين الموجب. تكتسب أطياف الكتلة بالمسح من‎ ‏ثانية.‎ ١.05 ‏باستخدام تأخير مسح داخلي‎ ‏عندما يكون مركب هو خليط أيزومرات والتي تعطي ذروات مختلفة في طريقة 01/5 ؛‎
LCMS ‏يعطى زمن الاستبقاء للمكون الرئيسي فقط في جدول‎ ٠ ‏(د) الأمثلة الفارماكولوجية‎ ‏لاختبار مركبات ضد المتفطرة السلية.‎ MICO0 ‏تحديد‎ ‏ميكرولتر‎ ٠٠١ ‏تملا أطباق مسطحة القاعدة؛ معقمة لدنه دقيقة العيار بها 97 عين مع‎ ‏ميكرولتر وسط‎ ٠٠١ ‏بعد ذلك؛ يضاف المزيد من‎ .7719 )١ x) Middlebrook ‏من وسط حساء‎ ‏من المركبات في أحجام ؟‎ )٠٠١ x ‏تضاف محاليل تخزين (تركيز اختبار نهائي‎ LY ‏إلى عمود‎ ٠ ‏للسماح بتقييم تأثيراتها على النمو البكتيري.‎ ١ ‏ميكرولتر إلى سلسلة من عيون مزدوجة في العمود‎ ١١ ‏تحضر تخفيفات متسلسلة ¥ ضعف مباشرة في أطباق العيار الدقيق من العمود ؟ إلى‎ ‏باستخدام أداة ماصة متعددة. يتم تغيير أطراف الماصة بعد كل ؟ تخفيفات لتقليل إلى أدنى حد‎ ‏أخطاء النقل بأداة بماصة مع مركبات صادة للماء بدرجة كبيرة. تدخل عينات مقارنة غير معالجة‎
JUCFU 50086 ‏لقاح في كل طبق عيار دقيق. يضاف تقريبا‎ )١١ ‏وبدون (عمود‎ )١ ‏مع (عمود‎ Yo ‏ميكرولتر في وسط حساء‎ ٠٠١ ‏في حجم‎ ((H3TRV ‏عين من المتفطرة السلية (سلالة‎ ‏يضاف نفس‎ NY ‏يضاف إلى الصفوف (أ) إلى (ح)؛ ماعدا العمود‎ (THY (1x) Middlebrook ‏في الصف (أ) إلى (ح). تحضن المزارع عند‎ ١١ ‏الحجم من وسط الحساء بدون لقاح إلى العمود‎
م _ ‎YEP Yv‏ لمدة ‎Y‏ أيام في جو رطب (إحضانة مع صمام هوا ءِ مفتوح وتهوية مستمرة) . في اليوم 7 يتم فحص النمو البكتيري بصرياً. يحدد 74960 من الحد الأدنى لتركيز التثبيط ‎minimal inhibitory ~~ (MIC90)‏ ‎SS concentration‏ مع عدم نمو ‎LES‏ مرئي. © اختبارات زمن القتل يمكن تحديد نشاط المركبات القاتل للبكتيريا في اختبار زمن قتل باستخدام طريقة تخفيف دقيق لحساء. في اختبار زمن قتل على المتفطرة السلية (سلالة ‎(H3TRV‏ يكون اللقاح البادئ للمتفطرة السلية هو ‎[CFU +٠١‏ ملليلتر في حساء ‎Middlebrook THO‏ (مرة واحدة). تستخدم مركبات مضادة للبكتيريا عند تركيز 1/1090 ‎١١‏ إلى ‎٠١‏ مرات. يشكل عدم تلقي الأنابيب عامل ‎٠‏ مضاد للبكتيريا مقارن نمو المزرعة. تحضن الأنابيب المحتوية على الكائن المتعضي الدقيق ومركبات الاختبار عند ‎TV‏ “مثوية. بعد صفرء ‎AAR REA 4 ١‏ يوم من الحضانة تزال العينات لتحديد العدات الحيوية بواسطة تخفيف متسلسل ‎١-٠١(‏ إلى ‎)1-٠١‏ في وسط ‎Middlebrook‏ ‎THO‏ ويوضع في أطباق ‎٠٠١(‏ ميكرولتر) على آجار 7111 ‎Middlebrook‏ تحضن الأطباق عند ١7”مئوية‏ لمدة ‎TY‏ يوم ويحدد عدد المستعمرات. يمكن إنشاء منحنيات القتل برسم بياني ‎١‏ ا لمقدار لوغاريتم ‎٠١‏ وحدة لا]0/ ملليلتر مقابل الزمن. يحدد التأثير القاتل للبكتيريا بصورة شائعة كنقص ؟- لوغاريتم١٠‏ في عدد وحدات ‎[CFU‏ ملليلتر بالمقارنة مع لقاح غير معالج. يزال تأثير الترحيل المحتمل للعقاقير بتخفيفات متسلسلة وعد المستعمرات عند أعلى تخفيف باستخدام الرسم البياني. قيم ‎MIC‏ ‏9ص ‎MICOO‏ (ميكرو جرام/ ملليلتر) ‎LV12086 LV12076‏ ‎oviy‏
عدم وجود مصل ‎N‏ عدم وجود مصل ‎Jaa A ١‏ المركب َِ ‎٠‏ 7 مصل ‎N N so‏ أدمي 0 أدمي = المركب ‎١ ٠ , Yo ١ 0 ١‏ ‎١ ٠ , Yo 3 +,0‏ المركب ؟ ليم ‎Yo oY +, Yo‏ ,+ ‎v0‏ ذا ا ذا ‎oY oY oY oY Isoniazid‏ ‎oY oY oY oY‏ أجريت هذه التجربة في أطباق دقيقة؛ بداية من المسحوق الجاف. لوغاريتم ‎CFU‏ / ملليلتر ‎(dl)‏ ‎H37RV‏ المقارن ‎1,Ye‏ الك أ د ار ‎A‏ 17 حلي ‎SP‏ ‎Y Y Y Y ov 5‏ ميكروجرام/ ملليلتر المركحب ‎-١‏ © ميكروجرام/ ‎Te 5‏ ام 7" ل ل ملليلتر بد ضيف
و المركب ؟ ‎el‏ 7 7 ‏ل ل‎ Ye ‏ميكروجرام/ ملليلتر‎ .,1 ‏المركب ؟-‎ 7 7 YOYYY ‏ا‎ Yo ‏ميكروجرام/ ملليلتر‎ ‏ميكروجرام/‎ ١ 0
Y Y Y Y ‏مأ الام‎ ‏ملليلتر‎ ايف

Claims (1)

  1. _— \ جم عناصر الحماية ‎-١‏ مركب الصيغة )1( للاستخدام في معالجة عدوى بكتيرية؛ فيها ‎Jia‏ مركب الصيغة (!): ‎H‏ ‎HON‏ ‎N‏ ‏~ »م 4 ا 1 ‎N 0‏ ‎R’‏ ‎Rr’ i‏ ‎Jia‏ كل ‎(R2 (R1‏ ذا رقي على ‎Baa‏ هيدروجين» مالى ‎«—0O-Rt2 (Rt] (—CN‏ - ‎-N(Rt7)(Rt8) ~N(H)SO2Rt6 —SO2Rt5 (C(O)N(Rt3)(Rt4) ٠‏ أو ‎aryl‏ مجموعة دائرية مغايرة (تستبدل اختياريا المجموعتين الأخيرتين بذاتهما مع بديل واحد أو أكثر منتقى من هالو ‎¢(C1-6 alkyl;‏ يمثل على حدة 1ن ‎(Rt4 (Rt3 (Rt2‏ كل 16 17 ‎RES‏ هيدروجين أو 61-6 ‎alkyl‏ مستبدل اختيارياً مع ذرة هالو واحدة أو أكثر؛ أو قد يرتبط ‎Rt3‏ وجا و/أو ‎Rt8 5 Rt7‏ ‎٠‏ معاً مع ‎3d‏ نيتروجين حيث يرتبطون لتشكيل حلقة لها ‎١7-7‏ أعضاء؛ تحتوي اختيارياً على واحد إلى ثلاثة ذرات مغايرة إضافية وتحتوي اختيارياً على واحد إلى ثلاثة روابط مزدوجة؛ ‎Zx‏ يمثل © أو 56؛ ‎X‏ يمثل 5 أو 0« تمثل حلقة ل إما: ‎(i) ٠‏
    ‎jn.‏ ض ‎R‏ 4¢ 0 اضف
    دن لج ‎Jie RX‏ هيدروجين أو ‎alkyl‏ 01-6 مستبدل اختيارياً مع بديل واحد منتقى من ‎AlUOro‏ ‏لناوت ‎~C(O)Rx2 «-ORx1‏ ر ‎¢~C(O)NRx3‏ ‏يمثل على حدة ‎Rx3 5Rx2 (Rx1‏ هيدروجين أو ‎alkyl‏ 01-6؛ ‎Jig o‏ على ‎Ry2 (Ryd sas‏ و3لا4 هيدروجين» هال ‎«—ORy4 01-6 alkyl‏ - ‎«~CH2-ORy6 J C(O)-Ry5‏ يمثل على حدة ‎(Ryd‏ 5لا 5 ‎Ry6‏ هيدروجين أو ‎alkyl‏ 01-6؛ أو ملحه المقبول دوائياً. "- مركب للاستخدام كما تحدد في عنصر الحماية ‎٠‏ حيث حلقة ‎A‏ تمثل: ‎(iy ٠‏ ‎=F‏ مركب للاستخدام كما تحدد في أي عنصر من عناصر الحماية السابقة؛. حيث 1لا ‎Jie‏ ‎~C(O)Ry5 «—OH (C1-6 alkyl «chloro fluoro‏ أو 0112-06 -؛ و ‎Ry2‏ يمثل - ‎~C(O)Ry5 OH, 61-6 alkyl‏ أو ‎.(-CH2-ORy6‏ ‏5 4- مركب للاستخدام كما تحدد في أي عنصر من عناصر الحماية السابقة. حيث كل ‎(R2 (RI‏ 3 و4 على حدة ‎Jie‏ هيدروجين؛ ‎ZX‏ يمثل ©0؛ ‎X‏ يمثل © أو 5؛ و/أو ‎Jig RX‏ هيدروجين. ‎Yo‏ #- مركب الصيغة )1( للاستخدام كدواء؛ حيث إن المركب هو كما تحدد في أي عنصر من عناصر الحماية السابقة؛ لكن الذي فيه كل ‎(R2 (RI‏ 43 و4 على حدة يمثل هيدروجين؛ ‎fluoro‏ أو ‎C1-6 alkyl‏ مستبدل مع بديل هالو واحد.
    Cov ‏تحدد في عنصر الحماية © ومادة حاملة مقبولة دوائياً.‎ LS ‏تركيبة دوائية تشتمل على مركب‎ -7 ‏مركب الصيغة )1( كما تحدد هنا في أي عنصر من عناصر الحماية السابقة؛ لكن الذي فيه‎ —V ‏مستبدل اختيارياً‎ 01-6 alkyl ‏أو‎ fluoro ‏هيدروجين»‎ Jie ‏و4 على حدة‎ 3 (R2 (RI ‏كل‎ ‏مع بديل هالو واحد؛‎ ‏الذي فيه:‎ © ‏هيدروجين؛‎ Jia ‏والباقي‎ fluoro Jie 44 ‏إلى‎ RL ‏واحد أو اثنين من‎ ‏والباقي يمثل هيدروجين.‎ —CF3 ‏يمثل‎ RA ‏إلى‎ RI ‏واحد من‎ tl ‏بشرط أن تستثنى المركبات التالية من الصيغة‎ (ii) ‏تمثل‎ A ‏حلقة‎ —CF3 Jie R2 (H ‏يمثقل 0؛ 1 و4 يمثل‎ ZX ‏يمثتل 5؛‎ X ‏التي فيها‎ ~CF3 ‏يمثل هيدروجين أو‎ R35 ‏هيدروجين؛‎ Jie ‏كلاهما‎ RY3 ,Ry2 ‏التي فيها‎ ٠ ‏عملية لتحضير تركيبة كما تحدد في عنصر الحماية 7؛ حيث تخلط الكمية الفعالة علاجياً من‎ -4 ‏المركب كما تحدد في عنصر الحماية © مع مادة حاملة مقبولة دوائياً.‎ FV ‏إلى ؛ أو عنصر الحماية‎ ١ ‏عملية لتحضير مركب كما تحدد في أي من عناصر الحماية‎ -4 ‏تشتمل هذه العملية على:‎ :)!!( ‏تفاعل مركب الصيغة‎ ١٠ : ‏“ا‎ ‎xy 0 ne rR’ i ‏و84 كما تحدد في عنصر الحماية ٠؛ مع مركب الصيغة‎ 3 (R2 (RIX ‏حيث‎ ‎«(1 ‎Ney, ‎0 ‎؛١ ‏كما تحدد عنصر الحماية‎ ZX 5 A ‏ف حيث حلقة‎ (IV) ‏تفاعل مركب الصيغة‎ )7( ‏اضف‎
    — جم ‎Ho LG‏ ‎N‏ ‎X‏ ‎al!‏ ‎N (IV)‏ ‎I~‏ ‎R’ i‏ حيث ‎LG‏ يمثل مجموعة تاركة مناسبة و1ىاء ‎Zx 3 X (R4 (R3 (R2‏ هم كما تحدد في عنصر الحماية ‎١‏ ؛ مع مركب الصيغة ‎V)‏ ‘ ‎H,N‏ ‎o‏ حيث حلقة ‎A‏ هي كما تحدد في عنصر الحماية ‎.١‏ ‎or‏
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA515360628A 2012-12-21 2015-06-18 مركبات مضادة للبكتيريا SA515360628B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12199026 2012-12-21
PCT/EP2013/077565 WO2014096300A2 (en) 2012-12-21 2013-12-20 Antibacterial compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA515360628B1 true SA515360628B1 (ar) 2017-05-18

Family

ID=47519922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515360628A SA515360628B1 (ar) 2012-12-21 2015-06-18 مركبات مضادة للبكتيريا

Country Status (22)

Country Link
US (3) US9428474B2 (ar)
EP (1) EP2934498B1 (ar)
JP (1) JP6441229B2 (ar)
KR (1) KR102233199B1 (ar)
CN (1) CN104981238B (ar)
AP (1) AP2015008503A0 (ar)
AU (1) AU2013366572B2 (ar)
BR (1) BR112015014145B1 (ar)
CA (1) CA2892899C (ar)
CL (1) CL2015001781A1 (ar)
EA (1) EA038333B1 (ar)
ES (1) ES2659953T3 (ar)
HK (1) HK1210954A1 (ar)
MX (1) MX2015008036A (ar)
MY (1) MY173280A (ar)
NZ (1) NZ708742A (ar)
PE (1) PE20151165A1 (ar)
PH (1) PH12015501428A1 (ar)
SA (1) SA515360628B1 (ar)
SG (1) SG11201504873RA (ar)
UA (1) UA117672C2 (ar)
WO (1) WO2014096300A2 (ar)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20151165A1 (es) * 2012-12-21 2015-08-19 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de benzazol como compuestos antibacteriales
US9801909B2 (en) 2015-04-06 2017-10-31 The Penn State Research Foundation Compositions and methods for combating bacterial infections by killing persister cells with mitomycin C

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE744970A (fr) 1969-01-28 1970-07-27 Lilly Co Eli Agents antiviraux et immuno-depresseurs
US4028374A (en) 1975-11-03 1977-06-07 Morton-Norwich Products, Inc. Antibacterial thiocyanatobenzothiazoles
GB8816519D0 (en) * 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
GB9107341D0 (en) 1991-04-08 1991-05-22 Ici Plc Antibiotic compounds
AU3631500A (en) * 1999-03-19 2000-10-09 Du Pont Pharmaceuticals Company N-adamant-1-yl-n'-(4-chlorobenzothiazol-2-yl) urea useful in the treatment of inflammation and as an anticancer radiosensitizing agent
DK2301544T3 (da) 2002-07-25 2013-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinderivater som mellemprodukter til mykobakterielle inhibitorer
NZ543372A (en) 2003-05-30 2008-11-28 Hoffmann La Roche Benzothiazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases related to the adenoside A2A receptor
AU2004270394A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Gpc Biotech Ag Heterobicyclic compounds as pharmaceutically active agents
WO2005037845A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole and thiazole[5,5-b] pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
CN101448800A (zh) 2006-05-31 2009-06-03 艾博特公司 作为***素受体配体的新型化合物及其用途
GB0724342D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Anitbacterial compositions
PE20151165A1 (es) * 2012-12-21 2015-08-19 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de benzazol como compuestos antibacteriales

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014096300A3 (en) 2014-08-14
US20160347728A1 (en) 2016-12-01
BR112015014145A2 (pt) 2017-07-11
US20150344449A1 (en) 2015-12-03
NZ708742A (en) 2020-06-26
AU2013366572A1 (en) 2015-06-04
EA038333B1 (ru) 2021-08-11
PH12015501428B1 (en) 2015-09-07
AP2015008503A0 (en) 2015-06-30
EP2934498A2 (en) 2015-10-28
US9758497B2 (en) 2017-09-12
MX2015008036A (es) 2015-10-29
MY173280A (en) 2020-01-10
PH12015501428A1 (en) 2015-09-07
US20170369457A1 (en) 2017-12-28
WO2014096300A2 (en) 2014-06-26
PE20151165A1 (es) 2015-08-19
CN104981238A (zh) 2015-10-14
JP6441229B2 (ja) 2018-12-19
US9428474B2 (en) 2016-08-30
KR20150099772A (ko) 2015-09-01
AU2013366572B2 (en) 2018-08-30
EP2934498B1 (en) 2017-11-15
UA117672C2 (uk) 2018-09-10
CL2015001781A1 (es) 2015-11-06
CA2892899C (en) 2021-07-20
KR102233199B1 (ko) 2021-03-30
JP2016503776A (ja) 2016-02-08
EA201591192A1 (ru) 2015-11-30
ES2659953T3 (es) 2018-03-20
HK1210954A1 (en) 2016-05-13
CN104981238B (zh) 2019-05-31
SG11201504873RA (en) 2015-07-30
US9951032B2 (en) 2018-04-24
BR112015014145B1 (pt) 2020-12-29
CA2892899A1 (en) 2014-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5466011B2 (ja) 抗菌性キノリン誘導体
EP4074378A1 (en) Antibacterial compounds
KR101720885B1 (ko) (e)-n-메틸-n-((3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)-3-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아크릴아미드의전구약물 유도체
CA3103432A1 (en) Compounds for inhibition of inflammation
TWI484959B (zh) 抗細菌之喹啉衍生物（一）
AU2006263882B2 (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
KR101526175B1 (ko) 항박테리아 퀴놀린 유도체
SA515360628B1 (ar) مركبات مضادة للبكتيريا
WO2021127452A1 (en) Compounds for the treatment of bacterial infections and potentiation of antibiotics
TWI392494B (zh) 作為抗細菌劑之喹啉衍生物（一）
JP2019512467A (ja) 糖尿病性足感染症の処置のための医薬
JP5466013B2 (ja) 抗菌性キノリン誘導体
JP2016510749A (ja) キナゾリノン抗生物質
OA17542A (en) Antibacterial compounds.
WO2019216933A1 (en) Antibiotic conjugates