FR2941955A1 - Nouvelles molecules hybrides vancomycine-aminoquinoleine denommees " vancomyquines", leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Nouvelles molecules hybrides vancomycine-aminoquinoleine denommees " vancomyquines", leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne de nouvelles molécules hybrides vancomycine-aminoquinoléine dénommées « vancomyquines® », leur préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention a notamment pour objet de nouvelles molécules hybrides reliant de façon covalente la vancomycine à des 4-aminoquinoléines substituées. La présente invention décrit la préparation de ces molécules hybrides dénommées « vancomyquines® répondant à la formule (I) ainsi que leur utilisation thérapeutique comme agent antibactérien.

Description

La présente invention a pour objet de nouvelles molécules hybrides reliant de façon covalente la vancomycine ou l'un de ses dérivés, à des 4-aminoquinoléines substituées. La présente invention décrit la préparation de ces molécules hybrides dénommées vancomyquines` répondant à la formule (I) ainsi que leur utilisation thérapeutique comme agent antibactérien.
ÉTAT DE LA TECHNIQUE
Le développement des souches bactériennes mufti-résistantes est devenu un problème de santé publique majeur (Talbot GH et al. Bad bugs need drugs: an update on the development pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Disease of America. Clin Infect Dis 2006; 42: 657). Parmi les bactéries les plus dangereuses, les souches de Staphylococcie aureus résistantes à la méthicilline (SARM) ont été responsables aux Etats Unis en 2007 de près de 100 000 infections bactériennes, causant ainsi la mort de près de 19 000 personnes. Ce chiffre dépasse celui des décès liés au Sida (Taubes G. The bacteria fight back. Science 2008; 321: 356). Jusqu'à maintenant l'antibiotique de choix pour traiter les infections dues à ces souches de SARM, des infections nosocomiales pour la grande majorité, était la vancomycine. Malheureusement, depuis l'apparition de souches de staphylocoques mais également d'entérocoques de sensibilité diminuée à la vancomycine et suite à plusieurs échecs thérapeutiques, l'utilisation de la vancomycine est aujourd'hui très controversée (Deresinski S, Counterpoint: Vancomycin and Staphylococcie aureus û an antibiotic enfers obsolescence. Clin Infect Dis 2007; 44: 1543). II est donc urgent de trouver une alternative à l'utilisation de la vancomycine pour le traitement des infections bactériennes causées par les souches de SARM. Des molécules hybrides reliant de façon covalente un motif aminoquinoleine à un résidu antibiotique ont déjà été décrites dans les brevets FR. 20040008441., US 20070060558 et dans la demande internationale VVO 2006024741. Diverses classes d'antibiotiques ont ainsi été reliées à des aminoquinoléines avec a la de une amélioration très nette de l'activité antibactérienne. Dans ces brevets, des motifs aminoquinoléines ont également été greffés sur la vancomycine. Les molécules hybrides résultantes, se sont avérées très actives avec des valeurs de Cc ncentrcduon5 minimales inhibitrLce s Idem inf blé la sous-,;tructure de hase : Id vanc:on,ycine,.
Dans le brevet FR 20040008441 et la demande internationale WO 2006024741, les vancomyquines exemplifiées relient de façon covalente la vancomycine à une 4-aminoquinoléine substituée en position 7 par un atome de chlore, le lien les reliant étant soit une chaîne alkyle soit un groupement aromatique de type éthoxybenzyle : PA1157 PA1158 PA1159 = Vancomycine Dans les exemples de la demande US 20070060558, les 4-aminoquinoléines reliées à la vancomycine sont substituées en position 2 ou 7 par un groupement méthyle ou trifluorométhyle et le lien qui les relie est un groupement aromatique de type 10 éthoxybenzyle : HNNH 2HCI PA 1276 HNf~~NH HN 2HC1 CH3 N CF3 PAl274 PAl275 F3C BUTS DE L'INVENTION 15 Les phénomènes de résistance à la vancomycine ainsi que son manque de bactéricidie sont à l'origine de nombreux échecs thérapeutiques. Le but principal de la présente invention est de fournir de nouvelles molécules à activité antibactérienne comme alternative à la vancomycine. 20 L'invention a encore pour but de resoudre ce problème technique en fournissant des molécules présentant des concentrations minimales inhibitrices plus basses que celles de la vancomycine, une plus grande bactéricidie, à de plus faibles concentrations et une meilleure efficacité in vivo, notamment en comparaison aux vanconiyquines déjà décrites. La présente invention a également pour but de fournir de nouvelles molécules à activité antibactérienne dont la fabrication est relativement aisée. La présente invention résout pour la première fois l'ensemble de ces problèmes techniques d'une façon satisfaisante, sûre et fiable, utilisable à l'échelle Industrielle, notamment à l'échelle pharmaceutique. X représente un oiomeJ'uxygene, of/e ou un groupement choisi parmi 2941955 5 Le caractère innovant do la présente invention porte sur la découvede de nouvelles molécules hybrides anl/nOqu/noléine-vanc0nlydne répla formule: dans laquelle : - n représente 0, 1, 2, 3 ou 4 - Y représente un groupement choisi parmi : p -(Cr+Cn)@!kvle- substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z, ~ -/[--C/:)carhocyc/e- non an7nnætYquc substftué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un qroupement Z, ° hétérocycle non aromatique lorsque Y forme une structure cyclique avec ~Ri, sobsUiué ou non par un ou plusieurs des substituant,: choisis indépendamment parmi un groupement Z, , ° [[)a/ky! X- X neiant Vat-orne d'nzote, ~ )ælky!-X-([.C.)a!ky!e' substitue ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un g:zuVcmeoiZ' l~ic reliée à !'otome d'aroie etooL !a partie ([r[/ )n!ky!e | 4 R3 j 3 Il 1 Il Il --`v-- ` --u--C-- ,--m--C-- '--m--` --'C--- - Z représente un atome d'hakmenc ou un groupement choisi parmi : CF3, OCF3, OR3, COOH, PDH NHR3, N(R3)2, [O a COOR3, CONHR3, CON(R3)2, SO3H. SO2NHc3, et 5 - R représente un atome d'hydrogène ou un groupement de preference non substitué ; -R~ représente un groupement choisi parmi -OR3 ou _N(R5a)(Rsb); ~ so - ~~ et R peuvent être identiques ou différents et re' ntent un atome d'hydrogène ou un groupement (CI-Cs)alkyle substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis 10 indépendamment parmi un groupement Z; et - Ria, R2 sont des groupements chimiques organiques. Selon une variante : - Ria représente un groupement (CrCu)alkyle, de préférence non substitué, ou un 15 groupement Z ; ou un groupement phényle de préférence non substitué; ~u -R représente un ou plusieurs substituants identiques ou différents, occupant des positions quelconques et représentant un substituant choisi parmi : ~ un groupement Z, * -(CrCu)a/kv!e substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis 20 indépendamment parmi un groupement Z, w -X-/CrCu>a!kv/e substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z, o -(CrCr)alky!-X-(Cr-C )alkyle substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z; ~~ - R' representc un atome dhydrogènc ou un groupement choisi parmi : o heté/ocyde non aromatique lorsque Aforme une structure cyclique avec Y, substitue ou non par un ou plusieurs des substituants choisis Indépendamment parmi uu groupement 1; represente an item ir3yuserie e soufre ou un groupement uhoi ru mi : K` [} K' D ~~ O , 0ù0 0 Y représente un groupement choisi parmi : • -(C1-C11)alkyle- substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z, • -(C3-C12)carbocycle- non aromatique substitué ou non par un ou plusieurs des 5 substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z, • hétérocycle non aromatique lorsque Y forme une structure cyclique avec NR2, substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z, • -(C1-C12)alkyl-X-, X n'étant pas lié à l'atome d'azote, 10 * -(C1-C12)alkyl-X-(C1-05)alkyle- substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z, la partie reliée à l'atome d'azote étant la partie -(C1-C12)alkyle ; - Z représente un atome d'halogène ou un groupement choisi parmi : CF3, OCF3, OR3, COOH, P03H2, NHR3, N(R3)2, COR3, COOR3, CONHR3, CON(R3)2, SO3H, SO2NHR3, et 15 SO2N(R3)2; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C12)alkyle, de préférence non substitué ; - R4 représente un groupement choisi parmi -OR3 ou ûN(Rsa)(R5b) ; - R5a et Rsb peuvent être identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou 20 un groupement (C1-C6)alkyle substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z. La présente invention procure un procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'invention ainsi que des intermédiaires réactionnels. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à 25 des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles pour la purification ou l'isolement des composes de formule (I) font également partie de l'Invention. Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvats, savoir Sous forme dDssoCiations OU de Combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvans font également partie de l'invention. Les composes de formule (I) peuvent exister sous forme de racémiques, incluant unsemi)le dry, egres du de, OU 0 enantlomne es purs. Dans la molécule de fornulie (I) le groupement Y groupement (C1-C ;alkyle, et de préférence (C2-C )alkyle Dans la molécule de formule (I) le groupement Ria peut représenter un groupement méthyle, méthoxy, CF3, OCF3, COOH, ou un groupement phényle, de préférence non substitué et le groupement Ru), optionnellement présent, peut représenter, de préférence en position 7 ou 8, un atome d'halogène, de préférence chlore ou fluor, un groupement méthyle ou méthoxy, substitué éventuellement par un atome d'halogène, et de préférence un atome de fluor, comme par exemple le groupement CF3, ou OCF3. Les composés de formule (I) peuvent être associés dans une composition pharmaceutique à des excipients. Les compositions pharmaceutiques contenant une quantité thérapeutiquement active d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, font également partie de la présente invention. Les composés de formule (I) peuvent aussi être associés dans une composition pharmaceutique à un ou plusieurs autres principes actifs, tel que par exemple un autre antibiotique. Les compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs autres principes actifs, font également l'objet de la présente invention. Selon l'invention, il a été découvert de manière inattendue et non évidente que les molécules de formule (I) conduisaient à une nette amplification de l'activité antibactérienne. La bactéricidie des molécules hybrides selon l'invention est particulièrement inattendue. Les composés de formule (I) sont ainsi capables de réduire de 4 log la charge bactérienne d'une souche de Staphylococcus aureus résistante à la méthicilline. De plus, la surprenante activité antibactérienne de ces molécules hybrides a été confirmée par la démonstration de leur efficacité dans un modèle de septicémie murine à SARM. Connaissant la terrible incidence des SARM sur les infections nosocomiales, l'Homme du métier peut donc mesurer l'intérêt majeur de la présente invention.
Les composés de formule (1) sont ainsi très efficaces comme agents antibactériens. Un autre aspect de la présente invention est donc l'utilisation des composés de formule (I) comme agent antibactérien. L'invention procure également une méthode de prévention ou 'raitement d'une infection bactérienne chez un mammifère. 7 DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
La présente invention a pour objet de nouvelles molécules hybrides æm' uinoléinevanconnycine répondant à la formule (1) ainsi que leur utilisation thérapeutique comme agent 5 antibactérien. Dans /a définition des composés de formule (I), on entend par halogène un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par (C1-05)alkyle, ou respectivement (C1-C6)alkyle, ou respectivement (CI-Cn)alkyle, ou respecbvcment(CrCu)a!kvie,Onentendungpoupea!kv!e linéaire ou ramifié de un à cinq ou 10 respectivement de un à six atomes de carbone ou respectivement de un à onze atomes de carbone ou respectivement de un à douze atomes de carbone, tel que le groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, bent-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, d^ !e, und' !e, dodécyle. Par(C3-Cza)carbocvc!e non aromatique, on entend un groupe mono ou polycyclique, 15 condensé, ponté ou spiranique. Par groupe monocyclique, on entend notamment un groupe alkyle monocyclique de trois à sept atomes de carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, CyC!ohexy!8ou cycloheptyle. Par groupe polycyclique, condensé, ponté ou spiranique on entend notamment les groupes de cinq à douze atomes de carbone, di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluant par exemple les groupes 20 norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, spiro[5.5]undécyle, bicyclo[2.2.1]heptyle, biqc/O[3.1.1]hepty!e, biqc}o[3.2.1]octy!e. Par hétérocycle, on entend notamment un groupe monocyclique de trois à sept atomes comprenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi 0, S ou N, tel que l'hétérocycle azeridine, azet/dine, pyrrolidine, oxazolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, morpholine 25 outhiomorphVUnc. Par set d'addition à des acides pharmaccuiiquement acceptables, on entend un sel acceptable pour une administration à un mammifère ;Ling.sels non toxiques au dosage administre) quelque soit le mode d'administration. A titre d'exemple non limitatif, les sels dacide phannoceuUquement acceptables Incluent les sels d'acide acetique, ascorbique, henzenesu![oniqoo' benzo/que' broxéydnque' camphosu!fooiquc' chlorhydrique, citrique' ethanesu!fonique' hmæ/ique' g!uconIgue, g!ucuronique, glutamique, !acMquc, !uc~obioniqu~, maléique, mondë!iquc, mëthanesu!hznique, nitrique, oxalique, phosphorique, succIniqoe, so![uhqoe' ~a~riqoc' p'\o!ueoeso!honiqoe. PafficuUèæmcn\ uo prefere les composés de formule (!)dans laquelle : représente un atome de fluor ou de chlore ou un groupe, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, décyloxy, undécyloxy, dodécyloxy, COOH, NH ï, diméthylamino ou phényle non substitué ; de préférence en position 7 ou 8, représente un atome ou groupe fluor, chlore, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, rrpentyle, 10 isopentyle, n-hexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, décyloxy, undécyloxy, dodécyloxy, COOH, NH2, diméthylamino, CONHCH2CH2NH2r CONHCH2CH2NMe2, CONHCH2PO3H2, CONHCH2CH2P03H2, 15 NHCH2COOH, NHCH2CH2COOH, NHCH2PO3H2, NHCH2CH2PO3H2 ou NHCH2CH2SO3H; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tel-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2PO3H2, CH2CH2PO3H2 ou CH2CH2SO3H ; 20 - R4 représente un groupement OH, -NHCH2COOH, -NHCH2CH2COOH, -NHCH2P03H2r NHCH2CH2PO3H2 ou ùNHCH2CH2NMe2 ; - Y est choisi tel que le groupe R2N{Q)-Y-NHV représente un groupement choisi parmi : 9 .J e. .,.I, Q R2Nä ,.syR R2N Q Q Q R2Nwel' R2NR2N-≠ R2N R Q R.2NI R2N ? Q Q Q R2N.,,är''?,s: RN Q Q F12N Q R2N NHV = Va r : mycine Q 1 R2N Q R2N R2N Q 1 R2N ? R2N Q 1 R2N ? R2N 1 R2N Q R2NWO o R2N Q Q Q 1 R2N R2N R2N Q Q R2N R2N Q Q 1 R2N Q sre, R2N Q 4 Q R2N R2N Q 1 R2N o'?s- Q Q 1 R 2 N R 2 N H Q Q 1 R2N ris représentant la liaison covalente reliant Y au méthylène lié de manière covalente à la vancomycine. Selon une variante de l'invention, dans la molécule de formule (I) le groupement Y est choisi parmi un groupement (C,-Cn)alkyle non substitué, et de préférence un groupement éthyl, propyl, butyl ou pentyl, par exempte linéaire, et/ou ramifié, et/ou cyclique ; éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, un ou plusieurs atomes de soufre, ou un ou plusieurs groupements amine, amide, ester, et/ou sulfonamide. L'invention couvre notamment selon une seconde variante les composés de formule (I) dans laquelle Rab représente, de préférence en position 7 ou 8, un atome d'halogène, de préférence chlore ou fluor, un groupement méthyle ou méthoxy, substitué éventuellement par un ou plusieurs atomes d'halogène, et de préférence un atome de fluor, comme par exemple le groupement CF3, ou OCF3. L'invention couvre notamment selon une troisième variante les composés de formule (I) dans laquelle R'3 représente un atome d'halogène, un groupement méthyle, méthoxy, CF3, OCF3, COOH ou un groupement phényl, de préférence non substitué. L'invention couvre notamment selon une quatrième variante les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (Cl-C6)alkyle substitué ou non, et par exemple représente un groupement méthyl, éthyl, propyl, butyl pentyl, ou hexyl, de préférence linéaire. L'invention couvre notamment selon une cinquième variante les composés de formule (I) dans laquelle R4 représente un groupement hydroxy. L'invention couvre notamment selon une sixième variante les composés de formule (I) dans laquelle n représente 0 ou 1.
L'invention couvre dans les variantes précédentes toutes les combinaisons possibles, notamment celles dans lesquelles les composés de formule (I~ sont différemment définis, incluant les modes de réalisation particuliers. Selon la pressente invention, on préfère encore les composés de formule !Ï` dans laquelle: n représente 0 ou I ; R représente un atonie halogène, un groupement méthyle, méthoxy, CF , OCF, COOH ou un groupement phényl, de préférence non substitue; - l' epmsente, de préference en ,(sinon 7 eu 3, IJn atome d'halociene, Ci; q chlore ou fluor, un groupement méthyle ou méthoxy, substitué éventuellement csar un ou l/ plusieurs atomes d'halogène, et de préférence un ou plusieurs atomes de fluor, comme par exemple le groupement CFa ouOCFs; ~ - R^veprésenteunatomed'hvd`me ou un groupement (C1-C)a!kyte;
R4 represente un groupement OH;
5 - Y représente un groupement (CHCll)alkyle non substitué, et de préférence un groupement ({2-05)aiky/c non substitué. Parmi les composés de formule (1) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivant :
N-4-[4-(7-ch!oro-2-triflVOrornethvlqu!noUn-4-y!amuinO)-butv] -vanCOnlycne ;
10 N-4-[4-/8-Ou0ro-2-trifluoronn8thy/quinoUD-4-y|arnino\-butyD-van0ornydne ; -N-4-[4-(2-phenykzuinoUn-4-y!anninV)-buty!]-vancomn 'ne~ -N-4-[4-(2-nnethy!quinoUn-4-y!arnino)-buty!]-vancornycine } -N-4-[4-(2-nnethy!quinVUn-4-y!a/nino)-buty!]-vancoonycine ;
- N-4-{4-[ethy!-(2-rnethy!quino!in-4-y!)annino]-buty!l-vanoonnyCine ;
15 à l'état de base ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. Il a été découvert de façon très inattendue, que lorsque la vancomycine est substituée de la manière illustrée dans la formule (1), alors les vancomyquines résultantes sont très actives. La bactéricidie de ces vanconlyquinps est en particulier très surprenante vis-à-vis
20 du SARM avec une réduction de 4 log de 19noculum en 24 h. Cette propriété totalement inattendue de ces nouvelles vanconnyquines n'était pas évidente à la lecture des demandes de brevet précédentes. Le gain d'activité est obtenu par des 4-aminoquinoléines substituées en position 2 dont le groupennentY reliant la vancomycine et l'aminoquinoléine ne contient pas de groupement aromatique. La présente invention a donc pour objet ces nouvelles ~ 25 vanmomnyqu!nem,!eurpréponation,et leur utfflsation comme agent antibactérien. EPARATIDU Les composes de formule (U selon /'invention peuvent étre préparés selon fes procédures décrites céaprès. (..es conditions typiques ou préférées de p/oo dësoniJonnees à titre d'exemples (so!voni, tumpëmture' temps, nombre d'equivalcnts, etc.). l~ est bien evident que d'autres conditions peuvent étre utilisées permettant de moduler et d'optimiser !e procédé de p/epzyUon selon les rHocedures d'optimisation connues de L'Homme du metier. hantes de p/oo de res\cntdans!ecadrcde la présente mw" Les différentes méthodes décrites dans les demandes de brevet FR 2004 0008441, WO 2006/024741, et US 2007/0060558 sont applicables. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (1) selon un procédé d'amination réductrice en 2 étapes réalisées dans le même récipient. Ce procédé, 5 comprend les étapes suivantes : a) on couple un glycopeptide de formule : o OH Cl HO OHOH (II) dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) y compris dans leurs différentes variantes, ou l'un de ses sels, avec un composé de formule : (III) dans laquelle n, e, Rie, R2 et Y sont tels que définis pour un composé de formule (I) y compris dans leurs différentes variantes. La réaction de couplage se fait en présence d'une base et conduit à un intermédiaire réactionnel non isolé (mélange présumé d'imine et/ou d'hémiaminal) ; 15 b) on traite l'intermédiaire actionne) avec un agent réducteur en présence d'un acide. Les composés de formule (l)i ainsi obtenus après les étapes a) et b) peuvent ensuite, après purification, titre transformés en sel d'addition d'acide. L'étape a) est réalisée avec un ou plusieurs équivalents d'aldéhyde de formule (III; [référence 1. a 3 équivalents d'aldéhyde sont utilisés dans cette Cape, Cette étape est 20 typiquement réalisée dans un solvant inerte, de préférence le solvant inerte est choisi parmi N,N-diméthylformamide, N,N-diméthylacétamide, N-méthylpyrrolidinone ou un mélange r-,r;e l or'n nHn s deux de r es solvants. La reection est typiquement conduis 10 température comprise entre 0°C et 80°C, de préférence à température ambiante (i.e. 20-25°C) pendant 1 à 24 h, de préférence de 1 à 6 h. Toute base capable de neutraliser le sel d'un composé de formule (II) et de faciliter la formation de l'intermédiaire réactionnel (imine et/ou hémiaminal) peut être utilisée dans cette étape incluant les bases organiques telles que les amines, les sels de carboxylate alcalines (i.e. l'acétate de sodium) et les bases inorganiques telles que les carbonates alcalins (i.e. carbonate de lithium, carbonate de potassium, carbonate de sodium). De préférence, la base utilisée dans cette étape est une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine. Une base préférée est la N,N-diisopropyléthylamine. La base est typiquement utilisée en excès par rapport au glycopeptide de formule (II). De préférence, de 1,5 à 30 équivalents de base sont utilisés et plus préférentiellement 3 ou 30 équivalents de base. L'étape b) de réduction du composé intermédiaire (imine et/ou hémiaminal) est réalisée dans le même récipient. Tout réducteur capable de réduire le composé intermédiaire (imine et/ou hémiaminal) et compatible avec les fonctions organiques d'un glycopeptide de formule (II) peut être utilisé dans cette étape. Par exemple les réducteurs pouvant être utilisés sont : le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, le borohydrure de zinc, le triacétoxyborohydrure de sodium, ou un complexe de borane tel que : BH3 pyridine, BH3.tert-butylamine, BH3'N-méthylmorpholine, BH3.morpholine, BH3.diméthylphosphine, BH3•triphénylphosphine, BH3•tétrahydrofurane, BH3•triméthylamine, BH3.diméthylamine, BH3.diméthylsulfide, BH3•isoamylsulfide, BH3•triéthylamine, BH3•N,N-diisopropyléthylamine, BH3.N,N-diéthylaniline, BH3.ammoniac. De préférence, l'agent réducteur utilisé est le cyanoborohydrure de sodium. De 1 à 6 équivalents de réducteur sont typiquement utilisés pour cette étape, et plus préférentiellement de 3 à 4,5 équivalents. L'étape de réduction est typiquement réalisée à une température comprise entre 0°C et 80°C, de préférence à 50°C, pour une durée de 1 à 24 h, de préférence de 20 à 24 h. Un solvant protique est typiquement ajouté au cours de cette étape, incluant par exemple le méthanol, le (rpropanol, l'isopropanol ou le rrbutanol. Le méthanol est préférentiellement utilisé comme solvant protique. l_ étape de réduction est typiquement réalisée en milieu acide. L'acide utilisé peut crie par exemple un acide carboxylique 'i.e. acide acétique, acide trifluoroacétique, acide citrique, acide formique, acide méthanesulfonique par exemple) ou un acide minera e. acide chlorhydrique, acide urique, acide phosphorique par exemple). De préfér l'acide utilisé est l'acide trifluoroacétique. L'acide est typiquement utilisé en excès par rapport au compose de formule (L1 et par rapport à la hase. De préférence, de 1,5 à 45 équivalents d'acide sont utilisés par rapport au composé de formule (II) et plus préférentiellement 4,5 ou 45 équivalents d'acide. Pour préparer les composés de formule (I) sous forme de sels d'adition d'acide, tous les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés, incluant les acides acétique, ascorbique, benzènesulfonique, benzoique, bromhydrique, camphosulfonique, chlorhydrique, citrique, éthanesulfonique, fumarique, gluconique, glucuronique, glutamique, lactique, lactobionique, maléique, mandélique, méthanesulfonique, nitrique, oxalique, phosphorique, succinique, sulfurique, tartrique, p-toluènesulfonique. De préférence sont utilisés les acides acétique, chlorhydrique, citrique, fumarique, gluconique, glucuronique, méthanesulfonique, nitrique, oxalique, phosphorique, succinique, sulfurique et tartrique. Ces sels sont typiquement préparés en utilisant de 1 à 5 équivalents d'acide, de préférence de 1 à 2 équivalents, à une température comprise entre 0°C et 25°C, de préférence de 0 à 5 °C. Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par toutes les méthodes classiques, telles que par précipitation, filtration, lavage ou à l'aide de la chromatographie liquide haute pression. Les glycopeptides de formule (II) sont connus ou commerciaux ou sont préparés par les méthodes classiques connues de l'Homme de l'art. Un composé de formule (II) est la vancomycine. Les aldéhydes de formule (III) utilisés dans le procédé de la présente invention peuvent 20 être préparés par réaction d'un composé de formule : Hal (IV) dans laquelle n, et RI sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Hal est un atome d'halogène, avec un dérivé comportant une fonction amine et une fonction acétal, tels que les dérivés de formule 25 dans laquelle R' Fit Y sont tels que définis pour un comf i formule (I) et Alk (in groupe alkyle de à -i one, pour obtenir un composé de formule rR dans laquelle n, R'3, Rit', R2 et Y sont tels que définis pour un composé de formule (I). Lorsqu'on fait réagir un composé de formule (IV) avec un dérivé de formule (V), la réaction est typiquement réalisée soit sans solvant, soit dans un solvant organique chloré tel que le dichlorométhane, un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou le 2- méthyltétrahydrofurane, ou un solvant amide tel que le N,N-diméthylformamide. De préférence, la réaction est conduite sans solvant. Typiquement, de 1 à 5 équivalents de dérive de formule (V) sont utilisés, de préférence de 2 à 3,5 équivalents. La réaction peut être réalisée en présence ou en absence d'une base. Les bases pouvant être utilisées sont les bases organiques telles que les amines, les sels de carboxylate alcalins (i.e. l'acétate de sodium) et les bases inorganiques telles que les carbonates alcalins (i.e. carbonate de lithium, carbonate de potassium, carbonate de sodium). De préférence, la réaction est conduite sans base. Typiquement la réaction est réalisée à une température comprise entre 20°C et 150°C, de préférence de 80 à 100°C, pendant 2 à 24 h, de préférence de 15 à 24 h. Les dérivés de formule (VI) peuvent ensuite être transformés en aldéhyde de formule (III) en milieu acide. Tous les acides capables d'hydrolyser la fonction acétal des dérivés de formule (VI) en aldéhyde peuvent être utilisés. A titre d'exemple non limitatif, les acides pouvant être utilisés sont les acides chlorhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroaeétique ou un mélange quelconque de deux d'entre eux. De préférence un mélange d'acide acétique et acide trifluoroacétique est utilisé.
Une variante pour la préparation des aldéhydes de formule (III) consiste à faire réagir un dérivé de formule (IV) avec un aminoalcool de formule : R2 Y OH H dans laquelle R2 et Y sont tels que définis pour un composé de formule (I) y compris dans leurs différentes variantes, pour conduire à un composé de formule : (VII) OH (VIII.) (R'~') N R v, clans laquelle n. et Y sont tels que définis pour un composé de formule (1) y compris dans leurs différentes variantes. Lorsqu'on fait réagir un composé de formule (IV) avec un der-ive de formule (VII), la lion est typiquement réalisée soit sans solvant, soit dans un solvant organique chlore tel 30 que clichloromethane, un solvant éthéré tel que le fet-al-ydrofurane ou méthyltétrahydrofurane., ou un solvant amide tel que le N,N-dirnethylformamide. De préférence, la réaction est conduite sans solvant. Typiquement, de 1 à 5 équivalents de dérivé de formule (VII) sont utilisés, de préférence de 2 à 3,5 équivalents. La réaction peut étre réalisée en présence ou en absence d'une base. Les bases pouvant être utilisées sont les bases organiques telles que les amines, les sels de carboxylate alcalins (Le. l'acétate de sodium) et les bases inorganiques telles que les carbonates alcalins (se. carbonate de lithium, carbonate de potassium, carbonate de sodium). De préférence, la réaction est conduite sans base. Typiquement la réaction est réalisée à une température comprise entre 20°C et 150°C, de préférence de 80 à 150°C, pendant 2 à 24 h, de préférence de 2 à 6 h. Les dérivés de formule (VIII) peuvent ensuite être transformés en aldéhyde de formule (III) par une réaction d'oxydation classique, bien connue de l'Homme de l'art (voir par exemple March's, Advanced Organic Chemistry, Sème édition, John Wiley & Sons, New York, 2001). De préférence, la réaction d'oxydation est réalisée selon une oxydation de type Swern en présence de diméthylsulfoxyde (de 2 à 4 équivalents, de préférence 2,2 équivalents) et de chlorure d'oxalyle (de 1 à 2 équivalents, de préférence 1,1 équivalent).
Typiquement la réaction est réalisée dans un solvant chloré (par exemple dichlorométhane, dichloroéthane, chloroforme) à une température comprise entre -80°C et 20°C, de préférence de -80 à -40°C, pendant 10 min à 2 h, de préférence de 20 min à 1 h. Les quinoléines de formule (IV) sont connues ou commerciales ou sont préparées par les méthodes d'halogénation classiques à partir de l'alcool correspondant de formule : OH N/ Ria (IX) dans laquelle n, Ris et e sont tels que définis pour un composé de formule (I) y compris dans leurs différentes variantes. Typiquement, pour. préparer un dérivé de formule (N), on traite un composé de formule (IX) par un agent d'halogénation tel que PCI, PCI, POCI,, PBri, HBr, BBr> ou SOLI:.
La réaction est typiquement réalisée sans solvant ou dans un solvant inerte tel qu'un solvant organique chloré (par exemple dichlorométhane, dichloroéthane, chloroforme), le tétrahydrofurane, le méthyltétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle ou ie toluène. Les quinoléines de formule (IX) sont connues ou commerciales ou soi . par les méthodes classiques connues de l'Homme de l'art. ~t) Les acétals et alcools respectivement de formule V) et (VII) sont connus ou commerciaux OU :ont préparé, par les méthodes classiqI .:.,unues de l'Homme de l'art.
Le procédé de préparation des composés de formule (I) de !a présente invention est simple, conventionnel et est utilisable à l'échelle industrielle, notamment pharmaceutique.
UTILISATIONS PHARMACEUTIQUES Les molécules hybrides vancomycine-aminoquinoléine de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisées comme agent antibactérien. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent au moins un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I). Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'Homme ou chez l'animal (notamment chez les mammifères incluant de façon non limitative les chiens, les chats, les équins, les caprins, les ovins, les bovins, les porcins, les volailles, les lapins, etc.) dans le traitement ou la prévention d'infections bactériennes. Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles pour la prévention ou le traitement d'infections bactériennes à germes Gram+ ou anaérobies tels que les staphylocoques (Staphylococcus spp.), streptocoques (Streptococcus spp.), entérocoques (Enterococcus spp.) ou Clostridium spp.. A titre d'exemple non limitatif, les espèces bactériennes efficacement traitées par les composés selon l'invention sont : Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline (SASM), Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), Staphylococcus aureus de sensibilité intermédiaire à la vancomycine (VISA), Staphylococcus aureus résistant à la vancomycine (VRSA), staphylocoques à coagulase négatif sensible à la méthicilline (SCNMS), staphylocoques à coagulase négatif résistant à la méthicilline (SCNMR),streptocoques du groupe A, streptocoques du groupe B, streptocoques du groupe C, streptocoques du groupe G, Enterococcus faeca/is sensible à a vancomycine (VSE), Enter-aux-sus /oecal/s résistant à la vancomycine (VRF VanA ou VanB), Eîrt roc0cmi f7ecne sensible a la vancomycine (VSE), [r7tetococcus laec'LJm résistant a la vancomycine (VRE VanA ou VanB), Clostridiur diffici/e.
Les infections bactériennes pour lesquelles les compose de formule (I sont utiles sont los infections a germes sensibles aux composés selon l'Invention, incluant par exemple et de manière non limitative : bactériémies, endocardites, péritonites, mediastinites, infections de io peau et des tissus mous; infection osteomrt:iculalres, méningites, ventriculites sur vulve de dérivation, infections sur cathéter nu chambre implentable, infections pulmonaires, infections ounce s, colites pseudomembraneuses., Comme le démontrent les tableaux 1 à 3, les vancomyquines de l'invention sont très efficaces comme agent antibactérien. Les CMIs des vacomyquines` selon l'invention vis-à-vis de Staphy/ococcus auteus résistant à la méthionine (SARM) sont bien plus basses que celles des antibiotiques anti-Gram+ actuellement sur le marché tels que la vancomycine, la teicoplanine, la daptomycine ou le linézolide (tableau 1, exemple 6). Ces valeurs leur permettent d'être efficaces à des concentrations plus basses comme le démontrent les valeurs des cinétiques de bactéricidie envers une souche de SARM à 1 ug/mL (tableau 1, exemple 6). Les résultats obtenus montrent que la présence du substituant RIS en position 2 sur le noyau quinoléique est importante pour atteindre ie seuil de bactéricidie correspondant à 3 log de réduction de la charge bactérienne initiale. Enfin, avec un lien de type Y, ne contenant pas de noyau aromatique, les vancomyquines` selon l'invention sont capables de réduire de plus de 4 log cette charge bactérienne en 24 h. Les expériences de bactéricidie ont qui plus est, été réalisées en présence de 50% de sérum humain afin de mimer au mieux les conditions physiologiques. Dans ces conditions, les vancomyquines sont capables d'éradiquer une souche de SARM à seulement 1 pg/mL alors qu'aucun des comparateurs actuellement sur le marché n'est actif à cette concentration, pas plus que la télavancine. Les vancomyquines selon l'invention gardent leur puissante activité antibactérienne in vivo (exemple 7). En effet, dans un modèle de septicémie murine induite par un SARM, à titre d'exemple la vancomyquine PA1409 selon l'invention est capable de guérir 100% des souris infectées à une dose de seulement 5 mg/kg. A cette dose, la vancomyquine est bactéricide (Alog >3) contrairement à la vancomycine qui n'est pas bactéricide et ne permet de guérir que 50% des souris. De plus, les composés selon l'invention sont actifs sur des bactéries Gram+ autres que SARM comme le démontrent à titre d'exemple les valeurs des CMIs de la vancomyquine PAI4O9 vis-à-vis d'un panel de bactéries (tableau 3, exemple 8). En effet, toutes les valeurs des CMIs de la vancomyquine PA1409 sont plus basses que celles de tous les comparateurs. Les vancomyquines selon linvention pourront donc être utilisées pour la prévention ou le traitement de diverses infections impliquant des germes Graine sensibles aux molécules hybrides selon l'invention.
Selon un de ses aspects, 'a présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I;, ou d"un des ses sels d"addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable ou d'un de ses solvats ou hydrates pour le traitement ou la prévention dInfections Parler rennes Selon un autre de >es aspects, la presente S ...ration conccï:, ses compositions 35 pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un compose selon l'invention. Ces 19 compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou d'un des ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable ou un solvat ou un hydrate dudit composé, oins[ qu'éventuellement un excipient ou un véhicule pha/moceot!quemen1acceptab/e. 5 Lesdits excipients ou véhicules sont choisis selon /a forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels connus de l'Homme du métier. Dans la présente description, on entend désigner par excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable, un composé ou une combinaison de composés entrant 10 dans une composition pharmaceutique ne provoquant pas de réactions secondaires et qui permet par exemple la facilitation de l'administration du ou des composés actifs, l'augmentation de sa durée de vkeet/ou de son efficacité dans l'organisme, l'augmentation de sa solubilité en solution ou encore l'amélioration de sa conservation. Ces véhicules pharmaceutiquement acceptables bien connus seront adaptés par l'Homme du métier en 15 fonction de la nature et du mode d'administration du composé Les modes d'administration, formes galéniques et posologies optimaux peuvent être déterminés selon les critères généralement pris en compte dans l'établissement d'un traitement adapté à un patient comme par exemple l'âge ou le poids corporel du patient, la gravité de son état général, la tolérance au traitement et les effets secondaires constatés. 20 Les composés de formule 0 peuvent être administrés par voie systémique, en particulier par voie intraveineuse, par voie intramusculaire, intradermique, intrapéritonéale, intrarachidienne, sous-cutanée, ou topique, ou par voie orale. Les compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention peuvent revêtir diverses formes galéniques, par exemple, la forme 25 de compositions solides, iidu ides ou d'émulsions, de gels, de pommades ou de crèmes. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprim(.s, des pilules, des poudres (capsules de gMabne, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe ocUfse!nn !'invention est mélange à un ou plusieuts diluants inertes' tels qu'amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon Ces ;() composihons ocuven1 également comprendre des substances autres que les diluants' par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que /e stéarate de magnésium ou ie talc, un colorant, un enrobage (diagees) ou un vernis
so!oiions' des su~pcnsions' des ~muNons, de~ sirops et des élixirs Vha/maccohquement -, occeptebles pal exemple contenant des diluants )neru)s tels que eau, 1 ethanol, le gly i ol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Comme compositions solides à usage topique, peuvent être utilisés des crèmes, des pommades ou des gels. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que le lactose, les dérivés de cellulose, ou le talc par exemple. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, comme par exemple des acides gras et leurs dérivés ou des corps gras d'origine animale, végétale ou synthétique, Comme compositions liquides, peuvent être utilisées les émulsions pharmaceutiquement acceptables pour l'usage local, des solutions, des suspensions contenant des diluants inertes tels que l'eau, des huiles (huile de paraffine, huile de vaseline, huile d'olive), des esters organiques. Ces compositions peuvent, en outre, contenir des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, émulsifiants, dispersants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, la glycérine, le sorbitol, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, complexants (tel qu'une cyclodextrine), isotonisants (tel que le glucose), émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent ensuite être dissoutes au moment de l'emploi dans de Veau stérile ou tout autre milieu stérile injectable, tel qu'une solution aqueuse de glucose. Des exemples de composition pharmaceutique pour une administration parentérale, contenant un compose de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses solvats ou hydrates selon l'invention, sont donnés dans D'exemple 9. S dosas. des composes de formule (i) Clans les compositions de Cnvention peuvent être ajustés afin d'obtenir une quantité de substance active qui est efficace pour eiute'nir ,i répon e therapeurique irae pour une cor?ipos!tlon particu ere a a méthode d"administration. Le niveau choisi de dosage dépend donc de I'effet thêra;.;tique désiré, rie 35 la voie d'administration, de id durée dffsiree du traitement et d'autres facteurs. Ces doses 21 sont généralement comprises entre 0,01 à 100 mg de principe actif par kg de poids corporel et par' jour, en une ou plusieurs prises. De preference, les composes selon l'Invention ou un de leurs sels d'addition avec un acide phairmaceubqucment acceptable ou un so!valou un hydrate sont administres par voie 5 intraveineuse à un dosage compris entre 0,1 et 20 mg par kg de poids corporel et par jour, en une prise. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés : de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent comprendre au moins 10 une molécule de formule (1) telle que décrite précédemment en combinaison avec au moins une autre molécule pharmaceutiquement active. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent contenir en outre du composé de formule /I\ un (ou plusieurs) autre principe actif utile dans le traitement ou la prévention des infections bactériennes. Cet autre principe actif peut être un 15 autre antibiotique tal que, à titre d'exemple non limitatif, un antibiotique de la famille des : pénicillines (e.g. pénicilline G, ampicilline, amoxicilline, tioarciUine, pipéracilline), céphakepnrinæs(e.g.ceftriaxone,cefotaxima,cæfomjoxime,céfébamet, céhépirne,céfixme), pénèmes et carbapénèmes (e.g. imipénème, méropénème, doripénème, faropénème), monobactames (e.g. aztréonam, carumonam, tigémonam), fosfomycine, aminosides (e.g. 20 streptomycine, gentamicine, amikacine, dibékacine), polypeptides (e.g. polymyxine, colistine, bacîtnsdne), macrolides (e.g. érythromycine A, clarithromycine, azythromycine, spiramycine, josamycine), streptogramines-synergistines (e.g. pristinamycine, quinupristine, da!foprisbne), lincosamides (e.g. lincomycine, clindamycine), tétracyclines (e.g. tétracycline, doxycycline, minocycline), cyclines (bo' Une), chloramphénicolés (e.g. chloramphénicol, 25 thiannphënico)/quino!ones (eg.dproUoxadne, hévoOoxacine, moxifloxacine, gémifloxacime, garénoxacine), /ifamycines (c g. rifampicine), nitro-imidazo!es et nitrofuranes (metron/daro!e, hnidazo!~, oiiro[u/nnioine), oxazn!idmones (Unëzohde) ou !ipodepsmephdes (dapkzmycine) Selon un autre Je !'invenbon, le compose deformu!e (1)' nu yun de ses d'addition avec un acide pha/maceubquemcnt acceptable ou un le ses solvats ou hydrates et autre pnnc/pe actif associé peuvent eire administres de manière s/mu!taoec, sepo/.r étalée dans le temps
composüion selon l'invention.. coniprisdans une neule et munie forme phannaoruhque On entend par utilisation séparée l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention, chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte. On entend par utilisation étalée dans le temps l'administration successive mais décalée dans le temps, du composé de formule (I) selon l'invention, ou respectivement d'un ou plusieurs autres principes actifs, sous une première forme pharmaceutique, puis d'un ou plusieurs autres principes actifs, ou respectivement du composé de formule (I) selon l'invention, sous la même formulation pharmaceutique ou sous une formulation pharmaceutique différente, l'administration de l'autre (des autres) principe(s) actif(s) s'effectuant généralement pas plus de 24 h après l'administration du premier composé. EXEMPLES
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Dans les préparations et dans les Exemples, on utilise les abréviations suivantes : DMSO : diméthylsulfoxyde DMF : N,N-diméthylformamide SM : spectrométrie de masse DCI Desorption Chemical Ionization (Ionisation par désorption chimique) ES : Electrospray PF : point de fusion Déc.: décomposition CLHP : chromatographie liquide haute pression Théor : théorique Exp expérimentai CMI concentration minimale Inhibitrice UFC : unité formant des colonies log : logarithme décimal \log différence de logarithmes décimaux SASf1 Stap/ vrococ sensible à la méthicilline SARM : Staphy/0coccu_s auteus résistant à la méthicilline h-VISA . Ste/`'., /feus de sensibilité hetéro +ntermédia~~e à la vancemycine SCNSM : staphylocoque coagulase négatif sensible à la méthicilline SCNRM : staphylocoque coi-nu `., . gatif résistant à là méthicilline Vanco : vancomycine Teico : teicoplanine Liné : linézolide Dapto : daptornycine Téla : télavancine DC5_ : dose curative 50% (dose permettant de guérir 50% des animaux) Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) sont enregistrés dans le DMSO-d6 ou CDCI3. Les déplacements chimiques S sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, q : quadruplet, quint : quintuplet, m : multiplet, dd : doublet dédoublé, td : triplet dédoublé. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être purifiés par chromatographie liquide préparative haute pression. On utilise une colonne Interchim STRATEGY C18-2 de 50 x 400 mm, 10 m, débit : 80 à 100 mL, dans des conditions isocratiques utilisant un éluant composé d'eau, d'acétonitrile et d'acide trifluoroacétique (0,5%).
Exemple 1 : PA1409 N-4-[4-(7-Chloro-2-trifluoromethylquinolin-4-ylamino)-butyl]-vancomycine 20 dichlorhydrate 1.1. 4,7-Dichloro-2-trifluoromethylquinoline Une suspension sous argon de 7-chloro-4-hydroxy-2-trifluoromethylquinoline (30 g, 0.12 mol) dans 44 mL de POCI3 (0.48 mol) est chauffée à 110°C pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, le POCI3 est éliminé par distillation. Le produit séché sous 25 vide est ensuite neutralisé dans une solution d'ammoniaque à 0°C. 200 mL d'acétate d'éthyle sont alors ajoutés. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est réextraite avec 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le produit est obtenu sous forme d`un solide marron (27,6 g, 86' ). RMN H (300 MHz, DMS0) ô ppm : 7,20 (1H, dd, _7 U 90 11z, 1 21 H7.82 tr{, 82} 1N, - 9,0 H n,:%5 (1H, s Sî•I DCICH0 : 266 fris 1.2. (1 Chioro-2 triflunrcniethylt nolin-4 yl ethoxybutvi'iamine Une suspension sous argon de 4,7-dichloro-2-trifluoromethylquinoline (exemple 1.1) (11,6 g, 0,04 mol), dans 22,6 mL de 4-aminobutyraldehyde diethylacetal (0,13 moi) est chauffée à 100°C durant 18 h. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 150 mL de dichlorométhane et 150 mL d'une solution d'eau carbonatée à 5%.
La phase organique est séparée et la phase aqueuse est réextraite avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le produit est obtenu après précipitation dans un mélange dichlorométhane/hexane à 6°C, sous la forme d'une poudre blanche (13 g, 76%). Point de fusion : 85.1°C. RMN lH (300 MHz, CDCI3) cS ppm : 1,25 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,90 (4H, m), 3,41 (2H, q, J= 6,3 Hz), 3,58 (2H, m), 3,73 (2H, m), 4,61 (1H, t, J= 5,1 Hz), 5,78 (1H, m), 6,69 (1H, s), 7,43 (1H, dd, 1= 9,0 Hz, J = 2,1 Hz), 7,72 (1H, d, 1= 9,0 Hz), 8,06 (1H, d, J= 2,1 Hz). PF : 85°C. SM (ES>0) m/z : 391,3 (M+H+).
1.3. 4-(7-Chloro-2-trifluoromethyl-quinoli n-4-ylamino)-butyraldehyde A une solution de (7-chloro-2-trifluoromethylquinolin-4-yl)-(4,4-diethoxy-butyl)amine (exemple 1.2) (8,0 g, 0,02 mol) dans 110 mL d'une solution aqueuse d'acide acétique 80% sont ajoutés 21,3 mL d'acide trifluoroacétique (0,29 mol). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 1 h 30. Le milieu est refroidi à 0°C et dilué avec de l'eau distillée. Le pH de la solution est alors ramené à pH 6 par addition d'une solution d'eau carbonatée à 5%. Le produit est ensuite filtré. Le précipité blanc est lavé avec de l'eau milliQ, puis 2 fois à l'heptane. Le solide séché sous vide est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (5,3 g, 82%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) 8 ppm : 1,91 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7 Hz), 3,38 (2H, q, 1= 6,9 Hz), 6,83 (1H, s), 7,61 (1H, d, 1= 9,0 Hz), 7,94 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,72 (1H, s), SM (DCl/CH4>0) m/z : 317 (M+H+). PF : 134°C. SM (DCl/CH4>0) m/z : 317,1 (M+H .
1.4. r4••4-•( 7 -2-trifluoromethylquinolin-4-ylaniino;j-butyl l-vancomycino dichlorhydrate A une solution sous argon de vancomycine monochlorhydrate 9,9 q, 6,7 mmol) et de t 4 7-chloro-2-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)-butyraldehyde (exemple 1.3) 8,7 mmol) dans 550 mL de dimethylformamide anhydre sont injectés 33 mL de N,N- diisopropyléthylamine )201 mmol). Après 1 h 30 d'agitation à température ambiante, 550 mL de méthanol anh1 ... .tés dans le milieu Sont ensuite ajoutés suc- sivement au mélange 1,7 9 d yanoborohydrure #e sodium {27,0 mmol) et 22 mL d'acide trifluoroacétique (302 mmol). Le mélange est agité 20 h à 50°C. Après contrôle CLHP de la réaction, le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif jusqu'à 300-400 mL environ. La solution restante est précipitée par addition lente sur 1,5 L d'éther diéthylique. La suspension obtenue est filtrée et le précipité est lavé à l'éther diéthylique. Le précipité est repris et lavé 4 fois avec une solution aqueuse à pH 8,5 avant d'être séché sous vide. Le produit est ensuite purifié par CLHP préparative. Les fractions de pureté >96% sont rassemblées et lyophilisées. Le lyophilisat est resolubilisé dans 400 mL d'eau et dessalé par passage sur résine échangeuse d'ions PL-HCO3. Le produit dessalé est ensuite re-acidifié à 0°C avec 2 équivalents d'acide chlorhydrique 0,1N. Après lyophilisation, PA1409 est obtenu sous la forme d'un lyophilisat blanc (0,8 g, 6%, pureté : 98%). RMN 1H (500 MHz, 298 K, DMF), ppm: 0,93 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,01 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,71 (3H, s), 1,78-1,76 (3H, m), 1,90-2,10 (5H, m), 2,12-2,21 (2H, m), 3,05 (1H, s large), 3,23 (1H, s large), 3,67-3,76 (4H, m), 3,82 (1H, m) 4,13 (1H, s large), 4,20 (2H, t large, J= 5,8 Hz), 4,53 (1H, d, 1= 12,3 Hz), 4,74 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,77 (1H, d, _1= 5,8 Hz), 4,84 (1H, q, J= 6,5 Hz), 4,96 (1H, s large), 5,33 (2H, s), 5,46 (3H, m), 5,60 (2H, m), 5,81 (1H, s large), 5,90 (1H, s), 6,02 (1H, d, 1= 7,4 Hz), 6,39 (1H, s large), 6,49 (1H, d, 1= 2,1 Hz), 6,52 (1H, d, 1= 5,6 Hz), 6,63 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (1H, s), 6,91 (1H, d, J= 9,5 Hz), 7,17 (1H, s large), 7,23 (1H, s), 7,46 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,48 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,62 (1H, dd, J= 2,2 Hz, J= 9,1 Hz), 7,66 (2H, t, J= 8,2 Hz), 7,74 (1H, s large), 7,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,29 (1H, t large), 8,45 (1H, s large), 8,57 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,76 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,86 (1H, s large), 9,18-9,35 (4H, m), 9,74 (1H, s). PF : 186°C (déc.) SM (ES>0) m/z : 1750,5 (M+H+), 875,8 (M+2H+). Analyse élémentaire : pour C80H87CI3F3N11024 2HCI.11,6H2O : % théor. C 47,27, H 5,57, N 7,58 ; % expér. C 47,27, H 5,56, N 7,60. .Exempté _2 : PA1389 N-4-; 4-( 8-Fluoro-2-trifluoromethylquinolin-4 ylamino)-butylj vencomycine dichlorhydrate 2.1. 4-Chloro-8-fluoro-2-trifluoromethylquinoline Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.1 à partir de 9,6 g de S-fluoro 1 rydroxy 2 trifiuoromethylquinoiine (0,04 mol( dans 39 mL de POCI (0,42 mol). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche après recristallisation dans methenol'eau 9,0 q, CLIN H ( 300 NlHc DM90 e ppm : 7,95 (2H, m ; 8, 15 ' H, dd, /NH e0 r 2.2. 4-(8-FIuoro-2-trifluoromethylqu i nolin-4-ylamino)-butais-l-ol Une suspension sous argon de 4-chloro-8-fluoro-2-trifluoromethylquinoline (exemple 2.1) (9,0 g, 0,04 mol), dans 10 mL de 4-arninobutan-1-ol (0,11 mol) est chauffée à 150°C durant 2h30. Après retour â température ambiante, le milieu réactionnel est trituré avec 100 mL d'une solution aqueuse de soude à 10%. Le solide jaune pâteux obtenu est filtré et lavé à l'eau. Le produit est obtenu après recristallisation dans éthanol/eau sous la forme d'une poudre jaune (8,8 g, 80%). RMN IH (300 MHz, DMSO) cÔ ppm : 1,55 (2H, m), 1,72 (2H, m), 3,35-3,49 (4H, m), 4,73 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,82 (1H, s), 7,52-7,59 (2H, m), 7,87 (1H, t large), 8,15 (1H, d, J- 7,5 Hz). SM (DCl/NH3>0) m/z : 303,1 (M+H+).
2.3. 4-(8-FI uoro-2-trifluoromethylquinolin-4-ylam ino)-butyraldehyde. A une solution sous argon de chlorure d'oxalyle (1,3 mL, 14,5 mmol) dans 33 mL de dichlorométhane anhydre refroidie à -60°C est lentement additionnée une solution de diméthylsulfoxyde (2,1 mL, 29,0 mmol) dans 7 mL de dichlorométhane anhydre. Le mélange est agité 10 minutes à -60°C. Sur ce mélange refroidi à -70°C est ajouté le 4-(8-fluoro-2-trifluoromethylquinolin-4-ylamino)-butan-1-ol (exemple 2.2) (4,0 g, 13,2 mmol). La suspension obtenue est agitée 30 min à -60°C avant l'addition de 9,2 mL de triéthylamine (66,0 mmol). La solution obtenue est agitée 10 min à -10°C. La réaction est alors quenchée par addition de 160 mL d'eau suivis de 160 mL de chloroforme. La phase aqueuse séparée est ré-extraite 2 fois au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCI puis elles sont séchées sur sulfate de magnésium avant d'être concentrées à sec sous vide. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune-orange (3,8 g, 96%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) cS ppm : 1,92 (2H, quint, J = 7,2 Hz), 2,62 (2H, t, J - 6,9 H7), 3,40 (2H, m), 6,89 (1H, s), 7,50-7,62 (2H, m), 7,92 (1H, t, _7- 5,4 Hz), 8,15 (1H,dd, J- 7 5 Hz >>= 1,2 Hz), 9,72 (1H, s). SM C DCl/NH, 0) 301,2 (M H ~.
2.4. N-4 [4e:7-Chloro-2 trifluoromethylquinoiin-4. ylamino)-butyl vancomycine dichlorhydrate. PA1389 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.4 à partir de 12,5 g de vancomycine monochlorhydrate (8,4 mmol), 3,8 g de 4 (8-fluoro-2-trifluoromethylquinolin-4-lzimino)-hutyraldehyde (exemple 2 12,6 ~~ ol , 4,4 mi de diisopropylethyiamine (25,2 mmol), 2,4 q de cyanoborohydrure de sodium (38,8 mmoi) et 2.9 ml. d'acide trifluoroacétique (37,8 mmol). Le produit est purifié par CLHP préparative. Les fractions de pureté > à 96% sont rassemblées et lyophilisées avant d'être dessalées par passage sur résine échangeuse d'ions PL-HCO3, Le produit dessalé est ensuite re-acidifié à 0°C avec 2 équivalents d'acide chlorhydrique 0,1N. Après lyophilisation, PA1389 est obtenu sous la forme d'un lyophilisai blanc (0,8 g, 5%, pureté : >97%). SM (ES>0) m/z : 1732,9 (M+H+), 888,0 (M+2H+), Analyse élémentaire : pour C80H87Cl2F4N11024 2HCl•7,8H70 : % théor. C 49,36, H 5,42, N 7,91 ; `3% expér. C 49,36, H 5,55, N 7,85.
Exemple 3 : PA1402 N-4-[4-(2-Phenylquinolin-4-ylamino)-butyl]-vancomycine dichlorhydrate 3.1. 4-(2-Phenylquinolin-4-ylamino)-butan-1-ol Ce produit est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 2.2 à partir de 10,2 g de 4-chloro-2-phenylquinoline (0,04 mol), dans 11,9 mL de 4-aminobutan-l-ol (0,13 mol). Le produit est obtenu après recristallisation dans éthanol/eau sous la forme d'une poudre blanche (10,9 g, 87%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) S ppm : 1,59 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 1,76 (2H, quint, J= 7,2 Hz), 3,41-3,50 (4H, m), 4,49 (1H, t, J= 5,1 Hz), 6,97 (1H, s), 7,19 (1H, t, 1= 5,4 Hz), 7,38-7,53 (4H, m), 7,62 (1H, td, J = 8,4 Hz, 1= 1,2 Hz), 7,85 (1H, dd, J =8,4Hz,J=0,9Hz),8,19(2H,dd,J=8,4Hz,J= 1,2 Hz), 8,23 (1H, d, 1= 7,8 Hz). SM (DCl/NH3>0) m/z : 293,3 (M+H+). 3.2. 4-(2-Phenylquinolin-4-ylamino)-butyraldehyde. Ce produit est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 2.3 à partir de 4,0 g de 4-(2-phenylquinolin-4-ylamino)-butan-l-ol (exemple 3.1) (13,0 mmol), 1,25 mL de chlorure d'oxalyle (14,4 mmol), 2,0 mL de diméthylsulfoxyde (28,8 mmol) et 9,0 mL de triéthylamine (65,0 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (3,9 g, 1001( ). RMN H (300 MHz, DM50) ppm : 1,98 (2H, quint, J= 6,9 Hz), 2,65 2H, t, Jù 6,9 Hz), 3,42 m), 7,03 1 , s), 1,22 1H, r11), 7,38-7,00 (4H, m), 7,63 (1H, m), 7,85 (1H, 9,75 (1 N-4-[4-(2 Phenylquinolin-4-ylarnino)-butyl vancomycine dichiorhydrate. PA1402 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.4 e partir de 13,3 g de vancomycine monochlorhydrate (8,9 mmol), 3,9 g de 4-(2-phenylquinolin-4-ylamino}-butyraldeh, % 'xemple X13,4 mmcl), de 1'1,N-diisopropyléthylamine ((27,0 mmol), 2, q de cyanoborohydrure de sodium (40,0 mmol) et 3,1 mL d'acide trifluoroacétique (40,0 mmol). Le produit est purifié par CLHP préparative. Les fractions de pureté >96% sont rassemblées et lyophilisées avant d'être dessalées par passage sur résine échangeuse d'ions PL-HCO . Le produit dessalé est ensuite re-acidifié à 0°C avec 2 équivalents d'acide chlorhydrique 0,1N. Après lyophilisation, PA1402 est obtenu sous la forme d'un lyophilisat blanc (0,5 g, 3%, pureté : >99%). SM (ES>0) m/z : 1723,1 (M+H `), 863,0 (M+2H '). Analyse élémentaire : pour C.)(HeCiïN.iO2.4.2HCI.13H;O : Ide théor. C 50,29, H 6,00, N 7,59 ; expér. C 50,30, H 5,81, N 7,45.
Exemple 4 : PA1418 10 N-4-[4-(2-Methyiquinolin-4-ylamirto)-butyl]-vancomycine dichlorhydrate 4.1. (4,4-Diethoxybutyl)-(2-methylquinolin-4-yl)amine. Ce produit est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.2 à partir de 13,6 mL de 4-chloroquinaldine (0,07 mol), dans 35,0 mL de 4-aminobutyraldehyde diethylacetal (0,20 mol). Le produit est obtenu après précipitation dans dichlorométhane/pentane sous la forme d'une poudre beige clair (22,5 g, 100%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) ppm : 1,10 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,68 (4H, m), 2,46 (3H, s), 3,26 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,55 (2H, m), 4,52(1H,t,J=5,1Hz),6,34(1H,$),7,01(1H,t,J=5,1Hz),7,32(1H,td,J=6,9Hz,J= 1,2Hz),7,53(1H,td,J=6,9Hz,J=1,2Hz),7,68(1H,dd,J=8,4Hz,J=0,9Hz),8,15 (1H, d, J= 8,1 Hz). SM (DCl/NH3>0) m/z : 303,5 (M+H+). 20 4.2. 4-(2-Methylq uinoli n-4-ylamino)-butyraldehyde. Ce produit est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.3 à partir de 12,0 g de (4,4-diethoxybutyl)-(2-methylquinolln-4-yl)amine (exemple 4.1) (0,04 mol), 218 mL d'une solution aqueuse d'acide acétique 80% et 42,8 mL d'acide trifluoroacétique (0,55 mol). Le 25 produit est obtenu sous la forme d'une huile jaune (10 g, 100%). RMN 'H (300 MHz, DMSO) (5 ppm : 1,93 (2H, quint, -7 7,5 Hz), 2,61-2,66 (5H, m), 3,49 (2H, 6,6 Hz), 6,80 (1H, s), ; ,63 2H, m ,43 (1H, d, .1 8,4 H~ ), 9,10 l H, t, J 5,4 Hz), 9,72 (1H, t, J= 0,9 Hz).
4.3. N-4-(4-(2-Methylquïnolin-4-ylamino)-butylj-vancomycine dichlorhydrate. 30 PA141.8 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.4 à partir de 16,0 g de vancomycine monochlorhydrate (10,8 mmol), 6,2 g de 4-(2-methnylquinolin-4-ylamino)-butyraldehyde (exemple 4.2) (27,0 mmol), 56,4 mL de N,N-diisopropyléthylamine (324,0 mmol), 3,0 g c cy 3noborol?ydrure de sodium mmol) et 7,5 räL_ d'acide trifluoroacétique (486,0 mmol). Le produit est purifie par CLHP préparative. Les fractions de 29 pureté >96% sont rassemblées et lyophilisées avant d'être dessalées par passage sur résine échangeuse d'ions PL-HCOz. Le produit dessalé est ensuite re-acidifié à OoC avec 2 équivalents d'acide chlorhydrique O,1N. Après lyophilisation, PA1418 est obtenu sous la forme d'un kmphU!sæt blanc (0,7 g, 4%, pureté : >97%). SNI (ES>O) m/z : 1661,1 (M+H+), 831,5 (y4+2H+). Analyse élémentaire : pour C85H91C12NI1O24'2HQ^12H20 : % théor. C
Exemple 5 : K41398 inol 5.1. 4-[Ethyl-(2-methylquinolin-4-yl)amino]-butan-1-ol Ce produit est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 2.2 à partir de 11 mL de 4-chloroquinaldine (0,05 mol), dans 14,0 mL de minobutan-1id (0,11 mol). Le produit est obtenu sous la forme d'une huile marron (21,9 g, 100%). RMN 1H (300 MHz, OMS])0ppnl : 1,08(3H,t}= 6,9 Hz), 1,49 (2H, m), 1,55 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,23-3,40 (6H, m), 4,38 (1H, t,J= 5,1 Hz), 6,88 (1H, s), 7,43 (1H, td, l= 6,9 Hz, J= 1,5 Hz), 7,60 (1H/td'1=6,9 Hz, _1= 1,5 Hz), 7,82 (1H, dd, J= 8,4 Hz, 1= 1,2 Hz), 7,95(1H,dd,}= 8,4 Hz, _1 = 1,2 Hz). SM(DCI NHa>O)m/z : 259,2 /M+H'>.
5.2. 4-[Ethyl-(2-methylquinolin-4-yl)amino]-butyraldehyde.
Ce produit est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 2.3 à partir de 6,0 g de 4-[ethv-(2-rnethvquinO/iV-4-v)arnino]-bubsn-1-n! (exemple 5.1) (2],0 mmol), 2,2 mnLde chlorure d'oxalyle (25,0 mmol), 2,2 mL de diméthylsulfoxyde (51,0 mmol) et 16,0 mL de triéthylamine (115,0 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une huile marron (6,2g, 100%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) Ô ppm ~ 1,07(3H,t, J=6,9Hz), 1,78(2H,qu(N~.7= 6,9 Hz), 2,48 (2H, m), 2,57 (3H, s), 3,28/4H, m), 6,93 (1H, s), 7,44 (1H,td/J= 6,9 Hz, J= 1,5 Hz), 7,61 (1H' td, J- 6.0 H/, J= 1,5 Hz), 7,83 (1H, dd, ./`~ 8,4 Hz, }= 0,9 Hz), 7,94 (1M,
5.3. K!4-f4-iiEthy!'( ne1hy!quïnoUn'4-y/)aminolbuty!>-vaocomycine dlch!orhydnak:.
PA1398 est prépare selon la procédure décrite dans l'exemple 1.4 à partir de 23,8 g de vancomycine monochlorhydrate (16,1 mmo!), 6,2 g de 4-[e\hy!(2'meihy/qoino!in'1-y!)amioo]-buh/na!dchyde (exemple 5.2) (24,2 mmol), 52,0 mL de N,N-di/sopvopy!éihy!amine (480'0 mmoh, 4'l g de cyonobonohydmre de sodium (64,O mmo!) e\ SS,5 rot (l'acide triUuoruaceiique (720,0 mmol). Le produit est purifie pa/[LHP p/ëpambve. Les fractions de pureté >96% sont rassemblées et lyophilisées avant d'être dessalées par passage sur résine échangeuse d'ions PL-HCO3. Le produit dessalé est ensuite re-acidifié à 0°C avec 2 équivalents d'acide chlorhydrique O,IN. Après lyophilisation, PA1398 est obtenu sous la forme d'un lyophilisat blanc (0,2 g, 1%, pureté : 97%). SM (ES>0) m/z : 1689,1 (M+H+), 845,5 (M+2H . Analyse élémentaire : pour C82H95C12NIIO24.2HCI.10,8H20 : % théor. C 50,52, H 6,11, N 7,87 ; % expér. C 50,50, H 5,65, N 7,73.
Exempte 6 : Bactéricidie envers Staphylococcus aureus SARM (isolat mR) à 1 pg/mL en présence de 50% 10 de sérum humain (Alog UFC) Les CMIs ont été déterminées en milieu liquide Muller Hinton (Difco) après 24 h sous agitation à 37°C. Dans le cas de la daptomycine, 50 mg/L de CaCl2 ont été ajoutés. Pour les bactéricidies, les concentrations de produits-essai ont été obtenues en milieu liquide Muller Hinton (10 mL) en présence de 50% de sérum humain AB+. 50 me de CaCl2 15 ont été ajoutés dans le cas de la daptomycine. Les différents tubes essais, ainsi qu'un tube sans produit-essai ont été inoculés à l'aide d'une suspension bactérienne ajustée à 107 bactéries/mL (1% en concentration finale). Après homogénéisation, un dénombrement a été réalisé (TO). Les tubes ont été placés en incubation à 370C, sous agitation. Des prélèvements ont été réalisés à T7h et T24h pour dénombrement des bactéries viables 20 résiduelles. Les dénombrements ont été réalisés par ensemencement en inclusion (gélose Trypcase-soja) de 1 mL de dilutions sériées de raison 10. Les UFC ont été dénombrées après 24 h à 48 h d'incubation à 36 1 °C.
Tableau 1 : Bactéricidie envers Staphyloaxcus aureus SARM (isolat mR) à 1 gg/mL en 25 présence de 50% de sérum humain Compose Ria Rn) Y CH2 CMI Bactéricidie ... rio [ft T 7h-. 2:h ontrôle _ .ä .. Vancormycire . 0.8 ,:' Te%opanine 0.0 9 , Lnezol cte 0,7 .. 2 5 3 4 Teavancine _ 0.5 53: -1 20.6 F PA-1246 CH "CH .-O-C. H CFi 0.1 PAl276 F CH -CH %. H 0 s 33 .% H. CH PAl2I 2 Cf ( H CH.%0H...-O-CHCH 0.19 1. 2 -1 3.1 o... . ä..._ .% A l'instar des vancomyquines décrites dans les brevets FR 20040008441, WO 5 2006024741 et US 20070060558, les vancomyquines de formule (I) selon l'invention présentent des CMIs très basses vis-à-vis de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline. Les valeurs de ces CMIs sont toutes inférieures à celles des comparateurs actuellement sur le marché. La bactéricidie des composés de formule (I) est remarquable. A seulement 1 pg/mL et 10 en présence de 50% de sérum humain, les vancomyquines selon l'invention sont capables de diminuer de plus de 4 log la population bactérienne d'une souche de Staphylococcus aureus SARM en 24 h. La présence d'un substituant RI' en position 2 sur la quinoléine est indispensable pour atteindre la bactéricidie (- 3 log) en 24 h (PAl274 et PAl275 comparés à PAl246 et PAl276). La présence d'un autre substituant Rn) ne diminue pas l'activité des 15 vancomyquines (PA1385), Enfin la réduction de 4 log est atteinte avec un lien de type Y ne contenant pas de noyau aromatique entre la vancomycine et l'aminoquinoléine (voir PA1409, PA1389, PA1402, PA1418, et PA1398).
Exemple 7 ,: 20 Efficacité in vivo L'efficacité in vivo d'une vancomyquine selon l'invention : la vancomyquine PA1409 a été testée dans un modèle de septicémie murine due à une souche de Staphv/ococcus aureus résistante à la méthicilline (ATCC33592), Les souris Swiss) âgées de 6 à 7 semaines ont été inoculées par voie intrapéritoneale avec 200 uL d'une suspension bactérienne à 57ia dans de la mucine gastrique (inoculum 7x10 UFC souris) (70j. La vancomyquine PA1409 a ensuite etc administrée par voie intraveineuse 1 h et 4 h post-infection aux doses suivantes : 1 ù 5 ù 10 mg kg/j en solution dans 50 de glucose (soit 2x0,5 ù 2x2.5 ù 2x5 nrg, k_q. U. ta survie des souris (5 souri< dose' e été suivie jusqu'à 74 pour la détermination de la d( rmettant de guérir 50."q.) des souris (DC }. Un groupe supplémentaire de 5 PA1385 2-CF 8-C PAl274 2-CH PA1418 2-CH PA1398 PA1402 2-Ph H CH2-CH2-O-C6H4-CH2 0,25 5,5 -3,4 -3,5 H CH2-CH2-CH2-CH2 0,25 5,2 -2,7 -4,2 CH2-CH2-CH CHI 0,5 2,6 -4,3 CH -CH2-CHS_ CH2 0,25 2,6 -4,3 CH , CH=>-CH2-CH2 0,125 -4,3 PA1389 *log UFC *-,log UFC CH-CH2-CH2-CH2 0,5 souris par dose a été utilisé pour le dénombrement des bactéries présentes dans le sang. Ce prélèvement a été réalisé 5 h post-infection et ensemencé en gélose trypcase-soja pour comptage â 24 h.
Tableau 2: Efficacité in vivo dans un modèle de septicémie murine due à Staphy/ocaccus aureus SARM Composé Vancomycine PA1409 Dose (mglkg/j) 1 5 10 1 5 10 Survie (%) 0 % 50% 91,6% 66,7% 100% 100% (vivant/traité) (0/12) (6/12) (11/12) (4/6) (6/6) (6/6) Réduction de la bactériémie - - 2,0 - 2,7 - 1,9 - 3,5 - 5 (Alog UFC) DC50 (mg/kg/j) 5,0 0,9 Les vancomyquines selon l'invention sont également très efficaces in vivo. En effet, dans un modèle de septicémie murine due à Staphylococcus aureus SARM, la vancomyquine PA1409 est capable de guérir 100% des souris à seulement 5 mg/kg alors qu'a 10 mg/kg les 100% de guérison ne sont toujours pas atteints avec la vancomycine. La dose curative pour atteindre 50% de guérison est plus de 5 fois plus basse pour la vancomyquine PA1409 que pour la vancomycine. De plus, à 5 mg/kg le composé selon l'invention permet de réduire la bactériémie de plus de 3 log (bactéricidie à AUFC ? - 3 log) alors que la vancomycine n'est toujours pas bactéricide à 10 mg/kg,
Exempe_3_: CMIs vis-a-vis d'un panel de bactéries Gram Les CMIs ont etc déterminées par la méthode de dilution en agar (méthode CLSI/CA- SFM). Les inocula ont été ajustés a une turbidité de 0,5 McFarland et dilués au 1/100 (sauf pour les streptocoques dilués au 1!10). L'ensemencement a été fait à l'appareil de Steers c!élivrant UFC par spot. Le milieu était un milieu gélosé de Muller Dalton (BioMerieuxa Dans le cas de la daptomycine, les milieux ont été supplementes en chlorure de calcium (30 M g , Les :iannn es étaient de 0,00$ ,rte, rsrL, ept pour la vancomyquine ou là concentration supérieure testée était 32 r mL. Les incubations ont Me faites a 3?°C et la lecture de CM[ a etc faite a 24 h.
Souches bactériennes : Staphylococcus aureus SASM (isolat clinique VA010), Staphylococcus aureus SARM CCUG 31966 (VA064), Staphylococcus aureus h-VISA MU3 ATGC 700698 (VA033). Staphylocoque CNSMS (isolat clinique VA016). Staphylocoque CNSMR (isolat clinique VA018), Streptocoque A (VA154), Streptocoque B (VA169), Streptocoque C (VA160). Streptocoque G (VA162), Enterococcus faecalis VSE JH2-2 (VA107), Enterococcus faeciurn VSE BM4107 (VA106). Tableau 3 : CMIs (pg/mL) vis-à-vis d'un panel de bactéries Gram+ Bactérie Vanco Teico Liné Dapto Téta PA1409 Staphylococcus aureus SASM 0,5 1 2 0,25 0,5 0,25 Staphylococcus aureus SARM 0,5 1 2 0,25 0,5 0,25 Staphylococcus aureus h-VISA 2 32 2 1 1 0,5 Staphylocoque CNSMS 1 2 1 0,25 0,25 0,5 Staphylocoque CNSMR 2 8 1 0,5 0,25 0,25 Streptocoque A 0,25 0,12 1 0,25 0,06 0,016 Streptocoque B 0,25 0,5 1 0,25 0,06 0,03 Streptocoque C 0,25 0,25 1 0,06 0,12 0,03 Streptocoque G 0,25 0,25 1 0,12 0,06 0,008 Enterococcus faecalis 1 0,5 2 1 0,5 0,12 Enterococcus faecium 0,5 1 2 2 0,25 0,06 L'activité antibactérienne des vancomyquines selon l'invention ne se limite pas au SARM. En effet, comme le démontre le tableau 3, la vancomyquine PA1409 présente des CMIs très basses vis-à-vis d'un panel de bactéries Gram+,
Exemple 9 iii: Exemples de compositions pharmaceutiques exerr.N. .fui suivent donnent à titre non limitatif des exemples de compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I ou un de ses sels pharmac.eutiquement acceptables ou un de ses solvats ou hydrates selon 1"invention, pour 20 une administration pare.mterale. 15 9.1. Exemple de composition pharmaceutique A : formulation liquide Une préparation injectable contenant les composants suivants peut être préparée : Ingrédients Quantité Composé de formule (I) ou sel ou solvat ou hydrate 0,1 à 1 g Solution aqueuse de glucose à 5% stérile qsp 10 à 100 mL Le composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses solvats ou hydrates, sous forme de poudre ou de lyophilisat, est solubilisé dans une solution aqueuse stérile de glucose à 5%. La formulation est conservée à froid (par exemple de 4 à 6°C).
9.2. Exemple de composition pharmaceutique B : formulation liquide Un autre exemple de préparation injectable contient les composants suivants : Ingrédients Quantité Composé de formule (I) ou sel ou solvat ou hydrate 0,1 à 1 g Hydroxypropyl-3-cyclodextrine 0,1 à 25 g Solution aqueuse de glucose à 5% stérile qsp 10 à 100 mL L'hydroxypropyl-3-cyclodextrine est solubilisée dans la solution aqueuse de glucose à 5% stérile. Le composé selon l'invention est ensuite solubilisé dans cette préparation. La formulation est conservée à froid (par exemple de 4 à 6°C). 9.3. Exemple de composition pharmaceutique C : formulation solide Un autre exemple de composition pharmaceutique pour une formulation solide consiste en un lyophilisai stérile d'un composé de formule (I) selon l'invention ou l'un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou un solvat ou un hydrate. Pour une administration parentérale, juste avant l'utilisation, une solution du composé de formule tIi est reconstituée par addition de 20 mL d'eau stérile ou d'une solution aqueuse de glucose à 5 '> stérile, à 250 à 500 mg du compose selon l'invention sous forme de lyophilisat stérile. Cette solution est ensuite diluée dans 100 à 200 ml_ d'un véhicule compatible avec une injection irtraveir ~. el quune solution aqueuse de glucose à 5` stérile.25 9.4. Exemple de composition pharmaceutique D : formulation solide Un autre exempte de composition pharmaceutique pour une administration parentérale est illustré par la composition suivante : Ingrédients Quantité Composé de formule (I) ou sel ou solvat ou hydrate 0,1 à 1 g Hydroxypropyl-r3-cyclodextrine 0,1 à 25 g Eau stérile qsp 10 à 100 mL L'hydroxypropyl-3-cyclodextrine est solubilisée dans l'eau. Le composé selon l'invention est ensuite dissout dans cette préparation. La solution obtenue est stérilisée par filtration à 0,22 mm puis elle est disposée dans des flacons stériles pour injection intraveineuse et lyophilisée. Les flacons sont rebouchés, étiquetés et conservés à température ambiante ou à froid (par exemple de 4 à 6°C).

Claims (7)

  1. REVENDICATIONS1. Molécule du type aminoquinoléine-vancomycine de formule générale H R2 HO OH CH3 - ~ H3C HO m CH3 dans laquelle : - n représente 0, 1, 2, 3 ou 4 ; - Y représente un groupement choisi parmi : ~ (CI-Cu)a!kvle- substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z, ~ -(C~-Czx)carbocvc!e- non aromatique substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z, * hétérocycle non aromatique lorsque Y forme une structure cyclique avec NR2, substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z, ° -(C,~C./)o!ky!-X-, Xn'éfant pas fié à l'atome d'azote, ^ '(r~ [)a!kyl'X'(C[')a(ky!e' substitue ou non po/ un ou plusieurs des stib,,tituants choisb mdépendamman\ parmi un groupement 2, /a parte re!iec à l'atome d'azote étant fa paûie -([r[~ )alkyle | X reprgsgnte un atome d tgygène, de soufre ou un groupement choxf par m O K` [) K {l ! !~ ! !/ --N --C--`--N--S-- ` --f~--~ ^ 37 - Z représente un atome d'halogène ou un groupement choisi parmi : CF3, OCF3, OR3, COOH, PO Hz NHR3, , COR3, COOR3, CONHR3, CON(R3)2, S03H S02NHc3, et Suzm(v) . - R3 représente un atome d'hvdrogene ou un groupement (C1-C )alkyle, de préférence non 5 substitué R4 représente un groupement choisi parmi -OR3 ouùN(ps5)(Rs5) / - Rsm ~ ~ et R u peuvent être identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (CI-C.6)alkyle substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un gn]upernentZ ; et 10 - Ria, Rn, R2 sont des groupements chimiques organiques.
  2. 2. Molécule selon la revendication 1, caractérisée en ce que dans la molécule de formule (1) : - Ria représente un groupement @vle, de préférence non substitué, ou un 15 groupement Z, ou un groupement phényle de préférence nOnyubstKuté ; -Rm représente un ou plusieurs substituants identiques ou différents, occupant des positions quelconques et représentant un substituant choisi parmi : ° un groupement Z, p -(CrCu)a!kv!e substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis 20 indépendamment parmi un groupement Z, ~ -X-(CI-Cm)a!kv! substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z, * '([I-[a)a/kv!f(-(Cz-Cu)æ!kv(e substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z 25 - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi : ° héLërocyc!e non aromatique lorsque R/ forme une structure cyclique avec Y, substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z -X repousente un atome d'oxygene' de soufre ou un groupement choisi parmi 0 R` D K` D O 3 | k i " m 30
  3. 3. Mo!ecx!c selon !a revendication 1 ou 2, caract. oedons la mo!ecu!ede formule (1)- n représente 0 ou 1 - Ria représente un atome de fluor ou de chlore ou un groupe, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, fihexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, secbutoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, décyloxy, undécyloxy, dodécyloxy, COOH, NH2, diméthylamino ou phényle non substitué ; - Rl , de préférence en position 7 ou 8, représente un atome ou groupe fluor, chlore, méthyle, éthyle, rrpropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, npentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, secbutoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, décyloxy, undécyloxy, dodécyloxy, COOH, 5 NH2, diméthylamino, CONHCH2CH2NH2, CONHCH2CH2NMe2, CONHCH2PO3H2, CONHCH2CH2PO3H2, NHCH2COOH, NHCH2CH2COOH, NHCH2PO3H2, NHCH2CH2PO3H2 ou NHCH2CH2SO3H; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, 20 isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2PO3H2r CH2CH2PO3H2 ou CH2CH2SO3H ; - R4 représente un groupement OH, -NHCH2COOH, -NHCH2CH2COOH, -NHCH2PO3H2r - NHCH2CH2PO3H2 ou ùNHCH2CH2NMe2 ; - Y est choisi tel que le groupe R2N(Q)-Y-NHV représente un groupement choisi parmi : 39NHV Q = Quinoléine NHV Vancomycine Q Q 1 R2N Q R2N ? R2N ? R2N ? 2N Q Q R2N..,ä--w.≠i R2N s ? R2N ? R2N Q R2N ? R2N R2N-Nä-,--, Q 1 Q R21tiwo Q ? RéNl R2N Q Q R2N Q R2N Q ? R2NN-2i----sr! H Q R2N 1 0 R2N Q 1 o ? R2NN H R2N Sss H Q
  4. 4. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que dans la molécule de formule (I) : - n représente 0 ou 1 ; - Ria représente un atome d'halogène, un groupement méthyle, méthoxy, CF3, OCF3, COOH, ou un groupement phényl, de préférence non substitué; RItD représente, de préférence en position 7 ou 8, un atome d'halogène, de préférence chlore ou fluor, un groupement méthyle ou méthoxy, substitué éventuellement par un ou plusieurs atomes d'halogène, et de préférence un ou plusieurs atomes de fluor, comme par exemple le groupement CF3, ou OCF3 ; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (CI-C6)alkyle ; - R4 représente un groupement H ; - Y représente un groupement (CI-CII)alkyle non substitué.
  5. 5. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que dans la molécule de formule (I) le groupement Y est choisi parmi un groupement (CICII)alkyle non substitué, et de préférence un groupement éthyl, propyl, butyl ou pentyl, par exemple linéaire, et/ou ramifié, et/ou cyclique ; éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, un ou plusieurs atomes de soufre, ou un ou plusieurs groupements amine, amide, ester, et/ou sulfonamide.
  6. 6. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que R4 représente un groupe hydroxyle.
  7. 7. Molécule selon fa revendication 1, caractérisée en ce que dans la molécule de formule (I) est choisie parmi les composés : N--4-14-(7-Chloro-2erifluorornethylquinolin-4-ylamino) butyl-J-vancomycine, N-4- 4-(8-Fluoro-2-trifluoromethylquinolin-4-ylamino)-butylj vancomycine, - N-4 2-Phenylquinolir 4-ylamino -butylj vancomycine, - N-4 [4-(2 Methylquinolin-4 ylamino)-butyll-vancomycine, '4- Ethy!- 2-methylquinolin 4-yl)aminoi butyl -vancomycine. Molecuie selon i une quel vendications ! 1 ',:aras nse e_n ce que clans la molécule de formnie I) est a état de base ou de sels d'aridition à des acides, ainsi qu'a l'état d'hydrates ou rie solvats. 41 9. Molécule, selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, en tant qu'agent antibactérien, notamment pour la prévention ou le traitement d'une infection bactérienne d'un mammifère. 5 10. Molécule, selon la revendication 9, pour la prévention ou le traitement d'une infection bactérienne à germes Gram+ ou anaérobies tels que les staphylocoques (Staphylococcus spp.), streptocoques (Streptacoccus 8pp.), entérocoques (Enterococcus spp.\ ou CIstndiVn7 Spp., comme par exemple Staphylococcus aureus sensible à la 10 méthicilline (SASM), Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), Staphylococcus a/neusde sensibilité intermédiaire à la vancomycine (VISA), Staphyiococcus avxreYu/résis1Gnt à la vancomycine (VRSA), staphylocoques à coagulase négatif sensible à la méthicilline (SCNMS), staphylocoques coagulase négatif résistant à la méthicilline (SCNMR), streptocoques du groupe A, streptocoques du groupe B, streptocoques du groupe C, 15 streptocoques du groupe G, Enterococcus faecaYs sensible à la vancomycine (VSE), Enterococcus fæyza8s résistant à!a vancomycine (VREVanA0uVanB)/G7bercccxzugfaeuixn sensible à la vancomycine (VSE), ouEndsnrcoccusfaeciürnrésistant à la vancomycine (VRE VanAouVan8l,CXogtndium/difficile. 20 11. Molécule, selon l'une quelconque des revendications 9 à 10, caractérisée en ce que l'infection concerne un être humain , ou un mammifère, comme par exemple un chien, un chat, un équin, un ovin, un bovin, un caprin, un porcin, une volaille ou un lapin, et de préférence l'être humain. 25 12. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une molécule selon l'une quelconque des revendications 1 à 13. Composition pharmaceutique selon la revendication .1 caractérisee en ce qu'elle comprend au moins une molécule selon l'une quelconque des revendications a Il en combinaison avec au Mo n:S unc autre molecule pharmaceohquemont active. 1.4. Composition pharmuceub/. , andicaUoos 12 ou 1.3, caracterisee en ce 'Ue est destinée pour !a prevenUon ou le traitement d'une infection bactérienne d'un mammifère.
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